WO2007037543A9 - ビアリールアミド誘導体 - Google Patents

ビアリールアミド誘導体

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WO2007037543A9
WO2007037543A9 PCT/JP2006/320028 JP2006320028W WO2007037543A9 WO 2007037543 A9 WO2007037543 A9 WO 2007037543A9 JP 2006320028 W JP2006320028 W JP 2006320028W WO 2007037543 A9 WO2007037543 A9 WO 2007037543A9
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fluoro
methyl
thiazole
pyrimidine
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Hiroshi Kawamoto
Yasushi Nagatomi
Yukari Hirata
Atsushi Satoh
Akio Sato
Toshifumi Kimura
Gentaroh Suzuki
Hisashi Ohta
Original Assignee
Banyu Pharma Co Ltd
Hiroshi Kawamoto
Yasushi Nagatomi
Yukari Hirata
Atsushi Satoh
Akio Sato
Toshifumi Kimura
Gentaroh Suzuki
Hisashi Ohta
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Application filed by Banyu Pharma Co Ltd, Hiroshi Kawamoto, Yasushi Nagatomi, Yukari Hirata, Atsushi Satoh, Akio Sato, Toshifumi Kimura, Gentaroh Suzuki, Hisashi Ohta filed Critical Banyu Pharma Co Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to biarylamide derivatives useful in the field of medicine.
  • This compound acts as an inhibitor of the metabolite pickal buminate receptor 1 and causes brain 'disorders such as convulsions, acute pain, inflammatory pain, chronic pain, cerebral infarction or cerebral ischemic attack, It is useful as a therapeutic and prophylactic or preventive drug for diseases such as schizophrenia and other mental dysfunctions, gastrointestinal disorders, anxiety, and drug dependence.
  • Glutamate is a neurotransmitter that mediates excitatory transmission in the central nervous system. Glutamate has many important brain functions such as neuronal survival, death, differentiation, and proliferation, neuronal and glial cell development, maturation, or plastic changes in neurotransmission efficiency of the developing brain. Related to function (for example, Annual Review of Biophysics and Pies Molecular Stray Kunyaya, Volume 23; 3 See page 19 (1994)). ', Based on pharmacological and molecular biological studies; there are two types of glutamate receptors in the mammalian central nervous system: ion channel glutamate receptors and metabotropic glutamate receptors (hereinafter referred to as “mG 1 uR”). It is classified.
  • Ionotropic glutamate receptors different Sabuyunitto protein; a which is composed, ion channels that are opened and closed by the binding of the ligand.
  • mG 1 u! IG T ⁇ binding protein conjugated to mG 1 u! IG T ⁇ binding protein and acts by regulating intracellular second messenger production or ion channel activity via G ⁇ ⁇ binding protein (for example, Brain Research 'Review (See B rai ii Re search Reviews, Volume 2, page 230 (1998)).
  • mG 1 uR exists as eight different subtypes of mG 1 uR 1-8. This is divided into three subgroups according to amino acid sequence homology, signal transduction, and pharmacological properties.
  • Group I mG l uR l and 5
  • group II mG 1 uR 2 and 3
  • group III mG 1 uR4, 6, 7, and 8
  • Suppresses forskolin-stimulated accumulation of cyclic adenosine monophosphate (c AMP) by regulating adenylate cyclase activity.
  • c AMP cyclic adenosine monophosphate
  • Group II is selectively activated by LY354740 described in the literature (for example, Journal of Medicinal 1 Chemistry, 42, 1027 (1999)).
  • Group III is selectively activated by L-AP 4.
  • various receptors are expressed in a wide range of cranial nervous systems, except for mG 1 uR6, which is specifically present in the retina. Each has a distinct brain distribution, and each receptor is thought to play a different physiological role (for example, Neurochemistry International (Volume 24, 439)). (1994) and Eu rope an Journal of Pharmacology, 375, 277 (1999)).
  • DHPG 5-dihydroxyphenyglyne
  • the p-ntylene tetr az ole 3 ⁇ 4; no.indan— 1, 5—dicaroxy 1 icacid exhibits dose-dependent antidepressant action (for example, neuropharmacology (Neuropharm ol ogy, 37, 1465 '( 1998), etc.) and in addition, it has an inhibitory effect on sound-induced convulsions in mice and rats that are easily transportable (for example, Yoicou Bian Journal of Pharmacology (Eur) ope an J ou rna lof Pha rmac ol ogy), 368, 17 (see 1999 etc.)
  • LY456236 another selective antagonist, is known as a model of human convulsions.
  • DHPG pre-pulse inhibition disorder was observed in experimental animals and patients with schizophrenia (for example, psychopharmacology ( P sychophar ma co 1 ogy), 14 1, 40 5 (1 999), etc.).
  • These reactions produced by DHPG are all similar to those observed in dopamine receptor stimulants such as apomorphine, or released dopamine such as amphetamine and methamphetamine.
  • dopamine receptor stimulants such as apomorphine
  • dopamine such as amphetamine and methamphetamine.
  • existing antipsychotic drugs are thought to express their use by suppressing overexcited dopamine nerves.
  • DHP G showed a similar response to dopamine stimulation, suggesting that mG 1 uR 1 and mG 1 uR 5 are involved in mental dysfunction in the nucleus accumbens t It suggests the possibility of improving those symptoms. ',
  • Reflux esophagitis is the most common upper gastrointestinal disorder.
  • Current pharmacotherapy aims at suppressing gastric acid secretion or neutralizing gastric acid in the esophagus.
  • the main mechanism involved in reflux has been thought to be due to chronic tension decline in the lower esophageal sphincter.
  • TLE SRs temporary relaxation of the lower esophageal sphincter
  • ie relaxation that occurs outside of swallowing
  • gastroenterol clinical North America See Gastroentero 1 CI in. No. Am.
  • normal gastric acid secretion in GERD patients has been found to be normal. ⁇
  • the lower esophageal sphincter tends to relax intermittently. As a result, when the sphincter is relaxed, a mechanical barrier is temporarily lost, so that gastric fluid can flow into the esophagus.
  • TLESR which indicates the temporary relaxation of the lower esophageal sphincter, follows Gastroentero 1 o gy, 1 09 (2), 6 '0 1—610 (1 95) The definition is'.
  • mG 1 uR 1 antagonists are considered useful for the prevention or treatment of gastrointestinal disorders. '
  • the compound represented by the above formula ( ⁇ ) is bonded to the 4-position of the pyridone skeleton thiazoyl and is pyridine-bonded to carbonyl forming an amide bond.
  • the substitution position differs between the pyridone skeleton of the formula ( ⁇ ⁇ ) and the pyridone skeleton of the compound according to the present invention.
  • the lower alkyl group bonded to the nitrogen atom forming the amide bond is substituted with a dimethylamino group, whereas in the compound according to the present invention, the substitution of the alkyl group bonded to the nitrogen atom forming the amide bond is performed. It does not have a dimethylamino group as a group.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ ) has a myocardial contractile activity, and the target disease is cardiac insufficiency or ulcer, which is different from the target disease according to the present invention.
  • Patent Document 1 there is no description that the compound represented by the formula ( ⁇ ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an mG 1 uR 1 inhibitory activity, and there is also a description suggesting it. Absent.
  • the compound represented by the formula (B) has an amide bond in which the nitrogen atom is methylated at the 2-position of the thiazol skeleton, and has a pyridine skeleton at the 4-position of the thiazol skeleton.
  • the force common to the compound according to the present invention is that the compound represented by the formula (B) has a methyl group ′ between the carbonyl group and the phenyl group constituting the amide bond.
  • the compound according to the present invention is different in that the carbonyl group and the phenyl group are directly bonded.
  • Patent Document 2 describes that the compound represented by the above formula ( ⁇ ) has a protein kinase inhibitory action, but acts as an mG 1 uR 1 antagonist, convulsions, acute Described as useful for the treatment of pain, inflammatory pain and chronic pain, brain disorders such as cerebral infarction or transient ischemic attack, mental dysfunction such as schizophrenia, anxiety, drug dependence, Parkinson's disease There is no description that suggests these. Disclosure of the Invention
  • An object of the present invention is to provide a novel biaryl amide derivative having mG 1 uR 1 inhibitory action. ...
  • the present inventors have intensively studied to develop a compound having an mG 1 uR 1 inhibitory action, and found that the compound according to the present invention is effective as a compound having an mG 1 uR 1 inhibitory action. Based on this, the present invention has been completed. ',.
  • the present invention provides:
  • R 1 is a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted by 1 to 3 identical halogen atoms with different halogen atoms), a lower alcohol group, a halogen atom, a nitro group, and a cyan group.
  • a branched alkyl group having 3 to 9 carbon atoms (the alkyl group may have one double bond, and the branched alkyl groups may be bonded to each other to form 3 to 7 carbon atoms). May form a cycloalkyl group of
  • R 2 represents a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 3 represents the following groups (1) to (3) which may have the same or different substituents selected from the group consisting of the substituent group ⁇ , and may have 1 to 3,
  • (1) having at least one nitrogen atom and having one to three heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom as other heteroatoms in the ring May be a 5- or 6-membered hetero reel,
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • X 4 represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • X 1 represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • X 2 represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • X 3 represents a carbon atom or a sulfur atom
  • the lower alkyl group, the halogen atom or the phenyl group may be the same or different, and may be substituted by 1 to 2 groups. Or a pharmaceutically acceptable compound thereof Salt, concerning.
  • substituent group ⁇ means the following (a) to (r).
  • a lower alkoxy group, a cyano group, or a hydroxy group may be substituted with a halogen atom ', an alkylamino group (among these alkyl groups, branched alkyl groups are bonded to each other, 7 may be formed, and one of the carbon atoms in the cycloalkyl group may be replaced by an oxygen atom).
  • a cycloalkyl group optionally substituted 1 to 3 with a hydroxy group or a halogen atom (one or two carbon atoms in the cycloalkyl group may be replaced with an oxygen atom or a nitrogen atom),.
  • Lower alkoxycarbonyl group
  • the present invention also relates to an mG 1 uR 1 inhibitor comprising the compound represented by the formula (I) as an active ingredient. Furthermore, the present invention provides convulsions, acute pain, inflammatory pain, chronic pain, cerebral infarction or transient, comprising the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a therapeutic and / or preventive agent for cerebral ischemic attacks, mental disorders such as schizophrenia, anxiety, drug dependence and / or Parkinson's disease.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • “Lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, see-butyl group , tert —butyl block; .pentyl group, isoamyl group, neopentyl group, isopentyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1-methylbutyl group, 2_methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, iso Hexyl group, 1 monomethylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group,
  • the “lower alkoxy group” means a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with the lower alkyl group.
  • alkanoyl group means a group in which the lower alkyl group and a carbonyl group are bonded, and examples thereof include a methylcarbonyl group, an ethylcarbonyl group, a propylcarbonyl group, and an isopropylcarbonyl group. '.
  • “Lower alkylsulfonyl group” means a group in which a lower alkyl group as defined above and a sulfonyl group are bonded, and examples thereof include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, and an isopropylsulfonyl group. .
  • Cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms. Specifically, examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cyclohexyl group. It is done. .
  • R 1 Specific examples of the “5- or 6-membered heteroaryl group having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom” represented by R 1 include, for example, a furyl group , Phenyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, triazolyl group, thiazolyl group, thiadiazolyl group, isothiazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, pyrazolyl group, pyrazinyl group, etc. Of these, a pyridyl group is preferred.
  • the R 1 represents "Heteroariru groups as the bound phenyl group", wherein R 1 represents "nitrogen atom, 5 or having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a sulfur atom and an oxygen atom
  • R 1 represents "nitrogen atom, 5 or having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a sulfur atom and an oxygen atom
  • Specific examples include a benzophenyl group, a benzofuranyl group, a quinolinyl group, an isoquinolinyl group, and a quinoxalinyl group. Of these, a quinoxalinyl group is preferred.
  • Examples of the “branched alkyl group having 3 to 9 carbon atoms” represented by R 1 include, for example, isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, isoamyl group, neopentyl group, and isopentyl group. ⁇ No '
  • neopentyl group or tert_butyl group Is preferred.
  • the branched alkyl group having 3 to 9 carbon atoms may have one double bond, and the branched alkyl groups are bonded to each other to form a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms. You may do it.
  • R 1 is a branched alkyl group having 3 to 9 carbon atoms and having 1 double bond, specifically, for example, 2 _methyl-1-propenyl group, 1, 1 _ Examples include dimethyl-2-propenyl.
  • R 1 is selected from the group consisting of a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted by the same or different halogen atoms 1 to 3), a lower alkoxy group, a halogen atom, a nitro group, and a cyan group. It may have 1 to 3 substituents to be selected. '
  • the lower alkyl group of the substituent means a group similar to the “low allyl group” defined above.
  • the lower alkyl group may be substituted by 1 to 3 same or different halogen atoms.
  • Specific examples of the lower alkyl group substituted 1 to 3 with the same or different halogen atom include, for example, trifluoromethyl group, difluoromethyl group, 2, 2, 2_trifluoromethyl group, 2, 2-difluoromethyl. Group, 2, 2, 2-trichloro. Octyl group and the like.
  • the lower alkoxy group of the substituent means the same group as the “lower alkoxy group” defined above.
  • the halogen atom of the substituent include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • R 1 may have the above-mentioned substituent, a phenyl group or a 5- or 6-membered hetero atom selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in the ring. Is preferably a group in which the heteroaryl group and a phenyl group are condensed.
  • the phenyl group which may have the said substituent is more preferable.
  • the “lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” represented by fe 2 means the same group as the “lower alkyl group” defined above.
  • a methyl group, an ethyl group, a propyl group and the like are preferable, and a methyl group and the like are more preferable.
  • R 3 shows that “having at least one nitrogen atom and, as another heteroatom, 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom in the ring
  • the 5- or 6-membered heteroaryl group that may be used include, for example, pyridyl group, pyrimidinyl group, birazinyl group, pyridazinyl group, thiazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, thiadiazolyl group, oxazolyl group And imidazolyl group.
  • pyridyl group, pyrimidinyl group, thiadiazolyl group, pyrazolyl group, pyridazinyl group, thiazolyl group and the like are preferable.
  • each symbol is the same as defined above, specifically, for example, a pyridonyl group, a pyrimidinyl group, a 'pyridazinonyl group, and the like.
  • R 3 has at least one nitrogen atom, and as another hetero atom, there are 1 to 3 hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in the ring.
  • each symbol is preferable, has at least one nitrogen atom, and is selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom as another heteroatom. More preferred is a 5- or 6-membered heteroaryl group which may have 1 to 3 heteroatoms in the ring.
  • R 3 may have 1 to 3 the same or different substituents selected from the substituent group ⁇ .
  • the lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom or a hydroxy group of the substituent include, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a cyclohexyl group, Trifluoromethyl group, difluoroethyl group, hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, -, No:-.
  • Examples include 2-hydroxyethyl group. .
  • the 5- to 6-membered heteroaryl group having a ring 1 to 3 in a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom of the substituent specifically, for example, Pyridyl group, pyrimidinyl group, birazinyl group, pyridazinyl group, thiazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, thiadiazolyl group, oxazolyl group, imidazolyl group, tetrazolyl group, chenyl group, oxaziazolyl group and the like can be mentioned.
  • the alkoxy group of the substituent means the same group as the “lower alkoxy group” defined above, specifically, for example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, etc. .
  • substituent oxo group hydroxy group or lower 7 alkyl group, O-cycloalkyl group (one carbon atom in the cycloalkyl group may be replaced by a nitrogen atom)
  • substituent oxo group hydroxy group or lower 7 alkyl group, O-cycloalkyl group (one carbon atom in the cycloalkyl group may be replaced by a nitrogen atom)
  • cyclopropoxy group 2-hydroxycyclopropoxy group
  • cyclobutoxy group cyclobutoxy group
  • An alkylamino group which may be substituted with a lower alkoxy group, a cyano group, a hydroxy group or a halogen atom of the substituent (the branched alkyl groups of the alkylamino groups are bonded to each other; 7 may be formed, and one of the carbon atoms in the cycloalkyl group may be replaced by an oxygen atom).
  • 2-methoxyethylamino group propylamino group, 2,2-difluoroethylamino group, 2,2,2 trifluoroethylamino group, cyclobutylamino group, tert-butylamiso group And cyclopentylamino group.
  • 'It may be substituted with a hydroxy group or a halogen atom of the substituent 1 to 3; a cycloalkyl group (one or two of the carbon atoms in the cycloalkyl group may be replaced with an oxygen atom or a nitrogen atom)
  • a cycloalkyl group one or two of the carbon atoms in the cycloalkyl group may be replaced with an oxygen atom or a nitrogen atom
  • 1-hydroxycyclopropyl group, 3-hydroxycyclopropyl group, 1-fluorinated chloropropyl group, 3-fluorocyclobutyl group, tetrahydrovillaryl group examples include ditinyl groups.
  • the lower alkoxycarbonyl group of the substituent means a group in which the “lower alkoxy group” defined above and carbonyl are bonded. Specifically, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, An isopropoxycarbonyl group etc. are mentioned.
  • the mono- or di-lower alkyl group rubamoyl group of the substituent include, for example, methyl carbamoyl group, ethyl carbamoyl group, propyl group rubamoyl group, isopropyl group rubamoyl group, ethyl methyl carbamoyl group, dimethyl carbamoyl group.
  • the alkanol group of the substituent means a group in which the alkyl group defined above is bonded to a carbonyl group, and specifically includes, for example, an acetyl group, a propanoyl group, a bubutanol group, a pentanoyl group, and the like. It is. .
  • the aralkylylamino group of the substituent means a group in which the alkanol group and an amino group are bonded. Specifically, for example, ', an acetylamino group, a propanoylamino group, a butanoylamino group, a pentanoylamino group. Etc.
  • lower alkoxycarbonylalkylamino group for the substituent examples include a methoxycarbonylmethylamino group and an ethoxycarbonylmethylamino group.
  • the lower alkylsulfonylamino group of the substituent include a methylsulfonylamino group, an ethylsulfonylamino group, a propylsulfonylamino group, an isopropylsulfonylamino group, and the like. It is done.
  • lower alkylaminocarbonylamino group for the substituent examples include a methylaminocarbonylamino group, an ethylaminocarbonylamino group, and an isopropylamisocarbonylamino group.
  • lower alkoxyalkylcarbonylamino group for the substituent examples include a methoxymethylcarbonylamino group and an ethoxymethylcarbonylamino group.
  • the haguchigen atom of the substituent means the same group as the haguchigen atom defined above, and specifically includes, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. It is done. .
  • substituent group ⁇ (a) a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom or a hydroxy group,. (H) a lower alkoxy group, a cyano group, a hydroxy group or a halogen atom which may be substituted.
  • the alkyl group, or branched alkyl groups may be bonded to each other to form a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or a carbon atom in the cycloalkyl group may be One of the above may be replaced by an oxygen atom), (i) a cycloalkyl group which may be substituted by 1 to 3 hydroxy groups or halogen atoms (one or two forces of carbon atoms in the cycloalkyl group) An atom or a nitrogen atom may be substituted) or (n) an alkanoylamino group is preferred.
  • each symbol is the same as described above]
  • Specific examples include a thiazolyl group, a thiadiazolyl group, a pyrazolyl group, and the like, and among these, a thiazolyl group is preferable.
  • the group represented by the formula (V) may be substituted with a lower alkyl group, a halogen atom or a phenyl group.
  • the lower alkyl group for the substituent means the same group as the “lower alkyl group” defined above.
  • the halogen atom of the substituent means the same group as the above “halogen atom”.
  • the substituent of the group represented by formula (V) is preferably a lower alkyl group or a halogen atom.
  • the compound according to the present invention include, for example, 4-fluoro-N-methyl-N— (4-pyridine-4-yl-l- 13-thiazole-2_yl) benzamide, 4-chloro-N —Methyl-N— (4 Monopyridine—4—Yil 1 3—Thiazole—2—yl) benzamide, N, 4 —Dimethyl-N— (4 —Pyridine 1 —4 _ 1, 3—Thiazole—2—yl) Benzamide, methyl? ⁇ ⁇ (4-pi ⁇ ⁇ ⁇ -'———
  • This step is a method for producing the compound (I) according to the present invention by reacting the compound (1) with the compound (2).
  • Such amide-forming reagents include, for example, thionyl chloride, oxalyl chloride, N, N-dicyclocarboximide, 1-methyl-2-bromopyridinium iodide, N, N'-carbonyldiimidazole, Diphenylphosphoryl chloride, diphenylphosphoryl azide, N, N '— disuccinimidyl carbonate, ..
  • Examples of the base to be used include trimethylamine, triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine, ⁇ -methylmorpholine, ⁇ -methylpyrrolidine, ⁇ -methylbiperidine, ⁇ , '' .-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5 4. 0] Wunde force—7-Yen (DBU), 1,5-Azabicyclo [4. 3.
  • Nona 5-Yen (DBN) and other tertiary aliphatic amines such as pyridine, Examples thereof include aromatic amines such as 4-dimethylaminopyridine, picoline, lutidine, quinoline and isoquinoline, among which tertiary aliphatic amines are preferable, and particularly, for example, triethylamine or N, N-disopropylethylamine. Min or the like is preferred.
  • condensation aid used examples include N-hydroxybenzotriazol hydrate, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide or 3-hydroxy-3, 4-Dihydro-4-oxo-1,2,3_benzotriazole and the like are mentioned, and for example, N-hydroxybenzotriazole and the like are preferable.
  • the compound (2) to be used include, for example, benzoyl chloride, 3-fluorobenzolyl chloride, 4-fluorobenzolyl chloride, 4-monobenzoyl chloride, 4_methylbenzene.
  • Luponyl chloride 5-methyliso, xazo-luo 3-carboxy.
  • Acid examples include ptylacetyl chloride, 3-methoxybenzoyl chloride, nicotinic acid, pivalic anhydride, cyclohexylacetic acid, 3-methyl-2-butenoyl chloride, thiophene 2-carbonyl chloride, and the like.
  • the amount of the compound (2) used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (1).
  • the amount of the amide-forming reagent used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1).
  • the amount of the condensation aid used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1).
  • the amount of the base used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (1).
  • the reaction solvent used in this step includes, for example, an irrelevant solvent, and is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction. Specifically, for example, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane. N, N-dimethylformamide, acetic acid ester, acetic acid methyl ester, acetonitrile, benzene, xylene, toluene, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, or a mixed solvent thereof. From the viewpoint of securing, for example, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethylene, acetonitrile, and N, N-dimethylformamide are preferable.
  • the reaction temperature in this step is usually from ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably from 0 to 100 ° ⁇ ? is there.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 to 96 hours, preferably 3 to 24
  • the base, amide forming reagent and condensation aid used in this step can be used alone or in combination.
  • This step is a method for producing compound (1-1) by reacting compound (3) with compound (4).
  • Specific examples of the compound (3) include 4-promoacetylpyridine.
  • Specific examples of the compound (.4) include N-methylthiourea, N-ethi, ruthiourea, N-propylthiourea and the like.
  • the amount of the compound (4) used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (3). '
  • a base may be used.
  • Examples of the base to be used include trimethylamine, tri-X tyramine, N, N-diisopropylethylamine, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and the like, and for example, triethylamine is preferable.
  • the amount of the base used is usually 1 to .10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (3). ⁇ '.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • the reaction temperature is usually -78 to the boiling point of the solvent, preferably 0 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually from 0.5 to 96 hours, preferably from 3 to 24 hours.
  • the compound (1-1) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process. '
  • Compound (1-1) can also be produced by the following method.
  • This step is a method for producing the compound (1 — 1) by reacting the compound (3-2) with the compound (4) in the presence of iodine.
  • compound (3-2) examples include 4-acetylpyrimidine, 2-acetylethylthiazol, 2-acetylpyridine, 2-acetyl-3-methylpyridine, 4-acetyl-5-methylpyrimidine, and the like. Can be mentioned.
  • Specific examples of the compound (4) include N-methylthiourea, N-ethylthiourea, N-propylthiourea and the like.
  • the amount of the compound (4) used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (3-2).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • ethanol, methanol Of these, edanol or solvent-free is preferable.
  • the reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 50 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • the compound (1-1) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. Can be used in the next step without purification. '.
  • Compound (1-1) can also be produced, for example, by the following method.
  • This step is a method for producing the compound (2_4) by reacting the compound (3-3) with tributyl (1-ethoxyvinyl) sulfate in the presence of a catalyst.
  • the compound (3-3) include 2,6-dichlorocyclopyrimidine, 2 ′, 4-dichlorocyclopyrimidine, 3,6-dichlorocyclopyridazine, and the like. .
  • the amount of tributyl (1-ethoxyvinyl) subtanane used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (3-3).
  • a palladium catalyst is preferable, and tetrakistriphenylphosphine palladium is particularly preferable.
  • the amount of the palladium catalyst to be used is usually 0.01 to 0.3 equivalent, preferably 0.01 to 0.1 equivalent, relative to 1 equivalent of the compound (3-3).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene, 1,4-dioxane, etc. Among these, ⁇ , ⁇ — Dimethylformamide is preferred.
  • the reaction temperature is usually 50 to 150 degrees, preferably 80 to 130 degrees.
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 2 to 5 hours.
  • the compound (3-4) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be applied to the next process.
  • This step is a method for producing compound (3-5) by reacting compound (3-4) with NBS.
  • the amount of NBS used is usually 1 to 3 equivalents, preferably 1.5 to 1.5 equivalents, relative to 8 equivalents of the compound (3.4).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • tetrahydrofuran-water mixed solvent acetonitrile-water mixed solvent, dimethyl sulfoxide mono-water mixed solvent, 1,4-dioxy Of these, a tetrahydrofuran-water mixed solvent is preferable.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 40 to 50 degrees, preferably 0 to 30 degrees.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 173 ⁇ 4 to 5 hours.
  • the compound (3-5) thus obtained is isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be applied to other processes without any problems. ——
  • This step is a method for producing the compound (1-1) by reacting the compound (3-5) with the compound (4).
  • the amount of the compound (4) used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 'equivalents, relative to 1 equivalent' of the compound (3-5). ..
  • a base may be used.
  • Examples of the base to be used include trimethylamine, tri-modified tyramine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate and the like. Among them, for example, triethylamine is preferable.
  • the amount of the base used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (3).
  • the reaction temperature is usually from 78 to the boiling point of the solvent, preferably from 0 to 80 degrees.
  • the reaction time is generally 0.5 to 96 hours, preferably 3 to 24 hours.
  • the compound l (1-1) thus obtained is isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to other soils without any problems. ,
  • the compound (1) can be represented by the formula (1-2)
  • R represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxycarbonyl group, a tert-butyl group, a cyclopropyl group, a .1-hydroxycyclopropyl group, etc.
  • R represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxycarbonyl group, a tert-butyl group, a cyclopropyl group, a .1-hydroxycyclopropyl group, etc.
  • This step is a method for producing compound (6-2) by reacting compound (6_1): with hydrazine. ,
  • Compound (6 _ 1) can be produced by a method described in literature (for example, JP-A-9-87237, etc.), a method according to this, or a combination thereof with a conventional method. .
  • the amount of hydrazine is usually 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (6-1). ,
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include methanol, ethanol, etc. Among these, ethanol is preferable.
  • the reaction temperature is usually 20 to the boiling point of the solvent, preferably the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is usually 1 to 10 hours, preferably 1 to 2 hours.
  • the compound (6_2) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing a compound (6-3) by reacting the compound (6-2) with P 2 S 5 .
  • the amount of P 2 S 5 used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 equivalent to 1 equivalent of the compound (6-2). 1 to 2 equivalents. .
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include pyridine and 2-picoline. Among these, pyridine is preferable.
  • the reaction temperature is usually 50 to the boiling point of the solvent, preferably 80 to 100 'degree. .
  • the reaction time is usually from 1 to 10 hours, preferably from 1 to 2 hours.
  • the compound (6-3) thus obtained can be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be applied to the next process.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be applied to the next process.
  • the amount of RC (OMe) 3 , (RCO) 2 0 or RCOC 1 used is usually 1 to 20 equivalents, preferably 2 to 10 0 per 1 equivalent of compound (6-3). Is equivalent.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is solvent-free or does not interfere with the reaction.
  • examples thereof include benzene, acetonitrile, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, and pyridine.
  • pyridine is preferable. '.
  • reaction temperature is usually from 50 to the boiling point of the solvent, preferably from 80 to 110 degrees.
  • the reaction time is usually 1 to 10 hours, preferably 1 to 2 hours.
  • the compound (6-4) thus obtained is isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be applied to the next process without any problems.
  • This step is a method for producing the compound (11-2) by removing the Boc group of the compound (6-4). ,
  • reaction in this step is the method described in the literature (for example, Protective Group in Organ-Organic Synthesis TW G reen, 2nd edition. John Wiley & Sons, 1991, etc.), a method in accordance with it, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound (1-2) thus obtained is isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be used for other processes without.
  • This step is a method for producing a compound (7-2) by reacting the compound (7-1) with NH 2 OH.
  • the amount of hydroxyamine used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (7-1). ' ⁇
  • the reaction temperature is usually from 0 to the boiling point of the solvent, preferably from 25 to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is usually 1. to 48 hours, preferably 2 to 5 hours. .
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include ethanol, methanol, etc. Among these, ethanol is preferable.
  • the compound (7-2) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be applied to the next process without any problems. ,
  • This step is a method for producing compound (I-3) by reacting compound (7-2) with compound (7-3).
  • the amount of the compound (7-3) used is usually 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (7-2).
  • the reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 80 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 5 to 48 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, but N, N-dimethylformamide is preferable.
  • the compound (1-3) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. Not other It can attach to the process of.
  • R 4 represents hydrogen, methyl group, ethyl group, isopropyl group, benzyl group, and other symbols are the same as above]
  • This step is a method for producing compound (8_2) by reacting compound (8-1) with aqueous ammonia.
  • reaction in this step is the same method as in step 1, a method according to this, or a combination of these and conventional methods.
  • the compound (8-2) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. Can be used in the next step without purification.
  • This step is a method for producing compound (8-3) by reacting compound (8-2) with the presence of a base or T f 2 0. '',
  • the amount of T f 20 used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (8-2).
  • bases used include trimethylamine and tri! : Tyramine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine and the like. Among them, for example, triethylamine is preferable.
  • the amount of base used is usually 2 to 10 equivalents, preferably 2 to 4 equivalents, relative to compound 8-2) i equivalents. , '
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include black mouth form, dichloromethane, tetrahydrofuran, pyridine and the like, and among these, keroloform is preferable.
  • the reaction temperature is generally 78 to 50 degrees, preferably 0 to 25 degrees.
  • the reaction time is usually 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 5 hours. .
  • the thus obtained compound (8-3) can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization ; crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography. The next process can be applied without separation and purification.
  • This step is a method for producing the compound (8-4) by removing the Boc group of the compound (8-3).
  • Boc group in this process can be achieved by a method described in the literature (for example, Protective Group organic Organic Synthesis, TW G reen, 2nd edition, Jphn Wi 1 ey & Sons, 1991, etc.), a method according to it, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound (8-4) thus obtained is isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be applied to the next process without any problems.
  • This step is a method for producing the compound (8_5) by reacting the compound (8_4) with the compound (2).
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 1 above, a method analogous thereto or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound (8-5) thus obtained can be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be applied to the next process without any problems.
  • This step is a method for producing the compound (1-4) according to the present invention by reacting the compound (8-5) with the compound (8-6) in trifluoroacetic acid. .
  • the amount of the compound (8-6) used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1. equivalent of compound '(8-5). ,
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 25 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 2 to 8 hours.
  • the compound thus obtained (I-14) can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be applied to the next process without any problems.
  • the compound (1-1) according to the present invention can also be produced, for example, by the following method.
  • This step is a method for producing compound (9-3) by reacting compound (9-1) with compound (9-2).
  • the amount of the compound (9-2) used is usually 2 to 5 equivalents, preferably 2 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (9-1).
  • the reaction temperature is usually 0 to 50 ° C., preferably 10 to 30 ° C.
  • the reaction time is usually 5 to 24 hours, preferably to 12 hours.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like. Of these, tetrahydrofuran is preferable.
  • the compound (9-3) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be applied to the next process.
  • This step is a method for producing the compound (9-4) by reacting the compound (9-13) with the compound (2).
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 1 above, a method analogous thereto or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound thus obtained (9-14) can be obtained by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, It can be isolated or purified by solvent extraction, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc., or can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • This step is a method for producing compound (1-1) by reacting compound (9-14) with compound (9-5-1) or (9-5-2).
  • reaction between compound (9_4) and compound (9-15-1) is carried out in the presence of a catalyst and a base.
  • Examples of the compound (9-15-1) used include N-methyl bilazole-4 monoboronic acid and the like.
  • the amount of the compound (9-15-1) used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents relative to 1 equivalent of the compound (9-4).
  • Examples of the catalyst used include Pd (PPh,) 4 , Pd 2 (db a) 3 , and PdC 1 2 (dppf) 2 . .
  • the amount of the catalyst used is usually 1 to 200% mol, preferably 5 to 20% mol, relative to 1 equivalent of the compound (9-14).
  • Examples of the base used include sodium carbonate and potassium carbonate.
  • the amount of the base used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (9-4). ....
  • the reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 50 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 7 days, preferably 6 to 12 hours.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • examples thereof include toluene, DMF, NMP, dioxane, THF, DM'SO, water, etc.
  • toluene, DMF, NMP is preferred.
  • the compound (1-1) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc.
  • reaction between compound (9-4) and compound (9-5-2) is carried out in the presence of a catalyst and a ligand.
  • a catalyst and a ligand examples include ', 5- (tributyltin) pyrimidine and the like.
  • the amount of the compound (9-15-2) used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (9-14).
  • Examples of the catalyst used include Pd (PP h 3 ) 4 and P d 2 (dba) 3 .
  • the amount of the catalyst used is usually 1 to 200% mol, preferably 5 to 20% mol, relative to 1 equivalent of the compound (9-4).
  • Examples of the ligand used in this step include PPh 3 , P (o-tolyl) 3 , dppp, BI NAP, AsP h 3 and the like.
  • the amount of the ligand used is usually 1 to 200% mol, preferably 5 to 20% mol, per 1 equivalent of the compound (9-4).
  • the reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 50 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 7 days, preferably 6 to 12 hours.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include toluene, DMF, NMP, THF, DMSO, etc. Among these, toluene, DMF, NMP and the like are preferable.
  • the compound (1-1) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent oil extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • the compound (1_1) according to the present invention can also be produced by the following method using the compound (9-14). , ⁇
  • This step is a method for producing compound (10-2) by reacting compound (9-4) with compound (10-1) in the presence of a catalyst and a Lind.
  • the amount of the compound (10_ ⁇ ) used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound '(9-4).
  • Examples of the catalyst that can be used include Pd (PPh 3 ) 4 and Pd 2 (dba) 3 .
  • the amount of catalyst added is usually 1 to 200% mol, preferably 5 to 20% mol, per 1 equivalent of the compound (9_4).
  • Examples of the ligand used include PPh 3 , P (o_tolyl) 3 , dppp, BI NAP, As P h 3 and the like.
  • the amount of the ligand used is usually 1 to 200% mol, preferably 5 to 20% mol, per 1 equivalent of the compound (9-4 ′). ,.
  • the reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 50 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 7 days, preferably 6 to 12 hours.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include toluene> DMF, NMP. THF, DMSO, etc. Among these, toluene, DMF, NMP and the like are preferable.
  • the thus obtained compound (10-2) can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • This step is a method for producing a basket (1-1) by reacting the compound (10-2) with the compound (10-3).
  • the compound (10-3) used include, for example, 2_bromo_2-picoline, 4-1-chloro-6-methylpyrimidine, 2,4-dichloromethyl 6-methylpyrimidine, 4-monochromic 2, 6— And dimethoxypyrimidine. ..
  • the amount of the compound (10-3) used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (10-2). .
  • the reaction temperature is 50 to 120 ° C., preferably 80 to 100 °. '
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 5 to 12 hours.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include toluene, DMF, NMP, T'HF, DMSO, etc. Among these, toluene, HMF, NMP, etc. preferable.
  • the compound (1-1) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • R 3 is represented by the formula (11-1)
  • R 5 is the (11 one 1) or (11 _ 2) a group represented by the other symbols as defined above] a compound represented by, for example, prepared by the following method can do.
  • This step is a method for producing a compound (1-5) by reacting the compound (9-14) with a compound (11-3) in the presence of a palladium catalyst or a copper catalyst, a ligand and a base. is there.
  • Examples of the palladium catalyst used include Pd 2 (dba) 3 and the like.
  • the amount of the palladium catalyst to be used is generally 1 to 200% mol, preferably 5 to 20% mol, relative to 1 equivalent of the compound (11-14).
  • the ligand used include 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl and the like.
  • the copper catalyst used include copper oxide (I).
  • the amount of the copper catalyst used is usually 1 to 200% mol, preferably 5 to 20% mol, per 1 equivalent of the compound (9-14).
  • Examples of the ligand to be used include saltyaldoxime. ',
  • the amount of the compound (1 1 1 3) is usually 1 to 10 amounts, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (9-4). . '' ⁇ ⁇
  • Examples of the base used include cesium carbonate and the like. '
  • the amount of base used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, per equivalent of the compound (9-14).
  • the reaction temperature is usually 50 to the boiling point of the solvent, preferably 80 to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 5 to 12 hours.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran, etc. Among these, acetonitrile and toluene are preferable.
  • the compound (1-5) thus obtained can be isolated and purified by known molecular purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. , In addition, the compounds according to the present invention (I-6).
  • This step is a method for producing compound (12-3) by reacting compound (12-1) with compound (12-2) in the presence of a base.
  • Examples of the base used include KO'Bu and the like.
  • the amount of the base used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (12-1).
  • the amount of the compound (12-2) used is usually 1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (12-1).
  • the reaction rate is usually 2-5 to the boiling point of the solvent, preferably 60 to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 3 to 8 hours.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include methanol ethanol. Of these, ethanol is preferable.
  • the thus obtained compound (12-3) can be isolated or purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be used in the next step without purification. ;
  • This step is a method for producing compound (12-4) by reacting compound (12-3) with compound (2).
  • the reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 1 above, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound (1.2-4) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be applied to the next process without any problems.
  • This step is a method for producing compound (1-6) by reacting compound (12-4) with compound (12-5) in the presence of a base.
  • Examples of the base used include NaH.
  • the amount of the base used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (12-4). .
  • the amount of compound (12-5) to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (12-4).
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 25 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • the compound (1-6) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. '
  • the compound (I-8) according to the present invention can be converted, for example, by using the compound (1-7) by the following method.
  • This step is a method for producing compound (I-8) by reacting compound (1-7) with compound (12-1).
  • Examples of the compound (-12_1) used include ethylamine, isopropylamine, cyclobutylpyramine, 2,2-difluoroethylamine and the like.
  • the amount of the compound (12-1) used is usually 1 to 30 equivalents, preferably 5 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (1-7). .
  • the reaction temperature is usually 50 to 150 degrees, preferably 70 to 100 degrees.
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 5 to 12 hours.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like. Of these, futrahydrofuran is preferable.
  • the compound (1-8) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • This step is a method for producing a compound (I-9) by reacting a compound (1-7) with (1 3-1) or (13 2).
  • reaction between compound (1-7) and compound (13-1) is carried out in the presence of a catalyst and a base.
  • Examples of the compound (1 3-1) used include thiophene-3-boronic acid.
  • the amount of the compound (1 3-1) used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (1-7).
  • the catalyst to be used for example, Pd (PP h 3) 4 , Pd 2 (dba) 3, P d C 1 2 (dppf) 2 and the like.
  • the amount of the catalyst used is usually 1 to 200% mol, preferably 5 to 20% mol, relative to 1 equivalent of compound (1-7).
  • Examples of the base used include sodium carbonate and potassium carbonate.
  • the amount of the base used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 with respect to 1 equivalent of the compound (I-7). No. '-.
  • the reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 50 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 7 days, preferably 6 to 12 hours.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • examples thereof include 'toluene, DMF, 5 NMP, dioxane, THF, DMSO, and water.
  • toluene, DMF, NM P is preferred.
  • the compound (1-9) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • Examples of the compound (13-2) to be used include 2- (tributyltin) pyrimidine, 4 (tributyltin) pyridine and the like. ⁇
  • the amount of compound (13-2) to be used is generally 1 to .10 equivalent, preferably .1 to 3 equivalent, relative to 1 equivalent of compound (I-7). '
  • Examples of the catalyst used include P d (P Ph 3 ) 4 and Pd 2 (dba) 3
  • the amount of the catalyst used is usually 1 to 200% mol, preferably ⁇ 5 to 20% mol, relative to 1 equivalent of the compound (I-7).
  • Examples of the 'ligand used in this step include PPh 3 , P (o-tolyl) 3 , dppp, BI NAP, As Ph 3 and the like.
  • the amount of the ligand used is usually 1 to 200% mol, preferably 573 ⁇ 4 to 20% mol, per 1 equivalent of compound (I-7).
  • the reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 0.50 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 7 days, preferably 6 to 12 hours.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and examples thereof include toluene, DMF, N5 MP, THF, DMSO, etc. Among these, toluene, DMF, NMP and the like are preferable.
  • the compound (1-9) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • the piperazine compound according to the present invention can exist as a pharmaceutically acceptable salt, and the salt can be produced according to a conventional method using (I) and a compound included therein. it can.
  • the acid addition salt examples include hydrohalides such as hydrochloride, hydrofluoride, hydrobromide, hydroiodide; nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate Inorganic acid salts such as carbonates; lower alkyl sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate, and ethane sulfonate; aryl sulfonic acids such as benzene sulfonate and P-toluene sulfonate Salts; Organic acid salts such as fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate, maleate; and acid additions that are organic acids such as amino acids such as glutamate and aspartate 5 Mention may be made of salts.
  • hydrohalides such as hydrochloride, hydrofluoride, hydrobromide, hydroiodide
  • the corresponding pharmaceutical agent can also be obtained by treating the compound with a base.
  • a base can be converted to an acceptable salt.
  • the base addition salt include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts, guanidine, and triethylamine.
  • salts with organic bases such as dicyclohexylamine.
  • the compounds of the present invention may exist as any hydrate or solvate of the free compound or salt thereof. ⁇ ' ⁇ ⁇ ' '.
  • salt can be converted from an ester to a free compound according to a conventional method.
  • a stereoisomer or a tautomer such as an optical isomer, a diastereoisomer, a multiple isomer and the like. It goes without saying that all of these isomers are included in the compounds according to the present invention. Furthermore, it goes without saying that any mixture of these isomers is also included in the compounds according to the present invention.
  • the compound according to the present invention has an mG 1 u R 1 inhibitory action.
  • the “mG lu R l inhibitory action” may be any substance that inhibits the function of mG 1 u R 1, for example, Those having mG 1 u R 1 antagonistic activity and those that are non-antagonistic and have mG 1 u R 1 receptor antagonistic activity are included.
  • the compound represented by the general formula (I) can be administered orally or parenterally, and by formulating it into a form suitable for such administration, convulsions using this, acute pain Provide treatment and / or preventive agent for inflammatory pain, chronic pain, cerebral infarction or transient ischemic attack, mental disorders such as schizophrenia, anxiety, drug dependence, Parkinson's disease or gastrointestinal disorder .
  • the compound of the present invention can be administered after various preparations by adding pharmaceutically acceptable additives according to the administration form.
  • Various additives that are usually used in the pharmaceutical field can be used as the additive at that time, such as gelatin, lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, corn starch.
  • Microcrystalline wax white petrolatum, magnesium metasilicate aluminate, anhydrous calcium phosphate, citrate, trisodium citrate, hydroxypropylcellulose, sorbitol, sorbitan fatty acid ester, poly-resolvate, sucrose fatty acid ester , Polyoxyethylene, hydrogenated castor oil, polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate, light anhydrous key acid, talc, vegetable oil, benzyl alcohol, gum arabic, propylene glycol Le, polyalkylene glycol, cyclodextrin or hydroxypropyl professional buildings cyclodextrin.
  • Examples of the dosage form formulated as a mixture with these additives include solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders or suppositories; or liquid preparations such as syrups, elixirs or injections. These can be prepared according to conventional methods in the pharmaceutical field.
  • the liquid preparation may be dissolved or suspended in water or other appropriate medium at the time of use.
  • they may be dissolved or suspended in physiological saline or glucose solution as necessary, and buffering agents and preservatives may be added.
  • preparations can contain the compound of the present invention in a proportion of 1.0 to 100% by weight, preferably 1.0 to 60% by weight. These preparations may also contain other therapeutically effective compounds.
  • the compounds of the present invention can be used in combination with other agents useful for the treatment of metabolic disorders and Z or eating disorders.
  • the individual components of such a combination can be administered in divided or single formulations during the treatment period, at different times or simultaneously.
  • the present invention should be construed to include all simultaneous or different time administrations, and administration in the present invention should be construed as such.
  • the compound of the present invention is a cerebral disorder of convulsions, acute pain, inflammatory pain, chronic pain, cerebral infarction or transient ischemic attack 'It can be used in combination with drugs that are effective for harm, mental disorders such as schizophrenia, anxiety, drug dependence, Parkinson's disease or gastrointestinal disorders (hereinafter referred to as “combination drugs”;). Such drugs can be administered simultaneously, separately or sequentially in the prevention or treatment of the aforementioned diseases.
  • combination drugs can be administered simultaneously, separately or sequentially in the prevention or treatment of the aforementioned diseases.
  • the pharmaceutical composition When used simultaneously with one or more concomitant drugs, the pharmaceutical composition can be a single dosage form. However, in combination therapy, the composition containing the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered to the administration subject in different packages, simultaneously, separately or sequentially. They may be administered after a time lag. ⁇ ⁇ ''
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose clinically used, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination, and the like.
  • the administration form of the concomitant drug is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such administration forms include 1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and 2) separate preparation of the compound of the present invention and the concomitant drug. Simultaneous administration of two types of preparations obtained by combining the same route of administration, .3) Obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug 2.
  • Time difference of the two types of formulations in the same route of administration 4) Simultaneous administration of two kinds of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug by different administration routes, 5) Combining the compound of the present invention and a concomitant drug Administration of two types of preparations obtained separately by different administration routes at different times (for example, the compound of the present invention; administration in the order of concomitant drugs, or administration in the reverse order), etc. Is bald.
  • the compounding ratio with the compound i combination drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the dose and frequency of administration vary depending on the gender, age, weight, degree of symptom, type and range of desired treatment effect, etc.
  • 0.01 to 10 O mg Z kg preferably 0.03 to 1 mkg per adult, should be divided into 1 to several times, and in the case of parenteral administration. It is preferable to administer 0.0 0.1 to 1 O mg Z kg, preferably 0.0 1 to 0.1 mg Z kg in 1 to 3 divided doses.
  • Example 2 The compound of Example 1 (10 parts), heavy magnesium oxide (15 parts) and lactose (75 parts) are uniformly mixed to obtain a powdery or finely divided powder of 35.0 m or less. This powder is put into a capsule container to form a capsule.
  • Formulation Example 2
  • a granule is prepared in the same manner as in Formulation Example 2, and then 3 parts of calcium stearate is added to 96 parts of this granule and compression-molded to produce a tablet having a diameter of 1 O mm.
  • iH—NMR was measured using Varian Gem in i. (200 MHz, 300 MHz), Mercury (400 MHz), I nova (400 MHz) and using tetramethylsilane as a standard. did.
  • the mass spectrum was measured by electrospray ionization method (ESI) or atmospheric pressure chemical ionization method (APC I) using micromass s ZQ manufactured by Watters.
  • 1-Fluorobenzoyl chloride 1 00 1 was added and heated to reflux for 1 hour.
  • N-methyl-1, -pyridine-2-yl-l, 3-triazol-2-amamine 15 5 mg prepared according to the method described in the literature (DE 2453 110) was dissolved in 3 ml of toluene, and 4 Fluorobenzoyl chloride 1 15 1 was added and heated to reflux for 1 hour.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1 N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was washed with hexane to obtain 94 mg of the title compound 1 as a colorless solid.
  • Example 5 N--2, 4 'one bee .1 ", 3-thiazole-2', —illu 4-fluoro-N-methylbenzamide 4-acetylpyrimidine is used instead of 2-a, cetylthiazole as in Example 4. The title compound was obtained as a yellow solid by this method. ',.
  • N-Ethyl-4-pyridine-1-4-yl-1,3-thiazole-2-amamine e 80 Omg prepared according to the method described in the literature (DE 2453 110) was dissolved in 10 ml of toluene, and 4- Fluorobenzoyl chloride 445 1 was added and heated to reflux for 2 hours.
  • the title compound was obtained as a colorless solid in the same manner as in Example 4 except that 4-acetyl-5-methylpyridine was used instead of 4-acetylpyrimidine.
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • N— (4-Promo 1,3-thiazol-2-yl) _4 _fluoro-N-methylbenzamide 2 1 7 mg obtained in Example 10 0 2) was dissolved in 5 ml of toluene, and bis [tributyltin ( IV)] 5 2 0 1 and a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) were added and stirred at 1 00 for 20 hours.
  • the title compound was obtained as a colorless solid by the same method as in Example 13 using 2-hydroxypyridine instead of 1,2,4_triazole.
  • tert-Butyl [4- (hydrazinocarbonothiol) — 1, 3, -thiazole _ 2-yl] methylcabamate 125 mg was added with bu pionic acid anhydride 2m 1 and stirred at 100 for 15 min. .
  • the reaction mixture is diluted with ethyl acetate and washed with saturated brine, and the solvent is evaporated.
  • Example 1 6 tert-butyl [4- (hydrazinocarbonothionyl) — 1, 3-thiazole-2-yl] Methyl carbamate 27 5 mg of pyridine was dissolved in 2 m of pyridine. , (S) — 2-Axipropionyl chloride 1 45 1 was added and stirred at room temperature for 1. hour. The reaction mixture was diluted with jetyl ether, washed with water and saturated brine, and the solvent was evaporated. To the resulting residue was added 3 ml of trifluoroacetic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes.
  • Toluene 3ml and 4_fluorobenzoyl chloride 24 1 were added to the residue obtained by distilling off the solvent, and the mixture was heated to reflux for 1 hour.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • N-Methyl _N [4.— (5-Methyl-1,3-.3,4-thiadiazole-2-yl) _1,3-Thiazol-Lu 2-yl] cyclohexanecarboxamide
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with aqueous ammonia and saturated Japanese salt water, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • N- (4-Cyano-1,3-thiazo-2-yl) —4-Fluoro-4 _methylbenzamide 42 5 mg of trifluoroacetic acid 5m 1 and thiosemi, carbazide 23 lmg were added and stirred at 50 for 17 hours. Tomoko. After excess reagent was distilled off, ethyl acetate was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give 457 mg of the title compound as a colorless solid.
  • N- [4- (5-Amino-1,3,4, thiadiazol-2-yl) 1-1,3_thiazool-2-yl] -4 monofluoro-N-methylbenzamide trifluoroacetate 36.9 mg was dissolved in 3 ml of pyridine, methoxyacetic acid chloride 20 // 1 was added, and the mixture was stirred at 60 for 1 hour. After excess reagent was distilled off, the residue was suspended in methanol-ethyl acetate, collected by filtration and dried to give 20. lmg of the title compound as a colorless solid.
  • the anti-ffe solution was diluted with ethyl acetate, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was suspended in jetyl edel, collected by filtration and dried to obtain 504 mg of the title compound as a colorless solid.
  • N-methylthiourea 11 g were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the title compound was obtained as a colorless solid in the same manner as in Example 23, except that 2,4 -dichroic pyrimidine was used instead of 4,4 -dichroic pyrimidine.
  • Example 26-1 Manufactured 4-fluoro-N— [4-— (6-depyrimidine— 4 1 ⁇ T) — 1, 3-Thiazol— 2—yl ]
  • 4-pyridylboronic acid 8 mg To a solution of 1 N-methylbenzamide 1 Omg in dioxane lm 1 at room temperature, add 4-pyridylboronic acid 8 mg, tidrakis (triphenylphosphine) palladium (0) 2 mg, and tripotassium phosphate 8 mg.
  • the black mouth form layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was separated and purified by high performance liquid chromatography (acetonitrile monohydrate) to obtain 12 mg of the title compound as a white solid.
  • Example 2 Using 4-fluoro- [4- (6-chloropyrimidyl 4-yl) 1, 1,3-thiol-2-yl] —N-methylbenzamide and 3-hydroxypyridine prepared in Example 2 3 In the same manner as in Example 31, the title compound was obtained.
  • Example 2 4 Monofluoro-N— [4 -— (6-Pyrimidine pyrimidine-4-yl) — 1,1,3-Thiazole-2-yl] —N-methylbenzamide and (S) ⁇ prepared in Example 2 3 (1) The title compound was obtained in the same manner as in Example 31 using _3-hydroxy-2-pyrrolidinone.
  • Example 2 Preparation of 4 monofluoro-N— [4- (6-cyclopyrimidine-4-yl) — 1, 1,3-thiol-2-yl] prepared in Example 1 Using N-methylbenzamide and methylamine The title compound was obtained in the same manner as in Example 31.
  • Example 4 Using 4-fluoro-N— [4- (6-chloropyrimidine 4-yl) — 1,3-thiol-2-yl] —N-methylbenzamide. And ethanolamine prepared in Example 23 The title compound was obtained in the same manner as in 1. ⁇
  • N- ⁇ 4-[6— (Acetylamino.) Pyrimidine monoyl] — 1, 3-thiazole mono-2-yl ⁇ -4 _fluoro-N-methylbenzamide, .., obtained in Example 44 N— [4-(6-Aminobilimidine— 4-yl) —1, 3—thia, / 1 ru 2 —yl] —4-Fluoro-N-methylbenzamide 3 mg of acetic anhydride in lml 'solution 500 ⁇ was added and stirred at 80 for 3 hours. Cold water was added to the reaction solution, followed by extraction with black mouth form. The black mouth form layer was washed with saturated Japanese saline and then dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was separated and purified by thin layer silica gel chromatography (chloroform Z methanol 9, 1) to obtain 2 mg of the title compound as a white solid.
  • Example 2 4-Fluoro-N— [4— (6-Pyrimidine pyrimidine 4-yl) — 1, 3--thio, azole _ 2-yl] —N-methylbenzamide and tributyl (methoxy) Yore methyl) scan evening Nan, in the same manner as in example 2 7 to give the title compound.
  • acetic acid 2 ml solution 24 mg of N._prosuccinic acid imide was added at room temperature and stirred at room temperature overnight. After acetic acid was distilled off under reduced pressure, cold water was added to the residue, and the mixture was extracted with black mouth form. The black mouth form layer was washed with saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • a surface compound was obtained in the same manner as in Example 50 except that cyclohexanecarbonyl chloride was used in place of 2,4-difluorobenzoyl chloride.
  • Example 23 In a nitrogen atmosphere, prepared in Example 23, 1) 4) (6-Cyclopyrimidine-4-yl) — ⁇ -methyl — 1,3-thiazole-2-amine 28 Omg in tetrahydrofuran 3 ml 1 To the mixture, isopropylamine lm 1 and potassium carbonate 25 Omg were added at room temperature, and the mixture was stirred overnight at 90 ° C in a sealed tube. Cold water was added to the reaction solution, followed by extraction with black mouth form. The black mouth form layer was washed with saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • N-isopropyl-1- [2- (methylamino.)-1,3-thiazole-4-yl] pyri Obtained 1 mg 4-mamine 10 Omg as a white solid.
  • 4-Ocanobenzoyl chloride 7 Omg was added to a solution of the compound 5 Omg in toluene lm 1 at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. Water was added to the reaction solution, and the mixture was brewed with black mouth form. The black mouth form layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was separated and purified by high performance liquid chromatography (acetonitrile-water system) to obtain 1 mg of the title compound as a white solid. .
  • C HO cells expressing mG 1 uR 1 a are 10% dialyzed fetal bovine serum, 1% proline, 100 units / m 1 penici 1 1 in, 0.1 mg / m 1 streptomcinsulfate, 2 mM glutamine Cultured in DMEM medium containing
  • Example 2 As a result of the above test, the compounds described in Example 2, Example 18, Example 19, Example 55, and Example 56 were not observed to have agonism resistance up to 10 M against mG 1 u R 1. In addition, it suppresses the increase in calcium induced by 10 M glutamate in a dose-dependent manner.
  • the C 50 values are shown in Table 1 below.
  • mG 1 uR 1 inhibitory and harmful compound (3 OmgZkg) according to the present invention was administered intraperitoneally 30 minutes before methamphetamine, the increase in the amount of behavior due to methamphetamine was clearly suppressed.
  • Table 2 The results are shown in Table 2.
  • the compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a potent mG 1 uRl inhibitory action, and includes convulsions, acute pain, inflammatory pain, chronic pain, cerebral infarction or transient cerebral ischemia It is useful for the treatment and / or prevention of seizure brain disorders, mental dysfunction such as schizophrenia, anxiety, drug dependence, Parkinson's disease or gastrointestinal disorders.

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Abstract

本発明は、メタボトロピックグルタミン酸受容体１阻害作用を有することから、痙攣、急性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、胃腸障害、脳梗塞又は一過性脳虚血発作等の脳障害、統合失調症等の精神機能障害、不安、薬物依存等の疾患の治療に有用な式（Ｉ）［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいヘテロアリール基等を示し、Ｒ２は低級アルキル基を示し、Ｒ３は置換基を有していてもよい窒素原子を少なくとも１つ有するヘテロアリール基等を示し、Ｘ１は炭素原子又は窒素原子を示し、Ｘ２は炭素原子又は窒素原子を示し、Ｘ３は炭素原子又は硫黄原子を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

Description

明 細 書
ビアリ ルアミド誘導体
技術分野
本発明は、 医薬の分野において有用なビアリールアミド誘導体に関する。 この化合物は、 メタ.ボト 口ピックダル夕ミン酸受容体 1の阻害剤として作用し、 痙攣、 急性疼痛、 炎症性疼痛、 慢性疼痛、 脳 梗塞又は一^性脳虚血発作等の脳'障害、 統合失調症等の精神機能障害、 胃腸障害、 不安、 薬物依存等 の疾患の治療薬及びノ又は予防薬として有用である。
背景技術
グルタミン酸は中枢神経系において、興奮性伝達を媒介している神経伝達物質である。 グルタミン 酸は、種々の神経伝達作用に如えて神経細胞の生存と死、分化.及び増殖、神経及びグリァ細胞の発達、 成熟あるいは発達脳の神経伝達効率の可塑的な変化といった多くの重要な脳機能に関係している（例 えば、 ァニュアル レビュー ォブ バイオフィジックス アンド パイ才モレキュラー ストラ クナヤ一 (Annu a l Re v i ew o f B i o phy s i c s an d B i.omo l e c u 1 a r S t r u c t u r e)、 23巻； 3 19頁 （ 1994年） 参照）。 ', 薬理学的、 分子生物学的研究により； ほ乳類の中枢神経系のグルタミン酸受容体は、 イオンチヤ ンネル型グルタミン酸受容体とメタボドロピックグルタミン酸受容体（以下、 「mG 1 uR」 という） の 2種類に分類されている。イオンチャンネル型グルタミン酸受容体は、異なるサブュニット蛋白の ; 複合体からなり、 リガンドの結合により開閉されるイオンチャンネルである。 一方、 mG 1 u! iG T Ρ結合蛋白に共役し、 G Τ Ρ結合蛋白を介して細胞内セカンドメッセンジャーの産生あるいはィォ ンチャンネルの活性を調節して作用を示す（例えば、 ブレイン リサーチ 'レビューズ（B r a i ii Re s e a r c h R e v i e w s )、 2 巻、 230頁 （ 1998年） 参照）。
これまでの研究により mG 1 uRは、 mG 1 u R 1乃至 8の異なる 8種類のサブタイプとして存在す ることが報告されている。 これ は、 アミノ酸配列の相同性、 シグナル伝達、 薬理学的特性により、 3つのサブグループに分類される。 細胞内シグナル伝達に対してグループ I (mG l uR l及び 5) はホスホリパ一ゼ Cを活性化し、 グループ I I (mG 1 uR 2及び 3)及びグループ I I I (mG 1 uR4、 6、 7及び 8) はアデ二レートシクラ一ゼ活性を調節することにより、 サイクリックアデノ シン 1リン酸 (c AMP) のホルスコリン刺激による蓄積を抑制する。 また、 グループ I Iは、 文献 (例えば、 ジャーナル ォブ メデイシナル ケミストリ一（J ou r n a l o f Me d i c i n a 1 Ch em i s t r y, 42巻、 1 027頁 （1999年） 等） に記載の LY354740に よって選択的に活性化され、 グループ I I Iは L一 AP 4により選択的に活性化される。 さらに各種 受容体は、 網膜に特異的に存在する mG 1 uR6を除いて、 脳神経系の広い範囲に発現し、 しかもそ れぞれは特徴的な脳内分布を示し、それぞれの受容体が異なる生理的役割を果たしていると考えられ ている （例えば、 ニューロケミストリー インターナショナル（N e u r o c h em i s t r y I n t e r n a t i on a l), 24巻、 439頁 （ 1994年） 及びョ一口ビアン ジャーナル ォ ブ ファーマコロシー (Eu r o p e an J ou r n a l o f Ph a rma c o l ogy), 375巻、 277頁 （1999年） 等参照）。
これまでに mG 1 uRの神経系における役割に関しては種々の報告がある。 以下 （1) 乃至 （7) に、 mG 1 u R 1と各種疾患との関係の一部を具体的に示す。 ( 1 )グループ Iに選択的な作働薬である 3 , 5-d i hyd r oxyphenyg l yc i ne (以 下 DHPGという） は脳室内に投与されたとき、 痙攣を生ずることが報告されている （例えば、 ジャ ーナル ォブ '二.ユーロサイエンス リサーチ（ J o u r n a 1 o f Ne u r o s c i e nc e Re s e a r c h), 51巻、 339軍 （.1998年) 等参照）。
一方、 mG 1 uR 1選択的拮抗薬を用いた試験では、抗痙攀薬の作用評価に汎用されている p e. n t y l ene t e t r az o l e ¾ ; Is攀モテルにぉレ て R S— 1— a m i no.i n d a n— 1 , 5― d i c a r o x y 1 i c a c i d (以下 A I D Aという）が用量依 的な抗癍攀作用を示すこと (例えば、 ニューロファーマコロジー （Neu r oph a rmac o l ogy, 37巻、 1465頁 ' (1998年）等参照） に加えて、 遣伝的に易痙攀性を示すマウス及びラットにおいて音刺激誘発痙 攣に対して抑制作用を示す （例えば、 ョ一口ビアン ジャーナル ォブ ファーマコロジー （Eu r ope an J ou rna l o f Pha rmac o l ogy), 368巻、 17頁 （1999年 等参照） と報告されている。 さらに、 他の選択的拮^薬である LY456236がヒトの痙攣のモデ ルとして知られている.扁桃核キンドリングラットで痙攣持続時間およびそめ度合いを低下させると 報告されている （例えば、 ニューロファーマコ口、ジ一 （N e u r o p h.a r ma c o 1 o g y')、 43巻、 308頁 (2002年） 等参照）。 以上のことから、 mG 1 uR 1拮抗薬の抗痙攣作用が示 唆されている。' ' '
(2) DHPGを脊髄腔内に投与した'と,き、 ラットにおいて、 機械刺激に対する異痛および疼痛過 敏または温熱刺激に対する疼痛過敏が生じると報告されている （例えば、 ニューロリポート （Neu r o r e po r t)、 9巻、 11.69頁 .（ 1998年） 等参照）。
一方、 拮抗薬を用いた検討においては、 脳内に A I DAを投与した場合に、.痛覚閾値が上昇すること (例えば、ザ ジャーナル ォブ ファーマコロジ一 アンド ェグスペリメンタル セラピューテ イクス (The. J o u r n 1 o f Pha rmac o l ogy & Expe r imen t a 1 The r apeu t i c s), 281巻、 721頁 （1997年） 等参照）、 脊髄腔内への A I D Aの投与によって脊髄損傷痛覚:^敏モデル （例えば、 ジャーチル ォブ ニュ ロトラウマ （ J o u r n a l o f N e u r o t r a u m a )、 19巻、 23頁 （ 2002年） 等参照） および関節炎 モデル（例えば、ザ ジャーナル ォブ ファーマコロジー アンド .ェクスペリメンタル セラピ ユーテイクス (The J ou r n a 1 o f Ph a rmac o l ogy & ' Expe f ime n t a 1 The r apeu t i c s), 300巻、' 149頁 （2002年） 等参照） 等の持続的疼 痛モデルにおいて鎮痛作用を示すことが報告されている。 これらの知見は、 mG l uRl拮抗薬が、 急性疼痛のみならず炎症性疼痛や慢性疼痛に対して、 鎮痛作用を有する可能性を示唆している。
(3)脳梗塞あるいは一過性脳虚血発作等の脳障害に対する保護作用を示唆するものとして以下の報 告がある。一過性全脳虚血—再灌流モデルにおいて認められる海馬の遅発性神経細胞死に対する A I DAの抑制作用 （例えば、 ニューロファーマコロジー （Ne u r o ph a r ma c o 1 o g y), 3 8巻、 1607頁（1999年）及びニューロサイエンス レターズ（N e u r o s c i e n c e L e t t e r s)、 293巻、 1頁 （2000年） 等参照）、 mG 1 u R 1選択的拮抗薬 （3 a S, 6 a S)— 6 a— naph t a 1 e n— 2— y 1 m e t h y 1— 5— m e t hy 1 i den— hexah yd r o-cyc l open t a [c ] f u r an— 1— one (以下、 「BAY 36— 7620」 という） による、 ラット硬膜下出血モデルにおける大脳皮質梗塞容積の減少作用 （例えば、 ユーロピ アン ジャーナル ォブ ファーマコロジ一（Eu r o p e a n J ou r n a l o f P h a r ma c ο 1 ο gy); 428巻、 203頁 （2 00 1年） 等参照） および他の選択的拮抗薬 R 1 28 . 49.4では、 ラット中大脳動脈結紮モデルにおける梗塞総容積の減少（例えば、 ニューロファーマ コロジ一 (Ne u r o p h a rma c o 1 o g y), 43巻、 29 5頁 （200 2年） 等参照） であ る。 .. ' ■'.
5 (4) DHPGを脳側坐核 に投与することにより自発運動量の増加が認められ、その作用はドパ ミン受容体刺激薬を投与した際の反応に類似している （例えば、 ョ一口ビアン ジャーナル ォブ ニューロサイエンス Eu r o p e a n J o u r n a l o f Ne u r o s c i e n e e), 1 3 巻、 2 1 57頁 （200 1年） 等参照）。
また、 DHPGを脳側坐核内に投与した際、実験的動物乇テ'ル及び精神分裂病患者で認められるプ0 レパルスインヒピション障害^丰じたと記載されている （例えば、 サイコファーマコロジー （P s y c h o p h a r ma c o 1 o g y), 14 1巻、 40 5頁 （1 999年） 等参照）。 DHPGにより生 じたこれらの反応は、いずれもアポモルヒネを始めとするドパミン受容体刺激薬或いはアンフエタミ ン、 メタンフェタミン等のドパミン遊離 ¾で認められる反応に類似している。 一方、 既存の抗精神病 薬は、過剰に興奮したドパミン神経を抑制することにより 用を発現するものと考えられている。 し5 たがって、 DHP Gによってドパミン刺激作用と類似の反応が認められたことは側坐核 tこおける mG 1 uR 1及び mG 1 uR 5の精神機能障害への関与が示唆され、拮抗薬はそれらの症状を改善させる . 可能性が示唆される。 ' ,
(5)薬剤の抗不安作用を検出可能な評価系として汎用されているラットを用いた Vo g e 1型葛 藤試験にて、 選択的拮抗薬 R 1 28494が罰を伴う飲水を増加させたとの報告がある （例えば、 二0 ユ一口ファーマコロジー （N e u r o p h a rma c o 1 o g y)、 43巻、 295頁 （2002年） ' 等参照）。 この結果は、 mG l uR 1拮抗薬が抗不安作用を有する可能性を示唆している。
(6 ) 先に記載した文献 （例えば、 ユーロビアン ジャーナル ォブ ファーマコロジ一 （Eu r o p e a n J o u r n a l 0 ？11 3 1" 0 3 <： 0 1 0 )、 428卷、 203頁 （20 0 1 年）） では、 mG 1 uR 1選択 拮抗薬である BAY 36— 7 620が、 NMD.A受容体拮抗薬であ5 る MK— 80 1により促進される脳内自己刺激を抑制するとの記載がある。 NMDA受容体拮抗薬は、 、 その多くが依存性を生じると臨床的に明らかになつていることから、本試験系は MK— 80 1による 依存性の一部を反映しているモデルと考えられている。 したがって、 iG 1 uR 1矣容体の選択的拮 抗薬は、 薬物依存の治療薬になる可^性が、 上記記載の論文から示唆され、ている。
(7) ラットの視床下核を含んだ脳スライスを用いて細胞外電位を記録した試験において、 DHP0 Gの局所適用により活動電位の発生頻度の増加が観察されている （例えば、 ブレイン リサーチ （B r a i n Re s e a r c h), 766巻、 1 62頁 （1 99 7年） 等参照） ことから、 mG 1 u R 1または mG 1 u R 5により視床下核の活性化が生じると示唆されている。視床下核の興奮は、パー キンソン病の特徴であることはよく知られていることである。従って、 mG 1 uR 1選択的拮抗薬は パーキンソン病の治療薬として有用である可能性が考えられる。
5 (8) また、 逆流性食道炎 （GERD) は最も一般的な上部消化管障害である。 現在の薬物療法は 胃酸分泌の抑制あるいは食道内での胃酸中和を目的としている。逆流に関わる主なメカニズムは下部 食道括約筋の慢性的な緊張低下によるとこれまで考えられていた。 しかしながら、下部食道括約筋の 一時的弛緩（TLE SR s)すなわち嚥下以外で生じる弛緩、 によりほとんどの逆流エピソードが生 じていることが示されてきている （例えば、ガス卜ロェンテロール クリニカル ノース アメリカ (G a s t r o e n t- e r o 1 C I i n. No r t h Am.), 19.巻、 5 17頁一 535頁 （1 . 990年） 等参照）。 さらに、 GERD患者における通常の胃酸分泌は正常であることも見出されて きて る。 ·
下部食道括約筋 （LES) は間歇的に弛緩しやすい。 その結果、 括約筋の弛|時には機械的バリ ■ ァ 暫定的に失われるため、 胃液が食道内に流入できる、 この現象を 「逆流」 と定義する。
下部食道括約筋の一時的弛緩を示す 「TLESR」 との単語はガストロェンテロロジー （Ga s t r o e n t e r o 1 o gy)、 1 09巻 （2)、 6' 0 1頁— 610頁 （1 95年） に従った定義であ ' る。
「逆流」 との用語は、 胃から食道内に流入しうる胃液として定義する。 なぜなら、 このような状態 では機械的バリアが一時的に矣われているからである。逆流性食道炎を示す「GERD」 との単語は ベイリヤ一ズ クリニカル， ガストロェンテロロジ一 （B a i 1 1 i e r e ' s C l i n i c a l Ga s t r o e n t e r o l o y), 14巻、 759頁一 774頁 （2000年） に従った定義で ある。 ■
上記の生理学的および病態生理学的な意義により、 mG 1 uR 1拮抗薬は、 胃腸障害の予防又は治 療に有用であると考えられる。 '
式 （I) で表される化合物と構造上関連する化合物としては、 .下記式 （A)
- ■ ,
Figure imgf000006_0001
で表される化: &物が記載されている （特開昭 6 1 - 0105.57号公報参照）。
し力 、 上記式 （Α) で表さ る化合物は、 ピリドン骨格 チアゾ一ルの 4位に結合し、 アミ.ド結 合を形成するカルボニルにピリジン力結合している点において、 本発明に係る化合物と共通するが、 式（Α)のピリドン骨格と本発明に係る化合物が有しているピリドン骨格とでは、置換位置が異なる。 また、 アミド結合を形成する窒素原子に結合する低級アルキル基は、 ジメチルァミノ基で置換され ているのに対して、本発明に係る化合物では、 アミ 結合を形成する窒素原子に結合するアルキル基 の置換基としてジメチルァミノ基を有してはいない。
さらに、 式 （Α) で表される化合物は、 心筋収縮活性を有するものであり、 その対象疾患は、 心不 全や潰瘍であり、 本発明に係る対象疾患とは異なる。
また、 上記特許文献 1では、 式 （Α) で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が、 mG 1 uR 1阻害作用を有するとの記載はなく、 また、 それを示唆する記載もない。
また、 式 （B)
Figure imgf000006_0002
で表される化合物が、 · W〇2004041.8 1 3号公報に記載されている。
式（B) で表される化合物は、.チアゾ一ル骨格の 2位に窒素原子がメチル化されたアミド結合を有 しており、 また、 チアゾ一ル骨格の 4位にピリジン骨格を有している点で、 本発明に係る化合物と共 通する力 .式（B)で表される化合物は、アミド結合を構成するカルボニル基とフ ニル基との間に、 メチル基'を介しているのに対して、本発明に係る化合物は、 当該カルボニル基とフエ.ニル基とが直接 結合している点において異なる。
また、 特許文献 2には、 上記式 （Β) で表される化合物がプロテインカイネス阻害作用を有してい るとの記載はあるが、 mG 1 uR 1アンタゴニストとして作用すること、 及び痙攣、 急性疼痛、 炎症 性疼痛や慢性疼痛、脳梗塞或いは一過性脳虚血発作等の脳障害、統合失調症等の精神機能障害、不安、 薬物依存、 パーキンソン病の治癣に有用であるとの記載はなく、 また、 これらを示唆する記載もない 発明の開示
本発明の目的は、 mG 1 uR 1阻害作用を有する新規ビアリールアミド誘導体を提供することであ る。. . .. . . . ..
本発明者らは、 mG 1 u R 1阻害作用を有する化合物を開発すべく鋭意検討を行い、本発明に係る 化合物が mG 1 uR 1阻害作用を有する化合物として有効であることを見いだし、かかる知見に基づ いて本発明を完成するに至った。 . ' 、 .
すなわち、 本発明は、 - ,
Figure imgf000007_0001
[式中、 R1 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 同一スは異なるハロゲ原子で 1乃至 3置換さ れていてもよい）、 低級アルコ午シ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基及びシァノ基からなる群より選択さ れる置換基を 1乃至 3有していてもよい、 以下の （1) 乃至 （3) の基を示し、
(1)窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を 1乃至 3有する 5又 は 6員のへテロアリール基、 或いは、 該ヘテロァリール基とフエニル基とが結合した基
(2) フエ'ニル基、 又は ： ノ 、
(3) 炭素数 3乃至 9の分岐のアルキル基 （該アルキル基中に、 二重結合を 1有していてもよく、 ま た、分岐のアルキル基どうしが互いに結合して炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基を形成していても よい）
R 2は炭素数 1乃至 6の低級アルキル基を示し、
R3は、 置換基群 αからなる群より選択される置換基を同一又は異なって、 1乃至 3有していてもよ い、 以下の （1) 乃至 （3) の基を示し、
(1) 少なくとも窒素原子を 1有し、 かつ、 他のへテロ原子として、 窒素原子， 硫黄原子及び酸素原 子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有していてもよい、 5又は 6員のへテロア リール基、
(2) 式 （I I)
Figure imgf000008_0001
(π)
(式中、 Xは酸素原子又は硫黄原子を示し、 X 4は炭素原子又は窒素原子を示す） で表される基であ る力 或いほ、
( 3 ) 式 （ I I I )
Figure imgf000008_0002
(式中、 5乃至 7は、 X 5乃至 X 7のうちの 2つが窒^原子、 硫黄原子、 酸素原子及び炭素原子 からなる群より選択される原子であり （ただし、 X 5乃至 X 7の 2つが同時に酸素原子である 合、 又は X 5乃至 X 7のうちの 2つが同時に硫黄原子である場合を除く；)，残りの 1つが炭素原子であり、 式 （I V- 1)
八 5 g
(iv-i)
式 （I V- 2).
(IV-2)
式 （I V— 3)
(IV-3).
は、.前記 （ I V— 1)、 （I V-2) 又は （I V— 3) のうちのいずれか 1つが二重結合であり、 残り が単結合
X 1は炭素原子又は窒素原子を示し、
X 2は炭素原子又は窒素原子を示し、
X 3は炭素原子又は硫黄原子を示し、
式 （V)
Figure imgf000008_0003
(V)
(式中、 各記号は前記に同じ） で表される基は、 低級アルキル基、 ハロゲン原子又はフエニル基で同 一又は異なって、 1乃至 2置換されていてもよい。] で表される化合物又はその薬学的に許容される 塩、 に関する。
但し、 置換基群 αは、 以下の （a) 乃至 （r) を意味する。
置換基群 α ： . ' . '
(a) ハロゲン原子又はヒドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基 Λ
(b).ハロゲン原子、 アミノアルキル基、 低級アルキル基又はアルコキシ基で置換されていてもよい フエニル基、 .
(c)窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選 されるへテ□原子を環内に 1乃至 3有す ' る 5乃至 6員のへテロアリール基、
■ (d) ヒドロキシ基、
(e) アルコキシ基 '
( f ) ォキソ基、 ヒドロキシ基又は低級アルキル基で置換されていてもよい、 一 O—シクロアルキル . 基 （該シクロアルキル基中の炭素原子の 1つが窒素原子で置き換わっていてもよい）、
(g.) アミノ基
(h) 低級アルコキシ基、 シァノ基、 ヒドロキシ基ヌはハロゲン原子で置換されていてもよい'、 アル キルアミノ基（該アルキル基のうち、 分岐のアルキル基どうしが互いに結合して、 炭素数 3乃至 7の シグロアルキル基 ¾形成していてもよく、 また；該シクロアルキル基中の炭素原子の 1つが酸素原子 で置き換わっていてもよい） . ,
( i ) ヒドロキシ基又はハロゲン原子で 1乃至 3置換されていてもよいシクロアルキル基（該シクロ アルキル基中の炭素原子の 1又は 2が、 酸素原子又は窒素原子で置き換わっていてもよい）、 . ( j ).低級アルコキシカルボニル基
(k.) モノー又はジ—低級アルキル力ルバモイル基
( 1.) 力ルバモイル基 . '
(m) アルカノィル基
(n) アルカノィルァミノ基 、 - (O) 低級アルコキシカルボニルアルキルアミノ基
(P) 低級アルキルスルホニルァミノ基
(Q) 低級アルキルアミノカルボニルァミノ基
(r ) 低級アルコキシアルキル力ルポニルァミノ募 、
(s) ハロゲン原子
また、 本発明は、 前記式 （I) で表される化合物を有効成分とする mG 1 uR 1阻害剤に関する。 さらには、 本発明は、 前記式 （ I ) で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分と する、 痙攣、 急性疼痛、 炎症性疼痛、 慢性疼痛、 脳梗塞又は一過性脳虚血発作の脳障害、 統合失調症 等の精神機能障害、 不安、 薬物依存及び 又はパーキンソン病の治療及び/又は予防剤に関する。 発明を実施するための最良の形態
以下に本明細書において用いられる用語の意味について説明し、 本発明に係る化合物について更 に詳細に説明する。
「ハロゲン原子」 とは、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等が挙げられる。 「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e e—ブチル基、 t e r t —ブチル塞;.ペンチル基、 イソアミル基、 ネオペンチル基、 イソペンチル基、 1， 1—ジメ チルプロピル基、 1—メチルブチル基、 2 _メチルブチル基、 1， 2—ジメチルプロピル基、 へキシ ル基、 イソへキシル基、 1 一メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1 ， 1ージメチルブチル基、 1 , 2—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 1， 3 _ジメチ ' ルブチル基、 2， 3—ジメチルブチル基、 3， 3—ジメチルブチル基、. 1 _ェチルブチル基、 2—ェ' チルブチル基、 1 , 2 , 2—トリメチルプロピル基； 1 —ェチル—2 —メチルプロピル基等が挙げら れる。 '
「低級アルコキシ基」 とは、 ヒドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された基を意味 し、 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 s e c—ブ トキシ基、 t e r t —ブトキ 基、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基、 イソへキシルォキシ基等が挙げられる。
「アルカノィル基」 とは、 前記低級アルキル基とカルボニル基とが結合した基を意味し、 例えば、' メチルカルボニル基、 ェチルカルボニル基、 プロピルカルボニル基、 イソプロピルカルボニル基等が 挙げられる。 ' .
「低級アルキルスルホニル基」 とは、前記定義の低級アルキル基とスルホニル基とが結合した基を 意味し、 例えば、 メチルスルホニル基、.ェチルスルホニル基、 プロピルスルホニル基、 イソプロピル スルホニル基等が挙げられる。
「シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基を意味し、 具体的には、 例えば、' シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基又はシクロへブチル基が 挙げられる。 .
Figure imgf000010_0001
において用いられる各種記号について説明する。 -
R 1が示す 「窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を 1乃至 3有 する 5又は 6員のへテロアリール基」 とは、 具体的には、 例えば、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル 基、 イミダゾリル基、 トリァゾリル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキ サゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 ピラゾリル基、 ピ ラジニル基等が挙げられ、 これらのうち、 ピリジル基が好ましい。
R 1が示す 「ヘテロァリール基とフエニル基とが結合した基」 とは、 前記 R 1が示す 「窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を 1乃至 3有する 5又は 6員のへテロ ァリール基」 とフエニル基とが結合した基を意味し、 具体的には、 例えば、 ベンゾチェ二ル基、 ベン ゾフラニル基、 キノリニル基、 イソキノリニル基、 キノキサリニル基等が挙げられ、 これらのうち、 キノキサリニル基が好ましい。
R 1が示す 「炭素数 3乃至 9の分岐のアルキル基」 としては、 例えば、 例えば、 イソプロピル基、 イソブチル基、 s e c —ブチル基、 t e r t—プチル基、 イソアミル基、 ネオペンチル基、 イソペン ■ ノ '
チル基、 1， 1ージ.メチルプロピル基、 1 一メチルブチル基、 2 _メチルブチル基、 1， 2—ジメチ ルプロピル基、 イソへキシル基、 1 ^メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチ ル基、 1， 1—ジメチルブチル基、 1 , 2—ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル«、 1 , 3 —ジメチルブチル基、 2 , 3—ジメチルブチル基、 3， 3 —ジメチルブチル¾、 1，ェチルブチル基、 2—ェチルプチル棊、 1， 2，' 2 —卜リメチルプロピル基、 1 _ェチル— 2 —メチルプロピル基等が 挙げられ、 これらのうち、 ネオペンチル基又は t e r t _ブチル基が好ましい.。
該炭素数' 3乃至 9の分岐のアルキル基は、 二重結合を 1有していてもよく、 また、 分岐のアルキル 基どうしが互いに結合して、 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基を形成していてもよい。
R 1.が炭素数 3乃至 9の分岐のアルキル基であって、二重結合を 1有する基としては、具体的には、 例えば、 2 _メチル— 1 —プロぺニル基、 1， 1 _ジメチルー 2 —プロぺニル等が挙げられる。 また、 R 1は、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 同一又は異なるハロゲン原子で 1乃至 3置 換されていてもよい）、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基及びシァノ基からなる群より選 択される置換基を 1乃至 3有していてもよい。 '
該置換基の低級アルキル基とは、 前記定義の 「低^アル ル基」 と同様の基を意味する。
また、 該低級アルキル基は、 同一又は異なるハロゲン原子で 1乃至 3置換されていてもよい,。 同一又は異なるハロゲン原子で 1乃至 3置換された低級アルキル基としては、具体的には、例えば、 トリフルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 2 , 2， 2 _トリフルォロ チル基、 2 , 2—ジフル ォロメチル基、 2， 2 , 2—トリクロ.口ェチル基等が挙げられる。
該置換基の低級アルコキシ基とは、 前記定義の 「低級アルコキシ基」 と同様の基を意味する。 該置換基のハロゲン原子とは、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等が挙げら れる。
R 1としては、. 前記置換基を有していてもよい、 フエニル基又は窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子 からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有する 5又は 6員のへテロァリ >~ル基、或い ■ は当該へテロアリール基とフエニル基とが縮合した基が好ましく、
前記置換基を有していてもよい、 フエニル基がより好ましい。
fe 2が示す 「炭素数 1乃至 6の低級アルキル基」 とは、 前記定義の 「低級アルキル基」 と同様の基 を意味する。
としては、 前記低級アルキル基のうち、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基等が好ましく、 メチ ル基等がより好ましい。
R 3が示す 「少なくとも窒素原子を 1つ有し、 かつ、 他のへテロ原子として、 窒素原子、 硫黄.原子 及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有していてもよい、 5又は 6員 のへテロァリール基としては、 具体的には、 例えば、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 ピリダジニル基、 チアゾリル基、 ピラゾリル基、 トリァゾリル基、 チアジアゾリル基、 ォキサゾリル 基、イミダゾリル基等が挙げられ、 これらのうち、 ピリジル基、 ピリミジニル基、チアジアゾリル基、 ピラゾリル基、 ピリダジニル基、 チアゾリル基等が好ましい。
R 3が示す式 （I I )
Figure imgf000012_0001
[式中、 各記号は前記に同じ〗 で表わされる基としては、 具体的には、 例えば、.ピリドニル基、 ピリ ミドニル基、' ピリダジノニル基等が挙げられる。 . ，
R 3.が示す式 （I I I )
Figure imgf000012_0002
(!")
[式中、 各記号は前記に同じ] で表わされる基としては、 真体的には、 例えば、 式 （I I I
Figure imgf000012_0003
(ΙΜ-1 )
で表される基が挙げられる。
R 3としては、 少なくとも窒素原子を 1つ有し、 かつ、 他のへテロ原子として、 窒素原子、 硫黄原 子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有していてもよい、 5又は 6 員のへテロアリール基、 或いは、 式 （I I )
Figure imgf000012_0004
[式中、 各記号は前記に同じ] で表わされる基が好ましく、 少なくとも窒素原子を 1つ有し、 かつ、 他のへテロ原子として、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環 内に 1乃至 3有していてもよい、 5又は 6員のへテロアリール基がより好ましい。
また、 R 3は前記置換基群 αより選択される置換基を同一又は異なって、 1乃至 3有していてもよ い。
該置換基のハロゲン原子又はヒドロキシ基で置換基されていてもよい、 低級アルキル基としては、 具体的には、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 シクロプロピ ル基、 トリフルォロメチル基、ジフルォロェチル基、ヒドロキシメチル基、 1—ヒドロキシェチル基、 - , ノ ： ― . .
2—ヒドロキシェチル基等が挙げられる。 .
該置換基のハロゲン原子、 アミノアルキル基、低級アルキル基 Xはアルコキシ基で置換されていて もよいフエニル棊としては、 具体的には、 例えば、 フエ二ル基、 4—フルオロフェニル基、 3—フル オロフェニル基、 4—メチルァミノフエニル基、 4—メチルフエニル基、 4—メトキシフエ二ル基等 が挙げられる。
該置換基の窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を内に環 1 乃 至 3有する' 5乃至 6員のへテロアリール基としては、 具 的には、 例え 、 ピリジル基、 ピリミジニ - ル基、 ビラジニル基、 ピリダジニル基、 チアゾリル基、 ピラゾリル基、 トリァゾリル基、 チアジアゾ • リル基、 ォキサゾリル基、 イミダゾリル基、 テトラゾリル基、 チェニル基、 ォキサジァゾリル基等が 举げられる。 - 該置換基のアルコキシ基とは、前記定義の「低級アルコキシ基」と同様の基を意味し、具体的には、 . 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基等が挙げられる。
該置換基のォキソ棊、 ヒドロキシ基又は低級 7ルキル基で置換されていてもよい、 〇ーシクロアル キル基 （該シクロアルキル基中の炭素原子の 1つが窒素原子で置き換わっていてもよい） としては、 具体的には、.例えば、シクロプロポキシ基、 2—ヒドロキシシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、
1 一メチルシケロプロポキシ基、 Ν—メチルビロリジニル— 3 オキシ基等が挙げられる。
該置換基の低級アルコキシ基、シァノ基、ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい、 アルキルアミノ基（該アルキルアミノ基のうち， 分岐のアルキル基どうしが互いに結合して、 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基を形成していてもよく、 また、該シクロアルキル基中の炭素原子の 1つ が酸素原子で置き換わっていてもよい） としては、 具体的には、 例えば、 メチルァミノ基、 iチルァ ミノ基、 イソプロピルアミノ基、 2—ヒドロキシ— 2—メチルプロピルアミノ基、 3—ヒドロキシシ ク口 チルァミノ基、シァノメチルァミノ基、 2—シァノェチルァミノ基、シクロプロピルァミノ基、
2—メトキシェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 2， 2—ジフルォロェチルァミノ基、 2， 2， 2 一トリフルォロェチルァミノ基、、 シクロブチルァミノ基、 t e r t—ブチルアミソ基、 シクロペンチ ルァミノ基等が挙げられる。
'該置換基のヒドロキシ基又はハロゲン原子で 1乃至 3置換されていてもよい、 シクロアルキル基 (該シクロアルキル基中の炭素原子の 1又は 2が、 酸素原子又は窒素原子で置き換わっていてもよ レ としては、 具体的には、 例えば、 1 —ヒドロキシシクロプロピル基、 3—ヒドロキシシクロプチ ル基、 1一フルォ口しクロプロピル基、 3—フルォロシクロブチル基、 テトラヒドロビラ二ル基、 ピ 口りジニル基等が挙げられる。
該置換基の低級アルコキシカルボニル基とは、 前記定義の 「低級アルコキシ基」 とカルボニルとが 結合した基を意味し、 具体的には、 例えば、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロボ キシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基等が挙げられる。
該置換基のモノー又はジー低級アルキル力ルバモイル基としては、 具体的には、 例えば、 メチルカ ルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 プロピル力ルバモイル基、 イソプロピル力ルバモイル基、 ェ チルメチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基、 ジェチルカルバモイル基、 メチルプロピル力 ルバモイル基、 イソプロピルメチルカルバモイル基等が挙げられる。
該置換基のアルカノィル基としては、前記定義のアルキル基とカルボニル基とが結合した基を意味 し、 具体的には、 例えば、 ァセチル基、 プロパノィル基、 ブ夕ノィル基、 ペンタノィル基等が挙げら れる。 .
該置換基のアル力ノィルァミノ基とは、 前記アルカノィル基とアミノ基とが結合した基を意味し、 具体的には、 例えは'、 ァセチルァミノ基、 プロパノィルァミノ基、 ブタノィルァミノ基、 ペンタノィ ルァミノ基等が挙げられる。
■ 該置換基の低級アルコキシカルボニルアルキルアミノ基としては、 具体的には、 例えば、 メトキシ カルボニルメチルァミノ基、 エトキシカルボニルメチルァミノ基等が挙げられる。
該置換基の低級アルキルスルホニルァミノ基としては、 具体的に'は、 例えば、 メチルスルホニルァ ミノ基、 ェチルスルホニルァミノ基、 プロピルスルホニルァミノ基、.イソプロピルスルホニルァミノ '基等が挙げられる。
該置換基の低級アルキルアミノカルボニルァミノ基としては、 具体的には、 例えば、 メチルァミノ カルボニルァミノ基、 ェチルァミノカルボニルァミノ基、イソプロピルアミソカルボニルァミノ基等 が挙げられる。
該置換基の低級アルコキシアルキルカルボニルァミノ基としては、 具体的には、 例えば、 メトキシ メチルカルボニルァミノ基、 エトキシメチルカルボニルァ ノ基等が挙げられる。
該置換基のハ口ゲン原子とは、前記定義のハ口ゲン原子と同様の基を意 ¾し、具体的には、例^ば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等が挙げられる。 .
置換基群 αのうち、（a )ハロゲン原子又はヒドロキシ基で置換されてい もよい低級アルキル基、 . ( h ) 低級アルコキシ基、 シァノ基、 ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい、 アル' キルアミノ基 （該アルキル基のう.ち、 分岐のアルキル基どうしが互いに結合して、 炭素数 3乃至 7の シクロアルキル基を形成していてもよく、 また、該シクロアルキル基中の炭素原子の 1つが酸素原子 で置き換わっていてもよい）、 ( i ) ヒドロキシ基又はハロゲン原子で 1乃至 3置換され'ていてもよい シクロアルキル基（該シクロアルキル基中の炭素原子の 1又は 2力 酸素原子又は窒素原子で置き換 わっていてもよい） 又は （n ) アルカノィルァミノ基が好ましい。
式 （V)
Figure imgf000014_0001
. ^ .
[式中、 各記号は前記に同じ] で表わされる基としては、 具体的には、 例えば、 チアゾリル基、 チア ジァゾリル基又はピラゾリル基等が挙げられ、 これらのうち、 チアゾリル基が好ましい。
また、 式 （V) で表される基は、 低級アルキル基、 ハロゲン原子又はフエニル基で置換されていて もよい。
該置換基の低級アルキル基としては、 前記定義の 「低級アルキル基」 と同様の基を意味する。 該置換基のハロゲン原子としては、 前記 「ハロゲン原子」 と同様の基を意味する。
式 （V) で表される基の置換基としては、 低級アルキル基又はハロゲン原子が好ましい。
本発明に係る化合物としては、 具体的には、 例えば、 4—フルオロー N—メチルー N— ( 4—ピリ ジン— 4—ィルー 1 3—チアゾール— 2 _ィル）ベンズアミド、 4—クロ口— N—メチルー N— ( 4 一ピリジン—4—ィルー 1 3—チアゾール— 2—ィル）ベンズアミド、 N, 4—ジメチルー N— ( 4 —ピリジン一 4ーィル _ 1 , 3—チアゾール— 2—ィル） ベンズアミド、 ーメチル—？^ー （4ーピ ■ ノ ■ - ' ——
リジン— 4—ィル— 1 , 3—チアゾ一ルー 2—ィル） ベンズアミド、 N—メチルー N— （4—ピリジ ン— 4—ィル— 1， 3 _チアゾール ^ 2 _ィル） シクロへキサンガルボキサミド、 4一フルォロ— N —メチルー N— （4—ピリジン _ 2—ィル— 1, 3—チアゾ一ルー 2—ィル） ベンズァミト'、 4—フ ルォ口— N—メチルー N— (4—ピラジン— 2—ィルー 1, 3—チアゾ一ル— 2 _ィル） ベンズアミ ■ ド、 4—フルォロ— N—メチルー N— (4—ピリミジン— 4—ィル— 1, 3—チアゾール— 2—ィル） ベンズアミド、 N— 2, 4 ' —ビー 1， 3—チアゾール— 2 ' —ィルー 4一フルオロー N—メチルベ ンズアミド、 N— （2 '， 4 ' —ジメチル -4, 5' —ビ— 1， 3—チアゾール—2—ィル） — 4— フルオロー N—メチルベンズアミド、 N—ェチル—4—フルオロー N— (4—ピリジン一 2—ィルー - 1， 3—チアゾール—.2—ィル） ベンズアミド、 4—フルオロー N—プロピル一 N— (4—ピリジン 一 2—ィルー 1， 3—チアゾール— 2 _ィル） ベンズアミド、 4—フルオロー N—メチルー N— （5 ーメチルー 4一ピリジン _ 2—ィル— 1, 3—チアゾール— 2—ィル） ベンズアミド、 4—フルォロ 一 N—メチルー N— [4 - (3—メチルビ1リジン一 2—ィル） — 1， .3—チアゾ一ル— 2 _ィル] ベ ンズアミド、 4—フルオロー N—メチルー N— [4一 （5—メチルピリミジン— 4_ィル） _ 1， 3 —チアゾール—2—ィル] ベンズアミド、 4—フルオロー —メチル—N— [4 - (6—メチルピリ ミジン— 4，ィル） — 1， 3 _チアゾール— 2—ィル] ベンズアミド、 .4一フルオロー N—メ ル— N- [4 - (2 メチルピリミジン— 4_ィル) _ 1， 3—チア.ゾ一ルー 2—ィル] ベンズアミド、 4一フルオロー N—メチルー N— [4— (4—メチルピリジン一 2—ィル )，一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] ベンズアミド、 4一フルオロー N— [4— （6—メトキシピリミジン— 4—ィル） — 1,
3—チアゾ一ルー 2—ィル] _4—メチルベンズァミド、 N— [4一 （2—クロ口— 6 _メチルピリ ミジン— 4—ィル） ー 1, 3—チアゾ一ル— 2—ィル] 一 4一フルオロー N—メチルベンズアミド、
N- [4— (2,. 6—ジメトキシピリミジン— 4—ィル） 一 1 , 3—チアゾール—2—ィル] _4_ フルオロー N—メチルベンズアミド、 4 _フル才ロ— N—メチルー N— [4— (1H—ピラゾール— 1 _ィル） — 1, 3—チアゾール _ 2 _ィル] ベンズアミド、 4一フルオロー N—メチル _N_ [4 一 （1—メチル— 1 H—ピラゾール— 4一ィル） 一 1 , 3—チアゾール— 2 _ィル] ベンズアミド、 4 _フルオロー N—メチルー N— [4 - (5—メチル— 1， 3， 4 _ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） — 1, 3—チアゾ一ルー 2—ィル] ベンズアミド、 ェチル 1一 { 2— [(4—フルォ口べンゾィル） (メチル）ァミノ] _ 1， 3—チアゾールー 4—ィル } - 1 H—ピラゾールー 4一カルボキシレート、
4—フルオロー N—メチルー N— {4 - [5— (メチルァミノ） 一 1， 3，、 4—チアジアゾ一ル— 2 一ィル] — 1， 3—チアゾール— 2—ィル } ベンズアミド、 N— [4- (6—クロ口ピリダジン一 3 —ィル） — 1 , 3 _チアゾール— 2 _ィル] 一 4一フルオロー N—メチルベンズアミド、 4一フルォ 口— N—メチルー N— (4—ピリダジン一 3—ィル— 1， 3—チアゾールー 2—ィル）ベンズアミド、 4—フルオロー N—メチル—N— [4- (1, 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィル） — 1, 3—チア ゾールー 2—ィル] ベンズアミド、 4一フルォロ— N—メチル—N— [4— (1 H— 1， 2， 3—ト リアゾールー 1—ィル） — 1, 3 _チアゾール— 2—ィル] ベンズアミド、 4一フルオロー N—メチ ルー N— [4— (2—ォキソピリジン— 1 (2H) —ィル） — 1， 3—チアゾールー 2—ィル] ベン ズアミド、 4—フルオロー N—メチル—N— [4 - ( 1 , 2, 4—チアジアゾールー 5—ィル） 一 1， 3一チアゾール— 2 Tル] ベンズアミド、 4一フルオロー N—メチル _N_ [4 - (5—メチルー 2—ォキソピリジン _ 1 (2H) —ィル） _ 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル] ベンズアミド、 4—フ ルオロー N—メチルー N— [4一 （5—メチル— 1, 3， 4ーチアジアゾール—2—^ Γル） 一 1， 3 一チアゾ一ル— 2—ィル] ベンズアミド、 N— [4— （5—ェチル— 1， 3, 4—チアジアゾール—
2—ィル） 一 1, 3—チアゾ一ルー 2—ィル] —.4—フルオロー N—メチルベンズアミド、 4.一フル オロー N—メチルー N— {4 - [5— (トリフルォロメチル） — 1， .3， 4ーチアジアゾ一ルー 2— ィル] 一 1, 3—チアゾール— 2—ィル） 'ベンズアミド、 （1 S) - 1 - (5— {2 - [(4—フルォ 口ペンゾィル） （メチル） ァミノ] 一 .1, 3 _チアブール— 4ーィル } — 1, 3, 4—チアジア.ゾー ルー 2 _ィル） ェチル アセテート、 .4一フルオロー N— （4— { 5 - [('1 S) 一 1ーヒドロキシ ェチル] — i, 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィ.ル} _ 1, 3—チアゾ ルー 2_ィル） —N—メチ ルペンズアミド、 N— [4 - (5—シクロプロピル— 1, 3， 4—チアジアゾール—2—ィル） ― 1, • 3—チアゾール—2—ィル]一 4一フルオロー N—メチルベンズアミド、 N—メチル—N— [4 - (5 ーメチルー 1， 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィル） _ 1, 3—チアゾ一ルー 2 _ィル] ベンズアミ ド、 2—フルオロー N—メチル—N— [4 - (5—メチル— 1, 3， 4ーチアジアゾール _ 2—ィル） 一 1， 3—チアゾール _ 2—ィル] ベンズアミド、 4—メトキシ— N.—メチル—N— [4— （5—メ' チル— 1.， 3， 4ーチアジアゾールー.2—ィル）'_ 1, 3—チアゾール— 2—ィル] ベンズアミド、 N—メチルー N— [4— (5—メチル— 1， 3， 4—チアジアゾ一ル— 2-—ィル） 一 1， 3—チアゾ —ル一 2—ィル] キノキサリン— 2—カルボキサミド、 N， 3, 3—卜リメチルー N— [ 4 - 5 - メチル— 1, 3, 4—チアジアゾ" "ルー 2—ィル）一 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル]ブタンアミド、
3—メトキシ—N—メチル—N— [4— (5—メチルー.1， 3， 4一チア ァゾール 2 _ィル） ― 1, 3—チアゾールー 2—ィル 1ベンズアミド、 4一フルオロー N—メチル—N— [4— (5—メチ ル— 1, 3， 4ーチアジアゾール _ 2 _ィル） ー 1， 3—チアゾールー 2 _ィル] ベンズアミド、 N 一メチル— N— [4- (5—メチル _ 1， 3， 4ーチアジアゾ一ルー 2—ィル） _ 1， 3—チアゾー ル— .2—ィル] シクロへキサンカルボキサミド、' 4一フルオロー N— {4- [5 - (1—ヒドロキシ シクロプロピル) 一 1， 3， 4—チアジアゾ一ルー 2—ィル ] 一 1， 3—チアゾール—2—ィル } 一 N—メチルベンズアミド、 4—フルオロー N— {4— [5— （イソプロピルァミノ） 一 1.， 3, 4- チアジアゾール _ 2—ィル ] _ 1， 3 _チアゾ一ルー 2—ィル }—N—メチルベンズアミド、 N— { 4 - [5- (ァセチルァミノ） ー 1， 3， 4—チアジアゾール—2—ィル] ー 1， 3—チアゾールー 2 —ィル } — 4一フルオロー N—メチルベンズアミド， N— (4— { 5 - [(2, 2—ジフルォロェチ リレ） ァミノ] — 1， 3, 4—チアジアゾールー 2—ィル } — 1, 3—チアゾールー 2 _ィル） _4_ フルオロー N—メチルベンズアミ ド、 メチル （5, { 2 - [(4—フルォ口べンゾィル） （メチル） ァミノ] 一 1, 3—チアゾールー 4ーィル } 一 1, 3, 4—チアジアゾール—2—ィル） カーバメイ ト、 N— {4— [5 - (ジメチルァミノ） 一 1， 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィル] — 1， 3—チ ァゾール— 2—ィル } _4_フルオロー N—メチルベンズアミド、 N— [4— （5— { [(エヂルアミ ノ） カルボニル] アミノ} _ 1， 3， 4—チアジアゾール _ 2 _ィル） — 1, 3—チアゾールー 2— ィル] _4一フルオロー N—メチルベンズアミド、 4—フルオロー N— (4 - { 5 - [(メトキシァ セチル） ァミノ] _ 1， 3， 4—チアジアゾール _ 2—ィル } - 1 , 3—チアゾ一ル— 2—ィル） ― N—メチルベンズアミド、 4 _フルオロー N—メチル—N— （4一 { 5 - [(メチルスルホニル） 7 ミノ 3， 4ーチアジアゾ一ル— 2—ィル }一 1, 3—チアゾール— 2—ィル）ベンズアミド、 N- (4 - { 5 - [(シクロプロピルカルボニル） ァミノ] 一 1， 3， 4ーチアジアゾールー 2—ィ ル} 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） — 4 _フルオロー N—メチルベンズアミド、 4—フルオロー N—メチルー 4一 (4 - { 5 - [(トリフルォロアセチル） ァミノ] 一 1, 3， 4—チアジアゾール — 2 -イリレ} — 1， 3—チアゾ ルー 2—ィル） ベンズアミド.、 4- (4— {6- [(2， 2— .ジメ チルプロピル） ァミノ] ピリダジン— 3—ィル } 一 1， .3—チアゾ一ルー 2—ィル） _4一フルォロ —N—メチルベンス、アミド、 4一フルオロー N—メチル _N_ (3—ピリジン _2—ィルー 1， 2， 4—チアゾ一ルー 5—ィル） ベンズアミド'、 4 _フルオロー N—メチル—N— (Γ,—ピリジン一 2 - 5 + ィル— .1 H—ピラゾール一 3—ィル）ベンズアミド、 N— [ 4— (6—クロ口ピリミジン— 4—ィル） - 1, 3—チアゾール— 2—ィル] —4—フルオロー N—メチルベンズアミ下、 4一フルオロー N— メチルー N— [4— (6—ピラジン一 2—ィルピ.リミジン—4—ィル) ， 1. 3—チアゾール—2— ィル] ベンズアミド、 N— [4— (4, 5 ' 一ビビリミジン一 6—ィル） — 1， 3 _チアゾールー 2 —ィル] 一 4一フルオロー N—メチルベンズアミド、 N— [4— (2—クロ口ピリミジン— 4—ィル）0 — 1, 3—チアゾール— 2—ィル]一 4一フルォロ— N—メチルベンズアミド、 N— (4 - {6 - [(2 ーシァノエチル） ァミノ] ピリミジン— 4ーィル } — 1， 3 _チアゾール— 2 _ィル） —4一フルォ ロー N—メチルベンズアミド、 N— （4一 {.6_ [(シァノメチル) ァミノ] ピリミジン一 4—ィル } 一 1, 3 チアゾール— 2 _ィル） —4— ルォロ— N—メチルベンズアミド、 4_フルオロー N— メチル—N— {4— [6 - (1ーメチル— 1 H—ピラゾー _4 _ィル） どリミジン—4—ィル] 一5 1, 3—チアゾール—2—ィル } ベンズァミド、 N— [4— (2， 4' —ビピリミジン一 6' — ル） - 1 , 3—チアゾール _ 2—ィル] 一 4一フルオロー 4—メチル^ンズアミド、 N— [4一 （6—シ - ァノピリミジン _4_ィル） 一 1, 3—チアゾール _ 2—ィル ] —4.一フ オロー N—メチルベンズ アミド、 4—フルオロー N—メチルー N— {4— [6— (1H— 1， 2， 4一トリァゾールー 1—ィ ル） ピリミジン一 4_ィル] — 1., 3—チアゾ一ル— 2—ィル } ベンズアミド、 4一フルオロー N—0 メチル—N— [4— (6—ピリジン一 3—ィルピリミジン— 4—ィル） — 1， 3—チアゾールー 2— ィル]ベンズアミ.ド、 4—フルオロー N—メチル—N— {4 - [6— （2H— 1, 2， 3—トリァゾ 一ル—' 2—ィル) ピリミジン— 4一ィル] — 1， 3—チアゾール—2—ィル） ベンズアミド、 4—フ ル才ロー N—メチル _N_ {4- [6— (2 _メチル _ 2 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ピリミジン 一 4ーィル ] _ 1， 3—チアゾール _ 2—ィル }ベンズァミド、 4一フルオロー N— {4— [6— (ィ5 ソプロピルアミノ） ピリミジン— 4一ィル] 一 1, 3—チアゾ一ル— 2—ィル } _N_メチルベンズ 、 ァ ド、 N— {4 - [6— （ジフルォロメトキシ） ピリミジン一 4—ィル] 一 1, 3—チアゾール— 2—ィル — 4一フルオロー N—メチルベンズアミド、 4—フルオロー N—メチル _N_ {4_ [6 — (ピリジン一 3—ィルォキシ） ピリミジン— 4一 ル] — 1, 3—チアゾール— 2—ィル } 'ベンズ アミド、 4—フルオロー N—メチルー N— （4— {6 - [(1 _メチルピロリジン— 3—ィル） ォキ0 シ] ピリミジン— 4—ィル } — 1， 3—チアゾール _ 2—ィル） ベンズアミド、 4 _フルオロー N— メチル—N— [4 - (6— {[(3 S) _2—ォキソピロリジン— 3—ィル] ォキシ } ピリミジン一 4 —ィル） 一 1, 3 _チアゾールー 2—ィル } ベンズァミド、 N— {4- [6 - (ェチルァミノ） ピリ ミジン— 4一ィル] — 1, 3—チアゾールー 2—ィル } — 4—フルオロー N—メチルベンズアミド、 4—フルオロー N—メチル一N— {4- [6— （メチルァミノ） ピリミジン一4—ィル] — 1, 3—5 チアゾ一ルー 2—ィル } ベンズアミド、 N— {4- [6— （シクロプロピルァミノ） ピリミジン— 4 —ィル] _ 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル } —4—フルオロー N—メチルベンズアミド、 4_フルォ ロー N— (4 - { 6 - [(2—メトキシェチル） ァミノ] ピリミジン一 4—ィル } - 1, 3_チアゾ —ル— 2—ィル） —N—メチルベンズアミド、 4一フルオロー N— (4 - { 6 - [(2—ヒドロキシ ェチル） ァミノ] ピリミジン一 4—ィル } - 1, 3—チアゾールー 2—ィル） _N_メチルベンズァ j - ミド、 N— (4- .{'6— [(2， 2—ジフル.ォロェチル） アミ：/] ピリミジン— 4ーィル } — 1， 3 一チアゾールー 2 _ィル） 一 4—フルオロー N—メチル.ベンズアミド、 4一フルオロー N—メチルー N- {4- [6— .（プロピルァミノ） ピリミジン— 4一ィル] — 1， .3—チアゾール _ 2—ィル } ベ ンズアミド、 4一フルォロ— N— {4— [6— （3—ヒドロキシァゼチジン一 1—.ィル） ピリミジン 5 —4—ィル] 一 1， 3—チアゾールー 2—^ 0レ} 一 N—メチルベンズアミド、 4—フルオロー N—メ チル—N— (4- { 6 - [(2， 2， 2—トリフルォロェチル） ァミノ] ピリミジン—4—ィル } 一 1, 3—チ 7ゾ一ル— 2—ィル） ベンズアミド、 N— [4 - (6—ァミズピリミジン一 4.一ィル） 一 1， 3—チアゾール _ 2 _ィル] —4—フルオロー N—メチルベンズアミド、 N— {4 - [6 - (ァ セチルァミノ） ピリミジン一 4_ィル] — 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル } — 4—フルオロー N—メ0 チルベンズアミド、 4—フルオロー N—メチルー N— {4 - [6— (ピリジン— 3—ィルァミノ） ピ リミジン—4—ィル] — 1 , 3—チアゾールー 2—ィル } ベンズアミド、 4 _フルオロー N— (4— ' { 6— . [(3—ヒドロキシシクロプチル） ァミノ] ピリミジン一 4ーィル } — 1 , 3—チアゾ一ルー 2—ィル） —N—メチルベンズアミド、. N— {4 - [6— (イソプロピルアミノ） ピリミジン— 4一 ィル] 一 1， 3—チアゾール— 2—ィル } _ 4ーメトキシ _ J—メチルベンズアミド、 N— (4— { 65 一 [(2, 2—ジフルォロェチル） ァミノ] ピリミジン一 4ーィル } —.1， 3 _チアゾール— 2—ィ ル） 一 4—メトキ 一 N—メチルベンズアミド、、 4—フルオロー. N—メチル—N— {4 _ [6— （ピ 口リジン— 1—ィルカルポニル） ピリミジン— 4 _ィル] 一 1， 3 _チア、/一ルー 2—ィル } べンズ アミド、 4—フルオロー N—メ ルー N— 14 - [6 - (テトラヒドロ一 2H—ピラン— 4一ィルァ ミノ） ピリミジン一 4一ィル] ー 1， 3 _チアゾ一ルー 2—ィル } ベンズアミド、 4_フルオロー N0 - (4- [6— （メトキシメチル） ピリミジン一 4一ィル] 一 1， 3—チアゾール— 2—ィル ー N 一メチルベンズアミド、 N— (5—ブロモ _4一 { 6 - [(2, 2—ジフルォロェチル） ァミノ] ピ リミジン一 4—ィル }一 1， 3—チアゾ一ル— 2—ィル）一 4一フルォロ— N—メチルベンズアミド， N— (4 - { 6 - [(2， 2—ジフルォロェチル） ァミノ] ピリミジン一 4ーィル } — 5—フルォロ - 1，.3—チアゾール _ 2—^ Γル） _4—フルオロー N—メチルベンズアミド、 .4—フルオロー N—5 {4— [5—フルオロー 6— (ィソプロピルァミノ） ピリミジン一 4_ィル] — 1， 3—チアゾ一ル 、 — 2—ィル } 一 N—メチルベンズアミド、 4—フルオロー N— { 5 _フルオロー 4_ [6— (イソプ 口ピルアミノ） ピリミジン一 4一ィル] — 1， 3—チアゾールー 2—ィル } —N—メチルべシズアミ ド、 . N— (4 - { 6 - [(2, 2—ジフルォロェチル） ァミノ] ピリミジン一 4ーィル } — 5—フル オロー 1， 3—チアゾール _ 2 _ィル） —N—メチルベンズアミド、 N— (4- { 6 - [(2， 2—0 ジフルォロェチル） ァミノ] ピリミジン— 4—ィル } — 5—フルオロー 1, 3—チアゾールー 2—ィ ル） 一N—メチルニコチン酸アミド、 N— {4— [6— (イソプロピルァミノ） ピリミジン一 4ーィ ル] - 1 , 3—チアゾール _ 2—ィル } —N—メチルベンズアミド、 N— [4- [6— (シクロプロ ピルァミノ）ピリミジン _ 4—ィル]— 1 , 3—チアゾ一ルー 2—ィル }—N—メチルベンズアミド、 4—シァノ— N— (4— { 6 - [(2, 2—ジフルォロェチル） ァミノ] ピリミジン— 4—ィル } 一5 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル） 一 N—メチルベンズアミド、 N— (4— { 6 - [(2， 2—ジフル ォロェチル） ァミノ] ピリミジン一 4—ィル } 一 1， 3—チアゾ一ル _ 2._ィル） — N, 3—ジメチ ルペンズアミド、 N— (4 - {6— [(2, 2—ジフルォロェチル） ァミノ] ピリミジン一 4ーィル } — 1， 3 _チアゾールー 2—ィル） 一 3 _メチルベンズアミド、 N— (4— { 6— [(2， 2—ジフ ルォロェチル） ァミノ] ピリミジン一 4—ィル } — 1, 3 _チアゾール _ 2—ィル） — 3—フルォロ 一 N—メチルベンズアミド、 N— (4— '{.6— [(2， 2—ジフルォロェチル） ァミノ] ピリミジン 一 4—ィル } _ 1， 3—チアゾ一ル 2—ィル） 一 2， .4ージフルオロー N—メチルベンズアミド、 N— (4 - {6— . [(2, 2—ジフルォロェチル） ァミノ.] ピリミジン— 4—ィル } — 1, 3—チア ゾールー 2—ィル） —N—メチルチオフェン一 2—カルボキサミド、 N— （4_ '{6— [(2, 2 - · ジフルォロェチル） ァミノ] ピリミジン _ 4ーィル } 一 1， 3 _チアゾ一ル— 2—ィル） — N, 3 - ジメチルブター 2—ェンアミド、 N— （4— { 6 - [(2, 2—ジフルォロ工チル） ァミノ] ピリミ ジン— 4— ^ル} 一 1, 3—チアゾール _ 2—ィル） 一 N， 3， 3—トリメチルブタンアミド、 4一 ' クロロー N— (4— { 6 - [(2., 2—ジフルォロェチル） ァミノ] ピリミジン一 4—ィル } - 1, .3—チアゾール _ 2 _ィル） —N—メチルベンズアミド、 N— (4— { 6 - [(2, 2—ジフル^ロ ェチル） ァミノ] ピリミジン— 4—ィル } — 1, 3—チアゾ一ルー 2—ィル） —N—メチルシクロへ キサンカルボキサミド、 N— {4- [6— （イソプロピルァミノ） ピリミジン— 4—ィル] _ 1， 3 一チアゾールー 2—ィル } —N—メチルニコチンアミド、 N— {4— [6— （シクロプロピルアミノ） ピリ,ミジン一 4—ィル ] _ 1， 3 _チアゾール—2—ィル } —N—メチルニコチンアミド、 4—シァ ノ一 N— {4 - [6 - (イソプロピルァミノ） ピリミジン一' 4—ィル] —.1, 3—チアゾールー 2— ィル } —N—メチルベンズアミド、 4—シァノー N— {4— [6 - (シクロプロピルアミ'ノ） 1°リミ ジン— 4—ィル] — 1， 3—チアゾ一ル— 2—ィル } —N—メチルベンズアミド、 4一 (4 - { 6 - [(2, 2—ジフルォロェチル） ァミノ] ピリミジン— 4—ィル } -.1,' 3 _チアゾール— 2 _ィル） -N, 1—ジメチル— 1 H—ピロール— 2—カルボキサミド、 N- [4 - (6—ァセチルピリミジン —4—ィル） — 1, 3—チアゾール— 2—ィル] _ 4 _フルオロー N—メチルベンズアミド、 4—フ ルォ口— N— {4— [6—ヒドロキシェチル） ピリミジン— 4—ィル] — 1， 3—チアゾール—2— ィル } 一 N—メチルベンズアミド、 ェチル [(6— { 2 - [(4—フルォ口べンゾィル） （メチル） ァミノ] 一 1, 3—チアゾール—4—ィル } ピリミジン— 4—ィル） ァミノ] アセテート、 4_フル ォロ— N— （4— { 6 - [(2—ヒドロキシ— 2—メチルプロピル） アミノ] ピリミジン— 4—ィル } _ 1， 3—チアゾール _ 2—ィル） —N—メチルベンズアミド、 4_シァノ—N._ (4 - { 6 - [(2 ーヒドロキシ—2 _メチルプロピル） ァミノ] ピリミジン一 4ーィル } — 1. 3—チアゾ一ル—2— ィル） —N—メチルベンズアミド、 N— (4— {6- [(2—ヒドロキシー 2—メチルプロピル） ァ ミノ] ピリミジン一 4—ィル } — 1, 3—チアゾール— 2 _ィル） —N—メチルベンズアミド、 4— フルオロー N—メチル—N— (4— { 6 - [(2—ォ;キソプロピル） ァミノ、] ピリミジン— 4—ィル } — 1， 3 _チアゾ一ル— 2—ィル） ベンズアミド等が挙げられる。
次に本発明に係る化合物の製造方法について説明する。
本発明に係る化合物 （I)
Figure imgf000019_0001
(I)
[式中、 各記号は前記に同じ]'で表される化合物は、 例えば、 以下の方法によって製造することがで さる。
Figure imgf000020_0001
[式中、 各言己号は前記に同じ]
' 本工程は、 化合物 （1) と化合物 （2) とを反応させることにより、 本発明に係る化合物 （I) を 製造する方法である。
本反応は文献記載の方法 （例 ば、 ペプチド合成の基礎と実験、 泉屋信夫他、 丸善、 1983年、 コンプリへンシブ オーガニック シンセシス（C omp r e h e n s i v e Or g an i c S y n t h e s i s)、 第 6卷、 Pe r g amon P r e s s社、 1 991年、 等）、 それに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせる'こと,により'、 通常のアミド形成反応を行えばよく、 即ち、 当業 者に周知の縮合剤を用いて行う力 或いは、 当業者 利用^ f能なエステル活性化方法、 混合酸無水物 法、 酸クロリド法、 カルポジイミド法等により行うことができる。 ., このようなアミド形成試薬としては、 例えば塩化チォニル、 塩化ォキザリル、 N， N—ジシクロへキ シルカルポジイミド、 1ーメチルー 2—ブロモピリジニゥムアイオダイド、 N, N' —カルボニルジ イミダゾール、 ジフエニルフォスフォリルクロリド、 ジフエニルフォスフォリルアジド、 N， N' — ジスクシ二ミジルカルボネート、.. N, Ν' —ジスクシ二ミジルォキザレート、 1—ェチル _3— (3 —ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩、 クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソブチル又は ベン.ゾトリアゾ— 1—ィルーォキシ—卜リス（ジメチルァミノ） フォスフォニゥムへキサフルオロフ ォスフェイト等が挙げられ、 中でも例えば塩化チォニル、 1—ェチル— 3— (3—ジメチルアミノブ 口ピル） カルポジイミド塩酸塩、 Ν， Ν—ジシクロへキシルカルポジイミド又はべンゾトリァゾー 1 —ィル—ォキシートリス（ジメ矛ルァミノ） フォスフォニゥ厶へキサフルオロフォスフェイト等が好 適である。 またアミド形成反応においては、 上記アミド形成試薬と共に塩基、 縮合補助剤を用いても 'よ"。 ■
用いられる塩基としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 Ν, Ν—ジイソプロピル ェチルァミン、 Ν—メチルモルホリン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν,' Ν.—ジ メチルァニリン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力— 7—ェン （DBU)、 1， 5 - ァザビシクロ [4. 3. 0] ·ノナ— 5—ェン （DBN) 等の第 3級脂肪族ァミン；例えばピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 キノリン又はイソキノリン等の芳香族ァミン等 が挙げられ、 中でも例えば第 3級脂肪族ァミン等が好ましく、 特に例えばトリェチルァミン又は N， N -ジィソプロピルェチルァミン等が好適である。
用いられる縮合補助剤としては、例えば N—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル水和物、 N—ヒドロキ シスクシンイミド、 N—ヒドロキシー 5—ノルボルネン— 2， 3—ジカルボキシイミド又は 3—ヒド 口キシ— 3, 4—ジヒドロ— 4—ォキソ一 1， 2， 3 _ベンゾトリアゾール等が挙げられ、 中でも例 えば N—ヒドロキシベンゾトリアゾール等が好適である。
用いられる化合物 （2) としては、 具体的には、 例えば、 ベンゾリルクロり ド、 3—フルォロベン ゾリルクロリド、 4—フルォロベンゾリルクロリド、 4一クロ口べンゾリルクロリド、 4_メチルベ ンゾリルクロリド、 'シクロへキサンカルボニルクロリド、 2 , 4—ジフルォ口べンゾリルクロリド、 4ーメトキシベンゾイルク口リド、 2—キノキサリン力.ルポニルクロリ ド、 5—メチルイイソ,キサゾ 一ルー 3—カルボ.ン酸、 t e r t —プチルァセチルクロリド、 3—メトキシベンゾイルク口リド、 二 コチン酸、 ピバル酸無水物、 シクロへキシル酢酸、 3—メチルー 2—ブテノイルク口ライド、 チオフ ェン一 2—カルボニルクロラ ド等が挙げられる。
用いられる化合物 （2 ) の量は、 化合物 （1 ) 1当量に対して、 通常 1乃至 5当量、 好ましくは、 1乃至 3当量である。 ' 、'
用いられるアミド形成試薬の量は、 化合物 （1 ) 1当量に対して、.通常 1乃至 1 0当量、 好ましく は 1乃至 3当量である。
用いられる縮合補助剤の量ほ、 化合物 （1 ) 1当量対して、 通常 1乃至 1 0当量、 好ましくは 1乃 至 3当量である。
用いられる塩基の量は、 化合物 （1 ) 1当量に対して、 通常 1乃至 1 0当量、 好ましくは 1乃至 5 当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、例えば不¾性溶媒が挙げられ、反応に支 のない限 り、 特に限定されないが、 具体的には、 例えば塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロエタ ン、 N， N—ジメ ルホルムアミド、 酢酸ェチルエステル、 酢 メチルエステル、 ァセトニトリル、 ベンゼン、 キシレン、 トルエン、 1 , 4一ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン又は それらの混合溶媒が挙げられるが、 好適な反応温度確保の点から、 例えば塩化メチレン、 クロ口ホル ム、 1， 2—ジクロ口エ^ン、 ァセトニトリル又は N, N—ジメチルホルムアミド等が好ましい。 本工程における反応温度は、通常— 7 8度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは 0乃至 1 0 0度^？ある。 本工程における反応時間は、 通常 0 . 5乃至 9 6時間、 好ましくは 3乃至 2 4時間 ある。
本工程において用いられる塩基、アミド形成試薬、縮合補助剤は、 1種又はそれ以上組み合わせて、 使用することができる。
上記式 （I ) で表される化合物を製造するにあたり、 化合物 （1 ) が式 （1 一 1 )
Figure imgf000021_0001
0-1)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表わされる化合物は、 例えば、 以下の方法によって製造することが できる。
Figure imgf000021_0002
(3-1)
[式中、 各記号は前記に同じ]
(工程 2— 1 ) 本工程は、 化合物 (3) と化合物 （4) とを反応させることにより、 化合物 （1— 1) を製造する 方法である。
化合物 （3) とレては、 具体的には、 例えば、 4—プロモアセチルピリジン等が挙げられる。 化合物 （.4) としては、 具体的には、 例えば、 N—メチルチオゥレア、 N—ェチ,ルチオゥレア、 N 一プロピルチオウレァ等が挙 られる。
用いられる化合物 （4) の量は、 化合物 （3) 1当量に対して、 通常 1乃至 5当量、 好ましくは、 1乃至 2当量である。 '
このチアゾール環形成反応おいては、 塩基を用いてもよい。
用いられる塩基としては、 例えば卜リメチルァミン、 トリ Xチルァミン、 N， N—ジイソプロピル ェチルァミン、 炭酸水素ナトリウム， 炭酸ナトリウム等が挙げられ、 中でも例えばトリェチルァミン 等が好適である。
用いられる塩基の量は、 化合物 （3) 1当量に対して、 通常 1乃至.10当量、 好ましくは 1乃至 5 当量である。 ■ ' .
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定きれないが、 例えば、 メタノール、 ェタノ
—ル、 テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン、 アセトン、 ァセトニトリル、 N, N—ジメ ルホ ルムアミド等が挙げられ、 これらのうち、 エタノールが好ましい。
反応温度は、 通常— 78乃至溶媒の沸点温度、 好ましくは 0乃至 80度 'ある。
反応時間は、 通常 0.. 5乃至 96時間、 好ましくは 3.乃至 24時間である。
このようにして得られる化合物 （1— 1) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次 工程に付すことができる。 '
化合物 （1— 1) は、 以下の方法によっても製造することができる。
Figure imgf000022_0001
. [式中、 各記号は前記に同じ]
(工程 2 - 2)
本工程は、 ヨウ素の存在下、 化合物 （3— 2) と前記化合物 （4) とを反応させることにより、 化 合物 （1 _ 1) を製造する方法である。
化合物 （3— 2) としては、 具体的には、 例えば、 4—ァセチルピリミジン、 2—ァセチルチアゾ ール、 2—ァセチルビリジン、 2—ァセチルー 3—メチルピリジン、 4—ァセチル— 5—メチルピリ ミジン等が挙げられる。
化合物 （4) としては、 具体的には、 例えば、 N—メチルチオゥレア、 N—ェチルチオゥレア、 N 一プロピルチオゥレア等が挙げられる。
用いられる化合物 （4) の量は、 化合物 （3— 2) 1当量に対して、 通常 1乃至 1 0当量、 好まし くは、 1乃至 3当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 エタノール、 メタノ ール等が挙げられ、 これらのうち、 エダノールまたは無溶媒が好ましい。
反応温度は、 通常 0乃至 1 50度、 好ましくは 50乃至 100度である。
反応時間は、 通常 1乃至 24時間、 好ましぐは、 1乃至 3時問である。
このようにレて樽られる化合物 （1— 1.) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒油出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次 工程に付すことができる。 ' .
また、 化合物 （1— 1) は、 例えば、 以下の方法によっても製造することができる。
ヽ
Figure imgf000023_0001
(1-1) 、
工程 2— 5
[式中、 Xはハロゲン原子等の脱離基を示し、 他の記号は前記に同じ] ,
(工程 2 - 3)
本工程は、 触媒の存在下、 化合物 （3— 3) とトリブチル （1—エトキシビニル） ス夕ナンとを反 応させることにより、 化合物 （2_4) を製造する方法である。
化合物 （3— 3) としては、 具体的には、 例えば、 2, 6—ジクロ口ピリミジン、 2'， 4—ジクロ 口ピリミジン、 3， 6—ジクロ口ピリダジン等が挙げられる。.
用いられるトリブチル（1—エトキシビニル）ス夕ナンの量は、化合物（3— 3) 1当量に対して、 通常 1乃至 10当量、 好ましく 、 1乃至 3当量である。
触媒としては、パラジウム触媒が好ましく、 中でもテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム が好ましい。
用いられるパラジウム触媒の量は、 化合物 （3— 3) 1当量に対して、 通常 0. 0 1乃至 0. 3当 量、.好ましくは、 0. 01乃至0. 1当量である。 i 、
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 Ν, Ν—ジメチルホ ルムアミド、テトラヒドロフラン、 トルエン、 1, 4一ジォキサン等が挙げられ、 これらのうち、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミドが好ましい。
反応温度は、 通常 50乃至 1 50度、 好ましくは 80乃至 130度である。
反応時間は、 通常 1乃至 48時間、 好ましくは、 2乃至 5時間である。
このようにして得られる化合物 （3— 4) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次 工程に付すことができる。
(工程 2 - 4)
本工程は、 化合物 （3— 4) と NB Sとを反応させることにより、 化合物 （3— 5) を製造する方 法である。 用いられる N B Sの量は、 化合物 （3 .4 ) Ί当量に対レて、 通常 1乃至 3当量、 好ましくは、 1 . 乃至 1 . 5当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 テトラヒドロフラン 一水混合溶媒、 ァセトニトリル—水混合溶媒、 ジメチルスルホキシド一水混合溶媒、 1 ， 4—ジォキ ■ サン等が拳げられ、 これらのうち、 テトラヒドロフラン—水混合溶媒が好ましい。
反応温度は、 通常— 4 0乃至 5 0度、 好ましくは 0乃至 3 0度である。 '
反応時間は、 通常 0 . 5乃至 4 8時間、 好ましくは、 1 7¾至 5時間である。
このようにして得られる化合物 （3— 5 ) は、 公知の分離精製手段、.例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 他 の工程に付すことができる。 ——
(工程 2 - 5 )
本工程は、 化合物 （3— 5 ) と化合物 （4 ) とを反応させることにより、 化合物 （1— 1 ) を製造 する方法である。
用いられる化合物 （4 ) の量は、 化合物 （3— 5 ) 1当量'に対して、 通常 1乃至 5当量、 好ましく は、 1乃至 2'当量である。 . . '
このチアゾ ル環形成反応おいては、.塩基を用いてもよい。
用いられる塩基としては、 例えばトリメチルァミン、 トリ工チルァミン、，Ν , Ν—ジイソプロピル ェチルァミン、 炭酸水素ナトリ ム、 炭酸ナトリウム等が挙げられ、 中でも例えばトリェチルァミン 等が好適である。
用いられる塩基の量は、 化合物 （3 ) 1当量に対して、 通常 1乃至 1 0当量、 好ましくは 1乃至 5 当量である。
反応温度は、 通常一 7 8乃至溶媒の沸点温度、 好ましくは 0乃至 8 0度である。
反応時間は、 通 0 . 5乃至 9 6時間、 好ましくは、 3乃至 2 4時間である。
このようにして得られる化合 l ( 1— 1 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 他 の土程に付すことができる。 ，
また、 化合物 （1 _ 1 ) と前記化合物 （2 ) とを反応させることにより、 本発明に係る化合物 （I - 1 ) , ■ 、
Figure imgf000024_0001
0-1)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表される化合物を製造することができ、 本反応は、 前記工程 1と同 様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 行うことができる。 このようにして得られる化合物 （1— 1 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、 化合物 （1 ) が式 （1— 2 )
Figure imgf000025_0001
(1-2) "
[式.中、 Rは、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ卜キシカルボニル基、 t e r t—プチル基.、 シ クロプロピル基、 .1—ヒドロキシシクロプロピル基等を示し、 他の記号は前記に同じ] で表わされる 化合物は、 ^えば、 以下の方法によって製造することができる。 ，'
Figure imgf000025_0002
(1-2)
[式中、 各記号は前記に同じ]
(工程 3)
本工程は、 化合物 （6_ 1)：とヒドラジンとを反応させることにより、 化合物 （6— 2) を製造す る方法である。 、
化合物（ 6 _ 1 )は、文献記載の方法（例えば、特開平 9— 87237号公報など'） に記載の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
ヒドラジンの量は、 化合物 （6— 1) 1当量に対して、 通常 1乃至 20当量、 好ましくは、 1乃至 5当量である。 , 、
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 メタノール、 ェタノ —ル等が挙げられ、 これらのうち、 エタノールが好ましい。
反応温度は、 通常 20乃至溶媒の沸点温度、 好ましくは溶媒の沸点温度である。
反応時間は、 通常 1乃至 10時間、 好ましくは、 1乃至 2時間である。
このようにして得られる化合物 （6_2) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次 工程に付すことができる。
(工程 4)
本工程は、 化合物 （6— 2) と P2S 5とを反応させることにより、 化合物 （6— 3) を製造する 方法である。
用いられる P2S5の量は、 化合物 （6— 2) 1当量に対して、 通常 1乃至 10当量、 好ましくは、 1乃至 2当量である。.
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 ピリジン、 2—ピコ リン等が挙げられ、 これらのうち、 ピリジンが好ましい。
反応温度は、 通常 50乃至溶媒の沸点温度、 好ましくは 80乃至 100'度である。 .
5 · 反応時間は、 通常.1乃至 1 0時間、 好ましくは、 1乃至 2時間である。
このようにして得られる化合物 （6— 3) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次 工程に付すことができる。
： (工程 5)
0 本工程は、 化合物 （6— 3) と RC (〇Me) 3、 (RCO) 2 O又は R CO C 1とを反応させて化 合物 （6— 4) を製造する^法である。
■' . 用いられる RC (OMe) 3、 （RCO) 2〇又は RCOC 1の量は、 化合物 （6— 3) 1当量に対 して、 通常 1乃至 20当量、 好ましくは、， 2乃至 1 0当量である。
反応溶媒は、 無溶媒または反応に支障のないもの あれ 、 特に限定されないが、 例えば、 卜ルェ5 ン、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 ピリジン等が挙げられ、 これらのうち、 ピリジンが好ましい。 ' .
' 反応温度は、 通常 50乃至溶媒の沸点温度、 好ましぐは 80乃至 1 1 0度である。
反応時間は、 通常 1乃至 10時間、 好ましくは、 1乃至 2特間である。
このようにして得られる化合物 （6— 4) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶0 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次 工程に付すことができる。
(工程 5- 2)
本工程は、 化合物 （6— 4) の有する Bo c基を除去することにより、 化合物 （1一 2) を製造す る方法である。 、
5 本工程における反応は、 文献記載の方法 （例えば、 プロテクティブ グループス イン オーガ二 - ッ 'ク シン 12：シス（P r o t e c t i v e G r ou s i n O r g an i c Syn t h e s i s ) T. W. G r e e n著、 第 2版、 J o h n W i l e y & S o n s社、 1991年、 等）、 そ れに準じだ方法又はこれらと常法とを組み合わせる'ことにより行うことができる。
このようにして得られる化合物 （1— 2) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶0 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 他 の工程に用いることができる。
また、 化合物 （1— 2) と前記化合物 （2) とを反応させることにより、 本発明に係る化合物 （I 一 2)
Figure imgf000026_0001
(1-2)
5 [式中、 各記号は前記に同じ] で表される化合物を製造することができ、 本反応は、 前記工程 1と同 様の方法、 これに準じた方法又はこれらと赏法とを組み合わせることにより、 行うことができる。 このようにして得られる化合物 （1—2) は、 公知の 離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再¾殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、 化合物 （1) が式 （1一 3) へ
Figure imgf000027_0001
(1-3)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表わされる化合物は、 例えば、 以下の方法によって製造することが できる。
Figure imgf000027_0002
[式中、 各記号は前記に同じ] . 、 .
(工程 6)
本工程は、 化合物 （7— 1) と NH2OHとを反応させることにより、 化合物 （7— 2) を製造す. る方法である。
. 用いられるヒドロキシァミンの量は、 化合物 （7— 1) 1当量に対して、 通常 1乃至 10当髯、 好 ましくは、 1乃至 3当量である。 ' ·
反応温度は、 通常 0乃至溶媒の沸点温度度、 好ましぐは 25.乃至溶媒の沸点温度である。
皮応時間は、 通常 1.乃至 48時間、 好ましくは、 2乃至 5時間である。 .
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、.特に限定されないが、 例えば、 エタノール、 メタノー ル等が挙げられ、 これらのうち、 エタ 'ノールが好ましい。
このようにして得られる化合物 (7-2) は、 公知の分離精製手段、.例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次 工程に付すことができる。 , 、
(工程 7)
本工程は、 化合物 （7— 2) と化合物 （7— 3) とを反応させることにより、 化合物 （I一 3) を 製造する方法である。
用いられる化合物 （7— 3) の量は、 化合物 （7— 2) 1当量に対して、 通常 1乃至 3当量、 好ま しくは、 1乃至 2当量である。
反応温度は、 通常 0乃至 1 50度、 好ましくは 80乃至 120度である。
反応時間は、 通常 5乃至 48時間、 好ましくは、 1乃至 5時間である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 N, N—ジメチルホルムアミ ドが好ましい。
このようにして得られる化合物 （1— 3) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 他 の工程に付すことができる。
また、 化合物 （1— 3) と前記化合物 （2) とを反応させることにより、 本発明に係る化合物 （I
-3) ' ： , .
Figure imgf000028_0001
(1-3)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表されるィ匕合物を製造することができ、 本反応は、 前記工程 1と同 様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 行うことができる。 このようにして得られる化合物 （I一 3) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等に り単離精製することができる。
また、 本発明に係る化合物 （ 1—4)
Figure imgf000028_0002
(1-4) , ■
[式中、 R4は、 水素、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 ベンジル基を示し、 他の記号は前記 に同じ]
は、 例えば、 以下の方法によって製造することができる。
Figure imgf000028_0003
(8-1) （8-2)
Figure imgf000028_0004
[式中、 各記号は前記に同じ]
(工程 8)
本工程は、 化合物 （8— 1) とアンモニア水とを反応させることにより、 化合物 （8_2) を製造 する方法である。
本工程における反応は、工程 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ ノ 「 ： ■
：ることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（8— 2)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、.クロマトグラフィー等により単離精製するかヌは.単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
' (工程 9)
本工程は、 化合物 （8— 2) と塩基存在か T f 2〇とを反応させることにより、 化合物 （8— 3) を製造する 法である。 ' ' 、
用いられる T f 20の暈は、 化合物 （8— 2) 1当量に対して、 通常 1乃至 5当量、 好ましくは、 ： 1乃至 2当量である。
用いられる塩基としては、 例えばトリメチルァミン、 トリ ！:チルァミン、 N， N—ジイソプロピル ェチルァミン、 ピリジン等が挙げられ、 その中でも例えばトリェチルァミン等が好適^■'ある。
' . 用いられる塩基の量は、 化合物 8— 2) i当量に対して、 通常 2乃至 10当量、 好ましくは、 2乃 至 4当量である。 ， '
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定さ'れないが、 例えば、 クロ口ホルム、 ジク ロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン等が挙げられ、これらのうち、ケロロホルムが好ましい。 反応温度は、 通 78乃至 50度、 好ましくは 0乃至 25度である。
反応時間は、 通常 0. 5乃至 24時間、..好ましくは、 0. 5乃至 5時間である。.
このようにして得られる化合物 （8— 3) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 ; 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマト..グラフィ一等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次 工程〖こ付すことができる。
(工程 10)
本工程は、 前記化合物 （8— 3). の有する Bo c基を除去することにより、 化合物 （8— 4) を製 造する方法で.ある。
本工程における Bo c基の除 は、 文献記載の方法 （例えば、 プロテクティブ. グループス イン オーガニック シンセシス（P r o t e c t i v e G r oup s i n O r ga n 'i c S y n t h e s i s )、 T. W. G r e e n著、第 2版、 J p h n W i 1 e y & S o n s社、 1 99 1年、 . 等）、 それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このよゔにして得られる化合物 （8— 4) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次 工程に付すことができる。
(工程 1 1 )
本工程は、 化合物 （8_4) と化合物 （2) とを反応させることにより、 化合物 （8_ 5) を製造 する方法である。
本工程における反応は、前記工程 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより、 行うことができる。
このようにして得られる化合物 （8— 5) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 ィ匕、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次 工程に付すことができる。
(工程 12) . 本工程は、 トリフルォロ酢酸中で化合物（8— 5)と化合物（8— 6)とを反応させることにより、 本発明に係る化合物 （1—4) を製造する方法である。 .
用いられる化合物，（8— 6) の量は、 化合物 ' (8— 5) 1.当量に対して、 通常 1乃至 5当量、' 好まし くは、 1乃至 5当量である。 ，
反応温度は、 通常 0乃至 1 00度、. 好ましくは 25乃至 60度である。
反応時間は、 通常 1乃至 48時間、 好ましくは、 · 2乃至 8時間である。 '
このよう【こして得られる化合物 （I一 4) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次 工程に付すことができる。
また、 本発明に係る化合物 （1— 1) は、 例えば、 以下の方法によっても製造することができる。
Figure imgf000030_0001
(1-1)
[式中、 各記号は前記に同じ]
(工程 1 3)
本工程は、 化合物 （9— 1) と化合物 （9— 2) とを反応させることにより、 化合物 （9— 3) を 製造する方法である。
用いられる化合物 （9— 2) の量は、 化合物 （9— 1) 1当量に対して、 通常 2乃至 5当量、 好ま しくは 2乃至 3当量である。
反応温度は、 通常 0乃至 50度、 好ましくは 10乃至 30度である。
反応時間は、 通常 5乃至 24時間、 好ましくは、 乃至 12時間である、。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されない力 例えば、テトラヒドロフラン、 1, 4一ジォキサン等が挙げられ、 これらのうち、 テトラヒドロフランが好ましい。
このようにして得られる化合物 （9— 3) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次 工程に付すことができる。
(工程 14 )
本工程は、 化合物 （9一 3) と化合物 （2) とを反応させることにより、 化合物 （9— 4) を製造 する方法である。
本工程における反応は、前記工程 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより、 行うことができる。
このようにして得られる化合物 （9一 4) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 ィ匕、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次 工程に付すことができる。
(工程 1 5) '
本工程は、 化合物 （9一 4) と化合物 （9— 5— 1) 又は （9— 5— 2) とを反応させることによ · り、 化合物 （ 1— 1) を製造する方法である。
まず、 化合物 （9一 4) と化合物 （.9一 5— 1) とを反応させる場合について説明する。
化合物 （9_4) と化合物 （9一 5— 1) との反応は、 触媒及び塩基の存在下、 行われる。
用いられる化合物 （9一 5— 1) としては、 例えば、 N—メチルビラゾール— 4一ボロン酸等が举 ：げられる。
用いられる化合物 （9一 5— 1) の量は、 化合物 （9— 4) 1当量に対レて、 通常 1乃至 5当量、 好ましくは、 1乃至 2当量である。
： 用いられる触媒としては、 例えば、 Pd (PPh,) 4、 Pd2 (db a) 3、 PdC 12 (d p p f ) .2等が挙げられる。 .
用いられる触媒の量は、化合物（9一 4) 1当量に対して、'通常 1乃至 200 %モル、好ましくは、 5乃至 20 %モルである。
用いられる塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、 化合物 （9— 4) 1当量に対して、 通常 1乃至 10当量、 好ましくは、 1 乃至 5当量である。 ... .
反応温度は、 通常 0乃 150度、 好ましくは 50乃至 120度である。
反応時間は、，通常 30分乃至 7日間、 好ましくは、 6乃至 12時間である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、'特に限定されないが、 例えば、 トルエン、 DMF、 NMP、 ジォキサン、 THF、 DM'SO、 水等が挙げられ、 これらのうち、 トルエン、 DMF、 NM Pが好ましい。
このようにして得られる化合物 （1— 1) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 グロマトグラフィ一等により単離精製することができる。
次に、 化合物 （9一 4) と化合物 （9一 5— 2) とを反応させる場合について説明する。
化合物 （9— 4) と化合物 （9— 5— 2) との反応は、 触媒及びリガンドの存在卞、 行われる。 用いられる化合物 （ 9— 5 _ 2 ) としては、 例えは'、 5— (トリブチルすず） ピリミジン等が挙げ られる。
用いられる化合物 （9一 5— 2) の量は、 化合物 （9一 4) 1当量に対して、 通常 1乃至 5当量、 好ましくは 1乃至 2当量である。
用いられる触媒としては、 例えば、 Pd (P P h 3) 4、 P d2 (d b a) 3等が挙げられる。 用いられる触媒の量は、化合物（9— 4) 1当量に対して、通常 1乃至 200 %モル、好ましくは、 5乃至 20 %モルである。
本工程において用いられる該リガンドとしては、 例えば、 PPh3、 P (o—トリル） 3、 d p p p、 B I NAP, A s P h 3等が挙げられる。
用いられるリガンドの量は、 化合物 （9— 4) 1当量に対して、 通常 1乃至 200 %モル、 好まし くは 5乃至 20%モルである。
反応温度は、 通常 0乃至 1 50度、 好ましくは 50乃至 120度である。 反応時間は、 通常' 30分乃至 7日間、 好ましくは、 6乃至 12時間である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定.されないが、 例えば、 トルエン、 DMF、 N MP, THF、 DMSO等が挙げられ、 これらのうち、 トルエン， DMF、 NMP等が好ましい。 このようにして得られる化合物 （1 - 1) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒油出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また； 本発明に係る化合物 （1 _1) は、 前記化合物 （9一 4) を用いて、 以下の方法によっても 製造することができる。 . 、■
Figure imgf000032_0001
R3Br V
(10-3)
' (卜" . , 工程 17 、
[式中、 各記号は前記に同じ] ,. . , .
(工程 16)
本工程は、 触媒及びリ ンドの存在下、 化合物 （9— 4) と化合物 （10— 1) とを反応させるこ とにより、 化合物 （10— 2) を製造する方法である。
用いられる化合物（10_ ί)の量は、化合物'（9— 4) 1当量に対して、通常 1乃至 10当量； 好ましくは、 1乃至 3当量である。
角いられる触媒としては、 例えば、 Pd (PPh3) 4、 Pd2 (d b a) 3等が挙げられる。 甩いられる触媒の量は、化合物（9 _ 4) 1当量に対して、通常 1乃至 200 %モル、好ましくは， 5乃至 20%モルである。 用いられるリガンドとしては、 例えば、 PPh3、 P (o_トリル） 3、 d p p p , B I NAP, A s P h 3等が挙げられる。
用いられるリガンドの量は、 化合物 （9— 4') 1当量に対して、 通常 1乃至 200 %モル、 好まし くは 5乃至 20 %モルである。 , . 、
反応温度は、 通常 0乃至 150度、 好ましくは 50乃至 120度である。
反応時間は、 通常 30分乃至 7日間、 好ましくは、 6乃至 12時間である。
反応溶媒は， 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 トルエン > DMF、 N MP. THF、 DMSO等が挙げられ、 これらのうち、 トルエン、 DMF、 NMP等が好ましい。 このようにして得られる化合物 （10— 2) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結 晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
(工程 17)
本工程は、 化合物 （10— 2) と化合物 （10— 3) とを反応させることにより、 かご物 （1— 1) を製造する方法である。
用いられる化合物 （10— 3) としては、 具体的には、 例えば、 2 _ブロモ _ 2—ピコリン、 4一 クロロー 6—メチルピリミジン、 2， 4ージクロ口一 6—メチルピリミジン、 4一クロ口一 2, 6— ジメトキシピリミジン等が挙げられる。 ..
用いられる化合物 （10— 3) の量は、 化合物 (10-2) 1当量に対して、 通常 1乃至 5当量、 好ましくは 1乃至 2当量である。 . '
反応温度は、 通索 50乃至 120度、 好ましくは 80乃至 100度である。 '
'反応時 は、 通常 1乃至 48時間、，好ましくは 5乃至 12時間である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定ざれないが、 例えば、 トルエン、 DMF、 NMP、 T'HF、 DMSO等が挙げられ、 これらのうち、 トルェ 、 ひ MF、 NMP等が好ましい。 このようにして得られる化合物 （1—1) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、 本発明に係る化合物 （1— 1) のうち、 R3が式 （11ー1)
Figure imgf000033_0001
•(11-1)
又は式 .（ 2)
Figure imgf000033_0002
[式中、 Rは前記に同じ] である化合物 （1—5)
Figure imgf000033_0003
(1-5)
[式中、 R5は、 前記 （11一 1) 又は （11 _ 2) で表される基を示し、 他の記号は前記に同じ] で表される化合物は、 例えば、 以下の方法によって製造することができる。
Figure imgf000033_0004
[式中、 各記号は前記に同じ]
(工程 18)
本工程は、 パラジウム触媒又は銅触媒、 リガンド及び塩基の存在下、 前記化合物 （9一 4) と化合 物 （11— 3) とを反応させることにより、 化合物 （1—5) を製造する方法である。
用いられるパラジウム触媒としては、 例えば、 Pd2 (dba) 3等が挙げられる。
用いられるパラジウム触媒の量は、化合物（11一 4) 1当量に対して、通常 1乃至 200 %モル、 好ましくは、 5乃至 20%モルである。 用いられるリガンドとしては、 例えば、 2— (ジ— t e r t—プチルホスフイノ） ビフエニル等が挙げられる。 用いられる銅触媒としては、 例えば、 酸化銅 （I ) 等が举げられる。
用いられる銅触媒の量は、 化合物 （9一 4) 1当量に対して、 通常 1乃至 200 %モル、 好ましく は、 5乃至 20%ΐルである。 用いられるリガンドとしては、例えば、 サルチルアルドキシム等が 挙げられる。 ',
角いら lる化合物.（1 1一 3) の量は、 化合物 （9— 4) 1当量に対レて、 通常 1乃至 10 量、 好ましくは 1乃至 2当量である。 . .' ' ■·
用いられ 塩基としては、 例えぱ、 炭酸セシウム等が挙げられる。 '
• 用いられる塩基の量は、 化合物 （9一 4) 1当量に対して、 通常 1乃至 10当暈、 好ましくは 1乃 '至 2当量である。
反応温度は、 通常 50乃至溶媒の沸点温度、 好ましくは 80乃至溶媒の沸点温度である。
反応時間は、 通常 1乃至 48時間、 好ましくは、 5乃至 12 時間である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 ァセトニトリル、 ト ルェ.ン、 テトラヒドロフラン等が挙げられ、 これらのうち、 ァセトニトリル、 トルエンが好ましい。 このようにして得られる化合物 （1— 5) は、 公知の分^精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。 , また、 本発明に係る化合物 （ I一 6). '
Figure imgf000034_0001
[式中、 各記号は前記に同じ] で表わされる化合物は、 例えば、 以下の方法によって製造することが でぎる。
Figure imgf000034_0002
[式中、 各記号は前記に同じ]
(工程 19)
本工程は、 塩基の存在下、 化合物 （12— 1) と化合物 （12— 2) とを反応させることにより、 化合物 （12— 3) を製造する方法である。
用いられる塩基としては、 例えば、 KO'Bu等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、 化合物 （1 2— 1) 1当量に対して、 通常 1乃至 5当量、 このましくは 1 乃至 2当量である。
用いられる化合物 （12— 2) の量は、 化合物 （12— 1) 1当量に対して、 通常 1乃至 2当量、 好ましくは、 1乃至 1. 5当量である。 反応^度は、 通常 2- 5乃至溶媒の沸点温度、 '好ましくは 60乃至溶媒の沸点温度である。
反応時間は、 通常 1乃至 48時間、 好ましくは、 3乃至 8時間である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれぼ、 特に限定されないが、 例えば、 メタノール ェタノ ール等が挙げられ、 これらのうち、 エタノールが好ましい。
このよ にして得られる化^物 （12— 3) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結 晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。 . ；
(工程 20)
本工程は、 化合物 （12— 3) と化合物 （2) とを反応させることにより、 化合物 （12— 4) を 製造する方法である。 - 本工程における反応は、前記工程 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより、 行うことができる。
このようにして得られる化合物（1.2— 4) は、 公知め分離精製手段、 例えば濃縮、'減圧濃縮、 結 晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製するこどなく、 次工程に付すことができる。
(工程 2 1) · 、
本工程は、 塩基の存在下、 化合物 （12— 4) と化合物 （12— 5) とを反応させることにより、 化合物 （1—6) を製造する方法である。
用いられる塩基としては、 例えば、 NaH等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、 化合物 （12— 4) 1当量に対して、 通常 1乃至 5当量、 好ましくは、 1 乃至 2当量である。 . '
用いられる化合物（12— 5)の量は、化合物（12-4) 1当量に対して、通常 1乃至 10当量、 好ましくは 1乃至 2当量である。
反応温度は、 通常 0乃至 100度、 好ましくは 25乃至 60度である。
反応時間は、 通常 0. 5乃至 24時間、 好ましくは、 1乃至 3時間である。
とのようにして得られる化合物 （1—6) は、 公知の分離精製手段、.例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。 '
また、 式 （I) で表される化合物のうち、 R3上に脱離基を有している璩合には、 R3を更に変換 可能である。
本発明に係る化合物 （I一 8) は、 例えば、 化合物 （1—7) を用いて、 以下の方法により変換可 能である。
Figure imgf000035_0001
(工程 22 )
本工程は、 化合物 （1— 7) と化合物 （12— 1) とを反応させる とにより、 化合物 （I一 8) を製造する方法である。 用いられる化合物 （-12 _ 1) としては、 .例えば、 ェチルァミン、 イソプロピルァミン、 シクロブ 口ピルアミン、 2， 2—ジフルォロェチルァミン等が挙げられる。
用いられる化合物 （12— 1) の量は、 化合物 （1— 7) 1当量に対して、 通常 1乃至 30当量、 好ましくは、 5乃至 1 0当量である。.
反応温度は、 通常 50乃至 1 50度、 好ましくは 70乃至 100度である。
反応時間は、 通常 1乃至 48時間、 好ましくは、 5乃至 12時間である。 '
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサン等が挙げられ、 これらのうち、 フトラヒドロフランが好ましい。
このようにして得られる化合物 （1—8) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、 化合物 （ I一 5) ,
Figure imgf000036_0001
(1-9) 、
[式中、 各記号は前記に同じ] で表わされる化合物は、 例えば、 以下の方 によって製造する とが できる。
じ]'
Figure imgf000036_0002
(i程 23 ) ' ' ,
本工程は、 化合物 （1—7) と （1 3— 1) 又は （13 2) とを反応させることにより、 · 化合物 (I—9) ·を製造する方法である ' 、
まず、 化合物 （1—7) と化合物 （13— 1) とを反応させる場合について説明する。
化合物 （1—7) と化合物 （13— 1) との反応は、 触媒及び塩基の存在下、 行われる。
用いられる化合物 （1 3— 1) としては、 例えば、 チォフェン— 3—ボロン酸等が挙げられる。 用いられる化合物 （1 3— 1) の量は、 化合物 （1—7) 1当量に対して、 通常 1乃至 10当量、 好ましくは、 1乃至 3当量である。
用いられる触媒としては、 例えば、 Pd (P P h3) 4、 Pd2 (d b a) 3、 P d C 12 (d p p f ) 2等が挙げられる。
用いられる触媒の量は、化合物（1—7) 1当量に対して、通常 1乃至 200%モル、好ましくは、 5乃至 20 %モルである。
用いられる塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、 化合物 （ I一 7) 1当量に対して、 通常 1乃至 10当量、 好ましくは、 1 ノ . ' - .· ■ ■ ■
乃至 5当量である。' . '
反応温度は、 通常 0乃至 1 50度、 好ましくは 50乃至 120度である。
反応時間は、 通常 30分乃至 7日間、 好ましく.は、 6乃至 12時間である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 'トルエン、 DMF、 5 NMP、 ジォキサン、 THF、 DMSO、 水等が挙げられ、 これらのうち、 トルエン、 DMF、 NM Pが好ましい。 - このよう'にして得られる化合物 （1—9) は、'公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
次に、 化合物 （I一 7) と化合物'（13— 2) とを反^させる場合について説明する。
0 化合物 （1—7) と化合物 （.1 3— 2) 'との反応は、 触媒及びリガンドの存在下、 行われる。
用いられる化合物 （13— 2) としては、 例えば、 2— (トリブチルすず） ピリミジン、 4一 （ト . リブチルすず） ピリジン等が挙げられる。 . ■
. 用いられる化合物（13— 2)の量は、化合物（I—7) 1当量に対して、通常 1乃至 .10当量、 好ましくは.1乃至 3当量である。 '
5 用いられる触媒としては、 例えば、 P d (P Ph3) 4、 Pd2 (d b a) 3等が挙げられる
用いられる触媒の量は、化合物（I—7) 1当'量に対して、通常 1乃至 200 %モル、好ましくは、 - 5乃至 20%モルである。 ，
本工程において用いられる該'リガンドとしては、 例えば、 PPh3、 P (o—トリル） 3、 d p p p、 B I NAP, As Ph 3等が挙げられる。
0 用いられるリガンドの量は、 化合物 （ I— 7) 1当量に対して、 通常 1乃至 200 %モル、 好まし くは 57¾至 20%モルである。
反応温度は、 通常 0乃至 1 50度、 好ましくは.50乃至 120度である。
反応時間は、 通常 30分乃至 7日間、 好ましくは、 6乃至 12時間である。
反応溶媒は、 反応に支障のない、ものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 トルエン、 DMF、 N5 MP、 THF、 DMSO等が挙げられ、 これらのうち、 トルエン、 DMF、 NMP等が好ましい。 、 ヒのようにして得られる化合物 （1—9) は、 公知の分離精製手段 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 ィヒ、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明に係るピぺラジン化合物は、 薬学的に許 $れる塩として存在することができ、 当該塩は、. 前記 （I) 及びそれに包含される化合物を用いて、 常法に従って製造することができる。
0 当該酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 フッ化水素酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩等のハロ ゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンス ルホン酸塩、 P—トルエンスルホン酸塩等のァリールスルホン酸塩；フマル酸塩、 コハク酸塩、 クェ ン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、 ァスパラギン酸5 塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。
また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有してい る場合には、 当該化合物を塩基で処理することによつても、相当する薬学的に許容される塩に変換す ることができる。当該塩基付加塩としては、例えば例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 グァニジン、 トリェチルアミ ン、 ジシクロへキジルァミン等の有機塩基による塩が挙げられる。
さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよ い。 ■ ' · ■ '' .
また逆に塩ヌはエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
· また、 本発明に係る化合物 0、 その置換基の態様によって、 光学異性体、 ジァステレオ異性体、 幾 何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。 これらの異性体は、すべて本発明に 係る化合物 ίこ包含されることは言うまでもない。更にこれらの異性体の任意の混合物も本発明に係る 化合物に包含されることは言うまでもない。
本発明に係る化合物は、 mG 1 u R 1阻害作用を有するが、 ここで、 「mG l u R l阻害作用」 と は、 mG 1 u R 1の機能を阻害するものであればよく、 例えば、 mG 1 u R 1拮抗作用を有するもの や、 非拮抗的であって mG 1 u R 1受容体拮抗作用を有するものなどが含まれる。
一般式 （I ) で表される化合物は、 経口又は非経口的に投与することができ、 そしてそのような投 与に適する形態に製剤化することにより、 ,これを'用いた痙攣、 急性疼痛、 炎症性疼痛、 慢性疼痛、 脳 梗塞又は一過性脳虚血発作の脳障害、 統合失調症等の精神 能障害、 不安、 薬物依存、 パーキシソン 病又は胃腸障害の治療および 又は予防剤を提供する。 , 本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ，薬剤学的に許 される添加剤 を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤とし Tは、製剤分野において通 常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、 例えばゼラチン、 乳糖、 白糖、 酸化チタン、 デンプン 、 結晶セルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 トウモロ コシデンプン、，マイクロクリスタリンワックス、 白色ワセリン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 、 無水りん酸カルシウム、 クェン酸、 クェン酸三ナトリウム、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ソル ビ卜ール、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ポ,リソルベート、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリオキシェチレ ン、 硬化ヒマシ油、 ポリビニルピロリドン、 ステアリン酸マグネシウム、 軽質無水ケィ酸、 タルク、 植物油、 ベンジルアルコール、 アラビアゴム， プロピレングリコール、 ポリアルキレングリコール、 シクロデキストリン又はヒドロキシプロビルシクロデキストリン等が挙げられる。
とれらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤 等が挙げられ、 これらは、 製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。 なお、 液体 製剤にあっては、 用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。 また、 特に 注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や 保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、 本発明の化合物を全薬剤 1 . 0〜 1 0 0重量％、 好ましくは 1 . 0〜6 0重量％ の割合で含有することができる。 これらの製剤は、 また、 治療上有効な他の化合物を含んでいてもよ い。
本発明化合物は代謝障害及び Z又は摂食障害の処置に有用な他剤と組み合わせて使用することが できる。 そのような組み合わせの個々の成分は、 処置期間中、 別々の異なる時に又は同時に、 分割さ れた又は単一の製剤で投与することができる。 したがって、本発明は同時の又は時間が異なる投与の 全てを含むと解釈すべきであり、 本発明における投与はそのように解釈すべきである。
本発明の化合物は、 痙攣、 急性疼痛、 炎症性疼痛、 慢性疼痛、 脳梗塞又は一過性脳虚血発作の脳障 ' 害、 統合失調症等の精神機能障害、 不安、 薬物依存、 パーキンソン病又は胃腸障害等に有効な薬剤 （ . 以下、 「併用用薬剤」 という。 ；) と組み合わせて使用することができる。 かかる薬剤は、 前記疾病の 予防又は治療にお.いて、 同時に、 別々に、 又は順次に投与することが可能である。 本発明の化合物を
1又は 2以上の併用用薬剤と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることがで · きる。 しかしながら、 コンビネーション療法においては、 本発明の化合物.を含む組成物と併用用薬剤 とを、 投与対象に対し、 異なった包装として、 同時に、 別々に、 または順次に投与してもよい。 それ らは、 時間差をおいて投与してもよい。 . · ■' '
併用用薬剤の投与量は、 臨床上用いられている投与量に準ずればよく、 投与対象、 投与ルート、 疾 ' 患、 組み合わせ等により適宜選択することができる。 併用用薬剤の投与形態は、 特に限定されず、 投 与時に、本発明の化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。 このような投与形態としては 、 例えば、 1 ) 本発明の化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、 2 ) 本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投 与、 .3 )本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2.種の製剤の同一投与経路での 時間差をおいての投与、 4 )本発明の化合物と併用用薬剤どを別々に製剤化して得られる 2種の製剤 の異なる投与経路での同時投与、 5 )本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得ら る 2 種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、 本発明の化合物；併用用薬剤の順序 での投与、 あるいは逆の順序での投与）等が举げられる。本発明の化合物 i併用用薬剤との配合比は. 、 投与対象、 投与ルート、 疾患等により適宜選択することができる。
本発明の化合物を例えば臨床の場で使用する場合、 その投与量及び投与回数は患者の性別、 年齢、 体重、 .症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なるカ^ 一般に経口投与の場合、 成人 1曰あたり、. 0 . 0 1〜 1 0 O m g Z k g、 好ましくは 0 . 0 3〜 1 m k gを 1〜数回に分 けて、 また非経口投与の場合は、. 0 . 0 0.1〜 1 O m g Z k g、 好ましくは 0 . 0 0 1 ~ 0 . l m g Z k gを 1〜 回に分けて投与するのが好ましい。
(実施例） . 、
以下に製剤例、実施例及び参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによ つ τ何ら限定されるものではない。
• 製剤例 1
実施例 1の化合物 1 0部、重質酸化マグネシウム 1 5部及び乳糖 7 5部を均一に混合して、 3 5.0 m以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。 この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。 製剤例 2
実施例 1の化合物 4 5部、 澱粉 1 5部、 乳糖 1 6部、 結晶性セルロース 2 1部、 ポリビニルアルコー ル 3部及び蒸留水 3 0部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径 1 4 1 0乃 至 1 7 7 z mの大きさの顆粒剤とする。
製剤例 3
製剤例 2と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤 9 6部に対してステアりン酸カルシウム 3 部を加えて圧縮成形し直径 1 O mmの錠剤を作製する。
製剤例 4
製剤例 2の方法で得られた顆粒剤 9 0部に対して結晶性セルロース 1 0部及びステアリン酸カルシ ゥム 3部を加えて圧縮成形し、 直径 8 mmの錠剤とした後、 これにシロップゼラチン、 沈降性炭酸力 ルシゥム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。 .
実施例のシリカゲルカラムクロマトグラフィーには、 和光純薬社 Wa k o g e 1 (登録商標） C一 3.
00またはバイオタ一ジ社製 KP— S i 1 (^録商標） S i 1 i c aプレパックドカラムを用いた。 分取用薄層ク口マトグラフィ一はメルクネ土製 K i e s e 1 g e 1™60 F 254 , A r t . 5 744 - を用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーは富士シリシァ化学社製 Ch r oma t o r e x (登録商標） NH (1 00— 2 5.0me s hまたは 2 00— 3 5 Ome s を用いた。
iH— NMRは V a r i a n社製 G em i n i. (2 00 MH z、 30 0MH z)、 Me r c u r y (400MHz), I n o v a (400MHz) を使用し、 テトラメチルシランを標準物質として用 ；いて測定した。またマススぺクトルは Wa t e r s社製 m i c r oma s s ZQを使用しエレクトロ スプレイイオン化法 （E S I ) 又は大気圧化学イオン化法 （APC I ) で測定した。
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
. i — B u ：イソブチル基
n一 B u ： n—ブチル碁
t -B u ： t e r t -ブチル基 .
' B o c ： t e r t—ブトキシカルボニル基 ■
Me ：メチル基 ·'
E t ：ェチル基
P h ：フエニル基 ' .
1 -P r ：イソプロピル基
n-P.r ： n-プロピル基
CDC 1 3 ：重クロ口ホルム
CD3OD：重メタノール
DMSO— d6：重ジメチルスルホキシド 。
下記に核磁気共鳴スぺクトルにおける略号の意味を示す。 '
s ： シングレット
d ：ダブレツト ■ · ■ ' , .
d d ：ダブルダブレツト
d t ：ダブルトリプレツト , 、
d d d ：ダブルダブルダブレツト
S e t :セプテツト
t ： トリプレツト
m ：マルチプレツト
b r ：ブロ一ド
b r s ：ブロードシングレツト
q ：カルテット
J ：カップリング定数
H z ：ヘルツ 実施例 1
Figure imgf000041_0001
4一フルォ b_N—メチル— N_ (4—ピリジン一 4—ィルー 1， 3 _チアゾール— 2—ィル） ベン ズアミド
文献記載の方法（DE 2453 1 06 )に準じて製造した N—メチル— 4一ピリジン一 4 _ィル一 1， 3一チアゾール— 2—ァミン 1 09mgを小ルェン 3 m 1に溶解し、 4一フルォロベンゾイルクロリ ド 1 00 1を加え、 1時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナ卜リゥム水 溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣を薄層シリカ ゲルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 1ノ 1) で精製し、 表題化合物 47mgを無色固 体として得た。 . ' '.
1 HNMR (300MHz, CDC 1 3) <5 ： 3. 7 8 (3H， s), .7. 1 8— 7. 2 7 (2 H, m)， 7. 50 ( 1 H, s), 7. 60— 7, 6 '5 ( d d , J = 5.. 3 a n d 8. 9Hz), 7. 79 - 7. 82 (2 H, m), 8. 66— 8. 69 (2 H， m) .
E S I— MS F o u n d ： mX z .3 1 4. 1 [M + H] +
実施例 2
Figure imgf000041_0002
4—フルオロー N—メチル _N— (4—ピリジン一 2—ィル— 1, 3—チアゾール— 2—ィル） ベン ズアミド
文献記載の方法（DE 2453 1 06 )に準じて製造した N—メチル一，—ピリジン— 2—ィルー 1 , 3—チアゾ一ル— 2—ァミン 1 5 5mgをトルエン 3m 1に溶解し、 4一フルォロベンゾイルクロリ ド 1 1 5 lを加え、 1時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、. 1 N水酸化ナト ύゥム水 溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をへキサンで 洗浄し、 表題化合物 1 94mgを無色固体として得た。
1 HNMR (300MHz、 CDC 1 3) δ 3. 80 (3Η, s)， 7. 1 8— 7. 24 (2H， m)，' 7. 39 - 7. 43 ( 1 H, m), 7. 60 - 7. 6 5 (2H, m), 7. 96— 8. 02 ( 1 H, m)， 8. 2 3 - 8, 34 (2 H, m)， 8. 70 - 8. 72 ( 1 H， m)
ES I — MS F o u n d ： m/ z 3 1 4. 1 [M + H] +
実施例 3
Figure imgf000041_0003
4一フルオロー N_メチル _N_ (4—ピラジン一 2—ィルー 1， 3—チアゾール _ 2—ィル） ベン ズアミド
文献記載の方法（ A u s t r a l i a n J o u r n a l o f C h em i s t r y、 1 984年、 第 3 7巻、 1 0.49頁） に準じて製造した N—メチルー 4—ピラジン一2—ィル， 1， 3—チアゾ一 ■ ルー 2.—ァミン 1 08mgをトルエン 3m 1に溶解し、 4一フルォロベンゾイルクロリド 8 O .1を 加え、 1時問加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をクロ口ホルム—メタノール で洗浄し、 表題化合物 86mgを無色固体どして得た。 .
. 1 HNMR (30 OMH z , CDC 1 3) δ 3. 80 (3Η, s ), 7. 1 8 - 7. 24 (2H, m), 7. 6 1 - 7. 66 (2H， m)， 7. 9 1 (1 H, s)， 8. 5 1 (1 H, d， J =2. 5 H z), 8. 5 7 ( 1 H, d d, J = 1. 5 a n d 2. 5Hz), 9. 34 ( 1 H, d, J = 1. 5 Hz)
E S.I -MS F o u n d : m/ z 3 1 ,5. 0 [M + H] +
実施例 4
Figure imgf000042_0001
4一フルオロー N—メチルー N （4—ピリミジン— 4 Γル— 1， 3—チアゾール— 2 _ィル） ベ ンズァ.ミド
文献記載の方法 .（ J o u r n a 1 o f Me d i c i n a l Ch em i s t r y, 1 992年、 第 3.5巻、 3288頁） に準じて製造した 4—ァセチルピリミジン 0. 8 g、 N—メチルチオゥレア 1. 44 g及 ヨウ素 2. 5 gの混合物を 1 00 で 3時間攪拌した。 混合物を水で希釈後、 ジェチ ルエーテルで洗浄した。水層に 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 アルカリ性にした後、 クロロホ ルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。'溶媒を留去して得 られた残渣をトルエン 1 0m 1に溶解し、 4_フルォロベンゾイルクロリド 560 1を 口え、 1時 間加熱還流した。反応液を酢酸ェチルで希釈し： 1 Ν水酸化ナ卜リゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後 w残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー （ク ロロホルムノメタノール = 1 9 Z1) で精製し、 表題化合物 32 mgを無色固体として得た。
1 HNMR (300MH z , CDC 1 3) 5 : 3. 7 7 (3 H, s)， 7. 1 8— 7. 24 (2 H, m), 7. 60 - 7. 65 (2 H， m), 8. 0 3 (1 H, d d， J = 1. 3 a n d 5. 1 Hz), 8. 1 0 (1 H, s), 8. 7 9 (1 H， d， J = 5. 1 Hz), 9. 2 1 (1 H, d, J = l . 3H
E S I -MS F o u n d ： m/z 3 1 5. 1 [M + H] +
実施例 5
Figure imgf000042_0002
N--2, 4 ' 一ビー .1」， 3—チアゾールー 2'， —ィルー 4—フルオロー N—メチルベンズアミド 4ーァセチルピリミジンの代わりに 2—ァ,セチルチアゾールを用い、実施例 4と同様の方法により表 題化合物を黄色固体として得た。 ' ， .
1 HNMR (30 OMH z CDC 1 3) 5 ： 3. 7 6 ( 3 H, s), 7. 1 8 -' 7. 23 (2 H, m), 7. 3 5 (1 H, d, J =3. 3Hz), 7. 60 - 7. 64 (2 H, m)， 7. 72 (1 H， s), 8. 86 ( 1 H, d， J = 3: 3Hz)
E S I -MS F o u n d m/'z 320. 0 [M + H] +
実施例 ·6
Figure imgf000043_0001
4— .フルオロー N—プロピル— N'— （4 _ピリジン一 2—ィル— 1, 3—チアゾール— 2. _ィル） ベ ンズアミド ■
2—ァセチルピリジン 3 53mg、N—プロピルチオゥレア 6 1 3 mgおよびヨウ.素 7 53mgの混 合物を 1 00でで 2時間攪拌した。混合物を水で希釈後、 ジ Xチルエーテルで洗浄した。 水層に 1 N 水酸化ナトリウム水溶液を加え、 アルカリ性にした後、 ロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩■ 水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をトルエン 5m 1に溶解 し、 4一フルォロベンゾイルクロリド 4 1 2 1を加え、 2時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチル で希釈し、 1 W水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥した。 溶 媒を減圧留去後、.残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =7 3) で 精製し、 表題化合物 5 1 2mgを無色固体として得た。
1 HNMR (30 OMH z, CDC 1 3) δ ： 0. 86 (3H， t， J = 7. 5Hz)， 1. 80 -
1. 90 (2H, m), 4； 1 6 - 4. 2.1 (2H, m), 7. 1 4 - 7. 24 (2H， m), 7. 5
3 - 7. 58 (2 H, m), 7. 74- 7. 7 ? (1 H， m)， 7. 85 (1 H， s)， 8. 0 5 ( 1
H,' d, J = 7. 9Hz), 8. 6 1 - 8. 63 ( 1 H, m)
ES I:— MS F o u n d : m/ z 342. 2. [M + H] +
実施例 Ί ' ■'
Figure imgf000043_0002
N—ェチル—4—フルオロー N— （4—ピリジン— 2—ィルー 1, 3—チアゾールー 2—ィル） ベン ズアミド
文献記載の方法（DE 2453 1 06)に準じて製造した N—ェチル一4—ピリジン一 4—ィル一1, 3—チアゾールー 2—ァミン e 80 Omgをトルエン 1 0m lに溶解し、 4—フルォロベンゾイルク ロリド 445 1を加え、 2時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリゥ ム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =4Z1) で精製し、 表題化合物 638mg を無色固体として得た。
1 HNMR (300MHz、 CDC 1 3) δ 1. 39 ,(3H, t， J = 7. OHz), 4. 28 H, q, J = 7. OH z), 7. 15-7. 24 (2 H, m), 7. 54 - 7. 58 (2Ή, m)， 7 73 - 7. 79 (1 H， m), 7. 85 ( 1 H, s),. 8. 08 ( 1 H, d， J = 7. 9Hz)， 8 62 (1 H, dd, J = 1. 8 and 4. 8Hz)
ES I - MS Found： m/ z 328. 2 [M + H] +
実施例 8 , ' ':·
Figure imgf000044_0001
4—フルオロー N—メチルー N— (5—メチルー 4—ピリジン— 2—ィル _ 1, 3_チアゾ一ル—2 —ィル） ベンズアミド… ' ， ' · .
4一ァセチルビリミジンの代わりに 2—プロピオニルピリ ンを用い、実施例 4と同様の方法により '表題化合物を無色固体として得た。 ·
1 HNMR (30 OMH z , CDC 1 3) δ ： 2. 82 (3Η, s)， 3. 71 (3H, s ), 7. 1
5- 7. 21 (3H, m), 7. 58 - 7..62 (2H， m)， 7. 71-7. 77 ( 1 H, m), 8. 01 (1H, dd, J = l. l and 8. OHz), 8. 64 - 8. 66 ( 1 H, m)
ES I— MS Found： m z 328. 1 [M + H] +
実施例.9
Figure imgf000044_0002
4—フルオロー N—メチル—N— [4— (5 _メチルピリミ.ジン—.4 Γル） — 1， 3—チアゾール - 2—ィル] ベンズアミド . .
1) 4—アセチル— 5—メチルピリミジンの製造
5—メチルピリミジン 716mg、 ァセトアルデヒド 1. 7mし 3. 4 M硫酸 4m 1およびジクロ ロメタン 40m 1の混合物に 0 で 70 % t e r t—プチルヒドロペルォキシド水溶液 6 m 1およ び硫酸鉄七水和物 12. 6 gの水溶液 35 m 1を 5分間かけて加え、 0でで 1時間攪拌じた。 反応液 にヨウ素を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸 ェチル =7 3) で精製し、 表題化合物 433 mgを無色固体として得た。
2) 4一フルオロー N—メチル—N— [4 - (5—メチルピリミジン— 4_ィル） 一 1， 3—チアゾ —ルー 2 _ィル] ベンズアミドの製造
4ーァセチルピリミジンの代わりに 4ーァセチル— 5—メチルピリジンを用レ 実施例 4と同様の方 法により表題化合物を無色固体として得た。
1 HNMR (300MHz, CDC 1 3) δ 2. 68 (3 Η, s)， 3. 75 (3Η, s)， 7. 1 9-7. 24 (2 H, m), 7. 61— 7. 65 (2H， m), 8. 02 ( 1 H， s), 8. 61 ( 1 H， s), 9. 06. (1 H, s)
ES I -MS Fo und : m/z 329. 1 [M + H]
実施例 1 0
Figure imgf000045_0001
■ .4—フルオロー N—メチルー N_ [4— （1H—ピラゾール _ 1 _ィル） — 1, 3_チアゾ一ル— 2 '. 一ィル] ベンズアミド
1) 4 _ブロモ— 2—メチルァミノチアゾールの製造
2, 4—ジブロモチアゾール 4. 80 gと 2Mメチルァミンの THF溶液 20m lの混合物を室温で 22時間攪拌した。 反応液をジェチルエーテルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩' 水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲ カラムク 口マトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル =7Z3).で精製し、 表題化合物 1. 08 gを無色固体と ' して得た。 、 · ' ' .' ·
1HNMR (400MHz、 CDC 1 3) δ ： 2. 97 (3Η, d, J =4H z), 6. 35 ( 1 H， s) ' . ■ , ■ '
2) N_ (4—ブロモ— 1， 3—：チアゾール _ 2—ィル) _4—フルオロー N—メチルベンズアミド の製造
4—ブロモ _ 2.—メチルァミノチアゾ一ル 1. 41 gを THF 1.0m 1に溶解し、 4—フルォロベン ゾイルクロリド 1. 5m 1、 トリェチルァミン 2. 0m 1および触媒量の 4—ジメチルビリジンを加 え、 室温で 18時間攪拌した。 反応液をジェチルエーテルで希釈し、 アンモニア水、 飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （へキサン/酢酸ェチル =9Z.l)で精製し、 表題化合物 2. 06 gを無色固体として得
■ た。 ： ' '
1 HNMR (400MHz、 CDC 1 3) (5 : 3. 6.7 (3H, s)， 6. 97) 1 H, s)， 7. 1
2- 7. 22 (2H, m)， 7. 56- 7. 61 (2 H, m)
ES I— MS Fo und ： m/ z 31 7. 0 [M + H] +
3) 4_フルオロー N—メチルー N— [4— ( 1 H—ピラゾ一ルー 1一ィル） 一 1, 3—チアゾ一ル
—2—ィル] ベンズアミドの製造
N— (4—プロモ— 1, 3—チアゾ一ル—2—ィル） 一 4—フルオロー N—メチルベンズアミド 12 Omgをトルエン 5m 1に溶解し、 ピラゾール 48. 2mg、 触媒量のトリス （ジベンジリデンァセ トン） 二パラジウム （0)、 触媒量の 2— （ジ— t e r t—プチルホスフイノ） ビフエニルおよび炭 酸セシウム 259mgを加え、 5時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマト グラフィ一 （クロ口ホルム メタノール =99/1) で精製し、 表題化合物 16. 7 mgを無色固体 として得た。
1HNMR (300MHz、 CDC 1 3) δ ： 3. 72 (3H， s), 6. 41 -6. 42 (1H， m), 7. 1 0 (1 H, s), 7. 14-7. 23 (2H, m), 7. 59 - 7. 64 (2H， m)， 7. 7 0 (.1 H, s)， 7. 23 (1Ή, d, J. = 2. 3 H z )
E S I— MS F o u n d ： m/ z 30.3. 1 [M + H] +
実施例 1 1 . -
Figure imgf000046_0001
· 4一フルオロー N—メチルー N— [4— (1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 4一ィル） 一 1, 3—チ ァゾ一ルー 2 _ィル] ベンズアミド
実施例 1 0の 2) で得られ N— （4—ブロモ— 1, 3 _チアゾール— 2—ィル） 一 4—フルオロー N—メチルベンズアミド 1 2 Omgを THF'3m 1.に溶解し、 1—メチルー 4— (4， 4， 5， 5 ' テ卜ラメチル 1， 3， 2—ジォキサボロラ — 2—ィル） ピラゾール 1 02mg、触媒量のトリス（ジ ベンジリデンアセトン） 二パラジウム （0)、 触媒量の 2— （ジ— t e r t—プチルホスフイノ） ビ フエニル、 触媒量のフッ化カリウムおよび炭酸セシウム 2 3 Omgを加え、 室温で 1時間攪拌後、 1 時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（へキサシノ酢酸ェチ ル = 1/1) で精製し、 表題化合物 25. 5mgを無色固体として得た。
1 HN R (400 MHz、 CD C 1 3) δ ： 3. 72 (3H， s)， 3. 94 (3H, s), 6. 9 3 (1 H， s), 7. 1 5— 7. 22 (2H， m)， 7. 57— 7. 62 (2H, m), 7. 7 7 ( 1 H, s)， 7. 8.3 ( 1 H, s )
E S I - MS F o u n d : m/z' 3 1 7. 2 [M + H] +
実施例 1 2
Figure imgf000046_0002
N- [4一 （6—クロ口ピリダジン一 3—^ Γル） — 1， 3 _チアゾ一ル— 2—^ Γル] —.4—フルォロ メチルベンズアミド
1) 4 _フルオロー N—メチル—N— [4 - (トリブチルス夕ニル） ― 1, 3—チアゾ一ルー 2—ィ ル] ベンズアミドの製造
実施例 1 0の 2) で得られた N— （4—プロモー 1， 3—チアゾールー 2—ィル） _4 _フルオロー N—メチルベンズアミド 2 1 7mgをトルエン 5m 1に溶解し、 ビス [トリブチルすず （ I V)] 5 2 0 1および触媒量のテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) を加え、 1 00 で 2 0時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1 9 / 1 ) で精製し、 表題化合物 84. 4mgを無色液体として得た。
2) N- [4一 （6—クロ口ピリダジン— 3—ィル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] 一 4一フル オロー N—メチルベンズアミドの製造 4一フルオロー N_メチル—N— [4— （卜リブチルス夕ニル） - 1, 3 _チアゾール _ 2—ィル] ベンズ 7ミド 1 02mgをトル Xン 5m lに溶解し、 3., 6—ジケロロピリダジン 44. lm.gおよ び触媒量のテトラキス （トリフエニルホスフィン),パラジウム （0).をトルエン 5m 1に溶解し、 1 00でで 2.時間攪拌した。 溶 を留去し 得られた残渣を薄層 NHシリカゲルクロマトグラフィー (クロ口ホルムノメタノール =99ゾ 1) で精製し、 表題化令物 5· 5mgを無色固体として得た。 1 HNMR (400 MH z , CDC 1 3) δ ： 3. 7 6 (3 H, s), 7. 1 9— 7. 24 (2H， m), 7. 54 (1 H， d， J = l 2 Hz)， 7. 60— 7..6 5 (2H， m)， 8. 22 ( 1 H， s)， 8. 77 ( 1 H， d， J = l 2Hz) .
E S I -MS F o u n d ： m/ z 349, 1 [M + H] +
実施例 1 3
Figure imgf000047_0001
4一フルォロ— N」メチル _N— [4— (1 H- 1, 2, 4 _トリァゾ一ル— 1—ィル） — 1 , 3— チアゾールー 2—ィル] ベンズアミド . . ,
実施例 1 0の 2) で得られた N— (4—ブロモ— 1， 3—チアゾール— 2 _ィル） 一 4一フルオロー N—メチルベンズアミド 1 86mgをァセトニトリル 5m 1に溶解し、 1， 2， 4ートリアゾール 6 1. 8mg、 酸化銅 （I ) 7. 8mg、 サリチルアルドキシム 1 8. 0 m g及び炭酸セシウム 384 mgを加え、 窒素雰囲気下、 8時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層 NHシリカゲルクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム メタノール =99Z1) で精製し、 表題化合物 47. 9 mgを無色固体と して得た。 、
1 HNMR (300MHz、 CDC 1 3) δ 3. 7 3 (3Η, s)， 7. 1 9 - 7. 24 (2 H, m)', 7. 6 1 - 7. 6 5 ( 1 H， m), 8. 08 (1 H, s), 8. 85 ( 1 H, s )
ES I - MS F o u n d ： m/ z 304. 1 [M + H]' +
実施例 14 、
Figure imgf000047_0002
4一フルオロー N—メチルー N— [4 - (2—ォキソピリジン— 1 (2H) —ィル） — 1， 3—チア ゾール— 2—ィル] ベンズアミド
1， 2, 4 _卜リアゾールの代わりに 2—ヒドロキシピリジンを用い、 実施例 1 3と同様の方法によ り表題化合物を無色固体として得た。
1 HNMR (400MHz、 CDC 1 3) δ ： 3. 70 (3H， s)， 6. 2 7 - 6. 3 1 (1 H, m), 6. 68 (1 H， d， J =8Hz)， 7. 1 9 - 7. 23 (2H， m)， 7. 33— 7. 3 7 ( 1 64 (2H, m) , ' 7. 98 ( 1 H， s), 8. 36 ( 1 H， d, J = 8H
Found： m/z 330；■ 0 [M + H] +
Figure imgf000048_0001
' 4一フルオロー N—メチルー N— [4— (1, 2, 4—チアジアゾール— 5—ィル） _1， 3 _チア ゾ一ルー 2 _ィル] ベンズアミド
1) t e r t—ブチル [4— (ァミノカルボ二ル） — 1， 3 _チアゾール— 2—ィル]' メヂルカーバ メイ 卜の製造 ' .
文献記載の方法（特開平.9— 87237) に準じて製造した2.— [( t e r t—ブトキシカルボニル） (メチル） ァミノ] _ 1， 3—チアゾールー 4_カルボキン酸 463mgを N， N—ジメチルホルム アミド 5ml'に溶解し、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） —カルポジイミド塩酸塩 422^ 及び1—ヒドロキシベンゾトリアゾニル 262mgを加え、室温で 1時間攪拌後、 アンモ ニァ水 1. 5mlを加え、 室温でさらに 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し， 水、 1 N水 酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して、 表題化合物を得た。'
2) t e r t—ブチル メチル [4— (1， 2, 4ーチアジアゾール _ 5 _ィル） —1, 3 _チアゾ —ル— 2—ィル] カーバメイトの製造
t e r t一ブチル [4— (ァミノカルボニル） _1， 3—チアゾール _ 2—ィル] メチルカ一バメイ. 卜 52 Omgをピリジン 5m 1に溶解し、五硫化二.りん 453m を加え、 100でで 6時間攪拌し た。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1 N塩酸、飽和炭酸水素ナ.トリゥム水溶液、飽和食塩水で洗净後、 ' 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。、溶媒を留去して得られた残渣に N, N—ジメチルホルムアミドジメ チルァセタール 2 m lを加え、 90°Cで 90分間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をェタノ一 ル 5m 1に溶解し、 ピリジン 0. 32m 1を加え、 更にヒドロキシルァミン一 O—スルホン酸 25.0 mgのメタノール 3m i溶液を加え、 室温で 1時間攪拌した。溶媒を留去後、 残渣を酢酸ェチルで希 釈し、 水、 1 N水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 4 / 1) で精製し、 表題化合物 207mgを得た。
3) 4一フルオロー N—メチル—N— [4— (1， 2, 4ーチアジアゾール _ 5—ィル） 一 1， 3— チアゾールー 2—ィル] ベンズアミドの製造
t e r t—ブチル メチル [4一 （1, 2， 4ーチアジアゾールー 5 Γル） 一 1， 3—チアゾ一ル —2—ィル] カーバメイト 207mgにトリフルォロ酢酸 3m 1を加え、 室温で 1時間攪拌した。過 剰な試薬を留去した後、 残渣に 1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣にトルエン 5m 1及び 4 _フルォロベンゾイルクロリド 100 1を加え、 1時間加熱還流した。反応液を酢酸 ェチルで希釈後、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン z酢酸ェチル = lZ.l) で精製し、.'表題化合物 14mgを無色固体として得た。 ' 1HNMR (400MHz, C D C 1 3) δ 3. 76 (3H， s), 7. 19— 7. 25 (2 H, m), 7. 6 1 -7. 65 (2 H, m), 7. 9 1 (1H， s ), 8. 68 (1H, s)
ES I -MS Found : m/z 32.1. 1 [M + H] + ' . . 実施例 16
Figure imgf000049_0001
N— ' [4— (5—ェチル— 1, 3.， 4ーチアジアゾ一ルー 2—ィル）.一 1， 3—チアゾール— 2—ィ ル] — 4—フルオロー N—メチルベンズアミド
1) t e r t—ブチル [4— (ヒドラジノカルポノチォニル） _ 1， 3 _チアゾ一ルー 2—ィル] メチルカーバメイトの製造 ' , ,. - 文献記載の方法 （特開平 9一 87237) に準じて製造したェチル 2 " [( t e r t—ブトキシカ ルポニル） （メチル） ァミノ] — 1, 3—チアゾールー 4—カルボキシレート 1. 02 gをエタノー ル 4m 1に溶解し、 'ヒドラジン ·一水和物 2m 1'を加え、 1哼間加熱還流した。 溶媒を留去後、 残渣 をクロ口ホルムで希釈し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去して得 られた残渣をピリジン 5m 1に溶解し、.五硫化二りん 617nigを加え、 100 :で 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 10 %塩酸、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 表題化合物 708mgを得た。
2) t e r t—ブチル [4— (5—ェチルー.1, 3， 4—チアジアゾ一ル— 2—ィル） — 1， 3—チ ァゾ.一ルー 2—ィル] メチルカーバメイトの製造
t e r t—ブチル [4— (ヒドラジノカルボノチォ二ル） — 1 , 3—チアゾール _ 2—ィル] メチ ルカ バメイト 125mgにブ pピオン酸無水物 2m 1を加え、 100 で 1 5分間攪拌した。反応 液を酢酸ェチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルク口 マ グラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =7ノ 3) で精製し、 表題化合物 50. 5mgを無色固体と して得た。 .
2). N- [4 - (5—ェチルー 1， 3'， 4—チアジアゾール—2 Tル） - 1 , 3—チアゾ一ル—2 Γル] — 4一フルオロー N—メチルベンズアミドの製造
t e r t—ブチル [4— (5 ェチル— 1， 3， 4—チアジアゾール _ 2—^ Γル） — 1， 3—チアゾ 一ルー 2 _ィル] メチルカ一バメイト 50. 5mgにトリフルォロ酢酸 2m 1を加え、 室温で 1時間 攪拌した。過剰な試薬を留去した後、 残渣に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残 渣にトルエン 3ml及び 4 _フルォロベンゾイルクロリド 55 1を加え、 1時間加熱還流した。反 応液を酢酸ェチルで希釈後、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ卜リ ゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール =99Z1) で精製し、 表題化合物 33. 6 mgを無色固体として得た。
lHNMR (400MHz、 CDC 1 3) δ ： 1. 47 (3H， t, J = 8Hz)， 3. 18 (2H, q, J = 8Hz)， 3. 73 (3H， s)， 7. 19— 7. 23 (2H, m), 7. 60— 7. 65 (2 H, ;m), 7. 89 (1 H, s )
E S I — MS F o u n d ： / z 349. 1 [M + H] +
実施例 1 7
Figure imgf000050_0001
フルォ口べシゾィル） （メチル） ァミノ] — 1， 3—チアゾール 一 4 0レ} — 1， 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィル) ェチル アセテート
実施例 1 6の 1) で製造した t e r t—ブ fル [4— (ヒドラジノカルボノチォニル） — 1, 3— チアゾールー 2 _ィル] メチルカ一バメイト 27 5mgをピリジン 2 m Πこ溶解し、 （S) — 2—ァ セ卜キシプロピオニルクロリ ド 1 45 1を加え、室温で 1.時間攪拌した。反応液をジェチルエーテ ルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去して得られた残渣にトリフルォロ酢酸 3m 1も 加え、 室温で 1 5分間攪拌した。過剰な試薬を留'去した後、 残渣に 1 N水酸化ナトリ ム ^溶液を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 留去して得られた残渣にトルエン 3 m l及び 4 _フルォロベンゾイルクロリド 1 2 O 1を加え、 2 時間加熱還流した。反応液を酢酸ェチルで希釈後、 1 Ν水酸化ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラ フィ一 （クロ口ホルムノメタノ ル =49 1) で精製し、 表題化合物 248mgを無色固体として 得た。 、 .
1 HN R (300 MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 80 (3 H, ,d, J = 6. 6Hz), 2. 1 6 (3 H， s)， 3. 7.3 (3H, s)， 6. 3 1 ( 1 H， q, J = 6. 6Hz), 7. 1 8— 7. 24 (2 H， m), 7. 60 - 7. 6 5 (2 H， m), 7. 93 (1 H, s) .
E S I— MS. F o u n d : m/ z 407. 1 [M + H] .+
実施例 1 8
Figure imgf000050_0002
4一フルォ'口— N_ (4 - { 5 - [( I S) _ 1—ヒドロキシェチル] _ 1， 3， 4—チアジアゾー ル— 2—ィル } — 1, 3 _チアゾ一ル _ 2 _ィル） 一 N—メチルベンズアミド
実施例 1 7で得られた （1 S) — 1一 （5— {2 - [(4—フルォ口べンゾィル） （メチル） ァミノ] 一 1， 3 _チアゾールー 4ーィル } 一 1， 3, 4—チアジアゾール _ 2—ィル） ェチル アセテート 82. 6mgをメタノール 3m 1に溶解し、 油性水素化ナトリウム 1 5mgを加え、 室温で 1 5分間 攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を留去して得られた残渣にトルエン 3m 1及び 4 _フルォロベンゾイルクロリド 24 1を加え， 1時間加熱還流した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム/メタノール =49/1) で精製し、 表題化合物 24. 9mgを無色固体と して得た。
1 HNMR (30 OMH z . CDC 1 3) 5 : 1. 73 (3H, d， J = 6. 6Hz), 3. 7 3 (3 H， s)， 5. 36 (1H, q, J = 6. 6Hz), 7. 18-7. 24 (2H， m), 7. 60-7.
65 (2H， m), 7. 90 ( l.H, s)
E S I -MS Found： m/ z 365: 0 [M + H] +
実施例 19
Figure imgf000051_0001
N—メチル _N— [4.— （5—メチルー 1 ,- .3， 4ーチアジアゾール—2—ィル） _1， 3—チアゾ 一ルー 2—ィル] シクロへキサンカルボキサミド
1) Ν—メチル _ 4一 （5—メチル—1, 3, 4—チアジアゾール—2—ィル） —1， 3—チアゾー ル— 2—ァミンの製造 、 実施例 16の 1) で製造した t e r t—ブチル [ 4一 （ヒドラジノカルボノチォ二ル） ， _ 1 , 3 チアゾール—2—ィル] メチルカ一バメイト 2. 29 gにオルト酢酸卜リエチル 10m 1を加え、 2 時間加熱還流した。過剰な試薬を留去後、 得られた残渣にトリフルォロ酢酸 10mlを加え、 室温で 1時間攪拌した。 過剰な試薬を留去後、 残渣に ί Ν水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 クロロホルムで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後 無水硫酸ナト.リウムで乾燥した。.溶媒を留去して表題化合 物 1. 24 gを固体として得た。
2) N—メチルー N— [4— (5—メチルー 1, 3, 4—チアジアゾ一ル— 2_ィル） _1， 3—チ ァゾ一ルー 2—ィル] ベンズアミドの製造 ' N—メチル—4一 （5—メチル— 1, 3, 4—チアジアゾ一ル—2—^ Γル） — 1， 3_チアゾ一ルー 2—ァミン 44. 3mgにトル：！；ン 2ml及びシクロへキサンカルボニルクロり,ド 3 1を加え、 3時間加熱還流した。反応液を酢酸ェチルで希釈後、 1 Ν水酸化ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム Ζメタノール = 19/1)で精製し、 表題化合物 7 lmgを無色固体として 得 。
1 H MR (40 OMH z、 CDC 1 3) (5 : 1. 25—1. 91 (1 OH, m), 2. 76-2. 83 (1 H, m), 2. 81 (3H， s ), 3. 80 ( 3 H, s ), 7： 79' ( 1 H, s 9
ES I— MS Found ： mZ z 323. 1 [M + H] +
実施例 20
Figure imgf000051_0002
4一フルオロー N_ (4— { 5 - [(メトキシァセチル） ァミノ] —1， 3， 4ーチアジアゾ一ル— 2—ィル } - 1, 3—チアゾ一ルー 2—ィル） —N—メチルベンズアミド
1 ) t e r t—ブチル （4—シァノー 1， 3—チアゾール _ 2 _ィル） メチルカーバメイトの製造 実施例 15— 1) で製造した t e r t一ブチル [4一 （ァミノカルボニル） ― 1, 3—チアゾールー ： 2—ィル] メチルカーバメイト 3. 91 έをクロ口ホルム 3 Om 1に溶解し、 トリフルォロメタンス ルホン酸無水物 ·4. 3ml及びトリェチルァミン 7. Om 1を滴下して加え、 室温で 30分間攪拌し た。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和炭酸本素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリ.力ゲルカラムク'.口マトグラフィー (へキサン 酢酸ェチル =9 1) で精製レ、 表題化合物 1. 89 gを無色固体として得た。
1HNMR (400Hz， CDC 1.3) (5 : 1. 59 (9H, s ), 3. 56 (3H， s), 7. 7. 60 (1 H， s) '
• E S Γ— MS Found： m/ z 240. 2 [M + H] +
.2) N— (4—シァノー 1， 3—チアゾールー 2—ィル） —4—フルオロー 4一メチルベンズアミド の 造
t e r t—ブチル （4ーシァノー 1，. 3—チアゾ一ルー 2ィル） メチルカーバメイト 1. 10 gにト リフルォロ酢酸 5 m 1を加え、 室温で 1時間間攪拌した。過剰な試薬を留去した後、 残渣に 1 N水酸 化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無;K硫酸ナト リウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をトルエン 5m 1に溶解し、 4—フルォ口べンゾィ ルクロリド l'mlを加え、 1時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルで希釈後、 アンモニア水及び飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去レて得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン//酢酸ェチル =7ノ 3)で精製し、 表題化合物 806mgを無色固. 体として得た。
1 HNMR (400 MHz, CDC 1 3) δ ： 3. 70 (3H， s ), 7. 18— 7. 24 (2H, m), 7. 59 - 7. 64 (2 H, m), 7. 74 ( 1 H, s)
E S.I -MS Found： m/ z 262. 1 [M + H] +
3) N— [4— (5—ァミノ— l.， 3， 4—チアジアゾール _.2—ィル） _1， 3—チアゾ一ル—2 —ィル ] ー4_フルオロー N—メチルベンズアミド トリフルォロ酢酸塩の製造
N- (4—シァノ— 1, 3—チアゾ一ルー 2—ィル） —4—フルオロー 4 _メチルベンズアミド 42 5 mgにトリフルォロ酢酸 5m 1及びチォセミ,カルバジド 23 lmgを加え、 50 で 17時間攪拌 し广こ。 過剰な試薬を留去後、 残渣に酢酸ェチルを加え、 沈殿物を濾取し、 減圧下乾埤して表題化合物 457mgを無色固体として得た。
1HNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 3. 58 (3Η, s), 7. 37 - 7. 42 (2 H, m), 7. 77 - 7. 80 (2 H, m), 7. 86 (1H， s)
ES I— MS Found： m/ z 336. 0 [M + H] + I
4) 4一フルォロ— N— （4— { 5 - [(メトキシァセチル） ァミノ] — 1， 3, 4—チアジアゾー ル— 2—ィル } 一 1, 3—チアゾール _ 2—ィル） 一 N—メチルベンズアミドの製造
N- [4- (5—アミノー 1， 3， 4—チアジアゾ一ル— 2—ィル） 一 1， 3 _チアゾ一ル—2—ィ ル]— 4一フルォロ— N—メチルベンズアミド トリフルォロ酢酸塩 36. 9mgをピリジン 3ml に溶解し、 メトキシ酢酸クロリ ド 20// 1を加え、 60でで 1時間攪拌した。 過剰な試薬を留去後、 残渣をメタノール—酢酸ェチルに懸濁し、濾取した後乾燥して表題化合物 20. lmgを無色固体と して得た。
1 HNMR (400MH z > CDC 1 3) δ ： 3. 56 (3 Η, s ), 3. 74 (3H， s)， 4. 2 0 (2H， m), 7. 19-7. 24 (2 H, m), 7. 60 - 7. 64 (2H， m)， 7. 86 ( 1 H， m), 9 96 (1H, b r s)
E S I一 MS Fou nd m/z 40.8. 9 [M + H]
実施例 2 1
Figure imgf000053_0001
4一フルオロー N—メチル—N_ (3—ピリジン— 2—ィルー 1， 2, 4—チアジアゾール— 5—ィ ル） ベンズアミド ― 、
1) ,N—メチルー 3—ピリジン— 2—ィルー 1， 2， 4—チアジアゾール—5—ァミンの製造
2」シァノピリジン 2· 29, gをエタノール 40m 1に溶解レ、 ヒドロキシルァミン 4. 56 gおよ び炭酸カリウム 12. 4 gを加え、 3時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルで希釈後、 水、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣を N， N— メチルホ ルムアミド 1 5m 1に溶解し、 イソチォシアン酸メチル 1. 39 gを加え'、 1 00 で 1時間攪拌し た。 反応液を酢酸ェチルで希釈後、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を留去して得られた残渣をジェチルエーテル ί 懸濁し、濾¾した後乾燥して表題化合物 818mg を固体として得た。 .. '
1HNMR (300MHz、 CDC 1 3) (5 : 3. 1.3 (3H, s)， 5. 56 (1H， b r s ), 7. 27 - 7. 30 ( 1 H, m),. 7. 74 - 7. 80 (1 H， m)， 8. 19 ( 1 H， d， J = 8. 0Hz)， 8. 56-8. 58 (1 H, m)
ES I -MS Found ： m/z 193. 1 [M + H] +
, 2) 4一フルオロー N—メチルー N— （3_ピリジ.ン一 2—ィル— 1, 2, 4—チアゾ一ルー 5—ィ ル） ベンズアミドの製造
N—メチルー 3—ピリジン— 2—ィル— 1.， 2, 4—チアゾァゾ一ル— 5—ァミン 8 18mgをトル ェン 10m lに溶解し、 4—フルォロベンゾイルクロリド 60.0 1を加え、 1時間加熱還流した。 - 反 ffe液を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 .無水硫酸ナトリ . ゥムで乾燥した。 溶媒 減圧留去後、 残渣をジェチルエーデルに懸濁し、 璩取した後乾燥し T表題化 合物 504mgを無色固体として得た。 '
1HNMR (300MHz、 CDC 1 3) (5 : 3. 9 1 (3 H, s), 7. 2 1 -7. 27 (2H， m)， 7. 36 - 7. 40 ( 1 H, m), 7. 65— 7. 70 (2H, m), 7. 82— 7. 88 (1 H， m), 8. 35 - 8. 38 ( 1 H, m), 8. 80— 8. 82 (1 H, m)
ES I - MS Fou nd ： m/ z 31 5. 2 [M + H] +
実施例 22
Figure imgf000053_0002
4—フルオロー N_メチル— N_ (1—ピリジン— 2—ィルー 1 H—ピラゾール— 3—ィル）ベンズ アミド ' - ズ - , .
1) 4一フルォロ， 'Ν— (1—ピリジン 2—ィルー 2Η—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミドの 製造
文献記載の方法（W02004037794)に準じて製造した 1—.ピリジン— 2—ィルー 1 Η—ピ ラゾールー 3—ァミン 424mgトルエン 10 m 1に溶解し、 4一フルォロベンゾイルクロリ ド 43 0 n 1.を加え、 1時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をへキサンに懸濁し、 濾取した後乾燥して表題化合物 466mgを無色固体として得た。 '
1HNMR (300MHz、 CDC 13) (5 : 7. 12-7. 20· (4Η， m), 7. 74-7. 8 2 (2H， m), 7. 91-7. 95 (2H，. m)， 8. 40 -8. 42 (1 H, m)， 8. 5.1 (.1 H, d， J=2. 9Hz), 8. .6ュ （1H, b r s )
E S I一 MS Found： . m/ z 283. 1 [M + H] + .
2) 4一フルオロー N—メチル—N_ (1—'ピリジン一 2—ィルー 1Ήーピラゾールー 3—ィル）ベ ンズアミドの製造. , 『
4—フルオロー N_ (l—ピリジン一 2—ィル一 2 H—ピラゾールー 3—ィル）ベンズアミド 170 mgを N， ジメチルホルムアミド 5mlに溶解し、油性水素化ナトリウム 4 Omgを加え、 50V で 30分間攪拌後、 ヨウ化メチル 100 1をカロえ、 40でで If 間攪拌した。 反応液に飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有. 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェ チル =7ノ 3) で精製し、 表題化合物 155mgを無色固体として得た。
1 HNMR (30 OMH z , CDC 13.) δ 3. 57 (3Η, s ), 6. 01 (1 H, b r s),
6. .95 - 7. 02 (2H, m)， 7. 14-7. 20 (1H， m)， 7. 47 - 7. 52 (2 H, m),
7. 78 - 7. 80 (2H, m) , 8. 33 _ 8. .39 ( 2 H， m)
ES I— MS Found : m z 297. 2 [M + H] .+
実施例 23 、
Figure imgf000054_0001
N— [4 - (6 _クロ口ピリミジン— 4—ィル） — 1, '3—チアゾ一ルー 2—ィル] —4—フルォロ 一 N—メチルベンズアミド
1) 4一 （6—クロ口ピリミジン— 4—ィル） 一 N—メチルー 1， 3—チアゾ一ルー 2—ァミンの製 造
窒素雰囲気下、 2, 6—ジクロ口ピリミジン 17 gの N, N—ジメチルホルムアミド 120m 1溶液 に室温にて、 トリブチル （1—エトキシビニル） ス夕ナン 4 Omし テトラキス （トリフエニルホス フィン） パラジウム （0) 5 gを加え、 脱気後 120でにて 5時間攪拌した。 反応液にフッ化力リウ ム水溶液 100mlを加え、 室温にて 3時間攪拌後に濾過し、 濾液を酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチ ル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =9Z1)にて分離精製し白色固体 18 gを 得た。.得られた固体 18 gのテトラヒドロフラン 16 Om 1溶液に氷冷下にて、水 1 Omlと N—ブ ロモコハク酸イミド 21 gを加え、 室躡にて 2時間攪拌した。 反応液に氷冷下、 エタノール 6 Om l . と N—メチルチオゥレア 11 gを加え、 室温にて.2時間攪拌した。 反応液に重曹水を加え、 析出して きた固体を滤過して取り除いた後、鴻液を酢酸ェチルと 0. 5. Nの水酸化ナトリウム水溶液で分液抽. 出し、酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、 残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル =1 1)にて分離精製 し表題化合'物 8 gを淡黄色固体とレて得た。 ' .. 1
■ .2) N— [4— （6—クロ口ピリミジン.—4一ィル） 一 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル] 一 4_フル ' ォロ— N-メチルベンズアミドの製造 -.
窒素雰囲気下、 先で得られた 4一 （6—クロ口ピリミジン— 4一ィル） 一 N—メチル— 1， 3_チア ゾール— 2—ァミン 2 gのトルエン 5 Om 1溶液に室温にて、 4—フロロべンゾイルクロリド 1. 6 mlとジメチルァミノピリジン 1. 6gを加え、 1,0 にて 4時間攪拌した。 反応液にへキサン 5 Omlと小ルェン 20 Omlを加え濾過した後、 得られた黄色固体をへキサン 20 Omlで洗浄し、 表題化合物 2. 2 g'を淡黄色固体として得た。 . . . '
1 HNMR (40 OMHz , CDC 1 3) (5 : 3. 78 (3H, s), 7. 00 - 7. 24 (2 H, m)， 7. 61— 7: 65 (2 H, m), 8. 06 (1H, s )., 8.. 13 ( 1 H, s)， 8. 95 (1 H， s ) ' ■ ■ '
ES I— MS Found： m/ z 349. 1 [Μ+Ή]. +
実施例 24
Figure imgf000055_0001
N- [4— (2—クロ口ピリミジン— 4 Γル） - 1 , 3—チアゾ一ルー 2 Γル] .—4—フルォロ 一 Ν—·メチルベンズアミド
4， .6—ジクロ口ピリミジンの^ ΐわりに 2， 4—ジクロ口ピリミジンを用い、 実施例 23と同様の方 法により表題化合物を無色固体として得た。
1 HNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 3. 76 (3Η, s)， 7. 19-7. 29 (2 H, m), 7. 61-7. 64 (2H， m)， 7. 96 ( 1 H, d， J =8. OHz)， 8. 19 ( 1 H， s)， 8. 67 (1H， d, J =8. OHz)
ES I - MS Found ： m/ z 349. 1 [M + H] +
実施例 25
Figure imgf000056_0001
N— （4一 {6— [(シァノメチル） ァミノ] ピリミジン— 4—ィル } - 1, 3—チアゾール一2— ィル） _ 4一フルォロ— N—メチルベンズアミド .
実施例 23で得られた、 N— [4- (6—クロ口ピリミジン— .4—ィル） _ 1， 3—チアゾール—2 一ィル]一 4—フルオロー N—メチルベンズアミド 1 0 Omgをテトラヒドロフラン 5m 1に溶解 し、'アミノアセトニトリル硫酸塩 39 Omg及び重曹 84 Omgを室温にて加え、反応溶液を封管し .3時間 60°Cで攪拌した。反応が進行レなかったので、更にアミノアセトニトリル硫酸塩 39 Omg 及び重曹 84.0 m gを加え、 85でにて封管し終夜攪拌した。 反応があまり進行しなかつ'たので、 更 にアミノアセトニ卜リル硫酸塩 39 Omg及び重曹 84 Omgを加え、 9'0°Cにて封管レ終夜攪拌し 塩水にて洗浄,、 得られた有機 を薄層シリカゲルクロマトグ . 5mgの表題化合物を白色 . 45 (2 H, d， J. = 5. 7. 60— 7. .64 (2 H，
Figure imgf000056_0002
4 _フルオロー N—メチル— N_ {4_ [6— （1—メチルー 1 H_ピラゾ一ル— 4 _ィル） ピリミ ジン _ 4一ィル] — 1， 3—チアゾールー 2—ィル } ベンズアミド
1) 4—フルオロー N— [4— (6—ョードピリミジン— 4一ィル） — 1, 3—チアゾールー 2—ィ ル] —N—メチルベンズアミドの製造
実施例 23で得られた N— [4一 （6—クロ口ピリミジン— 4一ィル） — 1， 3—チアゾールー 2— ィル] —4一フルオロー N—メチルベンズアミド 1 0 Omgに、 室温にてヨウ化水素溶液 3. 0 m 1 を加え、 室温にて 4時間攪拌した。 反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出した後、 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣を薄層シリカゲルクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム/メタノール =9ノ 1) で精製し、 表題化合物 7 Omgを無色固体として得 た。■· .· ■ ■ ■ ·■
2) 4—フルオロー N_メチル—N— {4- [6 - (1—メチルー 1H—ピラゾールー 4—ィル） ピ リミ.ジン一 4 _ィル] — 1, 3 _チアゾール _ 2—ィル } ベンズアミドの製造
窒素雰囲気下、 4一フルオロー. N— [4 6—ョードピリミジン _4一ィル） — 1, 3—チア.ゾー ルー 2—ィル] —N—メチルベンズアミド 1 Omgのジォキサン lm 1 —水 0. lm l溶液に室温に て、 1—メチル—4— (4, 4， 5， 5—テトラメチルー 1， 3， '2—ジォキサボラン—2—ィル） — 1 H—ピラゾ一ル 6mg、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) 2mg、 炭酸 ナトリウム 7mgを加え、 80°Cにて 6時間攪拌した。 反応液に冷水を加えた後、 クロ口ホルムで抽 出し、.クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄伊、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した 後、 残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル =3ノ 1) にて分離精製し表 題化合物 5 m gを白色固体として得た。
1 HNMR (400MHz、 CDC 1 3) δ 3..82 (3H， s 4. 00 (3H, s 7. 2
2 (2H， t , J = 8r .6Hz),' 7.· 62 - 7. 66 (2 H, m), 8. 08 (2 H, t.， J 4Hz)， 8. 12 (2H, d, J = 1. 2 Hz) .9. 08 (1 H, d，' J = 1. 2Hz) E S I -MS Found ： m/ z 395. 2 [M + H] + '
実施例 27
Figure imgf000057_0001
N— [4 - (6—シァノピリミジン _ 4 _ィル） _ 1， 3—チアゾール— 2—ィル] —4—フルォロ —N—メチルベンズアミド 、 . .
窒素雰囲気下、 実施例 26の 1) で製造した 4—フルオロー N— . [4一 （6—ョードピリミジン— 4 —ィル) 一 1, 3—チアゾール _ 2—ィル] —N—メチルベンズアミド 28mgの卜ルェン lm 1溶 液に室温にて、 トリプチルス夕ナンカルボ二トリル 40 a しテトラキス（トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) 1 Omgを加え、 脱気後 1 1 5°Cにて終夜攪拌した。 反応液に冷水を加えた後、 ク ロロホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去した後、 残渣を高速液体クロマトグラフィー （ァセトニトリル一水系） にて分離精製し表 題化合物 1 3 mgを白色固体として得た。
1 HNMR (40 OMH z > CDC 1 3) δ 3. 79 (3Η, s ), 7. 20 - 7. 30 (2 H， m), 7. 6 1 -7. 67 (2 H, m), 8. 22 ( 1 H, s), 8. 36 ( 1 H， s), 9. 28 ( 1 H， s)
ES I— MS Found ： m/ z 340. 1 [M+ l] +
実施例 28
Figure imgf000058_0001
4—フル才ロ— N—メチル _N二 [4一 （6—ピリジン _3—ィルピリ'ミジン— 4一ィル） ― 1， .3 一チアゾールー 2 _ィル] ベンズアミド
' 窒素雰囲気下、 実施例 26の 1) 製造しこ4一フルォロ— N— [4— （6—ョ一ドピリミジン— 4 一^ Tル） — 1, 3—チアゾ一ル— 2—ィル] 一 N—メチルベンズアミド 1 Omgのジォキサン lm 1 溶液に室温にて、 4—ピリジルボロン酸 8mg、 チドラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム (0) 2mg、 りん酸三カリウム 8 mgを加え、 1 1 0で
にて.3時間攪拌した。 反応液に冷水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を高速液体クロマトダラ フィー （ァセトニトリル—水系） にて分離精製し表題化合物 5 mgを白色固体として得た。 '
1 HNMR (40 OMH z、 CDC 1 3) (5 : 3. 82 (3H, s), .7. 23 (2 H, t, J =8.
6Hz), 7. 47 - 7. 50 ( 1 H, m)、 7. 62 - 7. 67 (2H， m), 8. 16 (1H，. s)，
8. 48 (1H， d, J = 1. '6Hz)， 8. 49-8. 5.3 (l.H, m)， 8. 77 (l.H， dd，
J = 1. 6， 4. 8Hz), 9. 28 (1H， d， J = 1. 6H z), 9. 37 ( 1 H， dd, J = 1 - .6, 2.. 4H z)
' ES I -MS Found ： m/ z 392. 1 [M + H] +
実施例 29
Figure imgf000058_0002
4—フルオロー N—メチル— N_ {4- [6— (2H- 1, 2, 3 _トリァゾ一ルー 2—ィル） ピリ ミジン— 4—ィル] — 1， 3 チアゾール— 2—ィル） ベンズアミド
窒素雰囲気下、 実施例 26の 1) で製造した 4—フルオロー N— [4- (6—ョードピリミジン一 4 一ィル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] 一 N—メチルベンズアミド 28mgのトルエン 2m 1溶 液に室温にて、 1H— 1， 2, 3—トリアゾール 1 Omg、 トリス （ジベンジリデンアセトン） 2パ ラジウム （0) 2mg、 2— (ジ一 t e r t—プチルホスフイノ） ビフエ二ル 2 mg、 炭酸セシウム 42mgを加え、 脱気後 100 にて終夜攪拌した。 反応液に冷水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出 し、クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、 残渣を高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル一水系） にて分離精製し表題化合物 12mgを 白色固体として得た。
lHNMR (400MHz、 CDC 1 3) δ 3. 82 (3H， s ), 7. 23 (2H， t， J =8. 6Hz), 7. 62 -7. 67 (2 H， rri), 8. 02 (2H， s)，' 8 19 (1 H， s), 8. 69
(1H, s)， 9. 18 (1H， s)
ES I -MS Found： m/ z 382.· 2 [M + H] +
実施例 30. . .
Figure imgf000059_0001
4 _フルオロー N—メチル一N— (4- [6 - (2—メチルー 2H—テトラゾ一ル—5—ィル） ピリ ' ミジン— 4一ィル] —1， 3—チアゾールー 2—ィル } ベンズァミド
実施例 27で得られた N— [4一 （6—シァノピリミジンー4一ィル） ― 1, 3—チアゾアル一2— ィル] 一 4一フルオロー N—メチルベンズアミド 1111 8の？^， N—ジメチルホルムアミド lm 1溶 液に、 アジ化ナトリウム 1 Omgと塩化アンモニゥム 9mgを加え 110でにて終夜攪拌した 反応. 液に冷水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム脣を^和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナド リゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後.、 得られた残渣を N， N—ジメチルホルムアミド lm 1溶 液とし、それに対してヨウ化メチル 2 1と炭酸カリウム 3 mgを加えて室温にて終夜攪拌した。反 : 応液に冷水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒を減圧 @去した後、 得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー' (ァセト 二トリル—水系). にて分離精製し表題化合物 2 mgを白色固体として得た
1 H MR (40 OMH z、 CPC 13) 5 : 3. .82 (3H， d， . J = 4. 4Hz),.4. 60 (3 H, d, J =4. OH z), 7. 21-7. 29 (2H， m), 7. 61— 7. 67 (2 Η,' m), 8. 22 (1H, d， J =4. 0Hz), 9. 00 ( 1 H, d, J = 3. 6Hz), 9. 33 (1 H, d， J = 4. 0 H z )
ES I— MS Found ： m/ z 397. 1 [M + H] +
実施例 31
Figure imgf000059_0002
4_フルオロー N— {4— [6— (イソプロピルァミノ） ピリミジン _4一ィル] 一 1， 3—チアゾ ール— 2—ィル } —N—メチルベンズアミド
窒素雰囲気下、実施例 23で製造した 4一フルォロ— N— [4— (6—クロ口ピリミジン一 4—ィル） -1, 3—チアゾール— 2 Γル] 一 N—メチルベンズアミド 110 Omgのテロラヒドロフラン 1 Oml溶液に室温にて、イソプロピルアミン lm 1と炭酸カリウム 45 Omgを加え、封管中 90 にて終夜攪拌した。 反応液に冷水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸す小リゥムで乾燥した。.溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラ フィ.一（へキサン/酢酸ェチル =2/1) にて分離精製し表題化合物 8 9 Omgを白色固体として得 た。 . ： . .. ' . ■
1 HNMR (400MHz、 CDC 1 '3) δ ： 1. 2.9 (6Η, d, J = 6. 4H'z), 3.. 7 5 (3
H, s), 7. 0 5 ( 1 H， s')， T. 2 0 (2H， t , J = 8. 8Hz), 7. 57— 7. 6 5. (2
H， m)， 7. 9 3 (1 H, s)， .8. 57 (1 H， s)
E S I— MS Fo u n d ： m .z 372.' I [M + H] + 、'■
実施例 32
Figure imgf000060_0001
N- {4- [-6- (ジフルォロメトキシ） ピリミジン一 4ーィル] — 1,. 3 _チアゾ一ルー 2—ィル } —4一フルォロ N—メチルベンズアミド '
窒素雰囲気下、実施例 23で製造した 4一フルオロー N— [4一（6—クロ口ピリミジン一 4ーィル）. - 1 , 3一チアゾ一ルー 2—ィル] 一 N—メチルベンズアミド 1 0 Omgのテロラヒドロフラン 5m 1溶液に室温にて、ベンジルアルコール lm 1 と炭酸カリウム 7 Omgを加え、封管中 9 にて終 夜攪拌した。反応液に冷水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗净 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をメチルアルコール 2m 1に溶解 し、水酸化パラジウム 1 Omgを加えて接触還元を行った。反応液を濾過して得られた濾液を減圧留 去した後、 残渣をァセトニトリル lm 1で溶解し、 2， 2—ジフロロ一 2— （フルォロスルホニル） 酢酸 30 ^ 1、 重曹 5 Omgをカロえて 4ひ。 Cにて終夜攪拌した。 反応液に冷水を加えた後、 クロロホ ルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和僉塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧 留去した後、 残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー （へキ ンノ酢 ェチル =2Z1) にて分離 精製し表題化合物 24mgを白色固体として搏た
1 HNMR (400MHz、 CDC 1 3) 5 : 3. 76 (3H， m), 7. 22 (2H, t, J =8. 6 Hz), 7. 5 8 (1 H, t , J = 7 1. 8H z), 7. 60 - 7. 6 5 (3 H， m), .8. 08 (1 H， s), 8. 8 1 (1 H， d， J =0. 8Hz)
E S I -MS Fo u n d : mZz 38 1. 0 [M + H]
実施例 33
Figure imgf000060_0002
4一フルオロー N—メチルー N— {4— [6 (ピリジン一 3—ィルォキシ） ピリミジン一 4一ィル] 一 1， 3—チアゾール— 2—ィル } ベンズアミド
実施例 2 3で製造した 4—フルオロー [4 - (6 クロ口ピリミジ 一 4一ィル） 一 1， 3—チ ァゾール— 2—ィル] —N—メチルベンズアミド,と 3—ヒドロキシピリジンを用い、実施例 3 1と同 様にして表題化合物を得た。
1 HNMR (4.0 O.MH z、 C D C 1 3 ) (5 : 3. 7 8 (3H, s)， 7, 22 (2H， t , J =8. 6Hz), 7. 40 - 7. 44 ( l H'.m), 7. 57 - 7. 6 7 (3H， m), 7. 7 1 ( 1 H, s)， 8. 07 (1 H，. s)， 8. 52 - 8. 58 (2'H, m), ' 8. 7 5 ( 1Ή, s )
• E S I — MS F o u n d : m/ z 40.8. 0 [M + H] +
■
Figure imgf000061_0001
4—フルオロー N—メチル—N— (4， {6 _'[(1—メチルビ口リジン— 3—ィル） ォキシ] ピリ ミジン一 4—ィル } — 1， 3—チアゾール— 2—ィル) ベンズアミド
実施例 23で製造した 4—フルオロー N— [4— (6—ク ΰ口ピリミジンー4_ィル） — 1, 3—チ' ァゾ一ルー 2—ィル] —Ν—メチルベンズアミドと 1—メチルー 3—ピロリジノールを用い、実施例 .3 1と同様にして表題化合物を得た。 . '
1 HNMR (400MHz、 COC 1 3) 6 : 2： 00 - 2. 1 1 (2Ή， m), 2. 3 7— 2. 5 0 (1 H， m), 2. 43 (31H， s )， 2 ·■ 78— 3. 00 ( 3 H， m)， 3. 74 (3H， s)， 5. 5 9 (1 H, b r s)， 7. 2 1 (2H， t , J =8. 6Hz.)， 7. 49 ( 1 H， s)， T. 62 (2 H， d d， J = 5. 6, 8. 8Hz), 7. 97 ( 1 H, s)， 8. 7 5 (1 H, s)
E S I— MS F o u n d ： m/ z 4 14. 1 [M + H] +
実施例 3 5
Figure imgf000061_0002
4 _フルオロー N—メチル _N_ [4 - (6— {[(3 S) _ 2 _ォキソピロリジン— 3—ィル] ォキ シ} ピリミジン _ 4 _ィル） — 1， 3 _チアゾ一ル— 2—ィル } ベンズアミド
実施例 2 3で製造した 4一フルオロー N— [4— （6—クロ口ピリミジン— 4—ィル） — 1， 3—チ ァゾール— 2—ィル] —N—メチルベンズアミドと （S) - (一） _ 3—ヒドロキシー 2 _ピロリジ ノンを用い、 実施例 3 1と同様にして表題化合物を得た。
1 HNMR (400MH z、 CDC 1 3) δ ： 2. 1 7— 2. 2 7 ( 1 H, m), 2. 82— 2. 9 2 (1 H， m)， 3. 42 - 3. 5 7 (2 H, m), 3. 74 (3H, s), 5. 7 5 ( 1 H， t， J =8. 4 H z), 6 1 5 (1 H， b r s), '7. 2 1 (2H， t， J =8. 6Hz)， 7. 62 (3 H, d d, J = 6. 4, 7. 2H z), 8. 00 (l H, . s)， 8. 7 7 ( 1 H, d， J =0. 4Hz) E S I -MS F o u n d : m/z 4 14. 1 ;[M + H] + - 実施例 36. ''
Figure imgf000062_0001
N- {4— [6 - (ェチルァミノ） ピリミジン 4—ィル] 3—チアゾール— 2—ィル } 4 —フルオロー N—メチルベンズアミド
実施^ 2 3で製造した 4—フルオロー N— .[ 4— ( 6 _クロ口ピリミジン— 4一ィル） — 1 , .3—チ ァゾール— 2—ィル] —N—メチルベンズアミドとェチルァミンを用い、実施例 3 1と同様にして表 題化合物を得た。 ■ ' , .
1 HNMR (40 OMH z、 CDC 1 3) (3 : 1. 3 1 (3H， .t , J = 7. 2Hz), 3. 40- 3. 50. (2Η, m), 3. 7 6 (3 Η, s ), 5. 03 (.1 Η, b r s), 7, 0 7 ( 1 H, s)， 7. 2 0 (2H， t , J =8. 6Hz), 7. 62 (2 H, d d , J = 4. 8 8, 8Hz), 7. 9 3 (1 H, s)， 8. 58 (1 H， s) ■
.E S Γ -MS F o u n d m/z 358. 1 [M + H] +
Figure imgf000062_0002
4一フルオロー N—メチル一N— {4 - [6 _' (メチルァミノ） ピリミジン— 4—ィル]'— 1， 3— チアゾ一ル— 2—ィル } ベンズァミド 、
実施例 2 3で製造した 4一フルオロー N— [4- (6—クロ口ピリミジン— 4—ィル） — 1 , 3—チ ァゾールー 2—ィル] 一 N—メチルベンズアミドとメチルァミンを用い、実施例 3 1と同様にして表 題化合物を得た。
1 HNMR (400MHz、 CDC 1 3) δ ： 3. 04 (3Η, d, J = 5. 2 H z), 3. 7 6 (3 H, s)， 7. 0 9 ( 1 H, d， J =0. 8Hz), 7. 20 (2 H, t , J =8. 6Hz), 7. 6 2 (2 H, d d， J = 5. 2, 8. 8 Hz), 7. 94 (1 H, s)
E S I— MS F o u n d ： m/ z 344. 1 [M + H] +
実施例 38
Figure imgf000063_0001
N- {4-'[6 - (シクロプロピ レアミノ） ピリ.ミジン一 :4—ィル] — 1， 3—チアゾール一 2—ィ ■ ル} 一 4—フルオロー N—メチルベンズアミド
• 実施例 2 3で製造した 4—フルオロー N— [4 - (6—クロ口ピリミジン— 4 _ィル） — 1,. 3—チ ァゾール一 2—ィル] 一 N—メチルベンズアミドとシクロプロピルアミンを用レ 実施例 3 1と同様 にして表題化合物を得た。 ， .
■1 HNMR (400 MHz, CDC 1 3) 'δ 0. 64- 0. 68 (2 H, m), 0. 87— 0. 9 2 (2H， m)， 2. 69 ( 1 H， b r s ),, 3. 78 (3H, s), 5. 4 1 ( 1 H, b r s ), 7. 1 8 - 7. 23 (2H， m)， 7. 38 ( 1 H, s),.7. 6·1— 7. 64 (2H, m), 7. 9 6 ( 1 ' H， s)， 7; 5 7 (1 H, s) ' ,
E S I -MS ' F o u n d : m/ z 37 0. 1 [M + H] + .
実施例 39
Figure imgf000063_0002
4—フルオロー N— (4— { 6 - [(2—メトキシェチル） ァミノ] ピリミジン一 4—ィル } — 1 , 3—チアゾール— 2—ィル） —N—メチルベンズアミド
実施例 23で製造した 4一フルオロー N— [4- (6 _クロ口ピリ.ミジン— 4—ィル） — 1， 3—チ ァゾ一ルー 2—ィル] _N_メチルベンズアミドとメトキシェチルァミンを用い、 施例 3 1と同様 にして表題化合物を得た。
1 HNMR (40 OMH z , CDC 1 3) 5 : 3. 4 1 (3H， s)， 3·、 57— 3. 69 (4H， m), 3. 7 5 (3H， s)， 5. 3 6 ( 1 H, b r s ) , 7. 1 1 (1 H， d， J = 1. 2Hz), 7. 2 0 (2H， t， J = 6. 4 H z ) , 7. 58— 7. 6 5 (2 H, m), 7. 93 (1 H, s), 8. 60 ( 1 H, s )
E S I— MS F o u n d ： m/ z 388. 1 [M + H] +
実施例 40
Figure imgf000063_0003
4—フルォロ— N_ (4— { 6 - [(2—ヒドロキシェチル） ァミノ] ピリミジン一 4—ィル } 一 1， 3—チアゾ一ル— ·2—ィル） 一N—メチルベンズアミド
実施例 23で製造した 4一フルオロー N— [4— (6 クロ口ピリミジン一 4ーィル） — 1, 3—チ ァゾールー 2—ィル] —N—メチルベンズアミド.とエタノールアミンを用い、実施例 3 1と同様にし て表題化合物を得た。 ·
. 1HNMR (400MHz、 CDC 1 3) δ ： 3. 57 - 3, 70 (4Η, m), 3. 77 (3H, ■ s)， 5. 32 (1H, b r s), 7. 1 1 (1H， d, . J = 1. 2Hz), 7. 2 1 (2H, t , J =6. 4H z), 7. 58 - 7. 65 (2 H, m), 7. 98 (1 H, s、）， 8. 83 ( 1 H, s) ES I— MS Found ： m/ z 37.4. 1 [M + H] +
• 実施例 41 ' ,
Figure imgf000064_0001
N- (4— {6— '[(2, 2—ジフルォロェチル） ァミノ] ピリミジン— 4—ィル } — 1， 3—チア ゾール—2—ィル） —4—フルオロー N，メチルペンズアミド
実施例 23で製造した 4—フルオロー. N— [4- (6—·クロ口ピリミジン— 4—ィル） — 1， 3—チ ァゾール— .2 _ィル] 一 N—メチルベンズアミドと 2， 2—ジフルォロェチルァミンを用い、 実施例 .3 1と同様にして表題化合物を得た。 .
' 1 HNMR (400MHz、 CDC 1 3) (5 : 3. 75 (3H, s)， 3. 85 - 3. 95 (2 H, m), . 5. 08 (1H， b r s),.6. 00 (1H，. t t, J =4. 2, 56. 2 Hz), 7.. 1 7— 7., 24 (3H， m)， 7. 58— 7. 64 (2 H, m), 8.. 64 ( 1 H， d, J = 0. 7 H z) . E S I. -MS Found ： m/ z 395: 1 [M + H] +
実施例 42
Figure imgf000064_0002
4一フルオロー N_メチル— N_ {4_ [6 - (プロピルァミノ） ピリミジン— 4 Γル] — 1, 3 —チアゾール—2—ィル } ベンズアミド
実施例 23で製造した 4一フルオロー N— [4 - (6—クロ口ピリミジン— 4—ィル） — 1， 3—チ ァゾール— 2—ィル] 一 N—メチルベンズアミドとプロピルアミンを用い、実施例 3 1と同様にして 表題化合物を得た。
1 HNMR (400MHz , CDC 1 3) <5 ： 1. 03 (3H, t , J = 7. 4Hz), 1. 6 1— 1. 79 (2H, m), 3. 30— 3. 45 (2 H, m), 3. 76 (3H， s)， 5. 10 ( 1 H, b r s), 7. 08 (1 H, d, J = 1. 2Hz), 7. 17— 7. 23 (2H, m), 7. 59— 7. 64 (2 H， m)， 7. 94 (1H， s ), 8. 57 ( 1 H， s) E S I -MS Found： m/z 372 [M + H], +
実施例 43
Figure imgf000065_0001
4一.フルオロー N— {4_ [6— (3—ヒドロキシァゼチジン _ 1—ィル） ピリミジン— 4一ィル] 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル } 一 N—メチルベンズアミド
実施例 23で製造した 4一フルオロー N— [4— (6—クロ口ピリミジン— 4—ィル） —1, 3—チ ァゾールー 2—ィル]—N—メチルベンズアミド'とァゼチジン— 3—オールを用い、実施,例 31と同 様にして表舉化合物を得た。 . "
1 HNMR (400MHz, CDC 13/CD30D=l/l) <5 ： 3. 79 (3H， s), 4. 0.
2 (2H， dd, J =4. 0, 10. 4Hz)， 、4. 40-4. 47 (2 H, m), 4. 75-4. 8
3 (1H, m), 6. 97 (1H, d， J=0. 8 H z ) , 7. 26 (2H， t， J=4. 4Hz),
7. 67 (2 H, = 3.' 6, 5. 8Hz), 7. 95 (1 H, s), 8. 4,5 ( 1 H, d, =0. 8Hz)
z 386. 2 [M + H] +
Figure imgf000065_0002
N— [4— （6—アミノビリミジン— 4一ィル） 一 1, 3—チ 7ゾール _ 2—ィル] _4_フルォロ
—N—メチルベンズアミド ' .
窒素雰囲気下、実施例 23で製造した 4一フルオロー N— [4 - (6—クロ口ピリミジン一 4一ィル） -1, 3一チアゾ一ル一 2—^ Γル] 一 N—メチルベンズアミド l O Omgのテトラヒドロフラン 2m 1溶液に室温にて、 4ーメトキシベンジルァミン lm 1と炭酸カリウム 5 Omgを加え、 封管中 9 0°Cにて終夜攪拌した。 反応液に冷水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をトルエン 3mlと水 lmlに溶解し、 2， 3—ジクロロー 5， 6—ジシァノー p—べンゾキノン （DDQ) 3 Omgを加 え、 85 :にて終夜攪拌した。 反応液に冷水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を薄層シリカゲ ルクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =5Z1)にて分離精製し表題化合物 15mgを 白色固体として得た。
1 HNMR (40 OMH z , CDC 13) (5 : 3. 77 (3H, s ), 7. 24— 7. 31 (3H, m), 7. 66 - 7. 73 (2 H, m), 7. 92 ( 1 H， s ), 8. 39 (1 H, d, J =1. ' 2 H z). ■ .
E S I -MS F o u n d : m/z 330: 1 [M + H] +
実施例 45 '
Figure imgf000066_0001
N- {4 - [6— （ァセチルァミノ.） ピリミジン一 4一ィル] — 1, 3—チアゾール一2—ィル } - 4 _フルオロー N—メチルベンズアミド , .. , 実施例 44で得られた N— [4 - (6—アミノビリミジン— 4—ィル ) —1, 3—チア、/一ルー 2— ィル] —4—フルオロー N—メチルベンズアミド 3 mgの lml'溶液に無水酢酸 500 \を加え、 80 にて 3時間攪拌した。 反応液に冷水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥム'で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、 残渣を薄層シリカゲル クロマトグラフィー（クロロホルム Zメタノ一ル= 9 , 1 )にて分離精製し表題化合物 2 m gを白色 固体として得た。
1HN.MR (400MHz、 CDC 1 3) δ 2. 28 (3H， s)， 3. 79 (3Η,' s), 7. 2 1 (2H, t, J=8. 6Hz), 7. 59 - 7. 66 (2 H， m), 8. 05 ( 1 H, s), 8. 1 0 (,1H, b r s ), 8. 81 (1H， s)， 8. 84 (1H， d， J =0. 8 Hz)
ES I— MS Found ： m/ z 372. 1 [M + H]■ +
実施例 46
Figure imgf000066_0002
4—フルオロー N—メチルー N_ {4 - [6— （ピロリジン— 1—ィルカルボニル） ピリミジン— 4 —ィル] —1， 3—チアゾ一ル— 2—ィル } ベンズアミド
実施例 23で製造した 4_フルオロー N— [4- (6—クロ口ピリミジン— 4—ィル） 一1， 3—チ ァゾールー 2—ィル]—N—メチルベンズアミド 60 Omgの N， N—ジメチルホルムアミド 15m 1メタノール 15m 1溶液に室温にて、 ジ酢酸パラジウム 80mg、 ジフエニルホスフィノフエロセ ン 38 Omgを加え、 一酸化炭素雰囲気下 85 にて終夜攪拌した。 反応液に冷水を加えた後、 クロ 口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル =3Z1) に て分離精製しメチル ^ 6 _ { 2 - [(4二フルォ口べンゾィル） （メチル） ァミノ] — 1 , 3—チアゾ ール _ 4ーィル } ピリミジン一 4—カルボキシレート 37 Omgを白色固体として得た。得られた化 合物 7m のメタノール lm 1溶液に、 ピロリジ 200 n 1を加え、 50°Cにて終夜攪拌した。 反 応液に冷水を加えた後、 クロ口ホルムで抻出し、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウム 乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー （クロロホ ルム Zメタノール =9 1) にて分離精製し表題化合物 4mgを白色固体 して得た。
1 HNMR (40 OMH z、 CDC 1 3) <5 ： 1. 90」2. 00 (4Ή, m), 3. & 7 - 3. 8 3 (4ト I， m)， 3. 76 (3H, s), 7. 22 (2 H, t , J = 8. 7H z), 7. 63 (2H, d d, J = 5. 2， 8. 7Hz), 8： 1 2 ( 1 H, s ), 8. 47 ( 1 H， d, J = 1. 2Hz), 9. 2 0 (,1 H, d, J = l . 2 Hz)
E S I —MS F o u n d ： m/ z 4 1 2. 1 [M + H] +
実施例.47
Figure imgf000067_0001
4—フルオロー N_ {4- [6— (メトキシメチル） ピリミジン一 4—ィル] — 1, 3—チアゾ一ル — 2—ィル } _N_メチルベンズアミド
実施例 2 3で製造した 4—フルオロー N— [4— (6—クロ口ピリミジン一 4_ィル） — 1, 3—チ , ァゾール _ 2—ィル] —N—メチルベンズアミドとトリブチル （メトキシメチル） ス夕ナンを用レ 、 実施例2 7と同様にして表題化合物を得た。
1 HNMR (40 OMH z , CDC 1 3) <5 : 3. 56 (3H, d, J =0. 8Hz), 3. 7 9 (3 H， d, J = 0. 8Hz), 4. 62 (2 H, s)， 7. 22 (2 H, t , J = 8. 6 H z), 7. 6
3 (2H, d d, J = 5. 2, 8. 8Hz), 8. 1 0 (1 H， d， J 2. 8 Hz), 8. 1 3 ( 1
H, s)， 9. 1 2 (1 H, d, J = l . 2Hz)
E S I — MS F o u n d ： / z 3 59. 1 [M + H] +
実施例 48
Figure imgf000067_0002
N- (5—ブロモ _4一 { 6 - [(2, 2—ジフルォロェチル） ァミノ] ピリミジン— 4—ィル } - 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル） _ 4一フルオロー N—メチルベンズアミド
窒素雰囲気下、 実施例 4 1で得られた N— （4— { 6 - [(2, 2—ジフルォロェチル） ァミノ] ピ リミジン一 4—ィル } - 1, 3—チアゾール— 2—ィル） 一 4一フルオロー N—メチルベンズアミド 52 mgの酢酸 2 m 1溶液に、室温にて N._プロモコハク酸ィミド 24mgを加え、室温にて終夜攪 拌した。 酢酸を減圧留去した後、 残渣に冷水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和 食塩水で洗浄後、.無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を高速液体クロマト グラフィー （ァセトニトリル一水系) にて分離精製し表題化 物 4.4mgを白色固体として得た。. . 1 H MR (40 OMH z , CDC 1 3) δ ： 3. 72 (3Η, s)， 3. 8 5— 3. 98 (2 H， m), 5. 08 ( 1 H, b r s ), 6. 00 (1 H， t t , J =4. 0， 56. 3Hz), 7. 1 5— 7. 2 5 (3 H, m)， 7. 58 - 7. 64 (2 H, m), 8. 76 ( l'H, s )
E S I - M S. F o u n d ： m/ z 473. 9 [M + H] +
実施例 49
Figure imgf000068_0001
N- (4— {6— [(2, 2—ジフルォロェチル） ァミノ] ピリミジン一 4—ィル } _ 5 _フルォロ — 1， 3 _チアゾ一ル— 2—ィル） 一 4一フルオロー N— チルベンズアミド
窒素雰囲気下、 実施例 4 1で得られた N— (4 - { 6 - [(2, 2—ジフルォロェチル） ァミノ] ピ リミジン— 4—ィル } 一 1 , 3—チアゾール— 2 Γル） 一 4一フルオロー N—メチルベンズアミド 67mgのァセトニトリル 2m 1溶液に、室温にてセレクトフロー 1 1ひ mgを加え、 90てにて終 夜攪拌した。 反応液に冷水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を高速液体クロマトグラフィー （ァセ トニトリル—水系） にて分離精製し表題化合物 1 Omgを白色固体として得た。'
1 HNMR (400 MHz、 CD C 1 3) δ : 3. 69 (3 H, s)， 3. 86 - 3. 69 (2 Η, m)', 5. 08 (1 Η， b r s), 6. 00 ( 1 Η， t t， J =4. 0， ' 5. 6Hz), 7. 04 ( 1 H， d, J = 1. 0Hz), 7. 20 ((2H， t， J = 4. OHz), 7. 57 - 7. 63 ,(2H， m)， 8. 74 ( 1 H, s) ' 、
E S I— MS F o u n d ： m/ z 41 2. 1 [M + H] +
実施例 50
Figure imgf000068_0002
N— (4 - {6— [(2, 2—ジフルォロェチル） ァミノ] ピリミジン— 4—ィル } 一 1 , 3—チア ゾール— 2—^ Γル） 一 2， 4ージフルオロー N—メチルベンズアミド - ノ ' ' ■ '
窒素雰囲気下、 実施例 23の 1) で製造した 4一 （6—クロ口ピリミジン— 4一ィル） 一 N—メチル . 一 1, 3—チアゾール—2—ァミン 640mgのテトラヒドロフラン 5 m l溶液に、 室温にて 2， 2 ージフロロェチルァミン lm 1、 炭酸カリウム 5,8 Omgを加え、 封管中 90でにて終夜攪拌した。 反応液に冷水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル） にて分離精製し N— (2, 2 ジフロロェチル） —6— [2— （メチルァミノ） — 1, 3—チア. ゾ一ルー 4一ィル] ピリミジン— 4—ァミン 5 &Omgを白色固体として得た。得られた化合物 10 • mgのトルエン lm 1溶液に室温にて、 2, 4—ジフロロべンゾイルクロリド 1 5mgを加え、 室温 • にて 2日間攪拌した。 反応液に冷 7Kを加え、、クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、 残渣を高速液体クロマトグラフィ 一' （ァセトニ卜リル一水系). にて分離精製し、 表題化合物 6mgを白色固体として得た。
. 1 HNMR (400MHz、 CDC 1 3) δ ： 3.. 70 (3H， d, J =2. 2Hz)， 3. 84- 3. .99 (2 H， m), 5. 1 1 (1 H， b r s)， 6. 00 ( 1 H, t t， J = 4. 1 , ,56. 2 H z)， 6. 92- 7. 10 (2H， m), 7. 51— 7.. 60'(1 H， m)， 8. 0 1 ( 1 H, s)， 8. ' 64 ( 1 H, ' d， J = 0. 8H z) ' ES I— MS Found ： m/ z 41 2. ϊ [M + H] ナ ..
実施例 5 1 ' , ,
Figure imgf000069_0001
Ν— (4— { 6 - [(2， 2—ジ、フルォロェチル） ァミノ] ピリミジン— 4—ィル } — 1, 3—チア ゾール _ 2—ィル） —Ν—メチルチオフェン— 2—カルボキサミド
, 2，'4ージフロロべンゾイルクロリ ドの代わりにチォフェン— 2—カルボニルクロリイドを用い、実 施例 50と同様な方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (400MHz , CDC 1 3) <5 ： 3. 84- 3. 99 (2 H，' m)， 4. 05 (3H, s), 5. 06 ( 1 H, b r s)， 6. 00 ( 1 H, t t, J =4. 1, 56. 3 H z ), 7. 1 5— 7. 22 (2 H, m)， 7. 66 (2 H, d, J =4. 1 Hz), 7. 95 (1H， s ), 8. 63 (1
H, s)
ES I - MS Fou nd ： m/ z 382. 1 [M + H] +
実施例 52
Figure imgf000070_0001
N- (4- {6— [(2, 2—ジフルォロェチル） ァミノ] ピリミジ 一 4_ィル } — 1, 3—チア ゾ一ル— 2—ィル） 一. N, 3—ジメチルブタ— 2—ェンアミド
2， 4ージフロロべンゾイルクロリドの代わりに 3—メチル— 2—ブテノィルグロリドを用い、実施 例 50と同様な方法により表題化合物を得た。 . . ，
1 HNMR (400MHz., CDC 1 3) <5·: 2. 00 (3 H, d, J = 1. 2Hz)， 2. 1 6 (3 H， d, J = 1. 2 Hz) , 3. 80 (3 H, s )', 3. 83 - 3. 97 (2H, m)， 5. 08 ( 1 H, b r s)， 6. 00 (1 H， t t， J =4. 2, 56. Ί H z), 6. 1 3 ( 1 H， d, J = 1. 2 Hz), 7, 1 8 (1Ή, d， J = 1. 2Hz), 7. 87 ( 1 H， s)' 8. 62 ( 1 H， s ) E S Γ- MS F o u n d ： m/ z 354. 0 [M + H] + . '
実施例 53 ,
Figure imgf000070_0002
N- (4 - '{ 6 - [(2, 2—ジフルォロェチル） ァミノ] ピリ'ミジン,— 4—ィル } _ 1, 3—チア ゾール— 2—ィル） _N， 3, 3—トリメチルブダンアミド
2, 4—ジフロロべンゾイルクロリドの代わりに 3， 3—ジメチルブタノイルクロリドを用い、 実施 例 50と同様な方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (400MHz, CDC 1 3) δ 1. 08 (9 Η, s ), 2. 5 1 (2H， s), 3. 7 4 (3H， s ), 3. 7 7 - 3. 90 (2 H， m)， 4. 99 ( 1 H， b r s)' 5. 92 ( 1 H, t t， J =4. 2, 56. 2Hz), 7. 1 0 ( 1 H， d， J = 1. 0Hz), 7. 80 ( 1 H， s ), 8. 55 ( 1 H, s)
E S I— MS F o u n d ： m/ z 370. 2 [M + H]
実施例 54
Figure imgf000071_0001
N— （4— { 6 - [(2, 2—ジフルォロェチル） ァミノ] ピリミジン一 4—ィル } 一 1， 3—チア ゾール一2—ィル） —N—メチルシクロへキサンカルボキ'サミド
2, 4—ジフロロべンゾイルクロリドの代わりにシクロへキサンカルボニルクロリドを用い、実施例 50と同様な方法により表舉化合物を得た。
1 HNMR (400MHz、 CDC 1 3) 5 : 1. 25— 1. 97 ( 1 OH, m)， 2. 80 (1 H, t t,， J,= 3. 2， 1.1.. 5 Hz), 3. 82 (3 H, s ), 3. 85 - 3. 97 (2H，に m), 5. 06 (1 H, b r s ), 6. 00 ( 1 H， t.t, J = 4. 2, 56. 2 H z), 7. 18 (1H, d, J =1. 0Hz)， 7. 88 (1H， s)， 8. 62 (1H， s)
ES I - MS Found ： m/ z 382. '2 [M + H] + .
実施例 55 ,
Figure imgf000071_0002
N- {4 - [6 - (イソプロピルァミノ） ピリミジン— 4—ィル] ― 1, 3—チアソール— 2—ィル } 一！^—メチルニコチンアミド ，
窒素雰囲気下、 実施例 23の 1) で製造した 4一 （6—ク ΰ口ピリミジン— 4—ィル） — Ν—メチル — 1, 3—チアゾール一2—ァミン 28 Omgのテトラヒドロフラン 3 m 1溶液に、室温にてイソプ 口ピルアミン lm 1、 炭酸カリウム 25 Omgを加え、 封管中 90°Cにて終夜攪拌した。 反応液に冷 水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ卜リウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて分 離精製し N—イソプロピル— 6— [2 - (メチルァミノ） _ 1， 3—チアゾール—4—ィル] ピリミ ジン— 4—ァミン 26 Omgを白色固体として得た。得られた化合物 5 Omgのトルエン lm 1溶液 に室温にて、 ニコチン酸クロリド 7 Omgを加え、 室温にて 2日間攪拌した。 反応液に冷水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗净後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を減圧留去した後、残渣を高速液体クロマトグラフィー（ァセトニトリル-水系）にて分離精製し、 表題化合物 1 Omgを白色固体として得た。
1 HNMR (40 OMH z , CDC 1 3) 5 : 1. 29 (6 H, d， J = 6. 4Hz), 3. 78 (3 H， s)， 4. 12 (1H， b r s ), 4. 89 ( 1 H， b r s ), 7. 05 ( 1 H， d， J = 1. 0 Hz)， 7. 45-7. 51 (1H， m)，■ 7. 91 - 7. .97. ( 1 H， m), 7. 97 (1 H， s)， 8. 58 (1H, s)， 8. 77-8. 81 (1H, m)， 8. 86 (1H, d， J = l. 5Hz) ES I— MS F.o u n d : m/ z 355. -2 [M + H] +
実施例 56.
Figure imgf000072_0001
4—シァノ一 N— {4- [6 - (シクロプロピルァミノ） ピリミジン一 4—ィル] — 1， 3—チアゾ —ル— 2—ィル } —N—メチルベンズアミド
窒素雰囲気下、 実施例 23の 1) で製造した 4— (6—クロ口ピリミジン一 4一ィル) — N—メチル 一 1， 3—チアゾ一ルー 2—ァミン 1 5 Omgのテ卜ラヒドロフラン 2m 1溶液に、室温にてシクロ プロピルァミン' lm 1、 炭酸カリゥム 10 Omgを加え、 封管中 90 °C.にて終夜攪拌しこ。 反応液に 冷水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲル ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて. 分離精製し N—イソプロピル一 6— [2— (メチルァ.ミノ） — 1， 3—チアゾールー 4—ィル] ピリ ミジン一 4ーァミン 10 Omgを白色固体として得た。得られた化合物 5 Omgのトルエン lm 1溶 液に室温にて、 4—シァノベンゾイルクロリド 7 Omgを加え、 室温にて 2日間攪拌した。反応液に 水を加え、 クロ口ホルムで ή出し、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を高速液体クロマトグラフィー （ァセトニトリル—水系） に て分離精製し 表題化合物 1 Omgを白色固体として得た。 .
1HNMR (40 OMHz, CDC 1 3). δ■: 0. 62— 0: 69 (2H， m)-， 0. 85— 0. 9 4 (2 Η, m), 2. 68 ( 1 Η, b r s), 3. 74 (1Η， s), 5. 54 ( 1 Η, b r s), 7， 37 ( 1 H, s), 7. 67 - 7. 85 (4H, m),, 8. 00 (lH'. s), 8.. 58 ( 1 H, s.) ES I— MS Found ： / z 377. 2 [M + H] +
実施例 57
Figure imgf000072_0002
N— [4一 （6—ァセチルピリミジン— 4一ィル） 一 1, 3 _チアゾール— 2 _ィル] _4_フルォ ロー N—メチルベンズアミド
1) N— [4- (6—エトキシビニルピリミジン一 4一ィル） 一 1, 3—チアゾ一ルー 2—ィル] ― 4—フルオロー N—メチルベンズアミドの製造
実施例 23で製造した N— [4— (6—クロ口ピリミジン一 4_ィル） — 1， 3_チアプール— 2— ィル] — 4 _フルオロー N—メチルベンズアミド 2 0 Omgを]^ルェン 5m 1に溶解し、 トリブチル (1 _エトキシビニル） スタナン 0. 1 Om 1とテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム 66mgを加え、 .1 20°Cで一晩攪拌した。 反応^を室温まで冷却後、 飽和フッ化カリウム水溶液を 加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) にて 精製し、 表題化合物を白色固体として 63. 5mg得た。 ' .
1) 1 H-NMR (CDC 1 3) (5 : 1. 48 (3 H, t , J = 7. .0、 Hz), 3. 80 (3H,
■ s), 4. 03 (2H, q, J =7. OH z), 4. 5 5 ( 1 H， d， J = 2. OHz)， 5. 6 7 ( 1 H， d， J = 2. OHz), 7. 1 9 - 7. 23 (2H, m)， 7. 62— 7. 6 5 (2H, m), 8. 07 ( 1 H， s)， 8. 28 ( l.H, s), 9. 14 ( 1 H， s)
E S I — MS F o u n d . ： / z 38 5. 1 [M + H] +
2) N- .[4- (6—ァセチルピリミジン— 4_ィル） 一 1， 3—チアゾール—2—ィル] 一 4—フ ルオロー N—メチルベンズアミドの製造 . ' ■ .
上記 1) で得られた化合物 63. 5 mgをアセトン—テトラヒドロフラン （1/1) の混合溶媒 5 m 1に溶解し、 1 N塩酸 3 m 1を加えて 80^で一時間攪拌しだ。 反応液を室温まで冷却後、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル =2 ： 1) にて精製し、 表題化合物を白色固体として 4 Omg得た。
1 HNMR (400MH z、 CDC 1 3) 5 : 9. 32 (l H， d， J = l. 5Hz), 8. 5 5 ( 1 H， d， J = 1. 5Hz), 8. 1 5 ( 1 H, s), 7. 6 1 - 7. 6 5 (2 H， m), 7. 20 - 7.
24 (2H， m), 3. 80 (3H, s)， 2. 77 (3H, s )
E S I— MS F o u n d ： m/ z 35 7； 2 [M + H] +
実施例 58
Figure imgf000073_0001
4—フルオロー N— {4 - [6—ヒドロキシェチル） ピリミジン— 4—ィル] — 1, 3—チアゾール _ 2—ィル } 一 N—メチルベンズアミド
実施例 5 7の 2)で得られる化合物 7 Omgをメタノール—テトラヒドロフランの混合溶媒（1 1) 2m lに溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム 7. 4 lmgを加えて室温で 5分間攪拌した。 反応液に水 を加えクロ口ホルムで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =30 : 1) にて精製し、 表 題化合物を白色固体として 1 8mg得た。
1 HNMR (40 OMH z , CDC 1 3) (5 : 1. 59 (3 H, d， J = 6. 7H z)， 3. 79 (3 H., s)， 4. 94 (1 H, q, J =6. 7Hz), 7. 20— 7. 24 (2H, m)， 7. 6 1— 7. 6 5 (2 H, m), 8. 02 ( 1 H, s), 8. 1 1 ( 1 H， s)， 9. 14 ( 1 H， d， J = 1. 0 Hz)
E S I -MS F o u n d ： m/z 3 5.9. 2 [M + H] +
実施例 59
Figure imgf000074_0001
ェチル [(6— {2— [(4—フルォ口べンゾィル） （メチル) ァミノ.] 一 1， 3—チアゾール—4 ーィル } ピリミジン— 4一ィル） ァミノ] アセテート
実施例 23で製造した N— [4 - (6—クロ口ピリミジン一 4—ィル） — 1， 3—チアゾールー 2— ィル] —4—フルオロー N—メチルベンズアミド 20 Omgをテトラヒドロフラン 5 m 1,に溶解し、 グリシンェチルエステル塩酸塩 24 Omgとトリェチルァ ン 0. 2 5 m 1を加え、 80ででー晚攪 拌した。 反応液を室温まで冷却後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し 有機 層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン :.酢酸ェチル =2 ： 1) にて精製し、 表題化合物を白色固体 として 1 1 Omg得た。
1 HNMR (40 O Hz, CDC 1 3) δ ： 1. 32 (3H， t , J = 7. 3Hz), 3. 76 (3 H， s)， 4. 30 -4. 2 5 (4H， m), 5. 44 (1 H, s)， 7. 23- 7. 1 9 (3H， m)， 7. .60 - 7. 63 (2H, m), 7. 9 5 ( 1 H, s)， 8. 63 ( 1 H， s )
E S I— MS F o u n d : m/z 4 1 6. 1 [M + H] +
実施例 60
Figure imgf000074_0002
4—フルォロ一 N— (4 - {6 - [(2—ヒドロキシ一 2—メチルプロピル） ァミノ] ピリミジン一 4ーィル } 一 1， 3—チアゾールー 2 _ィル） —N—メチルベンズアミド
実施例 2 3で製造した N— [4— (6—クロ口ピリミジン— 4一ィル） — 1， 3—チアゾ一ル— 2— ィル ] _4一フルオロー N—メチルベンズアミド 6. 5 gをテトラヒドロフラン 5m 1に溶解し、 2 ーヒドロキシ— 2—メチルプロピルアミン 1. 67 gを加え、 封管中 1 20°Cで 2時間加熱した。 反 応液を室温まで冷却後、沈殿物をクロ口ホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロ 口ホルム抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を NHシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) にて精製し、 表題化合物を白色 固体として 2. 45 g得た。
l HNMR (400MHz、 CDC 1 3) (5 : 1. 3 1 (6H， s), 3. 50 (2H, d， J = 5. 9Hz)， 3. 75 (3H, s)， 5. 37 .( 1 H， s s)， 7. 18-7. 26 (2H, m), 7. 59 - 7. 63 (2H， m), 7. =3. 4Hz), 8. 58 02. 1 [M + H] +
Figure imgf000075_0001
4—シァノ一N— （4— { 6 - [(2—ヒドロキシ一 2—メチルプロピル） ァミノ] ピリミジン一 4 ーィル } 一 1. 3 _チアゾール— 2—ィル） 一 N—メチルベンズアミド
1) t e r t—プチル [4_ (6 _クロ口ピリミジン— 4一^ Γル） 一 1， 3—チアゾール一2 Γル] メチルカーバメイ卜の製造 , 実施例 23の 1)·で製造した 4— (6—クロ口ピリミジン— 4_ィル） 一 N—メチル— 1， 3—チア ゾ一ルー 2—ァミン 3. 0 gをテトラヒドロフラン 60 mlに溶解し、 Ν，， N—ジメチルァミノピリ ジン 323mgを加え、 0 に冷却後、 ジ— t e r t—プチルジカーボネー卜 3. 64m lを加え、 室温まで昇温させながら 20分間攪拌した。飽和塩化アンモニゥム水溶液で反応を停止し、酢酸ェチ ルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、 表題化合物を黄色固体の粗生成物として 4. 5 1 g得た。
2) ェチル N— (6— {2— [ t e r t—ブトキシカルボニルメチルァミノ] — 1，.3—チアゾー ルー 4ーィル } ピリミジン一 4—ィル） グリシンエステルの製造
t e r t—ブチル [4— (6—クロ口ピリミジン— 4—ィル )' _ 1, 3—チアゾール _ 2—ィル] メ チルカ一バメイト 4. 54 gをテトラヒドロフラン 80m 1.に溶解し、 グリシンェチルエステル塩酸 塩 i 8. 4 gとトリエチルァミン 27. 6m Γを加え、 80でで一晩攪拌した。 反応液を室温まで冷 却後、水と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥しだ。溶媒を減圧留去した後、表題化合物を黄色固体の粗生成物として 4. 2 1 g得た。
1 H-NMR (400MHz, CDC 1 3) (5 : 1. 32 (3H， t, J = 7. 1Hz), 1. 6 0 (9H， s)， 3. 63 (3 H, s)， 4. 28 (2H， t , J = 7. 1 Hz), 5. 44 ( 1 H, s)， 7. 1 6 (1H, s)， 7. 8 1 ( 1 H， s ), 8. 59 ( 1 H, d， J = 1. 0Hz) ES I— MS Foun d ： / z 394. 2 [M + H] +
3) t e r t一ブチル （4一 { 6— [(2—ヒドロキシー 2—メチルプロピル） ァミノ] ピリミジン — 4—ィル } 一 1， 3—チアゾール— 2—ィル） メチルカーバメイトの製造
上記 2) で得られた化合物 1. 6 gをジェチルエーテルに溶解し、 01で 2Mメチルマグネシムアイ ォダイド 10. 1m lを滴下し、 室温に昇温しながら 3時間攪拌した。 反応液に水と 1 N塩酸を加え 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) にて精製 ノ '
し、 表題化合物を白色固体として 167mg得た。
1 H-NMR (400 MHz, CDC 1 :3) (5 : 1. 30 (6H, s ), 1. 60 (9H， s), 3. 48 (2H, d, J = 5. 4Hz), 3. 6 1 (3H， s ), 5. 38 ( 1 H, s ), 7. 13 (1H， d， J = l. 0Hz), 7. 80 (1H， ：s)， 8. 54 ( 1 H, s ) .
E S I -MS F ound : m/z 380. 2 [M + H] +
4) 2 _メチル一 1— ({6— [2- (メチルァミノ） 一 1， 3 _チアゾールー 4—ィル] ピリミジ ン— 4—ィル } ァミノ） プロパン一 2—オールの製造
上記 3)で得られた化合物 167mgをトリフルォロ酢酸 2m 1に溶解し、室温で 20分間攪拌した。 ；反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有 層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去した後、 題化合物を黄色固体の粗生成物として 103mg得た。
5) 4一シァノ一N— (4— {6— [(2—ヒドロキシー 2—メチルプロピル） ァミノ] ピリミジン 一 4—ィル 3—チアゾ一ルー 2—ィル） 一 N—メチルベンズアミドの製造
上記 4)で得られた化合物 4 Omgをトルエンに'溶解し、 N， N—ジメチルアミノビりジン 5mgと
4一シァノベンゾイルクロリド 27mgを加え、 120 で 2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却 後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ • 一（へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) にて精製し、 表題化合物を白色固体として 1 lmg得た。
1 HNMR (40 OMH z , CDC 1 3) (5 : 1. 3 1 (6 H, s)， 3. 45 - 3. 50 (2 H, m)， 3. 72 (3H, s)， 5. 35 ( 1 H, s)， 7. 14 ( 1 H, s)， 7. 69 (2 H, d， J =8. 3Hz)， 7. 83 (2H， d， J =8. 3Hz), 7. 97 (1 H, s), 8. 57 (1H， s) '
ES I— MS Found ： m/ z 409. 2 [M + H] + 式 （I) 又は表される化合物 示す医薬としての有用性は、 例えば下記の試験例において証明され る。
、 次に本発明に係る化合物の医薬としての有用性の評価を以下の薬理試験例記載の方法で行った。
L I POFECTAM I NE (G i be oBRL社製） を使用して、 ヒトメ夕ポトロピックダル夕 ミン酸受容体 1 a (mG 1 u R 1 a) の c DNAを CHO細胞にトランスフエク卜し、 mG 1 uR 1 a安定発現株を得た。 mG 1 uR 1 aを発現させた C HO細胞は、 1 0 %透析胎児牛血清、 1 %プロ リン、 1 00 u n i t s /m 1 p e n i c i 1 1 i n, 0. 1 mg /m 1 s t r e p t o m c i n s u l f a t e, 2 mMグルタミンを含む DMEM培地で培養した。
(薬理試験例 1 ：細胞内カルシウム濃度測定)
測定前日に 96ゥエルブラックプレート （パッカード社、 V i ewP l a t e) 1ゥエルにつき 5 0000細胞でプレーティングされた mG 1 u R 1 a発現 CHO細胞に、 4 / M F l uo— 3を C 02インキュベーター内で 1時間インキュベートした。 次に 2 OmM HEPES, 2. 5 mM P r o b e n e c i dを含んだ HB S S溶液で 4回細胞を洗浄後、 F l uo r e s c e n c e I ma g i n g P l a t e R e a d e r (F L I P R、 モリキュラーデバイス社） を用いて細胞内カル シゥム濃度を測定した。なお、被検化合物及びグルタミン酸は 2 OmM HEPES, 2. 5mM P r o b e n e c i dを含んだ HB S S溶液を用いて調整された。 また、被検化合物はァゴニスト刺激 5分前に添加され、' ァゴニストとして 1ひ のグルタミン酸を用いた。
.上記試験の結果、 mG 1 u R 1に対して実施例 2、 実施例 18、 実施例 19、 実施例 55及び実施 例 56に記載の化合物は 10 Mまでァゴニス卜性は認められなかった。 また， 10 Mのグルタミ ン酸で上昇したカルシウム上昇を用量依存的に抑制し、 その！ C 50値を以下の表 1に示す。
(表 1 )
Figure imgf000077_0001
(薬理試験例 2 ： メダンフエ夕ミンによって増加するマウスの行動量に対する化合物の抑制作用） 雄性 I CR (CD-I) マウス （20_40g) を使用し、 動物の移動を赤外線センサーで感知する 行動量測定装置（ニューロサイエンス社製） を用いて行動量を測定しだ。化合物もしくは適切/よ溶媒 をマウスに投与し、 30分後に生理食塩水もしくはメタンフェタミンを投与した直後から 60分間の 行動量を測定した。測定期間中のメタンフェタミン投与群の行動量と溶媒投与群の行動量の差を 10 0%として、 試験化合物群の行動量の阻害％で表すことにより評価した。 メタンフェタミン （2mg • /kg)の皮下投与により投与後 6ひ分間の行動量は有意に増加した。本発明に係る mG 1 uR 1阻 ， 害作用を有する化合物（3 OmgZk g)をメタンフェタミンの 30分前に腹腔内投与することによ り、 メタンフェタミンによる行動量増加は明らかに抑制された。 その結果を表 2に示す。
以上の結果より、 本発明化合物は、 メタンフェタミンに対する強い拮抗作用を示すことが判った。 (表 2)
Figure imgf000077_0002
産業上の利用可能性
本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩は、強力な mG 1 uRl阻害作用を有しており、 痙攣、 急性疼痛、 炎症性疼痛、 慢性疼痛、 脳梗塞又は一過性脳虚血発作の脳障害、 統合失調症等の精 神機能障害、 不安、 薬物依存、 パーキンソン病又は胃腸障害の治療及び/又は予防に有用である。

Claims

請 求 の
1. 式 （ I)
Figure imgf000078_0001
(I)
[式中、 R1は低級アルキル基 （ 低級アルキル基は、 同一 Xは異なるハロゲン原子で 1乃至 3置換 されていてもよい）、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基及びシァノ基からなる群より選択 される置換基を 1乃至 3有していてもよい、 .
(1) N.、 S及び Oからなる群より選択されるへテロ原子を 1乃至 3有する 5又は 6員のへテロァリ ール基、 又は該ヘテロァリール基とフエニル基とが縮合した基
(2) フエニル基、 又は '
(3)炭素数 3乃至 9の分岐のアルキル基（該アルキル基中に二重結合を 1有していてもよく、 'また、 分岐の低級アルキル基どうしが結合して、 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基を形成していてもよ い） を示し、
R 2は炭素数 1乃至 6の低級アルキル基を示し、
R3は、 置換基群 αより選択される置換基を同一又は異なって、 1乃至 3有していてもよい、
(1) 少なくとも窒素原子を 1つ有し、 かつ、 他のへテロ原子として、 窒素原子、 硫黄原子及び酸素 原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有していてもよい、 5又は 6員のへテロ ァリ一ル基、
(2) 式 （I I)
Figure imgf000078_0002
(式中、 Xは、 酸素原子又は硫黄原子を示し、 X 4は炭素原子又は窒素原子を示す） で表される基で あるか、 或いは、
(3) 式 （ I I I )
Figure imgf000078_0003
("I)
(式中、 X5乃至 X7は、 X5乃至 X7の 2つが窒素原子、 硫黄原子、 酸素原子及び炭素原子からなる 群より選択される原子であり （ただし、 X5乃至 X7の 2つが同時に酸素原子である場合及び X5乃至 X7の 2つが同時に硫黄原子である場合は除く）、 残りの 1つが炭素原子であり、 .
式 （I V— 1) χ5 X6
(IV-1) 、
式 （ I V— 2) .
Figure imgf000079_0001
及び式 （I V— 3)
5 (IV-3)
中の は、 前記 （I V— 1)、 (I V-2) 又は （I V— 3) のうちのいずれか一つが二重結合であり、 残り が単結合を示し、
0 X は炭素原子又は窒素原子を示し、
x2は炭素原子又は窒素原子を示し、 --
X 3は炭素原子又は硫黄原子を示し、
式 （V) ■ ' '
Figure imgf000079_0002
5 (式中、 各記号は前記に同じ） で表される基は、 低級アルキル基、 ハロゲン原子又はフエニル基同一 又は異なって、 1乃至 2置換されていてもよい] で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 置換基群 α ： ■ 、 .
(a) ハロゲン原子又はヒドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基 .
- (b) ハロゲン原子、 アミノアルキル基、 低級アルキル基又はアルコキシ基で置換されていてもよい0 フエニル基、 "
(C)窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有す る 5乃至 6員のへテロアリール基、
(d) ヒドロキシ基、
(e) アルコキシ基
5 ( f ) ォキソ基、 ヒドロキシ基又は低級アルキル基で置換されていてもよい、 —O—シクロアルキル 基 （該シクロアルキル基中の炭素原子の 1つが窒素原子で置き換わっていてもよい）、
(g) アミノ基
(h) 低級アルコキシ基、 シァノ基、 ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい、 アル キルアミノ基（該アルキル基のうち、 分岐のアルキル基どうしが互いに結合して、 炭素数 3乃至 7の0 シクロアルキル基を形成していてもよく、 また、該シクロアルキル基中の炭素原子の 1つが酸素原子 で置き換わっていてもよい）
( i ) ヒドロキシ基又はハロゲン原子で 1乃至 3置換されていてもよいシクロアルキル基（該シクロ • ノ ， ' ■
アルキル基中の炭素原子の 1又は 2が、 酸素原子又は窒素原子で置き換わっていてもよい)、
( j ) 低級アルコキシカルボニル基 ' (k) モノ—又はジー低級アルキル力ルバモイル基
( 1 ) 力ルバモイル基
(m) アルカノィル基
(n) アルカノィルァミノ基
(o) 低級'アルコキシカルボニルアルキルアミノ基
■ (p) 低級アルキルスルホニルァミノ基
(q) 低級アルキルアミノカルボニルァミノ基
(r) 低級アルコキシアルキルカルボニルァミノ基
(S) ハロゲン原子
2. R1が、 低級アルキル基 （該低級アルキル基 、 同一又は異なるハロゲン原子で 1乃至 3置換き れていてもよい）、 低級アルコキシ基； ハロゲン ^子、 ニトロ基及びシァノ基からなる群,より選択さ れる置換基を 1乃至 3有していてもよい、 .
(1) N、 S及び Oからなる群より選択されるへテロ原子を 1乃至 3有する 5又は 6員のへテ 10ァリ. ール基、 又は該ヘテロァリール基とフエニル基とが縮合した基、.又は
(2) フエニル基 ，
であり、 かつ、 X！及び X2が共に炭素原子であり、 X 3が硫黄原子である請求項 1記載の化合物又は その薬学的に許容される塩。
3. R3が、 置換基群ひより選択される置換基を同一又は異なって、 1乃至 3有していてもよい、 少 なくとも窒素原子を 1つ有し、 かつ、 他のへテロ原子として、 N、 S及び'〇からなる群より選択され るへテロ原子を環内に 1乃至 3有していてもよ 、 5又は 6員のへテロアリール基である請求項 2記 載の化合物又 その薬学的に許容される塩。
4. R3が、 置換基群 αより選 ^[される置換基を同一又は異なって、 1乃至 3有していてもよい、 ピ リジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 イミダゾィル基、 ォキサジァゾリル基 及びチアジアゾリル基からなる群より選択される基である請求項 3記載の化合物 はその薬学的に 許容される塩。
5. R 3が 4 _フルオロフェニル基である請求項 4記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
6. 式 （I) で表される化合物が、
4—フルオロー Ν—メチル _Ν_ (4—ピリジン _ 4—ィル— 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ベン ズアミド、 4一クロ口— Ν—メチル一Ν— (4—ピリジン _ 4一^ Τル— 1， 3—チアゾール—2—ィ ル） ベンズアミド、 N， 4—ジメチルー N— (4—ピリジン— 4—ィル— 1, 3—チアゾ一ル一2— ィル）ベンズアミド、 N—メチル—N— (4—ピリジン—4—ィルー 1， 3—チアゾール _ 2—ィル） ベンズアミド、 N—メチル— N— (4—ピリジン一 4—ィルー 1， 3—チアゾールー 2—ィル） シク 口へキサンカルボキサミド、 4—フルオロー N—メチルー N— （4一ピリジン—2 _ィル— 1, 3— チアゾ一ルー 2—ィル） ベンズアミド、 4一フルオロー N—メチル—N— (4—ピラジン— 2—ィル - 1 , 3 _チアゾ一ル— 2—ィル） ベンズアミド、 4—フルオロー N—メチル—N— （4—ピリミジ ンー 4一ィル— 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ベンズアミド、 N— 2, 4' —ビ— 1, 3—チアゾ —ル— 2' —ィルー 4一フルオロー N—メチルベンズアミド、 N— (2 4' —ジメチル—4, 5' ービ— 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル） —4一フルオロー N—メチルベンズアミド、 N—ェチルー 4 —フルオロー N— (4—ピリジン一 2—^ fル— 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ベンズアミド、 4— フルオロー N—プロピル一 N— (4—ピリジン一 2—^ Γル— 1， 3—チアゾール—2—^ Γル） ベンズ アミド、 4—フルオロー N—メチルー N— （5—メチル—4—ピリジン—2—ィルー 1, 3—チアゾ ール— 2 _ィル） ベンズアミド、 4—フルオロー N—メチル—N— [4— (3—メチルピリジン一 2 一ィル） — 1， 3—チアゾールー 2—ィル] ベンズアミド、 4一フルオロー N メチル— N— [4- (5—メチルピリミジン— 4ーィ'ル） — 1， 3—チアゾ一ル— 2—ィル] ベンズアミド、 4—フルォ ロー N—メチルー N— [4— (6—メチルピリミジン一 4一ィル） 一 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル] ベンズアミド、 4_フルオロー N—メチルー N— [4 - (2—メチルピリミジン— 4一ィル） 一 1， 3 _チアゾール一 2—ィル] ベ ズアミド、 4 _フルォロ— N—メチルー N— [4— (4—メチルビ リジン一 2—ィル） 一 1， 3—チアゾール— 2—ィル]ベンズアミド、 4—フルォロ— N— [4— （6 —メトキシピリミジン— 4—ィル） 一 1, 3—チアゾール _ 2—ィル] —4—メチルベンズアミド、 N- [4 - (2—クロ口— 6—メチル 'ピリミジン— 4—ィル） 一 1， 3—チアゾール— 2.—ィル] ― 4一フルオロー N—メチルベンズアミド、 N— [4— (2,' 6—ジメトキシピリミジン一 4—ィル） — 1, 3—チアゾールー 2—ィル ] — 4 _フルオロー N—メチルベンズアミド、 4 _フルォロ τΝ— メチル _Ν— [4— (1H—ピラゾ一ルー 1一ィル） _ 1， 3—チアゾ一ル— 2—ィル] ベンズアミ ド、 4 _フルオロー Ν—メチル—Ν— [4 - (1 _メチル _ 1H—ピラゾ丁ルー 4—ィル） 一 1, 3 一チアゾ一ル— 2—ィル]ベンズアミド、 4一フルオロー Ν—メチルー Ν— [4 - (5—メチルー 1， 3, 4—ォキサジァゾール _ 2—ィル） 1， 3—チアゾール _ 2—ィル]ベンズアミド、ェチル 1 一 {2 - [(4—フルォ口べンゾィル） （メチル） ァミノ] _ 1， 3—チアゾール—4—ィル }' - 1 Η 一ピラゾ一ル— 4—カルボキシレ一卜、 4—フルオロー Ν—メチルー Ν— {4- [5 - (メチルアミ ノ） — 1， 3， 4ーチアジアプール— 2—ィル] — 1, 3—チアゾ一ルー 2—ィル } ベンズァミド、 Ν— [4— (6—クロ口ピリダジン— 3—^ Γル） — 1, 3 _チアゾールー 2—ィル] 一 4_フルォロ —N—メチルベンズアミド、 4丁フルオロー N—メチルー N— (4—ピリダジン一 3—ィルー 1, 3 —チアゾールー 2—ィル） ベンズアミド、 4—フルオロー N—メチル—N— [4 - (1, 3， 4—チ アジアゾール一2—ィル） — 1, 3—チアゾール— 2—ィル] ベンズアミド、 4一フルオロー N—メ チルー N— [4— (1H— 1， 2， 3—トリァゾ一ル— 1—ィル） 一 1, 3—チアゾ一ル— 2—ィル] ベンズアミド、 4—フルオロー N—メチルー N— [4— (2—ォキソピリジン— 1 (2H) —ィル） - 1， 3—チアゾール—2—ィル]ベンズアミド、 4—フルオロー N—メチル—N— [4- (1， 2, 4—チアジアゾール _ 5—ィル） 一 1, 3—チアゾールー 2—ィル] ベンズアミド、 4—フルオロー N—メチル—N— [4— （5—メチル—2—ォキソピリジン一 1 (2H) —ィル） 一 1， 3—チアゾ —ルー 2—ィル] ベンズアミド、 4一フルォロ— N—メチルー N— [4— （5—メチル— 1, 3, 4 —チアジアゾール— 2—ィル） _ 1， 3—チアゾール— 2—ィル] ベンズアミド、 N— [4- (5- ェチルー 1, 3, 4—チアジアゾールー 2—ィル） — 1, 3—チアゾ一ルー 2—ィル] —4一フルォ ロー N—メチルベンズアミド、 4 _フルオロー N—メチル—N— { 4 - [5— （トリフルォロメチル） — 1, 3, 4—チアジアゾール— 2—ィル] 一 1, 3—チアゾール— 2—ィル） ベンズアミド、 （1 S) 一 1一 （5— {2— [(4—フルォ口べンゾィル） （メチル） ァミノ] 一 1, 3—チアゾ一ル— 4 一^ 0レ} 一 1, 3， 4ーチアジアゾール— 2—ィル） ェチル アセテート、 4一フルオロー N— (4 一 { 5 - [(1 S) _ 1ーヒドロキシェチル] — 1, 3， 4—チアジアゾール—2—ィル } - 1, 3 一チアゾール _ 2—ィル） —N—メチルベンズアミド、 N— [4— （5—シクロプロピル _ 1， 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィル） _ 1, 3—チアゾール—2 _ィル] 一 4—フルオロー N—メチルベ ンズアミド、 N—メチル— N— [4 - (5—メチルー 1, 3， 4—チアジアゾールー 2—ィル） 一 1， 3—チアゾール _ 2—ィル] ベンズアミド、 2—フルオロー N—メチルー N— [4 - (5—メチル— 1， 3, 4—チアジアゾール _ 2—ィル） _ 1， 3—チアゾール— 2—ィル] ベンズアミド、 4ーメ トキシ— N—メチルー N— [4— (5—メチル— 1, 3， 4ーチアジアゾールー 2—ィル） — 1, 3 —チアゾール _2—ィル] ベンズアミド、 N—メチルー N— [4- (5—メチルー 1， 3, 4—チア ジァゾ一ルー 2—ィル）— 1， 3—チアゾール _ 2 _ィル]キノキサリン一 2 _カルボキサミド、 N， - 3， 3—トリメチルー N— [4— (5—メ-チルー 1， 3， 4ーチアジアゾール _ 2—ィル） — 1 , 3 一チアゾール— 2—ィル]ブタンアミド、 3—メトキシ— N—メチル [4— (5—メチル— 1， 3， 4ーチアジアゾ一ルー 2—ィル） — 1, 3—チアゾール _ 2—ィル] ベンズアミド、 4—フルォ 口— N—メチル—N— [4 - (5—メチル 1, 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィル） _ 1， 3—チ ァゾ一ル— 2_ィル] ベンズアミド、 N—メチルー N— [4— （5—メチルー 1, 3， 4.—チアジア ゾール _ 2 _ィル） _ 1， 3 _チアゾール—2—ィル] シクロへキサンカルボキサミド、 4一フルォ 口— N— {4一 [5— (1—ヒドロキシシクロプロピル） _ 1， 3， 4 チアジアゾール— 2」ィル] 一 1， 3—チアゾール _ 2—ィル }—N—メチルベンズアミド、 4—フルオロー N— {4- [5 - (ィ ソプロピルァミノ） — 1， 3， 4—チアジアゾールー 2—ィル] — 1， 3'—チアゾ一ル— 2—ィル } 一 N—メチルベンズアミド、 N— {4— [5— (ァセチルァミノ） 一 1， 3， 4—チアジアゾールー 2_ィル] ― 1， 3—チアゾール— 2—ィル } —4一フルオロー N—メチルベンズアミド、 N— (4 一 { 5 - [(2, 2—ジフルォロェチル） ァミノ] 一 1, 3， 4—チアジアゾ一ル— 2—ィル } — 1, 3—チアゾール—2—ィル） —4—フルオロー N—メチルベンズアミド、 メチル （5_ {2_ [(4 一フルォ口べンゾィル） （メチル） ァミノ] — 1， .3—チアゾール— 4ーィル } — 1， 3, 4_チア ジ 7ゾールー 2—ィル） カーバメイト、 N— {4 - [5— （ジメチル 7ミノ） 一 1， 3, 4—チアジ ァゾールー 2—ィル]— 1, 3—チアゾ一ル— 2 0レ}— 4—フルオロー N—メチルベンズアミド、 N— [4 - (5— { [(ェチルァミノ） カルボニル] ァミノ） _ 1， 3， 4—チアジアゾール—2—ィ ル )' _ 1， 3 _チアゾ一ル— 2—ィル] —4一フルオロー N—メチルベンズアミド、 4—フルオロー N— （4— {5— [(メトキシァセチル） ァミノ] — 1, 3, 4—チアジアゾール _ 2—ィル } — 1， 3一チアゾ一ルー 2—ィル）—N—メチルベンズアミド、 4一フルオロー N—メチル (4- { 5 一 [(メチルスルホニル） ァミノ] 一 1, 3, 4—チアジアゾール—2—ィル } _ 1， ·3—チアゾ一 ルー 2—ィル） ベンズアミド、 Ν— (4— {5— [(シクロプロピルカルボニル） ァミノ] — 1， 3, 4ーチアジアゾール— 2—ィル } — 1, 3—チアゾール _ 2 _ィル） _ 4 _フルオロー Ν—メチルベ ンズアミド、 4一フルオロー Ν—メチル _4一 （4— { 5 - [(トリフルォロアセチル） ァミノ] ― 1， 3, 4—チアジアゾール—2—ィル } — 1, 3—チアゾール— 2 _ィル）ベンズアミド、 4— (4 - { 6 - [(2, 2—ジメチルプロピル） ァミノ] ピリダジン一 3—ィル } — 1, 3_チアゾール— 2—ィル） 一 4 _フルオロー Ν—メチルベンズアミド、 4—フルオロー Ν—メチル—Ν— (3—ピリ ジン一 2—ィルー 1， 2， 4一チアゾール—5—^ Γル） ベンズアミド、 4—フルオロー N—メチル— N— (1—ピリジン—2—ィル— 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ベンズアミド、 N— [4一 （6—ク ロロピリミジン— 4一ィル） _ 1， 3—チアゾール— 2—ィル] — 4—フルオロー N—メチルベンズ アミド、 4一フルオロー N—メチル一N— [4 - (6—ピラジン一 2—ィルピリミジン一 4—ィル） - 1. 3—チアゾールー 2—ィル] ベンズアミド、 N— [4- (4， 5 ' —ビビリミジン一 6—ィル） 一 1， 3 _チアゾールー 2—ィル] —4 フルオロー N—メチルベンズアミド、 N— [4— (2—ク ロロピリミジン一 4—ィル） — 1, 3—チアヅ一ルー 2—ィル] 一 4一フルオロー N—メチルベンズ アミド、 N— (4— { 6— [(2—シァノエチル） ァミノ] ピリミジン一 4ーィル } — 1， 3—チア ゾール— 2—ィル） 一 4_フルオロー N—メチルベンズアミド、 N— (4— { 6 - [(シァノメチル） ァミノ] ピリミジン一 4—ィル } — 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル） 一 4—フルオロー N—メチルベ ンズアミド'、 4—フルオロー N—メチル—N— {4— [6— (1—メチル— 1 H—ピラクール一 4一 ィル) ピリミジン— 4一ィル] 一 1 , 3—チアゾ一ル— 2—ィル } ベンズアミド、 N— [4- (2, ' 4 ' 一ビビリミジン一 6 ' —ィル） _ 1， 一チアゾールー 2.一ィル] 一 4—フルオロー 4一メチル ベンズアミド、 N— [4— (6—シァノピリミジン一 4一ィル） — 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル] _ 4—フルオロー N—メチルベンズアミド、 4一フルオロー N—メチルー N— {4 - [6— （1 H— 1， 2, 4—トリアゾール— 1 _ィル） ピリミジン— 4一ィル] _ 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル } ベンズアミド、 4—フルオロー N—メチル—N— [4— （6—ピリジン一 3—ィルピリミジン一 4一 ィル） 一 1,.3 _チアゾ一ルー 2—ィル]ベンズアミ.ド、 4一フルオロー N—メチルー N— {4— [6 一 (2H- 1, 2 , 3—トリァゾ一ル— 2 _ィル） ピリミジン— 4 _ィル] — 1 , 3—チアゾ ル— 2—ィル） ベンズアミド、 4 _フルオロー N— チル— N_,{4._ [6 - (2—メチル— 2H—テト ラゾール— 5—ィル） ピリミジン— 4一'ィル] — 1 , 3—チアゾール— 2—ィル } べシズアミド、 4 —フルオロー N— {4- [6— (イソプロピルァミノ） ピリミジン— 4—ィル] — 1， 3—チアゾ一 ル— 2—ィル } 一 N—メチルベンズアミド、 N - { 4 - [6— (ジフルォロメトキシ） ピリミジン一 .4—ィル] 一 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル } 一 4—フルオロー N—メチルベンズアミド、 4—フル ォロ— N—メチル— N— {4— [6— （ピリジン一 3 _ィルォキシ） ピリミジン— 4一ィル] — 1, 3—チアゾールー 2—ィル } ベンズアミド、 4—フルオロー N—メチル _N_ (4— { 6 - [(1 - メチルピロリジン— 3—ィル） ォキシ] ピリミジン— 4—ィル } — 1, 3 _チアゾ一ル— 2—ィル） ベンズアミド、 4 _フルオロー N—メチル—N— [4- (6 - {[(3 S) —2—ォキソピロリジン一 3 _ィル] ォキシ } ピリミジン— 4—ィル） _ 1， 3—チアゾール— 2—ィル } ベンズァミド、 N— { 4 - [6— (ェチルァミノ） ピリミジン一 4—ィル] — 1 , 3—チア'ゾール— 2—ィル } — 4—フ ルォロ—N—メチルベンズアミド、 4 _フルオロー N—メチル—N— {4 _ [6— （メチルァミノ） ピリミジン—4—ィル] 一 1， 3—チアゾール一2—ィル } ベンズアミド、、 N- {4-. [6— (シク 口プロピルァミノ） ピリミジン一 4一ィル] — 1， 3—チアゾ一ル— 2 0レ} — 4 _フルォロ— N 一メチルベンズアミド、 4_フルオロー N— （4— .{ 6 - [(2—メトキシェチル） ァミノ] ピリミ ジン— 4—ィル } 一 1 , 3—チアゾール— 2—ィル） _N_メチルベンズアミド、 4一フルオロー N - (4— { 6 - [(2—ヒドロキシェチル） ァミノ] ピリミジン— 4ーィル } — 1, 3—チアゾ一ル 一 2—ィル） 一 N—メチルベンズアミド、 N— (4— { 6 - [(2， 2—ジフルォロェチル） ァミノ] ピリミジン— 4ーィル } — 1 , 3—チアゾール—2—ィル） —4—フルオロー N—メチルベンズアミ ド、 4一フルォロ— N—メチルー N— {4— [6— (プロピルァミノ） ピリミジン— 4—ィル] 一 1, 3—チアゾール— 2—ィル } ベンズアミド、 4—フルオロー N— {4- [6 - (3—ヒドロキシァゼ チジン— 1一ィル） ピリミジン一 4—ィル] 一 1， 3—チアゾール _ 2—ィル } _N_メチルベンズ アミド、 4一フルオロー N—メチル—N— （4一 { 6 - [(2, 2, 2—トリフルォロェチル） アミ ノ] ピリミジン— 4—ィル } 一 1 , 3—チアゾ一ルー 2—ィル） ベンズアミド、 N— [4 - (6—ァ - , ノ
ミノピリミジン— 4一ィル） 一 1， 3_チアゾール—2—ィル] 一 4—フルォロ— Ν—メチルベンズ アミド、 Ν— {4- [6— （ァセチルァミノ） ピリミジン— 4一ィル] — 1， 3—チアゾールー 2— ィル } _4—フルオロー Ν—メチルベンズァ ド、 4 _フルオロー Ν—メチル—Ν— {4 _ [6— (ピ リジン一 3 _ィルァミノ）ピリミジン一 4 _ィル]― 1, 3 _チアゾールー 2—ィル }べンズアミド、 4_フルオロー Ν— （4— {6— [(3—ヒドロキシシクロプチル） ァミノ] ピリミジン一 4—ィル } — 1, 3—チアゾ一ルー 2—ィル） 一 Ν—メチルベンズアミド、 Ν— {4— [6— （イソプロピルァ ミノ） ピリミジン _4_ィル] — 1, 3—チアゾ一ルー 2—ィル } _4ーメトキシ— Ν—メチルベン ■ . ズアミド、 Ν— (4- { 6 - [(2, 2—ジフルォロェチル) ァミノ] ピリミジン— 4ーィル } - 1， '. 3—チアゾ一ルー 2—^ Τル） —4ーメトキ-シ— N，メチルベンズアミド、 4—フルオロー N—メチル -N- {4— [6— （ピロリジン一 1ーィルカルポニル） ピリミジン— 4—ィル] — 1, 3_チアゾ ール _2—ィル } ベンズアミド、 4一フルオロー N—メチル—N— {4 - [6— (テトラヒドロ— 2 . H—ピラン一 4一ィルァミノ） ピリミジン— 4—ィル] 一 1， 3—チアゾ一ル— 2—ィル } ベンズァ ミド、 4—フルオロー N— {4- [6— （メトキシメチル)， ピリミジン一 4—ィル] — 1', 3_チア ゾールー 2—ィル } —N—メチルベンズアミド、 N— (5 _ブロモ—4ー {6_ [(2, 2—ジフル ォロェチル） ァミノ] ピリミジン一 4—ィル } 一 1， 3—チアゾールー 2 _ィル) —4—フルオロー N—メチルベンズ ミド、 N— (4- {6- [(2, 2—ジフル才ロェチル） ァミノ] ピリミジン— 4—ィル } —5—フルオロー 1， 3—チアゾ一ルー 2—^ (ル） —4—フルオロー N—メチルベンズァ ミド、 4—フルオロー N— {4— [5—フルオロー 6— （イソプロピルァミノ） ピリミジン一 4—ィ ル] - 1 , 3—チアゾ一ル一 2—ィル } —N—メチルベンズアミド、 4—フルオロー N— {.5—フル ォロ一 4— [6— (イソプロピルァミノ） ピリミ.ジン一 4一ィル] 一 1, 3—チアゾ一ルー 2—ィル } —N—メチルベンズアミド、 N— (4 - { 6 - [(2, 2—ジフルォロェチル） ァミノ] ピリミジン — 4ーィル }— 5—フルオロー 1, 3—チアゾ一ル— 2 _ィル）一N—メチルベンズアミド、 N— (4 - { 6 - [(2, 2—ジフルォロェチル） ァミノ] ピリミジン一 4—ィル } —5—フルオロー 1, 3 —チアゾール—2—ィル） 一N^メチルニコチン酸アミド、 N— {4— [6— (イソプロピルァミノ） ピリミジン— 4 Γル] _ 1， 3—チアゾ一ル— 2—ィル } —N—メチルベンズアミド、 N— {4- [6 - (シクロプロピルァミノ） ピリミジン _4一ィル] 一 1， 3—ヂァゾ一ルー 2—ィル } -N- メチルベンズアミド、 4一シァノ _N_ (4— { 6 - [(2， 2—ジフルォロェチル） ァミノ] ピリ ミジン— 4—ィル } 一 1， 3—チアゾールー 2 _ィル） —N—メチルベン アミド、 N— （4— {6 - [(2， 2—ジフルォロェチル） ァミノ] ピリミジン— 4ーィル } ー 1， 3—チアゾール—2—ィ ル） -N, 3—ジメチルペンズアミド、 N— (4- { 6 - [(2， 2—ジフルォロェチル） ァミノ] ピリミジン一 4—ィル } — 1, 3—チアゾールー 2—ィル） — 3—メチルベンズアミド、 N— (4- { 6 - [(2, 2—ジフルォロェチル） ァミノ] ピリミジン— 4—ィル } - 1 , 3—チアゾ一ル— 2 一ィル） 一 3—フルオロー N—メチルベンズアミド、 N— (4— { 6 - [(2, 2—ジフルォロェチ ル） ァミノ] ピリミジン— 4—ィル } — 1， 3—チアゾールー 2—ィル） —2, 4—ジフルオロー N 一メチルベンズアミド、 N— (4— {6— [(2, 2—ジフルォロェチル） ァミノ] ピリミジン— 4 —ィル } - 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル）一 N—メチルチオフェン— 2—カルボキサミド、 N— (4 - { 6 - [(2, 2—ジフルォロェチル） ァミノ] ピリミジン _4ーィル } — 1, 3—チアゾール— 2—ィル） — N, 3—ジメチルブター 2—ェンアミド、 N— (4 - { 6 - [(2, 2—ジフルォロェ チル） ァミノ] ピリミジン一 4—ィル } — 1， 3 _チアゾール— 2—ィル） — N, 3, 3—トリメチ ルブタンアミド、 .4一クロ口一 N— (4 - { 6 - [(2， 2—ジフルォロェチル） ァミノ] ピリミジ ンー 4ーィル }一 1， 3—チアゾール— 2 _ィル）一 N—メチルベンズアミド、 N—（4ー{ 6— [(2, 2—ジフルォ口:！:チル） ァミノ] ピリミジン 4—ィル } — 1, 3—チアゾールー 2—ィル） 一 N— メチルシクロへキサンカルボキサミド、 N— (4- [6— (イソプロピルァミノ） ピリミジン一 4一 ィル] 一 1, 3—チアゾールー 2—ィル } —N—メチルニコチンアミド、 N— {4 - [6— (シクロ プロピルァミノ） ピリミジン—4—ィル] 一 1, 3—チアゾールー 2—ィル } 一 N—メチルニコチン アミド、 4—シァノ一 N— {4— [6— (イソプロピルァミノ） ピリミジン一 4一ィル] — 1, 3— - チアプール— 2—ィル } —N—メチルベンズアミド、 4—シァノ— N— {4— [6— (シクロプロピ ルァミノ） ピリミジン一 4 Γル.] — 1， 、3—チアゾ一ルー 2—ィル } —N—メチルベンズアミド、 4— (4 - {6— [(2， 2—ジフルォロェチル） ァミノ] ピリミジン一 4—ィル } — 1, 3 _チア ゾール _ 2 _ィル） 一 N， ジメチル— 1 H—ピロール— 2—カルボキサミド、 N— [4- (6— ァセチルピリミジンー4_ィル） — 1， 3—チアゾ一ル—2—ィル] —4—フルオロー N—メチルベ ンズアミド、 4—フルォロ— N— {4— [6—ヒドロキシェチル） ピリミジン— 4—ィル] — 1， 3 —チアゾ一ル—2—ィル } —N—メチルベンズアミ.ド、 ェチル [(6— {2— [(4—フルォロベン ゾィル） （メチル） ァミノ] 一 1， 3—チアゾ一ル— 4—ィル } ピリミジン—4—ィル） アミソ] ァ セテート、 4一フルオロー N— (4 - { 6 - ['(2—ヒドロキシ— 2—メチルプロピル） ァミノ] ピ リミジン— 4ーィル } _ 1, 3_チアゾール一2—ィル） 一 N—メチルベンズアミド、 4—ジァノー N- (4— { 6 - [(2—ヒドロキシ一 .2—メチルプロピル) ァミノ] ピリミジン一 4—ィル } — 1. 3—チアゾ一ルー 2—ィル） —N—メチルベンズアミド、 N— （4一 { 6 - [(2—ヒドロキシー2 —メチルプロピル） ァミノ] ピリミジン一 4—ィル } — 1, 3—チアゾ一ル _ 2 _ィル） — N—メチ ルペンズアミド、 4—フルオロー N—メチル一N— (4 - { 6 - [(2—ォキゾプロピル） ァミノ] ピリ.ミジン一 4—ィル } — 1, 3—チアゾール—2—ィル） ベンズアミドである請求項 1記載の化合 物文はその薬学的に許容される塩。
7.請求項 1乃至 6のいずれか 項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする mG l uR l阻害剤。
8.'請求項 1乃至 6のいいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とす る痙攣、 急性疼痛、 炎症性疼痛、 慢性疼痛、 脳梗塞又は一過性脳虚血発作等の脳障害、 統合失調症等 の精神機能障害、 胃腸障害、 不安、 薬物依存及び/又はパーキンソン病の治療及び スは予防剤。
9. 請求項 1乃至 6のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
1 0. 請求項 1乃至 6のいずれか一項に記載の化合物と、 以下の （ i ) — (V i i i )
( i ) 前記式 （ I ) 以外の構造を有する mG 1 uR 1阻害薬
( i i) 抗痙攣薬
( i i i ) 急性疼痛、 炎症性疼痛又は慢性疼痛治療薬
( i V) 脳梗塞又は一過性脳虚血発作等の脳障害治療薬
(V) 統合失調症治療薬
(V 1) 抗不安薬
(V i i ) 薬物依存治療薬、 及び
(V i i i ) パーキンソン病治療薬
からなる群より選択される 1又は 2種以上の薬剤と組み合わせてなる医薬。
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