WO2007037534A9 - ２－へテロアリール置換インドール誘導体 - Google Patents

２－へテロアリール置換インドール誘導体

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WO2007037534A9
WO2007037534A9 PCT/JP2006/320010 JP2006320010W WO2007037534A9 WO 2007037534 A9 WO2007037534 A9 WO 2007037534A9 JP 2006320010 W JP2006320010 W JP 2006320010W WO 2007037534 A9 WO2007037534 A9 WO 2007037534A9
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Keiji Takahashi
Yoshio Ogino
Teruyuki Nishimura
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Banyu Pharma Co Ltd
Keiji Takahashi
Yoshio Ogino
Teruyuki Nishimura
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a darcokinase activator containing a 2-heteroaryl substituted indole as an active ingredient. Further, it relates to a novel 2-heteroaryl substituted indole derivative.
  • Gnorecokinase (ATP: D—h e x o s e 6 -p h o s p h o t r a n s f e r a ze, EC 2. 7. 1. 1) is one of four mammalian hexokinases (hexokinase I V). Hexokinase is the first stage enzyme in glycolysis and catalyzes the reaction from glucose to glucose 6-phosphate. Darcokinase is mainly expressed in the liver and spleen beta cells, and plays an important role in glucose metabolism throughout the body by controlling the rate-limiting step of glucose metabolism in these cells.
  • the liver and knee beta cell dalcokinase have different N-terminal 15 amino acid sequences depending on their splicing, but their enzymatic properties are identical.
  • the three hexokinases (I, II, III) below Darcokinase saturate the enzyme-activity at glucose concentrations below 1 mM, whereas the Km for glucose of glucose is physiologically 8 mM. Close to blood sugar level. Therefore, the increase in intracellular glucose metabolism through darcokinase occurs in response to changes in blood glucose from normal blood glucose (5 mM) to postprandial blood glucose elevation (10-15 mM).
  • mice that have disrupted the dalcokinase gene will die soon after birth (eg, Grupe A et al., “Transgenic Knock Beer Critical Requirment for Pancreatic Take Beta Cells Glucokinase Inte Inning glucose homeostasis (see Transgenicknockoutsrev ealacriticalrequire me ntforpancreatic betacellglucokinaseinmainta iningglucosehome ostasis), Senore (Cell), 83rd, 1959, 69-78, etc.
  • darcokinase enzyme activity plays an important role in mammalian darco-homeostasis via liver and spleen beta cells.
  • a mutation in the darcokinase gene was found in a young case of diabetes, called MODY 2 (ma turity—onsetdiabetesoftheyou ng), and a decrease in dalcokinase activity is responsible for increased blood glucose (eg, Bionnet ( V ionnet N) et al., “N onsen, se mu tationintheglucokinas egenecausesearly— onsetnon— insu 1 in— dependentdiabetesme 1 1 itus” (See Nature Genetics, 356, 1992, p 72 1-722, etc.)
  • families with mutations that increase darcokinase activity have also been found.
  • darcokinase works as a glucose sensor in humans and plays an important role in glucose homeostasis.
  • blood glucose control using the dalcokinase sensor system is considered to be possible in many patients with type I diabetes.
  • a darcokinase activator is expected to be useful as a therapeutic agent for patients with type I diabetes because it can be expected to promote insulin secretion by spleen beta cells, enhance glucose uptake by the liver, and inhibit glucose release.
  • VMH 1 a 1 h y p t o h a 1 a mu s
  • V HM dalcokinase
  • a substance that activates VHM dalcokinase may not only correct blood glucose, but also correct obesity, which is a problem in many patients with type I diabetes.
  • a compound having a darcokinase activating effect is used as a therapeutic and / or prophylactic agent for diabetes, or chronic complications of diabetes such as retinopathy, nephropathy, neurosis, ischemic heart disease, arteriosclerosis, etc. Treatment and treatment And / or as a prophylactic agent, and as a therapeutic and Z or prophylactic agent for obesity.
  • the amino group of the pyrrole ring in the pyrophlo [2,3-d] pyrimidine skeleton is protected with a methyl group, whereas the compound according to the present invention is It differs in that it is not protected.
  • the pyroguchi [2,3-d] pyrimidine skeleton has two aliphatic heterocyclic groups bonded to each other.
  • 2 It is also different in that there is no compound in which two aliphatic heterocyclic groups are bonded to the indole skeleton.
  • the target disease of the above formula (A) is subarachnoid hemorrhage and subsequent ischemic stroke, and is different from the target disease of the compound according to the present invention.
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic and / or prophylactic agent for diabetes that binds to dalcokinase and increases darcokinase activity, and stimulates the satiety center by activating dalcokinase. It is to provide an anti-obesity agent that acts as an agent.
  • R 1 represents an aryl or a heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom,
  • R 11 represents aryl or a 5- to 7-membered aliphatic heterocyclic ring or a 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • the R 1 and R 11 may be substituted by 1 to 3 each with the same or different R 5
  • R 2 independently represents formyl, 1 OH, —C i— 6 alkyl, —CH 3 _ a F 1 OCH 3 —a F a , amino, cyan, halogen or mono (CH 2 ), — 4 — Indicates OH,
  • R 3 are each independently, - C, - 6 alkyl, one (CH 2) 6 - OH, one C (O) one OC, - 6 Al kill one (CH 2) had 6 - OC I 6 alkyl one (CH 2) 6 - NH 2 , Shiano one C (O) -C 6 alkyl, halogen, - C 2 _ 6 alkenyl, - OC i-6 alkyl, - COOH or - indicates OH, R 4 is Represents a hydrogen atom or —C 6 alkyl;
  • Each R 5 is independently 1 C, alkyl (the alkyl is the same or different, 1 to 3 hydroxy, halogen, —OC (O) — C, _ 6 alkyl (the alkyl is 1 to 3 Optionally substituted with halogen) or substituted with mono-OC 6 alkyl, :),
  • Heterocycle (the heterocycle is mono-C 6 _6 alkyl (the —C 6 alkyl may be substituted with halogen or —O—C 6 alkyl)),
  • Phenyl (which may be substituted with halogen, —d-6 alkyl, —0—C 6 alkyl),
  • Halogen CN, formyl, COOH, amino, oxo, hydroxy, hydroxyamidino or nitrite
  • 1 ⁇ 5 1 and 1 ⁇ 52 are each independently a hydrogen atom, a force representing 6 alkyl, or a nitrogen atom, a 4- to 7-membered heterocycle formed by R 51 and R 52 together Indicate
  • R 53 represents a hydrogen atom or 1 C 6 alkyl
  • R 54 is one C, - 6 an alkyl force ,, or, A 4- to 7-membered nitrogen-containing aliphatic heterocycle formed by combining alkyl of R 53 and R 54 with one N—C (O) one or
  • Y represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • Z! Represents one O—, one S— — S (O) — or — S (O) 2 —
  • Z 2 is one O—, one S—— S (O) — — S (O) 2 —, one CH 2 — (the one CH 2 — is halogen, C t- 6 alkyl, hydroxy, cyan, or 1 may be substituted with O—C 6 alkyl), or a single bond,
  • the annulus has the formula (II) A heteroaryl group having 1 to 4 heteroatoms in the ring selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom represented by
  • X represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • n an integer from 0 to 2
  • q represents an integer of 0 to 2] or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the ring A which is optionally substituted with 1 to 3 R 3 is thiazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazolyl or pyrimidyl (1)
  • Equation (I) becomes Equation (I-1)
  • R 1 1 is a nitrogen atom, a sulfur atom and the heterocyclic ring is selected from the group consisting of oxygen atom heteroatoms aliphatic 5- to 7-membered having 1 ⁇ optimum 3 in the ring (1)
  • compound or pharmaceutically acceptable salt thereof
  • R 1 1 is a 5- or 6-membered heteroaryl group having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom (3) the compound according to any one of the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the compound represented by the formula (I) is 7- (2-fluorophenoxy) 1-5- (4 (methylsulfonyl) phenoxy) 1 2-pyridine 1 2-il lu 1 ⁇ -indole, 7 ⁇ (2-Fluorophenoxy)
  • a darcokinase activator comprising as an effective component the compound according to any one of (1) to (8) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • a therapeutic and / or preventive agent for obesity comprising the compound according to any one of (1) to (8) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the “aryl” preferably means a hydrocarbon aromatic ring having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include phenyl, —naphthyl, biphenyl, anthryl, etc. Among these, phenyl, naphthyl or biphenyl Is preferred, and phenyl is more preferred.
  • (3, -6 alkyl) means a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethynole, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl.
  • Pentyl isoamyl, neopentyl, isopentyl, 1,1-dimethinorepropyl, 1-methylmethylbutanol, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methino ⁇ pentyl, 2-methylpentyl Nore, 3-Methylenopentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-Dimethylolbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutynole, 2 -Ethinolebutinole, 1,2,2-trimethinorepropinole, 1-ethinole-2-methylpropyl and the like.
  • C 2 - 6 Arukeeru is meant a straight-chain or alkenyl of 2 to 6 carbon atoms having a branch, for example, Ariru, 2-propenyl, 1 Buarticulu, 2-butenyl, 2-methyl - 2- Examples include butenyl and 1-pentenyl.
  • C 3 _ 7 cycloalkyl specifically, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, Shikurobe pentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like cyclohexane is ⁇ up.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Examples of “one (CH 2 ) 6 — OH” include hydroxymethylene, hydroxyethylene, and the like.
  • Examples of “one O—C 6 alkyl” include methoxy, ethoxy, propoxy, tert-butoxy and the like.
  • One (CH 2) had 6 - OC, _ 6 alkyl includes, for example, main Tokishimechiru, main Tokishechiru, propyl O carboxymethyl, I isopropyl O carboxymethyl and the like.
  • One C (O) -alkyl includes, for example, acetyl, ethylcarbonyl, isopropyl-powered sulfonyl, propylcarbonyl and the like.
  • Examples of “one (CH 2 ) ⁇ 6 - ⁇ 2 ] include aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, and the like.
  • Examples of “mono-C 6 _6 alkyl” include methylamino, ethylamino, propylamino, 2-methylpetitulamino and the like.
  • “One N- di one (C, - 6 alkyl)” is meant the same or different the definition of "( ⁇ 6 alkyl” and the N is bonded group, for example, Jimechinoreamino, E chill propyl ⁇ Mino, . 2- Mechirubuchiru 1- main Chiruamino etc.
  • Specific examples of the ring include piperidine, pyrrolidine and the like.
  • One CH 3 — a F a means a group in which 1 to 3 hydrogen atoms in methyl are substituted with fluorine atoms, and examples thereof include trifluoromethyl, difluoromethyl, and fluoromethyl.
  • One OCH 3 — a F a means a group in which “—CH 3 — a F a ” as defined above and an oxygen atom are bonded, and examples thereof include trifluoromethoxy, difluoromethoxy, and fluoromethoxy. It is done.
  • a represents an integer of 1 to 3.
  • R 1 represents aryl or a heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • the “aryl” represented by R 1 means the same group as the “aryl” defined above, and specifically includes phenyl, naphthyl and the like, and phenyl is preferable.
  • heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom represented by R 1 are, for example, pyridyl, birazinyl or pyrimidinyl. More preferred is pyridinole or pyrajur.
  • Z represents one O—, —S—, —S (O) — or one S (O) 2 —.
  • 1 O—, 1 S—, 1 S (O) 1 or 1 S (O) 2 — is preferred, 1 o— is more preferred Z 2 is —O—, —S—, —S (O ) One, — S (O) 2 —, —CH 2 — or a single bond.
  • 1 CH 2 — may be substituted with halogen, 1 C, alkyl, hydroxy, cyano or 1 O—C 6 —6 alkyl.
  • halogen of the substituent examples include the same groups as the halogen defined above.
  • Y, to Y 4 are at least two of Upsilon! To Upsilon 4 but is a carbon atom, the remainder is a carbon atom or a nitrogen Indicates an atom.
  • ⁇ 4 are carbon atoms, or three of ⁇ , ⁇ 4 are carbon atoms, and the remaining one is a nitrogen atom, or whether all Upsilon 4 is carbon atom, or, Upsilon, to Upsilon 3 is a carbon atom, and, Upsilon 4 is not more preferable be a nitrogen atom.
  • a 5- to 6-membered heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms in the ring selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom represented by It means a group in which a heteroaryl and a phenyl ring or a pyridine ring are condensed.
  • X means a carbon atom or a nitrogen atom.
  • Examples of the A ring include thiazolyl, imidazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, etc. , Birazyl, pyridyl, pyridazinyl, triazolyl or biazolyl are preferred, pyridyl, pyrazinyl, thiazolyl, thiazolyl, isoxazolyl or pyrazolyl are more preferred, and pyridyl or pyradyl is more preferred.
  • the ring A may have the same or different substituent represented by R 3 , 1 or 2.
  • R 3 are each independently one C Bok 6 alkyl, - (CH 2) 6- OH , - C (O) one OC, - 6 ⁇ alkyl, One (CH 2), - 6 - OC 6 alkyl, 1 (CH 2 )! _ 6 - ⁇ 2 , Cyan, — C (—) — C ⁇ 6 anololeyl, halogen, —C 2 6 alkenyl, —OC ⁇ e alkyl, 1 COOH or —OH.
  • R 3 to "one flicking alkyl", as defined above - and the same groups as “alkyl”.
  • “— (CH 2 ) n—OC- 6 alkyl” represented by R 3 means the same group as “one (CH 2 ), —OC- 6 alkyl” defined above.
  • R 3 is showing "one C (O) -OC, alkyl” and the definition "- C (O) one OC, - 6 alkyl” means the same groups as.
  • Halogen represented by R 3 means the same group as “halogen” defined above.
  • the “aryl” represented by R 11 means the same group as the “aryl” defined above, and specifically includes phenyl and naphthyl, with phenyl being preferred.
  • R 11 indicates that “a 5- or 6-membered aliphatic heterocycle having at least one heteroatom ring selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom is specifically Is, for example, pyrrolidyl, piperidino, piperidinyl, piperazil, morpholino, thiomorpholino, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, etc.
  • 6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents, such as hydroxy, oxo or thixo.
  • the “mono-C alkyl” of the substituent means the same group as the “mono-C 6 _6 alkyl” defined above.
  • “One O—— 6 alkyl” of the substituent means the same group as “—O—C 6 alkyl” defined above.
  • halogen of the substituent means the same group as the “halogen” defined above.
  • the “mono-O—C 6 alkyl” of the substituent means the same group as “—O- 6 alkyl” defined above.
  • the - C, - 6 alkyl and - O- C -! E alkyl, fluorine, chlorine, halogen or main butoxy such as bromine, ethoxy, lower alkoxy isopropoxy, and the like, or in human Dorokishi the same or different 1 to 3 substituents may be substituted.
  • R 11 Specific examples of the “5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom” in R 11 include, for example, Examples include chenil, furyl, pyridyl, pyrajur and the like.
  • R 4 represents a hydrogen atom or 1 C 6 alkyl.
  • R 4 represents "one C, _ 6 alkyl" as a straight-chain or alkyl of 1 to 6 carbon atoms having a branched meaning taste, specifically, for example, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isoaminole, neopentyl, isopentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, 'isohexyl, 1 —Methylpentyl, 2-methylpentinole, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-e
  • R 5 one C, _ 6 alkyl as, specifically, include the same groups as “one 6 alkyl” represented by R 4.
  • alkyl is 1 to 3 hydroxy, halogen, 1 OC (O) — — 6 alkyl (the alkyl may be substituted with 1 to 3 halogen) or 1 O—C 1, _ It may be substituted with 6 alkyls.
  • haguchigen of the substituent examples include the same groups as the haguchigen defined above.
  • Examples of —OC (O) —C 6 _6 alkyl of the substituent include methylcarbonyloxy, ethylcarbonyl-oxy, isopropylcarbonyloxy and the like.
  • One OC ( ⁇ ) -alkyl of the substituent may be substituted by 1 to 3 halogen atoms as defined above.
  • Examples of 1-C 6 alkyl of the substituent include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and the like.
  • —N (C (O) —R 51 ) R 52 ” represented by R 5 means a substituted or unsubstituted force rubamoyl group, or N, R 51 and R 52 together. This means a group in which a 4- to 7-membered aliphatic heterocyclic ring and a carbonyl bond to each other.
  • R 5 represents “C (O) N (R 51 ) R 52 j
  • substituted or unsubstituted substitution force rubermoyl includes, for example, force rubamoyl, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, isopropyl force rubamoi.
  • C (O) N (R 51 ) R 52 represented by R 5
  • the 4-to-7-membered aliphatic formed by N, R 51 and R 52 together is, specifically, Examples include azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, piperazinol, morpholino and the like. Therefore, C (O) N (R 51 ) R 52 includes: azetidine 1-carbonyl, pyrrolidine 1- 1 carbonyl, piperidine 1- 1 carbonyl, piperazine 1-carbonyl, morpholine 1-carbonyl Etc.
  • R 5 shows “one S (O).
  • — 2 — C alkyl means one S (O).
  • _ 2 — means a group to which one C alkyl as defined above is bonded, for example: — S-ethyl, 1 S-methyl, —S—isopropyl, 1 S monopropyl, —S (O) 2 —methyl 1 s (o) 2 -ethyl and the like.
  • One C 6 alkyl in the “one S (O). — 2 — C 6 alkyl” may be substituted with hydroxy.
  • R 53 is a hydrogen atom or 1 C 6 alkyl and R 54 is —C e alkyl
  • R 55 represents a hydrogen atom or —C! — 6 alkyl
  • R 56 represents a 1-6 alkyl.
  • R 55 is a hydrogen atom or one C -!! 6 alkyl
  • R 56 is when it is -C -e alkyl "- N (R 55 ) 1 C (O) 1 O—R 56 ”specifically includes, for example, 1 NH—C (O) — O—methylol, —NH—C (O) 1 O—ethyl , -NH-C (O) 1 O-isopropyl, -NH-C (O) — O 1 propyl, 1 N (methyl) — C (O) 1 O—methyl, — N (ethyl) 1 C (O) 1 O-methyl and the like can be obtained.
  • One C (O) aryl represented by R 5 means a group in which carbonyl and the above defined aryl are bonded, and specific examples thereof include benzoyl and naphthylcarbol.
  • aryl in the “—C. (O) —aryl” may be substituted with 1 to 3 halogen atoms as defined above.
  • One C (O) monoaromatic heterocycle represented by R 5 means carbonyl and a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle as defined above or a 9- or 10-membered bicyclic aromatic heterocycle.
  • the “one C (O) monoaromatic heterocycle” represented by R 5 means a group in which carbonyl and a 4- to 7-membered monocyclic aliphatic heterocycle as defined above are bonded. Specifically, for example, 1 C (O) -azetijunole,-C (O) -pyrrolidinyl, 1 C (O) -piperidino, 1 C (O) -piperidinyl, 1 C (O) -zepanil, 1 c ( ⁇ )-Piperazil, 1 C (O) — morpholino, — C (O) — Thiomorpholino, 1 C (O) 1 homopiperazinyl, 1 C (O) — imidazolidinyl, 1 C (O) — virazolidinyl, etc. It is done.
  • Examples of the “heterocycle” represented by R 5 include the same groups as those in the A ring.
  • heterocyclic ring may be 1 to 3 substituted with ——6-alkyl, halogen, or mono-O—C 6 -alkyl.
  • the “phenyl” represented by R 5 may be substituted with halogen, —C 6 alkyl or —O—C 6 alkyl.
  • R 1 has 2 or 3 R 5 as a substituent
  • the same or different two R 5 may be joined together to form a 4- to 6-membered ring, specifically
  • R 2 independently represents formyl, 1 OH, 1 Ci—e alkyl, 1 CH 3 — a F 1 OCH 3 — a F a , amino, cyan, halogen or 1 (CH 2 ), — 6 — Means OH.
  • hydroxy, formyl, One CH 3 - a F a (preferably triflate Ruo b methyl), one O CH 3 - a F have halogen, C, _ 6 alkyl, Amino, CN, - (CH 2 ) 4 OH is preferred, hydroxy, Honolemil, 1 CH 3 a F a (preferably trifluoromethyl), 1 OCH 3 — a F a (preferably trifluoromethoxy), amino, neurogen, i C, one 6 alkyl, preferably Ri CN or one (CH 2) had 4 OH Gayo, human Dorokishi, formyl, Amino, halogen (preferably, Furuoro and black port), one C, -6 alkyl or one (CH 2 ), ⁇ ⁇ is more preferred.
  • Examples of the compound represented by the formula (I) include 7- (2-fluorophenoxy) 1-5- (4- (methylsulfonyl) phenoxy) 1 2-pyridine-1 2-yl 1 H— Indole, 7— (2-Funoleo-Phenoxy) 1-5— (4- (Methylsulfoel) Phenoxy) 1 2-Pyrazine 1- 2-yl 1 H-indole, 7- (2, 6-Difluorophenoxy Ii) 1-5— (4— (methylsulfoyl) phenoxy) —2— pyrazine 1 2— ⁇ f 1 1-indole, 7— (2, 6-difluorophenoxy) 1 5— ((6 1 ( Methylsulfonyl) Pyridine) 1 3-yl) Oxy) 1 2-Pyridine 1 2-yl- 1 H-Indo 1-nore, 7-(2, 6-Difluorophenoxy) 1 5- (4- 1) -pyrazine
  • Z la and Z 2a each independently represent an oxygen atom or a sulfur atom
  • R lla represents an aryl group, or is selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom.
  • Indicates a 5- or 6-membered heteroaryl group! ⁇ And 2 each independently represents a leaving group], for example, can be produced by the following method.
  • Step 1 In this step, in the presence of a base, a -trobenzene derivative (1) having two leaving groups L and L 2 is reacted with a compound (2) R 11 Z 2a H to give a compound ( 3) is a method of manufacturing.
  • any compound can be used as long as it is eliminated in the reaction with compound (4) in step 2 to produce compound (5).
  • a halogen atom such as a fluorine atom or a chlorine atom Can be mentioned.
  • L 2 may be any compound as long as it can be eliminated in the reaction with compound (2) in step 1 to produce compound (3).
  • a halogen atom such as a fluorine atom or a chlorine atom
  • the compound (2) used in this step include 4 methylsulfururphenol, 4-ethinoresulfonylphenol, 6-methinolesnorehoninore 3-pyridino monore, 6-ethinoresulfo-nore-3 —Pyridinol, 6— (5-Methyl-1, 2,4 oxadiazol 3-yl) 3-Pyridinol, 4 Cyanophenols, 6 Cyanols 3—Pyridinol, 2, 6 Difluorophenol, o Fluorophenol, 2-Difluorome
  • the amount of the compound (2) used is usually 0.5 to 20 equivalents, preferably 0.5 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (1). It is.
  • Examples of the base used in this step include carbonic acid lithium, cesium carbonate, potassium phosphate, acetic acid lithium, sodium hydride, triethylamine, and potassium tert-butylate.
  • the amount of the base used is usually 0.5 to 20 equivalents, preferably 0.5 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1).
  • the reaction temperature is usually 0 to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably 0 to 180 degrees.
  • the reaction time is usually 0.1 to 72 hours, preferably 0.1 to 5 hours.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • pyridine toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide.
  • the compound (3) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process.
  • Step 2 This step is a method for producing the compound (5) by reacting the compound (3) obtained in the step 1 with the compound (4) R 1-Z la H in the presence of a base. It is.
  • Examples of the base used include the same bases as used in Step 1.
  • Examples of the compound (4) used in this step include 4-methylsulfonylphenol, 4-ethylsulenononenophenenole, 6-methylenosulphonyl-1-3-pyridino-nore, 6-ethylsulphoninore 3-Pyridinol, 6- (5-Methyl-1, 2, 4-Oxadiazol 3-yl) 1 3-Pyridino-nore, 4-Cyanofenore, 6-Cyanou 3-Pyridinore, 2, 6 —Difluorophenol monole, o-fluorophenol, 2-difluoromethyoxypyridine 3-ol and the like.
  • the amount of the compound (4) to be used is usually 0.1 to 20 equivalents, preferably 0.1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (3).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • pyridine toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide.
  • N, N-dimethylformamide is preferred.
  • the reaction temperature is usually 0 to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably 0 to 180 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 72 hours, preferably 0.1 to 5 hours.
  • the compound (5) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process. (Process 3)
  • This step is a method for producing the compound (6) by converting the nitro group of the compound (5) into an amino group.
  • the reaction in this step can be performed by reacting with a metal catalyst in a hydrogen atmosphere.
  • a metal catalyst used in this step include palladium, platinum, Raney nickel and the like. .
  • the amount of the metal catalyst used is usually 0.1 to 1 equivalent, preferably 0.1 to 0.5 equivalent, relative to 1 equivalent of the compound (5).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide, ethyl acetate, tetrahydrofuran, and a mixed solvent thereof. Of these, methanol is preferred.
  • the reaction temperature is usually 1 10 to 100 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the compound (6) thus obtained can be obtained by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, It can be isolated and purified by solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. or can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • This step is a method for producing the compound (7) by converting the amino group of the compound (6) into a diazonium salt and reducing it.
  • the reaction in this step can be carried out by reacting compound (6) with sodium nitrite in the presence of an acid and then adding a reducing agent.
  • Examples of the acid used include concentrated hydrochloric acid.
  • the amount of the acid used is usually 1 equivalent to a solvent amount, preferably 1 to 100 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (6).
  • the amount of sodium nitrite used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 1,5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (6).
  • Examples of the reducing agent used include sulfite and tin chloride (I I) dihydrate, and among these, tin chloride (I I) dihydrate is preferable.
  • the amount of the reducing agent used is usually 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (6).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include water. Among these, water is preferable.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 10 to 20 ° C., preferably 0 to 10 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 3 hours, preferably 0.5 to 1 hour.
  • the compound (7) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing compound (7-1) by reacting compound (7) with compound (8).
  • Examples of the compound (8) used in this step include 2-acetyl pyridine, 2-acetyl thiazole, and acetophenone.
  • the amount of the compound (8) used is usually 0.5 to 3 equivalents, preferably 0.5 to 1 equivalent, relative to 1 equivalent of the compound (7).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include methanol, ethanol, benzene, toluene, etc. Among these, ethanol is preferred.
  • the reaction temperature is usually 0 to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably 0 to 100 degrees.
  • the reaction time is usually 1 to 72 hours, preferably 3 to 24 hours.
  • the compound (7-1) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means such as concentration, vacuum concentration, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be applied to the next process.
  • This step is performed by reacting the compound (7-1) with a Prinsted acid or Lewis acid. This is a method for producing the compound (I) according to the above.
  • Brenstead acid examples include acetic acid, polyphosphoric acid, and hydrochloric acid.
  • Lewis acid to be used examples include trifluoroborane etherate complex or zinc chloride.
  • the amount of the acid used is usually 0.1 to the amount of solvent, preferably 0.5 to 100 equivalent, relative to 1 equivalent of compound (I).
  • reaction solvent examples include solvents used for indole synthesis of Fi sccher, and examples thereof include toluene, xylene, acetic acid and the like.
  • reaction may be carried out without a solvent.
  • the reaction temperature is usually from 100 to 180 degrees, preferably from 100 to 180 degrees.
  • the reaction time is usually 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the sulfanyl group when Z la and / or Z 2 a is a sulfur atom, the sulfanyl group can be converted into a sulphuryl group or a sulfonyl group by using a conventional method. Can be converted to The compound (I-1) thus obtained can be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be applied to the next process.
  • the compound (1-2) according to the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • This step is a method for producing the compound (1 0) by reacting the compound (9) with the compound (2) in the presence of a base.
  • Examples of the base to be used in this step include cesium carbonate, potassium phosphate, acetic acid lithium, sodium hydride, potassium sodium teptylate, sodium carbonate, potassium carbonate, and triethylamine.
  • the amount of the base used is usually 0.1 to 20 equivalents, preferably 0.5 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (9).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • pyridine, toluene examples include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl ⁇ sulfoxide, 1-methyl-1-pyrrolidinone, and acetonitrile.
  • acetonitrile Is preferred.
  • the reaction temperature is usually 0 to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably 0 to 180 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 72 hours, preferably 0.1 to 5 hours.
  • the compound (10) thus obtained is isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be applied to the next process without any problems.
  • This step is a method for producing the compound (1 1) by reducing the nitro group of the compound (1 0) to an amino group.
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 3 above, a method analogous thereto or a combination thereof with a conventional method.
  • the reduction reaction in this step can be performed, for example, by using Raney nickel as a catalyst in a hydrogen atmosphere.
  • the compound (11) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing the compound (1 2) by reacting potassium nitrate with the compound (1 1) in the presence of an acid.
  • the amount of potassium nitrate used in this step is usually 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1 1).
  • Examples of the acid used include trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid.
  • the amount of the acid used is usually 1 equivalent to the amount of solvent, preferably 1 to 100 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (1 1).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include chlorophenol and dichloromethane, and among these, chloroform is preferable.
  • the reaction temperature is usually 0 to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 72 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • the compound (12) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing the compound (1 3) by converting the amino group of the compound (1 2) into iodine.
  • This reaction can be carried out by reacting compound (12) with sodium nitrite under acidic conditions and then reacting with potassium iodide.
  • the amount of sodium nitrite used in this step is usually 1 to 1 with respect to 1 equivalent of compound (1 2). 5 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents.
  • the acid used include hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • the amount of potassium iodide used is usually 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 20 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (12).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, water and the like, and among these, water and 1,4-dioxane are preferable.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 0 to 25 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 5 hours.
  • the compound (13) thus obtained can be isolated or purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc., or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing compound (14) by reacting compound (13) with compound (4) R'Z ⁇ H in the presence of a base.
  • Examples of the base used in this step include cesium carbonate, potassium phosphate, potassium acetate, sodium hydride, potassium-tert-butylate, triethylamine, sodium carbonate, and carbonated lithium.
  • the amount of the compound (4) to be used is usually 0.1 to 20 equivalents, preferably 0.1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (3).
  • Examples of the compound (4) include 4-methylsulfolphenol, 4-ethylsulfonylphenol, 6-methylsulfonyl-3-pyridinol, 6-ethylsulfonyl-3-pyridinol, 6- (5- 1-Pyridinol, 4-Cyanofenol, 6-Cyanol 3-Pyridinol, 2,6-Difluorophenol, o-Fluorophenol, 2-Difluorome Toxyl-1-pyridin-3-ol and the like.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • pyridine toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide.
  • the reaction temperature is usually 0 to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably 0 to 180 degrees.
  • the reaction time is usually 0.1 to 72 hours, preferably 0.1 to 5 hours.
  • the compound (14) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc., or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing compound (16) by reacting compound (14) with compound (15) in the presence of a base, a palladium catalyst and copper iodide.
  • Examples of the base used in this step include jetylamine, triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • the amount of the base is usually 1 equivalent to the amount of solvent, preferably 1 to 100 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (14).
  • the palladium catalyst used include tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride complex, and the like.
  • the amount of the palladium catalyst is usually 0.01 to 0.5 equivalents, preferably 0.01 to 0.2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (14).
  • the amount of copper iodide to be used is usually 0.01 to 5 equivalents, preferably 0.02 to 1 equivalent, relative to 1 equivalent of compound (13).
  • Examples of the compound (15) used include phenylacetylene and 2-ethynylviridine.
  • the amount of the compound (15) used is usually 0.5 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (14).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include N, N-dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, toluene, and solvent-free. Of these, ⁇ , ⁇ -dimethyl honolemamide is preferred.
  • the reaction temperature is usually 0 to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably 0 to 100 degrees.
  • the reaction time is usually 0.1 to 72 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the compound (16) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing compound (17) by reducing the nitro group of compound (16).
  • Examples of the reducing agent used include iron and tin chloride (I I) dihydrate.
  • the amount of the reducing agent is usually 1 to 200 equivalents, preferably 5 to 100 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (16).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include methanol, ethanol, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide, etc. Among these, ethanol is preferable.
  • the reaction temperature is usually 0 to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably 25 to 100 degrees.
  • the reaction time is usually 0.1 to 72 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the compound (17) thus obtained can be isolated or purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing the compound (XII 2) according to the present invention by reacting the compound (17) with a strong base.
  • Examples of the strong base used in this step include palladium chloride (11), sodium hydride, copper iodide (1), cesium hydroxide, potassium tert-butoxide and the like.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • 1-methylolene 2-Pyrrolidinone is preferred.
  • the reaction temperature is usually 0 to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably 25 to 180 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 240 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • the compound (I-12) thus obtained is isolated or purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be applied to the next process without any problems.
  • the compound (1-3) or (1-4) according to the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • R 6 and R 7 are d- 6 alkyl (the 6 alkyl may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms)
  • R pr ° represents a protecting group for an amino group.
  • L 3 and L 4 represent a leaving group, and other symbols are the same as above]
  • This step is a method for producing compound (19) by reacting compound (18) with compound (4) in the presence of a base.
  • Examples of the compound (18) used in this step include 2-chlorobenzene 5-nitrobenzene aldehyde and the like.
  • Examples of the base used in this step include potassium phosphate, acetic acid lithium, sodium hydride, potassium-tert-butylate, cesium carbonate, potassium carbonate, and triethylamine.
  • the amount of the base is usually 0.1 to 20 equivalents, preferably 0.5 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (18).
  • Examples of the compound (4) used include 4-methylsulfurolphenol, 4-ethylsulfo-sulfenol, 6-methylsulfonyl-3-pyridinol, 6-ethylsulfonyl-3-pyridinol, 6- (5-methyl) 1, 2, 4 oxaziazo 1-ro 3— ⁇ f) 1 3-pyridinol, 4-cyanofenore, 6-cyanol 3-pyridino-nore, 2, 6-difunoleolofenore, o-funoleolofenol 2-difluoromethoxypyridin 3-ol and the like.
  • the amount of the compound (4) is usually 0.1 to 20 equivalents, preferably 0.5 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (18).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • pyridine, toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide examples thereof include dimethyl sulfoxide, 1-methyl 2-pyrrolidinone, and acetonitrile. Among these, 1-methyl-2-pyrrolidinone is preferred.
  • the reaction temperature is usually 0 to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably 0 to 180 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 72 hours, preferably 0.1 to 24 hours.
  • the compound (19) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing compound (21) by reacting compound (19) with compound (20).
  • This reaction is a so-called reductive amination reaction, and can be carried out by a method well known to those skilled in the art, a method analogous thereto, or a combination of these with a conventional method.
  • Examples of the compound (20) used in this step include methyl 4-aminobutyrate, methyl 5-aminominovalerate, methyl 6-aminoheptanoate or a salt thereof (for example, hydrochloride), and the like (20 ) Can be obtained by esterifying the corresponding carboxylic acid by a method well known to those skilled in the art, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the amount of compound (20) used is usually 1 to 20 equivalents, preferably 1 equivalent to 1 equivalent of compound (19). Or 1 to 5 equivalents.
  • Examples of the reducing agent used include Na BH 4 , Zn (BH 3 CN) 2 , Na B (OA c) 3 H, Na BH 3 CN, Na BH 3 CN-1/ 2 ZnC 1 2 and the like. Can be mentioned.
  • the amount of the reducing agent is usually 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 20 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (19).
  • a base such as triethylmine may be present in the reaction system.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include methanol, tetrahydrofuran, etc. Among these, methanol is preferable.
  • the reaction temperature is usually 0 to 50 degrees, preferably 0 to 30 degrees.
  • the reaction time is usually 0.1 to 72 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the compound (21) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc., or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing compound (22) by reacting compound (21) with a base.
  • Examples of the base used in this step include sodium methoxide, sodium hydroxide, potassium carbonate and the like.
  • the amount of the base is usually 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 20 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (21).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, etc. Among these, methanol is preferable. .
  • the reaction temperature is usually 0 to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably 0 to 180 degrees.
  • the reaction time is usually 0.1 to 72 hours, preferably 0.1 to 24 hours.
  • the compound (22) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc., or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing the compound (23) by reducing the nitro group of the compound (22) to an amino group.
  • This reaction can be carried out, for example, by reacting the compound (22) with palladium, platinum, or developed Raney-Nickel catalyst in a hydrogen atmosphere.
  • the amount of the catalyst used is usually 0.1 to 1 equivalent, preferably 0.1 to 0.5 equivalent, relative to 1 equivalent of compound (22).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide, ethyl oxalate, tetrahydrofuran and the like and mixed solvents thereof. Of these, methanol is preferred.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 10 to 100 ° C., preferably 1 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the compound (23) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc., or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing the compound (24) by reacting the compound (23) with iodine in the presence of a silver salt.
  • Examples of the silver salt used include silver sulfate, silver acetate, silver trifluorosuccinate, silver carbonate, and the like.
  • the amount of the silver salt used is usually 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (23).
  • the amount of iodine to be used is usually 0.5 to 10 equivalents, preferably 0.5 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (23).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and examples thereof include ethanol, acetonitryl, tetrahydrofuran, etc. Among these, ethanol is preferable.
  • the reaction temperature is usually 0 to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably 0 to 80 degrees.
  • the reaction time is usually 0.1 to 72 hours, preferably 0.1 to 24 hours.
  • the compound (24) thus obtained can be isolated or purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc., or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing the compound (25) by reacting the compound (24) with the compound R 7 C0 2 L 4 or an anhydride thereof.
  • Examples of the compound R 7 C0 2 L 4 used in this step include methyl chloroformate, ethyl ethyl formate, and isobutyl chloroformate.
  • the amount of compound C 1 C0 2 R 7 to be used is generally 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 20 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (24).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include pyridine, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, and black mouth form. Among these, pyridine is preferable. .
  • the reaction temperature is usually 0 to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably 0 to 100 degrees.
  • the reaction time is usually from 0.1 to 24 hours, preferably from 0.1 to 3 hours.
  • the compound (25) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc., or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing compound (26) by reacting compound (26) with compound (15) in the presence of a base, a palladium catalyst and copper iodide.
  • This reaction may be carried out in the same manner as in Step 12 above, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods. This can be done.
  • the compound (26) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography or the like. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing the compound (I-13) according to the present invention by reacting the compound (26) with a base.
  • Examples of the base used in this step include tetra (n-butyl) ammonium fluoride, carbonic acid rium, and rium t ter t ptylate.
  • the amount of the base used in this step is usually 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (26).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • the reaction temperature is usually 0 to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably 0 to 180 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 72 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the compound (I-13) thus obtained is isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be applied to the next process without any problems.
  • This step involves compound (1-3) and compound Rpr in the presence of a base.
  • This is a method for producing compound (27) by reacting with L 3 .
  • This reaction can be performed using methods described in the literature (for example, Protective Group Organic Organic Synthesis, Ding. W. Green, 2nd edition, John W ile y & Sons, 1 99, 1 year, etc.), a method based on this, or a combination of these with conventional methods.
  • Examples of the compound RP ro — L 3 used include 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride, methoxymethyl chloride and the like.
  • the amount of the compound Rpr ° -L 3 is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (I-3).
  • Examples of the base used include sodium hydride and the like.
  • the amount of the base is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-3).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include N, N-dimethylphenol amide, tetrahydrofuran, and chloroformate. Among these, N, N-dimethylformamide is used. Is preferred.
  • the reaction temperature is usually from 1 to 50 degrees, preferably from 0 to 25 degrees.
  • the reaction time is usually 0.1 to 12 hours, preferably 0.1 to 3 hours.
  • the compound (2 7) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing compound (2 8) by reacting compound (2 7) with N-promosuccinimide.
  • the amount of N-promosuccinimide used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (2 7).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction. Examples thereof include carbon tetrachloride, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, pyridine, and the like. Dichloromethane is preferred.
  • the reaction temperature is usually from 1 to 10 to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably from 0 to 50 degrees.
  • the reaction time is usually 0.1 to 24 hours, preferably 0.1 to 6 hours.
  • the compound (2 8) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing compound (2 9) by reacting compound (2 8) with dialkylzinc in the presence of a palladium catalyst.
  • the dialkylzinc used in this step can be produced by using a commercially available compound, or by combining alkyl iodide and zinc with a method well known to those skilled in the art, a method according to this, or a combination of these with conventional methods. Can be used.
  • dialkyl zinc examples include dimethyl zinc, jetyl zinc, and dibutyl zinc.
  • the amount of dialkylzinc used in this step is usually 0.5 to 10 equivalents, preferably ⁇ 5 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (2 8).
  • Examples of the palladium catalyst used in this step include tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (I I), and the like.
  • the amount of the palladium catalyst to be used is generally from 0.1 to 0.5 equivalent, preferably from 0.01 to 0.2 equivalent, relative to 1 equivalent of the compound (2 8).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction.
  • tetrahydrofuran tetrahydrofuran
  • N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane and the like can be mentioned, and among these, tetrahydrofuran is preferable.
  • the reaction temperature is usually 0 to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 24 hours, preferably 0.1 to 5 hours.
  • the compound (29) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • the compound (I) is removed by removing the protecting group RP “. 1) is a method of manufacturing.
  • reaction in this step is performed according to a method described in the literature (for example, Protective Group in Organic Synthesis), TW G reen, 2nd edition, John W ile y & S ons, 199 1 year, etc.) It can be produced by a method according to this, or by combining these with a conventional method.
  • the protecting group is a 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group
  • the protecting group R pr ° can be removed by reacting the compound (29) with trifluoroacetic acid.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include black mouth form.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 0 to 25 ° C.
  • the reaction time is usually from 0.1 to 24 hours, preferably from 0.5 to 12 hours.
  • the compound (1-4) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • the compound (1-5) according to the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • This step is a method for producing compound (31) by reacting compound (30) with N-promosuccinimide.
  • This step can be performed by the same method as in step 24, a method according to this, or a combination of these with conventional methods.
  • Examples of the compound (30) include 6-methylpyridine 1-ol.
  • the compound (31) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc., or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing compound (3 2) by reacting compound (31) with compound (4) in the presence of a base.
  • Examples of the base used in this step include potassium phosphate, potassium acetate, sodium hydride, potassium tert-butylate, cesium carbonate, potassium carbonate, and triethylamine.
  • the amount of the base is usually 0.1 to 20 equivalents, preferably 0.1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (31).
  • the compound (4) used is usually 0.5 to 20 equivalents, preferably 0.5 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (31).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • pyridine toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide.
  • the reaction temperature is usually 0 to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably 0 to 180 degrees.
  • the reaction time is usually 0.1 to 72 hours, preferably 0.1 to 24 hours.
  • the compound (32) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing the compound (33) by reacting the compound (32) with a nickel catalyst.
  • dichloro (bibylidyl) dicker complex As the -Neckel catalyst in this step, for example, dichloro (bibylidyl) dicker complex and the like can be mentioned.
  • Dichloro (bibilidyl) nickel complexes can be prepared using methods described in the literature (for example, S YNTHET IC COMMUN I CAT I ONS 1999, 29 ⁇ , No. 13, 221 p. 1, etc.) and similar methods. Or it can manufacture by combining these and a conventional method.
  • the amount of the nickel catalyst is usually 0.01 to 0.5 equivalent, preferably 0.01 to 0.3 equivalent, relative to 1 equivalent of the compound (32).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction. Examples thereof include acetonitrile and tetrahydrofuran, and among these, acetonitrile is preferable.
  • the reaction temperature is usually 0 to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably 0 to 50 degrees.
  • the reaction time is usually 0.1 to 72 hours, preferably 0.1 to 24 hours.
  • the compound (33) thus obtained can be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc., or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc., or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing a compound (34) by converting a carboxyl group possessed by the compound (33) into an amino group.
  • the reaction in this step is a method for producing compound (34) by reacting a carboxylic acid and diphenylphosphoryl azide, which is a modification of the so-called Curtius rearrangement, and is well known to those skilled in the art. It can be done by the method.
  • the amount of diphenylphosphoryl azide used in this step is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (33).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and examples thereof include t-butyl alcohol, toluene, xylene, and the like, and mixed solvents thereof. Of these, toluene is preferable.
  • the reaction temperature is usually 25 to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably 50 to 180 degrees.
  • the reaction time is usually 0.1 to 72 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the amino group of the compound (33) may be protected with a protecting group such as a Boc group and then removed.
  • Boc graves can be done by methods described in the literature (for example, Protective Grousin Organic Synthesis, TW G reen, 2nd edition, John W ile y & S ons, 1 1999, etc.), a method according to this, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound (34) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, reduced pressure concentration, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing the compound (35) by reacting the compound (34) with iodine in the presence of a silver salt.
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 19 above, a method analogous thereto or a combination of these with conventional methods.
  • the compound (35) thus obtained can be isolated or purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc., or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing compound (36) by reacting compound (35) with compound (15) in the presence of a base, a palladium catalyst and copper iodide.
  • This reaction can be carried out by the same method as in Step 12 above, a method analogous thereto or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound (36) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing a compound (3 7) by reacting the compound (3 6) with a compound R 7 C 0 2 L 4 or an anhydride thereof.
  • the amount of trifluorosuccinic anhydride used in this step is usually 1 to 50 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (3 6).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, black mouth form and the like, and among these, tetrahydrofuran is preferable.
  • the reaction temperature is usually 0 to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably 0 to 80 degrees.
  • the reaction time is usually from 0.1 to 24 hours, preferably from 0.5 to 6 hours.
  • the compound (37) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing a compound (3 8) by reacting the compound (3 4) with a base.
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 14 above, a method analogous thereto or a combination of these with conventional methods.
  • the compound (38) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing a compound (3 9) by reacting the compound (3 7) with the compound Rpr ° -L 3 in the presence of a base.
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 23, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound (39) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • This process is a method for producing compound (40) by reacting compound (39) with tri (n-butyl) vinyltin in the presence of a palladium catalyst. It is a reaction.
  • Examples of the palladium catalyst used in this step include tetrakis (triphenylphosphine) palladium) (0), bis (triphenylphosphine) palladium dichloride complex, and the like.
  • the amount of the palladium catalyst is usually 01 to 0.5 equivalents, preferably 0.01 to 0.2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (39).
  • the amount of tri (n-butyl) vinyltin used is usually 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (39).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include toluene, dioxane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, and among these, toluene is preferable.
  • the reaction temperature is usually 0 to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably 25 to 180 degrees.
  • the reaction time is usually between 0.1 and 72 B, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the compound (40) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, reduced pressure concentration, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing the compound (41) by oxidizing the compound (40).
  • oxidizing agent used in this step examples include osmium tetroxide and sodium periodate.
  • the amount of the oxidizing agent is usually 0.01 to 50 equivalents, preferably 0.01 to 20 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (40).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • acetone, acetonitrile, t-butyl alcohol, tetrahydrofuran and the like can be used, and among these, tetrahydrofuran is preferable.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 degrees, preferably 0 to 50 degrees.
  • the reaction time is usually from 0.1 to 240 hours, preferably from 0.1 to 72 hours.
  • the compound (41) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, reduced pressure concentration, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing the compound (42-1) by reacting the compound (41) with the compound (20).
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 16, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound (42-1) thus obtained can be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process without any problems.
  • This step is a method for producing a compound (42) by reacting the compound (42-1) with a base.
  • the reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 17 above, a method analogous thereto or a combination of these with conventional methods.
  • the compound (42) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, etc. or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • compound (42) has a protecting group RP r .
  • This step can be produced by the same method as in step 25, a method according to this, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound (I-15) thus obtained can be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. Can be attached to the next process
  • the acid addition salt examples include hydrohalides such as hydrochloride, hydrofluoride, hydrobromide, hydroiodide; nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate, Anhydrous salts such as carbonates; Lower alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, and ethanesulfonate; Arylsulfonates such as benzenesulfonate and p-toluenesulfonate Organic acid salts such as fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate and maleate; and acid addition salts which are organic acids such as amino acids such as glutamate and aspartate Can be mentioned.
  • hydrohalides such as hydrochloride, hydrofluoride, hydrobromide, hydroiodide
  • nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate Anhydrous salts such as carbonates
  • the compound of the present invention when it has an acidic group in the group, for example, when it has a strong lpoxyl group, etc., it is also applicable by treating the compound with a base. It can be converted to a pharmaceutically acceptable salt.
  • the base addition salt include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, salts with organic salt groups such as ammonium salt, guanidine, triethylamine, and dicyclohexylamine.
  • the compound of the present invention may exist as any hydrate or solvate of the free compound or a salt thereof.
  • the compound of formula (I) according to the present invention comprises a combination of a compound of formula (I) and a carrier substance. Can be used.
  • the dosage for prophylaxis or treatment of a compound of formula (I) according to the present invention will, of course, vary depending on the nature of the condition being treated, the particular compound selected and the route of administration.
  • the daily dose is about 0.001 mg to about 10 Omg per kg body weight, preferably about 0.01 mg per kg body weight, in single or multiple doses. To about 5 Omg, more preferably about 0.1 mg to 1 Omg. It may be necessary to use dosages that exceed these limits.
  • An example of a suitable oral dose is at least about 0.0 l mg to at most 2. O g for a single dose or 2-4 multiple doses per day.
  • the dosage range is from about 1. Omg to about 20 Omg, once or twice daily. More preferably, the dosage range is from about 10 mg to 100 mg once a day.
  • a typical dosage range is from about 0.001 mg to about 10 Omg (preferably 0.000 mg) of compound of formula (I) per kg body weight per day. 0 lmg to about 10 mg), more preferably about 0.1 mg to 10 mg of the compound of formula (I) per kg of body weight per day. tn g.
  • the pharmaceutical composition comprises a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • composition is the result of combining, combining or aggregating any two or more components, directly or indirectly, resulting from the dissociation of one or more components, or It includes active and inactive ingredients (pharmaceutically acceptable excipients) that make up the carrier, as well as those resulting from other types of action or interaction between the ingredients.
  • compositions comprising an amount of a compound of formula (I) effective in combination with a pharmaceutically acceptable carrier to treat, prevent or delay the onset of type 2 diabetes.
  • Any suitable route of administration may be employed for administering an effective amount of a compound of the present invention to mammals, particularly rabbits.
  • mammals particularly rabbits.
  • oral, rectal, topical, intravenous, eye, lung, and nose can be used.
  • the dosage form include tablets, troches, powders, suspensions, solutions, capsules, creams, aerosols, etc. Oral tablets are preferred.
  • any conventional pharmaceutical medium can be used. Examples thereof include water, glycol, oil, alcohol, fragrance additive, and storage.
  • carriers include, for example, starch, sugar, microcrystalline cellulose. , Diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, etc., and when preparing an oral solid composition, for example, powders, capsules, tablets, etc. Solid compositions for use are preferred.
  • Tablets and capsules are the most advantageous oral dosage forms because of their low dosage. If desired, tablets can be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques.
  • the compounds according to formula (I) are, for example, U. S. Patent Nos. 3, 8 4 5, 7 70, 3, 9 1 6, 8 9 9, 3, 5 3 6, 8 0 9, 3, 5 9 8, 1 2 3, 3, 6 3 0, 2 0 0 and • 4, 0 0 8, 7 1 9 It can be administered.
  • compositions according to the present invention suitable for oral administration are pre-determined as powders or granules, or as water-soluble liquids, water-insoluble liquids, oil-in-water emulsions or water-in-oil emulsions, respectively. Mention may be made of capsules, cachets or tablets containing a certain amount of active ingredient. Such compositions can be prepared using any pharmacological method, but all methods also include a method of combining the active ingredient with a carrier comprising one or more necessary ingredients. .
  • a composition is prepared by uniformly and thoroughly mixing the active ingredient with a liquid carrier or a well-separated solid carrier or both and then, if necessary, shaping the product into a suitable form.
  • a tablet is prepared by compression and molding, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets can be mixed with binders, lubricants, inert excipients, surfactants or dispersants, as appropriate, in any suitable machine, with active ingredients in powders, granules, etc. Prepared by free compression.
  • Molded tablets are made by molding in a suitable machine a mixture of the powdered moist compound and an inert liquid diluent.
  • each tablet contains about 1 mg to 1 g of active ingredient
  • each cachet or capsule contains about 1 mg to 500 mg of active ingredient.
  • the compound of formula (I) is not only used in combination with other drugs used in the treatment or prevention of type 2 diabetes, as well as the diseases or symptoms associated with type 2 diabetes Can be used.
  • the other drugs can be administered simultaneously with or separately from the compound of formula (I) by the route or dose generally used.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention comprises a compound of formula (I) In addition to the product, it contains one or more other active ingredients.
  • active ingredients used in combination with a compound of formula (I) include the ability to be administered separately, or may be administered in the same pharmaceutical composition, but are not limited to the following: Les.
  • PPAR agonist eg, troglitazone, pioglitazone, nosiglitazone
  • ⁇ -Dalcosidase inhibitor eg, voglibose, miglitol, carbose
  • Insulin secretagogues e.g., acetohexamide, carptamide, chlorpropamide, darivomulide, daliclazide, dalimelpiride, glipizide, glyxidine, darisoxepide, glyburide, glyhexamide, glipinamide, fenbutamide , Tolazamide, tolptamide, tolcyclamide, nateglinide, repaglinide), and
  • Insulin secretagogues e.g., acetohexamide, carptamide, chlorpropamide, darivomulide, daliclazide, dalimelpiride, glipizide, glyxidine, darisoxepide, glyburide, glyhexamide, glipinamide, fenbutamide , Tolazamide, tolptamide, tolcyclamide, nateglinide, repaglinide), and
  • the weight ratio of the compound of formula (I) to the second active ingredient will vary within wide limits and will depend on the effective amount of each active ingredient.
  • the weight ratio of compound of formula (I) to P PAR agonist is generally about 1 000: 1 to 1 1 .: 1000, preferably about 200: 1 to 1: 200.
  • Combinations of a compound of formula (I) with other active ingredients are within the aforementioned ranges, but in each case, an effective amount of each active ingredient should be used.
  • the excellent darcokinase activating action of the compound represented by the formula (I) can be measured by methods described in the literature (for example, Diabetes, Vol. 45, pp. 1671-1677, 1996, etc.) or a similar method.
  • Dalcokinase activity does not measure glucose 16-phosphate directly, but the reporter enzyme glucose 16-phosphate dehydrogenase produces phosphodarcono lactone from glucose 16-phosphate In this case, the degree of activation of dalcokinase is examined by measuring the amount of Thio-NADH produced.
  • Atsey was performed at 30 ° C using a flat bottom 96-we 1 1 p 1 ate.
  • DMSO solution of compound or DMSO as control. 1 ⁇ 1 force!
  • Next, after dispensing 20 ⁇ 1 of the Enzyme mixture (FLAG—GK, 2 OU / m 1 G 6 PDH) that had been chilled in ice, add 10 ⁇ 1 of the substrate 25 mM glucose and carry out the reaction. Start (final glucose concentration 2.5 mM).
  • the OD value in DMSO control was taken as 100%, and the ⁇ D value at each concentration of the evaluation compound was measured. From the OD value at each concentration, Emax (%) and E C 50 ( ⁇ ) were calculated and used as an index of the G ⁇ activation ability of the compound.
  • the compound according to the present invention has an excellent ability to activate GK using Etna X and EC 50 as indices. .
  • the compound of Example 1 45 parts of the compound of Example 1, 15 parts of starch, 16 parts of lactose, 21 parts of crystalline cellulose, 3 parts of polyvinyl alcohol and 30 parts of distilled water were uniformly mixed, crushed and granulated, dried, and then sieved. Separately, the granule should have a diameter of 1410 to 177 m.
  • a granule is prepared in the same manner as in Formulation Example 2, and then 3 parts of calcium stearate is added to 96 parts of this granule and compression-molded to produce a tablet having a diameter of 1 Omm.
  • Si 1 icage 1 60F 2 4 5 (Me rck) was used as a plate, and a UV detector was used as a detection method.
  • Wakogel TM C-300 (Wako Pure Chemicals) is used as the silica gel for the column, and LC—SORB TM S PBO DS (Chemo) or YMC—GE L T ODS-AQ 1 is used as the silica gel for the reverse phase column.
  • 20-S 50 (Yamamura Chemical Laboratory) was used.
  • n-Pr n monopropyl group
  • Difluoromethoxy compound 2 500 g of 10% palladium-carbon catalyst was added to 38 g of a methanol 25 ml 1 solution, and the reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour in a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration through Celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a pale purple oily substance.
  • Potassium nitrate 1 O g was added to 2.5 g of the aniline compound obtained in step 3 to a trifluoroacetic acid solution, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. After drying, the solvent is distilled off under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane ethyl acetate), and the resulting crude crystals are washed with chloroform-form hexane to give the title compound as a yellow solid. Got as a body.
  • a developed Raney nickel catalyst was added to a methanol solution of 12 Omg of the nitro compound obtained in Step 3, and the mixture was stirred for 1 hour under a hydrogen atmosphere. After purging with nitrogen, insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated. To the resulting methanol solution of the residue, a developed Raney nickel catalyst and 70 ⁇ ⁇ of hydrazine hydrate were added and stirred for 1 hour. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to give the title compound as a yellow solid.
  • Ethyl chloroformate was added to a solution of 754 mg of the aniline compound obtained in step 5 in pyridine 2 Om 1 and then stirred at room temperature overnight. After concentrating the solvent and diluting with chloroform, it was washed with saturated aqueous ammonium chloride and saturated Japanese saline. After drying, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform-form methanol) to obtain the title compound.
  • Tetra (n-butyl) ammonium fluoride 1.0 M tetrahydrofuran solution 20 u 1 was added to 7 ml of tetrahydrofuran 1 ml solution obtained in step 7 and stirred at 50 ° C. overnight. . Water was added under ice-cooling, and the mixture was extracted with chlorohonolem. The organic layer was washed with 1.0 M phosphate buffer solution with pH 6.8 and saturated saline.
  • Methylindole 7.3 mg obtained in Step 3 was dissolved in trifluoroacetic acid 5 O O u l and water l O O u l and stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was further stirred at 80 degrees for 30 minutes. After distilling off the solvent and neutralizing with triethylamine, preparative thin layer chromatography (Kiese 1 ge 1 TM60 F 254, A rt 5744 (manufactured by Merck & Co., Inc.) To give the title compound as a white solid.
  • Cesium carbonate was added to a solution of 2 g of the phenol compound obtained in Step 1 and 3 g of 1-6 (ethylsulfonyl) pyridine in 2.2 g of N-methylpyrrolidinone 3 Om 1 and stirred at 100 ° C. for 5 hours. The mixture was further stirred at 115 ° C. overnight, diluted with ethyl acetate, and washed with water and saturated brine. After drying, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane ethyl acetate) to obtain the title compound.
  • the methyl pyridine compound 92 Omg obtained in step 2 is described in 13 ml 1
  • 5.2 ml of 0.05 M aqueous solution of dichloro (bibylidyl) nickel complex prepared by the method was added and stirred overnight at room temperature.
  • aqueous sodium hydrogen sulfite solution extraction was performed with acetyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine. After drying, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a colorless oil. .
  • Triethylamine 450 u 1 and diphenylphosphoryl azide 650 u 1 were added to a mixed solution of 735 mg of carboxylic acid 735 mg obtained in Step 3 of toluene 10 m 1 and t-butanol 1 Om 1 and stirred at 100 degrees overnight. .
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane ethyl acetate) to obtain 222 mg of a white solid.
  • Silver sulfate 17 Omg was added to a mixed solution of chloroform 4 m 1 -ethanol 4 ml 1 of the aminopyridine compound 15 O mg obtained in step 4, and then 1117 mg of iodine was added under ice cooling. After light shielding, the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. After diluting with chloroform, sodium sulfite aqueous solution was added under ice-cooling and stirred for 1 hour. The insoluble material was removed by filtration, the filtrate was extracted with throat form, and the organic layer was washed with saturated brine. After drying The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: black mouth form one methanol) to obtain the title compound.
  • Pillow port [2, 3-b] pyridine compound obtained in Step 9 In a 1 ml solution of 67 mg of toluene, 43 mg of tri ( n -butyl) vinyltin and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) complex 14 mg Then, the mixture was heated to reflux for 4 hours under a nitrogen atmosphere. Saturated saline was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane monoacetate) to obtain the title compound as a yellow oil.
  • Triethylamine 22 u 1 and 4 monoaminobutyric acid methyl hydrochloride 26 mg were added to a yellow oily substance 4 Omg chloroform 1 ml solution, and then sodium triacetoxyborohydride 33 mg was added and stirred at room temperature overnight.
  • pyro [2,3-b] pyridine compound obtained in step 11 25 mg was dissolved in 600 u 1 of trifluorosuccinic acid and 100 u 1 of water, and stirred at 80 ° C. for 30 minutes.
  • Black mouthpiece 3 Hydroxypyridine 6 g and 5—Black mouthpiece 2— (Ethenolesnolephonyl) pyridine 4.8 grams of N-methyl-1-2-pyrrolidinone 16 Om 1 solution with cesium carbonate 20 g was added and stirred at 100 degrees for 24 hours. After diluting with ethyl acetate, saturated aqueous ammonium chloride solution was added under ice cooling. The organic layer was washed with water and saturated brine. After drying, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexyl monoacetate) to obtain the title compound as a brown oil.
  • the pyridinecarbo-tolyl compound 49 Omg obtained in step 4 in 10% hydrochloric acid in methanol was stirred at 80 ° C. overnight. After concentration, the residue was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran-methanol 10 tn 1 mixed solution, 5 ml of 5N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was neutralized with a 10% citrate solution, extracted with black mouth form, and the organic layer was washed with water and saturated brine. After drying, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a white amorphous.
  • Trietylamine 300 u 1 and diphenylphosphoryl azide 547 u 1 were added to a mixed solution of 465 mg of carboxylic acid obtained in step 5 and tert-butyl alcohol 5m 1 -toluene 5m 1 and stirred at 80 ° C. for 4 hours. Under ice-cooling, saturated brine was added, and the mixture was extracted with black mouth form. After drying, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 4 N hydrochloric acid-dioxane solution 1 Om 1 and stirred at room temperature overnight. After concentration, the mixture was diluted with black mouth form and neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • the title compound was obtained by the same method as in Step 5 of Example 7, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the title compound was obtained by using the odopyridine compound obtained in Step 7 in the same manner as in Step 6 of Example 7, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the title compound was obtained by the same method as in Step 7 of Example 7, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the title compound was obtained by using 3-chloro-6- (ethylsulfonyl) pyridine in the same manner as in Reference Example 2, a method analogous thereto or a combination thereof with a conventional method.
  • the 2-heteroaryl-substituted indole derivative of the present invention represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits an excellent darcokinase activating action, so that in the field of medicine, diabetes, diabetes Useful for the treatment and / or prevention of disease complications or obesity.

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Abstract

本発明は、グルコキナーゼ活性化作用を有することから、糖尿病又は肥満の治療に有用な式（Ｉ）［式中、Ｒ１はアリール等を示し、Ｒ１１はアリール等を示し、Ｒ２はホルミル等を示し、Ｒ３は−Ｃ１−６アルキル等を示し、Ｒ４は水素原子等を示し、Ｚ１は−Ｏ−等を示し、Ｚ２は−Ｏ−等を示し、Ｙ１乃至Ｙ４は、炭素原子又は窒素原子を示し、Ａ環はヘテロアリール基を示し、Ｘは炭素原子等を示し、ｍは０乃至２の整数を示し、ｑは０乃至２の整数を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

Description

明 細 書
2— ^ >テロアリール置換ィンドール誘導体
技術分野
本発明は、 2—ヘテロァリール置換インドールを有効成分として含有するダルコキナーゼ活性化剤 に関する。 さらに、 新規な 2—へテロァリール置換インドール誘導体に関する。
背景技術
グノレコキナーゼ (GK) (ATP : D— h e x o s e 6 -p h o s p h o t r a n s f e r a z e, EC 2. 7. 1. 1) は、 哺乳類の 4種のへキソキナーゼのうちの一つ （へキソキナーゼ I V) である。へキソキナーゼは、解糖系の一番はじめの段階の酵素でグルコースからグルコース 6燐酸へ の反応を触媒する。 ダルコキナーゼは、 主に肝臓と脾臓ベータ細胞に発現が限局しており、 それらの 細胞のグルコース代謝の律速段階を制御することで、 体全体の糖代謝に重要な役割を果たしている。 肝臓と膝臓ベータ細胞のダルコキナーゼは、それぞれスプライシングの Sいにより N末 1 5アミノ酸 の配列が異なっているが、酵素学的性質は同一である。 ダルコキナーゼ以下の 3つのへキソキナーゼ ( I , I I， I I I ) は、 1 mM以下のグルコース濃度で酵素-活性が飽和してしまうめに対し、 グ ルコキナーゼのグルコースに対する Kmは、 8 mMと生理的な血糖値に近レ、。 従って、 正常血糖 （5 mM) から、 食後血糖上昇 （1 0— 1 5mM) の血糖変化に呼応した形でダルコキナーゼを介した細 胞内グルコース代謝の亢進が起こる。
1 0年ほど前から、ダルコキナーゼは脾臓ベータ細胞や肝臓のグルコースセンサ一として働くとい う仮説が提唱された （例えば、ガーフィンケル（G a r f i n k e 1 D) ら著、 「コンピュータ モ デリング アイデンティファイズ ダルコキナ一ゼ ァズ グルコース センサー ォブ パンク レアアイック ベ一タ セノレス（C omp u t e r mo d e l i n g i d e n t i f i e s g l u c o k i n a s e a s g l u c o s e s e n s o r o r p a n c r e a t i c b e t a— c e 1 1 s)」、アメリカン ジャーナノレ フィジォロジ一 (Am e r i c a n J o u r n a 1 P h y s i o l o g y)、 第 247卷 （3 P t 2)、 1 984年、 p 527— 536参照。）。 最 近のダルコキナーゼ遺伝子操作マゥスの結果から、実際にダルコキナーゼは全身のグルコース恒常性 に重要な役割を担うことが明らかになつている。ダルコキナ一ゼ遺伝子を破壊したマウスは生後まも なく死亡する （例えば、 グルぺ （G r u p e A) ら著、 「トランスジエニック ノックァゥッ リ ビール ァ クリティカル リクワイヤメント フォー パンクレアテイク ベータ セルズ グ ルコキナーゼ イン メインテイニング グルコース ホメォスタシス（T r a n s g e n i c k n o c k o u t s r e v e a l a c r i t i c a l r e q u i r e me n t f o r p a n c r e a t i c b e t a c e l l g l u c o k i n a s e i n m a i n t a i n i n g g l u c o s e h ome o s t a s i s)」、 セノレ （C e l l )、 第 83卷、 1 995年、 69— 78等参照。） 力 一方ダルコキナーゼを過剰発現させた正常及び糖尿病マウスは血糖値が低 くなる （例えば、 フェレ （F e r r e T) ら著、 「コレクション ディアべティック アルターネ イションズ ノくィ グノレコキナーゼ（C o r r e c t i o n o f d i a b e t i c a l t e r a t i o n s b y g 1 u c o k i n a s e )」、プロシ一ディングズ ォブ ザ ナショナノレ ァ 力デミ一 ォブ サイェンシィズ ォブ ザ ユーエスェ一（P r o c e e d i n g s o f t h e Na t i o n a l Ac a d emy o f S c i e n c e s o f t h e U. S . A.)、 第 93卷、 1 996年、 p 7225— 7230等参照。）。 グルコース濃度上昇によって、 膝臓ベータ 細胞と肝細胞の反応は、 異なるがいずれも血糖を低下させる方向に対応する。 脾臓ベータ細胞は、 よ り多くのインスリンを分泌するようになるし、肝臓は糖を取り込みグリコ一ゲンとして貯蔵すると同 時に糖放出も低下させる。
このようにダルコキナーゼ酵素活性の変動は、肝臓および脾臓べ一タ細胞を介した哺乳類のダルコ —スホメォスタシスにおいて重要な役割を果たしている。 MODY 2 (ma t u r i t y— o n s e t d i a b e t e s o f t h e y o u n g )と呼ばれる若年に糖尿病を発症する症例におい てダルコキナーゼ遺伝子の突然変異が発見され、ダルコキナーゼ活性の低下が血糖上昇の原因となつ ている （例えば、 ビオンネット （V i o n n e t N) ら著、 「ノンセンス ミューテイシヨン ィ ン ザ グノレコキナーゼ ジーン コージイーズ アーリ オンセット ノン一インシュリン一 ディペンデント ティアベテス メリイタス (N o n s e n, s e mu t a t i o n i n t h e g l u c o k i n a s e g e n e c a u s e s e a r l y— o n s e t n o n— i n s u 1 i n— d e p e n d e n t d i a b e t e s m e 1 1 i t u s)、 ネィチヤ一 ンェネアィク ス （Na t u r e G e n e t i c s)、 第 356卷、 1 992年、 p 72 1— 722等参照。）。一 方ダルコキナーゼ活性を上昇させる突然変異をもつ家系も見つかつており、このような乂たちは低血 糖症状を示す （例えば、 グレイサ一 （G 1 a s e r B) ら著、 「ファミリアル ハイパーインシュ リニズム コ一ズド バイ アン ァクティべィティング ダルコキナーゼ ミューテイシヨン（F a m i 1 i a 1 h y p e r i n s u l ι η ι s tn c a u s e d b y a n a c t ι v a t i n g g l u c o k i n a s e mu t a t 'i o n)」、ニュー インクフンド ジャーナノレ メデ イスン（Ne w En g l a n d J o u r n a l Me d i c i n e)、第 338卷、 1 998年、 p 226 - 230等参照。）。
これらのことからダルコキナーゼはヒ トでもグルコースセンサーとして働き、グルコース恒常性に 重要な役割を果たしている。一方多くの I I型糖尿病患者でダルコキナーゼセンサ一システムを利用 した血糖調節は可能と考えられる。ダルコキナーゼ活性化物質には睥臓ベータ細胞のインスリン分泌 促進作用と肝臓の糖取り込み亢進および糖放出抑制作用が期待できるので、 I I型糖尿病患者の治療 薬として有用と考えられる。
近年、脾臓べ一タ細胞型ダルコキナーゼがラット脳の、 中でも特に摂食中枢 （Ve n t r ome d
1 a 1 h y p o t h a 1 a mu s , VMH) に限局して発現していることが明らかにされた。 VM Hの約 2割の神経細胞は、 グルコースレスポンシブニューロンと呼ばれ、従来から体重コントロール に重要な役割を果たすと考えられてきた。ラットの脳内へグルコースを投与すると摂食量が低下する のに対して、グルコース類縁体のダルコサミン脳内投与によってグルコース代謝抑制すると過食とな る。電気生理学的実験からグルコースレスボンシブニューロンは生理的なグルコース濃度変化（5—
20 m M)に呼応して活性化されるがダルコサミン等でグルコース代謝抑制すると活性抑制が認めら れる。 V H Mのグルコース濃度感知システムには脾臓べ一タ細胞のインスリン分泌と同様なダルコキ ナーゼを介したメカニズムが想定されている。従って肝臓、脾臓ベータ細胞に加え VHMのダルコキ ナーゼ活性化を行う物質には血糖是正効果のみならず、多くの I I型糖尿病患者で問題となっている 肥満をも是正できる可能性がある。
上記の記載から、 ダルコキナーゼ活性化作用を有する化合物は、糖尿病の治療剤及び/又は予防剤 として、 或いは、 網膜症、 腎症、 神経症、 虚血性心疾患、 動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及 び/又は予防剤として、 更には肥満の治療及び Z又は予防剤として有用である。
. 本発明に係るインドール誘導体 （ I) に構造上近似する化合物として、 例えば、 下記式 （A)
Figure imgf000005_0001
で表される化合物が開示されている （例えば、 W02002/032872号公報等参照）。
上記式 （A) で表される化合物は、 ピロ口 [2， 3— d] ピリミジン骨格中のピロール環のアミノ 碁がメチル基で保護されているのに対して、本発明に係る化合物は、保護されていない点において異 なる。 また、 上記式 （A) で表される化合物においては、 ピロ口 [2, 3-d] ピリミジン骨格は、 2つの脂肪族複素環基が結合しているが、本発明に係る化合物では、 2つの脂肪族複素環基がインド —ル骨格に結合した化合物がない点においても異なる。
さらに、 上記式 （A) の有する対象疾患は、 くも膜下出血及びその後の虚血性発作等であり、 本願 発明に係る化合物の対象疾患とは異なる。
発明の開示
本発明の目的は、 ダルコキナーゼに結合して、 ダルコキナーゼ活性を上昇させる糖尿病の治療剤及 び/又は予防剤を提供すること、 並びに、 ダルコキナーゼを活性化させることにより、 満腹中枢を刺 激して作用する抗肥満剤を提供することである。
本発明者らは、上記既存の薬剤とは異なる作用により、既存の糖尿病薬を上回る薬効を有し、かつ、 新たな薬効を有する新規糖尿病薬を開発すべく、 鋭意研究した結果、 式 （I) で表される化合物がグ ルコキナーゼ活性化作用を有することを見出し、 本発明を完成するに至った。 すなわち、 本発明は、
(1) 式 （I)
Figure imgf000005_0002
[式中、
R1は、 ァリール又は窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を 1乃 至 3有するヘテロァリールを示し、
R11は、 ァリール又は窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を 1 乃至 3有する、 5乃至 7員の脂肪族へテロ環又は 5若しくは 6員のへテロアリールを示し （該 R1及 び R11は、 同一又は異なる R5でそれぞれ 1乃至 3置換されていてもよい）、 R2は、 それぞれ独立して、 ホルミル、 一 OH、 — C i— 6アルキル、 — CH3_a Fい 一 OCH3— a F a、 ァミノ、 シァノ、 ハロゲン又は一 （CH2) ,—4— OHを示し、
R3は、 それぞれ独立して、 — C ,—6アルキル、 一 （CH2) 6— OH、 一 C (O) 一 OC ,— 6アル キル、 一 （CH2) い 6— OCぃ6アルキル、 一 （CH2) 6— NH2、 シァノ、 一C (O) -C 6アルキル、 ハロゲン、 — C2_6アルケニル、 — OC i— 6アルキル、 — COOH又は— OHを示し、 R4は水素原子又は— C 6アルキルを示し、
R5はそれぞれ独立して、 一 C , アルキル （該アルキルは、 同一又は異なる、 1乃至 3のヒ ドロキ シ、 ハロゲン、 — OC (O) — C ,_6アルキル （該アルキルは 1乃至 3のハロゲンで置換されていて もよい） 又は一OC 6アルキルで置換されていてもょレ、：)、
一 c3— 7シクロアノレキル、
—C 2— 6アルケニル、
一 C (◦) 一 N (R5 1) R52、
— S (O) 2-N (R5 1) R52、
— O— 6アルキル （該 アルキルは、 ハロゲン又は N (R5 ') R52で置換されていてもよ い）、
- s (O) 。― 2— C ,_6アルキル、
一 C (O) — — 6アルキル （該 C .-eアルキルは、 ハロゲン、 ァミノ、 CN、 ヒ ドロキシ、 一 O—
C ,_ 6アルキル、 — CH3— a F a、 — OC (O) — C ,— 6アルキル、 — N (C ,— 6アルキル） C (O)
O— C '—eアルキル、 一 NH— C (O) O— C ,— 6アルキル、 フエ-ル、 _N (R5 1) R52、 一 N H— C (◦) — アルキル、 一 N (C ,— 6アルキル） — C (O) — C 6アルキル又は一 NH—
S (O) 。一 2— C ,_6アルキルで置換されていてもょレ、：)、
— C (S) —C 3— 7シクロアルキル、
— C (S) — C ,— 6アルキル、
一 C (O) —O—（ ,—6アルキル、
- (CH2) ο-4- (R53) — C (O) — R54、
— N (R53) — C (O) — O— R54、
— C (O) —ァリール （該ァリールは、 ハロゲンで置換されていてもょレヽ）、
一 C (O) 一芳香族複素環、
一 C (O) 一脂肪族複素環、
複素環 （該複素環は、 一 C ,_6アルキル （該— C 6アルキルは、 ハロゲン又は—O— Cい 6アルキ ルで置換されていてもよい））、
フエニル （該フエニルは、 ハロゲン、 — d— 6アルキル、 —0— Cぃ6アルキルで置換されていても よい）、
ハロゲン、 CN、 ホルミル、 COOH、 ァミノ、 ォキソ、 ヒ ドロキシ、 ヒ ドロキシアミジノ又はニト 口を示し、
1^5 1及び1^52は、 それぞれ独立して、 水素原子、 — 6アルキルを示す力、、 或いは、 窒素原子、 R 51及び R 52が一緒になつて形成する 4乃至 7員の複素環を示し、
R53は、 水素原子又は一 Cい 6アルキルを示し、
R54は、 一 C ,— 6アルキルを示す力、、 或いは、 R53及び R54のアルキルと一 N— C (O) 一とが一緒になつて形成する 4乃至 7員の含窒素脂肪族 複素環又は
R53及び R54のアルキルと一 N— C (◦) —O—とが一緒になつて形成する 4乃至 7員の含窒素脂 肪族複素環 （該脂肪族複素環は、 ォキソで置换されていてもよく、 また、 該脂肪族複素環は、 環内に 二重結合を 1又は 2有していてもよい） を示し、
Yは炭素原子又は窒素原子を示し、
Z !は、 一 O—、 一 S― — S (O) —又は— S (O) 2—を示し、
Z2は、 一 O—、 一 S― — S (O) ― — S (O) 2—、 一 CH2— (該一 CH2—は、 ハロゲン、 C t— 6アルキル、 ヒ ドロキシ、 シァノ又は一 O— C 6アルキルで置換されていてもよレ、） 又は単結 合を示し、
丫，乃至丫^ま、 乃至 Y4のうちの少なくとも 2つが炭素原子であり、 残りが炭素原子又は窒素原 子を示し、
Α環は、 式 （I I )
Figure imgf000007_0001
で表される窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 4 有するヘテロァリール基を示し、
Xは炭素原子又は窒素原子を示し、
mは 0乃至 2の整数を示し、
qは 0乃至 2の整数を示す] で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、
(2) A環が 1乃至 3の R3で置換されていてもよい、チアゾリル、イミダゾリル、ィソチアゾリル、 チアジアゾリル、 ォキサジァゾリル、 トリァゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 ピラジニル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピラゾリル又はピリミジ-ルである前記 （1) 記載の化合物又はその薬学 的に許容される塩、
(3) 式 （ I ) が式 （ I― 1)
Figure imgf000007_0002
又は式 （ 1— 2)
Figure imgf000008_0001
[式中、 各記号は前記に同じ] で表される化合物である前記 （1) 記載の化合物又はその薬学的に許 容される塩、
(4) R1 1がァリールである前記 （1) 乃至 （3) のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的 に許容される塩、
(5) R 1 1が窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃 至 3有する 5乃至 7員の脂肪族へテロ環である前記 （1) 乃至 （3) のいずれか一項に |έ載の化合物 又はその薬学的に許容される塩、
(6) R 1 1が窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環內に 1乃 至 3有する 5又は.6員のへテロアリール基である前記 （1) 乃至 （3) のいずれか一項に記載の化合 物又はその薬学的に許容される塩、
(7) Υ,乃至 Υ 4のいずれか 1つが窒素原子である請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容さ れる塩、
(8) 式 （I) で表される化合物が、 7— (2—フルオロフエノキシ） 一5— （4一 （メチルスルホ ニル） フエノキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 Η—ィンドール、 7― (2—フルオロフエノキシ）
—5— (4— （メチノレスルホニル） フエノキシ） 一2—ピラジン一 2—ィル一 1H— ^ Τンドール、 7 — (2， 6—ジフルオロフエノキシ） 一5— (4— （メチルスルホニル） フエノキシ) 一 2—ピラジ ン一 2—ィノレ一 1H f ンドール、 7— (2， 6—ジフルオロフエノキシ） 一5— ((6— (メチル スルホニル） ピリジン） 一3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—インド一ル、 7— (2， 6—ジフルオロフエノキシ） 一5— （4一 （ェチルスルホ -ル） フエノキシ） 一2—ピラジン 一 2—ィルー 1 H—インドール、 7— （2, 6—ジフルオロフエノキシ） —5— ((6— （ェチルス ルホニル） ピリジン— 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—インドール、 7— （2 —シァノブエノキシ） 一5— ((6— （ェチルスルホ -ル） ピリジン） 一 3—ィル） ォキシ） 一2— ピリジン一 2—ィルー 1 H—インドール、 2— （（5— .((6— (メチルスルホニル） ピリジン一 3— ィル） ォキシ） — 2—ピリジン— 2—ィルー 1 H—インドール— 6—ィル） ォキシ） 一 3—フルォロ ベンゾニトリル、 2— ((5— （（6— (ェチルスルホ -ル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） —2—ピ リジン一 2—イノレー 1 H—インド一ル一 6—ィル） ォキシ） 一 3—フノレオ口べンゾニトリノレ、 1ーメ チルー 3— （（5— (4— （メチルスルホ -ル） フエノキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—ィ ンド一ルー 7—^ Tル） ォキシ） ピリジン一 2 ( 1 H) 一オン、 1—メチルー 3— ((5 - (4一 （ェ チルスルホ-ル） フエノキシ） 一 2—ピリジン一 2—^ Tルー 1 H—インド一ノレ一 7—ィル） ォキシ） ピリジン一 2 ( 1 H) 一;^ン、 5— ((6— （ェチルスルホ -ル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ一 7 一 （2—メ トキシフエノキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—インドール、 5— ((6— (ェチ ルスルホニル） ピリジン— 3一ィル） ォキシ一 7— （（2—メ トキシピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィル一 1H—インドール、 6— ((2— （ジフルォロメ トキシ） ピリジン一 3 一ィル） ォキシ） 一 5— （（6— (ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル） ォキシ一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H—インド一ル、 6— ((2— （ジフルォロメ トキシ） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） - 5 - ((6— (ェチルスルホニル）ピリジン— 3 fル） ォキシ一 2—ピラジン一 2—ィルー 1 H— インドール、 6— ((2— (ジフルォロメ トキシ） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 5— (4— （ェ チルスルホニル）フエノキシ） 一 2—ピリジン— 2—ィルー 1 H—インドール、 6— ((2 - (ジフル ォロメ トキシ） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一5— （（6— （メチルスルホニル）ピリジン一 3— ノレ） ォキシ一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—インドール、 6— （（2—クロ口ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 5— （（6— (ェチルスルホニル）ピリジン— 3—ィル） ォキシ一 2—ピリジン一 2—ィル 一 1 H— ^ Tンドール、 3— ((5— ((6— (ェチルスルホニル）ピリジン— 3—ィル） ォキシ） 一 2 一ピリジン— 2—ィル一 1 H—インドールー 6—ィル） ォキシ） ピリジン一 2—カルボ二トリル、 6 一 （2, 6—ジフルオロフエノキシ） 一5— ((6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォ キシ） 一 2—ピラジン一 2—ィル一 1 H—インドール、 6— （2, 6—ジフルオロフエノキシ） —5 — ((6— （ェチルスルホ -ル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一2—ピリジン— 2 Γルー 1H— インドール、 6— (2， 6—ジフルオロフエノキシ） 一5— （（6— （ェチルスルホニル） ピリジン —3—ィル） ォキ.シ） 一2— (1—メチル— 1 H—ピラゾ一ル一 3—ィル） 一 1H— ^ f ンドール、 6 一 （2， 6—ジフルオロフエノキシ） 一5— ((6— （ェチルスルホ二ル） ピリジン一 3—ィル） ォ キシ） 一2— (1H—ピラゾ一ル一 3—^ Γル） 一 1 H—インド一ル、 6— (2, 6—ジフルオロフェ ノキシ） 一5— （（6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一2— （1， 2， 4— チアジアゾール一 5—ィル）一 1 H—インドール、 6— (2, 6—ジフルオロフエノキシ）一 5— ((6 - (ェチルスルホニル） ピリジン— 3—ィル） ォキシ） —2— （1， 3—チアジアゾ一ル— 2—ィル） — 1H—インドール、 2— ((5— （4— (メチルスルホニル） フエノキシ） 一 2—ピリジン一 2— ィルー 1 H—インド一ル一 6—ィル） ォキシ） ベンズアミ ド、 4一 （（6— （2— (ァミノカルボ- ノレ） フエノキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—インドーノレ一 5—^ Γル） ォキシ） 一 N, N—ジ メチルベンズアミ ド、 2— （（5— ((6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） —2 —ピリジン一 2—ィル— 1H—インドール— 6—ィル） ォキシ） ベンゾニトリル、 2— ((5— ((6 一 （ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピラジン一 2—ィル一 1 H Tンド一 ルー 6—^ t レ） ォキシ） ベンゾニトリル、 5— ((6— (ェチルスルホ -ル） ピリジン一 3—^ Tル） ォキシ一6— （（2—メ トキシピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—ィ ンドール、 5— （（6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ一 6— （2—メ トキシフ エノキシ） 一 2 _ピリジン一 2—ィル一 1 H— ^ Tンドール、 1一 （（5— （（6— (メチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—インドールー 6—ィル） メチル） ピロリジン一 2—オン、 1一 （（5— （（6— (5 -メチルー 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィ ル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H—インドールー 6—^ Tル） メチ ノレ） ピロリジン一 2—オン、 1— ((3—メチノレ一 5— ((6— (メチルスルホニル） ピリジン一 3— ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—^ Tルー 1 H—インド一ルー 6—ィル） メチル） ピロリジン一 2 —オン、 1一 （（5— ((6— (メチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピラジン一 2—ィノレ一 1H— Τンドール一 6—ィル） メチル） ピロリジン一 2—オン、 1— ((5— ((6— (ェ チルスルホニル） ピリジン— 3 Tル） ォキシ） 2—ピリジン— 2—ィル一 1H f ンドール一 6 一ィル） メチル） ピロリジン一 2—オン、 1— ((5— (4— (ェチルスルホ -ル） フエノキシ） 一
2—ピリジン一 2—ィルー 1H—インドール一 6—ィル） メチル） ピロリジン一 2—オン、 1— ((5 一 （4一 （5-メチルー 1， 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） フエノキシ） 一 2—ピリジン一
2—ィル一 1 H Tンドール一 6—ィル） メチル） ピロリジン一 2—オン、 1— ((5— ((6 - (メ トキシメチル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピラジン一 2—ィルー 1 H—インドールー 6— ィル） メチル） ピロリジン一 2—オン、 1— ((5— （（6— (メ トキシメチル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ）一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—インドール一 6—ィル）メチル）ピロリジン一 2—オン、 5 - (4— (メチルスルホ -ル） フエノキシ) 一 6— ((1—メチル） 一 1 H—テトラゾール一 ·5— ィル） メチル） —2—ピリジン— 2—ィルー 1H—インド一ル、 3— ((5— （（6— (ェチルスルホ ニル） ピリジン— 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 Η—インドール一 6—ィル） メ チル） 一 1, 3—ォキサゾリジン— 2—オン、 3— （（5— ((6— （ェチルスルホニル） ピリジン一
3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 Η f ンドール一 6—ィル） メチル） 一 1， 3— チアゾリジン— 2—オン、 6— ( 1—ァセチルピロリジン— 2—ィル） 一 5— ((6— （ェチルスル ホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一2—ピリジン一 2—^ Tルー 1H—インドール、 1— ((5 一 （（6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） — 2—ピリジン— 2—ィル— 1 H— ピロ口 （2， 3 - b) ピリジン一 6—ィル） メチル） ピロリジン一 2—オン、 1— ((5— ((6— (5 -メチル— 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一2—ピリジ ン一 2—ィルー 1 H—ピロ口 （2， 3 - b) ピリジン一 6—^ i レ） メチル） ピロリジン一 2—オン、 1— ((5— （（6— （メチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィル — 1H—ピロ口 （2, 3 - b) ピリジン一 6—ィル） メチル） ピロリジン一 2—オン、 6— (2, 6 —ジフルオロフエノキシ） 一 5— ((6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2 —ピリジン一 2—ィル一 1H—ピロ口 （2, 3— b) ピリジン、 6— ((2—クロ口ピリジン一 3— ィル） ォキシ） 一 5— （（6— （ェチルスルホニル） ピリジン） 一 3—ィル） ォキシ） —2—ピリジ ン一 2—ィル— 1 H—ピロ口 （2， 3— b) ピリジン、 3— ((5— ((6— (ェチルスルホニル）ピ リジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—ピロ口 （2， 3— b) ピリジン一 6 一ィル）ォキシ） ピリジン一 2—カルボ二トリル、 6— (2, 6—ジフルオロフエノキシ） 一5— ((6 —(ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一 2—ピラジン一 2—イノレー 1 H—ピロ口（2, 3— b) ピリジン、 6— （（2— (ジフルォロメ トキシ） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 5— ((6 一（ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—ピロ口 （2,
3— b) ピリジン、 2— （（5— ((6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一2— ピリジン一 2—ィルー 1 H—ピロ口 （2, 3— b) ピリジン一 6—ィル） ォキシ） 一3—フルォ口べ ンゾニトリル又は 2— （（5— （（6— （ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピ ラジン一 2—ィルー 1 H—ピロ口 （2, 3— b) ピリジン一 6—ィル） ォキシ） 一 3—フルォロベン ゾニトリルである前記 （1) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(9) 前記 （1) 乃至 （8) のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成 分とするダルコキナーゼ活性化剤、
(10) 前記 （1) 乃至 （8) のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効 成分とする糖尿病の治療剤及び /又は予防剤、
(1 1) 前記 （1) 乃至 （8) のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有 効成分とする肥満の治療及び 又は予防剤、 に関する。
発明を実施するための最良の形態
以下に本明細書において用いられる用語の意味について説明し、 本発明に係る化合物について更 に詳細に説明する。
本明細書において、 特に断りがない限り、 下記の基としては、 以下のものを具体的に挙げることが できる。
「ァリール」 とは、 好ましくは、 炭素数 6乃至 14の炭化水素芳香環を意味し、 例えばフエ二ル、— ナフチル、 ビフエニル、 アントリル等が挙げられ、 これらのうち、 フエニル、 ナフチル又はビフエ- ルが好ましく、 フ ニルがより好ましい。
「(3, -6アルキル」 とは、 直鎖又は分岐を有する炭素数 1乃至 6のアルキルを意味し、 例えば、 メ チル、ェチノレ、プロピル、イソプロピル、 ブチル、ィソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 ペンチル、 イソァミル、 ネオペンチル、 イソペンチル、 1, 1—ジメチノレプロピル、 1一メチルプチ ノレ、 2—メチルブチル、 1， 2—ジメチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 1—メチノ ύペンチル、 2—メチルペンチノレ、 3—メチノレペンチル、 1 , 1ージメチルブチル、 1 , 2—ジメチノレブチル、 2 , 2—ジメチルブチル、 1， 3—ジメチルブチル、 2， 3—ジメチルブチル、 3, 3—ジメチルブチル、 1—ェチルブチノレ、 2—ェチノレブチノレ、 1, 2, 2— トリメチノレプロピノレ、 1ーェチノレ一 2—メチル プロピル等が挙げられる。
「C 2— 6ァルケエル」とは、直鎖又は分岐を有する炭素数 2乃至 6のアルケニルを意味し、例えば、 ァリル、 2—プロぺニル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 2—メチル— 2—ブテニル、 1一ペンテ二 ル等が挙げられる。
「C 3_7シクロアルキル」 とは、 具体的には、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロべ ンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル等が举げられる。
「ハロゲン」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素又はヨウ素を意味する。
「一 （CH2) い 6— OH」 としては、 例えば、 ヒ ドロキシメチレン、 ヒ ドロキシエチレン等が挙 げられる。
「一 O— C 6アルキル」 としては、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ又は t e r t—ブ トキシ等が挙げられる。
「一 （CH2) い 6— OC，_6アルキル」 としては、 例えば、 メ トキシメチル、 メ トキシェチル、 プロピルォキシメチル、 ィソプロピルォキシメチル等が挙げられる。
「一 C (O) ― アルキル」 としては、 例えば、 ァセチル、 ェチルカルボニル、 イソプロピル力 ルポニル、 プロピルカルボニル等が挙げられる。
「一 c (o) oc!— 6アルキル」 としては、 例えば、 メ トキシカルボ-ル、 エトキシカルボニル又 t e r t—ブトキシカルボニル等が挙げられる。
「一 （CH2) ^6-ΝΗ2] としては、 例えば、 アミノメチル、 アミノエチル、 ァミノプロピル 等が挙げられる。
「一 ΝΗ— C ,_6アルキル」 としては、 例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルアミノ又 は 2—メチルプチルーアミノ等が挙げられる。 「一 N—ジ一 （C, -6アルキル)」 とは、 同一又は異なる前記定義の 「( ^6アルキル」 と Nとが 結合した基を意味し、 例えば、 ジメチノレアミノ、 ェチルプロピルァミノ、 2—メチルブチルー 1—メ チルァミノ等が挙げられる。 また、 「― N—ジー （C,— 6アルキル)」 中の同一又は異なる 4アル キルが窒素原子と一緒になつて、 環を形成していてもよく、 該環の具体例としては、 例えば、 ピペリ ジン、 ピロリジン等が挙げられる。
「一 CH3_aFa」 は、 メチル中の 1乃至 3の水素原子がフッ素原子で置換された基を意味し、 例 えば、 トリフルォロメチル、 ジフルォロメチル又はフルォロメチル等が挙げられる。
「一 OCH3_aFa」 は、 前記定義の 「― CH3_aFa」 と酸素原子とが結合した基を意味し、 例え ば、 トリフルォロメ トキシ、 ジフルォロメ 卜キシ又はフルォロメ トキシ等が挙げられる。
aは、 1乃至 3の整数を示す。
本発明に係る式 （ I )
Figure imgf000012_0001
[式中、 各記号は前記に同じ] で表される化合物について、 更に具体的に開示するために、 式 （I) において用いられる各種記号について、 具体例を挙げて説明する。
R1は、 ァリール又は窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を 1 乃至 3有するへテロアリールを示す。
R1が示す「ァリール」 とは、 前記定義の 「ァリール」 と同様の基を意味し、 具体的には、例えば、 フエニル、 ナフチル等が挙げられ、 フエニルが好ましい。
R1が示す 「窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を 1乃至 3有 するヘテロァリール」 としては、 具体的には、 例えば、 ピリジル、 ビラジニル又はピリミジニルが好 ましく、 ピリジノレ又はピラジュルがより好ましい。
Z,は、 一 O—、 ― S—、 ― S (O) —又は一 S (O) 2—を示す。
としては、 一 O—、 一 S―、 一 S (O) 一又は一 S (O) 2—が好ましく一 o—がより好まし Z2は、 ― O—、 ― S—、 ― S (O) 一、 ― S (O) 2—、 —CH2—又は単結合を示す。
Z2が示す上記基のうち一 CH2—は、 ハロゲン、 一 C, アルキル、 ヒ ドロキシ、 シァノ又は一 O— C ,— 6アルキルで置換されていてもよい
該置換基のハロゲンとしては、 前記定義のハロゲンと同様の基が挙げられる。
該置換基の一 C ,_6アルキルとしては、前記定義の「― (^_6アルキル」と同様の基が挙げられる。 該置換基の一 O— C ,_6アルキルとしては、 前記定義の 「一 O— C 6アルキル」 と同様の基が挙 げられる。
Y,乃至 Y4は、 Υ!乃至 Υ4のうちの少なくとも 2つが炭素原子であり、 残りが炭素原子又は窒素 原子を示す。
Y 乃至 Y4としては、 乃至 Υ4の全てが炭素原子であるか、 或いは、 Υ,乃至 Υ4のうちの 3つ が炭素原子であり、 かつ残りの 1つが窒素原子である場合が好ましく、 乃至 Υ4の全てが炭素原 子であるか、 或いは、 Υ,乃至 Υ3が炭素原子であり、 かつ、 Υ4が窒素原子である場合がより好まし い。
Α環は、 式 （I I)
Figure imgf000013_0001
で表される窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3 有する 5乃至 6員のへテロアリールを示す力、、或いは、該 5乃至 6員のへテロアリールとフエニル環 又はピリジン環とが縮合した基を意味する。
Xは、 炭素原子又は窒素原子を意味する。
A環としては、 例えば、 チアゾリル、 イミダゾリル、 イソチアヅリル、 チアジアゾリル、 ォキサジ ァゾリル、 トリァゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 ピラジ -ル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピラゾリル又はピリミジニル等が挙げられ、 これらのうち、 チアゾリル、 チアジアゾリル、 イソキサ ゾリル、 ビラジ -ル、 ピリジル、 ピリダジニル、 トリアゾリル又はビラゾリルが好ましく、 ピリジル、 ピラジニル、 チアゾリル、 チアゾリル、 イソキサゾリル又はピラゾリルがより好ましく、 ピリジル又 はピラジュルがさらに好ましい。
A環は、 R3で表される置換基を同一又は異なって、 1若しくは 2有していてもよレ、。
R3は、 それぞれ独立して、 一 C卜 6アルキル、 ― （CH2) 6— OH、 — C (O) 一 OC,— 6ァ ルキル、 一 （CH2) ,— 6— OC 6アルキル、 一 （CH2) !_6- Η2, シァノ、 — C (Ο) — C 卜 6ァノレキル、 ハロゲン、 —C2— 6アルケニル、 —OC^eアルキル、 一 COOH又は—OHを意味 する。
R3が示す 「一じい 6アルキル」 とは、 前記定義の 「― 6アルキル」 と同様の基を意味する。 R3が示す 「― （CH2) n— OCい 6アルキル」 とは、 前記定義の 「一 （CH2) , — OCい 6アルキル」 と同様の基を意味する。
R3が示す 「一 C (O) —OC, アルキル」 とは、 前記定義の 「― C (O) 一 OC,— 6アルキル」 と同様の基を意味する。
R3が示す 「一 C (O) —(：,^アルキル」 とは、 前記定義の 「― C (O) 一 ^— 6アルキル」 と 同様の基を意味する。
R3が示す 「ハロゲン」 とは、 前記定義の 「ハロゲン」 と同様の基を意味する。
R3が示す 「一 C 2—6アルケニル」 とは、 前記定義の 「― C 2— 6ァルケ-ル」 と同様の基を意味す る。
R3が示す 「一 OC 6アルキル」 とは、 前記定義の f— OC,— 6アルキル」 と同様の基を意味す る。
R 1 1が示す 「ァリール」 とは、 前記定義の 「ァリール」 と同様の基を意味し、 具体的には、 例え ば、 フエニル、 ナフチル が挙げられ、 フエニルが好ましい。 R 1 1が示す 「窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子環内に少な くとも 1つ有する、 5又は 6員の脂肪族へテロ環とは、 具体的には、 例えば、 ピロリジ -ル、 ピペリ ジノ、 ピぺリジニル、 ピペラジ -ル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 イミダゾリジニル、 ピラゾリジ ニル等が挙げられる
当該 5又は 6員の脂肪族へテロ環は、 —Cい 6アルキル、 — O— (：ぃ 6アルキル （該— C 6アル キル及び一 O— C 6アルキルは、 ハロゲン、 一 O—C ! - 6アルキルで置換されていてもよい）、 ヒ ドロキシ、 ォキソ又はチォキソで同一又は異なって、 1乃至 3置換されていてもよい。
該置換基の 「一 C アルキル」 とは、 前記定義の 「一 C , _ 6アルキル」 と同様の基を意味する。 該置換基の 「一 O— — 6アルキル」 とは、 前記定義の 「― O— C 6アルキル」 と同様の基を意 味する。
該置換基の 「ハロゲン」 とは、 前記定義の 「ハロゲン」 と同様の基を意味する。
該置換基の 「一 O— C 6アルキル」 とは、 前記定義の 「― O— 6アルキル」 と同様の基を意 味する。
また、 該— C，— 6アルキル及び— O— C ! - eアルキルは、 フッ素、 塩素、 臭素等のハロゲン又はメ トキシ、 エトキシ、 イソプロポキシ等の低級アルコキシ、 或いはヒ ドロキシで、 同一又は異なって 1 乃至 3置換されていてもよい。）
以上より、 同一又は異なって、 前記置換基で 1乃至 3置換されていてもよい、 窒素原子、 硫黄原子 及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子環内に少なくとも 1つ有する、 5又は 6員の脂肪 族へテロ環としては、 具体的には、 例えば、 式 （I I 1— 1 )
Figure imgf000014_0001
("")
で表される基、 式 （ I I I 一 2 )
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
で表される基等が挙げられ、 これらのうち、 式 （I I I一 4)
Figure imgf000015_0003
つで表される基が好ましく、 式 （I I 1—5)
Figure imgf000016_0001
(1II-5)
で表される基がより好ましい。
R 11が示す 「窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1 乃至 3有する 5若しくは 6員のへテロアリール」'としては、具体的には、例えば、チェニル、フリル、 ピリジル、 ピラジュル等が挙げられる。
R4は、 水素原子又は一 C ,— 6アルキルを示す。
R4が示す 「一 C,_6アルキル」 としては、 直鎖又は分岐を有する炭素数 1乃至 6のアルキルを意 味し、 具体的には、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 ペンチル、 イソアミノレ、 ネオペンチル、 ィソペンチル、 1 , 1ージ メチルプロピル、 1ーメチルブチル、 2—メチルブチル、 1, 2—ジメチルプロピル、 へキシル、'ィ ソへキシル、 1—メチルペンチル、 2—メチルペンチノレ、 3—メチルペンチル、 1, 1—ジメチルブ チル、 1, 2—ジメチルブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 1， 3—ジメチルブチル、 2， 3—ジメ チルブチル、 3， 3—ジメチルブチル、 1—ェチルブチル、 2ーェチルブチル、 1 , 2， 2— トリメ チルプロピル、 1ーェチルー 2—メチルプロピル等が挙げられる。
R5が示す 「一 C,_6アルキル」 としては、 具体的には、 R4が示す 「一 6アルキル」 と同様の 基が挙げられる。
該 「― アルキル」 は、 1乃至 3のヒ ドロキシ、 ハロゲン、 一 OC (O) — — 6アルキル (該 アルキルは、 1乃至 3のハロゲンで置換されていてもよい)又は一 O— C ,_6アルキルで置換されて いてもよい。
該 「一 アルキル」 力;、 上記置換基を 2又は 3有する場合には、 これらは、 同一又は異なって いてもよい。 '
該置換基のハ口ゲンとは、 前記定義のハ口ゲンと同様の基が挙げられる。
該置換基の— OC (O) — C ,_6アルキルとしては、 例えば、 メチルカルボニルォキシ、 ェチルカ ルポ-ルォキシ、 イソプロピルカルボニルォキシ等が挙げられる。
該置換基の一 OC (Ο) — アルキルは、 前記定義のハロゲン原子で 1乃至 3置換されていて もよい。
該置換基の一 o— Cい 6アルキルとしては、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロ ポキシ等が挙げられる。
R5が示す 「― N (C (O) -R51) R52」 とは、 置換された又は無置換の力ルバモイル基を意 味するか、 或いは、 N、 R 51及び R 52が一緒になつて形成する 4乃至 7員の脂肪族複素環とカルボ ニルとが結合した基を意味する。
R5が示す 「C (O) N (R51) R52j のうち、 置換された又は無置換の置換力ルバモイルとし ては、 例えば、 力ルバモイル、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 イソプロピル力ルバモイ ル、 プロピノレカルバモイル、 ェチルメチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 イソプロピノレメチ ルカルバモイル、 ジイソプロピル力ルバモイル、 ジェチルカルバモイル等が挙げられる。 R5が示す 「C (O) N (R51) R52」 のうちの N、 R 51及び R 52が一緒になつて形成する 4乃 至 7員の脂肪族とは、 具体的には、 例えば、 ァゼチジニル、 ピロリジニル、 ピペリジノ、 ピペラジニ ノレ、 モルホリノ等が挙げられる。 したがって、 C (O) N (R51) R52としては、 ァゼチジン一 1 —カルボニル、 ピロリジン一 1一カルボニル、 ピぺリジン一 1一カルボニル、 ピぺラジン一 1—カル ボニル、 モルホリン一 1—カルボニル等が挙げられる。
R5が示す 「一 S (O) 。― 2— C アルキル」 とは、 一 S (O) 。_2—と前記定義の一 C ァ ルキルとが結合した基を意味し、 例えば、 — S—ェチル、 一 S—メチル、 —S—イソプロピル、 一 S 一プロピル、 —S (O) 2—メチル、 一 s (o) 2—ェチル等が挙げられる。
該 「一 S (O) 。_2— Cぃ6アルキル」 中の一 C 6アルキルは、 ヒ ドロキシで置換されていても よい。
R53が水素原子又は一 Cぃ6アルキルであり、 かつ、 R54は、 —C eアルキルである場合の 「― (CH2) 0— 4— N (R53) 一 C (O) — R54」 としては、 具体的には、 例えば、 一 CH2— NH— C (O) —メチル、 -CH2-NH-C (O) —ェチル、 — CH2— NH— C (O) —イソプロピル、 — CH2— NH— C (O) —プロピル、 一 CH2— N (メチル)一 C (O) —メチル、 一 CH2— N (ェ チル） 一 C (O) —メチル、 —NH— C (O) ーメチル、 —NH— C (O) —ェチル、 一 NH— C (O) 一^ Tソプロピル、 一 NH— C (O) —プロピル、 一 N (メチル)— C (O) —メチル、 一 N (ェチル） 一 C (O) 一メチル等が挙げられる。
-N-C (◦) —と R53及び R 54の Cい 6—アルキルが一緒になつて 4乃至 7員の含窒素脂肪族 複素環 （該複素環は、 ォキソで置換されていてもよく、 また、 環内に二重結合を 1又は 2有していて もよレ、） を形成する場合の 「一 （CH2) ο-4-Ν (R53) — C (O) —R54」 としては、 具体的に は、 例えば、 式 （ I V)
Figure imgf000017_0001
(IV)
で表される基等が挙げられる。
R5が示す 「一 N (R55) — C (O) — O— R56」 において、 R55は、 水素原子又は— C!— 6ァ ルキルを意味し、 R56は、 一 — 6アルキルを意味するか、 或いは、 「― N (R55) — C (O) -0 一 R56」 中の一 N (R55) ― C (O) 一 O— R56において、 一 N— C (O) ― O—と R55及び R5 6のアルキルが一緒になつて形成する 4乃至 7員の含窒素脂肪族複素環を意味する。
R55が水素原子又は一 C!— 6アルキルであり、 かつ、 R56は、 —C!—eアルキルである場合の 「― N (R55) 一 C (O) 一 O— R56」 としては、 具体的には、 例えば、 一 NH— C (O) — O—メチ ノレ、 -NH-C (O) 一 O—ェチル、 -NH-C (O) 一 O—イソプロピル、 -NH-C (O) — O 一プロピル、 一 N (メチル)— C (O) 一 O—メチル、 — N (ェチル） 一 C (O) 一 O—メチル等が举 げられる。
-N-C (◦) —◦—と R55及び R56の C ,— 6—アルキルが一緒になつて 4乃至 7員の含窒素脂 肪族複素環を形成する場合の 「― N (R53) — C (O) — R54」 としては、 具体的には、 例えば、 式 （V)
Figure imgf000018_0001
(V)
で表される基等が挙げられる。
R5が示す 「一 C (O) ーァリール」 とは、 カルボニルと前記定義のァリールとが結合した基を意 味し、 具体的には、 例えば、 ベンゾィル、 ナフチルカルボ-ル等が挙げられる。
また、 該 「― C. (O) —ァリール」 中のァリールは、 前記定義のハロゲン原子で、 1乃至 3置換さ れていてもよい。
該置換基のハロゲンが、 2又は 3存在する場合には、 これらは、 同一又は異なっていてもよい。 R5が示す 「一 C (O) 一芳香族複素環」 とは、 カルボニルと前記定義の 5若しくは 6員の単環の 芳香族複素環又は 9若しくは 10員の双環の芳香族複素環とが結合した基を意味し、具体的には、例 えば、 一 C (◦) 一ピロリル、 —C (O) —フリル、 ― C (O) —チェ-ル、 ― C (O) 一、 ― C (O) —ビラゾリル、 一 C (O) —イソキサゾリル、 一 C (O) 一イソチアゾリル、 一 C (O) —イ ミダゾ リル、 一 C (O) —ォキサゾリル、 ― C (O) —チアゾリル、 ― C (O) —トリァゾリル、 一 c (o) —ォキサジァゾリル、 ― C (O) ーチアジアゾリル、 一 C (O) —テトラゾリル、 一 C (O) —ピリ ジル、 一 C (O) —ビラジニル、 一 C (O) —ピリミジニル、 一 c (o) ーピリダジニル等が挙げら れる。
R5が示す 「一 C (O) 一芳香族複素環」 とは、 カルボニルと前記定義の 4乃至 7員の単環の脂肪 族複素環とが結合した基を意味し、 具体的には、 具体的には、 例えば、 一 C (O) —ァゼチジュノレ、 ― C (O) —ピロリジニル、 一 C (O) ーピペリジノ、 一 C (O) —ピペリジニル、 一 C (O) ーァ ゼパニル、 一 c (◦) ーピペラジ-ル、 一 C (O) —モルホリノ、 ― C (O) —チオモルホリノ、 一 C (O) 一ホモピペラジニル、 一 C (O) —イミダゾリジニル、 一 C (O) —ビラゾリジニル等が举 げられる。
R5が示す 「複素環」 とは、 A環と同様の基が挙げられる。
また、 該複素環は、 ― — 6—アルキル、 ハロゲン又は一 O— C 6—アルキルで 1乃至 3置換さ れていてもよい。
該置換基が 2又は 3存在する場合には、 これらは、 同一又は異なっていてもよい。
該置換基の一 C 6—アルキル、 ハロゲン及び— O— Cい 6—アルキルは、 それぞれ、 前記定義の ものと同様の基が挙げられる。
R5が示す 「ハロゲン」 としては、 前記定義の 「ハロゲン」 と同様の基が挙げられる。
R5が示す 「フエニル」 は、 ハロゲン、 —Cい 6アルキル又は— O— C 6アルキルで置換されて いてもよレヽ。
R1が置換基として R5を 2又は 3有している場合には、同一又は異なる 2つの R5が一緒になつて、 4乃至 6員環を形成していてもよく、 具体的には、 例えば、 式 （V I)
Figure imgf000019_0001
(VI)
で表される基等が挙げられる。
R2は、 それぞれ独立して、 ホルミル、 一 OH、 一 Ci— eアルキル、 一 CH3— aFい 一 OCH3— a Fa、 ァミノ、 シァノ、 ハロゲン又は一 （CH2) ,— 6— OHを意味する。
該 R2としては、 ヒドロキシ、 ホルミル、 一 CH3— aFa (好ましくはトリフルォロメチル）、 一 O CH3— aFい ハロゲン、 C,_ 6アルキル、 ァミノ、 CN、 - (CH2) い 4OHが好ましく、 ヒ ドロ キシ、 ホノレミル、 一 CH3一 aFa (好ましくはトリフルォロメチル）、 一 OCH3— aFa (好ましくは、 トリフルォロメ トキシ）、 ァミノ、 ノヽロゲン、 一 C,一 6アルキル、 CN又は一 （CH2) い 4OHがよ り好ましく、 ヒ ドロキシ、 ホルミル、 ァミノ、 ハロゲン （好ましくは、 フルォロ及びクロ口）、 一 C ,ー6アルキル又は一 （CH2) ,^ΟΗがさらに好ましい。
前記式 （ I ) としては、 例えば、
式 （I一 1)
m
Figure imgf000019_0002
(1-1)
[式中、 各記号は前記に同じ]で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩、 又は式 （I
Figure imgf000020_0001
(1-2)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましい。
式 （I) で表される化合物としては、 例えば、 7— （2—フルオロフエノキシ） 一5— (4— （メ チルスルホニル） フエノキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—インドール、 7— (2—フノレオ口 フエノキシ） 一5— （4— (メチルスルホエル） フエノキシ） 一 2—ピラジン一 2—ィル一 1 H—ィ ンドール、 7— (2， 6—ジフルオロフエノキシ） 一5— (4— （メチルスルホ -ル） フエノキシ） —2—ピラジン一 2—^ fル一 1H—インドール、 7— (2， 6—ジフルオロフエノキシ） 一5— ((6 一 （メチルスルホニル） ピリジン） 一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィル— 1 H—インド 一ノレ、 7 - (2, 6—ジフルオロフエノキシ） 一 5— （4— (ェチルスノレホニル） フエノキシ） 一2 —ピラジン一 2—ィル一 1 H—インドール、 7— (2, 6—ジフルオロフエノキシ） 一 5— ((6— (ェチルスノレホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—ィンドール、 7 - (2—シァスフエノキシ） 一5— ((6— （ェチルスルホニル） ピリジン） 一3 Tル） ォキシ） —2—ピリジン一 2—ィル— 1H—インドール、 2— （（5— （（6— (メチルスルホニル） ピリジン —3—ィル） 才キシ) —2—ピリジン一 2 fル一 1H— ^ Tンドール— 6 Tル） ォキシ） —3—フ ルォロベンゾニ卜リル、 2— （（5— ((6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—インド一ルー 6—ィル） ォキシ） 一 3—フルォロベンゾ-トリノレ、 1—メチル一 3— ((5— (4— (メチルスルホニル） フエノキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—インド一ル一 7—ィル） ォキシ） ピリジン— 2 ( 1 H) —オン、 1—メチルー 3— ((5— (4 ― (ェチルスルホニル） フエノキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィノレ一 1 H—インド一ル— 7—ィル） ォ キシ） ピリジン一 2 (1 H) —オン、 5— ((6— (ェチルスルホ -ル） ピリジン一 3—ィル） ォキ シー 7— （2—メ トキシフエノキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—インドール、 5— （（6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—^ Tル） ォキシ一 7— （（2—メ トキシピリジン一 3—ィル） ォ キシ） 一2—ピリジン一 2—ィル— 1H—インドール、 6— ((2— (ジフルォロメ トキシ） ピリジ ン一 3—ィル） ォキシ） 一5— ((6— （ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル） ォキシ一2—ピリ ジン一 2—ィル— 1 H—インドール、 6— ((2— (ジフルォロメ トキシ） ピリジン— 3—ィル） ォ キシ） 一5— （（6— （ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル） ォキシ一2—ピラジン一 2 Tルー 1 H—インド—ル、 6— ((2— (ジフルォロメ トキシ） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） —5— (4 ― (ェチルスルホニル)フエノキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—インドール、 6— ((2 - (ジ フノレオロメ トキシ） ピリジン一3—ィル） ォキシ） 一5— ((6— (メチルスルホニル）ピリジン一 3 —ィル） ォキシ一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—インドール、 6— （（2—クロ口ピリジン一 3— ィル） ォキシ） 一5— ((6— （ェチルスルホニル）ピリジン一 3—^ fル） ォキシ一2—ピリジン一 2 Tル一 1H—インドール、 3— ((5— （（6— (ェチルスルホニノレ）ピリジン一 3—ィル） ォキシ） ― 2—ピリジン— 2—ィノレ一 1 H—インドール一 6—ィル）ォキシ）ピリジン一 2—カルボ二トリル、 6— （2， 6—ジフルオロフエノキシ） 一 5— ((6 - (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一2—ピラジン一 2—ィルー 1H—インドール、 6— (2, 6—ジフルオロフエノキシ） 一
5— （（6— （ェチルスルホニル） ピリジン一 3— ^ Γル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H —インド—ル、 6— （2， 6—ジフルオロフエノキシ） 一5— ((6— （ェチルスルホニル） ピリジ ン一 3—ィル） ォキシ） 一 2— (1—メチル一 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル） — 1H—インドール、
6 - (2, 6—ジフルオロフエノキシ） ー5— ((6 - (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一2— (1H—ピラゾ一ル一 3—ィル） 一 1H—インドール、 6— （2， 6—ジフルオロフ エノキシ） 一5— ((6— （ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一2— （1, 2, 4 —チアジアゾーノレ一 5—ィル） 一 1H—インドール、 6— (2, 6—ジフルオロフエノキシ） 一5— ((6— (ェチルスルホ -ル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） —2— （1, 3—チアジアゾールー 2 —ィル） 一 1H—インドール、 2— ((5— (4— （メチルスルホニル） フエノキシ） 一 2—ピリジ ン一 2—ィル— 1H— ^ Γンドール一 6—ィル） ォキシ） ベンズアミ ド、 4一 （（6— （2— （ァミノ カルボ二ノレ）フエノキシ）一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—インドールー 5—ィノレ）ォキシ）一 N, N—ジメチルベンズアミ ド、 2— （（5— （（6— （ェチルスルホエル） ピリジン— 3—ィル） ォキシ） —2—ピリジン一 2—ィノレ一 1 H Tンドール— 6—ィル） ォキシ） ベンゾニトリル、 2— ((5— ((6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3 Tル） ォキシ） 一 2—ピラジン一 2—ィル— 1 H—ィ ンドール— 6—ィル） ォキシ） ベンゾニトリル、 5— ((6— (ェチルスルホエル） ピリジン一 3— ィル） ォキシ一6— （（2—メ トキシピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H Tンドール、 5— （（6— （ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシー6— （2—メ ト キシフエノキシ） 一 2—ピリジン— 2—ィル一 1 H—インドール、 1— ((5— （（6— (メチルスル ホ二ル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） — 2—ピリジン— 2—ィル— 1 H—インドール— 6 fル） メチル） ピロリジン一 2—オン、 1一 （（5— ((6— （5-メチノレ一 1， 2, 4—ォキサジァゾール 一 3—ィル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一2—ピリジン一 2—ィルー 1H—インドールー 6—ィ ノレ） メチル） ピロリジン一 2—オン、 1一 （（3—メチノレー 5— （（6— (メチルスルホニル） ピリジ ン— 3 fル） ォキシ） —2—ピリジン— 2—ィル— 1H—インドール— 6—ィル） メチル） ピロリ ジン一 2—オン、 1一 （（5— ((6— (メチルスルホ -ル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピ ラジン一 2—ィル一 1 H—インド一ルー 6—^ ^ル） メチル） ピロリジン一 2—オン、 1— ((5— ((6 一 （ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—インドー ノレ一 6—ィル） メチル） ピロリジン一 2—オン、 1一 （（5— (4 - (ェチルスルホニル） フエノキ シ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—インドール一 6—ィル） メチル） ピロリジン一 2—オン、 1 ― ((5— （4— (5-メチル一 1, 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） フエノキシ） 一 2—ピリ ジン一 2—ィル一 1 H—インド一ルー 6 Tル） メチル） ピロリジン一 2—オン、 1— ((5— ((6 一 （メ トキシメチル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一2—ピラジン一 2—ィルー 1H—インドーノレ 一 6—ィル） メチル） ピロリジン一 2—オン、 1— ((5— ((6— （メ トキシメチル） ピリジン一 3 —ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—インドール— 6—ィル） メチル） ピロリジン一 2—オン、 5— （4一 （メチルスルホニル） フエノキシ） 一6— ((1—メチル） 一 1H—テ卜ラゾ 一ルー 5—ィル） メチル） 一2—ピリジン一 2— Tル一 1H—インド一ル、 3— （（5— ((6— （ェ チルスルホエル） ピリジン— 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン— 2—ィル— 1 H— Tンド一ルー 6 Tル） メチル） — 1， 3—ォキサゾリジン一 2—オン、 3— （（5— ((6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H—インドールー 6—ィル） メチル） 一 1, 3—チアゾリジン一 2—オン、 6— （1ーァセチルピロリジン一 2—ィル） 一5— ((6— （ェ チルスルホ -ル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） — 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—インド一ル、 1 一 ((5- ((6— （ェチルスルホ -ル） ピリジン— 3—ィル） ォキシ） —2—ピリジン— 2—ィル— 1 H—ピロ口 （2， 3— b) ピリジン一 6—ィル） メチル） ピロリジン一 2—オン、 1一 （（5— ((6 一 （5-メチル— 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2— ピリジン一 2—ィル一 1 H—ピロ口 （2, 3 - b) ピリジン一 6—ィル） メチル） ピロリジン一 2— オン、 1— ((5— ((6— (メチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2 ーィルー 1 H—ピロ口 （2, 3— b)ピリジン一 6—ィル）メチル）ピロリジン一 2—オン、 6— (2, 6—ジフルオロフエノキシ） 一 5— ((6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィノレ一 1H—ピロ口 （2, 3 - b) ピリジン、 6— （（ 2—クロ口ピリジン一 3 一ィル） ォキシ） 一5— ((6 - (ェチルスルホニル） ピリジン） 一 3—ィル） ォキシ） 一2—ピリ ジン一 2—ィル一 1 H—ピロ口 （2, 3— b) ピリジン、 3— ((5— （（6— (ェチルスルホニノレ) ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—ピロ口 （2, 3— b) ピリジン一 6 fル） ォキシ） ピリジン一 2—カルボ-トリル、 6— (2, 6—ジフルオロフエノキシ） 一 5— ((6— （ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一2—ピラジン一 2—イノレー 1H—ピ ロロ （2, 3— b) ピリジン、 6— ((2— （ジフルォロメ トキシ） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） —5— （（6— (ェチルスルホニノレ）ピリジン一 3—ィル） ォキシ一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H— ピロ口 （2, 3 - b) ピリジン、 2— ((5- ((6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォ キシ） 一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—ピロ口 （2， 3 - b) ピリジン一 6—ィル） ォキシ） 一 3 一フルォ口べンゾ-トリル又は 2— （（5— ((6— （ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキ シ） 一 2—ピラジン一 2—ィルー 1 H—ピロ口 （2, 3— b) ピリジン一 6—ィル） ォキシ） 一 3— フルォ口べンゾニトリルである化合物又はその薬学的に許容される塩等が挙げられる。
次に本発明に係る化合物の製造方法について説明する。
本発明に係る化合物 （I) に包含される化合物のうち、 式 （1— 1)
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
(7-1)
[式中、 Z l a及び Z2aは、 それぞれ独立して、 酸素原子又は硫黄原子を示し、 Rl l aは、 ァリール 基を示すか、 或いは、 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択される 5又は 6員のへテ ロアリール基を示し、 ！^及びし2は、 それぞれ独立して、 脱離基を示す] で表される化合物は、 例 えば、 以下の方法によって製造することができる。
(工程 1) 本工程は、 塩基の存在下、 2つの脱離基 L,及び L2を有する-トロベンゼン誘導体 （1) と化合物 （2) R11 Z2aHとを反応させて、 化合物 （3) を製造する方法である。
L,としては、 工程 2で化合物 （4) との反応において脱離して、 化合物 （5) を製造するもので あれば、 いかなるものでもよいが、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子等のハロゲン原子が挙げられる。
L2としては、 工程 1で化合物 （2) との反応において脱離して、 化合物 （3) を製造するもので あれば、 いかなるものでもよいが、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子等のハロゲン原子が挙げられる。 本工程において用いられる化合物 （2) としては、 例えば、 4 メチルスルホユルフェノール、 4 ーェチノレスルホニルフエノール、 6—メチノレスノレホニノレ一 3—ピリジノ一ノレ、 6—ェチノレスルホ-ノレ —3—ピリジノール、 6— (5—メチルー 1, 2， 4 ォキサジァゾ一ル一 3—ィル） 3—ピリジ ノール、 4 シァノフエノール、 6 シァノー 3—ピリジノール、 2, 6 ジフルオロフェノール、 o フルオロフェノール、 2—ジフルォロメ トキシ一ピリジン一 3—オール等が挙げられる 用いられる化合物 （2) の量は、 化合物 （1) 1当量に対して、 通常 0. 5乃至 20当量、 好まし くは、 0. 5乃至 5当量である。
本工程において用いられる塩基としては、 炭酸力リゥム、 炭酸セシウム、 リン酸カリゥム、 酢酸力 リゥム、 水素化ナトリゥム、 トリェチルァミン、 カリゥムー t e r t—プチラート等が挙げられる。 用いられる塩基の量は、化合物（1) 1当量に対して、通常 0. 5乃至 20当量、好ましくは、 0. 5乃至 5当量である。
反応温度は、 通常 0乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは 0乃至 180度である。
反応時間は、 通常 0. 1乃至 72時間、 好ましくは、 0. 1乃至 5時間である。 反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、 ピリジン、 トルエン、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセ トアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 1—メチルー 2—ピロリジノン、 ァセトニトリル等が挙げられ、 これらのうち、 テトラヒ ドロフランが好ましい。
このようにして得られる化合物 （3 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 2 ) 本工程は、 前記工程 1で得られた化合物 （3 ) と化合物 （4 ) R 1— Z l a Hとを、 塩基 の存在下、 反応させて、 化合物 （5 ) を製造する方法である。
用いられる塩基としては、 前記工程 1で用いた塩基と同様のものが挙げられる。
本工程において用いられる化合物 （4 ) としては、 例えば、 4ーメチルスルホニルフエノール、 4 —ェチルスノレホニノレフエノーノレ、 6—メチノレスルホニル一 3—ピリジノ—ノレ、 6—ェチルスルホニノレ 一 3—ピリジノール、 6— ( 5—メチルー 1， 2 , 4—ォキサジァゾ一ル一 3—ィル） 一 3—ピリジ ノ一ノレ、 4一シァノフエノーノレ、 6—シァノー 3—ピリジノーノレ、 2 , 6—ジフルオロフエノ一ノレ、 o—フルオロフエノ一ル、 2—ジフルォロメ トキシーピリジン一 3—オール等が挙げられる。
用いられる化合物 （4 ) の量は、 化合物 （3 ) 1当量に対して、 通常 0 . 1乃至 2 0当量、 好まし くは、 0 . 1乃至 5当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、 ピリジン、 トルエン、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセ トアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 1一メチル—2—ピロリジノン、 ァセトニトリル等が挙げられ、 これらのうち、 N， N—ジメチルホルムアミ ドが好ましい。
反応温度は、 通常 0乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは 0乃至 1 8 0度である。
反応時間は、 通常 0 . 1乃至 7 2時間、 好ましくは 0 . 1乃至 5時間である。 このようにして得 られる化合物 （5 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィ一等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。 (工程 3 )
本工程は、 前記化合物 （5 ) の有するニトロ基をァミノ基に変換することにより、 化合物 （6 ) を 製造する方法である。
本工程における反応は、 水素雰囲気下、 金属触媒と反応させることによって行うことができる。 本工程において用いられる金属触媒としては、 例えば、 パラジウム、 白金、 ラネ一ニッケル等が举 げられる。 .
用いられる金属触媒の量は、化合物（5 ) 1当量に対して、通常 0 . 1乃至 1当量、好ましくは 0 . 1乃至 0 . 5当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 メタノール、 ェタノ ール、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン等及びこれらの混合溶媒が 挙げられ、 これらのうち、 メタノールが好ましい。
反応温度は、 通常一 1 0乃至 1 0 0度、 好ましくは 0乃至 5 0度である。
反応時間は、 通常 1乃至 2 4時間、 好ましくは、 1乃至 5時間である。
このようにして得られる化合物 （6 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 4)
本工程は、 前記化合物 （6) の有するアミノ基をジァゾニゥム塩に変換し、 還元することにより、 化合物 （7) を製造する方法である。
本工程における反応は、 酸の存在下、 化合物 （6) と亜硝酸ナトリウムとを反応させた後、 還元剤 を加えることにより行うことができる。
用いられる酸としては、 例えば、 濃塩酸等が挙げられる。
用いられる酸の量は、 化合物 （6) 1当量に対して、 通常 1当量乃至溶媒量、 好ましくは、 1乃至 1 00当量である。
用いられる亜硝酸ナトリウムの量は、 化合物 （6) 1当量に対して、 通常 1乃至 5当量、 好ましく は、 1乃至 1 , 5当量である。
用いられる還元剤としては、 例えば、 亜硫酸塩や塩化すず （I I ) 二 和物等が挙げられ、 これら のうち、 塩化すず （I I ) 二水和物が好ましい。
用いられる還元剤の量は、 化合物 （6) 1当量に対して、 通常 1乃至 100当量、 好 しくは、 1 乃至 5当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 水等が挙げられ、 こ れらのうち、 水が好ましい。
反応温度は、 通常— 10乃至 20度、 好ましくは 0乃至 10度である。
反応時間は、 通常 0. 1乃至 3時間、 好ましくは、 0. 5乃至 1時間である。
このようにして得られる化合物 （7) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 5)
本工程は、 化合物 （7) と化合物 （8) とを反応させることにより、 化合物 （7— 1) を製造する 方法である。
本工程において用いられる化合物 （8) としては、 例えば、 2—ァセチルビリジン、 2—ァセチル チアゾール、 ァセトフヱノン等が挙げられる。
用いられる化合物 （8) の量は、 化合物 （7) 1当量に対して、 通常 0. 5乃至 3当量、 好ましく は、 0. 5乃至 1当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 メタノール、 ェタノ —ル、 ベンゼン、 トルエン等が挙げられ、 これらのうち、 エタノールが好ましレ、。
反応温度は、 通常 0乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは 0乃至 100度である。
反応時間は、 通常 1乃至 7 2時間、 好ましくは、 3乃至 24時間である。
このようにして得られる化合物 （7— 1) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次 工程に付すことができる。
(工程 6)
本工程は、 化合物 （7— 1 ) とプレンステッド酸又はルイス酸とを反応させることにより、 本発明 に係る化合物 （I ) を製造する方法である。
用いられるブレンステツド酸としては、 具体的には、 例えば、 酢酸、 ポリリン酸又は塩酸等が挙げ られる。
また、 用いられるルイス酸としては、 具体的には、 例えば、 トリフルォロボラン ·ェ一テノレ錯体又 は塩化亜鉛等が挙げられる。
用いられる酸の量は、 化合物 （I ) 1当量に対して、 通常 0 . 1乃至溶媒量、 好ましくは、 0 . 5 乃至 1 0 0当量である。
反応溶媒は、 F i s c h e rのインドール合成に用いられる溶媒が挙げられ、 例えば、 トルエン、 キシレン、 酢酸等が挙げられる。
また、 本工程において用いられる酸の種類によっては、 無溶媒で反応を行う場合もある。
反応温度は、 通常 1 0 0乃至 1 8 0度、 好ましくは 1 0 0乃至 1 8 0度である。
反応時間は、 通常 0 . 5乃至 2 4時間、 好ましくは 1乃至 2 4時間である。
また、 化合物 （I一 1 ) において、 Z l a及び/又は Z 2 aが、 硫黄原子である場合には、 常法を用 レ、ることにより、 スルファニル基をス /レフヱ -ル基又はスルホニル基へと変換することができる。 このようにして得られる化合物 （ I— 1 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次 工程に付すことができる。
また、 本発明に係る化合物 （1— 2 ) は、 例えば、 以下の方法によって製造することができる。
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000027_0004
Figure imgf000027_0005
(1-2)
[式中、 各記号は前記に同じ]
(工程 7 )
本工程は、塩基の存在下、化合物（9 ) と前記化合物（2 ) とを反応させることにより、化合物（1 0 ) を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、炭酸セシウム、 リン酸カリゥム、酢酸力リゥム、 水素化ナトリゥム、 カリゥムー t e r t 一プチラート、 炭酸ナトリゥム、 炭酸カリゥム、 トリェチノレ ァミン等が挙げられる。 用いられる塩基の量は、 化合物 （9 ) 1当量に対して、 通常 0 . 1乃至 2 0当量、 好ましくは、 0 . 5乃至 5当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、 ピリジン、 トルエン、 テトラヒ ドロフラン、 1 , 4一ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセ トアミ ド、 ジメチ^^スルホキシド、 1一メチル一 2—ピロリジノン、 ァセトニトリル等が挙げられ、 これらのうち、 ァセトニトリルが好ましい。
反応温度は、 通常 0乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは 0乃至 1 8 0度である。
. 反応時間は、 通常 0 . 1乃至 7 2時間、 好ましくは、 0 . 1乃至 5時間である。
このようにして得られる化合物（ 1 0 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 グロマトグラフィ一等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 8 )
本工程は、前記化合物（1 0 ) の有するニトロ基をァミノ基に還元することにより、化合物（1 1 ) を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程 3と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより、 行うことができる。
本工程における還元反応は、例えば、水素雰囲気下、触媒としてラネ一ニッケル等を用いることに より行うことができる。 '
このようにして得られる化合物（ 1 1 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 9 )
本工程は、 酸の存在下、硝酸カリゥムと化合物 （1 1 ) とを反応させることにより、化合物 （1 2 ) を製造する方法である。
本工程において用いられる硝酸カリウムの量は、 化合物 （1 1 ) 1当量に対して、 通常 1乃至 1 0 0当量、 好ましくは、 1乃至 5当量である。
用いられる酸としては、 例えば、 トリフルォロ酢酸、 塩酸、 硫酸、 硝酸等が挙げられる。
用いられる酸の量は、 化合物 （1 1 ) 1当量に対して、 通常 1当量乃至溶媒量、 好ましくは、 1乃 至 1 0 0当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 クロロホノレム、 ジク ロロメタン等が挙げられ、 これらのうち、 クロ口ホルムが好ましい。
反応温度は、 通常 0乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは 2 0乃至 1 0 0度である。
反応時間は、 通常 0 . 1乃至 7 2時間、 好ましくは、 0 . 5乃至 1 2時間である。
このようにして得られる化合物（ 1 2 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 1 0 )
本工程は、 化合物 （1 2 ) の有するアミノ基をヨウ素に変換することにより、 化合物 （1 3 ) を製 造する方法である。
本反応は、 酸性条件下、 化合物 （1 2 ) と亜硝酸ナトリウムとを反応させた後に、 ヨウ化カリウム と反応させることにより行うことができる。
本工程において用いられる亜硝酸ナトリウムの量は、 化合物 （1 2 ) 1当量に対して、 通常 1乃至 5当量、 好ましくは、 1乃至 1. 5当量である。
. 用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸等が挙げられる。 用いられるヨウ化カリウムの量は、 化合物 （12) 1当量に对して、 通常 1乃至 100当量、 好ましくは、 1乃至 20当量である。 反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒ ドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 水等が挙げられ、 これらのうち、 水、 1, 4—ジォキサンが好ましい。
反応温度は、 通常 0乃至 100度、 好ましくは 0乃至 25度である。
反応時間は、 通常 0. 1乃至 24時間、 好ましくは、 0. 5乃至 5時間である。
このようにして得られる化合物（ 13)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 1 1)
本工程は、 塩基の存在下、 化合物 （1 3) と化合物 （4) R'Z^Hとを反応させることにより、 化合物 （14) を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、炭酸セシウム、リン酸カリゥム、酢酸カリゥム、 水素化ナトリウム、 カリウム— t e r t—プチラート、 トリェチルァミン、 炭酸ナトリウム、 炭酸力 リゥム等が挙げられる。
用いられる化合物 （4) の量は、 化合物 （3) 1当量に対して、 通常 0. 1乃至 20当量、 好まし くは、 0. 1乃至 5当量である。
化合物 （4) としては、 例えば、 4—メチルスルホユルフェノール、 4ーェチルスルホニルフエノ —ル、 6—メチルスルホニル— 3—ピリジノール、 6—ェチルスルホニルー 3—ピリジノール、 6— (5—メチル一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） 一3—ピリジノール、 4—シァノフエノ —ル、 6—シァノー 3—ピリジノール、 2， 6—ジフルオロフェノール、 o—フルオロフエノ一ル、 2—ジフルォロメ トキシ一ピリジン— 3—オール等が挙げられる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、 ピリジン、 トルエン、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセ トアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 1—メチルー 2—ピロリジノン、 ァセトニトリル等が挙げられ、 これらのうち、 N, N—ジメチノレホルムアミ ドが好ましい。
反応温度は、 通常 0乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは 0乃至 180度である。
反応時間は、 通常 0. 1乃至 72時間、 好ましくは、 0. 1乃至 5時間である。
このようにして得られる化合物（ 14 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 12)
本工程は、 塩基、 パラジウム触媒及びヨウ化銅の存在下、 化合物 （14) と化合物 （1 5) とを反 応させることにより、 化合物 （16) を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基は、 ジェチルァミン、 トリェチルァミン又はジイソプロピルェチル ァミン等が挙げられる。
当該塩基の量は、 化合物 （14) 1当量に対して、 通常 1当量乃至溶媒量、 好ましくは、 1乃至 1 00当量である。 用いられるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0)、 ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （I I) ジクロリ ド錯体等が挙げられる。
当該パラジウム触媒の量は、 化合物 （14) 1当量に対して、 通常 0. 01乃至 0. 5当量、 好ま しくは、 0. 01乃至0. 2当量である。
用いられるヨウ化銅の量は、 化合物 （13) 1当量に対して、 通常 0. 01乃至 5当量、 好ましく は、 0. 02乃至 1当量である。
用いられる化合物 （15) としては、 例えば、 フエニルアセチレン、 2—ェチニルビリジン等が挙 げられる。
用いられる化合物 （15) の量は、 化合物 （14) 1当量に対して、 通常 0. 5乃至 20当量、 好 ましくは、 1乃至 5当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 N, N—ジメチルホ ルムアミ ド、 Ν, Ν—ジメチルァセトアミ ド、 トルエン、或いは無溶媒等が挙げられ、これらのうち、 Ν, Ν—ジメチルホノレムァミ ドが好ましレ、。
反応温度は、 通常 0乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは 0乃至 100度である。
反応時間は、 通常 0. 1乃至 72時間、 好ましくは、 0. 5乃至 24時間である。
このようにして得られる化合物（ 16)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 13)
本工程は、 化合物 （16) の有するニトロ基を還元することにより、 化合物 （17) を製造する方 法である。
用いられる還元剤としては、 例えば、 鉄、 塩化スズ （I I) 二水和物等が挙げられる。
当該還元剤の量は、 化合物 （16) 1当量に対して、 通常 1乃至 200当量、 好ましくは、 5乃至 100当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 メタノール、 ェタノ —ル、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド等が挙げられ、 これらのうち、 エタノールが好ましい。
反応温度は、 通常 0乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは 25乃至 100度である。
反応時間は、 通常 0. 1乃至 72時間、 好ましくは、 0. 5乃至 24時間である。
このようにして得られる化合物（ 17)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 14)
本工程は、 化合物 （17) と強塩基とを反応させることにより、 本発明に係る化合物 （〖一 2) を 製造する方法である。
本工程において用いられる強塩基としては、例えば、塩化パラジウム（1 1)、水素化ナトリゥム、 ヨウ化銅 （1)、 水酸化セシウム、 カリウム t e r t—ブトキシド等が挙げられる。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 トルエン、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4—ジォキサン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 1一メチル一 2—ピロリジノン等が挙げられ、 これらのうち、 1ーメチノレー 2—ピロリジノンが好ましい。
. 反応温度は、 通常 0乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは 25乃至 1 80度である。
反応時間は、 通常 0. 1乃至 240時間、 好ましくは、 0. 5乃至 72時間である。
このようにして得られる化合物 （I一 2) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 ィ匕、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次 工程に付すことができる。
また、 本発明に係る化合物 （1— 3) 又は （1—4) は、 例えば、 以下の方法によって製造するこ とができる。
Figure imgf000032_0001
[式中、 r iは、 1乃至 3の整数を示し、 R6及び R7は、 d— 6アルキル （該 6アルキルは、 同 一又は異なる 1乃至 3のハロゲン原子で置換されていてもよい） を示し、 Rp r°はァミノ基の保護基 。 を示し、 L 3及び L4は脱離基を示し、 他の記号は前記に同じ]
(工程 1 5)
本工程は、 塩基の存在下、 化合物 （1 8) と化合物 （4) とを反応させることにより、 化合物 （1 9) を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物 （1 8) としては、 例えば、 2—クロ口一 5—ニトロべンズアル デヒ ド等が挙げられる。
本工程において用いられる塩基としては、 例えば、 リン酸カリゥム、 酢酸力リゥム、 水素化ナトリ ゥム、 カリウム— t e r t—プチラート、 炭酸セシウム、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン等が挙げ られる。
当該塩基の量は、 化合物 （1 8) 1当量に対して、 通常 0. 1乃至 20当量、 好ましくは、 0. 5 乃至 5当量である。
用いられる化合物 （4) としては、 例えば、 4—メチルスルホユルフェノール、 4ーェチルスルホ -ルフエノール、 6—メチルスルホニルー 3—ピリジノール、 6—ェチルスルホニル— 3—ピリジノ —ル、 6— (5—メチル一 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3—^ fル） 一 3—ピリジノール、 4—シ ァノフエノーノレ、 6—シァノー 3—ピリジノ一ノレ、 2, 6—ジフノレオロフエノーノレ、 o—フノレオロフ エノ一ル、 2—ジフルォロメ トキシーピリジン 3—オール等が挙げられる。
当該化合物（4) の量は、化合物（1 8) 1当量に対して、通常 0. 1乃至 20当量、好ましくは、 0. 5乃至 5当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、 ピリジン、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセ トアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 1—メチル 2—ピロリジノン、 ァセトニトリル等が挙げられ、 これらのうち、 1—メチルー 2 ピロリジノンが好ましレ、。
反応温度は、 通常 0乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは 0乃至 1 80度である。
反応時間は、 通常 0. 1乃至 72時間、 好ましくは、 0. 1乃至 24時間である。
このようにして得られる化合物（1 9)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 1 6)
本工程は、 化合物 （1 9) と化合物 （20) とを反応させることにより、 化合物 （2 1) を製造す る方法である。
本反応は、 いわゆる還元的ァミノ化反応であり、 当業者に周知の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
本工程において用いられる化合物 （20) としては、 例えば、 4ーァミノ酪酸メチル、 5—ァミノ 吉草酸メチル、 6—ァミノヘプタン酸メチル又はこれらの塩 （例えば、 塩酸塩） 等が挙げられ、 当該 化合物 （20) は、 対応するカルボン酸を当業者に周知の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせてエステル化を行うことにより得られる。
用いられる化合物 （20) の量は、 化合物 （1 9) 1当量に対して、 通常 1乃至 20当量、 好まし くは、 1乃至 5当量である。
用いられる還元剤としては、 例えば、 Na BH4、 Z n (BH3CN) 2、 N a B (OA c) 3H、 Na BH3CN、 Na BH3CN - 1/2 ZnC 12等が挙げられる。
当該還元剤の量は、 化合物 （19) 1当量に対して、 通常 1乃至 100当量、 好ましくは、 1乃至 20当量である。
化合物 （20) に塩酸塩等を用いた場合には、反応系中にトリェチルミン等の塩基を存在させても よい。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 メタノール、 テトラ ヒ ドロフラン等が挙げられ、 これらのうちメタノールが好ましい。
反応温度は、 通常 0乃至 50度、 好ましくは 0乃至 30度である。
反応時間は、 通常 0. 1乃至 72時間、 好ましくは、 0. 5乃至 24時間である。
このようにして得られる化合物（ 21 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 1 7)
本工程は、 化合物 （21) と塩基とを反応させることにより、 化合物 （22) を製造する方法であ る。
本工程において用いられる塩基としては、 例えば、 ナトリウムメ トキシド、 水酸化ナトリウム、 炭 酸カリウム等が挙げられる。
当該塩基の量は、 化合物 （21) 1当量に対して、 通常 1乃至 100当量、 好ましくは、 1乃至 2 0当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 メタノール、 ヱタノ —ル、 テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等が挙げられ、 これらのうち、 メタノー ルが好ましい。
反応温度は、 通常 0乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは 0乃至 180度である。
反応時間は、 通常 0. 1乃至 72時間、 好ましくは、 0. 1乃至 24時間である。
このようにして得られる化合物（22)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 18)
本工程は、 化合物 （22) の有するニトロ基をァミノ基に還元して、 化合物 （23) を製造する方 法である。
本反応は'、 例えば、 水素雰囲気下、 化合物 （22) とパラジウム、 白金、 展開ラネ一ニッケル触媒 とを反応させることによ.り行うことができる。
用いられる触媒の量は、化合物（22) 1当量に対して、通常 0. 1乃至 1当量、好ましくは、 0. 1乃至 0. 5当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 メタノール、 ェタノ ール、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 齚酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン等及びこれらの混合溶媒が 挙げられ、 これらのうち、 メタノールが好ましい。 反応温度は、 通常— 10乃至 100度、 好ましくは 1乃至 50度である。
反応時間は、 通常 1乃至 24時間、 好ましくは、 1乃至 5時間である。
このようにして得られる化合物（23) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 19)
本工程は、 銀塩の存在下、 化合物 （23) とヨウ素とを反応させることにより、 化合物 （24) を 製造する方法である。
用いられる銀塩としては、例えば、硫酸銀、酢酸銀、 トリフルォロ鲊酸銀、炭酸銀等が挙げられる。 用いられる銀塩の量は、 化合物 （23) 1当量に対して、 通常 1乃至 20当量、 好ましくは、 1乃 奎 5当量である。
用いられるヨウ素の量は、 化合物 （23) 1当量に対して、 通常 0. 5乃至 10当量、 好ましく は、 0. 5乃至 2当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 エタノール、 ァセト 二トリル、 テトラヒ ドロフラン等が挙げられ、 これらのうち、 エタノールが好ましい。
反応温度は、 通常 0乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは 0乃至 80度である。
反応時間は、 通常 0. 1乃至 72時間、 好ましくは、 0. 1乃至 24時間である。
このようにして得られる化合物（24)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 20)
本工程は、 化合物 （24) と化合物 R7C02L4又はその無水物とを反応させることにより、 化合 物 （25) を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物 R 7 C02L4としては、 例えば、 クロ口ギ酸メチル、 クロロギ酸 ェチル、 クロロギ酸イソブチル等が挙げられる。
用いられる化合物 C 1 C02R7の量は、化合物（24) 1当量に対して、通常 1乃至 100当量、 好ましくは、 1乃至 20当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 ピリジン、 N， N— ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 クロ口ホルム等が挙げられ、 これらのうち、 ピリジン が好ましい。
反応温度は、 通常 0乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは 0乃至 100度である。
反応時間は、 通常 0. 1乃至 24時間、 好ましくは、 0. 1乃至 3時間である。
このようにして得られる化合物（25)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 21)
本工程は、 塩基、 パラジウム触媒及びヨウ化銅の存在下、 化合物 （26) と化合物 （1 5) とを反 応させることにより、 化合物 （26) を製造する方法である。
本反応は、前記工程 12と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること により、 行うことができる。
. このようにして得られる化合物（26)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 22)
本工程は、 化合物 （26) と塩基とを反応させることにより、 本発明に係る化合物 （I一 3) を製 造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、 テトラ （n—プチル） アンモニゥムフルオリ ド、 炭酸力 リゥム、 力リゥム一 t e r t一プチラート等が挙げられる。
本工程において用いられる塩基の量は、 化合物 （26) 1当量に対して、 通常 1乃至 1 00当量、 好ましくは、 1乃至 1 0当量である。
.反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、 ピリジン、 トルエン、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4—ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセ トアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 1—メチル一 2—ピロリジノン、 ァセトニトリル等が挙げられ、 これらのうち、 テドラビドロフランが好ましい。
反応温度は、 通常 0乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは 0乃至 1 80度である。
反応時間は、 通常 0. 1乃至 72時間、 好ましくは、 0. 5乃至 24時間である。
このようにして得られる化合物 （I一 3) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 ィ匕、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次 工程に付すことができる。
(工程 23)
本工程は、 塩基の存在下、 化合物 （1— 3) と化合物 Rpr。一 L3とを反応させて、 化合物 （27) を製造する方法である。
本反応は、 文献記載の方法（例えば、 プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセ シス (P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s)、 丁. W. G r e e n著、 第 2版、 J o h n W i l e y&S o n s社、 1 99 1年、 等）、 これに準じた 方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
用いられる化合物 RPro— L3としては、 例えば、 2— （トリメチルシリル） エトキシメチルクロリ ド、 メ トキシメチルクロリ ド等が挙げられる。
当該化合物 Rpr°— L3の量は、 化合物 （I— 3) 1当量に対して、 通常 1乃至 10当量、 好ましく は、 1乃至 3当量である。
用いられる塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム等が挙げられる。
当該塩基の量は、 化合物 （1—3) 1当量に対して、 通常 1乃至 10当量、 好ましくは、 1乃至 3 当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 N， N—ジメチルホ ノレムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 クロ口ホルム等が挙げられ、 これらのうち、 N, N—ジメチルホ ルムアミ ドが好ましい。
反応温度は、 通常一 20乃至 50度、 好ましくは 0乃至 25度である。
反応時間は、 通常 0. 1乃至 1 2時間、 好ましくは、 0. 1乃至 3時間である。 このようにして得られる化合物（2 7 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 2 4 )
本工程は、化合物（2 7 ) と N—プロモスクシンィミ ドとを反応させることにより、化合物（2 8 ) を製造する方法である。
用いられる N—プロモスクシンィミ ドの量は、 化合物 （2 7 ) 1当量に対して、 通常 1乃至 1 0当 量、 好ましくは、 1乃至 2当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 四塩化炭素、 ジクロ ロメタン、 クロ口ホルム、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ピリジン等が挙げられ、 これらのうち、 ジクロロメタンが好ましい。
反応温度は、 通常一 1 0乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは 0乃至 5 0度である。
反応時間は、 通常 0 . 1乃至 2 4時間、 好ましくは、 0 . 1乃至 6時間である。
このようにして得られる化合物（2 8 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことが きる。
(工程 2 5 ) 、
本工程は、パラジウム触媒の存在下、化合物（2 8 )とジアルキル亜鉛とを反応させることにより、 化合物 （2 9 ) を製造する方法である。
本工程において用いられるジアルキル亜鉛は、 市販の化合物を用いる力、、 或いは、 ヨウ化アルキル と亜鉛とを当業者に周知の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製 造したものを用いることができる。
当該ジアルキル亜鉛としては、例えば、ジメチル亜鉛、ジェチル亜鉛、ジブチル亜鉛等が挙げられる。 本工程において用いられるジアルキル亜鉛の量は、 化合物 （2 8 ) 1当量に対して、 通常 0 . 5乃 至 1 0当量、 好ましくは、 ◦. 5乃至 3当量である。
本工程において用いられるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキストリフエニルホスフィン パラジウム （0 )、 ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （I I ) 等が挙げられる。
用いられる当該パラジウム触媒の量は、 化合物 （2 8 ) 1当量に対して、 通常 0 . 0 1乃至 0 . 5 当量、 好ましくは、 0 . 0 1乃至 0 . 2当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、
N, N—ジメチルホルムアミ ド、 1 , 4—ジォキサン等が挙げられ、 これらのうち、 テトラヒ ドロフ ランが好ましい。
反応温度は、 通常 0乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは 0乃至 1 0 0度である。
反応時間は、 通常 0 . 1乃至 2 4時間、 好ましくは、 0 . 1乃至 5時間である。
このようにして得られる化合物（ 2 9 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 2 6 )
本工程は、 化合物 （2 9 ) の有する保護基 R P「。を除去することにより、 本発明に係る化合物 （I 一 4) を製造する方法である。
本工程における反応は、 文献記載の方法（例えば、 プロテクティブ グループス イン オーガ二 ック シンセシス (P r o t e c t i v e G r o u s i n O r g a n i c S y n t h e s i s)、 T. W. G r e e n著、 第 2版、 J o h n W i l e y&S o n s社、 199 1年、 等） こ れに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
例えば、 保護基が 2— (トリメチルシリル） エトキシメチル基である場合には、 化合物 （29) と トリフルォロ酢酸とを反応させることにより、 当該保護基 R p r °を除去することができる。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 クロ口ホルム等が挙 げられる。
反応温度は、 通常 0乃至 1 00度、 好ましくは 0乃至 25度である。
反応時間は、 通常 0. 1乃至 24時間、 好ましくは、 0. 5乃至 1 2時間である。
このようにして得られる化合物 （1—4) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、 本発明に係る化合物 （1—5) は、 例えば、 以下の方法によって製造することができる。
Figure imgf000039_0001
[式中、 各記号は前記に同じ]
(工程 27)
本工程は、化合物（30) と N—プロモスクシンィミ ドとを反応させることにより、化合物（31) を製造する方法である。
本工程は、前記工程 24と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること により、 行うことができる。
化合物 （30) としては、 例えば、 6—メチルピリジン一 3—オール等が举げられる。
このようにして得られる化合物（31)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 28)
本工程は、 塩基の存在下、 化合物 （31) と化合物 （4) とを反応させることにより、 化合物 （3 2) を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、 例えば、 リン酸カリウム、 酢酸カリウム、 水素化ナトリ ゥム、 カリウム一 t e r t—ブチラート、 炭酸セシウム、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン等が挙げ られる。
当該塩基の量は、 化合物 （31) 1当量に対して、 通常 0. 1乃至 20当量、 好ましくは、 0. 1 乃至 5当量である。
用いられる化合物 （4) は、 化合物 （31) 1当量に対して、 通常 0· 5乃至 20当量、 好ましく は、 0. 5乃至 2当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、 ピリジン、 トルエン、 テトラヒ ドロフラン、 1, 4—ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセ トアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 1—メチル一 2—ピロリジノン、 ァセトニトリル等が挙げられ、 これらのうち、 1ーメチルー 2—ピロリジノンが好ましい。
反応温度は、 通常 0乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは 0乃至 180度である。
反応時間は、 通常 0. 1乃至 72時間、 好ましくは、 0. 1乃至 24時間である。
このようにして得られる化合物（32)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 29)
本工程は、 化合物 （32) とニッケル触媒とを反応させることにより、 化合物 （33) を製造する 方法である。
本工程における-ッケル触媒とは、例えば、ジクロロ（ビビリジル）二ッケル錯体等が举げられる。 ジクロロ （ビビリジル） ニッケル錯体は、 文献記載の方法 （例えば、 シンセティックコミュニケ一 シヨンズ （S YNTHET I C COMMUN I CAT I ONS) 1999年、 29卷、 13号、 221 1ページ、 等）、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造するこ とができる。
当該ニッケル触媒の量は、 化合物 （32) 1当量に対して、 通常 0. 01乃至 0. 5当量、 好まし くは、 0. 01乃至0. 3当量である。 反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 ァセトニトリル、 テ トラヒ ドロフラン等が挙げられ、 これらのうち、 ァセトニトリルが好ましい。
反応温度は、 通常 0乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは 0乃至 50度である。
反応時間は、 通常 0. 1乃至 72時間、 好ましくは、 0. 1乃至 24時間である。
このようにして得られる化合物（33)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 30)
本工程は、化合物（33)有するカルボキシル基をァミノ基に変換することにより、化合物（34) を製造する方法である。
本工程における反応は、 カルボン酸及びアジ化ジフ ニルホスホリルとを反応させることにより、 化合物 （34) を製造する方法であり、 いわゆる C u r t i u s転位の塩入らの変法であり、 当業者 に周知の方法により、 行うことができる。
また、 本工程において用いられるアジ化ジフエニルホスホリルの量は、化合物 （33) 1当量に対 して、 通常 1乃至 10当量、 好ましくは、 1乃至 5当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 t一ブチルアルコ一 ノレ、 トルエン、キシレン等、及びこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、 トルエンが好ましい。 反応温度は、 通常 25乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは 50乃至 1 80度である。
反応時間は、 通常 0. 1乃至 72時間、 好ましくは、 0. 5乃至 24時間である。
化合物 （33) の有するアミノ基は、 例えば、 B o c基等の保護基で保護し、 その後除去してもよ レ、。
なお、 B o c墓の導入及び除去は、 文献記載の方法 （例えば、 プロテクティブ ダル一ブス イン オーカ二ック シンセシス (P r o t e c t i v e G r o u s i n O r g a n i c S y n t h e s i s)、 T. W. G r e e n著、 第 2版、 J o h n W i l e y&S o n s社、 1 99 1年、 等）、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（34)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 3 1)
本工程は、 銀塩の存在下、 化合物 （34) とヨウ素とを反応させることにより、 化合物 （35) を 製造する方法である。
本工程におげる反応は、前記工程 1 9と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み 合わせることにより、 行うことができる。
このようにして得られる化合物（35)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 32)
本工程は、 塩基、 パラジウム触媒及びヨウ化銅め存在下、 化合物 （35) と化合物 （1 5) とを反 応させることにより、 化合物 （36) を製造する方法である。 本反応は、前記工程 1 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること により、 行うことができる。
このようにして得られる化合物（3 6 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 3 3 )
本工程は、 化合物 （3 6 ) と化合物 R 7 C 0 2 L 4又はその無水物とを反応させることにより、 化合 物 （3 7 ) を製造する方法である。
本工程において用いられるトリフルォロ鲊酸無水物の量は、 化合物 （3 6 ) 1当量に対して、 通常 1乃至 5 0当量、 好ましくは、 1乃至 1 0当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒ ドロフラン、 クロ口ホルム等が挙げられ、 これらのうち、 テトラヒ ドロフランが好ましい。
反応温度は、 通常 0乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは 0乃至 8 0度である。
反応時間は、 通常 0 . 1乃至 2 4時間、 好ましくは、 0 . 5乃至 6時間である。
このようにして得られる化合物（ 3 7 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 3 4 )
本工程は、 化合物 （3 4 ) と塩基とを反応させることにより、 化合物 （3 8 ) を製造する方法であ る。
本工程における反応は、前記工程 1 4と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み 合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（ 3 8 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 3 5 )
本工程は、 塩基の存在下、 化合物 （3 7 ) と前記化合物 Rpr°— L 3とを反応させて、 化合物 （3 9 ) を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程 2 3と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み 合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（3 9 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 3 6 )
本工程は、 パラジウム触媒の存在下、 化合物 （3 9 ) と トリ （n—プチル） ビニルスズとを反応さ せることにより、 化合物 （4 0 ) を製造する方法であり、 いわゆる S t i 1 1 e カツプリング反応 である。
本工程において用いられるパラジウム触媒としては、 例えば、 テトラキス （卜リフエ-ルホスフィ ン）パラジウム） （0 )、 ビス （トリフエニルホスフィン）パラジウムジクロリ ド錯体等が挙げられる。 当該パラジウム触媒の量は、 化合物 （39) 1当量に対して、 通常 01乃至 0. 5当量、 好ま しくは、 0. 01乃至0. 2当量である。
用いられるトリ （n—プチル） ビニルスズの量は、 化合物 （39) 1当量に対して、 通常 1乃至 2 0当量、 好ましくは、 1乃至 5当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 トルエン、 ジォキサ ン、 テトラヒ ドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等が挙げられ、 これらのうち、 トルエンが 好ましい。
反応温度は、 通常 0乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは 25乃至 180度である。
反応時間は、 通常 0. 1乃至 72 B 間、 好ましくは、 0. 5乃至 24時間である。
このようにして得られる化合物（40)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 37)
本工程は、 化合物 （40) を酸化することにより、 化合物 （41) .を製造する方法である。
本工程において用いられる酸化剤としては、例えば、四酸化ォスミゥム及び過ヨウ素酸ナトリウム 等が挙げられる。
当該酸化剤の量は、化合物（40) 1当量に対して、通常 0. 01乃至 50当量、好ましくは、 0. 01乃至 20当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 アセトン、 ァセトニ トリノレ、 t—ブチルアルコール、 テトラヒ ドロフラン等が举げられ、 これらのうち、 テトラヒドロフ ランが好ましい。
反応温度は、 通常 0乃至 100度、 好ましくは 0乃至 50度である。
反応時間は、 通常 0. 1乃至 240時間、 好ましくは、 0. 1乃至 72時間である。
このようにして得られる化合物（41)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程 に付すことができる。
(工程 38)
本工程は、 化合物 （41) と化合物 (20) とを反応させることにより、 化合物 （42— 1) を製 造する方法である。
本工程における反応は、前記工程 16と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み 合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物 （42— 1) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結 晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 39)
本工程は、 化合物 （42— 1) と塩基とを反応させることにより、 化合物 （42) を製造する方法 である。
本工程における反応は、前記工程 1 7と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み 合わせることにより、 行うことができる。 このようにして得られる化合物 （42) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒 抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次 工程に付すことができる。
(工程 40)
本工程は、 化合物 （42) の有する保護基 RP r。を除去することにより、 本発明に係る化合物 （I -5) を製造する方法である。
本工程は、前記工程 25と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること により製造することができる。
このようにして得られる化合物 （I一 5) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次 工程に付すことができる
当該酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 フッ化水素酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩等のハロ ゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無 酸塩；メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンス ルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等のァリールスルホン酸塩；フマル酸塩、 コハク酸塩、 クェ ン酸塩、 酒石酸塩、 シュゥ酸塩、 マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、 ァスパラギン酸 塩等のァミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。 また、本発明の化合物が酸性基を 当該基内に有している場合、例えば力ルポキシル基等を有している場合には、 当該化合物を塩基で処 理することによつても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。 当該塩基付加塩と しては、 例えばナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属塩、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ 土類金属塩、 アンモニゥム塩、 グァニジン、 トリェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン等の有機塩 基による塩が挙げられる。 さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒 和物として存在してもよレ、。
2型糖尿病或いはそれに関連する疾患若しくは症状の予防又は治療のための薬剤を製造するにあ たり、 本発明に係る式 （I) の化合物は、 式 （ I) の化合物と担体物質とを組み合わせて用いること ができる。
本発明に係る式（ I )の化合物の予防又は治療のための投与量は、もちろん、治療する症状の性質、 選択する特定の化合物及び投与経路により変動する。
また、 年齢、 体重及ぴ各患者の感受性によっても変動する。 一般的に、 1日の投与量は、 単回又は 複数回の量として、 体重 1 k gあたり、 約 0. 00 lmgから約 10 Omgであり、 好ましくは、 体 重 l k gあたり、 約 0. 01 mgから約 5 Omgであり、 より好ましくは約 0. 1 mgから 1 Omg である。 これらの制限を越えた範囲での投与量の使用が必要な場合もありうる。
適切な経口投与量の例としては、 単回又は 1日あたり、 2乃至 4回の複数回投与としては、少なく とも約 0. 0 l mgから多くとも 2. O gである。 好ましくは、 投与量の範囲は、 1日に 1回又は 2 回の投与で、 約 1. Omgから約 20 Omgである。 より好ましくは、 投与量の範囲は、 1日 1回の 投与で約 10 m gから 100 m gである。
静脈内投与又は経口投与を用いた場合には、代表的な投与範囲は、 1日あたり、体重 1 k gあたり、 式 （I) の化合物を約 0. 001 mgから約 10 Omg (好ましくは 0. 0 lmgから約 10m g) であり、 より好ましくは 1日あたり、 体重 1 k gあたり、 式 （ I ) の化合物を約 0. 1 mgから 10 tn gである。
上述したように、 医薬組成物は、 式 （I ) の化合物と薬学的に許容される担体を含む。 「組成物」 という用語は、 直接又は間接的に、 2又はそれ以上のいかなる成分を組み合わせ、複合させ又は凝集 させてできたもの、 1又はそれ以上の成分を解離させた結果できたもの、 或いは、成分間の他のタイ プの作用又は相互作用の結果によりできたものだけでなく、担体を構成する活性及び不活性成分（薬 学的に許容される賦形剤） も含む。
医薬上許容される担体と組み合わせて、 2型糖尿病の治療、予防或いその発症を遅らせるのに有効な 量の式 （I ) の化合物が含まれる組成物が好ましい。
本発明に係る化合物の効果的な量を哺乳類、 とりわけヒ 卜に投与する めには、いかなる適切な投 与経路でも用いることができる。 例えば、 経口、 直腸、 局所、 静脈、 眼、 肺、 鼻などを用いることが できる。 投与形態の例としては、 錠剤、 トローチ、 散剤、 懸濁液、 溶液、 カプセル剤、 クリーム、 ェ ァ口ゾールなどがあり、 経口用の錠剤が好ましい。
経口用の組成物を調製するに際しては、通常の医薬用媒体であれば、いかなるものも用いることが でき、 そのような例としては、例えば、水、 グリコール、 オイル、 アルコール、香料添加剤、保存料、 着色料などであり、 経口用の液体組成物を調製する場合には、 例えば、 懸濁液、 ェリキシル剤及び溶 液が挙げられ、担体としては、例えば、澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、 結合剤、 崩壊剤などが挙げられ、 経口用の固体組成物を調製する場合には、 例えば、 パウダー、 カブ セル剤、 錠剤などが挙げられ、 中でも経口用の固体組成物が好ましい。
投与のしゃすさから、 錠剤やカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。 必要ならば、 錠剤は、 標準の水性又は非水性の技術でコーティングすることができる。
上記の通常の投与形態に加えて、式（ I ) に係る化合物は、例えば、 U . S . 特許番号 3， 8 4 5 , 7 7 0、 3 , 9 1 6 , 8 9 9、 3， 5 3 6 , 8 0 9、 3 , 5 9 8 , 1 2 3、 3， 6 3 0 , 2 0 0及び •4 , 0 0 8 , 7 1 9に記載の放出制御手段及び/又はデリバリー装置によっても、投与することがで さる。
経口投与に適した本発明に係る医薬組成物は、 パウダー又は顆粒として、 或いは水溶性の液体、非 水溶性の液体、水中油型のェマルジョン又は油中水型のェマルジヨンとして、それぞれがあらかじめ 決められた量の活性成分を含むカプセル剤、カシュ一剤又は錠剤を挙げることができる。そのような 組成物は、 薬剤学上いかなる方法を用いて調製することができるが、すべての方法は、活性成分と 1 又は 2以上の必要な成分からなる担体とを一緒にする方法も含まれる。
一般に、活性成分と液体の担体又はよく分離された固体の担体或いは両方とを均一かつ充分に混合 し、 次いで、 必要ならば、 生産物を適当な形にすることにより、 組成物は調製される。 例えば、 錠剤 は、 圧縮と成形により、 必要に応じて、 1又は 2以上の副成分と共に調製される。 圧縮錠剤は、 適当 な機械で、 必要に応じて、 結合剤、 潤滑剤、 不活性な賦形剤、 界面活性剤又は分散剤と混合して、 活 性成分をパウダーや顆粒などの形に自由自在に圧縮することにより調製される。
成形された錠剤は、パゥダー状の湿った化合物と不活性な液体の希釈剤との混合物を適当な機械で成 形することにより調製される。
好ましくは、 各錠剤は、 活性成分を約 1 m g乃至 1 g含み、 各カシュ一剤又はカプセル剤は、 活性成 分を約 1 m g乃至 5 0 0 m g含む。
式 （I ) の化合物についての医薬上の投与形態の例は、 次の通りである。 (表 1)
注射用懸濁液 （ I · M. )
mg/ml
式 （I) の化合物
メチノレセノレロース
T w e e n 80
ベンジノレアノレコ—ノレ
塩化べンズアルコニ
注射用水を加えて、 1.0mlとする。
(表 2)
錠剤
mg/tablet
式 （I ) の化合物 25
メチノレセノレロース 415
T w e e n 80 14.0
ペンジノレアノレコ—ノレ 43.5
ステアリン酸マグネシウム 2.5
500mg
(表 3)
カプセル剤
mg/capsule
式 （ I ) の化合物 25
ラタ トースパウダー 573.5
ステアリン酸マグネシウム 1.5
合計 600mg
(表 4)
エア口ゾーノレ
1容器あたり
式 （I ) の化合物 24mg
レシチン、 NF L i q. C o n c 1.2mg
トリクロロフノレオロメタン、 NF 4.025g
ジクロロジフノレオロメタン、 NF 12.15 g 式 （I ) の化合物は、 2型糖尿病と関連する疾患又は症状だけでなく、 2型糖尿病の発症の治療ノ 予防ノ遅延に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。該他の薬剤は、通常用いられ る投与経路又は投与量で、 式 （I ) の化合物と同時に又は別々に投与することができる。
式 （I ) の化合物は、 1又は 2以上の薬剤と同時に使用する場合には、 式 （I ) の化合物とこれら の他の薬剤とを含んだ医薬組成物が好ましい。 従って、 本発明に係る医薬組成物は、 式 （I ) の化合 物に加えて、 1又は 2以上の他の活性成分も含む。 式 （I ) の化合物と組み合わせて用いられる活性 成分の例としては、 別々に投与する力、、 又は同じ医薬組成物で投与してもよレ、が、以下のものに限定 されることはなレ、。
( a ) 他のダルコキナーゼ活性化剤
(b) ビグアニド （例、 ブホルミン、 メ 卜ホルミン、 フェンホルミン）
(c) PPARァゴニスト （例、 トログリタゾン、 ピオグリタゾン、 ノシグリタゾン）
(d) インスリン
(e) ソマ トスタチン
( f ) α—ダルコシダーゼ阻害剤 （例、 ボグリボース、 ミグリ トール、 ァカルボース）、
(g) インスリン分泌促進剤 （例、 ァセトへキサミ ド、 カルプタミ ド、 クロルプロパミ ド、 ダリボム リ ド、 ダリクラジド、 ダリメルピリ ド、 グリピジド、 グリキジン、 ダリソキセピド、 グリブリ ド、 グ リへキサミ ド、 グリピナミ ド、 フェンブタミ ド、 トラザミ ド、 トルプタミ ド、 トルシクラミ ド、 ナテ グリニド、 レパグリニド）、 及び
(h) DP P- I V (ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害剤）
2番目の活性成分に対する式 （I) の化合物の重量比は、 幅広い制限の範囲内で変動'し、 さらに、 各活性成分の有効量に依存する。 従って、 例えば、 式 （I) の化合物を P PARァゴニス卜と組み合 わせて用いる場合には、 式 （I) の化合物の P PARァゴニストに対する重量比は、 一般的に、 約 1 000 : 1乃至 1.: 1000であり、 好ましくは、 約 200 ： 1乃至 1 ： 200である。 式 （ I ) の 化合物と他の活性成分との組み合わせは、 前述の範囲内であるが、 いずれの場合にも、各活性成分の 有効量が用いられるべきである。
次に本発明に係る化合物（ I )で表される化合物が示すダルコキナーゼ活性化能及びその試験方法 について示す。
前記式（I) で表される化合物の有する優れたダルコキナーゼ活性化作用の測定は、 文献記載の方 法 （例えば、 ディアべテス （D i a b e t e s)、 第 45卷、 第 1671頁— 1677頁、 1996 年等） 又はそれに準じた方法によって行うことができる。
ダルコキナーゼ活性は、 グルコース一 6—リン酸を直接測定するのではなく、 リポーターェンザィ ムであるグルコース一 6—リン酸デヒ ドロゲナ一ゼがグルコース一 6―リン酸からホスホダルコノ ラク トンを生成する際に、生じる Th i o—NADHの量を測定することによって、 ダルコキナーゼ の活性化の程度を調べる。
このァッセィで使用する r e c omb i n a n t h uma n l i v e r GKJiF LAG f u s i o n p r o t e i nとして E. c o l iに発現させ、 ANT I FLAG M 2 AFF I N I TY GEL (S i gma) で精製した。
アツセィは平底 96— w e 1 1 p 1 a t eを用いて 30°Cで行った。 A s s a y b u f f e r (25mM He p e s Bu f f e r : pH=7. 2, 2 mM MgC l 2 、 lmM ATP, 0. 5 mM TNAD、 1 mM d i t h i o t h r e i t o l ) を 69 μ 1分注し、化合物の DMSO 溶液またはコントロールとして DMSOを 1 μ 1力！]えた。次に、氷中で冷やしておいた En z yme m i x t u r e (FLAG— GK、 2 OU/m 1 G 6 PDH) 20 μ 1を分注した後、 基質である 2 5mMグルコースを 10μ 1加え、 反応を開始させる （最終グルコース濃度 = 2. 5mM)。
反応開始後、 405 nmの吸光度の増加を 30秒ごとに 12分間測定し、最初の 5分間の増加分を 使用して化合物の評価を行った。 FLAG— GKは 1%DMS O存在下で 5分後の吸光度増加分が 0 - 04から0. 06の間になるように加えた。
DMSOコントロールでの OD値を 100%とし、評価化合物の各濃度における〇D値を測定した。 各濃度の OD値より、 Ema x (%) 及び E C 50 (μΜ) を算出し、 化合物の G Κ活性化能の指標 として用いた。
本方法により本発明に係る化合物の GK活性化能を測定した。 その結果を下記表 5に示す。
(表 5)
Figure imgf000048_0001
本発明に係る化合物は上記表に示したように、 Etna X及び EC 50を指標として、優れた GK活 性化能を有している。 .
(実施例）
以下において、製剤例及び実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによつ て何ら.限定されるものではない。
製剤例 1
実施例 1の化合物 10部、重質酸化マグネシウム 1 5部及び乳糖 75部を均一に混合して、 350 μ m以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。 この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。 製剤例 2
実施例 1の化合物 45部、 澱粉 15部、 乳糖 16部、 結晶性セルロース 21部、 ポリビニルアルコ一 ル 3部及び蒸留水 30部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径 1410乃 至 177 mの大きさの顆粒剤とする。
製剤例 3
製剤例 2と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤 96部に対してステアリン酸カルシウム 3 部を加えて圧縮成形し直径 1 Ommの錠剤を作製する。
製剤例 4
製剤例 2の方法で得られた顆粒剤 90部に対して結晶性セルロース 10部及びステアリン酸カルシ ゥム 3部を加えて圧縮成形し、 直径 8 mmの錠剤とした後、 これにシロップゼラチン、沈降性炭酸力 ルシゥム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。
以下において、 製剤例、 実施例、 参考例により本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこれ らによって何ら限定されるものではない。
実施例の薄層クロマトグラフは、 プレートとして S i 1 i c a g e 1 60F 2 4 5 (Me r c k) を、検出法として UV検出器を用いた。 カラム用シリカゲルとしては、 Wa k o g e l T M C 一 300 (和光純薬） を、 逆相カラム用シリカゲルとしては、 LC— SORBT M S P-B-O DS (C h e mc o) 又は YMC— GE LT ODS-AQ 1 20 - S 50 (山村化学研究所） を用いた。
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。 i一 B u ：イソプチル基
n— B u ： n—プチノレ基
t一 B u ： t一プチル基
M e ：メチル基
E t ： チル基
P h ：フエニル基
i — P r ：ィソプロピル基
n - P r ： n一プロピル基
CDC 1 3 ：重クロロホルム
CD3 OD：重メタノール
DMSO- d 6 ：重ジメチルスルホキシド
下記に核磁気共鳴スぺク トルにおける略号の意味を示す。
S シングレツ ト
d ダブレツト
d d ダブルダブレツト
t トリプレット
m マルチプレツト
b r ブロード
b r s ：ブ口一ドシングレツ ト
q ：力ノレテツト
J ：カップリング定数
H z ：ヘルツ 実施例 1
Figure imgf000049_0001
7 - (2—フルオロフエノキシ） 一 5— 「4— (メチルスルホ -ル） フエノキシ] — 2—ピリジン一 2—ィル— 1 H—インドール
(工程 1 )
4一フルオロー 2— （2—フルオロフエノキシ） 一 1—ニトロベンゼンの合成
2, 4—ジフルオロー 1一二トロベンゼン 1 gのテトラヒ ドロフラン溶液に、氷冷下、水素化ナト リウム （流動パラフィン 30%添加） 3 7 7mgを加えた後、 o—フルオロフェノール 775 m gを 加え、室温で 2時間撹拌した。水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開溶媒：へキサン—酢酸 ェチル） で精製し、 表題化合物を得た。
(工程 2) 2— （2—フルオロフエノキシ） 一 4一 [4一 （メチルスルホニル） フエノキシ] — 1— -トロベン ゼンの合成
工程 1で得られたフルォロベンゼン体 10 Omgと参考例 1で得られた 4— (メチルスルホニノレ） フエノール 75.
Figure imgf000050_0001
の1^, N—ジメチルホルムアミ ド 4 m 1溶液に炭酸カリウム 82. 5mgを 加え、 80度で 2時間撹拌した。 氷冷下、 水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水 で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開溶媒：へ キサン—酢酸ェチル） で精製し、 表題化合物を得た。
(工程 3)
2— （2—フルオロフエノキシ） 一4— [4一 （メチルスルホニル） フエノキシ] ァニリンの合成 工程 2で得られた二トロベンゼン体 1 33m gのメタノール 4 m 1—テトラヒドロフラン lm l 混合溶液に展開ラネーニッケル触媒を加え、水素雰囲気下、室温で 3時間撹拌した。窒素置換した後、 不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、水と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、 溶媒を减圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開^媒：へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 表題化合物を得た。
(工程 4) '
(2— (2—フルオロフエノキシ） 一 4— [4一 （メチルスルホニル） フエノキシ] フエニル） ヒ ド ラジンの合成
工程 3で得られたァニリン体 1 15mgの濃塩酸 7 O O u l—水 350u l懸濁液に、氷冷下、亜 硝酸ナトリウム 22. 3mgの水 350 u 1溶液を加え、 30分間撹拌した。 塩化すず （ I I ) 二水 和物 139mgの濃塩酸 700 u 1溶液を加えた後、 徐々に室温まで昇温しながら 3時間撹拌した。 濃縮後、 酢酸ェチルに溶解し、 氷冷下、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。 不溶物を 濾去し、滤液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開溶媒：へキサン—齚酸ェチル） で精製し、 表題化合 物を得た。
(工程 5 )
( 1 E) — 1一ピリジン一 2―"^ T /レエタノン （2— (2—フルオロフエノキシ） 一4— [4— (メチ ルスルホニル） フエノキシ] フエニル） ヒ ドラゾンの合成
工程 4で得られたヒ ドラジン体 76m gと 2—ァセチノレピリジン 24mgのエタノール lm 1溶 液に齚酸 10 u 1を加え、 終夜、 加熱還流した。 濃縮後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフ ィ一 （K i e s e l g e l TM60F 254、 A r t 5744 (メノレク社製）、 クロロホルム Zメタ ノール = 10/1) にて精製し、 表題化合物を得た。
(工程 6)
7 - (2—フルオロフエノキシ） 一5— [4— (メチルスルホニル） フエノキシ] —2—ピリジン一 2—ィル— 1 H—インドールの合成
工程 5で得られたヒ ドラゾン体 46mgの酢酸 lm 1溶液を 100度で 6時間撹拌した。 さらに、 トリフルォロボラン.ェ一テル錯体 40 u 1を加えた後、 1 10度で終夜撹拌した。 氷冷下、 酢酸ェ チルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液と飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用逆相液体クロマトグラフィで 精製し、 表題化合物を得た。
1 H-N R (CDC 1 3) δ ： 3. 05 (3 Η, s ), 6. 37-6. 38 (1 H, m), 6 一 7. 09 (3 H, m), 7. 1 1— 7. 26 (6H， m), 7. 74— 7. 80 ( 1 H, m) 8 1-7. 87 (3H， m), 8. 61 -8. 64 ( 1 H， m), 9. 88 ( 1 H, b r s).
ES I— MASS (m/e) : 475 [M + H] 実施例 2
Figure imgf000051_0001
6 - ([2— (ジフルォロメ トキシ） ピリジン— 3—^ fル] ォキシ） 一5— (「6— （ェチルスルホニ ル） ピリジン一 3—ィル 1 ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H ^ンドール
(工程 1)
2—ジフルォロメ トキシ一ピリジン一 3—オールの合成
3一ベンジルォキシー 2—ヒ ドロキシピリジン 2 gのァセトニトリノレ 4 Om 1懸濁液に、炭酸ナトリ ゥム 2. 1 g及びジフルオロフルォロスルホニル酢酸 1. 24m 1を加え、反応液を室温にて 1時間 撹拌した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ェチルにて希釈し、 水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶 媒：へキサンノ齚酸ェチル=9/1〜4/ 1) にて精製し、 ジフルォロメ トキシ体 2. 39 gを淡黄 色油状物質として得た。
ジフルォロメ トキシ体 2. 38 gのメタノール 25m 1溶液に、 10 %パラジウム一炭素触媒 500 mgを加え、反応液を水素雰囲気下室温にて 1時間撹拌した。 触媒をセライ 卜により濾去後、 溶媒を 減圧留去することにより、 表題化合物を淡紫色油状物質として得た。
(工程 2)
2 - (ジフルォロメ トキシ） 一3— （2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリジンの合成 工程 1で得られた 2— (ジフルォロメ トキシ） ピリジン一 3—オール 2. 3 gと 3， 5—ジフルォロ ニトロベンゼン 1. 9 gのァセトニトリル 3 Om 1溶液に炭酸カリウム 3. 6 gを加えた後、 80度 で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 乾燥後、 溶媒を減圧 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 表題化合物を得た。
(工程 3)
4一 （[2— （ジフルォロメ トキシ） ピリジン一 3—ィル] ォキシ） 一 3—フルォロア-リンの合成 工程 2で得られた二トロ体 3. 6 gのメタノール 25m 1溶液に展開ラネーニッケル触媒を加え、 水素雰囲気下、 室温で 4時間撹拌した。 窒素置換し、 不溶物を濾去した後、 濾液を濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 表題化合物を得 た。
(工程 4) 4一 （[2— (ジフルォロメ十キシ） ピリジン一 3—ィル] ォキシ） 一5—フノレオ口一 2—二トロア 二リンの合成
工程 3で得られたァニリン体 2. 5 gのトリフルォロ酢酸溶液に硝酸カリウム 1. O gを加え、 室 温で終夜撹拌した。 溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和し、酢酸ヱチルで抽出 した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開溶媒：へキサン 一酢酸ェチル） で精製し、得られた粗結晶をクロ口ホルム一へキサンで洗浄し、表題化合物を黄色固 体として得た。
(工程 5)
2— （ジフ /レオロメ トキシ） 一3— （2— ([6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキ シ） 一 4—ョード一5—ニトロフエノキシ） ピリジンの合成
工程 4で得られた二トロアニリン体 40 Omgの 1 , 4—ジォキサン 4 m 1溶液に亜硝酸ナトリゥ ム 96mgの水 4m 1溶液と 4 N塩酸—ジォキサン溶液 960 u 1を加え、氷冷下、 1時間撹拌した。 ョゥ化カリウム 256mgの水 4m l溶液を加えた後、徐々に室温まで昇温しながら 2時間撹拌した。 10%亜硫酸水素ナトリゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し た。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開溶媒：へキサン一 酢酸ェチル） で精製した。
得られた化合物の N, N—ジメチルホルムアミ ド 4m l溶液に、 参考例 3で得られた 6— （ェチルス ノレホニル） ー3—ピリジノール 16 Omgと炭酸カリウム 208mgを加え、 100度で終夜撹拌し た。 氷冷下、 水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を 減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル） で精製 し、 表題化合物を得た。
(工程 6)
2— (ジフルォロメ トキシ） 一3— [2— ([6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—^ Γル] ォキ シ） 一5—二トロ一 4— (ピリジン一 2—ィルェチニル） フエノキシ] ピリジンの合成
工程 5で得られたョードベンゼン体 85mgの N， N—ジメチルホルムアミ ド lm 1—トリエチル ァミン 2 m l混合溶液に、 ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （I I) ジクロリ ド錯体 1 1 mgとヨウ化銅 （I) 13mgを加えた後、 氷冷下、 2—ェチェルピリジン 16 m gを加え、 室温で 2時間撹拌した。 氷冷下、 水を加えた後、 酢酸ェチルで希釈し、 不溶物を濾去した。 濾液を飽和塩化 アンモニゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィ （展開溶媒：クロ口ホルム一メタノール） で精製し、 表題化合物を得た。
(工程 7)
5— ([2 - (ジフルォロメ トキシ） ピリジン一 3—ィル] ォキシ） 一4一 （[6— (ェチルスルホ- ル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ） 一2— （ピリジン— 2 fルェチュル） ァニリンの合成
工程 6で得られたニトロベンゼン体 46mgのエタノール 1 m 1溶液に塩化第一すず（ I I) 2水 和物 40mgを加え、 50度で 30分間撹拌した。 さらに、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 1 m 1を 加えた後、 50度で 30分間撹拌した。水冷下、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と酢酸ェチルを加え、 室温で 30分間撹拌した後、 不溶物を濾去した。 濾液を水と飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を 減圧留去し、残渣を分取用薄層ク口マトグラフィ一 （K i e s e 1 g e 1 TM60 F 254、 A r t 5744 (メルク社製）、 クロ口ホルムノメタノール = 15Zl) にて精製し、 表題化合物を得た。 (工程 8)
6 - ([2— (ジフルォロメ トキシ） ピリジン一 3—ィル] ォキシ） —5— ([6— （ェチルスルホ- ル） ピリジン— 3—ィル] ォキシ） —2—ピリジン— 2—ィルー 1H—インドールの合成
工程 7で得られたアセチレン体 12mgの N—メチルー 2—ピロリジノン 2. 1 m 1溶液に、カリ ゥム t—ブトキシドを加え、 室温で撹拌した。 アセチレン体が消失するまで、 適宜、 カリウム t —ブトキシドを追加した。 氷冷下、
飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾 燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣を分取用逆相液体クロマトグラフィで精製し、 表題化合物を得た。 1 H-NMR (CDC 1 3) 6 : 1. 28 (3 H, t , J = 7. 6Hz)， 3. 34 (2H, q, J =7. 6 H z ), 7. 01 ( 1 H, d, J = 1. 2Hz)， 7. 03 (1 H, d d， J = 8. 6, 4.
7 H z), 7. 1 1 ( 1 H, s), 7. 19— 7. 28 (3H， m), 7. 36 ( 1 H, t, J = 72. 8Hz), 7. 50 ( 1 H, s)， 7. 72— 7. 80 (2H， m), 7. 89 ( 1 H, d d， J =4. 5， 1. 8Hz), 7. 96 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z), 8. 36 ( 1 H, d, J = 2. 7 H z ), 8. 57 (1H, d, J = 4. 5Hz), 9. 71 (1H, b r s).
ES I— MASS (m/e ) : 539 [M + H] 実施例 3
Figure imgf000053_0001
1一 「（5— (「6— （メチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル 1 ォキシ） 一2—ピリジン一 2—ィル — 1H f ンドール一 6—ィル） メチル 1 ピロリジン一 2—オン
(工程 1)
2— （[6— (メチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ） 一 5—二トロべンズアルデヒ ドの 合成
2—クロ口一 5—二トロべンズアルデヒド 5. 0 g、 及び、 参考例 2で得られた 6— (メチルスルホ 二ノレ）一 3—ピリジノール 5 gの N—メチルピロリジノン 70m 1溶液に炭酸セシウム 10 gを加え、 室温で 3時間撹拌した。 水を加えた後、 生じた結晶を濾取し、 表題化合物を淡褐色固体として得た。 (工程 2)
4一 [(2— （[6— (メチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ） 一5—ニトロベンジル） 了 ミノ] 酪酸メチルの合成
工程 1で得られたアルデヒ ド体 20 Omg、及び 4ーァミノ酪酸メチル塩酸塩 1 15mgのメタノ一 ル 2m l懸濁液に、 0. 25Mシァノホウ酸ナトリウム. 1ノ 2塩化亜鉛錯体のメタノール溶液 5m 1を加え、 室温で 30分間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽和食塩水を加えた後、酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 表題化合物を褐 色アモルファスとして得た。 (工程 3)
1— (2 - ([6— (メチルスルホニル） ピリジン一 3 Tル] ォキシ） 一5—ニトロベンジル） ピ 口リジン一 2—オンの合成
工程 2で得られたエステル体 21 9mgのメタノール 4m 1溶液に 25 %ナトリゥムメ トキシド のメタノール溶液 30 u 1をカロえ、 室温で終夜撹拌した。 濃縮後、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィ（展開溶媒：クロロホルム—メタノール）で精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。 (工程 4)
1— (5—ァミノ一 2— ([6— (メチルスルホニル） ピリジン一 3—^ Tル] ォキシ） ベンジル） ピ 口リジン一 2—オンの合成
工程 3で得られたニトロ体 12 Omgのメタノール溶液に展開ラネ一ニッケル触媒を加え、水素雰囲 気下で 1時間撹拌した。 窒素置換後、 不溶物を濾去した後、 濾液を濃縮した。 得られた残渣のメタノ —ル溶液に展開ラネーニッケル触媒とヒ ドラジン水和物 70 u 卜を加え、 1時間攪拌した。不溶物を 濾去した後、 濾液を濃縮し、 表題化合物を黄色固体として得た。
(工程 5)
1— (5—アミノー 4一ョード一2— （[6— （メチルスルホニル） ピリジン一 3 fル] ォキシ） ベンジル） ピロリジン一 2—オンの合成
工程 4で得られたァニリン体 834m gのクロロホルム 10m l—エタノール 1 Om 1混合溶液 に硫 935 m. gを加えた後、 氷冷下、 ヨウ素 645m gを力!]えた。 遮光した後、 窒素雰囲気下、 室温で終夜撹袢した。 クロロホルムで希釈した後、氷冷下、 亜硫酸ナドリゥム水溶液を加えて 1時間 撹拌した。不溶物を濾去し、濾液をク口口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、 溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開溶媒：クロ口ホルム一メタノー ル） で精製し、 表題化合物を得た。
(工程 6)
ェチル （2—ョ一ドー 4— ([6— （メチルスルホニル） ピリジン一 3 fル] ォキシ） —5— [(2 —ォキソピロリジン一 1一^ rル） メチル] フエニル） カーバメートの合成
工程 5で得られたァニリン体 754m gのピリジン 2 Om 1溶液にクロロギ酸ェチルを加えた後、 室温で終夜撹拌した。 溶媒を濃縮し、 クロロホノレムで希釈した後、飽和塩化アンモニゥム水溶液と飽 和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開 溶媒：クロ口ホルム一メタノール） で精製し、 表題化合物を得た。
(工程 7)
ェチル [4— ([6— (メチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ） —5— [(2—ォキソピ 口リジン一 1—ィル） メチル] 一 2— (ピリジン一 2—ィルェチニル） フエニル] カーバメートの合 成
工程 6で得られたヨウ化ァリール体 48 mgのジメチルホルムアミ ド lm 1—トリェチルァミン 1m l混合溶液にビス （トリフエ二ノレホスフィン） パラジウム （I I) ジクロリ ド錯体 6. 3mgと ヨウ化銅 （I) 3. 4mgを加えた後、 氷冷下、 2—ェチェルピリジン 10. 5mgを力！]え、 室温で 終夜撹拌した。 氷冷下、 水を加えた後、 酢酸ェチルで希釈し、 不溶物を濾去した。 濾液を水、 飽和塩 化アンモニゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ （展開溶媒：クロ口ホルム一メタノール） と分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 g e 1 TM6 0 F 2 5 4、 A r t 5 74 4 (メルク社製）、 クロロホルム/メタノール- .1 0/1 ) にて精製し、 表題化合物を得た。
(工程 8)
1一 [(5 - ([6— (メチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィル 一 1 H—インドール一 6—ィル） メチル] ピロリジン一 2—オンの合成
工程 7で得られたアセチレン体 2 7m gのテトラヒ ドロフラン l m l溶液にテトラ （n—ブチル） アンモニゥムフルオリ ドの 1. 0Mテトラヒドロフラン溶液 2 0 u 1を加えた後、 5 0度で終夜撹拌 した。 氷冷下、 水を加えた後、 クロロホノレムで抽出し、 有機層を p H 6. 8の 1. 0Mリン酸緩衝溶 液と飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 g e 1 TM6 0 F 2 5 4、 A r t 5 744 (メルク社製）、 クロ口ホルム/ メタノール- 1 0/1 ) にて精製し、 表題化合物を白色アモルファスとして得た。
1 H-NMR (CDC 1 3) 5 : 1. 90— 1. 9 6 (2 H, m), 2. 2 9— 2. 3 4 (2 H, m), 3. 2 2 (3 H, s ), 3. 2 7 - 3. 3 1 (2 H, m), 4. 5 0 (2H, s ), 6. 9 7 ( 1 H, d, J = 1. 2 H z), 7. 2 1 - 7. 2 5 ( 1 H， m), 7. 3 1 ( 1 H, s ), 7. 3 2 (2 H， d d, J = 8. 6, 2. 7 H z), 7. 4 5 ( 1 H, s ), 7. 7 3 - 7. 8 2 (2 H, m), 8. 0 0 ( 1 H， d, J = 8. 6 H z), 8. 44 ( 1 H, d, J = 2. 7 H z ), 8. 6 1 ( 1 H, d, J = 4. 3 H z), 9. 6 4 (1 H, b r s ).
E S I -MAS S (m/e) : 4 6 3 [M + H] 実施例 4
Figure imgf000055_0001
1 — 「（3—メチルー 5— ([6 - (メチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ） 一 2—ピリジ ン一 2—ィルー 1 H—インド一ル一 6—ィル） メチル Ί ピロリジン一 2—オン
(工程 1 )
1 - [(5 - ([6 - (メチルスルホ -ル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ） — 2—ピリジン— 2—ィル — 1— ([2— （トリメチルシリル） エトキシ] メチル） — 1 H—インドール— 6—ィル） メチル] ピロリジン一 2—オンの合成
実施例 3により得られたインドール体 5 Om gの N， N—ジメチルホルムアミ ド 2m l溶液に、氷 冷下、水素化ナトリウム （流動パラフィン 30%添加） 6 mgを加えた後、 2— (トリメチルシリノレ） エトキシメチルクロリ ド 2 4 m gを加え、 室温で 1時間撹拌した。 氷冷下、飽和塩化アンモニゥム水 溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留 去し、 残渣を分取用逆相液体ク口マトグラフィで精製し、 表題化合物を得た。
(工程 2)
1一 [(3—ブロモ一 5— （[6— (メチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ） 一 2—ピリジ ンー 2—ィルー 1一 （[2— (トリメチノレシリル） エトキシ] メチル） 一 1 H— ^ f ンドール一 6—ィ ル） メチル] ピロリジン一 2—オンの合成
工程 1で得られたインドール体 1 7 mgのジクロロメタン 500 u 1溶液に、氷冷下、 N—ブロモ スクシンィミ ド 5. 7 m gを加え、 20分間撹拌した。 酢酸ェチルで希釈した後、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトダラ フィ一 （K i e s e l g e l TM60 F 254、 A r t 5744 (メノレク社製）、 クロロホノレム/ ^メ タノール = 1 0 1) にて精製し、 表題化合物を得た。
(工程 3)
1— [(3—メチル一 5— ([6— (メチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ） 一 2—ピリジ ン一 2—^ Tノレ一 1— ([2— (トリメチルシリル） エトキシ] メチル） 一 1 H—インド一ルー 6—ィ ノレ） メチル] ピロリジン一 2—オンの合成
工程 2で得られたブロモ体 1 5mgのテトラヒ ドロフラン溶液にジメチル亜鉛の 1. OMへキサン 溶液 30 u 1 とビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （ I I ) ジクロリ ド錯体 2mgを加えた 後、 2—ジメチルァミノエタノールを 10 u 1加え、 窒素雰囲気下、 70度で 30分間撹拌した。 飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾 燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣を分取用逆相液体クロマトグラフィで精製し、 表題化合^を得た。 (工程 4)
1— [(3—メチル一 5— ([6— (メチルスルホ二ル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ） 一 2—ピリジ ン— 2—ィルー 1 H—インドール— 6—ィル） メチル] ピロリジン一 2—オンの合成
工程 3で得られたメチルインドール体 7. 3mgをトリフルォロ酢酸 5 O O u l と水 l O O u lに 溶解し、 室温で 30分間撹拌した。 さらに 80度で 30分間攪拌した。 溶媒を留去し、 トリェチルァ ミンで中和した後、 分取用薄層クロマトグラフィ一 （K i e s e 1 g e 1 TM60 F 254, A r t 5744 (メルク社製）、 クロ口ホルムノメタノール = 10 1) にて精製し、 表題化合物を白色固 体として得た。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 88— 1. 95 (2Η, m), 2. 30 (2 H, t， J = 8. 2 H z), 2. 56 (3 H, s ), 3. 22 (3 H, s ), 3. 27 (2 H, t, J = 7. 0H z), 4. 50 (2 H, s ), 7. 21 - 7. 25 ( 1 H, m), 7. 28 ( 1 H, s)， 7. 3 1 ( 1 H, d d , J = 8. 6, 2. 7 H z), 7. 40 (1 H, s ), 7. 78— 7. 8 1 (2 H, m), 8. 00 (1 H， d, J = 8. 6 H z), 8. 43 ( 1 H, d, J = 2. 7Hz), 8. 65 ( 1 H, d, J = 5. 1 H z), 9. 58 ( 1 H, b r s ).
E S I—MAS S (m/e) : 477 [M + H]
実施例 5
Figure imgf000056_0001
1一 Γ(5- ([6 - (メチルスルホニル） ピラジン一 3—ィル 1 ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィル — 1 H—インド—ル一 6—ィル） メチル] ピロリジン— 2—オン
参考例 5より得られる 2—ェチニルビラジンを用いて、実施例 3と同様の方法、 これに準じた方法又 はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。 1 H-NMR (CDC 1 3) 6 : 1. 9 1 - 1. 9 9 (2 H, m), 2. 34 (2H， t , J = 8. OH z), 3. 2 2 (3 H, s ), 3. 3 1 (2H, t , ] = 7. 1 H z), 4. 5 1 (2 H, s ), 7. 1 1 ( 1 H, s)， 7. 3 1 - 7. 3 4 ( 1 H， m)， 7. 3 4 (1 H, s ), 7. 4 9 ( 1 H, s ), 8. 0 1 ( 1 H, d d, J = 8. 6， 0. 6H z)， 8. 44 ( 1 H, d， J = 2. 7 H z), 8. 4 8 ( 1 H, d， J = 2. 7 H z)， 8. 5 4 - 8. 5 6 ( 1 H, m), 9. 0 9 ( 1 H, s ), 9. 5 8 ( 1 H， b r s ).
E S I — MAS S (m/e) : 4 6 4 [M + H] 実施例 6
Figure imgf000057_0001
1一 [(5— ([6— （5-メチル一 1. 2. 4—ォキサジァゾ一ル一 3—^ fル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—インド一ルー 6—ィル） メチル 1 ピロリジン一 2—オン 参考例 4より得られる 6— (5—メチル一 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィル） 一 3—ピリジ ノールを用いて、実施例 3と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること により、 表題化合物を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3) 5 : 1. 8 8— 1. 9 5 (2 H, m), 2. 3 2 (2H， t , J = 8. 1 H z), 2. 6 8 (3 H, s ), 3. 3 0 (2 H, t , J = 7. OH z), 4. 5 5 (2 H, s ), 6. 9 6 ( 1 H, d, J = 2. O H z), 7. 2 1 ( 1 H, d d， J = 6. 9, 5. 3 H z), 7. 2 9 (1 H, d d, J = 8. 6, 2. 7 H z ), 7. 30 (1 H, s)， 7. 4 5 ( 1 H, s ), 7. 7 1 — 7. 8 1 (2H， m), 8. 0 2 ( 1 H, d , J = 8. 6 H z), 8. 5 2 ( 1 H, d , J = 2. 7 H z), 8. 6 0 (1 H, d, J = 5. 3 H z), 9. 6 9 ( 1 H, b r s ).
E S I — MAS S (m/e) : 4 6 7 [M + H] 実施例 7
Figure imgf000057_0002
1 - [(5— (Γ6 - (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィル 一 1 H—ピロ口 [2, 3 - bl ピリジン一 6—ィル） メチル] ピロリジン一 2—オン
(工程 1 ) 2—ブロモー 6 メチルピリジン— 3—オールの合成
• 6—メチルピリジン一 3 オール 10 gのピリジン 75m 1溶液に、氷冷下、 N—プロモスクシン イミ ド 18 gを加え、室温で 4時間撹拌した。さらに 50度で終夜撹拌した後、溶媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒 を減圧留去し、 クロ口ホルムで結晶化し、 表題化合物を白色個体として得た。
(工程 2)
2—ブロモー 3— （[6 （ェチルスルホニル） ピリジン一 3 ィル] ォキシ） 一 6—メチルピリ ジン
工程 1で得られたフエノール体 2 gと 3 クロ口一 6 （ェチルスルホニル） ピリジン 2. 2 gの N—メチルピロリジノン 3 Om 1溶液に、炭酸セシウムを加え、 100度で 5時間撹拌した。 さらに 1 15度で終夜撹拌した後、 酢酸ェチルで希釈し、 水と飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開溶媒：へキサン 酢酸ェチル） で精製し、 表題化合物を得た。
(工程 3)
6—ブロモー 5— ([6— （ェチルスルホニル） ピリジン一 3 ィル] ォキシ） ピリジン— 2—力 ルボン酸の合成
工程 2で得られたメチルピリジン体 92 Omgのァセトニトリノレ 13m 1溶液に、シンセティック コミユミケ一シヨンズ （S YNTHET I C COMMUN I CAT I ONS), 1999年， 29 卷， 13号， 221 1頁に記載されている方法にて調製したジクロロ （ビビリジル） ニッケル錯体の 0. 05 M水溶液 5. 2m lを加え、室温で終夜撹拌した。亜硫酸水素ナトリゥム水溶液を加えた後、 酢酸工チルで抽出し、 有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 表題化合物 を無色油状物として得た。 .
(工程 4)
6—ブロモー 5— （[6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ） ピリジン一 2—ァ ミンの合成
工程 3で得られたカルボン酸 735mgのトルエン 10m 1 と tーブタノール 1 Om 1の混合溶 液に、 トリエチルァミン 450 u 1 とアジ化ジフエ-ルホスホリル 650 u 1を加え、 100度で終 夜撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開溶媒：へキサン一 酢酸ェチル） で精製し、 白色固体 222 m gを得た。
得られた白色個体 165mgを 4 N塩酸—ジォキサン溶液に溶解し、 室温で撹拌した。 濃縮後、酢 酸ェチルで希釈し、 水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 表 題化合物を淡黄色固体として得た。
(工程 5)
6—ブロモ一5— ([6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ） 一3—ョ一ドピリジ ンー 2—ァミンの合成
工程 4で得られたァミノピリジン体 15 Om gのクロロホルム 4 m 1—エタノール 4 m 1混合溶 液に硫酸銀 1 7 Omgを加えた後、氷冷下、ヨウ素 1 1 7 m gを加えた。遮光した後、窒素雰囲気下、 室温で終夜撹拌した。 クロロホルムで希釈した後、氷冷下、 亜硫酸ナトリゥム水溶液を加えて 1時間 撹拌した。不溶物を濾去し、濾液をク口口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、 溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開溶媒：クロ口ホルム一メタノー ノレ） で精製し、 表題化合物を得た。
(工程 6)
6—ブロモ一5— ([6— （ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ） 一3— (ピリジン一 2—ィルェチュル） ピリジン一 2—ァミンの合成
工程 5で得られたョードピリジン体 16 1 mgのジメチルホルムアミ ド 2m 1 -トリェチルアミ ン 2 m 1混合溶液にビス （トリフエ二ノレホスフィン） パラジウム （I I ) ジクロリ ド錯体 23mgと ヨウ化銅（ I) 13mgを加えた後、氷冷下、 2—ェチニルビリジン 4 lmgを加え、窒素雰囲気下、 室温で 2時間撹拌した。 氷冷下、 水を加えた後、 クロ口ホルムで希釈し、 不溶物を濾去した。 濾液を 飽和塩化アンモニゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ （展開溶媒：クロ口ホルム一メタノール） で精製し、 表題化合物を得た。 (工程 7)
N— [6—ブロモ一5— ([6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ） 一3— (ピリ ジン一2—ィルェチュル） ピリジン一 2 fル] — 2., 2, 2—トリフルォロアセトアミ ドの合成 工程 6で得られたァミノピリジン体 1 37mgのテトラヒ ドロフラン 6m l溶液にトリフルォロ 酢酸無水物 188 m gを加えた後、 室温で 6時間撹拌した。 酢酸ェチルで希釈した後、飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ （展開溶媒： クロ口ホルム一メタノール） で精製し、 表題化合物を得た。
(工程 8)
6—ブロモ一5— （[6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ） 一2—ピリジン一 2 Tル— 1H—ピロ口 [2, 3 - b] ピリジンの合成
工程 7で得られたアセチレン体 148 mgの N—メチノレー 2—ピロリジノン 2. 5 m 1溶液にカリ ゥム t e r t—ブトキシド 6 Omgを加えた後、 120度で 7時間撹拌した。酢酸ェチルで希釈し た後、氷冷下、飽和塩化ァンモニゥム水溶液を加えた。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、 溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開溶媒：クロ口ホルム一メタノ一 ノレ） で精製し、 表題化合物を黄色アモルファスとして得た。
(工程 9)
6—ブロモ一5— ([6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ） 一 2—ピリジン一 2 —ィル一 1一 （[2— (トリメチルシリル） エトキシ] メチル） 一 1H—ピロ口 [2, 3 - b] ピリ ジンの合成
工程 8で得られたピロ口 [2, 3 - b] ピリジン体 83mgの N， N—ジメチルホルムアミ ド 2 m 1溶液に、 氷冷下、 水素化ナトリウム （流動パラフィン 30%添加） 1 Omgを加えた後、 2— （ト リメチルシリル） エトキシメチルクロリ ド 36 m gを加え、 室温で 30分間撹拌した。 氷冷下、 飽和 塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。 乾 燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開溶媒：へキサン—酢酸ェ チル） で精製し、 表題化合物を黄色油状物として得た。
(工程 10)
5— （[6— （ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1一 ([2— (トリメチノレシリノレ） エトキシ] メチル） 一 6—ビニル一 1H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリ ジンの合成
工程 9で得られたピロ口 [2, 3 - b] ピリジン体 67mgのトルエン 1 m 1溶液に、 トリ （n— ブチル） ビニルすず 43mgとテトラキス （トリフヱニルホスフィン） パラジウム （0) 錯体 14m gを加えた後、 窒素雰囲気下で 4時間、加熱還流した。 飽和食塩水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し た。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開溶媒：へキサン一 酢酸ェチル） で精製し、 表題化合物を黄色油状物として得た。
(工程 1 1)
1— [(5 - ([6— (ェチルスルホニル） ピリジン— 3—ィル] ォキシ） 一 2—ピリジン— 2—ィル — 1— ([2— （トリメチノレシリノレ） エトキシ] メチル） 一 1H—ピロ口 [2, 3— b] ピリジン一 6—ィル） メチル] ピロリジン一 2—オンの合成
工程 10で得られたビュル体 4 lmgのテトラヒ ドロフラン lm 1溶液に、 0. 1 M四酸化ォスミ ゥム水溶液 77 u 1 と過ヨウ素酸ナトリゥム 49mgを加え、室温で 5時間撹拌した。齚酸ェチルで 希釈後、 10%亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、 室温で 1時間撹拌した。 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を減圧留去し、 粗生 成物 4 Omgを黄色油状物として得た。
得られた黄色油状物 4 Omgのクロロホルム 1 m 1溶液に、 トリェチルァミン 22 u 1 と 4一アミ ノ酪酸メチル塩酸塩 26mgを加えた後、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 33mgを加え、 室温で終夜撹拌した。 氷冷下、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー (K i e s e 1 g e 1 TM60F 254、 A r t 5744 (メルク社製）、 クロロホルムノメタノ一 ノレ = 15/1) にて精製し、 表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
(工程 1 2 )
1一 [(5 - ([6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ） 一2—ピリジン一 2—ィル — 1H—ピロ口 [2， 3— b] ピリジンー6—ィル） メチル] ピロリジン一 2—オンの合成
工程 1 1で得られたピロ口 [2， 3— b] ピリジン体 25mgをトリフルォロ醉酸 600 u 1 と水 100 u 1に溶解し、 80度で 30分間攪拌した。 溶媒を留去し、 氷冷下、 クロ口ホルムで希釈した 後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和した。クロ口ホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e l g e l TM60F 254、 A r 15744 (メルク社製）、 クロ口ホルムノメタノール = 10/1) にて精製し、 表題 化合物を淡黄色結晶として得た。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 32 (3 Η, t , J = 7. 4H z), 1. 91— 1. 99 (2 H, m)， 2. 30 (2 H, t， J = 8. 1Hz), 3. 36 - 3. 43 (2H, m), 3. 40 (2 H, q, J = 7. 4H z), 4. 66 (2H, s)， 6. 93 ( 1 H, d, J = 2. OH z), 7. 2 4-7. 29 (1H, m)， 7. 35 (1H， d d, J = 8. 6, 2. 7Hz), 7. 63 ( 1 H, s)， 7. 75 - 7. 84 (2H， m), 8. 03 ( 1 H, d , J = 8. 6Hz), 8. 46 ( 1 H， d， J =2. 7 H z ), 8. 65 ( 1 H, d, J = 4. 9H z), 9. 98 (1H， b r s).
ES I— MASS (m/e) : 478 [M + H] 実施例 8
Figure imgf000061_0001
6— (2, 6—ジフノレオロフエノキシ） 一5— {「6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル" I ォキシ } —2—ピリジン一 2—ィルー 1H—ピロ口 [2. 3— b ピリジン
(工程 1)
2—クロ口一 3— {[6— (ェチルスルホニル） ピリジン— 3—ィル] ォキシ } ピリジンの合成
2—クロ口一 3—ヒ ドロキシピリジン 6 gと 5—クロ口一 2— （ェチノレスノレホニル） ピリジン 4. 8 gの N—メチル一 2—ピロリジノン 16 Om 1溶液に炭酸セシウム 20 gを加え、 100度で 24 時間撹拌した。 酢酸ェチルで希釈した後、 氷冷下、 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加えた。 有機層を 水と飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 表題化合物を褐色油状物として得た。
(工程 2)
2—クロ口一 3— {[6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ } ピリジン N—ォキ シドの合成
工程 1で得られたピリジン体 7. 1 gのジクロロメタン 70m l溶液にゥレアハイ ドロジンペルォ キシド 4. 7 gを加えた後、 トリフルォロ酢酸無水物 6. 7m 1を滴下し、室温で 20分間撹袢した。 氷冷下、 10%チォ硫酸ナトリゥム水溶液を加えた後、 室温で 30分間撹拌した。反応溶液をク口口 ホルムで抽出した後、 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶 媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ （展開溶媒：クロロホルム一メタノ一ル） で精製し、 表題化合物を白色固体として得た。
(工程 3)
6—クロロー 5— {[6— (ェチルスルホ -ル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ } ピリジン一 2—力ノレ ボ-トリルの合成
工程 2で得られたピリジン N—才キシド体 3 gのァセトニトリル 7 Om 1溶液に、氷冷下、 トリ ェチルァミン 2. 7 m 1 とジメチルカルバミルクロリ ド 1. 8 m 1を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液にトリメチルシリルシア二ド 3. 8 m 1を加え、 80度で終夜撹拌した。 氷冷下、 飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液を加えた後、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 表題化合物を得た。
(工程 4)
6 - (2， 6—ジフルオロフエノキシ） 一5— {[6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ } ピリジン一2—カルボ二トリルの合成
工程 3で得られたク口口ピリジンカルボ二トリル体 1 gと 2, 6—ジフルオロフェノール 480m gの N， N—ジメチルホルムアミ ド 33m 1溶液に炭酸カリウム 92 Omgを加え、 80度で 1時間 撹拌した。 氷冷下、飽和 化アンモニゥム水溶液を加えた後、 クロロホノレムで抽出し、 有機層を水と 飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （展 開溶媒：へキサン一齚酸ェチル） で精製し、 表題化合物を黄白色固体として得た。
(工程 5)
6 - (2， 6—ジフルオロフエノキシ） 一 5— {[6— (ェチルスルホニル） ピリジン— 3—ィル] ォキシ } ピリジン— 2—カルボン酸の合成
工程 4で得られたピリジンカルボ-トリル体 49 Omgの 10%塩酸一メタノール溶液を 80度 で終夜撹拌した。濃縮後、残渣をテトラヒ ドロフラン 10 m 1—メタノール 10 tn 1混合溶液に溶解 させ、 5 N水酸化ナトリウム水溶液 5 m 1を加え、 室温で 1時間撹拌した。反応混合物を 10 %クェ ン酸溶液で中和した後、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒 を減圧留去し、 表題化合物を白色アモルファスとして得た。
(工程 6)
6— (2, 6—ジフルオロフエノキシ） 一5— {[6— (ェチルスルホニル） ピリジン— 3—ィル] ォキシ } ピリジン一 2—ァミンの合成
工程 5で得られたカルボン酸 465mgの t一ブチルアルコール 5m 1 - トルエン 5m 1混合溶 液にトリェチルァミン 300 u 1 とジフエニルホスホリルアジド 547 u 1を加え、 80度で 4時間 撹拌した。 氷冷下、 飽和食塩水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去した 後、 得られた残渣を 4 N塩酸一ジォキサン溶液 1 Om 1に溶解させ、 室温で終夜撹拌した。 濃縮後、 クロ口ホルムに希釈した後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和した。クロ口ホルムで抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ （展開溶媒：へキサン—酢酸ェチル） で精製し、 表題化合物を白色アモルファスとして得た。 (工程 7)
6 - (2, 6—ジフルオロフエノキシ） 一5— {[6— （ェチルスルホニル） ピリジン— 3—ィル] ォキシ } —3—ョ一ドピリジン一 2—ァミンの合成
工程 6で得られたァミノピリジン体を用いて、実施例 7の工程 5と同様の方法、 これに準じた方法 又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
(工程 8)
6 - (2， 6—ジフルオロフエノキシ） 一5— {[6 - (ェチルスルホ -ル） ピリジン一 3 Tル] ォキシ } —3— （ピリジン— 2—ィルェチニル） ピリジン— 2—ァミンの合成
工程 7で得られたョードピリジン体を用いて、実施例 7の工程 6と同様の方法、 これに準じた方法 又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
(工程 9)
N— [6— (2, 6—ジフルオロフエノキシ） 一5— {[6 - (ェチルスルホニル） ピリジン一 3— ィル] ォキシ } 一 3— (ピリジン一 2 Tルェチュル） ピリジン— 2—ィル] —2， 2, 2—トリフ ルォロアセトアミ ドの合成
工程 8で得られたアミノビリジン体を用いて、実施例 7の工程 7と同様の方法、 これに準じた方法 又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
(工程 10)
6— （2， 6—ジフルオロフエノキシ） 一5— {[6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ } — 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—ピロ口 [2, 3— b] ピリジンの合成 工程 9で得られたアセチレン体を用いて、実施例 7の工程 8と同様の方法、 これに準じた方法又は これらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を白色固体として得た。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 3 0 ( t , 3 H, J = 7. 5 H z)， 3. 3 9 (q, 2H, J = 7. 5 H z), 6. 9 3 (d, 1 H, J = 2. 2H z), 6. 9 6— 7. 04 (m， 2 H), 7. 1 5— 7. 2 3 (m, 2 H), 7. 3 9 (d d, 1 H, J = 8. 6 , 2. 7 H z), 7. 6 9— 7. 7 7 (m, 2 H), 7. 8 3 ( s , 1 H), 8. 04 (d, l.H, J = 8. 6 H z), 8. 5 2— 8. 5 5 (m, 1 H)， 8. 6 0 (d, 1 H， } = 2. 7 H z ), 9. 7 7 (b r s , 1 H).
E S I — MAS S (m/e) : 5 0 9 [ + H] 参考例 1
4 - (メチルスルホニル） フエノールの合成
4ーヒ ドロキンチオフエノ一ル 2 5 gのァセトン 2 5 Om 1溶液に、水浴中よう化メチノレ 1 8. 5 m 1 と炭酸カリゥム 2 8. 7 gを加え、 室温で 5時間攪拌した。 塩を濾去'後、 溶媒を減圧留去し、 ジェ チルエーテルを加え、 2 N水酸化ナトリゥム水溶液で抽出した。得られた水層を 6 N塩酸水溶液で酸 性にし、 ジェチルエーテルで抽出し、 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。 燥後、 溶媒 を減圧留去することで、 4 - (メチルスルファニル）フエノール 2 7. 3 gを淡黄色固体として得た。 4一 （メチルスルファニル） フエノール 2 7. 3 gの酢酸 1 3 Om 1溶液に、 水浴中、 3 0 %過酸化 水素水 6 7 m 1をゆつくり滴下した。 滴下後、 ゆっく り 1 00°Cまで昇温し、 1時間攪拌した。 反応 液を室温に戻し、飽和重曹水で中和した。 酢酸ェチルで抽出し、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し た。 乾燥後、 溶媒を留去し、 表題化合物を淡黄色固体として得た。
参考例 2
6— (メチルスノレホニル） 一 3—ピリジノ一ル
3—プロモ一 6— (メチルスルホニル）ピリジン 4. 7 2 gのジメチルスルホキシド 8 Om 1溶液に、 ビス （ピナコレート） ジボロン 6. 6 g、 酢酸カリウム 5. 9 8及び （1， 1 '一ビス （ジフエニル ホスフイノ） フエ口セン） ジクロロパラジウム （I I ) ジクロロメタン錯体 9 8 Omgを加え、 反応 液を 8 0度にて 2時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルと水を加え、 不溶物をセライ トにより濾去後、 有機層を分離した。 有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 減圧留去した。
得られた残渣のテトラヒドロフラン 2 00m l溶液に、 5規定水酸化ナトリゥム水溶液 6 0 m 1及び 3 0%過酸化水素水 3 Om lを 0度にて加え、反応液を室温にて終夜撹拌した。反応液をジェチルェ 一テルで希釈後、 水にて洗浄した。 水層を 5規定塩酸にて酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロ口ホルム及びへキサン の混合溶媒にて洗浄することにより、 表題化合物を褐色固体として得た。
参考例 3
6— （ェチルスルホ -ル） — 3—ピリジノール
3—クロロー 6— (ェチルスルホニル） ピリジンを用いて、 参考例 2と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
参考例 4
6— （5—メチル一 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） 一 3—ピリジノール (工程 1 )
6—ブロモ一3—ピリジノールの合成
2, 5—ジブロモピリジン 2 O O gのテトラヒ ドロフラン 800m l溶液に氷冷下、ィソプロピルマ グネシゥムクロライド （2Mテトラヒ ドロフラン溶液） 435m lを加え、 室温で 1. 5時間攪拌し た。氷冷下、 ホウ酸トリイソプロピルエステル 2 14m 1のテトラヒ ドロフラン 20 Om 1溶液を加 え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を氷冷下、 水酸化ナトリゥム 1 60 gの水 2. 5 L溶液にゆつくり 加えた。水 1 L及びへキサン 1 Lを加え、水層を抽出した。この水層に氷冷下、過酸化水素水（30%) 1 50m lを 1時間かけてゆつくり加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を氷冷下、 濃塩酸で中和し、 齚酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 表題化合物 1 3 0 gを得た。
(工程 2 )
2—ブロモー 5— (メ トキシメ トキシ） ピリジンの合成
得られた 6—ブロモ一 3—ピリジノール 1 29 gのテトラヒ ドロフラン 1. 3 L溶液に、 メ トキシメ チノレクロライド 73m lを加え、内温が一 1 0°Cを超えないように水素化ナトリウム（30%流動パ ラフィン添加） 32 gを加えた。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水'で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン 酢酸ェチ ル = 9 1〜 8/1) にて精製し、 表題化合物 105 gを無色油状物として得た。
(工程 3)
5 - (メ トキシメ トキシ） 一 2—ピリジンカルボ二トリルの合成
得られた油状物 105 gのジメチルホルムアミ ド 1 1 00m l溶液にシアン化亜鉛 88. 9 g及びテ トラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) 29. l gを加え、 105°Cで 1時間、 加熱 攪拌した。 室温に戻し、 酢酸ェチル 1. 5 L、 水 1. 2 Lをカロえ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒： へキサン/酢酸ェチル =8/1〜ァ ：！〜？ 1) にて精製し、 表題化合物 53. 4 gを得た。 (工程 4)
6— (5—メチルー 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） — 3—ピリジノールの合成 得られた生成物 4 1 gのエタノール 400m l溶液に、氷冷下、 ヒ ドロキシルァミン（50 %水溶液） 35. 4m lを加え、 室温で 30分攪拌した。 氷冷下、 水 1 Lを加え、 1時間攪拌した。 生じた結晶 を濾取し、 39. 5 gの生成物を得た。
得られた結晶 39. 5 gに酢酸 20 Om 1を加え、 氷冷下、 無水酢酸 20. 8m l加え、 室温で 1時 間攪拌した。そのまま 70°Cで加温し、終夜攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた茶色固体に、 トリフルォロ酢酸 100m lを加え、 室温で 3時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、へキサン 齚酸ェ チル = 20 1の混合溶媒を加え、 攪拌した。 生じた固体を、 濾取、 乾燥することで、 表題化合物 5 7. 1 gをトリフルォロ酢酸塩として得た。
参考例 6
2—ェチュルピラジン
クリスタル グロ一ス アンド デザイン（C r y s t a l G r o w t h & De s i g n), 2003年， 第 3卷， 4号、 573頁一 580頁に記載されている方法を用いて合成した。 産業上の利用可能性
式（ I )で表される本発明に係る 2—へテロァリール置換ィンドール誘導体又はその薬学的に許容 される塩は、 優れたダルコキナーゼ活性化作用を示すことから、 医薬の分野において、 糖尿病、 糖尿 病の合併症若しくは肥満の治療及び/又は予防に有用である。

Claims

請 求 の 範 囲 L. 式 （ I)
【化 1】
Figure imgf000066_0001
(Γ)
[式中、
R1は、 ァリール又は窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を 1乃 至 3有するヘテロァリールを示し、
R11は、 ァリール又は窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を 1 乃至 3有する、 5乃至 7員の脂肪族へテロ環又は 5若しくは 6員のへテロアリールを示し （該 R1及 び R1 1は、 同一又は異なる R 5でそれぞれ 1乃至 3置換されていてもよい）、
R2は、 それぞれ独立して、 ホルミル、 一 ΟΗ、 一 C,_ 6アルキル、 一 CH3— aFい -OCH3-a F a、 ァミノ、 シァノ、 ハロゲン又は一 （CH2) 卜 一 OHを示し、
R3は、 それぞれ独立して、 —C,_ 6アルキル、 一 （CH2) い 6— OH、 — C (O) — OC^eアル キル、 一 （CH2) い 6— OCい 6アルキル、 ― （CH2) 卜 6— NH2、 シァノ、 — C (O) 一 6アルキル、 ハロゲン、 一C2— 6アルケニル、 一 OCi— 6アルキル、 一 COOH又は一 OHを示し、 • R4は水素原子又は— C,_6アルキルを示し、 ，
R5はそれぞれ独立して、 — C!— 6アルキル （該アルキルは、 同一又は異なる、 1乃至 3のヒ ドロキ シ、 ハロゲン、 — OC (O) — — 6アルキル （該アルキルは 1乃至 3のハロゲンで置換されていて もよレ、） 又は一 OC ,ー6アルキルで置換されていてもよい）、
一 C3_7シクロアルキル、
一 C 2— 6アルケニル、
一 C (O) 一 N (R51) R52、
一 S (O) 2— N (R51) R52、
— O— C，— 6アルキル （該 アルキルは、 ハロゲン又は N (R51) R52で置換されていてもよ い）、
— S (O) 。― 2— 6アルキル、
— C (O) 一 6アルキル （該 C,— 6アルキルは、 ハロゲン、 ァミノ、 CN、 ヒ ドロキシ、 一 O—
C,— 6アルキル、 一 CH3— aFい — OC (O) 一 アルキル、 一 N (C,— 6アルキル） C (O)
O— C】_6アルキル、 — NH— C (O) O— C 6アルキル、 フエニル、 一 N (R5 ') R52、 — N H— C (O) — C!— eアルキル、 一 N (じ 6アルキル） —C (◦) — C !— 6アルキル又は— NH— S (O) 。一 2— 0^— 6アルキルで置換されていてもょレヽ）、 — C (S) 一 C 3— 7シクロアルキル、
— C (S) 一じ 6アルキル、
一 C (O) 一 O— Ci— 6アルキル、
一 (CH2) 0— 4 - N (R53) — C (O) 一 R54、
一 N (R53) — C (O) 一 0-R54、
— C (O) —ァリール （該ァリールは、 ハロゲンで置換されていてもよい）、
一 C (O) 一芳香族複素環、
一 C (O) 一脂肪族複素環、
複素環 （該複素環は、 一 C,_ 6アルキル （該ー C^ -eアルキルは、 ハロゲン又は— O— C ^6アルキ ルで置換されていてもよい））、
フエ二ノレ （該フエニルは、 ハロゲン、 一 C,一 6アルキル、 一 O—C！一 6アルキルで置換されていても ょレ、；)、
ハロゲン、 CN、 ホルミル、 COOH、 ァミノ、 ォキソ、 ヒ ドロキシ、 ヒ ドロキシアミジノ又はニト 口を示し、
R 51及び R 52は、 それぞれ独立して、 水素原子、 — C アルキルを示すか、 或いは、 窒素原子、 R 51及び R 52が一緒になつて形成する 4乃至 7員の複素環を示し、
R53は、 水素原子又は一 C ,_6アルキルを示し、
R54は、 —C !_6アルキルを示すか、 或いは、
R53及び R54のアルキルと一 N— C (O) —とが一緒になつて形成する 4乃至 7員の含窒素脂肪族 複素環又は
R53及び R54のアルキルと— N— C (O) —O—とが一緒になつて形成する 4乃至 7員の含窒素脂 肪族複素環 （該脂肪族複素環は、 ォキソで置換されていてもよく、 また、 該脂肪族複素環は、 環内に 二重結合を 1又は 2有していてもよい） を示し、
Yは炭素原子又は窒素原子を示し、
Z,は、 一 O—、 一 S―、 一 S (O) 一又は一 S (O) 2—を示し、
Z2は、 一 O—、 — S—、 一 S (O) ―、 - S (O) 2—、 一 CH2— (該ー CH2—は、 ハロゲン、 C — 6アルキル、 ヒ ドロキシ、 シァノ又は— O— C アルキルで置換されていてもよい） 又は単結 合を示し、
丫！乃至丫^ま、 乃至 Y4のうちの少なくとも 2つが炭素原子であり、 残りが炭素原子又は窒素原 子を示し、
Α環は、 式 （ I I )
Figure imgf000067_0001
(II)
で表される窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 4 有するヘテロァリール基を示し、
Xは炭素原子又は窒素原子を示し、
mは 0乃至 2の整数を示し、 qは 0乃至 2の整数を示す] で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
2. A環が 1乃至 3の R5で置換されていてもよい、 チアゾリル、 イミダゾリル、 イソチアゾリル、 チアジアゾリル、 ォキサジァゾリル、 トリァゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 ピラジュル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピラゾリル又はピリミジニルである請求項 1記載の化合物又はその薬学的 に許容される塩。
3. 式 （ I ) が式 （ I一 1 )
Figure imgf000068_0001
(1-2)
[式中、各記号は前記に同じ]で表される化合物である請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容 される塩。
4. R 1 1がァリ一ルである請求項 1乃至 3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容さ れる塩。
5. R 11が窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有する 5乃至 7員の脂肪族へテロ環である請求項 1乃至 3のいずれか一項に記載の化合物又はそ の薬学的に許容される塩。
6. R 1 1が窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有する 5又は 6員のへテロアリール基である請求項 1乃至 3のいずれか一項に記載の化合物又は その薬学的に許容される塩。
7. 乃至 Y 4のいずれか 1つが窒素原子である請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容され る 。
8. 式 （ I) で表される化合物が、 7— (2—フルオロフエノキシ） 一5— (4— （メチルスルホニ ル） フエノキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—インドール、 7 - (2—フルオロフエノキシ） 一 5— (4— （メチルスルホニル） フエノキシ） — 2—ピラジン一.2—ィルー 1 H—インドール、 7 一 （2, 6—ジフルオロフエノキシ） 一5— (4— (メチルスルホ -ル） フエノキシ） 一2—ピラジ ン一 2—ィル— 1 H Τンドール、 7— (2， 6—ジフルオロフエノキシ） 一 5— ((6— (メチル スルホニル） ピリジン） 一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—インド一ル、 7— (2, 6—ジフルオロフエノキシ） 一 5— (4— （ェチルスルホニル） フエノキシ） 一 2—ピラジン — 2—ィル— 1 H—インドール、 7— (2, 6—ジフルオロフエノキシ） 一 5— ((6— (ェチルス ルホニル） ピリジン— 3—ィル） ォキシ） ー2—ピリジン一 2—ィル— 1 H—インドール、 7— (2 —シァノフエノキシ） 一5— ((6— (ェチルスルホニル） ピリジン） 一 3—ィル） ォキシ） 一 2— ピリジン一 2—ィルー 1 H—インドール、 2— （（5— （（6— （メチルスルホニル） ピリジン一 3— ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィル— 1 H—インド一ルー 6—ィル） ォキシ） 一 3—フルォロ ベンゾニトリル、 2— ((5— （（6— （ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピ リジン一 2—ィル一 1 H—インド一ルー 6—^ fル） ォキシ） 一 3—フルォ口べンゾニトリル、 1 メ チル一 3— （（5— (4— （メチルスルホニル） フエノキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—ィ ドール一 7—ィル） ォキシ） ピリジン一 2 ( 1 H) —オン、 1—メチル一 3— ((5— （4— (ェ チルスルホ -ル） フエノキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—インドール— 7—ィル） ォキシ） ピリジン一 2 (1 H) —オン、 5— （（6— (ェチルスルホニル） ピリジン— 3—ィル） ォキシ一 7 - (2—メ トキシフエノキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィル— 1 H—インドール、 5— ((6— (ェチ ルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ一 7— ((2—メ トキシピリジン一 3—ィル） ォキシ） — 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—インドール、 6— ((2— （ジフルォロメ トキシ） ピリジン一 3 —ィル） ォキシ） 一 5— ((6— （ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル） ォキシ一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—インド一ル、 6— ((2— (ジフルォロメ トキシ） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） — 5— ((6— （ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル） ォキシ— 2—ピラジン— 2—ィル— 1 H— インドール、 6— （（2— (ジフルォロメ トキシ） ピリジンー 3—ィル） ォキシ） 一 5— (4— (ェ チルスルホニル）フエノキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—インド一ル、 6— （（2— (ジフル ォロメ トキシ） ピリジン— 3—ィル） ォキシ） 一5— ((6— （メチルスルホニル）ピリジン一 3—ィ ノレ） ォキシ一 2—ピリジン一 2—^ Tル一 1 H—インド一ル、 6— （（2—クロ口ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 5— ((6— (ェチルスルホ -ル）ピリジン一 3—ィル） ォキシ一 2—ピリジン一 2—ィル — 1 H—インドール、 3— ((5— ((6— (ェチルスルホ -ル）ピリジン— 3—ィル） ォキシ） — 2 —ピリジン— 2—ィル一 1 H—インドール— 6—ィル） ォキシ） ピリジン— 2—カルボ二トリル、 6 - (2, 6—ジフルオロフエノキシ） 一5— ((6— （ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォ キシ） — 2—ピラジン一 2—ィル一 1 H—インドール、 6— (2, 6—ジフルオロフエノキシ） 一 5 一 （（6— （ェチルスルホ -ル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2 fル一 1 H— インドール、 6— （2， 6—ジフルオロフエノキシ） 一5— ((6— (ェチルスルホニル） ピリジン — 3—ィル） ォキシ） 一 2— （1—メチル一 1 H—ピラゾールー 3—ィル） 一 1 H—インドール、 6 一 （2, 6—ジフルオロフエノキシ） 一5— ((6 - (ェチルスルホ -ル） ピリジン一 3—ィル） ォ キシ） 一 2— （1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一 1 H—インドール、 6— （2, 6—ジフルオロフェ ノキシ） 一 5— ((6— （ェチルスルホニル） ピリジン— 3—ィル) ォキシ） 一 2— （1, 2, 4— チアジアゾール一 5—ィル）一 1 H—インドーノレ、 6—（2， 6—ジフルオロフエノキシ）一 5— ((6 一 （ェチルスルホニル） ピリジン— 3—ィル） ォキシ） — 2— (1, 3—チアジアゾ一ル一 2—^ Tノレ） — 1 H—インド一ル、 2— （（5— (4— (メチルスルホニル） フエノキシ） 一 2—ピリジン一 2— ィルー 1 H—インドール一 6—ィル） ォキシ） ベンズアミ ド、 4— ((6— (2— (ァミノカルボ- ル） フエノキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—インドールー 5—ィル） ォキシ） 一 N， N—ジ メチルベンズアミ ド、 2— （（5— （（6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） —2 一ピリジン— 2—ィルー 1 H—インド一ルー 6—ィル） ォキシ） ベンゾニトリル、 2— ((5— ((6 一 （ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一2—ピラジン一 2—ィル一 1H— ^ fンド一 ルー 6—ィル） ォキシ） ベンゾニトリル、 5— （（6— （ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ一 6— （（2—メ トキシピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一2—ピリジン一 2—^ Tル一 1H—ィ ンドール、 5— （（6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ一6— (2—メ トキシフ エノキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—インドール、 1一 （（5— （（6— （メチノレスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィル— 1 H—インドール一 6—ィル） メチル） ピロリジン一 2—オン、 1一 （（5— （（6— （5 -メチル一 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ノレ一 3 イ ノレ） ピリジン一 3 Tル） ォキシ） 一2—ピリジン一 2—ィル一 1H rンドール— 6—ィル） メチ ル) ピロリジン一 2—オン、 1一 （（3—メチノレー 5— ((6— （メチルスルホニル） ピリジン一 3— ィル） ォキシ） — 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—インドーノレ一 6—ィル） メチル） ピロリジン一 2 —オン、 1— ((5— ((6— (メチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） —2—ピラジン一 2—ィル一 1 H—インド一ル一 6—ィル） メチル） ピロリジン一 2—オン、 1— ((5— ((6— (ェ チルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン— 2—ィノレ一 1 H— ^ f ンドール一 6 —ィル） メチル） ピロリジン一 2—オン、 1— ((5— (4— (ェチルスルホエル） フエノキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—インド一ルー 6—ィル） メチル） ピロリジン一 2—オン、 1— ((5 一 （4— (5-メチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） フ ノキシ） 一2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—インドール一 6—ィル） メチル） ピロリジン一 2—オン、 1— ((5— ((6— (メ トキシメチル） ピリジン一 3—^ Tル） ォキシ） 一 2—ピラジン一 2—ィルー 1 H—インドール— 6— ィル） メチル） ピロリジン一 2—オン、 1— ((5— （（6— (メ トキシメチル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ）一 2—ピリジン一 2—ィノレ一 1 H—ィンドール一 6—ィル）メチル）ピロリジン一 2—オン、 5— (4— （メチルスルホニル） フエノキシ） 一 6— ((1—メチル） 一 1 H—テトラゾ一ルー 5— ィル） メチル） 一 2—ピリジン一 2 Tルー 1H—インドール、 3— （（5— （（6— （ェチルスルホ ニル) ピリジン一 3—^ fル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2 _ィル— 1 H—インドール一 6—ィル） メ チル） 一 1， 3—ォキサゾリジン一 2—オン、 3— ((5— ((6— （ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—インド一ルー 6—ィル） メチル） 一 1， 3— チアゾリジン一 2—オン、 6— ( 1—ァセチルピロリジン一 2—ィル） 一5— ((6— (ェチルスル ホニル） ピリジン— 3—^ fル） ォキシ） 一2—ピリジン— 2—ィル— 1H—インドール、 1一 （（5 — ((6— （ェチルスルホニル） ピリジン— 3—ィル） ォキシ） —2—ピリジン— 2 fルー 1H— ピロ口 （2, 3— b) ピリジン一 6—ィル） メチル） ピロリジン一 2—オン、 1一 （（5— （（6— (5 -メチル— 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—^ Tル） ピリジン— 3—ィル） ォキシ） —2—ピリジ ンー 2—ィルー 1 H—ピロ口 （2， 3— b) ピリジン— 6—ィル） メチル） ピロリジン一 2—オン、 1— ((5— ((6— (メチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィル — 1H—ピロ口 （2, 3— b) ピリジン一 6—ィル） メチル） ピロリジン一 2—オン、 6— (2, 6 —ジフルオロフエノキシ） 一 5— （（6— （ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2 —ピリジン一 2—ィルー 1 H—ピロ口 （2, 3— b) ピリジン、 6— （（2—クロ口ピリジン一 3— ィル） ォキシ） 一 5— ((6— (ェチルスルホ -ル） ピリジン） 一3—^ fル） ォキシ） 一2—ピリジ ン— 2—ィルー 1H—ピロ口 （2, 3 - b) ピリジン、 3— （（5— （（6— (ェチルスルホニル）ピ リジン一 3—ィル） ォキシ） 一2—ピリジン一 2—ィル一 1H—ピロ口 （2， 3— b) ピリジン一 6 一ィル）ォキシ） ピリジン一 2—カルボ-トリル、 6— (2, 6—ジフルオロフエノキシ） 一5— ((6 一（ェチルスルホ -ル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一 2—ピラジン一 2 fルー 1 H—ピロ口（2, 3— b) ピリジン、 6— （（2— (ジフルォロメ トキシ） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一5— ((6 一（ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—ピロ口 （2, 3— b) ピリジン、 2— （（5— ((6— (ェチルスルホ -ル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一2— ピリジン一 2—ィル一 1 H—ピロ口 （2, 3— b) ピリジン一 6—ィル） ォキシ） 一3—フルォ口べ ンゾニトリル又は 2— （（5— ((6— （ェチルスルホ -ル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピ ラジン一 2—ィルー 1 H—ピロ口 （2， 3— b) ピリジン一 6—ィル） ォキシ） 一 3—フルォロベン ゾニトリルである請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
9.請求項 1乃至 8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする ダルコキナーゼ活性化剤。
10.請求項 1乃至 10のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成 物。
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