ES2293005T3 - Indol-3-carboxamidas como activadores de la glucocinasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I: (Ver fórmula) en el que R 1 es un grupo halógeno, nitro, amino, ciano, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, trifluorometoxi, metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonilo; R 2 es un alquilo de cadena corta que posee de 2 a 5 átomos de carbono o un grupo -CH2-R 4 en el que R 4 es un cicloalquilo que posee de 3 a 6 átomos de carbono; y R 3 es un anillo heteroaromático no sustituido o mono-sustituido de cinco o seis miembros que está conectado mediante un átomo de carbono perteneciente al anillo al grupo amina que se muestra, el anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre sulfuro, oxígeno o nitrógeno, siendo siempre uno de los heteroátomos nitrógeno, que se encuentra adyacente al átomo de carbono de unión al anillo; dicho anillo heteroaromático mono-sustituido está mono-sustituido en una posición de carbono del anillo diferente a la adyacente a dicho átomo de carbono de unión con un sustituyente seleccionado del grupo formado por metilo, trifluorometilo, cloro, bromo, nitro, ciano, (Ver fórmula) donde n es 0 o 1; y R 5 es hidrógeno o un alquilo de cadena corta que posee de 1 a 7 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Indol-3-carboxamidas
como activadores de la glucocinasa.
La glucocinasa (GK) es una de las cuatro
hexocinasas que se encuentran en los mamíferos [Colowick, S.P., en
The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, NY,
pp. 1-48, 1973]. Las hexocinasas catalizan el
primer paso del metabolismo de la glucosa, es decir, la conversión
de la glucosa en glucosa-6-fosfato.
La glucocinasa tiene una distribución celular limitada y se
encuentra principalmente en las células \beta pancreáticas y en
las células parenquimáticas del hígado. Además, la glucocinasa es
una enzima que regula el metabolismo de la glucosa en estos dos
tipos celulares de los que se sabe que desempeñan un papel crucial
en la homeostasis glucídica en el organismo [Chipkin, S.R., Kelly,
K.L. y Ruderman, N.B. en Joslin's Diabetes (C.R. Khan y G.C. Wier,
eds.), Lea y Febiger, Filadelfia, PA, pp. 97-115,
1994]. La concentración de glucosa a las que se observa una
actividad semimáxima de la glucocinasa es de 8 mM aproximadamente.
Las otras tres hexocinasas se saturan con glucosa a concentraciones
mucho menores (<1 mM). Por lo tanto, el flujo de glucosa a
través de la vía de la glucocinasa aumenta a medida que la glucemia
aumenta desde las concentraciones en ayunas (5 mM) hasta las
postprandiales (=10-15 mM) tras una comida rica en
carbohidratos [Printz, R.G., Magnuson, M.A. y Granner, D.K. en Ann.
Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier y D.B. McCormick,
eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, pp.
463-496, 1993]. Estos resultados contribuyeron en la
hipótesis de que la glucocinasa funciona como un sensor de la
glucosa en las células \beta y los hepatocitos hace una década
(Meglasson, M.D. y Matschinsky, F.M. Amer. J Physiol. 246,
E1-E13, 1984). En los últimos años, los estudios
con animales transgénicos han confirmado que la glucocinasa
desempeña de hecho un papel crucial en la homeostasis glucídica en
el organismo. Los animales que no expresan la glucocinasa mueren
unos días después del nacimiento de una diabetes grave mientras que
los animales que sobreexpresan la glucocinasa presentan una mejor
tolerancia a la glucosa (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et
al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E.,
Bosch, F. et al., FASEB J, 10, 1213-1218,
1996). Existe un acoplamiento entre el aumento de la exposición a la
glucosa y con el aumento en la secreción de insulina en las células
\beta y con el aumento de deposición de glucógeno en los
hepatocitos y, probablemente, con una producción de glucosa menor a
través de la glucocinasa.
El hallazgo de que la diabetes juvenil
hereditaria de tipo II está causada por mutaciones en el gen de la
glucocinasa que implican una pérdida de su funcionalidad sugiere que
la glucocinasa funciona también como sensor de la glucosa en
humanos (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J
309, 167-173, 1995). La identificación de pacientes
que expresan una forma de la glucocinasa que contiene una mutación
con una mayor actividad enzimática supone una prueba adicional de
que la glucocinasa desempeña un papel importante en la regulación
del metabolismo de la glucosa en humanos. Estos paciente muestran
una hipoglucemia en ayunas asociada con una concentración
plasmática de insulina elevada inapropiada (Glaser, B., Kesavan, P.,
Heyman, M. et al., New England J. Med. 338,
226-230, 1998). Puesto que las mutaciones del gen de
la glucocinasa no se encuentran en la mayoría de los pacientes con
diabetes de tipo II, los compuestos que activan la glucocinasa y,
por tanto, aumentan la sensibilidad del sistema sensor de la
glucocinasa aún serán de utilidad en el tratamiento de la
hiperglucemia característica de todas las clases de diabetes de tipo
II. Los activadores de la glucocinasa aumentarán el flujo de
metabolismo de la glucosa en las células \beta y los hepatocitos,
que estará acoplado a una mayor secreción de insulina. Estos
compuestos servirían para el tratamiento de la diabetes de tipo
II.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I:
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en el que R^{1} es halo, nitro,
amino, ciano, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi,
trifluorometoxi, metiltio, metilsulfinilo o
metilsulfonilo;
R^{2} es un alquilo de cadena corta que posee
de 2 a 5 átomos de carbono o un grupo
-CH_{2}-R^{4} en el que R^{4} es un
cicloalquilo que posee de 3 a 6 átomos de carbono; y
R^{3} es un anillo heteroaromático no
sustituido o mono-sustituido de cinco o seis
miembros que está conectado por un átomo de carbono del anillo al
grupo amina mostrado, el anillo heteroaromático de cinco o seis
miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre
sulfuro, oxígeno o nitrógeno, siendo uno de los heteroátomos un
nitrógeno que se encuentra adyacente al átomo de carbono de unión al
anillo; dicho anillo heteroaromático
mono-sustituido está mono-sustituido
en la posición de un carbono del anillo diferente a la adyacente a
dicho átomo de carbono de unión con un sustituyente seleccionado
del grupo formado por metilo, trifluorometilo, cloro, bromo, nitro,
ciano,
\vskip1.000000\baselineskip
En la que n es 0 o 1;
R^{5} es hidrógeno o un alquilo de cadena
corta que posee de 1 a 7 átomos de carbono; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se ha descubierto que los compuestos de fórmula
I activan la glucocinasa in vitro. Los activadores de la
glucocinasa sirven para aumentar la secreción de insulina en el
tratamiento de la diabetes de tipo II.
La presente invención también está relacionada
con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de
fórmula I y un excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptables.
Asimismo, la presente invención está relacionada con el empleo de
dichos compuestos como principios activos terapéuticos así como con
su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento o la
profilaxis de la diabetes de tipo II. La presente invención está
además relacionada con procesos para la preparación de los
compuestos de fórmula I.
En WO 02/053534 se describe un derivado de amida
del ácido
1-metil-1H-indol-3-carboxílico
similar como intermedio en la preparación de inhibidores de la
VLA-4.
Con más detalle, la presente invención
proporciona compuestos que son amidas de acuerdo con la fórmula
I:
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en la que R^{1} es un grupo halo,
nitro, amino, ciano, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi,
trifluorometoxi, metiltio, metilsulfinilo o
metilsulfonilo;
R^{2} es un alquilo de cadena corta de 2 a 5
átomos de carbono o un grupo -CH_{2}-R_{4} en el
que R^{4} es un cicloalquilo que posee de 3 a 6 átomos de
carbono; y
R^{3} es un anillo heteroaromático no
sustituido o mono-sustituido de cinco o seis
miembros que está conectado por un átomo de carbono del anillo al
grupo amina mostrado, el anillo heteroaromático de cinco o seis
miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre
sulfuro, oxígeno o nitrógeno, siendo uno de los heteroátomos un
nitrógeno que se encuentra adyacente al átomo de carbono de unión al
anillo; dicho anillo heteroaromático
mono-sustituido está mono-sustituido
en la posición de un carbono del anillo diferente a la adyacente a
dicho átomo de carbono de unión con un sustituyente seleccionado
del grupo formado por metilo, trifluorometilo, cloro, bromo,
nitro,
ciano,
ciano,
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En la que n es 0 o 1;
R^{5} es hidrógeno o un alquilo de cadena
corta que posee de 1 a 7 átomos de carbono;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Tal como se emplea en este documento, el término
"alquilo de cadena corta" incluye grupos alquilo tanto de
cadena simple como ramificada que poseen de 1 a 7 átomos de carbono,
como metilo, etilo, propilo, isopropilo, etc. Los alquilos de
cadena corta de elección son alquilos de cadena corta que presentan
de 2 a 5 átomos de carbono como propilo e isopropilo.
Tal como se emplea aquí, el término
"perfluoro-alquilo de cadena corta" significa
cualquier grupo alquilo de cadena corta en el que todos sus
hidrógenos están sustitutidos o reemplazados por fluoro. Entre los
grupos perfluoro-alquilo de cadena corta de elección
se encuentran los grupos trifluorometilo, pentafluoroetilo,
heptafluoropropilo, etc.
Tal como se utiliza aquí, el término
"cicloalquilo" hace referencia a un anillo de hidrocarburo
saturado que posee de 3 a 10 átomos de carbono. Los cicloalquilos de
elección poseen de 3 a 6 átomos de carbono. Un cicloalquilo de
elección es ciclobutilo.
Tal como se emplean aquí, cada uno de los
términos "halógeno" y "halo", a menos que se especifique
lo contrario, designan a los cuatro halógenos, es decir flúor,
cloro, bromo y yodo. Un halógeno preferido es cloro.
El término "arilo", tal como se utiliza
aquí, hace referencia a grupos de hidrocarburos aromáticos
mononucleares arilo como, por ejemplo, fenilo y tolilo, que pueden
estar sustituidos o no en una o varias posiciones con un grupo
halógeno, nitro, alquilo de cadena corta o alcoxi de cadena corta.
El término "arilo" también significa grupos arilo
polinucleares como, por ejemplo, naftilo, antrilo y fenantrilo, que
pueden estar sustituidos o no en una o varias posiciones con un
halógeno, nitro, alquilo de cadena corta o alcoxi de cadena corta.
Los grupos arilo de elección son los grupos arilo mononucleares
sustituidos y no sustituidos, en particular fenilo y tolilo. El
término "arilalquilo" denota un grupo alquilo, preferentemente
un alquilo de cadena corta, en el que uno de los átomos de hidrógeno
puede reemplazarse por un grupo arilo. Son ejemplos de grupos
arilalquilo los siguientes: bencilo, 2-feniletilo,
3-fenilpropilo, 4-clorobenzilo,
4-metoxibenzilo y similares.
Tal como se emplea aquí, el término "alcoxi de
cadena corta" incluye grupos alcoxi de cadena tanto simple como
ramificada que poseen de 1 a 7 átomos de carbono, como metoxi,
etoxi, propoxi o isopropoxi, preferiblemente metoxi y etoxi.
El término "ácido alcanoico de cadena
corta" denota, tal como se emplea aquí, ácidos alcanoicos de
cadena corta que contienen de 2 a 7 átomos de carbono como los
ácidos propiónico, acético y similares. El término "alconoilo de
cadena corta" denota grupos alcanoilo monovalentes que poseen de
2 a 7 átomos de carbono como propionoilo, acetilo y similares. El
término "ácidos aroicos" denota ácidos arilalcanoicos en los
que arilo es el antes definido y el grupo alcanoico contiene de 1 a
6 átomos de carbono. El término "aroilo" denota ácidos aroicos
en los que arilo es como se ha definido antes, sin el grupo hidroxi
de la fracción -COOH. Entre los grupos aroilo preferidos se
encuentra el grupo benzoilo.
Tal como se emplea aquí, "alquilo de cadena
corta-tio" significa un grupo alquilo de cadena
corta como el antes definido unido a un grupo tio que está unido al
resto de la molécula, p. ej. metiltio. El término "alquilo de
cadena corta-sulfinilo", como se utiliza aquí,
significa un grupo alquilo de cadena corta como el antes definido
unido a un grupo sulfinilo (sulfóxido) que está unido al resto de la
molécula, p. ej. metilsulfinilo. El término "alquilo de cadena
corta-sulfonilo", como se emplea aquí, significa
un grupo alquilo de cadena corta como el antes definido unidos a un
grupo sulfonilo que está unido al resto de la molécula, p. ej.,
metilsulfonilo.
\newpage
Durante el transcurso de las reacciones de
síntesis, los diversos grupos funcionales como los grupos libres
hidroxi o de ácido carboxílico pueden estar protegidos mediante
grupos protectores éster o éter hidrolizables convencionales. Tal
como se emplea aquí, el término "grupos protectores éster o éter
hidrolizables" designa cualquier éster o éter utilizado de forma
convencional para la protección de ácidos carboxílicos o alcoholes
que pueden hidrolizarse para obtener el grupo carboxi o hidroxi
correspondiente. Los grupos éster que sirven de ejemplo como útiles
para esta finalidad son aquellos en los que las fracciones acilo
derivan de un ácido alcanoico de cadena corta, arilalcanoico de
cadena corta o alcano-dicarboxílico de cadena corta.
Entre los ácidos activados que se pueden emplear para formar dichos
grupos se encuentran los anhídridos de ácidos, haluros de ácidos,
preferiblemente los cloruros de ácidos o los bromuros de ácidos
derivados de ácidos alcanoicos de cadena corta o arilalcanoicos.
Son ejemplos de anhídridos aquellos derivados de ácidos
monocarboxílicos como el anhídrido acético, anhídrido del ácido
benzoico o los anhídridos del ácido alcanodicarboxílico de cadena
corta, p. ej. anhídrido succínico, así como cloroformiatos como, p.
ej., cloroformiato de triclorometilo y cloroformiato de etilo, que
se prefieren. Un grupo protector éster adecuado para los alcoholes
puede ser, por ejemplo, un éter de tetrahigotairanilo como los
éteres de
4-metoxi-5,6-dihidroxi-2H-piranilo.
Otros éteres adecuados son aroilmetiléteres como éteres de bencilo,
benzhidrilo o tritilo o ésteres de \alpha-alcoxi
de cadena corta-alquilo de cadena corta, por
ejemplo, ésteres de metoximetilo o alílicos o alquilsililéteres como
el trimetilsililéter.
El término "grupo amino protector" designa
cualquier grupo amino protector convencional que puede escindirse
para obtener el grupo amino libre. Los grupos protectores preferidos
son los grupos amino protectores convencionales empleados en la
síntesis peptídica. Son especialmente preferidos aquellos grupos
amino protectores que se pueden escindir en condiciones ligeramente
ácidas de un pH aproximado entre 2 y 3. Entre los grupos amino
protectores de elección principales se encuentran el carbamato de
t-butilo (BOC), carbamato de benzilo (CBZ) y
carbamato de 9-fluorenilmetilo (FMOC).
El anillo heteroaromático definido por R^{3}
puede ser un anillo heteroaromático no sustituido o
mono-sustituido de cino o seis miembros que posee
de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por oxígeno,
nitrógeno o azufre y conectados por un carbono del anillo a la
amina del grupo amida mostrado. El anillo heteroaromático contiene
un primer heteroátomo de nitrógeno adyacente al átomo de carbono de
unión al anillo y, en caso de que existan, los otros heteroátomos
pueden ser azufre, oxígeno o nitrógeno. Estos anillos
heteroaromáticos incluyen, por ejemplo, piridazinilo, isoxazolilo,
isotiazolilo y pirazolilo. Entre los anillos heteroaromáticos
preferidos están piridinilo, pirazinilo y tiazolilo, siendo
piridinilo y tiazolilo especialmente preferidos. Estos anillos
heteroaromáticos que constituyen R^{3} están conectados mediante
un átomo de carbono del anillo al grupo amida para formar las
amidas de fórmula I. El átomo de carbono del anillo heteroaromático
que está conectado a través del enlace con la amida para formar el
compuesto de fórmula I no puede tener ningún sustituyente.
En los casos en que R3 es un anillo
heteroaromático no sustituido o monosustituido de cinco miembros los
anillos de elección son aquellos que contienen un heteroátomo de
nitrógeno adyacente al carbono de unión al anillo y un segundo
heteroátomo adyacente al carbono de unión al anillo o adyacente a
dicho primer heteroátomo. Los anillos heteroaromáticos de cinco
miembros de elección contienen 2 o 3 heteroátomos, siendo
especialmente preferidos tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo y
tiadiazolilo. El anillo heteroaromático de cinco miembros más
preferido es tiazolilo. Cuando el anillo heteroaromático tiene seis
miembros, el anillo está conectado por un carbono del anillo al
grupo amina mostrado, teniendo un heteroátomo de nitrógeno adyacente
al átomo de carbono de unión al anillo. Los anillos
heteroaromáticos preferidos con seis miembros incluyen, por ejemplo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo,
siendo especialmente preferido piridinilo.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" tal como aquí se emplea incluye cualquier sal con
ácidos tanto orgánicos como inorgánicos farmacéuticamente aceptables
como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico,
fosfórico, cítrico, fórmico, maleico, acético, succínico, tartárico,
metanosulfónico, para-tolueno sulfónico y
similares. El término "sales farmacéuticamente aceptables"
también incluye cualquier sal básica farmacéuticamente aceptable
como las sales de amina, sales de trialquilo amina y similares.
Tales sales pueden generarse con bastante facilidad por expertos en
la materia utilizando técnicas estándar.
En un modo de realización, la presente invención
hace referencia a compuestos de fórmula I, en los que R^{1} es
halo, nitro, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, metiltio o
metilsulfonilo. Los halógenos preferidos en el sustituyente R^{1}
son fluoro, cloro y bromo. Los R^{1} preferidos son halógenos como
cloro.
En otro modo de realización, la presente
invención hace referencia a compuestos de fórmula I, en los que
R^{2} es alquilo de cadena corta de 2 a 5 átomos de carbono,
tales como etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, n-pentilo y
isopentilo. No obstante en otro modo de realización, R^{2} es
-CH_{2}-R^{4} en el que R^{4} es cicloalquilo
de 3 a 6 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo, siendo especialmente preferido el
ciclobutilo.
En otro modo de realización, la presente
invención hace referencia a compuestos de fórmula I, en los que
R^{3} es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros no
sustituido o mono-sustituido unido mediante un átomo
de carbono del anillo al grupo amina que se muestra, este anillo
heteroaromático de cinco o seis miembros contiene 1, 2 o 3
heteroátomos seleccionados entre azufre o nitrógeno, siendo un
heteroátomo nitrógeno, el cual es adyacente al átomo de carbono de
unión al anillo. Los anillos heteroaromáticos preferidos de cinco o
seis miembros no sustituidos o mono-sustituidos
R^{3} son tiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo,
piridazinilo, isoxazolilo, isotiazolilo o pirazolilo, siendo
especialmente preferidos piridinilo y tiazolilo.
Los anillos heteroaromáticos de cinco o seis
miembros mono-sustituido R^{3} están sustituidos
preferiblemente en un átomo de carbono del anillo en una posición
diferente a la adyacente a dicho átomo de carbono de unión con un
sustituyente seleccionado entre el grupo formado por metilo,
trifluorometilo, cloro, bromo, o bien
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En un modo de realización, R^{3} es un anillo
heteroaromático seleccionado entre tiazolilo, tiadiazolilo,
piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, isotiazolilo o
pirazolilo, siendo especialmente preferidos piridinilo y tiazolilo,
en el que dicho anillo heteroaromático
mono-sustituido está sustituido con metilo,
trifluoxometilo, cloro, bromo, o
bien
bien
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En otro modo de realización preferido, el anillo
heteroaromático de cinco o seis miembros R^{3} no está
sustituido.
En otro modo de realización, no obstante, la
presente invención hace referencia a compuestos de fórmula I, en
los que R^{5} es alquilo de cadena corta de 1 a 7 átomos de
carbono, preferiblemente de 1 o 2 átomos de carbono, tales como,
por ejemplo, etilo.
En un modo de realización preferido, n es 1.
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Los compuestos preferidos de acuerdo con la
presente invención se han seleccionado del grupo formado por:
tiazol-2-ilamida
del ácido
1-isopropil-6-metil-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
1-isopropil-6-trifluorometil-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
1-isopropil-6-nitro-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
6-hidroxi-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
1-isopropil-6-metoxi-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
1-isopropil-6-metilsulfanil-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
1-isopropil-6-metanosulfonil-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
6-fluoro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
6-bromo-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
6-cloro-1-etil-1h-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
6-cloro-1-propil-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
1-butil-6-cloro-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
6-cloro-1-isobutil-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
6-cloro-1-pentil-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
6-cloro-1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
6-cloro-1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
6-cloro-1-ciclobutilmetil-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
6-cloro-1-ciclopentilmetil-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
6-cloro-1-ciclohexilmetil-1H-indol-3-carboxílico;
[1,3,4]tiadiazol-2-ilamida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico;
piridin-2-ilamida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico;
(5-metil-tiazol-2-il)-amida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico;
(4-metil-tiazol-2-il)-amida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico;
(5-cloro-tiazol-2-il)-amida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico;
(5-bromo-tiazol-2-il)-amida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico;
{2-[(6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carbonil)-amino]-tiazol-4-il}-acetato
de etilo;
(5-metil-piridin-2-il)-amida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico;
(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico;
(5-cloro-piridin-2-il)-amida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico;
(5-bromo-piridin-2-il)-amida
ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de acuerdo con la
presente invención se han seleccionado del grupo formado por:
tiazol-2-ilamida
del ácido
1-isopropil-6-metil-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
1-isopropil-6-trifluorometil-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
1-isopropil-6-nitro-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
6-hidroxi-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
1-isopropil-6-metoxi-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
1-isopropil-6-metilsulfanil-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
1-isopropil-6-methanosulfonil-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
6-fluoro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
6-bromo-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de acuerdo con la
presente invención se han seleccionado del grupo formado por:
tiazol-2-ilamida
del ácido
6-cloro-1-etil-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
6-cloro-1-propil-1
1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
1-butil-6-cloro-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
6-cloro-1-isobutil-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
6-cloro-1-pentil-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
6-cloro-1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-carboxílico;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de acuerdo con la
presente invención se han seleccionado del grupo formado por:
tiazol-2-ilamida
del ácido
6-cloro-1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
6-cloro-1-ciclobutilmetil-1H-indol-3-carboxílico
tiazol-2-ilamida
del ácido
cloro-1-ciclopentilmetil-1H-indol-3-carboxílico;
tiazol-2-ilamida
del ácido
6-cloro-1-ciclohexilmetil-1H-indol-3-carboxílico;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de acuerdo con la
presente invención se han seleccionado del grupo formado por:
[1,3,4]tiadiazol-2-ilamida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico;
piridin-2-ilamida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de acuerdo con la
presente invención se han seleccionado del grupo formado por:
(5-metil-tiazol-2-il)-amida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico;
(4-metil-tiazol-2-il)-amida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico;
(5-cloro-tiazol-2-il)-amida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico;
(5-bromo-tiazol-2-il)-amida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico;
{2-[(6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carbonil)-amino]-tiazol-4-il}-acetato
de etilo;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de acuerdo con la
presente invención se han seleccionado del grupo formado por:
(5-metil-piridin-2-il)-amida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico;
(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico;
(5-cloro-piridin-2-il)-amida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico;
(5-bromo-piridin-2-il)-amida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\newpage
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de
acuerdo con el esquema de reacción siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de
reacción
\vskip1.000000\baselineskip
En las que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como
se indica anteriormente y X es un halógeno, preferiblemente yodo o
bromo.
En el primer paso de este esquema de reacción se
convierte un compuesto indol de fórmula II en el compuesto
3-trifluoroacetilindol de fórmula III mediante un
tratamiento con anhídrido trifluoroacético en un solvente polar,
hidrosoluble tal como el tetrahidrofurano o
N,N-dimetilformamida (J. Chem. Soc. 1954,
1651-1653; Org. Prep. Proc. Int. 1970, 2,
297-303).
El compuesto
3-trifluoroacetilindol de fórmula III puede hacerse
reaccionar con el haluro de alquilo de fórmula IV para producir el
compuesto N-alquilado compuesto de fórmula V. Esta
reacción puede realizarse mediante cualquier método convencional de
N-alquilación de un indol. Las condiciones
preferidas durante la N-alquilación de un compuesto
3-trifluoroacetilindol de fórmula III incluyen la
desprotonación de un indol-NH con carbonato
potásico en exceso en N,N-dimetilformamida, con un
tratamiento posterior con el haluro de alquilo deseado y la
aplicación subsiguiente de temperaturas elevadas en la mezcla de
reacción, de 60ºC a 75ºC preferiblemente.
El compuesto
3-trifluoroacetilindol N-alquilado
de fórmula V puede transformarse entonces en el compuesto ácido
indol-3-carboxílico
N-alquilado de la fórmula VI. El compuesto de
fórmula V experimenta fácilmente una reacción de escisión de la
forma halógena con hidróxido sódico acuoso al 20% en condiciones de
reflujo para obtener el compuesto ácido
indol-3-carboxílico ácido de fórmula
VI deseado (J. Chem. Soc. 1954, 1651-1653; Org.
Prep. Proc. Int. 1970, 2, 297-303).
El compuesto de fórmula VI se condensa entonces
con el compuesto de fórmula VII mediante el acoplamiento de
péptidos de modo convencional para producir el compuesto de fórmula
I deseado. Para llevar a cabo esta reacción puede utilizarse
cualquier método convencional de condensación de aminas primarias
con un ácido carboxílico con el fin de realizar esta
conversión.
Los indoles de fórmula II en los que R^{1} es
cloro [6-cloroindol], fluoro
[6-fluoroindol], bromo
[6-bromoindol], nitro
[6-nitroindol], amino
[6-aminoindol], ciano
[6-cianoindol], metilo
[6-metilindol], trifluorometilo
[6-(trifluorometil)indol], hidroxi
[6-hidroxiindol], metoxi
[6-metoxiindol] y benciloxi
[6-benciloxiindol] están disponibles en el
mercado.
Los expertos en la materia pueden preparar los
indoles de fórmula II en los que R^{1} es trifluorometoxi,
metiltio y yodo utilizando transformaciones sintéticas descritas en
la literatura sobre química: (a) 6-(trifluorometoxi)indol,
J. Med. Chem. 1998, 41 (10), 1598-1612; (b)
6-(methiltio)indole, PCT Int. Appl. (1998), WO 9804553 A1; y
(c) 6-iodoindole, Heterocycles 1987, 26(11),
2817-2822.
Los indoles de fórmula II en los que R^{1} es
amino y hidroxi deben protegerse antes de realizar el esquema de
reacción. Los grupos amino e hidroxi pueden protegerse con cualquier
grupo ácido convencional que pueda extraerse. Los grupos
protectores se extraen entonces de los grupos amina e hidroxi tras
el paso de acoplamiento del compuesto de fórmula VI con la amina de
fórmula VII para producir los compuestos de fórmula I deseados.
Una vez que los compuestos de fórmula I en los
que R^{1} es metiltio están disponibles, pueden convertirse en
los compuestos de fórmula I correspondientes, en los que R^{1} es
metilsulfinilo. Para efectuar esta conversión puede utilizarse
cualquier método convencional de oxidación de un sustituyente
metiltio a un sustituyente metilsulfinilo (sulfóxido). Por el
contrario, si se desea producir compuestos de fórmula I en los que
R^{1} es metilsulfonilo, pueden utilizarse también los compuestos
de fórmula I en los que R^{1} es metiltio como materiales de
partida. Para efectuar esta conversión puede utilizarse cualquier
método convencional de oxidación de un sustituyente metiltio a un
sustituyente metilsulfonilo.
Los compuestos
amino-heteroaromáticos de fórmula VII se encuentran
disponibles en el mercado o se conocen en la literatura química o
pueden prepararse utilizando adaptaciones de las transformaciones
estándar sintéticas que se describen en la literatura química, por
los expertos en la materia. Para producir los compuestos de fórmula
I, las conversiones sintéticas descritas en este documento para
generar los sustituyentes R^{3} deseados pueden realizarse antes
o después de que los compuestos de fórmula VII se transformen en los
compuestos de fórmula I.
Por ejemplo, los compuestos
amino-heteroaromáticos de fórmula VII, en los que
una de las sustituciones es
-(CH_{2})_{n}COOR^{5} y en los que n = 0 o 1 y R^{5} es hidrógeno o alquilo de cadena corta, pueden prepararse a partir de los ácidos carboxílicos correspondientes -(CH_{2})_{n}COOR^{5} (n = 0 y R^{5} es hidrógeno). Puede utilizarse cualquier método convencional de transformación en homólogos para convertir un ácido carboxílico de cadena corta a un homólogo de cadena superior. (Véase por ejemplo, Skeean, R. W.; Goel, O. P. Synthesis, 1990, 628), el cual puede convertirse a su vez en el correspondiente éster de alquilo de cadena corta mediante cualquier método de esterificación convencional. Los compuestos amino-heteroaromáticos de fórmula VII, en los que una de las sustituciones es -(CH_{2})_{n}C(=O)NHR^{5} y en los que n = 0 o 1 y R^{5} es hidrógeno o alquilo de cadena corta, puede a su vez generarse mediante los ácidos carboxílico mencionados anteriormente. Cualquier método convencional de conversión de ácidos carboxílicos en sus correspondientes amidas puede utilizarse para efectuar esta conversión. A su vez, las amidas de alquilo de cadena corta pueden convertirse en sus correspondientes aminas de fórmula VII, en las que una de las sustituciones es
-(CH_{2})_{n}NHR^{5} y en las que n=1, mediante cualquier método de reducción de amidas convencional. Los compuestos amino-heteroaromáticos de fórmula VII, en los que una de las sustituciones según las reivindicaciones es -(CH_{2})_{n}OR^{5} y en la que n = 1, pueden prepararse a partir de los ésteres de alquilo de cadena corta correspondientes, mencionados anteriormente. Los ésteres de alquilo de cadena corta pueden convertirse en los alcoholes correspondientes utilizando cualquier método de reducción de ésteres convencional.
-(CH_{2})_{n}COOR^{5} y en los que n = 0 o 1 y R^{5} es hidrógeno o alquilo de cadena corta, pueden prepararse a partir de los ácidos carboxílicos correspondientes -(CH_{2})_{n}COOR^{5} (n = 0 y R^{5} es hidrógeno). Puede utilizarse cualquier método convencional de transformación en homólogos para convertir un ácido carboxílico de cadena corta a un homólogo de cadena superior. (Véase por ejemplo, Skeean, R. W.; Goel, O. P. Synthesis, 1990, 628), el cual puede convertirse a su vez en el correspondiente éster de alquilo de cadena corta mediante cualquier método de esterificación convencional. Los compuestos amino-heteroaromáticos de fórmula VII, en los que una de las sustituciones es -(CH_{2})_{n}C(=O)NHR^{5} y en los que n = 0 o 1 y R^{5} es hidrógeno o alquilo de cadena corta, puede a su vez generarse mediante los ácidos carboxílico mencionados anteriormente. Cualquier método convencional de conversión de ácidos carboxílicos en sus correspondientes amidas puede utilizarse para efectuar esta conversión. A su vez, las amidas de alquilo de cadena corta pueden convertirse en sus correspondientes aminas de fórmula VII, en las que una de las sustituciones es
-(CH_{2})_{n}NHR^{5} y en las que n=1, mediante cualquier método de reducción de amidas convencional. Los compuestos amino-heteroaromáticos de fórmula VII, en los que una de las sustituciones según las reivindicaciones es -(CH_{2})_{n}OR^{5} y en la que n = 1, pueden prepararse a partir de los ésteres de alquilo de cadena corta correspondientes, mencionados anteriormente. Los ésteres de alquilo de cadena corta pueden convertirse en los alcoholes correspondientes utilizando cualquier método de reducción de ésteres convencional.
Tales aminas y alcoholes descritos anteriormente
tendrían que protegerse selectivamente previamente al paso de
condensación. Los grupos amino y alcohol pueden protegerse con
cualquier grupo ácido extraíble convencional. Los grupos
protectores se extraen entonces de los grupos amina y alcohol tras
el paso de acoplamiento para producir el compuesto de fórmula I
deseado.
Si se desea producir los compuestos
amino-heteroaromáticos de fórmula VII en los que uno
de los sustituyentes es ciano o el compuesto de fórmula I en el que
uno de los sustituyentes del anillo heteroaromático de cinco o seis
miembros es ciano, entonces el halógeno correspondiente (bromo
especialmente) puede utilizarse como material de partida. Para
efectuar esta conversión, puede utilizarse cualquier método
convencional de conversión de un halógeno en un cianuro.
Todos los compuestos de fórmula I, que incluyen
los compuestos expuestos en los Ejemplos, activaron la glucocinasa
in vitro mediante el procedimiento de la Actividad biológica
en el ejemplo A. De este modo, incrementan el flujo de glucosa del
metabolismo, que causa un aumento de secreción de insulina. Por lo
tanto, los compuestos de fórmula I son activadores de la
glucocinasa, útiles durante el aumento de secreción de la
insulina.
En base a su capacidad de activación de la
glucocinasa, los compuestos de fórmula I pueden utilizarse como
medicamentos durante el tratamiento de la diabetes de tipo II. Por
lo tanto, como se ha mencionado anteriormente, los medicamentos que
contienen un compuesto de fórmula I son también objeto de la
presente invención, ya que es un proceso para la fabricación de
tales medicamentos, Cuyo proceso comprende la transformación de uno
o varios compuestos de fórmula I y si se desea, una o varias
substancias con valor terapéutico en formas galénicas de
administración, p. ej. Mediante la combinación de un compuesto de
fórmula I con un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente
aceptable.
Las composiciones farmacéuticas pueden
administrarse vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura o
blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración
puede realizarse vía rectal, por ejemplo utilizando supositorios;
administración local o percutánea, por ejemplo utilizando
ungüentos, cremas, geles o soluciones; o administración parenteral,
p. ej. intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal o
transdérmica, utilizando por ejemplo soluciones inyectables. Además,
la administración puede ser sublingual o en forma de aerosol, por
ejemplo en forma de espray. Para la preparación de comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas o cápsulas de gelatina dura los
compuestos de la presente invención pueden mezclarse con
excipientes orgánicos o inorgánicos inertes desde el punto de vista
farmacéutico. Ejemplos de excipientes adecuados para comprimidos,
grageas o cápsulas de gelatina dura incluyen lactosa, almidón de
maíz o derivados de éstos, talco o ácido esteárico o sales de
éstos. Excipientes adecuados para su uso en las cápsulas de
gelatina blanda incluyen, por ejemplo, aceites vegetales, ceras,
grasas, polioles semisólidos o líquidos, etc.; de acuerdo con la
naturaleza del principio activo, sin embargo, puede darse el caso en
el que no sea necesario excipiente para las cápsulas de gelatina
blandas. Para la preparación de soluciones y jarabes, los
excipientes que pueden utilizarse incluyen, por ejemplo, agua,
polioles, sacarosa, azúcares invertidos y glucosa. Para las
soluciones inyectables, los excipientes que pueden utilizarse
incluyen por ejemplo agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites
vegetales. Para la producción de supositorios y la administración
local o percutánea, los excipientes que pueden utilizarse incluyen,
por ejemplo, aceites naturales o solidificados, ceras, grasas y
polioles semisólidos o líquidos. Las composiciones farmacéutica
pueden contener también conservantes, solubilizantes,
estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes,
colorantes, aromatizantes, sales para la variación de presión
osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Como
se ha mencionado anteriormente, pueden contener también otros
agentes útiles desde el punto de vista terapéutico. Es un requisito
previo que todos los adyuvantes utilizados en la fabricación de las
preparaciones no sean tóxicos.
Las formas preferidas de administración son la
intravenosa, intramuscular o la administración oral, la
administración oral es la de elección. Las pautas posológicas en
las que se administran los compuestos de fórmula I en cantidades
eficaces dependen de la naturaleza del principio activo específico,
la edad y las necesidades del paciente y la método de aplicación.
Generalmente, se estiman pautas posológicas de 1-100
mg/kg peso corporal por día aproximadamente.
La presente invención comprende los siguientes
ejemplos.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de
6-metil-1H-indol
(1,0 g, 7,62 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) que se enfrió a 0ºC
con anhídrido trifluoroacético (1,62 mL, 11,43 mmol). La reacción se
agitó a 0ºC durante 1 h. En este momento se recogió el precipitado
resultante mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío
para conseguir
2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-1H-indol-3-il)-etanona
(146 mg, 8%) en forma de sólido blanco: p.f.
216-218ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{11}H_{8}F_{3}NO (M+) 227,0558, observado 227,0554.
Se trató una solución de
2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-1H-indol-3-il)-etanona
(1,5 g, 6,60 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 mL)
a 25ºC con carbonato potásico (2,28 g, 16,51 mmol). La mezcla
resultante se agitó a 25ºC durante 15 minutos y después se trató
con 2-yodopropano (0,99 mL, 9,90 mmol). La reacción
se calentó a 65ºC durante 3 h. En este momento, la reacción se
enfrió a 25ºC y se dividió entre agua (100 mL) y acetato de etilo
acetato de etilo (100 mL). Después, se lavó la capa orgánica con
una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (1 x 50 mL) y una
solución acuosa de cloruro sódico (1 x 50 mL), se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró y se concentró al vacío. La
cromatografíaBiotage (FLASH 40M, Sílice, hexanos/acetato de etilo
4/1) proporcionó
2,2,2-trifluoro-1-(1-isopropil-6-metil-1H-indol-3-il)-etanona
(1,61 g, 90,6%) en forma de sólido rosa: p.f.
65-68ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{14}H_{14}F_{3}NO (M+) 269,1027, observado 269,1037.
Se calentó una solución de
2,2,2-trifluoro-1-(1-isopropil-6-metil-1H-indol-3-il)-etanona
(1,50 g, 5,57 mmol) en una solución acuosa al 20% de hidróxido
sódico (20 mL) a 110ºC durante 18 h. En este momento, la reacción
se enfrió a 25ºC, se dividió entre agua (150 mL) y acetato de etilo
(150 mL) y después se trató con una solución acuosa de ácido
clorhídrico 1N (50 mL). La capa orgánica se lavó con una solución
acuosa de bicarbonato sódico (1 x 50 mL), agua (1 x 50 mL) y una
solución acuosa de cloruro sódico (1 x 50 mL). Después, la capa
orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró
al vacío para proporcionar ácido
1-isopropil-6-metil-1H-indol-3-carboxílico
(1,19 g, 98%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
185-186ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{13}H_{15}NO_{2} (M+) 217,1103, observado 217,1110.
Se trató una solución de trifenilfosfina (628
mg, 2,39 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) que se enfrió hasta
0ºC con N-bromosuccinimida (425 mg, 2,39 mmol). La
reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos y más tarde se trató con
ácido
1-isopropil-6-metil-1H-indol-3-carboxílico
(400 mg, 1,84 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos
y después se dejó enfriar a 25ºC y se agitó durante 30 min. La
reacción se trató entonces con 2-aminotiazol (424
mg, 4,23 mmol) y se agitó a 25ºC durante 16 h. En este momento, la
mezcla se dividió entre agua (75 mL) y acetato de etilo (75 mL) y
se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (40 mL).
La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (1 x 40 mL) y una solución acuosa saturada de
cloruro sódico (1 x 40 mL), se secó sobre sulfato magnésico, se
filtró y se concentró al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH
40M, Sílice, hexanos/acetato de etilo 1/1) proporcionó
tiazol-2-ilamida del ácido
1-isopropil-6-metil-1H-indol-3-carboxílico
(229 mg, 41,5%) en forma de un sólido de color canela: p.f.
215-217ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{16}H_{17}N_{3}OS (M+) 363,0041, observado
363,0034.
Se trató una solución de
6-trifluorometil-1H-indol
(2,0 g, 10,80 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) que se enfrió a 0ºC
con anhídrido trifluoroacético (2,29 mL, 16,20 mmol). La reacción se
agitó a 0ºC durante 1 h y después se calentó a 25ºC y se mantuvo en
agitación durante 16 h. En este momento, la reacción se vertió en
agua (150 mL) y se agitó a 25ºC durante 5 min. El precipitado
resultante se recogió mediante filtración, se lavó en agua (200 mL)
y se secó al vacío para proporcionar
2,2,2-trifluoro-1-(6-trifluorometil-1H-indol-3-il)-etanona
(2,95 g, 97%) en forma de un sólido blanco: p.f.
250-251ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{11}H_{5}F_{6}NO (M+) 281,0275, observado
281,0266.
Se trató una solución de
2,2,2-trifluoro-1-(6-trifluorometil-1H-indol-3-il)-etanona
(1,0 g, 3,56 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL)
a 25ºC con carbonato potásico (1,22 g, 8,89 mmol). La mezcla
resultante se agitó a 25ºC durante 10 min. En este momento, la
reacción se trató con 2-yodopropano (0,53 mL, 5,34
mmol). La reacción se calentó a 65ºC durante 4 h. En este momento,
la reacción se enfrió a 25ºC y se dividió entre agua (75 mL) y
acetato de etilo (75 mL). La capa orgánica se lavó con una solución
acuosa de ácido clorhídrico 1N (1 x 25 mL), agua (1 x 50 mL) y una
solución acuosa de cloruro sódico (1 x 50 mL). Entonces, la capa
orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró
al vacío, para proporcionar
2,2,2-trifluoro-1-(1-isopropil-6-trifluorometil-1H-indol-3-il)-etanona
(850 mg, 74%) en forma de un sólido de color naranja pálido: p.f.
92-93ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{14}H_{11}F_{6}NO (M+) 323,0745, observado 323,0739.
Se calentó una solución de
2,2,2-trifluoro-1-(1-isopropil-6-trifluorometil-1H-indol-3-il)-etanona
(800 mg, 2,48 mmol) en una solución acuosa de hidróxido sódico (12
mL) a 110ºC durante 3 h. En este momento, la reacción se enfrió a
25ºC, se dividió entre agua (100 mL) y acetato de etilo (100 mL) y
se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (50 mL).
La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró al vacío para proporcionar ácido
1-isopropil-6-trifluorometil-1H-indol-3-carboxílico
(704 mg, 99%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
177-178ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{13}H_{12}F_{3}NO_{2} (M+) 271,0820, observado
271,0807.
Se trató una solución de trifenilfosfina (377
mg, 1,44 mmol) en cloruro de metileno (4 mL) que se enfrió a 0ºC
con N-bromosuccinimida (256 mg, 1,44 mmol). La
reacción se agitó a 0ºC durante 15 min. En este momento, la
reacción se trató con ácido
1-isopropil-6-trifluorometil-1H-indol-3-carboxílico
(300 mg, 1,11 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 5 minutos y
después se calentó a 25ºC y se mantuvo en agitación durante 30 min.
Después, la reacción se trató con 2-aminotiazol (255
mg, 2,54 mmol) y se agitó a 25ºC durante 24 h. En este momento, la
mezcla se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) y se
trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (25 mL). La
capa orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico
(1 x 25 mL) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 25
mL), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al
vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, éter dietílico)
proporcionó tiazol-2-ilamida del
ácido
1-isopropil-6-trifluorometil-1H-indol-3-carboxílico
(43 mg, 11%) en forma de un sólido de color rosa claro: p.f.
246-247ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{16}H_{14}F_{3}N_{3}OS (M+) 353,0810, observado
353,0801.
Una solución de
6-nitro-1H-indol
(1,0 g, 6,17 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) que se enfrió a 0ºC
con anhídrido trifluoroacético (1,31 mL, 9,25 mmol). La reacción se
agitó a 0ºC durante 1 h y después se dejó que alcanzara 25ºC,
momento en el que se agitó durante 16 h. En este momento, la
reacción se vertió en agua (100 mL) y se agitó a 25ºC durante 5
min. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se
lavó con agua (100 mL) y se secó al vacío. Este sólido se
redisolvió en tetrahidrofurano (8 mL) a 25ºC y la solución restante
se trató con anhídrido trifluoroacético (1 mL, 7,08 mmol) y se agitó
a 25ºC durante 1 h. El precipitado resultante se recogió mediante
filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar
2,2,2-trifluoro-1-(6-nitro-1H-indol-3-il)-etanona
(646 mg, 40%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
263-265ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{10}H_{5}F_{3}N_{2}O_{3} (M+) 258,0252, observado
258,0253.
Se trató una solución de
2,2,2-trifluoro-1-(6-nitro-1H-indol-3-il)-etanona
(1,0 g, 3,87 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL)
con carbonato potásico (1,34 g, 9,68 mmol) a 25ºC. La mezcla
resultante se agitó a 25ºC durante 10 minutos y después se trató
con 2-yodopropano (0,58 mL, 5,81 mmol). La reacción
se calentó a 65ºC durante 3 h. En este momento, la reacción se
enfrió a 25ºC y se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50
mL). Esta mezcla se trató con una solución acuosa de ácido
clorhídrico 1N (25 mL). La capa orgánica se lavó con agua (1 x 50
mL) y una solución acuosa de cloruro sódico (1 x 50 mL), se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío para
obtener
2,2,2-trifluoro-1-(1-isopropil-6-nitro-1H-indol-3-il)-etanona
(581 mg, 98%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
143-145ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{14}F_{3}NO (M+) 269,1027, observado
269,1037.
Se calentó una solución de
2,2,2-trifluoro-1-(1-isopropil-6-nitro-1H-indol-3-il)-etanona
(525 mg, 1,75 mmol) en una solución acuosa de hidróxido sódico al
20% (10 mL) a 110ºC durante 2 h. En este momento, la reacción se
enfrió a 25ºC, se dividió entre agua (75 mL) y acetato de etilo (75
mL) y se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (25
mL). La capa orgánica se lavó con agua (1 x 50 mL) y una solución
acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mL), se secó sobre
sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío para obtener
ácido
1-isopropil-6-nitro-1H-indol-3-carboxílico
(436 mg, 99%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
242-243ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{12}H_{12}N_{2}O_{4} (M+) 248,0797, observado
248,0796.
Se trató una solución de ácido
1-isopropil-6-nitro-1H-indol-3-carboxílico
(200 mg, 0,81 mmol) en cloruro de metileno (4 mL) y
N,N-diisopropiletilamina (0,32 mL, 1,85 mmol) a 25ºC
con hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)
fosfonio (463 mg, 1,05 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante
20 min. En este momento, la reacción se trató con
2-aminotiazol (186 mg, 1,85 mmol) y se agitó a 25ºC
durante 24 h. En este momento, la mezcla de reacción se dividió
entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) y se trató con una
solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (25 mL). La capa orgánica
se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío. El
sólido resultante se disolvió en una solución caliente de
hexanos/acetato de etilo 1/1 y después se filtró. El filtrado se
enfrió en el congelador durante 1 h. En este momento, el sólido
resultante se recogió mediante filtración. El filtrado se concentró
al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 1/1) proporcionó
tiazol-2-ilamida del ácido
1-isopropil-6-nitro-1H-indol-3-carboxílico
(13 mg, 4,9%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
236-239ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{15}H_{14}N_{4}O_{3}S (M+) 330,0786, observado
330,0792.
Se trató una solución de
6-metoxi-1H-indol
(927 mg, 6,30 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) que se enfrió a 0ºC
con anhídrido trifluoroacético (1,33 mL, 9,45 mmol) y posteriormente
se le añadió tetrahidrofurano (3 mL). La reacción se agitó a 0ºC
durante 30 min. En este momento, la reacción se vertió en agua (75
mL). El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se
lavó con agua y se secó al vacío para obtener
2,2,2-trifluoro-1-(6-metoxi-1H-indol-3-il)-etanona
(1,56 g, 94,5%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
206-208ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{11}H_{8}F_{3}NO_{2} (M+) 243,0507, observado
243,0515.
Se trató una solución de
2,2,2-trifluoro-1-(6-metoxi-1H-indol-3-il)-etanona
(1,0 g, 4,11 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL)
a 25ºC con carbonato potásico (1,42 mg, 10,28 mmol). La mezcla
resultante se agitó a 25ºC durante 30 minutos y después se trató
con 2-yodopropano (0,62 mL, 6,17 mmol). La reacción
se calentó a 65ºC durante 20 h. En este momento, la reacción se
enfrió a 25ºC y se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50
mL). Esta mezcla se trató con una solución acuosa de ácido
clorhídrico 1N (25 mL), se agitó y se separó. La capa orgánica se
lavó con agua (1 x 50 mL) y una solución acuosa de cloruro sódico (1
x 50 mL), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró
al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 3/1) proporcionó
2,2,2-trifluoro-1-(1-isopropil-6-metoxi-1H-indol-3-il)-etanona
(99 mg, 85%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
58-60ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{14}H_{14}F_{3}NO_{2} (M+) 285,0977, observado
285,0974.
Se calentó una solución de
2,2,2-trifluoro-1-(1-isopropil-6-metoxi-1H-indol-3-il)-etanona
(950 mg, 3,33 mmol) en una solución acuosa de hidróxido sódico al
20% (12 mL) a 105ºC durante 18 h. En este momento, la reacción se
enfrió a 25ºC, se dividió entre (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) y
se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (35 mL).
La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró al vacío. Los sólidos resultantes se recogieron mediante
filtración, se lavaron con éter de petróleo y se secaron al vacío
para obtener ácido
1-isopropil-6-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
(553 mg, 71%) con forma acicular de color naranja: p.f.
162-163ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{13}H_{15}NO_{3} (M+) 233,1052, observado
233,1056.
Se trató una solución de trifenilfosfina (219
mg, 0,84 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) que se enfrió a 0ºC
con N-bromosuccinimida (149 mg, 0,84 mmol). La
reacción se agitó a 0ºC durante 15 min. En este punto, la reacción
se trató con ácido
1-isopropil-6-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
(150 mg, 0,64 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 5 minutos y
después se dejó calentar a 25ºC, momento en el que se agitó durante
30 min. Más tarde, la reacción se trató con
2-aminotiazol (148 mg, 1,48 mmol) y se agitó a 25ºC
durante 24 h. En este momento, la mezcla se dividió entre agua (50
mL) y acetato de etilo (50 mL) y se trató con una solución acuosa
de ácido clorhídrico 1N (25 mL). La capa orgánica se lavó con una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 25 mL) y una
solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 25 mL). Después, la
capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 1/1) proporcionó
tiazol-2-ilamida del ácido
1-isopropil-6-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
(101 mg, 50%) en forma de un sólido de color canela: p.f.
182-185ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{16}H_{17}N_{3}O_{2}S (M+) 315,1041, observado
315,1039.
Se trató una solución de tribromuro de boro 1,0M
en cloruro de metileno (2,70 mL, 2,70 mmol) a 25ºC con una solución
de tiazol-2-ilamida del ácido
1-isopropil-6-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
(85 mg, 0,27 mmol) en cloruro de metileno (2,7 mL). La reacción se
agitó a 25ºC durante 1 h. En este punto, la reacción se enfrió a 0ºC
y después se trató con una solución acuosa de hidróxido amónico al
20% (3 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 min. En
este momento, el precipitado resultante se recogió mediante
filtración, para obtener
tiazol-2-ilamida del ácido
(6-hidroxi-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(31,9 mg, 39%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
239-241ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{15}H_{15}N_{3}O_{2}S (M+) 315,1041, observado
315,1039.
Se trató una solución de
6-metoxi-1H-indol
(927 mg, 6,30 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) que se enfrió a 0ºC
con anhídrido trifluoroacético (1,33 mL, 9,45 mmol) y posteriormente
se añadió tetrahidrofurano (3 mL). La reacción se agitó a 0ºC
durante 30 min. En este momento, la reacción se vertió en agua (75
mL). El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se
lavó con agua y se secó al vacío para obtener
2,2,2-trifluoro-1-(6-metoxi-1H-indol-3-il)-etanona
(1,56 g, 94,5%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
206-208ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{11}H_{8}F_{3}NO_{2} (M+) 243,0507, observado
243,0515.
Se trató una solución de
2,2,2-trifluoro-1-(6-metoxi-1H-indol-3-il)-etanona
(1,0 g, 4,11 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL)
a 25ºC con carbonato potásico (1,42 mg, 10,28 mmol). La mezcla
resultante se agitó a 25ºC durante 30 minutos y después se trató
con 2-yodopropano (0,62 mL, 6,17 mmol). La reacción
se calentó a 65ººC durante 20 h. En este momento, la reacción se
enfrió a 25ºC y se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50
mL). Esta mezcla se trató con una solución acuosa de ácido
clorhídrico 1N (25 mL), se agitó y se separó. La capa orgánica se
lavó con agua (1 x 50 mL) y una solución acuosa saturada de cloruro
sódico (1 x 50 mL), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 3/1) proporcionó
2,2,2-trifluoro-1-(1-isopropil-6-metoxi-1H-indol-3-il)-etanona
(99 mg, 85%) en forma de un sólido de color amarillo as: p.f.
58-60ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{14}H_{14}F_{3}NO_{2} (M+) 285,0977, observado
285,0974.
Se calentó una solución de
2,2,2-trifluoro-1-(1-isopropil-6-metoxi-1H-indol-3-il)-etanona
(950 mg, 3,33 mmol) en una solución acuosa de hidróxido sódico al
20% (12 mL) a 105ºC durante 18 h. En este momento, la reacción se
enfrió a 25ºC, se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50
mL) y se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (35
mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y
se concentró al vacío. Los sólidos resultantes se recogieron
mediante filtración, se lavaron con éter de petróleo y se secaron
al vacío para obtener ácido
1-isopropil-6-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
(553 mg, 71%) con forma acicular de color naranja: p.f.
162-163ºC; EI-HRMS m/e calculado
para _{C13H15NO3} (M+) 233,1052, observado 233,1056.
Se trató una solución de trifenilfosfina (219
mg, 0,84 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) que se enfrió a 0ºC
con N-bromosuccinimida (149 mg, 0,84 mmol). La
reacción se agitó a 0ºC durante 15 min. En este momento, la
reacción se trató con ácido
1-isopropil-6-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
(150 mg, 0,64 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 5 minutos y
después se dejó enfriar a 25ºC, momento en el que se agitó durante
30 min. Después, la reacción se trató con
2-aminotiazol (148 mg, 1,48 mmol) y se agitó a 25ºC
durante 24 h. En este momento, la mezcla se dividió entre agua (50
mL) y acetato de etilo (50 mL) y se trató con una solución acuosa
de ácido clorhídrico 1N. La capa orgánica se lavó con una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico 1 x 25 mL) y una solución
acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 25 mL). Después, la capa
orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró
al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 1/1) proporcionó ácido
1-isopropil-6-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
tiazol-2-ilamida (101 mg, 50%) en
forma de un sólido de color canela: p.f. 182-185ºC;
EI-HRMS m/e calculado para
C_{16}H_{17}N_{3}O_{2}S (M+) 315,1041, observado
315,1039.
Una mezcla de hidruro potásico en aceite mineral
(35% en peso, 3,04 g, 26,52 mmol) en tetrahidrofurano (53 mL) se
enfrió a 0ºC, después se trató con una solución de
6-bromo-1H-indol
(5,20 g, 26,52 mmol) en tetrahidrofurano (53 mL). La reacción se
agitó a 0ºC durante 30 min. En este momento, la reacción se enfrió a
-78ºC y se trató con una solución de
terc-butil-litio en pentano 1,7M
(31,2 mL, 53,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC
durante 20 min. En este momento, la reacción se añadió a una
solución de disulfuro de metilo (4,78 mL, 53,04 mmol) en
tetrahidrofurano (15 mL). La reacción se dejó calentar a 25ºC,
momento en el que se agitó durante 18 h. Después la reacción se
templó mediante la adición de una solución acuosa saturada de
cloruro de amonio (300 mL) y se extrajo con acetato de etilo (1 x
500 mL). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada
de cloruro sódico (1 x 300 mL), se secó sobre sulfato magnésico, se
filtró y se concentró al vacío. La cromatografía rápida en columna
(cromatografía Flash) (gel de Sílice Merck 60,
230-400 mesh, hexanos/acetato de etilo 9/1)
proporcionó
6-metilsulfanil-1H-indol
(2,3 g, 53%) en forma de un sólido de color blanquecino: p.f.
88-90ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{9}H_{9}NS (M+) 163,0456, observado 163,0457.
Se trató una solución de
6-metilsulfanil-1H-indol
(1,30 g, 7,96 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) que se enfrió a 0ºC
con anhídrido trifluoroacético (1,69 mL, 11,94 mmol) y
posteriormente se le añadió tetrahidrofurano (5 mL). La reacción se
agitó a 0ºC durante 30 minutos y después se dejó calentar a 25ºC. En
este momento, la reacción se vertió en agua (50 mL) y se agitó a
25ºC durante 30 min. El precipitado resultante se recogió mediante
filtración y se secó al vacío. Debido a la presencia de un 10% de
6-metilsulfanil-1H-indol
aproximadamente sin reaccionar, el sólido resultante se suspendió
en tetrahidrofurano (5 mL) y se volvió a tratar con anhídrido
trifluoroacético (1,12 mL, 7,96 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a 25ºC durante 2 días. En este momento, los sólidos
resultantes se recogieron mediante filtración, se lavaron con éter
de petroleo y se secaron al vacío para obtener
2,2,2-trifluoro-1-(6-metilsulfanil-1H-indol-3-il)-etanona
(1,03 g, 50%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
237-239ºC; EIHRMS m/e calculado para
C_{11}H_{8}F_{3}NOS (M+) 259,0279, observado 259,0270.
Se trató una solución de
2,2,2-trifluoro-1-(6-metilsulfanil-1H-indol-3-il)-etanona
(200 mg, 0,77 mmol) en
N,N-dimetil-formamida (2 mL) a 25ºC
con carbonato potásico (160 mg, 1,16 mmol). La reacción se agitó a
25ºC durante 15 minutos y después se trató con
2-yodopropano (0,11 mL, 1,16 mmol). La reacción se
agitó a 25ºC durante 18 h y después se calentó a 60ºC durante 2 h.
En este momento, la reacción se enfrió a 25ºC y se dividió entre
agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL). Las capas se separaron. Se
extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 50 mL). La capa
orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró
al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 3/1) proporcionó
2,2,2-trifluoro-1-(1-isopropil-6-metilsulfanil-1H-indol-3-il)-etanona
(216 mg, 93%) en forma de un sólido de color blanquecino: p.f.
67-69ºC; (ES)+-HRMS m/e calculado para
C_{14}H_{14}F_{3}NOS (M+) 301,0748, observado 301,0740.
Se trató una solución de
2,2,2-trifluoro-1-(1-isopropil-6-metilsulfanil-1H-indol-3-il)-etanona
(200 mg, 0,77 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) a 25ºC con una
solución acuosa de hidróxido sódico al 20% (2 mL). La mezcla se
calentó a 100ºC durante 24 h. En este momento, la reacción se enfrió
a 25ºC y se dividió entre agua (40 mL) y acetato de etilo (40 mL).
La solución se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico
1N. Después las capas se agitaron y se separaron. La capa orgánica
se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío.
La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de
etilo 2/1) proporcionó ácido
1-isopropil-6-metilsulfanil-1H-indol-3-carboxílico
(126 mg, 77%) en forma de un sólido blanco: p.f.
132-133ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{13}H_{15}NO_{2}S (M+) 249,0823, observado
249,0819.
Se trató una solución de ácido
1-isopropil-6-metilsulfanil-1H-indol-3-carboxílico
(275 mg, 1,10 mmol) y hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
(585 mg, 1,32 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) a 25ºC con
N,N-diisopropiletilamina (0,44 mL, 2,54 mmol). La
reacción se agitó a 25ºC durante 30 min. En este momento, la
reacción se trató con 2-aminotiazol (254 mg, 2,54
mmol) y después se agitó a 25ºC durante 18 h. Después, la reacción
se dividió entre agua (40 mL) y acetato de etilo (40 mL) y se trató
con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (25 mL). Las capas
se agitaron y se separaron. La capa orgánica se lavó con una
solución acuosa de bicarbonato sódico (1 x 25 mL), agua (1 x 25 mL)
y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 25 mL).
Entonces, la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se
filtró y se concentró al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH
40S, Sílice, hexanos/acetato de etilo 1/1) proporcionó
tiazol-2-ilamida del ácido
1-isopropil-6-metilsulfanil-1H-indol-3-carboxílico
(155 mg, 42%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
172-176ºC; (ES)+-HRMS m/e calculado para
C_{16}H_{17}N_{3}OS_{2} (M+Na)+ 354,0705, observado
354,0709.
Una mezcla de hidruro potásico en aceite mineral
(35% en peso, 3,04 g, 26,52 mmol) en tetrahidrofurano (53 mL) se
enfrió a 0ºC después se trató con una solución de
6-bromo-1H-indol
(5,20 g, 26,52 mmol) en tetrahidrofurano (53 mL). La reacción se
agitó a 0ºC durante 30 min. En este momento, la reacción se enfrió a
-78ºC y después se trató con una solución de
terc-butil-litio en pentano 1,7 M
(31,2 mL, 53,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 78ºC
durante 20 min. En este momento, se añadió la reacción a una
solución de disulfuro de metilo (4,78 mL, 53,04 mmol) en
tetrahidrofurano (15 mL). Entonces la reacción se dejó calentar a
25ºC, momento en el que se agitó durante 18 h. En este punto, la
reacción se templó mediante la adición de una solución acuosa
saturada de cloruro de amonio (300 mL) y se extrajo con acetato de
etilo (1 x 500 mL). La capa orgánica se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 300 mL), se secó sobre
sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío. La
cromatografía rápida en columna (gel de Sílice Merck 60,
230-400 mesh, hexanos/acetato de etilo 9:1)
proporcionó
6-metilsulfanil-1H-indol
(2,3 g, 53%) en forma de un sólido de color blanquecino: p.f.
88-90ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{9}H_{9}NS (M+) 163,0456, observado 163,0457.
Se trató una solución de
6-metilsulfanil-1H-indol
(1,30 g, 7,96 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) que se enfrió a 0ºC
con anhidrido trifluoroacético (1,69 mL, 11,94 mmol) y
posteriormente se le añadió tetrahidrofurano (5 mL). La reacción se
agitó a 0ºC durante 30 minutos y después, se dejó calentar a 25ºC.
En este momento, la reacción se vertió en agua (50 mL) y se agitó a
25ºC durante 30 min. El precipitado resultante se recogió mediante
filtración y se secó al vacío. Debido a la presencia de un 10% de
6-metilsulfanil-1H-indol
aproximadamente sin reaccionar, el sólido resultante se suspendió
en tetrahidrofurano (5 mL) y se volvió a tratar con anhidrido
trifluoroacético (1,12 mL, 7,96 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a 25ºC durante 2 días. En este momento, los sólidos
resultantes se recogieron mediante filtración, se lavaron con éter
de petróleo y se secaron al vacío, para obtener
2,2,2-trifluoro-1-(6-metilsulfanil-1H-indol-3-il)-etanona
(1,03 g, 50%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
237-239ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{11}H_{8}F_{3}NOS (M+) 259,0279, observado
259,0270.
Se trató una solución de
2,2,2-trifluoro-1-(6-metilsulfanil-1H-indol-3-il)-etanona
(200 mg, 0,77 mmol) en
N,N-dimetil-formamida (2 mL) a 25ºC
con carbonato potásico (160 mg, 1,16 mmol). La reacción se agitó a
25ºC durante 15 minutos y después se trató con
2-yodopropano (0,11 mL, 1,16 mmol). La reacción se
agitó a 25ºC durante 18 h y después se calentó a 60ºC durante 2 h.
En este momento, se enfrió hasta 25ºC y se dividió entre agua (50
mL) y acetato de etilo (50 mL). Las capas se separaron y la capa
acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mL). La capa
orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró
al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 3/1) proporcionó
2,2,2-trifluoro-1-(1-isopropil-6-metilsulfanil-1H-indol-3-il)-etanona
(216 mg, 93%) como un sólido de blanquecino: p.f.
67-69ºC; (ES)+-HRMS m/e calculado para
C_{14}H_{14}F_{3}NOS (M+) 301,0748, observado 301,0740.
Se trató una solución de
2,2,2-trifluoro-1-(1-isopropil-6-metilsulfanil-1H-indol-3-il)-etanona
(200 mg, 0,77 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) a 25ºC con una
solución acuosa de hidróxido sódico al 20% (2 mL). La mezcla se
calentó a 100ºC durante 24 h. En este momento, la reacción se enfrió
a 25ºC y se dividió entre agua (40 mL) y acetato de etilo (40 mL).
La solución se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico
1N. Después, las capas se agitaron y se separaron. La capa orgánica
se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío.
La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de
etilo 2/1) proporcionó ácido
1-isopropil-6-metilsulfanil-1H-indol-3-carboxílico
(126 mg, 77%) en forma de un sólido blanco: p.f.
132-133ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{13}H_{15}NO_{2}S (M+) 249,0823, observado
249,0819.
Se trató una solución de ácido
1-isopropil-6-metilsulfanil-1H-indol-3-carboxílico
(275 mg, 1,10 mmol) y hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
(585 mg, 1,32 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) a 25ºC con
N,N-diisopropiletilamina (0,44 mL, 2,54 mmol). La
reacción se agitó a 25ºC durante 30 min. En este momento, la
reacción se trató con 2-aminotiazol (254 mg, 2,54
mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 18 h. En este momento,
la reacción se dividió entre agua (40 mL) y acetato de etilo (40 mL)
y se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (25 mL).
Las capas se agitaron y se separaron y la capa orgánica se lavó con
una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 25 mL), agua
(1 x 25 mL) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico
(1 x 25 mL). Entonces, la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de etilo 1/1) proporcionó tiazol-2-ilamida del ácido 1-isopropil-6-metilsulfanil-1H-indol-3-carboxílico (155 mg, 42%) en forma de un sólido de color amarillo claro: p.f. 172-176ºC; (ES)+-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{17}N_{3}OS_{2} (M+Na)+ 354,0705, observado 354,0709.
(1 x 25 mL). Entonces, la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de etilo 1/1) proporcionó tiazol-2-ilamida del ácido 1-isopropil-6-metilsulfanil-1H-indol-3-carboxílico (155 mg, 42%) en forma de un sólido de color amarillo claro: p.f. 172-176ºC; (ES)+-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{17}N_{3}OS_{2} (M+Na)+ 354,0705, observado 354,0709.
Se trató una solución de
tiazol-2-ilamida del ácido
1-isopropil-6-metilsulfanil-1H-indol-3-carboxílico
(55 mg, 0,17 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 mL) a 25ºC con ácido
fórmico (0,03 mL). La solución de la reacción se enfrió a 0ºC y
después se trató con una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al
30% (94 mg, 0,83 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 15
minutos y después se dejó calentar a 25ºC, momento en el que se
agitó durante 2 h. En este momento, la reacción se volvió a enfriar
a 0ºC, se templó mediante la adición de una solución acuosa
saturada de sulfito de sodio y después se extrajo con acetato de
etilo (1x 50 mL). La capa orgánica se lavó con agua (1x 50 mL) y
una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1x 50 mL), se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío. El
residuo se trató con una solución acetato de etilo/hexanos 3/1. El
precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó al
vacío para obtener tiazol-2-ilamida
del ácido
1-isopropil-6-metanosulfonil-1H-indol-3-carboxílico
(33 mg, 55%) como un sólido blanco: p.f.
247-249ºC;
(ES)+-HRMS m/e calculado para
C_{16}H_{17}N_{3}O_{3}S_{2} (M+H)+ 364,0784, observado
364,0788.
Se trató una solución de
6-fluoro-1H-indol
(1,0 g, 7,40 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) que se enfrió a 0ºC
con anhídrido trifluoroacético (1,57 mL, 11,10 mmol). La reacción se
agitó a 0ºC durante 1 h y después se dejó calentar a 25ºC, momento
en el que se agitó durante 2 h. En este momento, el precipitado
resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se
secó al vacío para proporcionar
2,2,2-trifluoro-1-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-etanona
(330 mg, 19,3%) en forma de un sólido blanco: p.f.
234-235ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{10}H_{5}F_{4}NO (M+) 231,0307, observado
231,0307.
Se trató una solución de
2,2,2-trifluoro-1-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-etanona
(1,63 g, 7,05 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 mL)
a 25ºC con carbonato potásico (2,44 g, 17,63 mmol). La mezcla
resultante se agitó a 25ºC durante 15 min. En este momento, la
reacción se trató con 2-yodopropano (1,06 mL, 10,58
mmol). La reacción se calentó a 65ºC durante 18 h. En este momento,
la reacción se enfrió a 25ºC y se dividió entre agua (100 mL) y
acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se lavó con una
solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (1 x 25 mL) y una solución
acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre
sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío. La
cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice, hexanos/acetato de etilo
2/1) proporcionó
2,2,2-trifluoro-1-(6-fluoro-1-isopropil-1H-indol-3-il)-etanona
(1,74 g, 90%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
67-69ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{13}H_{11}F_{4}NO (M+) 273,0776, observado 273,0780.
Se calentó una solución de
2,2,2-trifluoro-1-(6-fluoro-1-isopropil-1H-indol-3-il)-etanona
(1,65 g, 6,04 mmol) en una solución acuosa de hidróxido sódico al
20% (25 mL) a 110ºC durante 18 h. En este momento, la reacción se
enfrió a 25ºC, se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50
mL) y se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (50
mL). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico, se
filtró y se concentró al vacío para proporcionar ácido
6-fluoro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(1,290 g, 96%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
177-180ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{12}H_{12}FNO_{2} (M+) 221,0852, observado
221,0850.
Se trató una solución de trifenilfosfina (771
mg, 2,94 mmol) en cloruro de metileno (7 mL) que se enfrió a 0ºC
con N-bromosuccinimida (523 mg, 2,94 mmol). La
reacción se agitó a 0ºC durante 15 min. En este momento, la
reacción se trató con ácido
6-fluoro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(500 mg, 2,26 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos
y después se dejó calentar a 25ºC, momento en el que se agitó
durante 15 minutos. Entonces la reacción se trató con
2-5-aminotiazol (521 mg, 5,20 mmol)
y se agitó a 25ºC durante 18 h. En este momento, la mezcla se
dividió entre agua (75 mL) y acetato de etilo (75 mL) y se trató con
una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (50 mL). En este
momento, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico (1 x 50 mL), agua (1 x 50 mL) y una solución
acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mL). La capa orgánica se
secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío.
La cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice, hexanos/acetato de
etilo 1/1) proporcionó
tiazol-2-ilamida del ácido
6-fluoro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(160 mg, 23%) en forma de un sólido
de color rosa: p.f. 203-204ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{14}FN_{3}OS (M+) 303,0842, observado 303,0844.
de color rosa: p.f. 203-204ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{14}FN_{3}OS (M+) 303,0842, observado 303,0844.
Se trató una solución de
6-bromo-1H-indol
(2,0 g, 10,20 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) que se enfrió a 0ºC
con anhídrido trifluoroacético (2,16 mL, 15,30 mmol). La reacción se
agitó a 0ºC durante 1 h y después se dejó calentar a 25ºC, momento
en el que se agitó durante 2 h. En este momento, el precipitado
resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se
secó al vacío para proporcionar
2,2,2-trifluoro-1-(6-bromo-1H-indol-3-il)-etanona
(1,79 g, 60%) como un sólido blanco: p.f.
258-260ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{10}H_{5}BrF_{3}NO (M+) 290,9511, observado
290,9511.
Se trató una solución de
2,2,2-trifluoro-1-(6-bromo-1H-indol-3-il)-etanona
(3,0 g, 10,27 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL)
a 25ºC con carbonato potásico (3,54 g, 25,68 mmol). La mezcla
resultante se agitó a 25ºC durante 15 minutos y después se trató
con 2-yodopropano (1,54 mL, 15,41 mmol). La reacción
se calentó a 65ºC durante 18 h. En este momento, la reacción se
enfrió a 25ºC y se dividió entre agua (100 mL) y acetato de etilo
(100 mL). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido
clorhídrico 1N (1 x 25 mL) y una solución acuosa saturada de
cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico, se
filtró y se concentró al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH
40M, Sílice, hexanos/acetato de etilo 2/1) proporcionó
2,2,2-trifluoro-1-(6-bromo-1-isopropil-1H-indol-3-il)-etanona
(3,38 g, 99%) en forma de un sólido de color rosa: p.f.
77-79ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{13}H_{11}BrF_{3}NO (M+) 332,9976, observado 332,9975.
Se calentó una solución de
2,2,2-trifluoro-1-(6-bromo-1-isopropil-1H-indol-3-il)-etanona
(3,30 g, 9,88 mmol) en una solución acuosa de hidróxido sódico al
20% (35 mL) a 110ºC durante 18 h. En este momento, la reacción se
enfrió a 25ºC, se dividió entre agua (100 mL) y acetato de etilo
(100 mL) y se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico
(60 mL). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada
de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato magnésico, se
filtró y se concentró al vacío para proporcionar ácido
6-bromo-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(2,63 g, 94%) como un sólido de color amarillo: p.f.
207-209ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{12}H_{12}BrNO_{2} (M+) 281,0051, observado
281,0047.
Se trató una solución de trifenilfosfina (2,42
mg, 9,22 mmol) en cloruro de metileno (25 mL) que se enfrió hasta
0ºC con N-bromosuccinimida (1,64 mg, 9,22 mmol). La
reacción se agitó a 0ºC durante 15 min. En este momento, la
reacción se trató con ácido
6-bromo-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(2,0 g, 7,09 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos y
después se dejó calentar a 25ºC, momento en el que se agitó durante
15 min. Después, la reacción se trató con
2-aminotiazol (1,63 g, 16,31 mmol) y se agitó a 25ºC
durante 18 h. En este momento, la mezcla se dividió entre agua (150
mL) y acetato de etilo (150 mL) y se trató con una solución acuosa
de ácido clorhídrico 1N (100 mL). La capa orgánica se lavó con una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 mL), agua
(1 x 100 mL) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x
100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró
y se concentró al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40M,
Sílice, hexanos/acetato de etilo 1/1) proporcionó
tiazol-2-ilamida del ácido
6-bromo-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(300 mg, 11,6%) en forma de un sólido blanco: p.f.
205-207ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{15}H_{14}BrN_{3}OS (M+) 363,0041, observado
363,0034.
Se trató una solución de
6-cloro-1H-indol
(1,0 g, 6,60 mmol) en tetrahidrofurano que se enfrió a 0ºC con
anhídrido trifluoroacético. Esta solución se agitó a 0ºC durante 30
minutos y después se dejó calentar a 25ºC, momento en el que se
agitó durante 1 h. En este punto, la reacción se vertió en agua (75
mL). El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se
lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(1,52 g, 93%) en forma de un sólido de color blanquecino: p.f.
256-258ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{10}H_{15}ClF_{3}NO (M+) 247,0012, observado
247,0006.
Se trató una solución de
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
en N,N-dimetilformamida (5 mL) con carbonato
potásico (698 mg, 5,05 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 15
minutos y después se trató con 2-yodopropano (0,30
mL, 3,03 mmol). Esta mezcla se calentó a 65ºC durante 20 h. En este
punto, la reacción se enfrió a 25ºC, se templó con agua (5 mL) y se
dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL). Esta mezcla
se trató con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 25
mL), se agitó y se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía
Biotage (FLASH 40M, Sílice, hexanos/acetato de etilo 3/1)
proporcionó
1-(6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(483 mg, 83%) en forma de un sólido de color rosa pálido: p.f.
94-96ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{13}H_{11}ClF_{3}NO (M+) 289,0481, observado 289,0482.
Se calentó una mezcla de
1-(6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(475 mg, 1,64 mmol) en una solución acuosa de hidróxido sódico al
20% a 110ºC durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió a
25ºC y se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N.
Esta solución se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mL). La capa
orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró
al vacío para proporcionar ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(385 mg, 99%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
206-208ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{12}H_{12}ClNO_{2} (M+) 237,0056, observado
237,0554.
Se trató una solución de trifenilfosfina (179
mg, 0,68 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) que se enfrió a 0ºC
con N-bromosuccinimida (122 mg, 0,68 mmol). Esta
solución se agitó a 0ºC durante 15 min. En este momento, la
reacción se trató con ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(125 mg, 0,53 mmol). Esta solución se agitó a 0ºC durante 5 minutos
y después, se dejó calentar a 25ºC, momento en el que se agitó
durante 30 minutos. La reacción se trató con
2-aminotiazol (121 mg, 1,21 mmol) y se agitó a 25ºC
durante 3 días. En este punto, la reacción se dividió entre agua
(30 mL) y acetato de etilo (30 mL). La capa orgánica se separó y
después se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (1 x
20 mL), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 20
mL), agua (1 x 20 mL) y una solución acuosa saturada de cloruro
sódico (1 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía
Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de etilo 1/1)
proporcionó tiazol-2-ilamida del
ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(62 mg, 37%) en forma de un sólido de color rosa: p.f.
202-204ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{17}H_{16}ClN_{3}O (M+) 319,0546, observado
319,0547.
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Se trató una solución de
6-cloro-1H-indol
(1,0 g, 6,60 mmol) en tetrahidrofurano que se enfrió a 0ºC con
anhídrido trifluoroacético. Esta solución se agitó a 0ºC durante 30
minutos y después se dejó calentar a 25ºC, momento en el que se
agitó durante 1 h. En este punto, la reacción se vertió en agua (75
mL). El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se
lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(1,52 g, 93%) en forma de un sólido de color blanquecino: p.f.
256-258 C; EI-HRMS m/e calculado
para C_{10}H_{15}ClF_{3}NO (M+) 247,0012, observado
247,0006.
Se calentó una mezcla de
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(300 mg, 1,21 mmol), carbonato potásico (419 mg, 3,03 mmol) y
yodoetano (0,14 mL, 1,82 mmol) en
N,N-dimetilformamida (4 mL) en un recipiente de
reacción hermético a 60ºC durante 16 h. En este momento, la reacción
se enfrió a 25ºC y se dividió entre agua (30 mL) y acetato de etilo
(30 mL). Esta mezcla se trató con una solución acuosa de ácido
clorhídrico 1N (6 mL), se agitó y se separó. La capa orgánica se
concentró al vacío para proporcionar un sólido amarillo. El sólido
resultante se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico (7
mL) y se calentó a 115ºC durante 24 h. En este punto, la reacción
se enfrió a 25ºC y se dividió entre agua (75 mL) y acetato de etilo
(75 mL). Esta solución se trató con una solución acuosa de ácido
clorhídrico 1N (25 mL), se agitó y se separó. La capa orgánica se
lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 mL),
se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío
para proporcionar ácido
6-cloro-1-etil-1H-indol-3-carboxílico
(250 mg, 92%) en forma de un sólido de color amarillo pálido: p.f.
225-227ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{11}H_{10}ClNO_{2} (M+) 223,0400, observado
223,0400.
Se trató una solución de ácido
6-cloro-1-etil-1H-indol-3-carboxílico
(240 mg, 1,07 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) que se enfrió a
0ºC con N,N-dimetilformamida (1 gota) y cloruro de
oxalilo (0,14 mL, 1,61 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 15
minutos y después se dejó calentar a 25ºC, punto en el que se agitó
durante 1 h. En este momento, la reacción se concentró al vacío. El
residuo se disolvió en cloruro de metileno (1 mL) y esta mezcla se
añadió a una solución de 2-aminotiazol (214 mg, 2,14
mmol) y trietilamina (0,30 mL, 2,14 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2 mL). Esta mezcla se agitó a
25ºC durante 16 h. En este momento, la reacción se dividió entre
agua (40 mL) y acetato de etilo (40 mL). Esta mezcla se trató
después con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (15 mL). La
capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (1 x 30 mL), agua (1 x 30 mL) y una solución
acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 30 mL). La capa orgánica se
secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío. La
recristalización del acetato de etilo proporcionó
tiazol-2-ilamida del ácido
6-cloro-1-etil-1H-indol-3-carboxílico
(27 mg, 8%) en forma de un sólido de color amarillo pálido: p.f.
234-236ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{12}ClN_{3}OS (M+)305,0390, observado
305,0383.
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Se trató una solución de
6-cloro-1H-indol
(1,0 g, 6,60 mmol) en tetrahidrofurano que se enfrió a 0ºC con
anhídrido trifluoroacético. Esta solución se agitó a 0ºC durante 30
minutos y después se dejó calentar a 25ºC, momento en el que se
agitó durante 1 h. En este momento, la reacción se vertió en agua
(75 mL). El precipitado resultante se recogió mediante filtración,
se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(1,52 g, 93%) en forma de un sólido de color blanquecino: p.f.
256-258ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{10}H_{15}ClF_{3}NO (M+) 247,0012, observado
247,0006.
Se agitó una mezcla de
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(200 mg, 0,81 mmol) y carbonato potásico (214 mg, 2,02 mmol) en
N,N-dimetilformamida (4 mL) a 25ºC durante 30 min.
En este punto, la reacción se trató con
1-yodopropano (0,12 mL, 1,21 mmol) y se calentó a
60ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y después
se concentró al vacío. El residuo se diluyó en acetato de etilo (50
mL) y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico
saturada (1 x 50 mL), agua (2 x 50 mL) y una solución acuosa de
cloruro sódico saturada (1 x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre
sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío para obtener
1-(6-cloro-1-propil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(277,1 mg) en forma de un sólido de color naranja que se utilizó
sin someterse a ningún proceso de purificación ni a
caracterización.
Se calentó una mezcla de
1-(6-cloro-1-propil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(277,1 mg, 0,81 mmol) en una solución acuosa de hidróxido sódico al
20% (2,7 mL) a reflujo durante 17 h. En este momento, la reacción
se enfrió hasta 25ºC, se dividió entre agua (75 mL) y acetato de
etilo (75 mL) y se extrajo con éter dietílico (1 x 50 mL). La capa
acuosa se acidificó hasta un pH=1 con ácido clorhídrico concentrado
y se extrajo entonces con acetato de etilo (1 x 75 mL). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 50 mL) y una solución
acuosa de cloruro sódico saturada (1 x 50 mL), se secaron sobre
sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para
obtener ácido
6-cloro-1-propil-1H-indol-3-carboxílico
(141,4 mg, 74%) en forma de un sólido de color crema: p.f.
179-180ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{12}H_{12}ClNO_{2} (M+) 237,0556, observado
237,0558.
Se trató una solución de trifenilfosfina (172
mg, 0,66 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) que se enfrió hasta
0ºC con N-bromosuccinimida (117 mg, 0,66 mmol). La
reacción se agitó a 0ºC durante 10 min. En este momento, la
reacción se trató con ácido
6-cloro-1-propil-1H-indol-3-carboxílico
(120 mg, 0,50 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos
y entonces se dejó que alcanzara una temperatura de 25ºC, en la que
permaneció en agitación durante 30 min. La reacción se trató
entonces con 2-aminotiazol (126 mg, 1,26 mmol) y se
agitó a 25ºC durante 3 días En este momento, la reacción se dividió
entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL). Esta mezcla se trató
con una solución acuosa de ácido clorhídrico al 10% (15 mL), se
agitó y se separó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa
de bicarbonato sódico saturada (1 x 25 mL), agua (1 x 25 mL) y una
solución acuosa de cloruro sódico saturada (1 x 25 mL). La capa
orgánica se secó entonces sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 1/1) proporcionó un sólido de color rosa
claro que se suspendió en una solución acetato de etilo/hexanos
3/1. El sólido se recogió mediante filtración para obtener
tiazol-2-ilamida del ácido
6-cloro-1-propil-1H-indol-3-carboxílico
(47 mg, 29%) en forma de un sólido de color blanco: p.f.
175-176ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{15}H_{14}ClN_{3}O (M+) 319,0546, observado
319,0540.
Se trató una solución de
6-cloro-1H-indol
(1,0 g, 6,60 mmol) en tetrahidrofurano que se enfrió hasta 0ºC con
anhídrido trifluoroacético. Esta solución se agitó a 0ºC durante 30
minutos y entonces se dejó que alcanzara una temperatura de 25ºC,
en la que permaneció en agitación durante 1 h. En este momento, la
reacción se vertió en agua (75 mL). El precipitado resultante se
recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío
para obtener
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(1,52 g, 93%) en forma de un sólido de color blanquecino: p.f.
256-258ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{10}H_{15}ClF_{3}NO (M+) 247,0012, observado
247,0006.
Se agitó una mezcla de
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(200 mg, 0,81 mmol) y carbonato potásico (214 mg, 2,02 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2,0 mL) a 25ºC durante 30 min.
La reacción se trató entonces con 1-yodobutano
(0,14 mL, 1,21 mmol) y se calentó a 60ºC durante 5 h. En este
momento, la reacción se enfrió hasta 25ºC y se concentró al vacío.
El residuo se diluyó en acetato de etilo (50 mL) y se lavó con una
solución acuosa de bicarbonato sódico saturada (1 x 50 mL), agua (2
x 50 mL) y una solución acuosa de cloruro sódico saturada (1 x 50
mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y
se concentró al vacío para obtener
1-(1-butil-6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(283,7 mg) en forma de un aceite de color naranja que se utilizó
sin someterse a ningún proceso de purificación ni a
caracterización.
Se calentó una mezcla de
1-(1-butil-6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(283,7 mg, 0,81 mmol) en una solución acuosa de hidróxido sódico al
20% (2,7 mL) a reflujo durante 17 h. En este momento, la reacción
se enfrió hasta 25ºC y se diluyó en agua (75 mL). Esta mezcla se
extrajo con éter dietílico (1 x 50 mL). La capa acuosa se acidificó
hasta pH=1 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo entonces
con acetato de etilo (1 x 75 mL). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con agua (1 x 50 mL) y una solución acuosa de cloruro
sódico saturada (1 x 50 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se
filtraron y se concentraron al vacío para obtener ácido
1-butil-6-cloro-1H-indol-3-carboxílico
(141,4 mg, 69,6%) en forma de un sólido de color naranja pálido:
p.f. 149-151ºC; EI-HRMS m/e
calculado para C_{13}H_{14}ClNO_{2} (M+)251,0713, observado
251,0721.
Se trató una solución de trifenilfosfina (176
mg, 0,67 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) que se enfrió hasta
0ºC con N-bromosuccinimida (119 mg, 0,67 mmol). La
reacción se agitó a 0ºC durante 10 min. En este momento, la
reacción se trató con ácido
1-butil-6-cloro-1H-indol-3-carboxílico
(130 mg, 0,52 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos
y entonces se dejó que alcanzara una temperatura de 25ºC, en la que
permaneció en agitación durante 30 min. La reacción se trató
entonces con 2-aminotiazol (129 mg, 1,29 mmol) y se
agitó a 25ºC durante 3 días En este momento, la reacción se dividió
entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL). Esta mezcla se trató
con una solución acuosa de ácido clorhídrico al 10% 15 mL), se
agitó y se separó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa
de bicarbonato sódico saturada (1 x 25 mL), agua (1 x 25 mL) y una
solución acuosa de cloruro sódico saturada (1 x 25 mL). La capa
orgánica se secó entonces sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 1/1) proporcionó un sólido ligero de color
rosa que se suspendió en una solución de acetato de etilo/hexanos
3/1. El sólido se recogió mediante filtración para obtener
tiazol-2-ilamida del ácido
1-butil-6-cloro-1H-indol-3-carboxílico
(45 mg, 26%) en forma de un sólido de color blanco: p.f.
168-169ºC; EI4AIRMS m/e calculado para
C_{16}H_{16}ClN_{3}OS (M+) 333,0702, observado 333,0699.
Se trató una solución de
6-cloro-1H-indol
(1,0 g, 6,60 mmol) en tetrahidrofurano que se enfrió hasta 0ºC con
anhídrido trifluoroacético. Esta solución se agitó a 0ºC durante 30
minutos y entonces se dejó que alcanzara una temperatura de 25ºC,
en la que permaneció en agitación durante 1 h. En este momento, la
reacción se vertió en agua (75 mL). El precipitado resultante se
recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío
para obtener
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(1,52 g, 93%) en forma de un sólido de color blanquecino: p.f.
256-258ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{10}H_{15}ClF_{3}NO (M+) 247,0012, observado
247,0006.
Se agitó una mezcla de
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(200 mg, 0,81 mmol) y carbonato potásico (214 mg, 2,02 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2 mL) a 25ºC durante 30 min.
Esta mezcla se trató entonces con
1-bromo-2-metilpropano
(0,13 mL, 1,21 mmol) y se calentó a 60ºC durante 5 h. En este
momento, la reacción se enfrió hasta 25ºC y concentró al vacío. El
residuo se diluyó en acetato de etilo (50 mL) y se lavó con una
solución acuosa de bicarbonato sódico saturada (1 x 50 mL), agua (2
x 50 mL) y una solución acuosa de cloruro sódico saturada (1 x 50
mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
concentró al vacío para obtener
1-(6-cloro-1-isobutil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(282,7 mg) en forma de un sólido de color amarillo oscuro que se
utilizó sin someterse a ningún proceso de purificación ni a
caracterización.
Se calentó una mezcla de
1-(6-cloro-1-isobutil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(282,7 mg, 0,81 mmol) en una solución acuosa de hidróxido sódico al
20% (2,7 mL) a reflujo durante 17 h. En este momento, la reacción
se enfrió hasta 25ºC y se diluyó en agua (75 mL). Esta mezcla se
extrajo con éter dietílico (1 x 50 mL). La capa acuosa se acidificó
hasta pH=1 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo entonces
con acetato de etilo (1 x 75 mL). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con agua (1 x 50 mL) y una solución acuosa de cloruro
sódico saturada (1 x 50 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se
filtraron y se concentraron al vacío para obtener ácido
6-cloro-1-isobutil-1H-indol-3-carboxílico
(161,4 mg, 79%) en forma de un sólido de color crema: p.f.
205-206ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{13}H_{14}ClNO_{2} (M+) 251,0713, observado
251,0713.
Se trató una solución de trifenilfosfina (196
mg, 0,75 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) que se enfrió hasta
0ºC con N-bromosuccinimida (133 mg, 0,75 mmol). La
reacción se agitó a 0ºC durante 10 min. En este momento, la
reacción se trató ácido con
6-cloro-1-isobutil-1H-indol-3-carboxílico
(145 mg, 0,58 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos
y entonces se dejó que alcanzara una temperatura de 25ºC, en la que
permaneció en agitación durante 30 min. La reacción se trató
entonces con 2-aminotiazol (144 mg, 1,44 mmol) y se
agitó a 25ºC durante 3 días En este momento, la reacción se dividió
entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL). Esta mezcla se trató
con una solución acuosa de ácido clorhídrico al 10% (15 mL), se
agitó y se separó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa
de bicarbonato sódico saturada (1 x 25 mL), agua (1 x 25 mL) y una
solución acuosa de cloruro sódico saturada (1 x 25 mL). La capa
orgánica se secó entonces sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 1/1) proporcionó un sólido de color rosa
que se suspendió en una solución de acetato de etilo/hexanos 3/1
(3,0 mL). El sólido se recogió mediante filtración para obtener
tiazol-2-ilamida del ácido
6-cloro-1-isobutil-1H-indol-3-carboxílico
(57 mg, 29%) en forma de un sólido de color rosa claro: p.f.
200-202ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{16}H_{16}ClN_{3}OS (M+) 333,0702, observado
333,0707.
Se trató una solución de
6-cloro-1H-indol
(1,0 g, 6,60 mmol) en tetrahidrofurano que se enfrió hasta 0ºC con
anhídrido trifluoroacético. Esta solución se agitó a 0ºC durante 30
minutos y entonces se dejó que alcanzara una temperatura de 25ºC,
en la que permaneció en agitación durante 1 h. En este momento, la
reacción se vertió en agua (75 mL). El precipitado resultante se
recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío
para obtener
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(1,52 g, 93%) en forma de un sólido de color blanquecino: p.f.
256-258ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{10}H_{15}CIF_{3}NO (M+) 247,0012, observado
247,0006.
Se calentó una mezcla de
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(300 mg, 1,21 mmol), carbonato potásico (419 mg, 3,03 mmol) y
1-bromopentano (0,23 mL, 1,82 mmol) en
N,N-dimetilformamida (4 mL) en un recipiente de
reacción hermético a 60ºC durante 16 h. En este momento, la reacción
se enfrió hasta 25ºC y se dividió entre agua (30 mL) y acetato de
etilo (30 mL). Esta mezcla se trató con una solución acuosa de ácido
clorhídrico 1N (6 mL), se agitó y se separó. La capa orgánica se
concentró al vacío para obtener un sólido de color amarillo. El
sólido resultante se trató con una solución acuosa de hidróxido
sódico al 20% (7 mL) y se calentó a 115ºC durante 24 h. En este
momento, la reacción se enfrió hasta 25ºC y se dividió entre agua
(75 mL) y acetato de etilo (75 mL). Esta solución se trató con una
solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (25 mL), se agitó y se
separó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro
sódico saturada (1 x 50 mL), se secó sobre sulfato magnésico, se
filtró y se concentró al vacío para obtener ácido
6-cloro-1-pentil-1H-indol-3-carboxílico
(315 mg, 98%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
152-154ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{16}ClNO_{2} (M+) 265,0870, observado
265,0865.
Se trató una solución de trifenilfosfina (355
mg, 1,35 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) que se enfrió hasta
0ºC con N-bromosuccinimida (240 mg, 1,35 mmol). La
reacción se agitó a 0ºC durante 15 min. En este momento, la
reacción se trató con ácido
6-cloro-1-pentil-1H-indol-3-carboxílico
(300 mg, 1,13 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos
y entonces se dejó que alcanzara una temperatura de 25ºC, en la que
permaneció en agitación durante 1 h. La reacción se trató entonces
con 2-aminotiazol (283 mg, 2,83 mmol) y se agitó a
25ºC durante 3 días En este momento, la reacción se dividió entre
agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL). Esta mezcla se trató con
una solución acuosa de ácido clorhídrico al 10% (15 mL), se agitó y
se separó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de
bicarbonato sódico saturada (1 x 30 mL), agua (1 x 30 mL) y una
solución acuosa de cloruro sódico saturada (1 x 30 mL). La capa
orgánica se secó entonces sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 2/1) permitió obtener
tiazol-2-ilamida del ácido
6-Cloro-1-pentil-1H-indol-3-carboxílico
(101 mg, 25%) en forma de un sólido de color rosa: p.f.
139-141ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{17}H_{18}ClN_{3}OS (M+) 347,0859, observado
347,0859.
Se trató una solución de
6-cloro-1H-indol
(1,0 g, 6,60 mmol) en tetrahidrofurano que se enfrió hasta 0ºC con
anhídrido trifluoroacético. Esta solución se agitó a 0ºC durante 30
minutos y entonces se dejó que alcanzara una temperatura de 25ºC,
en la que permaneció en agitación durante 1 h. En este momento, la
reacción se vertió en agua (75 mL). El precipitado resultante se
recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío
para obtener
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(1,52 g, 93%) en forma de un sólido de color blanquecino: p.f.
256-258ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{10}H_{15}ClF_{3}NO (M+) 247,0012, observado
247,0006.
Se agitó una mezcla de
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(200 mg, 0,81 mmol) y carbonato potásico (214 mg, 2,02 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2 mL) a 25ºC durante 30 min.
Esta mezcla se trató entonces con
1-bromo-3-metilbutano
(0,15 mL, 1,21 mmol) y entonces se calentó a 60ºC durante 5 h. En
este momento, la reacción se enfrió hasta 25ºC y se concentró al
vacío. El residuo se diluyó en acetato de etilo (50 mL) y se lavó
con una solución acuosa de bicarbonato sódico saturada (1 x 50 mL),
agua (2 x 50 mL) y una solución acuosa de cloruro sódico saturada
(1 x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se
filtró y se concentró al vacío para obtener
1-[6-cloro-1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-2,2,2-trifluoro-etanona
(284,9 mg) en forma de un sólido de color amarillo oscuro que se
utilizó sin someterse a ningún proceso de purificación ni a
caracterización.
Se calentó una mezcla de
1-[6-cloro-1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-il]-2,2,2-trifluoroetanona
(284,9 mg, 0,81 mmol) en una solución acuosa de hidróxido sódico al
20% (2,7 mL) a reflujo durante 17 h. En este momento, la reacción
se enfrió hasta 25ºC y se diluyó en agua (75 mL). Esta mezcla se
extrajo con éter dietílico (1 x 50 mL). La capa acuosa se acidificó
hasta pH=1 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo entonces
con acetato de etilo (1 x 75 mL). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con agua (1 x 50 mL) y una solución acuosa de cloruro
sódico saturada (1 x 50 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se
filtraron y se concentraron al vacío para obtener ácido
6-cloro-1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-carboxílico
(149,3 mg, 69,5%) en forma de un sólido de color naranja claro:
p.f. 53-55ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{16}ClNO_{2} (M+) 265,0870, observado
265,0860.
Se trató una solución de trifenilfosfina (180
mg, 0,69 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) que se enfrió hasta
0ºC con N-bromosuccinimida (122 mg, 0,69 mmol). La
reacción se agitó a 0ºC durante 10 min. En este momento, la
reacción se trató con ácido
6-cloro-1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-carboxílico
(140 mg, 0,53 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos
y entonces se dejó que alcanzara una temperatura de 25ºC, en la que
permaneció en agitación durante 30 min. La reacción se trató
entonces con 2-aminotiazol (132 mg, 1,32 mmol) y se
agitó a 25ºC durante 3 días En este momento, la reacción se dividió
entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL). Esta mezcla se trató
con una solución acuosa de ácido clorhídrico al 10% (15 mL), se
agitó y se separó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa
de bicarbonato sódico saturada (1 x 25 mL), agua (1 x 25 mL) y una
solución acuosa de cloruro sódico saturada (1 x 25 mL). La capa
orgánica se secó entonces sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 1/1) proporcionó un sólido de color rosa
que se suspendió en una solución acetato de etilo/hexanos 3/1 (3
mL). El sólido se recogió mediante filtración para obtener
tiazol-2-ilamida del ácido
6-Cloro-1-(3-metil-butil)-1H-indol-3-carboxílico
(58 mg, 31%) en forma de un sólido de color blanco: p.f.
179-180ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{17}H_{18}ClN_{3}OS (M+) 347,0859, observado
347,0864.
Se trató una solución de
6-cloro-1H-indol
(1,0 g, 6,60 mmol) en tetrahidrofurano que se enfrió hasta 0ºC con
anhídrido trifluoroacético. Esta solución se agitó a 0ºC durante 30
minutos y entonces se dejó que alcanzara una temperatura de 25ºC,
en la que permaneció en agitación durante 1 h. En este momento, la
reacción se vertió en agua (75 mL). El precipitado resultante se
recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío
para obtener
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(1,52 g, 93%) en forma de un sólido de color blanquecino: p.f.
256-258ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{10}H_{15}ClF_{3}NO (M+) 247,0012, observado
247,0006.
Se agitó una mezcla de
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(300 mg, 1,21 mmol), carbonato potásico (419 mg, 3,03 mmol) y
(bromometil)-ciclopropano (0,18 mL, 1,82 mmol) en
N,N-dimetilformamida (4 mL) en un recipiente de
reacción hermético a 60ºC durante 16 h. En este momento, la reacción
se enfrió hasta 25ºC y se dividió entre agua (30 mL) y acetato de
etilo (30 mL). Esta mezcla se trató con una solución acuosa de
ácido clorhídrico 1N (5 mL), se agitó y se separó. La capa orgánica
se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío
para obtener un aceite de color amarillo. El aceite obtenido se
trató con una solución acuosa de hidróxido sódico al 20% (7 mL) y
se calentó a 110ºC durante 2 días. En este momento, la reacción se
enfrió hasta 25ºC y se dividió entre agua (75 mL) y acetato de etilo
(75 mL). Esta solución se trató con una solución acuosa de ácido
clorhídrico 1N (30 mL), se agitó y se separó. La capa orgánica se
lavó con una solución acuosa de cloruro sódico saturada (1 x 50
mL), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al
vacío para obtener ácido
6-cloro-1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-carboxílico
(287 mg, 95%) en forma de un sólido de color amarillo pálido: p.f.
219-220ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{13}H_{12}ClNO_{2} (M+) 249,0556, observado
249,0558.
Se trató una solución de trifenilfosfina (315
mg, 1,20 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) que se enfrió hasta
0ºC con N-bromosuccinimida (214 mg, 1,20 mmol). La
reacción se agitó a 0ºC durante 20 min. En este momento, la
reacción se trató con ácido
6-cloro-1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-carboxílico
(250 mg, 1,00 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos
y entonces se dejó que alcanzara una temperatura de 25ºC, en la que
permaneció en agitación durante 45 min. La reacción se trató
entonces con 2-aminotiazol (250 mg, 2,50 mmol) y se
agitó a 25ºC durante 24 h. En este momento, la reacción se dividió
entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL). Esta mezcla se trató
con una solución acuosa de ácido clorhídrico al 10% (10 mL), se
agitó y se separó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa
de bicarbonato sódico saturada (1 x 50 mL), agua (1 x 50 mL) y una
solución acuosa de cloruro sódico saturada (1 x 50 mL), se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío. La
cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de etilo
1/1) permitió obtener un sólido de color amarillo. Este sólido se
disolvió en acetato de etilo (25 mL) y se lavó con una solución
acuosa de hidróxido sódico 1N (1 x 25 mL). La capa orgánica se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío para
obtener tiazol-2-ilamida del ácido
6-cloro-1-ciclopropilmetil-1H-indol-3-carboxílico
(25 mg, 8%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
185-187ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{16}H_{14}ClN_{3}OS (M+) 331,0542, observado
331,0542.
Se trató una solución de
6-cloro-1H-indol
(1,0 g, 6,60 mmol) en tetrahidrofurano que se enfrió hasta 0ºC con
anhídrido trifluoroacético. Esta solución se agitó a 0ºC durante 30
minutos y entonces se dejó que alcanzara una temperatura de 25ºC,
en la que permaneció en agitación durante 1 h. En este momento, la
reacción se vertió en agua (75 mL). El precipitado resultante se
recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío
para obtener
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(1,52 g, 93%) en forma de un sólido de color blanquecino: p.f.
256-258ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{10}H_{15}ClF_{3}NO (M+) 247,0012, observado
247,0006.
Se calentó una mezcla de
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(300 mg, 1,21 mmol), carbonato potásico (419 mg, 3,03 mmol) y
(bromometil)-ciclobutano (0,21 mL, 1,82 mmol) en
N,N-dimetilformamida (4 mL) en un recipiente de
reacción hermético a 60ºC durante 16 h. En este momento, la reacción
se enfrió hasta 25ºC y se dividió entre agua (30 mL) y acetato de
etilo (30 mL). Esta mezcla se trató con una solución acuosa de
ácido clorhídrico 1N (6 mL), se agitó y se separó. La capa orgánica
se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío
para obtener un sólido de color amarillo. El sólido resultante se
trató con una solución acuosa de hidróxido sódico al 20% (7 mL) y
se calentó a 115ºC durante 24 h. En este momento, la reacción se
enfrió hasta 25ºC y se dividió entre agua (75 mL) y acetato de etilo
(75 mL). Esta solución se trató con una solución acuosa de ácido
clorhídrico 1N (30 mL), se agitó y se separó. La capa orgánica se
lavó con una solución acuosa de cloruro sódico saturada (1 x 50 mL),
se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío
para obtener ácido
6-cloro-1-ciclobutilmetil-1H-indol-3-carboxílico
(318 mg, 99%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
191-193ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{14}ClNO_{2} (M+) 263,0713, observado
263,0715.
Se trató una solución de trifenilfosfina (358
mg, 1,37 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) que se enfrió hasta
0ºC con N-bromosuccinimida (243 mg, 1,37 mmol). La
reacción se agitó a 0ºC durante 15 min. En este momento, la
reacción se trató con ácido
6-cloro-1-ciclobutilmetil-1H-indol-3-carboxílico
(300 mg, 1,14 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos
y entonces se dejó que alcanzara una temperatura de 25ºC, en la que
permaneció en agitación durante 1 h. La reacción se trató entonces
con 2-aminotiazol (285 mg, 2,85 mmol) y se agitó a
25ºC durante 18 h. En este momento, la reacción se dividió entre
agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL). Esta mezcla se trató con
una solución acuosa de ácido clorhídrico al 10% (15 mL), se agitó y
se separó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de
bicarbonato sódico saturada (1 x 30 mL), agua (1 x 30 mL) y una
solución acuosa de cloruro sódico saturada (1 x 30 mL), se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío. La
cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de etilo
1/1) permitió obtener un sólido de color amarillo. Este sólido se
disolvió en acetato de etilo (25 mL) y se lavó con una solución
acuosa de hidróxido sódico 1N (1 x 25 mL). La capa orgánica se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío para
obtener tiazol-2-ilamida del ácido
6-cloro-1-ciclobutilmetil-1H-indol-3-carboxílico
(85 mg, 21%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
169-173ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{17}H_{16}ClN_{3}OS (M+) 345,0703, observado
345,0700.
Se trató una solución de
6-cloro-1H-indol
(1,0 g, 6,60 mmol) en tetrahidrofurano que se enfrió hasta 0ºC con
anhídrido trifluoroacético. Esta solución se agitó a 0ºC durante 30
minutos y entonces se dejó que alcanzara una temperatura de 25ºC,
en la que permaneció en agitación durante 1 h. En este momento, la
reacción se vertió en agua (75 mL). El precipitado resultante se
recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío
para obtener
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(1,52 g, 93%) en forma de un sólido de color blanquecino: p.f.
256-258ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{10}H_{15}ClF_{3}NO (M+) 247,0012, observado
247,0006.
Se trató una solución de trifenilfosfina (28,80
g, 109,8 mmol) e imidazol (14,9 g, 219,6 mmol) en cloruro de
metileno (160 mL) que se enfrió hasta 0ºC con yodo lentamente (27,87
g, 109,8 mmol). La mezcla de reacción se trató entonces con una
solución de ciclopentilmetanol mediante goteo (10,00 g, 99,8 mmol)
en cloruro de metileno (10 mL). La mezcla de reacción resultante se
dejó que alcanzara una temperatura de 25ºC, en la que permaneció en
agitación durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con
agua (50 mL) y se extrajo además con cloruro de metileno (3 x 20
mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico,
se filtraron y se concentraron al vacío a 25ºC. El sólido
resultante se lavó con pentano (4 x 50 mL) y se filtró mediante un
dispositivo de gel de sílice. El filtrado se concentró al vacío a
25ºC para obtener yodometilciclopentano (18,48 g, 88%) en forma de
un líquido nítido incoloro as: EI-HRMS m/e calculado
para C_{6}H_{11}I (M+) 209,9906, observado 209,9911.
Se calentó una mezcla de
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(300 mg, 1,21 mmol), carbonato potásico (419 mg, 3,03 mmol) y
yodometilciclopentano (383 mg, 1,82 mmol) en
N,N-dimetilformamida (4 mL) en un recipiente de
reacción hermético a 60ºC durante 6 h. En este momento, la reacción
se enfrió hasta 25ºC y se dividió entre agua (50 mL) y acetato de
etilo (50 mL). Esta mezcla se trató con una solución acuosa de
ácido clorhídrico 1N (15 mL), se agitó y se separó. La capa orgánica
se concentró al vacío para obtener un aceite de color naranja. El
aceite obtenido se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico
al 20% (7 mL) y se calentó a 110ºC durante 40 h. En este momento,
la reacción se enfrió hasta 25ºC y se dividió entre agua (50 mL) y
acetato de etilo (50 mL). Esta solución se trató con una solución
acuosa de ácido clorhídrico 1N (20 mL), se agitó y se separó. La
capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro sódico
saturada (1 x 50 mL), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y
se concentró al vacío para obtener ácido
6-cloro-1-ciclopentilmetil-1H-indol-3-carboxílico
(331 mg, 98%) en forma de un sólido de color amarillo anaranjado:
p.f. 181-184ºC; EI-HRMS m/e
calculado para C_{15}H_{16}ClNO_{2} (M+) 277,0870, observado
277,0873.
Se trató una solución de trifenilfosfina (300
mg, 1,08 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) que se enfrió hasta
0ºC con N-bromosuccinimida (231 mg, 1,30 mmol). La
reacción se agitó a 0ºC durante 15 min. En este momento, la
reacción se trató con ácido
6-cloro-1-ciclopentilmetil-1H-indol-3-carboxílico
(300 mg, 1,08 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 5 minutos y
entonces se dejó que alcanzara una temperatura de 25ºC, en la que
permaneció en agitación durante 30 min. La reacción se trató
entonces con 2-aminotiazol (270 mg, 2,70 mmol) y se
agitó a 25ºC durante 20 h. En este momento, la reacción se dividió
entre agua (30 mL) y acetato de etilo (30 mL). Esta mezcla se trató
con una solución acuosa de ácido clorhídrico al 10% (10 mL), se
agitó y se separó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa
de cloruro sódico saturada (1x 30 mL), se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía
Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de etilo 1/1) permitió
obtener una espuma de color rosa. Esta espuma se recristalizó a
partir de hexanos/acetato de etilo 3/1 para obtener
tiazol-2-ilamida del ácido
6-cloro-1-ciclopentilmetil-1H-indol-3-carboxílico
(87 mg, 22%) en forma de un sólido de color rosa: p.f.
117-119ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{18}H_{18}ClN_{3}OS (M+) 359,0859, observado
359,0854.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de
6-cloro-1H-indol
(1,0 g, 6,60 mmol) en tetrahidrofurano, que se había enfriado hasta
0ºC, con anhídrido trifluoroacético. Esta solución se agitó a 0ºC
durante 30 minutos y entonces se dejó que alcanzara una temperatura
de 25ºC en la que se agitó durante 1 h. En este momento, la reacción
se vertió en agua (75 mL). El precipitado resultante se recogió
mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para
obtener
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(1,52 g, 93%) en forma de un sólido de color blanquecino: p.f.
256-258ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{10}H_{15}ClF_{3}NO (M^{+}) 247,0012, observado
247,0006.
Se calentó una mezcla de
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(300 mg, 1,21 mmol), carbonato potásico (419 mg, 3,03 mmol) y
bromometilciclohexano (0,25 mL, 1,82 mmol) en
N,N-dimetilformamida (4 mL) en un vaso de
precipitados hermético a 60ºC durante 6 h. En este momento, la
reacción se enfrió hasta 25ºC y se dividió entre agua (50 mL) y
acetato de etilo (50 mL). Esta mezcla se trató con una solución
acuosa de ácido clorhídrico 1N (15 mL), se agitó y se separó. La
capa orgánica se concentró al vacío para obtener un aceite de color
naranja. El aceite obtenido se trató con una solución acuosa de
hidróxido sódico al 20% (7 mL) y se calentó a 110ºC durante 40 h.
En este momento, la reacción se enfrió hasta 25ºC y se dividió entre
agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL). Esta solución se trató con
una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (20 mL), se agitó y se
separó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro
sódico saturada (1 x 50 mL), se secó sobre sulfato magnésico, se
filtró y se concentró al vacío para proporcionar un sólido de color
amarillo. El sólido resultante se suspendió en una solución de
hexanos/acetato de etilo 3/1 durante 5 min. El sólido se recogió
entonces mediante filtración para obtener ácido
6-cloro-1-ciclohexilmetil-1H-indol-3-carboxílico
(247 mg, 70%) en forma de un sólido de color amarillo pálido: p.f.
170-172ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{16}H_{18}ClNO_{2} (M^{+}) 291,1026, observado
291,1026.
Se trató una solución de trifenilfosfina (240
mg, 0,82 mmol) en cloruro de metileno (3 mL), que se había enfriado
hasta 0ºC, con N-bromosuccinimida (176 mg, 0,99
mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 15 min. En este momento,
la reacción se trató con ácido
6-cloro-1-ciclohexilmetil-1H-indol-3-carboxílico
(240 mg, 0,82 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 5 minutos y
se dejó entonces que alcanzara una temperatura de 25ºC en la que
permaneció en agitación durante 30 min. La reacción se trató
entonces con 2-aminotiazol (206 mg, 2,06 mmol) y se
agitó a 25ºC durante 20 h. En este momento, la reacción se dividió
entre agua (30 mL) y acetato de etilo (30 mL). Esta mezcla se trató
con una solución acuosa de ácido clorhídrico al 10% (10 mL), se
agitó y se separó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa
de cloruro sódico saturada (1x 30 mL), se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía
Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de etilo 1/1) permitió
la obtención de una espuma de color rosa. Esta espuma se
recristalizó a partir de hexanos/acetato de etilo 3/1 para obtener
tiazol-2-ilamida del ácido
6-cloro-1-ciclohexilmetil-1H-indol-3-carboxílico
(48 mg, 16%) en forma de un sólido de color rosa claro: p.f.
181-183ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{19}H_{20}ClN_{3}OS (M^{+}) 373,1016, observado
373,1024.
Una solución de
6-cloro-1H-indol
(1,0 g, 6,60 mmol) en tetrahidrofurano que se enfrió hasta 0ºC, se
trató con anhídrido trifluoroacético. Esta solución se agitó a 0ºC
durante 30 minutos y entonces se dejó que alcanzara una temperatura
de 25ºC en la que permaneció en agitación durante 1 h. En este
momento, la reacción se vertió en agua (75 mL). El precipitado
resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se
secó al vacío para obtener
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(1,52 g, 93%) en forma de un sólido de color blanquecino: p.f.
256-258ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{10}H_{15}ClF_{3}NO (M+) 247,0012, observado
247,0006.
Se trató una solución de
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
en N,N-dimetilformamida (5 mL) con carbonato
potásico (698 mg, 5,05 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 15
minutos y se trató entonces con 2-yodopropano (0,30
mL, 3,03 mmol). Esta mezcla se calentó a 65ºC durante 20 h. En este
momento, la reacción se enfrió hasta 25ºC, se templó con agua (5
mL) y entonces se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50
mL). Esta mezcla se trató con una solución acuosa de cloruro sódico
saturada (1 x 25 mL), se agitó y se separó. La capa orgánica se
secó entonces sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al
vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 3/1) permitió obtener
1-(6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(483 mg, 83%) en forma de un sólido de color rosa pálido: p.f.
94-96ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{13}H_{11}ClF_{3}NO (M+) 289,0481, observado 289,0482.
Se calentó una mezcla de
1-(6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(475 mg, 1,64 mmol) en una solución acuosa de hidróxido sódico al
20% a 110ºC durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió
hasta 25ºC y se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico
1N. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mL). La
capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró al vacío para obtener ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(385 mg, 99%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
206-208ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{12}H_{12}ClNO_{2} (M+) 237,0056, observado
237,0554.
Se trató una solución de ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(150 mg, 0,63 mmol) en tolueno (3 mL) con cloruro de oxalilo a 25ºC
(0,09 mL, 1,10 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 2 h y se
trató entonces con N,N-dimetilformamida (1 gota).
La reacción se agitó entonces a 25ºC durante 1 h. En este momento,
la solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en
tolueno (2 mL) y se trató con una solución de
[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina
(128 mg, 1,26 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL).
Esta mezcla se agitó a 25ºC durante 3 h. En este momento, la
reacción se dividió entre agua (30 mL) y acetato de etilo (30 mL).
Esta mezcla se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico
1N (10 mL), se agitó y se separó. La capa orgánica se lavó con una
solución acuosa de cloruro sódico saturada (1 x 30 mL), se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío. La
cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de etilo
1/1) permitió obtener un sólido de color blanco. Este sólido se
disolvió en una solución de hexanos/acetato de etilo 1/1 y se lavó
con una solución acuosa de bicarbonato sódico saturada (1 x 10 mL) y
una solución acuosa de cloruro sódico saturada (1 x 10 mL). La capa
orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró
al vacío para obtener
[1,3,4]tiadiazol-2-ilamida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(12 mg, 6%) en forma de un sólido de color blanco: p.f.
274-275ºC; (ES)+-HRMS m/e calculado para
C_{14}H_{13}ClN_{4}OS (M+H)+ 321,0572, observado
321,0575.
Una solución de
6-cloro-1H-indol
(1,0 g, 6,60 mmol) en tetrahidrofurano que se enfrió hasta 0ºC se
trató con anhídrido trifluoroacético. Esta solución se agitó a 0ºC
durante 30 minutos y entonces se dejó que alcanzara una temperatura
de 25ºC, en la que permaneció en agitación durante 1 h. En este
momento, la reacción se vertió en agua (75 mL). El precipitado
resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se
secó al vacío para obtener
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(1,52 g, 93%) en forma de un sólido de color blanquecino: p.f.
256-258ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{10}H_{15}ClF_{3}NO (M+) 247,0012, observado
247,0006.
Se trató una solución de
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
en N,N-dimetilformamida (5 mL) con carbonato
potásico (698 mg, 5,05 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 15
minutos y se trató entonces con 2-yodopropano
(0,30 mL, 3,03 mmol). Esta mezcla se calentó a 65ºC durante 20 h. En
este momento, la reacción se enfrió hasta 25ºC, se templó con agua
(5 mL) y entonces se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo
(50 mL). Esta mezcla se trató con una solución acuosa de cloruro
sódico saturada (1 x 25 mL), se agitó y se separó. La capa orgánica
se secó entonces sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró
al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 3/1) permitió obtener
1-(6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(483 mg, 83%) en forma de un sólido de color rosa pálido: p.f.
94-96ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{13}H_{11}ClF_{3}NO (M+) 289,0481, observado 289,0482.
Se calentó una mezcla de
1-(6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(475 mg, 1,64 mmol) en una solución acuosa de hidróxido sódico al
20% a 110ºC durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió
hasta 25ºC y se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico
1N. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mL). La
capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró al vacío para obtener ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(385 mg, 99%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
206-208ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{12}H_{12}ClNO_{2} (M+) 237,0056, observado
237,0554.
Se trató una solución de trifenilfosfina (251
mg, 0,82 mmol) en cloruro de metileno (3 mL), que se había enfriado
hasta 0ºC, con N-bromosuccinimida (146 mg, 0,82
mmol). Esta solución se agitó a 0ºC durante 5 min. En este momento,
la reacción se trató con ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(150 mg, 0,63 mmol). Esta solución se agitó a 0ºC durante 5 minutos
y entonces se dejó que alcanzara una temperatura de 25ºC, en la que
permaneció en agitación durante 30 min. La reacción se trató
entonces con
5-metil-tiazol-2-ilamina
(166 mg, 1,45 mmol) y se agitó a 25ºC durante 2 días. En este
momento, la reacción se diluyó en agua (25 mL) y acetato de etilo
(25 mL). Esta mezcla se trató con una solución acuosa de ácido
clorhídrico 1N (5 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con una
solución acuosa de bicarbonato sódico saturada (1 x 10 mL) y una
solución acuosa de cloruro sódico saturada (1 x 10 mL). La capa
orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró
al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 1/1) permitió obtener
(5-metil-tiazol-2-il)-amida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(120 mg, 57%) en forma de un sólido de color rosa: p.f.
216-219ºC; (ES)^{+}-HRMS
m/e calculado para C_{16}H_{16}ClN_{3}OS (M+) 333,0703,
observado 333,0708.
Se trató una solución de
6-cloro-1H-indol
(1,0 g, 6,60 mmol) en tetrahidrofurano, que se había enfriado hasta
0ºC, con anhídrido trifluoroacético. Esta solución se agitó a 0ºC
durante 30 minutos y entonces se dejó que alcanzara una temperatura
de 25ºC, en la que permaneció en agitación durante 1 h. En este
momento, la reacción se vertió en agua (75 mL). El precipitado
resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se
secó al vacío para obtener
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(1,52 g, 93%) en forma de un sólido de color blanquecino: p.f.
256-258ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{10}H_{15}ClF_{3}NO (M+) 247,0012, observado
247,0006.
Se trató una solución de
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
en N,N-dimetilformamida (5 mL) con carbonato
potásico (698 mg, 5,05 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 15
minutos y se trató entonces con 2-yodopropano (0,30
mL, 3,03 mmol). Esta mezcla se calentó a 65ºC durante 20 h. En este
momento, la reacción se enfrió hasta 25ºC, se templó con agua (5
mL) y entonces se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50
mL). Esta mezcla se trató con una solución acuosa de cloruro sódico
saturada (1 x 25 mL), se agitó y se separó. La capa orgánica se
secó entonces sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al
vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 3/1) permitió obtener
1-(6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(483 mg, 83%) en forma de un sólido de color rosa pálido: p.f.
94-96ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{13}H_{11}ClF_{3}NO (M+) 289,0481, observado 289,0482.
Se calentó una mezcla de
1-(6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(475 mg, 1,64 mmol) en una solución acuosa de hidróxido sódico al
20% a 110ºC durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió
hasta 25ºC y se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico
1N. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mL). La
capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró al vacío para obtener ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(385 mg, 99%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
206-208ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{12}H_{12}ClNO_{2} (M+) 237,0056, observado
237,0554.
Se trató una solución de trifenilfosfina (251
mg, 0,82 mmol) en cloruro de metileno (3 mL), que se había enfriado
hasta 0ºC, con N-bromosuccinimida (146 mg, 0,82
mmol). Esta solución se agitó a 0ºC durante 5 min. En este momento,
la reacción se trató con ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(150 mg, 0,63 mmol). Esta solución se agitó a 0ºC durante 5 minutos
y entonces se dejó que alcanzara una temperatura de 25ºC, en la que
permaneció en agitación durante 30 min. La reacción se trató
entonces con
4-metil-tiazol-2-ilamina
(166 mg, 1,45 mmol) y se agitó a 25ºC durante 2 días. En este
momento, la reacción se diluyó en agua (25 mL) y acetato de etilo
(25 mL) y se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N
(10 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con a solución acuosa
de bicarbonato sódico saturada (1 x 20 mL) y una solución acuosa de
cloruro sódico saturada (1 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre
sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío. La
cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de etilo
1/1) permitió obtener
(4-metil-tiazol-2-il)-amida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(50 mg, 24%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
201-203ºC; (ES)^{+}-HRMS
m/e calculado para C_{16}H_{16}ClN_{3}OS (M+) 333,0703,
observado 333,0704.
Se trató una solución de
6-cloro-1H-indol
(1,0 g, 6,60 mmol) en tetrahidrofurano, que se había enfriado hasta
0ºC, con anhídrido trifluoroacético. Esta solución se agitó a 0ºC
durante 30 minutos y entonces se dejó que alcanzara una temperatura
de 25ºC, en la que permaneció en agitación durante 1 h. En este
momento, la reacción se vertió en agua (75 mL). El precipitado
resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se
secó al vacío para obtener
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(1,52 g, 93%) en forma de un sólido de color blanquecino: p.f.
256-258ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{10}H_{15}ClF_{3}NO (M+) 247,0012, observado
247,0006.
Se trató una solución de
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
en N,N-dimetilformamida (5 mL) con carbonato
potásico (698 mg, 5,05 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 15
minutos y se trató entonces con 2-yodopropano (0,30
mL, 3,03 mmol). Esta mezcla se calentó a 65ºC durante 20 h. En este
momento, la reacción se enfrió hasta 25ºC, se templó con agua (5
mL) y entonces se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50
mL). Esta mezcla se trató con una solución acuosa de cloruro sódico
saturada (1 x 25 mL), se agitó y se separó. La capa orgánica se
secó entonces sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al
vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 3/1) permitió obtener
1-(6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(483 mg, 83%) en forma de un sólido de color rosa pálido: p.f.
94-96ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{13}H_{11}ClF_{3}NO (M+) 289,0481, observado 289,0482.
Se calentó una mezcla de
1-(6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(475 mg, 1,64 mmol) en una solución acuosa de hidróxido sódico al
20% a 110ºC durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió
hasta 25ºC y se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico
1N. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mL). La
capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró al vacío para obtener ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(385 mg, 99%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
206-208ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{12}H_{12}ClNO_{2} (M+) 237,0056, observado
237,0554.
Se trató una solución de trifenilfosfina (251
mg, 0,82 mmol) en cloruro de metileno (4 mL), que se había enfriado
hasta 0ºC, con N-bromosuccinimida (146 mg, 0,82
mmol). Esta solución se agitó a 0ºC durante 15 min. En este
momento, la reacción se trató con ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(150 mg, 0,63 mmol). Esta solución se agitó a 0ºC durante 15
minutos y entonces se dejó que alcanzara una temperatura de 25ºC, en
la que permaneció en agitación durante 30 min. La reacción se trató
entonces con 5clorotiazol-2-ilamina
(248 mg, 1,45 mmol) y se agitó a 25ºC durante 30 min. La reacción
se trató entonces con N, N-diisopropiletilamina
(0,22 mL, 1,26 mmol) y se agitó a 25ºC durante 2 días. En este
momento, la reacción se diluyó en agua (30 mL) y acetato de etilo
(30 mL). Esta mezcla se trató con una solución acuosa de ácido
clorhídrico 1N (10 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con
una solución acuosa de bicarbonato sódico saturada (1 x 25 mL) y
una solución acuosa de cloruro sódico saturada (1 x 25 mL). La capa
orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró
al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 1/1) permitió obtener
(5-cloro-tiazol-2-il)-amida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(30 mg, 13%) en forma de un sólido de color rosa: p.f.
252-253ºC; (ES)+-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{13}Cl_{2}N_{3}OS (M+H)+ 354,0229, observado
354,0233.
Se trató una solución de
6-cloro-1H-indol
(1,0 g, 6,60 mmol) en tetrahidrofurano, que se había enfriado hasta
0ºC, con anhídrido trifluoroacético. Esta solución se agitó a 0ºC
durante 30 minutos y entonces se dejó que alcanzara una temperatura
de 25ºC, en la que permaneció en agitación durante 1 h. En este
momento, la reacción se vertió en agua (75 mL). El precipitado
resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se
secó al vacío para obtener
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(1,52 g, 93%) en forma de un sólido de color blanquecino: p.f.
256-258ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{10}H_{15}ClF_{3}NO (M+) 247,0012, observado
247,0006.
Se trató una solución de
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
en N,N-dimetilformamida (5 mL) con carbonato
potásico (698 mg, 5,05 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 15
minutos y se trató entonces con 2-yodopropano (0,30
mL, 3,03 mmol). Esta mezcla se calentó a 65ºC durante 20 h. En este
momento, la reacción se enfrió hasta 25ºC, se templó con agua (5
mL) y entonces se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50
mL). Esta mezcla se trató con una solución acuosa de cloruro sódico
saturada (1 x 25 mL), se agitó y se separó. La capa orgánica se
secó entonces sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al
vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 3/1) permitió obtener
1-(6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(483 mg, 83%) en forma de un sólido de color rosa pálido: p.f.
94-96ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{13}H_{11}ClF_{3}NO (M+) 289,0481, observado 289,0482.
Se calentó una mezcla de
1-(6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(475 mg, 1,64 mmol) en una solución acuosa de hidróxido sódico al
20% a 110ºC durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió
hasta 25ºC y se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico
1N. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mL). La
capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró al vacío para obtener ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(385 mg, 99%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
206-208ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{12}H_{12}ClNO_{2} (M+) 237,0056, observado
237,0554.
Se trató una solución de trifenilfosfina (251
mg, 0,82 mmol) en cloruro de metileno (4 mL), que se había enfriado
hasta 0ºC, con N-bromosuccinimida (146 mg, 0,82
mmol). Esta solución se agitó a 0ºC durante 15 min. En este
momento, la reacción se trató con ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(150 mg, 0,63 mmol). Esta solución se agitó a 0ºC durante 15
minutos y entonces se dejó que alcanzara una temperatura de 25ºC, en
la que permaneció en agitación durante 30 min. La reacción se trató
entonces con
5-bromotiazol-2-ilamina
(377 mg, 1,45 mmol) y se agitó a 25ºC durante 30 min. La reacción
se trató entonces con N, N-diisopropiletilamina
(0,22 mL, 1,26 mmol) y se agitó a 25ºC durante 2 días. En este
momento, la reacción se diluyó en agua (30 mL) y acetato de etilo
(30 mL). Esta mezcla se trató con una solución acuosa de ácido
clorhídrico 1N (10 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con
una solución acuosa de bicarbonato sódico saturada (1 x 25 mL) y
una solución acuosa de cloruro sódico saturada (1 x 25 mL). La capa
orgánica se secó entonces sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 1/1) permitió obtener
(5-bromo-tiazol-2-il)-amida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(33 mg, 13%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
240-242ºC;
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{13}BrClN_{3}OS (M+H)+ 397,9724, observado 397,9730.
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{13}BrClN_{3}OS (M+H)+ 397,9724, observado 397,9730.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de
6-cloro-1H-indol
(1,0 g, 6,60 mmol) en tetrahidrofurano, que se había enfriado hasta
0ºC, con anhídrido trifluoroacético. Esta solución se agitó a 0ºC
durante 30 minutos y entonces se dejó que alcanzara una temperatura
de 25ºC, en la que permaneció en agitación durante 1 h. En este
momento, la reacción se vertió en agua (75 mL). El precipitado
resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se
secó al vacío para obtener
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(1,52 g, 93%) en forma de un sólido de color blanquecino: p.f.
256-258ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{10}H_{15}ClF_{3}NO (M+) 247,0012, observado
247,0006.
Se trató una solución de
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
en N,N-dimetilformamida (5 mL) con carbonato
potásico (698 mg, 5,05 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 15
minutos y se trató entonces con 2-yodopropano (0,30
mL, 3,03 mmol). Esta mezcla se calentó a 65ºC durante 20 h. En este
momento, la reacción se enfrió hasta 25ºC, se templó con agua (5
mL) y entonces se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50
mL). Esta mezcla se trató con una solución acuosa de cloruro sódico
saturada (1 x 25 mL), se agitó y se separó. La capa orgánica se
secó entonces sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al
vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 3/1) permitió obtener
1-(6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(483 mg, 83%) en forma de un sólido de color rosa pálido: p.f.
94-96ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{13}H_{11}ClF_{3}NO (M+) 289,0481, observado 289,0482.
Se calentó una mezcla de
1-(6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(475 mg, 1,64 mmol) en una solución acuosa de hidróxido sódico al
20% a 110ºC durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió
hasta 25ºC y se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico
1N. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mL). La
capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró al vacío para obtener ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(385 mg, 99%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
206-208ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{12}H_{12}ClNO_{2} (M+) 237,0056, observado
237,0554.
Se trató una solución de trifenilfosfina (182
mg, 0,69 mmol) en cloruro de metileno (3 mL), que se había enfriado
hasta 0ºC, con N-bromosuccinimida (124 mg, 0,69
mmol). Esta solución se agitó a 0ºC durante 15 min. En este
momento, la reacción se trató con ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(150 mg, 0,63 mmol). Esta solución se agitó a 0ºC durante 5 minutos
y entonces se dejó que alcanzara una temperatura de 25ºC, en la que
permaneció en agitación durante 30 min. La reacción se trató
entonces con
(2aminotiazol-4-il)-acetato
de etilo (294 mg, 1,58 mmol) y se agitó a 25ºC durante 16 h. En
este momento, la reacción se diluyó en agua (50 mL) y acetato de
etilo (50 mL). Esta mezcla se trató con una solución acuosa de ácido
clorhídrico 1N (10 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con
una solución acuosa de bicarbonato sódico saturada (1x 25 mL) y una
solución acuosa de cloruro sódico saturada (1 x 25 mL). La capa
orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró
al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 3/1) permitió obtener
{2-[(6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carbonil)-amino]-tiazol-4-il}-acetato
de etilo (62 mg, 24%) en forma de una espuma de color naranja: p.f.
65-75ºC;
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{20}ClN_{3}O_{3}S (M+H)+ 406,0987, observado 406,0986.
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{20}ClN_{3}O_{3}S (M+H)+ 406,0987, observado 406,0986.
Se enfrió una solución de
6-cloro-1H-indol
(1,0 g, 6,60 mmol) en tetrahidrofurano hasta 0ºC y se trató con
anhídrido trifluoroacético. Esta solución se agitó a 0ºC durante 30
minutos y entonces se dejó que alcanzara una temperatura de 25ºC,
en la que permaneció en agitación durante 1 h. En este momento, la
reacción se vertió en agua (75 mL). El precipitado resultante se
recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío
para obtener
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(1,52 g, 93%) en forma de un sólido de color blanquecino: p.f.
256-258ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{10}H_{15}ClF_{3}NO (M+) 247,0012, observado
247,0006.
Se trató una solución de
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
en N,N-dimetilformamida (5 mL) con carbonato
potásico (698 mg, 5,05 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 15
minutos y se trató entonces con 2-yodopropano (0,30
mL, 3,03 mmol). Esta mezcla se calentó a 65ºC durante 20 h. En este
momento, la reacción se enfrió hasta 25ºC, se templó con agua (5
mL) y entonces se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50
mL). Esta mezcla se trató con una solución acuosa de cloruro sódico
saturada (1 x 25 mL), se agitó y se separó. La capa orgánica se
secó entonces sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al
vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 3/1) permitió obtener
1-(6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(483 mg, 83%) en forma de un sólido de color rosa pálido: p.f.
94-96ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{13}H_{11}ClF_{3}NO (M+) 289,0481, observado 289,0482.
Se calentó una mezcla de
1-(6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(475 mg, 1,64 mmol) en una solución acuosa de hidróxido sódico al
20% a 110ºC durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió
hasta 25ºC y se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico
1N. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mL). La
capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró al vacío para obtener ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(385 mg, 99%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
206-208ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{12}H_{12}ClNO_{2} (M+) 237,0056, observado
237,0554.
Se trató una solución de trifenilfosfina (251
mg, 0,82 mmol) en cloruro de metileno (3 mL), que se había enfriado
hasta 0ºC, con N-bromosuccinimida (146 mg, 0,82
mmol). Esta solución se agitó a 0ºC durante 15 min. En este
momento, la reacción se trató con ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(150 mg, 0,63 mmol). Esta solución se agitó a 0ºC durante 15
minutos y entonces se dejó que alcanzara una temperatura de 25ºC, en
la que permaneció en agitación durante 30 min. La reacción se trató
entonces con hidrocloruro de
2-amino-4,5-dimetiltiazol
(239 mg, 1,45 mmol) y se agitó a 25ºC durante 30 min. La reacción
se trató entonces con N,N-diisopropiletilamina
(0,22 mL, 1,26 mmol) y se agitó a 25ºC durante 2 días. En este
momento, la reacción se diluyó en agua (30 mL) y acetato de etilo
(30 mL). Esta mezcla se trató con una solución acuosa de ácido
clorhídrico 1N (10 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con
una solución acuosa de bicarbonato sódico saturada (1 x 25 mL) y
una solución acuosa de cloruro sódico saturada (1 x 25 mL). La capa
orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró
al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 1/1) permitió obtener
piridin-2-ilamida del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(483 mg, 83%) en forma de un sólido de color amarillo:
p.f. 149-150ºC;
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para
C_{17}H_{16}ClN_{3}O (M+Na)+ 336,0874, observado 336,0876.
Se trató una solución de
6-cloro-1H-indol
(1,0 g, 6,60 mmol) en tetrahidrofurano, que se había enfriado hasta
0ºC, con anhídrido trifluoroacético. Esta solución se agitó a 0ºC
durante 30 minutos y entonces se dejó que alcanzara una temperatura
de 25ºC, en la que permaneció en agitación durante 1 h. En este
momento, la reacción se vertió en agua (75 mL). El precipitado
resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se
secó al vacío para obtener
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(1,52 g, 93%) en forma de un sólido de color blanquecino: p.f.
256-258ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{10}H_{15}ClF_{3}NO (M^{+}) 247,0012, observado
247,0006.
Se trató una solución de
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
en N,N-dimetilformamida (5 mL) con carbonato
potásico (698 mg, 5,05 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 15
minutos y se trató entonces con 2-yodopropano (0,30
mL, 3,03 mmol). Esta mezcla se calentó a 65ºC durante 20 h. En este
momento, la reacción se enfrió hasta 25ºC, se templó con agua (5
mL) y entonces se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50
mL). Esta mezcla se trató con una solución acuosa de cloruro sódico
saturada (1 x 25 mL), se agitó y se separó. La capa orgánica se
secó entonces sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al
vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 3/1) permitió obtener
1-(6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(483 mg, 83%) en forma de un sólido de color rosa pálido: p.f.
94-96ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{13}H_{11}ClF_{3}NO (M+) 289,0481, observado 289,0482.
Se calentó una mezcla de
1-(6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(475 mg, 1,64 mmol) en una solución acuosa de hidróxido sódico al
20% a 110ºC durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió
hasta 25ºC y se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico
1N. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (1x 50 mL). La
capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró al vacío para obtener ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(385 mg, 99%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
206-208ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{12}H_{12}ClNO_{2} (M+) 237,0056, observado
237,0554.
Se trató una solución de trifenilfosfina (243
mg, 0,92 mmol) en cloruro de metileno (3 mL), que se había enfriado
hasta 0ºC, con N-bromosuccinimida (165 mg, 0,92
mmol). Esta solución se agitó a 0ºC durante 15 min. En este
momento, la reacción se trató con ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(200 mg, 0,84 mmol). Esta solución se agitó a 0ºC durante 15
minutos y entonces se dejó que alcanzara una temperatura de 25ºC, en
la que permaneció en agitación durante 30 min. La reacción se trató
entonces con
2-amino-5-picolina
(227 mg, 2,10 mmol) y se agitó a 25ºC durante 18 h. En este
momento, la reacción se diluyó en agua (50 mL) y acetato de etilo
(50 mL). Esta mezcla se trató con una solución acuosa de bicarbonato
sódico saturada (15 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con
una solución acuosa de cloruro sódico saturada (1 x 25 mL), se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío. La
cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de etilo
3/1) permitió obtener
(5-metil-piridin-2-il)-amida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(53 mg, 19%) en forma de un sólido de color amarillo pálido: p.f.
132-134ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{18}H_{18}ClN_{3}O (M+) 327,1138, observado
327,1135.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de
6-cloro-1H-indol
(1,0 g, 6,60 mmol) en tetrahidrofurano, que se había enfriado hasta
0ºC, con anhídrido trifluoroacético. Esta solución se agitó a 0ºC
durante 30 minutos y entonces se dejó que alcanzara una temperatura
de 25ºC, en la que permaneció en agitación durante 1 h. En este
momento, la reacción se vertió en agua (75 mL). El precipitado
resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se
secó al vacío para obtener
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(1,52 g, 93%) en forma de un sólido de color blanquecino: p.f.
256-258ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{10}H_{15}ClF_{3}NO (M+) 247,0012, observado
247,0006.
Se trató una solución de
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
en N,N-dimetilformamida (5 mL) con carbonato
potásico (698 mg, 5,05 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 15
minutos y se trató entonces con 2-yodopropano (0,30
mL, 3,03 mmol). Esta mezcla se calentó a 65ºC durante 20 h. En este
momento, la reacción se enfrió hasta 25ºC, se templó con agua (5
mL) y entonces se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50
mL). Esta mezcla se trató con una solución acuosa de cloruro sódico
saturada (1 x 25 mL), se agitó y se separó. La capa orgánica se
secó entonces sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al
vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 3/1) permitió obtener
1-(6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(483 mg, 83%) en forma de un sólido de color rosa pálido: p.f.
94-96ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{13}H_{11}ClF_{3}NO (M+) 289,0481, observado 289,0482.
Se calentó una mezcla de
1-(6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(475 mg, 1,64 mmol) en una solución acuosa de hidróxido sódico al
20% a 110ºC durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió
hasta 25ºC y se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico
1N. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mL). La
capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró al vacío para obtener ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(385 mg, 99%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
206-208ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{12}H_{12}ClNO_{2} (M+) 237,0056, observado
237,0554.
Se trató una solución de trifenilfosfina (243
mg, 0,92 mmol) en cloruro de metileno (3 mL), que se había enfriado
hasta 0ºC, con N-bromosuccinimida (165 mg, 0,92
mmol). Esta solución se agitó a 0ºC durante 15 min. En este
momento, la reacción se trató con ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(200 mg, 0,84 mmol). Esta solución se agitó a 0ºC durante 15
minutos y entonces se dejó que alcanzara una temperatura de 25ºC, en
la que permaneció en agitación durante 30 min. La reacción se trató
entonces con
2-amino-5-(trifluorometil)piridina
(340 mg, 2,10 mmol) y se agitó a 25ºC durante 18 h. En este
momento, la reacción se diluyó en agua (50 mL) y acetato de etilo
(50 mL). Esta mezcla se trató con una solución acuosa de bicarbonato
sódico saturada (15 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con
una solución acuosa de cloruro sódico saturada (1 x 25 mL), se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío. La
cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, hexanos/acetato de etilo
3/1) permitió obtener
(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(53 mg, 19%) en forma de un sólido de color amarillo pálido: p.f.
179-181ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{18}H_{15}ClF_{3}N_{3}O (M+) 381,0856, observado
381,0851.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de
6-cloro-1H-indol
(1,0 g, 6,60 mmol) en tetrahidrofurano, que se había enfriado hasta
0ºC, con anhídrido trifluoroacético. Esta solución se agitó a 0ºC
durante 30 minutos y entonces se dejó que alcanzara una temperatura
de 25ºC, en la que permaneció en agitación durante 1 h. En este
momento, la reacción se vertió en agua (75 mL). El precipitado
resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se
secó al vacío para obtener
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(1,52 g, 93%) en forma de un sólido de color blanquecino: p.f.
256-258ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{10}H_{15}ClF_{3}NO (M+) 247,0012, observado
247,0006.
Se trató una solución de
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
en N,N-dimetilformamida (5 mL) con carbonato
potásico (698 mg, 5,05 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 15
minutos y se trató entonces con 2-yodopropano (0,30
mL, 3,03 mmol). Esta mezcla se calentó a 65ºC durante 20 h. En este
momento, la reacción se enfrió hasta 25ºC, se templó con agua (5
mL) y entonces se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50
mL). Esta mezcla se trató con una solución acuosa de cloruro sódico
saturada (1 x 25 mL), se agitó y se separó. La capa orgánica se
secó entonces sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al
vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 3/1) permitió obtener
1-(6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(483 mg, 83%) en forma de un sólido de color rosa pálido: p.f.
94-96ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{13}H_{11}ClF_{3}NO (M+) 289,0481, observado 289,0482.
Se calentó una mezcla de
1-(6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(475 mg, 1,64 mmol) en una solución acuosa de hidróxido sódico al
20% a 110ºC durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió
hasta 25ºC y se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico
1N. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mL). La
capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró al vacío para obtener
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
ácido (385 mg, 99%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
206-208ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{12}H_{12}ClNO_{2} (M+) 237,0056, observado
237,0554.
Se trató una solución de trifenilfosfina (243
mg, 0,92 mmol) en cloruro de metileno (3 mL,) que se había enfriado
hasta 0ºC, con N-bromosuccinimida (165 mg, 0,92
mmol). Esta solución se agitó a 0ºC durante 15 min. En este
momento, la reacción se trató con ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(200 mg, 0,84 mmol). Esta solución se agitó a 0ºC durante 15
minutos y entonces se dejó que alcanzara una temperatura de 25ºC, en
la que permaneció en agitación durante 30 min. La reacción se trató
entonces con
2-amino-5-cloropiridina
(270 mg, 2,10 mmol) y se agitó entonces a 25ºC durante 40 h. En
este momento, la reacción se diluyó en agua (25 mL) y acetato de
etilo (25 mL). Esta mezcla se trató con una solución acuosa de
bicarbonato sódico saturada (10 mL). La capa orgánica se separó y
se lavó con una solución acuosa de cloruro sódico saturada (1 x 25
mL), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al
vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 5/1) permitió obtener
(5-cloro-piridin-2-il)-amida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(84 mg, 29%) en forma de un sólido de color amarillo pálido: p.f.
131-134ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{17}H_{15}Cl_{2}N_{3}O (M+) 347,0592, observado
347,0594.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de
6-cloro-1H-indol
(1,0 g, 6,60 mmol) en tetrahidrofurano, que se había enfriado hasta
0ºC, con anhídrido trifluoroacético. Esta solución se agitó a 0ºC
durante 30 minutos y entonces se dejó que alcanzara una temperatura
de 25ºC, en la que permaneció en agitación durante 1 h. En este
momento, la reacción se vertió en agua (75 mL). El precipitado
resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se
secó al vacío para obtener
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(1,52 g, 93%) en forma de un sólido de color blanquecino: p.f.
256-258ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{10}H_{15}ClF_{3}NO (M+) 247,0012, observado
247,0006.
Se trató una solución de
1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
en N,N-dimetilformamida (5 mL) con carbonato
potásico (698 mg, 5,05 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 15
minutos y se trató entonces con 2-yodopropano (0,30
mL, 3,03 mmol). Esta mezcla se calentó a 65ºC durante 20 h. En este
momento, la reacción se enfrió hasta 25ºC, se templó con agua (5
mL) y entonces se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50
mL). Esta mezcla se trató con una solución acuosa de cloruro sódico
saturada (1 x 25 mL), se agitó y se separó. La capa orgánica se
secó entonces sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al
vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 3/1) permitió obtener
1-(6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(483 mg, 83%) en forma de un sólido de color rosa pálido: p.f.
94-96ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{13}H_{11}ClF_{3}NO (M+) 289,0481, observado 289,0482.
Se calentó una mezcla de
1-(6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(475 mg, 1,64 mmol) en una solución acuosa de hidróxido sódico al
20% a 110ºC durante 18 h. En este momento, la reacción se enfrió
hasta 25ºC y se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico
1N. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 mL). La
capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró al vacío para obtener ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(385 mg, 99%) en forma de un sólido de color amarillo: p.f.
206-208ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{12}H_{12}ClNO_{2} (M+) 237,0056, observado
237,0554.
Se trató una solución de trifenilfosfina (243
mg, 0,92 mmol) en cloruro de metileno (3 mL), que se había enfriado
hasta 0ºC, con N-bromosuccinimida (165 mg, 0,92
mmol). Esta solución se agitó a 0ºC durante 15 min. En este
momento, la reacción se trató con ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(200 mg, 0,84 mmol). Esta solución se agitó a 0ºC durante 15
minutos y entonces se dejó que alcanzara una temperatura de 25ºC, en
la que permaneció en agitación durante 30 min. La reacción se trató
entonces con
2-amino-5-bromopiridina
(363 mg, 2,10 mmol) y se agitó a 25ºC durante 10 días. En este
momento, la reacción se diluyó en agua (50 mL) y acetato de etilo
(50 mL). Esta mezcla se trató con una solución acuosa de bicarbonato
sódico saturada (25 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con
una solución acuosa de cloruro sódico saturada (1 x 25 mL), se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío. La
cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice, hexanos/acetato de etilo
3/1) permitió obtener
(5-bromo-piridin-2-il)-amida
del ácido
6-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxílico
(100 mg, 30%) en forma de una espuma de color blanquecino: p.f.
57-64ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{17}H_{15}BrClN_{3}O (M+) 391,0087, observado 391,0092.
Actividad Biológica, Ejemplo A: Actividad
glucocinasa In Vitro.
Protocolo de ensayo In Vitro de la
Glucocinasa: la Glucocinasa (GK) se ensayó mediante el
acoplamiento de la producción de
glucosa-6-fosfato y la generación de
NADH con glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa (G6PDH, 0,75-1 kunidades/mg;
Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) a partir de Leuconostoc
mesenteroides como fuente de enzima de acoplamiento (Esquema
2).
Esquema
2
La GK1 recombinante de hígado humano se expresó
en E. coli en forma de una proteína de fusión glutation
S-transferasa (GST-GK) [Liang et
al., 1995] y se purificó mediante cromatografía en una columna
de afinidad glutatión-Sepharosa 4B utilizando el
procedimiento facilitado por el fabricante (Amersham Pharmacia
Biotech, Piscataway, NJ). Estudios previos han demostrado que las
propiedades enzimáticas naturales de la GK y la
GST-GK son básicamente idénticas (Liang et
al., 1995; Neet et al., 1990).
El ensayo se realizó a 25ºC con un cultivo de
tejidos en una placa de fondo llano con 96 pocillos Costar
(Cambridge, MA) con un volumen de incubación final de 120\muL. La
mezcla de incubación contenía los siguientes componentes: Tampón
Hepes 25 mM (pH 7,1), KCl 25 mM, D-glucosa 5 mM, ATP
1 mM, NAD 1,8 mM, MgCl_{2} 2 mM,
sorbitol-6-fosfato 1 \muM,
ditiotreitol 1 mM, fármaco en estudio o DMSO al 10%, G6PDH 1,8
unidades/ml y GK (véase más adelante). Todos los reactivos
orgánicos poseían una pureza >98% y pertenecían a Boehringer
Mannheim con la excepción de la D-glucosa y Hepes
que eran de Sigma Chemical Co, St Louis, MO. Los compuestos en
estudio se disolvieron en DMSO y se añadieron a la mezcla de
incubación excepto la GST-GK en un volumen de 12
\muL para proporcionar una concentración final de DMSO del 10%.
Esta mezcla se sometió a una incubación previa en la cámara de
temperatura controlada de un espectrofotómetro SPECTRAmax de 250
microplacas (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) durante
10 minutos para alcanzar la temperatura de equilibrio y entonces
iniciar la reacción mediante la adición de 20 \muL
GST-GK.
Tras la adición de la enzima, se controló el
aumento de la densidad óptica (DO) a 340nm durante una incubación
de 10 minutos para determinar la actividad de la GK. Se añadió
suficiente GST-GK para producir un aumento de la
DO_{340} de 0,08 a 0,1 unidades en el periodo de incubación de 10
minutos en pocillos que contenían un 10% de DMSO y no contenían el
compuesto en estudio. Los experimentos preliminares establecieron
que la reacción de la reacción GK era lineal durante este periodo
de tiempo, incluso en presencia de activadores que producían un
aumento en la actividad de la GK de 5 veces. La actividad de la GK
en pocillos control se comparó con la actividad en pocillos que
contenían los activadores de la GK en estudio. La concentración de
activador que producía un incremento del 50% en la actividad de la
GK se calculó y se expresó en forma de CE _{1,5}, concentración
estimuladora de activador necesaria para activar la enzima GK en un
50%. Todos los compuestos descritos en los Ejemplos tenían un CS
_{1,5} inferior o igual a 100 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Liang, Y., Kesavan, P.,
Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y.,
Permut, M. A., Magnuson, M. y Matschinsky, F.
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Galénico
A
1. Comprimidos con un compuesto que comprende
una amida pueden fabricarse de modo convencional y contienen los
siguientes ingredientes:
Ingredientes Mg por comprimido
Compuesto de fórmula I 10,0 -100,0
Lactosa 125,0
Almidón de maíz 75,0
Talco 4,0
Estearato magnésico 1,0
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Galénico
B
Las cápsulas que contienen los siguientes
ingredientes pueden fabricarse de modo convencional:
Ingredientes Mg por cápsula
Compuesto de fórmula I 25,0
Lactosa 150,0
Almidón de maíz 20,0
Talco 5,0.
Claims (20)
1. Un compuesto de fórmula I:
en el
que
R^{1} es un grupo halógeno, nitro, amino,
ciano, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, trifluorometoxi,
metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonilo;
R^{2} es un alquilo de cadena corta que posee
de 2 a 5 átomos de carbono o un grupo
-CH_{2}-R^{4} en el que R^{4} es un
cicloalquilo que posee de 3 a 6 átomos de carbono; y
R^{3} es un anillo heteroaromático no
sustituido o mono-sustituido de cinco o seis
miembros que está conectado mediante un átomo de carbono
perteneciente al anillo al grupo amina que se muestra, el anillo
heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3
heteroátomos seleccionados entre sulfuro, oxígeno o nitrógeno,
siendo siempre uno de los heteroátomos nitrógeno, que se encuentra
adyacente al átomo de carbono de unión al anillo; dicho anillo
heteroaromático mono-sustituido está
mono-sustituido en una posición de carbono del
anillo diferente a la adyacente a dicho átomo de carbono de unión
con un sustituyente seleccionado del grupo formado por metilo,
trifluorometilo, cloro, bromo, nitro, ciano,
donde n es 0 o 1;
y
R^{5} es hidrógeno o un alquilo de cadena
corta que posee de 1 a 7 átomos de carbono;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1, en los que R^{1} es un grupo halógeno, nitro,
metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, metiltio o
metilsulfonilo.
3. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 2, en los que el halógeno es fluoro, cloro o
bromo.
4. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en los que R^{1} es cloro.
5. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en los que R^{2} es un alquilo de
cadena corta de 2 a 5 átomos de carbono.
6. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 5, en los que R^{2} es etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, n-pentilo y isopentilo.
7. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en los que R^{2} es
-CH_{2}-R^{4} y R^{4} esciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
8. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 7, en los que R^{4} es ciclobutilo.
9. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en los que R^{3} es un anillo
heteroaromático de cinco o seis miembros no sustituido o
mono-sustituido unido mediante un átomo de carbono
del anillo al grupo amina que se muestra, este anillo
heteroaromático de cinco o seis miembros contiene 1, 2 o 3
heteroátomos seleccionados entre azufre o nitrógeno, siendo un
heteroátomo nitrógeno, el cual es adyacente al átomo de carbono de
unión al anillo con un sustituyente seleccionado del grupo formado
por metilo, trifluorometilo, cloro, bromo,
o
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 9, en los que dicho anillo heteroaromático de cinco o
seis miembros no sustituido o mono-sustituido
R^{3} es tiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo,
piridazinilo, isoxazolilo, isotiazolilo o pirazolilo.
11. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 10, en los que dicho anillo heteroaromático de cinco
o seis miembros no sustituido o mono-sustituido
R^{3} es piridinilo o tiazolilo.
12. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 9 a 11, en los que dicho anillo heteroaromático
de cinco o seis miembros R^{3} está monosustituido en una
posición en un átomo de carbono del anillo diferente a la adyacente
a dicho átomo de carbono de unión con un sustituyente seleccionado
del grupo formado por metilo, trifluorometilo, cloro, bromo, o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
13. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 12, en los que R^{5} es alquilo de cadena corta de
1 a 7 átomos de carbono.
14. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 12 o 13, en los que n es 1.
15. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 9 a 11, en los que dicho anillo heteroaromático
de cinco o seis miembros R^{3} no está sustituido.
16. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable y/o adyuvantes.
17. Un proceso para la preparación de una
composición farmacéutica de la reivindicación 16 que comprende la
combinación de un compuesto de fórmula I de acuerdo con cada una de
las reivindicaciones 1 a 15 con un vehículo farmacéuticamente
aceptable y/o adyuvantes.
18. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 15 para su uso como principio activo
terapéutico.
19. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo
II.
20. Un proceso para la preparación de un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15,
tal proceso comprende:
\newpage
a) acoplamiento de un compuesto de fórmula
VI
en el que R^{1} y R^{2} están
definidos en la reivindicación 1; con un compuesto de fórmula
VII
VIIR^{3}-NH_{2}
en el que R^{3} está definido en
la reivindicación
1.
b) oxidación de un compuesto de fórmula I, en el
que R^{1} es metiltio, a un compuesto de fórmula I, en el que
R^{1} es metilsulfinilo.
c) oxidación de un compuesto de fórmula I, en el
que R^{1} es metiltio, a un compuesto de fórmula I, en el que
R^{1} es metilsulfonilo.
d) desprotección de un compuesto de fórmula I,
en el que R^{1} es un grupo amino o hidroxi protegidos.
e) conversión de un compuesto de fórmula I en
otro compuesto de fórmula I.
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