グルコキナーゼ(GK)は哺乳動物において見出される4種のヘキソキナーゼのうちの1種である[Colowick, S.P., in The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, NY, pages 1-48, 1973]。ヘキソキナーゼはグルコース代謝の最初の段階、すなわちグルコースのグルコース−6−リン酸への変換を触媒する。グルコキナーゼは限定された細胞分布を有し、主に膵臓β細胞及び肝実質細胞において見出される。加えて、GKは、これらの2種類の細胞におけるグルコース代謝の律速酵素であり、全身グルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を演じることが知られている[Chipkin, S.R., Kelly, K.L., and Ruderman, N.B. in Joslin's Diabetes (C.R. Khan and G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pages 97-115, 1994]。GKが最大半減活性のを示すグルコースの濃度は約8mMである。他の3種のヘキソキナーゼは、かなり低い濃度(<1mM)でグルコースにより飽和される。したがって、GK経路を通るグルコース流量は、炭水化物含有食の後、血中グルコースの濃度が空腹時濃度(5mM)から食後濃度(約10〜15mM)に増加するに従って上昇する[Printz, R.G., Magnuson, M.A., and Granner, D.K. in Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, and D.B. McCormick, eds.), Annual Review. Inc., Palo Alto, CA, pages 463-496, 1993]。これらの所見は、10年にわたって、GKがβ細胞及び肝細胞におけるグルコースセンサーとして機能するという仮説に寄与した(Meglasson, M.D. and Matschinsky, F.M. Amer, J. Physiol. 246, E1-E13, 1984)。近年、トランスジェニック動物における研究により、GKが実際に全身グルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を演じることが確認されている。GKを発現しない動物は、重篤な糖尿病により誕生の数日以内に死亡するが、GKを過剰発現する動物は、向上したグルコース耐性を有する(Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996)。グルコース暴露の増加は、GKを介して連動してβ細胞のインスリン分泌を増加させ、肝細胞のグリコーゲン沈着を増加させ、そして、おそらくグルコース産生を減少させる。
若者のII型成人発病型糖尿病(MODY−2)が、GK遺伝子における突然変異による機能損失により引き起こされるという発見は、GKがヒトにおいてグルコースセンサーとしても機能することを示唆する(Liang. Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995)。ヒトにおいてグルコース代謝を調節するGKの重要な役割を裏付ける更なる証拠が、増加した酵素活性を伴うGKの突然変異形態を発現した患者の確認によって提供された。これらの患者は、血漿インスリン濃度が不適切に上昇したことに関連する空腹時低血糖症を示した(Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998)。GK遺伝子の突然変異は、大多数のII型糖尿病の患者には見出されないが、GKを活性化させ、それによりGKセンサー系の感受性を向上させる化合物は、全てのII型糖尿病に特徴的な高血糖症の処置において依然として有用である。グルコキナーゼ活性化物質は、β細胞及び肝細胞におけるグルコース代謝の流量を増加させ、それが共役してインスリン分泌を増加させる。そのような薬剤はII型糖尿病の処置に有用であろう。
本発明は、式I:
〔式中、R1は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル又はメチルスルホニルであり;
R2は、2〜5個の炭素原子を有する低級アルキルであるか又は−CH2−R4であり、ここで、R4が、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;そして
R3は、示されるアミン基に環炭素原子により結合されている非置換又はモノ置換の5員又は6員芳香族複素環であり、ここで5員又は6員芳香族複素環は、硫黄、酸素又は窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、そのうちの1個のヘテロ原子が、結合環炭素原子に隣接する窒素であり;前記モノ置換芳香族複素環は、前記結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置において、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、下記:
(式中、nは0又は1であり;
R5は、水素又は低級アルキルである)からなる群より選択される置換基でモノ置換されている〕で示される化合物、或いは
薬学的に許容されうるその塩を提供する。
式Iの化合物は、インビトロでグルコキナーゼを活性化することが見出されている。
グルコキナーゼ活性化物質は、II型糖尿病の処置においてインスリン分泌を増加させるために有用である。
本発明は、また、式Iの化合物と、薬学的に許容されうる担体及び/又は佐剤とを含む医薬組成物に関する。更に、本発明は、治療上活性な物質としてのそのような化合物の使用、ならびにII型糖尿病の治療又は予防用の医薬の調製におけるその使用に関する。本発明は、更に、式Iの化合物の製造方法に関する。その上、本発明は、II型糖尿病の予防的又は治療的処置の方法であって、式Iの化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
より詳細には、本発明は、式I:
〔式中、R1は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル又はメチルスルホニルであり;
R2は、2〜5個の炭素原子を有する低級アルキルであるか又は−CH2−R4であり、ここでR4は、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;そして
R3は、示されるアミン基に環炭素原子により結合されている非置換又はモノ置換の5員又は6員芳香族複素環であり、ここで5員又は6員芳香族複素環は、硫黄、酸素又は窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、そのうちの1個のヘテロ原子が、結合環炭素原子に隣接する窒素であり;前記モノ置換芳香族複素環は、前記結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置において、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、下記:
(式中、nは0又は1であり;
R5は、水素又は低級アルキルである)からなる群より選択される置換基でモノ置換されている〕で示されるアミドである化合物、或いは
薬学的に許容されうるその塩を提供する。
本文中で使用される、用語「低級アルキル」は、1〜7個の炭素原子を有する直鎖状及び分岐鎖状の両方のアルキル基を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等である。好ましい低級アルキルは、プロピル及びイソプロピルなどの2〜5個の炭素原子を有する低級アルキルである。
本明細書中で使用される、「ペルフルオロ低級アルキル」は、低級アルキル基の全ての水素がフルオロに置換又は交換されているあらゆる低級アルキル基を意味する。そのうち、好ましいペルフルオロ低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル等である。
本明細書中で使用されるように、「シクロアルキル」は3〜10個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を意味する。好ましいシクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有する。好ましいシクロアルキルは、シクロブチルである。
本明細書中で使用される、用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、特記のない限り、それぞれ4種全てのハロゲン、すなわちフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。好ましいハロゲンは、塩素である。
本明細書中で使用される、用語「アリール」は、例えばフェニル及びトリルなどのアリール単核芳香族炭化水素基を意味し、これらは非置換であるか、又はハロゲン、ニトロ、低級アルキル若しくは低級アルコキシにより1つ以上の位置で置換されていることができる。用語「アリール」は、また、例えばナフチル、アントリル及びフェナントリルなどの多核アリール基を意味し、これらは非置換であるか、又はハロゲン、ニトロ、低級アルキル若しくは低級アルコキシにより1つ以上の位置で置換されていることができる。好ましいアリール基は、置換及び非置換の単核アリール基、特にフェニル及びトリルである。用語「アリールアルキル」は、水素原子のうちの1個がアリール基に置き換わっていることができるアルキル基、好ましくは低級アルキルを意味する。アリールアルキル基の例は、ベンジル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−クロロベンジル、4−メトキシベンジル等である。
本明細書中で使用される、用語「低級アルコキシ」は、1〜7個の炭素原子を有する直鎖状及び分岐鎖状の両方のアルキル基を含み、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシである。
本明細書中で使用されるように、用語「低級アルカン酸」は、2〜7個の炭素原子を含む低級アルカン酸、例えば、プロピオン酸、酢酸等を意味する。用語「低級アルカノイル」は2〜7個の炭素原子を有する一価アルカノイル基、例えば、プロピオノイル、アセチル等を意味する。用語「アロイン酸」は、アリールが上記で定義されたとおりであり、そしてアルカン酸が1〜6個の炭素原子を含む、アリールアルカン酸を意味する。用語「アロイル」は、アリールが前記で定義されたとおりであって、−COOH部分のヒドロキシ基が除去されている、アロイン酸を意味する。そのうち、好ましいアロイル基はベンゾイルである。
本明細書中で使用される、「低級アルキルチオ」は、分子の残部に結合しているチオ基に結合している、上記で定義した低級アルキル基、例えばメチルチオを意味する。本明細書中で使用される、「低級アルキルスルフィニル」は、分子の残部に結合しているスルフィニル基(スルホキシド)に結合している、上記で定義した低級アルキル基、例えばメチルスルフィニルを意味する。本明細書中で使用される、「低級アルキルスルホニル」は、分子の残部に結合しているスルホニル基に結合している、上記で定義した低級アルキル基、例えばメチルスルホニルを意味する。
合成反応の間、遊離カルボン酸又はヒドロキシ基などの種々の官能基が、従来の加水分解しうるエステル又はエーテル保護基を介して保護されうる。本明細書中で使用される、用語「加水分解しうるエステル又はエーテル保護基」は、加水分解されてそれぞれカルボキシ又はヒドロキシ基が得られる、カルボン酸又はアルコール類を保護するため慣用されるあらゆるエステル又はエーテルを示す。これらの目的に有用な例示的なエステル基は、アシル部分が、低級アルカン酸、アリール低級アルカン酸又は低級アルカンジカルボン酸から誘導されるものである。そのうち、そのような基を形成するために使用できる活性化された酸は、酸無水物、酸ハロゲン化物であり、好ましくはアリール又は低級アルカン酸から誘導される酸塩化物又は酸臭化物である。無水物の例としては、無水酢酸及び安息香酸無水物などのモノカルボン酸から誘導される無水物及び低級アルカンジカルボン酸無水物、例えば無水コハク酸であり、ならびにクロロホルマート、例えば、クロロギ酸トリクロロメチル及びクロロギ酸エチルが好ましい。アルコールの適切なエーテル保護基は、例えば、4−メトキシ−5,6−ジヒドロキシ−2H−ピラニルエーテルなどのテトラヒドロピラニルエーテルであってもよい。他の適切なエーテルは、ベンジル、ベンズヒドリル若しくはトリチルエーテルなどのアロイルメチルエーテル、又はα−低級アルコキシ低級アルキルエーテル、例えば、メトキシメチル、又はアリルエーテル、又はトリメチルシリルエーテルなどのアルキルシリルエーテルである。
用語「アミノ保護基」は、開裂して遊離アミノ基が得られる、あらゆる従来のアミノ保護基を意味する。好ましい保護基は、ペプチド合成に使用される従来のアミノ保護基である。特に好ましいものは、pH2〜3の穏やかな酸性条件下で開裂されうるアミノ保護基である。特に好ましいアミノ保護基には、カルバミン酸t−ブチル(BOC)、カルバミン酸ベンジル(CBZ)及び9−フルオレニルメチルカルバマート(FMOC)が挙げられる。
R3により定義される芳香族複素環は、酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、示されるアミド基のアミンに環炭素により結合されている、非置換又はモノ置換の5員又は6員芳香族複素環であることができる。芳香族複素環は、結合環炭素原子に隣接する第1の窒素ヘテロ原子を含み、存在する場合は、他のヘテロ原子は硫黄、酸素又は窒素であることができる。そのような芳香族複素環には、例えば、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル及びピラゾリルが挙げられる。そのうち、好ましい芳香族複素環は、ピリジニル、ピラジニル及びチアゾリルであり、ピリジニル及びチアゾリルが特に好ましい。R3を構成するこれらの芳香族複素環は、環炭素原子を介してアミド基に結合して、式Iで示されるアミドを形成する。アミド結合を介して結合して式Iの化合物を形成する、芳香族複素環の環炭素原子は、どのような置換基も有することができない。
R3が、非置換又はモノ置換の5員芳香族複素環である場合、好ましい環は、結合環炭素に隣接する窒素ヘテロ原子と、結合環炭素に隣接するか又は前記第1のヘテロ原子に隣接する第2ヘテロ原子とを含有するものである。好ましい5員芳香族複素環は、2又は3個のヘテロ原子を含有し、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル及びチアジアゾリルが特に好ましい。最も好ましい5員芳香族複素環はチアゾリルである。芳香族複素環が6員芳香族複素環である場合、環は示されているアミン基に環炭素原子により結合し、1個の窒素ヘテロ原子は結合環炭素原子に隣接している。好ましい6員芳香族複素環には、例えば、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びトリアジニルが挙げられ、ピリジニルが特に好ましい。
本明細書中で使用される、用語「薬学的に許容されうる塩」として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の無機及び有機の両方の薬学的に許容されうる酸との任意の塩が挙げられる。用語「薬学的に許容されうる塩」として、また、アミン塩、トリアルキルアミン塩等のあらゆる薬学的に許容されうる塩基塩も挙げられる。そのような塩は、標準的な技術を使用して当業者により極めて容易に形成することができる。
1つの実施態様において、本発明は、R1が、ハロ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ又はメチルスルホニルである式Iの化合物に関する。置換基R1における好ましいハロは、フルオロ、クロロ及びブロモである。好ましいR1は、クロロのようなハロである。
別の実施態様では、本発明は、R2が、2〜5個の炭素原子を有する低級アルキル、例えば、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、n−ペンチル及びイソペンチルである、式Iの化合物に関する。更に別の実施態様では、R2は、−CH2−R4(ここでR4は、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルである)であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルであり、シクロブチルが特に好ましい。
別の実施態様において、本発明は、R3が、示されるアミン基に環炭素原子により結合されている非置換又はモノ置換の5員又は6員芳香族複素環であり、ここで5員又は6員芳香族複素環は、硫黄又は酸素から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含み、そのうちの1個のヘテロ原子が、結合環炭素原子に隣接している窒素である、式Iの化合物に関する。好ましくは、非置換又はモノ置換の5員又は6員芳香族複素環R3は、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル及びピラゾリルであり、ピリジニル及びチアゾリルが特に好ましい。
モノ置換5員又は6員の芳香族複素環R3は、好ましくは、前記結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、及び下記:
からなる群より選択される置換基で置換されている。
1つの実施態様において、R3は、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル又はピラゾリルから選択されるモノ置換芳香族複素環であり、ピリジニル及びチアゾリルが特に好ましく、上記モノ置換芳香族複素環は、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ又は下記:
で置換されている。
別の好ましい実施態様において、5員又は6員の芳香族複素環R3は非置換である。
更に別の実施態様において、本発明は、R5が、低級アルキル、好ましくは1又は2個の炭素原子を有する低級アルキル、例えばエチルである、式Iの化合物に関する。
好ましい実施態様では、nは1である。
本発明の好ましい化合物は、
1−イソプロピル−6−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
1−イソプロピル−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
6−ヒドロキシ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
1−イソプロピル−6−メトキシ−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
1−イソプロピル−6−メチルスルファニル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
1−イソプロピル−6−メタンスルホニル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
6−フルオロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
6−クロロ−1−エチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
6−クロロ−1−プロピル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
1−ブチル−6−クロロ−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
6−クロロ−1−イソブチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
6−クロロ−1−ペンチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
6−クロロ−1−(3−メチル−ブチル)−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
6−クロロ−1−シクロプロピルメチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
6−クロロ−1−シクロブチルメチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
6−クロロ−1−シクロペンチルメチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
6−クロロ−1−シクロヘキシルメチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸〔1,3,4〕チアジアゾール−2−イルアミド;
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸ピリジン−2−イルアミド;
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(5−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−アミド;
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−アミド;
{2−〔(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ〕−チアゾール−4−イル}−酢酸エチルエステル;
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(5−メチル−ピリジン−2−イル)−アミド;
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミド;
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド;
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アミド;及び
薬学的に許容されうるそれらの塩
からなる群より選択される。
本発明の更に好ましい化合物は、
1−イソプロピル−6−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
1−イソプロピル−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
6−ヒドロキシ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
1−イソプロピル−6−メトキシ−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
1−イソプロピル−6−メチルスルファニル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
1−イソプロピル−6−メタンスルホニル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
6−フルオロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;及び
薬学的に許容されうるそれらの塩
からなる群より選択される。
本発明の更に好ましい化合物は、
6−クロロ−1−エチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
6−クロロ−1−プロピル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
1−ブチル−6−クロロ−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
6−クロロ−1−イソブチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
6−クロロ−1−ペンチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
6−クロロ−1−(3−メチル−ブチル)−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;及び
薬学的に許容されうるそれらの塩
からなる群より選択される。
本発明の更に好ましい化合物は、
6−クロロ−1−シクロプロピルメチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
6−クロロ−1−シクロブチルメチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
6−クロロ−1−シクロペンチルメチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;
6−クロロ−1−シクロヘキシルメチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド;及び
薬学的に許容されうるそれらの塩
からなる群より選択される。
本発明の更に好ましい化合物は、
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸〔1,3,4〕チアジアゾール−2−イルアミド;
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸ピリジン−2−イルアミド;及び
薬学的に許容されうるそれらの塩
からなる群より選択される。
本発明の更に好ましい化合物は、
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(5−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−アミド;
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−アミド;
{2−〔(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ〕−チアゾール−4−イル}−酢酸エチルエステル;及び
薬学的に許容されうるそれらの塩
からなる群より選択される。
本発明の更に好ましい化合物は、
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(5−メチル−ピリジン−2−イル)−アミド;
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミド;
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド;
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アミド;及び
薬学的に許容されうるそれらの塩
からなる群より選択される。
式Iの化合物を、下記の反応スキーム:
(式中、R1、R2及びR3は上記で定義されており、そしてXは、ハロゲン、好ましくはヨード又はブロモである)に従って調製できる。
この反応スキームの第1工程において、式IIのインドール化合物を、トリフルオロ酢酸無水物により、テトラヒドロフラン又はN,N−ジメチルホルムアミドなどの極性で水混和性の溶媒中で処理して、式IIIの対応する3−トリフルオロアセチルインドール化合物に変換する(J. Chem. Soc. 1954,1651-1653; Org. Prep. Proc. Int. 1970, 2, 297-303)。
次に式IIIの3−トリフルオロアセチルインドール化合物を、式IVのハロゲン化アルキルと反応させて、式VのN−アルキル化化合物を製造することができる。この反応を、インドールをNアルキル化する任意の常法により実施できる。式IIIの3−トリフルオロアセチルインドール化合物のN−アルキル化のために好ましい条件には、インドール−NHを過剰炭酸カリウムによりN,N−ジメチルホルムアミド中で脱プロトン化し、続いて所望のハロゲン化アルキルで処理してから、続いて反応混合物を高温(60℃〜75℃が好ましい)で加熱することが挙げられる。
次に式VのN−アルキル化3−トリフルオロアセチルインドール化合物を、式VIのN−アルキル化インドール−3−カルボン酸化合物に変換できる。式Vの化合物は、20%水酸化ナトリウム水溶液により還流条件下で容易にハロホルム開裂反応を受けて、式VIの所望のインドール−3−カルボン酸化合物が得られる(J. Chem. Soc. 1954,1651-1653; Org. Prep. Proc. Int. 1970, 2, 297-303)。
次に式VIの化合物を、従来のペプチドカップリングにより式VIIの化合物と縮合させて、式Iの所望の化合物を製造する。この反応を実施するに際し、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
R1が、クロロ〔6−クロロインドール〕、フルオロ〔6−フルオロインドール〕、ブロモ〔6−ブロモインドール〕、ニトロ〔6−ニトロインドール〕、アミノ〔6−アミノインドール〕、シアノ〔6−シアノインドール〕、メチル〔6−メチルインドール〕、トリフルオロメチル〔6−(トリフルオロ−メチル)インドール〕、ヒドロキシ〔6−ヒドロキシインドール〕、メトキシ〔6−メトキシインドール〕及びベンジルオキシ〔6−ベンジルオキシインドール〕である式IIのインドールは市販されている。
R1が、トリフルオロメトキシ、メチルチオ及びヨードである式IIのインドールは、化学文献:(a)6−(トリフルオロメトキシ)インドールは、J. Med. Chem. 1998, 41(10), 1598-1612;(b)6−(メチルチオ)インドールは、PCT Int. Appl. (1998), WO 9804553 A1;及び(c)6−ヨードインドールは、Heterocycles 1987, 26(11), 2817-2822で報告されている合成変換を使用して、当業者により製造することができる。
R1が、アミノ及びヒドロキシである式IIのインドールは、反応スキームを実施する前に保護しなければならない。アミノ基及びヒドロキシ基を任意の通常の酸除去基で保護することができる。次に、式VIの化合物を式VIIのアミンとカップリングして式Iの所望の化合物を製造する工程の後、保護基をアミン及びヒドロキシ基から除去する。
R1がメチルチオである式Iの化合物を入手すれば、それらを、R1がメチルスルフィニルである式Iの対応する化合物に変換することができる。メチルチオ置換基を酸化してメチルスルフィニル置換基(スルホキシド)にする任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。そうではなく、R1がメチルスルホニルである式Iの化合物を製造することを望む場合、R1がメチルチオである式Iの化合物を出発材料として使用することができる。メチルチオ置換基を酸化してメチルスルホニル置換基にする任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
式VIIの複素環式芳香族アミノ化合物は市販されているか、又は化学文献において既知であるか、又は化学文献で報告されている標準の合成変換の適応を使用して、当業者により製造することができる。式Iの化合物を製造するため、所望のR3置換基を製造する本明細書中で記載されている合成変換は、式VIIの化合物を式Iの化合物に変換する前又は後のいずれかで実施することができる。
例えば、置換基の1つが−(CH2)nCOOR5であり、ここで、n=0又は1であり、そしてR5が水素又は低級アルキルである、式VIIの複素環式芳香族アミノ化合物を、対応するカルボン酸−(CH2)nCOOR5(ここで、n=0であり、そしてR5は水素である)から調製することができる。任意の通常の炭素ホモログ化の方法を使用して低級カルボン酸をその高級同族体に変換することができ(例えば、Skeean, R. W.; Goel, O. P. Synthesis, 1990, 628を参照すること)、次に任意の通常のエステル化の方法を使用してそれを対応する低級アルキルエステルに変換することができる。次に置換基の1つが−(CH2)nC(=O)NHR5であり、ここで、n=0又は1であり、そしてR5が水素又は低級アルキルである式VIIの複素環式芳香族アミノ化合物を上記のカルボン酸により製造することができる。カルボン酸を対応するアミドに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次に低級アルキルアミドを、任意の通常のアミド還元法により、置換基の1つが−(CH2)nNHR5であり、そしてn=1である式VIIの対応するアミンに変換することができる。特許請求された置換基の1つが−(CH2)nOR5であり、ここで、n=1である式VIIの複素環式芳香族アミノ化合物は、上記の対応する低級アルキルエステルから製造することができる。低級アルキルエステルを、任意の通常のエステル還元法を使用して、対応するアルコールに変換することができる。
そのような上記記載のアミン及びアルコールを、縮合工程を実施する前に選択的に保護しなければならないであろう。アミノ基及びアルコール基を任意の通常の酸除去基で保護することができる。次に保護基を、カップリング工程の後でアミン及びアルコール基から除去して、式Iの目的の化合物を得る。
置換基の1つがシアノである式VIIの複素環式芳香族アミノ化合物、又は5員若しくは6員芳香族複素環の置換基の1つがシアノである式Iの化合物を製造することを望む場合、対応するハロゲン(特にブロモ)を出発材料として使用することができる。ハロゲンをシアニドに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。
実施例に記載された化合物を含む式Iの全ての化合物は、生物学的活性例Aの手順によりインビトロでグルコキナーゼを活性化した。このように、これらはインスリン分泌を増加させるグルコース代謝の流量を増加させる。したがって、式Iの化合物は、インスリン分泌を増加させる有用なグルコキナーゼ活性化物質である。
グルコキナーゼを活性化させる能力に基づき、上記式Iの化合物は、II型糖尿病の処置用医薬として使用できる。したがって、前述したように、式Iの化合物を含有する医薬も本発明の目的であり、そのような医薬の調製方法であって、式Iの化合物の1種以上と、所望であれば他の治療上有用な物質の1種以上とをガレヌス製剤の投与形態にすること、例えば、式Iの化合物を薬学的に許容されうる担体及び/又は佐剤と組み合わせることによりガレヌス製剤の投与形態にすることを含む方法も、同様に本発明の目的である。
医薬組成物は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬若しくは軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口投与してよい。投与は、例えば坐剤を使用して直腸内に;例えば軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤又は液剤を使用して局所的又は経皮的に;例えば注射剤を使用して非経口的、例えば静脈内、筋肉内、皮下、脊髄内又は皮内的に実施することもできる。更に、投与は舌下的に実施することができるか、又はエアゾールとして例えばスプレーの形態で実施することができる。錠剤、コーティング錠、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤の調製のため、本発明の化合物を薬学的に不活性な無機又は有機の賦形剤と混合してもよい。錠剤、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤の例には、乳糖、トウモロコシデンプン若しくはその誘導体、タルク又はステアリン酸若しくはその塩が挙げられる。軟ゼラチンカプセル剤に使用される適切な賦形剤には、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール等が挙げられるが、活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤に賦形剤が全く必要ない場合もある。液剤及びシロップ剤の調製のために使用してもよい賦形剤には、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖及びグルコースが挙げられる。注射剤のために使用してもよい賦形剤には、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油が挙げられる。坐剤及び局所又は経皮適用のために使用してもよい賦形剤には、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半固体又は液体ポリオールが挙げられる。医薬組成物は、また、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着香剤、浸透圧を変える塩、緩衝剤、被膜剤又は酸化防止剤を含んでよい。前述のように、これらも他の治療上有用な薬剤を含んでよい。製剤の製造に使用される全ての佐剤が非毒性であることは、前提条件である。
使用の好ましい形態は、静脈内、筋肉内又は経口投与であり、最も好ましくは経口投与である。式Iの化合物が有効量として投与される用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢と要件及び投与方法によって決まる。一般的に、1日当たり約1〜100mg/kg体重の用量が考慮される。
本発明は、下記の実施例を包含する。
実施例1
1−イソプロピル−6−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン(10mL)中の6−メチル−1H−インドール(1.0g、7.62mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物(1.62mL、11.43mmol)で処理した。反応を0℃で1時間撹拌した。その時点で、得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、2,2,2−トリフルオロ−1−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)−エタノン(146mg、8%)を白色の固体として得た。融点216〜218℃;EI-HRMS m/e C11H8F3NO (M+)の計算値227.0558、実測値227.0554。
N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の2,2,2−トリフルオロ−1−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)−エタノン(1.5g、6.60mmol)の溶液を、25℃で、炭酸カリウム(2.28g、16.51mmol)により処理した。得られた混合物を25℃で15分間撹拌し、次に2−ヨードプロパン(0.99mL、9.90mmol)で処理した。反応を65℃で3時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(100mL)と酢酸エチル(100mL)に分配した。次に有機層を1N塩酸水溶液(1×50mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40M、シリカ、4/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、2,2,2−トリフルオロ−1−(1−イソプロピル−6−メチル−1H−インドール−3−イル)−エタノン(1.61g、90.6%)をピンク色の固体として得た。融点65〜68℃;EI-HRMS m/e C14H14F3NO (M+)の計算値269.1027、実測値269.1037。
20%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)中の2,2,2−トリフルオロ−1−(1−イソプロピル−6−メチル−1H−インドール−3−イル)−エタノン(1.50g、5.57mmol)の溶液を、110℃で18時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(150mL)と酢酸エチル(150mL)に分配し、次に1N塩酸水溶液(50mL)で処理した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×50mL)、水(1×50mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×50mL)で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、1−イソプロピル−6−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸(1.19g、98%)を黄色の固体として得た。融点185〜186℃;EI-HRMS m/e C13H15NO2 (M+)の計算値217.1103、実測値217.1110。
0℃に冷却した、塩化メチレン(5mL)中のトリフェニルホスフィン(628mg、2.39mmol)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(4.25mg、2.39mmol)で処理した。反応を0℃で15分間撹拌し、次に1−イソプロピル−6−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸(400mg、1.84mmol)で処理した。反応を0℃で15分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで30分間撹拌した。次に反応を2−アミノチアゾール(424mg、4.23mmol)で処理し、25℃で16時間撹拌した。この時点で、混合物を、水(75mL)と酢酸エチル(75mL)に分配し、1N塩酸水溶液(40mL)で処理した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×40mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×40mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40M、シリカ、1/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、1−イソプロピル−6−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド(229mg、41.5%)を黄褐色の固体として得た。融点215〜217℃;EI-HRMS m/e C16H17N3OS (M+)の計算値363.0041、実測値363.0034。
実施例2
1−イソプロピル−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン(10mL)中の6−トリフルオロメチル−1H−インドール(2.0g、10.80mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物(2.29mL、16.20mmol)で処理した。反応を0℃で1時間撹拌し、次に25℃に温め、そこで16時間撹拌した。この時点で、反応を水(150mL)に注ぎ、25℃で5分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水(200mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、2,2,2−トリフルオロ−1−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−エタノン(2.95g、97%)を白色の固体として得た。融点250〜251℃;EI-HRMS m/e C11H5F6NO (M+)の計算値281.0275、実測値281.0266。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2,2,2−トリフルオロ−1−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−エタノン(1.0g、3.56mmol)の溶液を、25℃で、炭酸カリウム(1.22g、8.89mmol)により処理した。得られた混合物を25℃で10分間撹拌した。この時点で反応を2−ヨードプロパン(0.53mL、5.34mmol)で処理した。反応を65℃で4時間加熱した。この時点で反応を25℃に冷却し、水(75mL)と酢酸エチル(75mL)に分配した。有機層を、1N塩酸水溶液(1×25mL)、水(1×50mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×50mL)で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、2,2,2−トリフルオロ−1−(1−イソプロピル−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−エタノン(850mg、74%)を淡橙色の固体として得た。融点92〜93℃;EI-HRMS m/e C14H11F6NO (M+)の計算値323.0745、実測値323.0739。
20%水酸化ナトリウム水溶液(12mL)中の2,2,2−トリフルオロ−1−(1−イソプロピル−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)−エタノン(800mg、2.48mmol)の溶液を、110℃で3時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(100mL)と酢酸エチル(100mL)に分配し、1N塩酸水溶液(50mL)で処理した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、1−イソプロピル−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−カルボン酸(704mg、99%)を黄色の固体として得た。融点177〜178℃;EI-HRMS m/e C13H12F3NO2 (M+)の計算値271.0807、実測値271.0820。
0℃に冷却した、塩化メチレン(4mL)中のトリフェニルホスフィン(377mg、1.44mmol)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(256mg、1.44mmol)で処理した。反応を0℃で15分間撹拌した。この時点で、反応を1−イソプロピル−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−カルボン酸(300mg、1.11mmol)で処理した。反応を0℃で5分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで30分間撹拌した。次に反応を2−アミノチアゾール(255mg、2.54mmol)で処理し、25℃で24時間撹拌した。この時点で、混合物を水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配し、1N塩酸水溶液(25mL)で処理した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×25mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、ジエチルエーテル)により、1−イソプロピル−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド(43mg、11%)を明るいピンク色の固体として得た。融点246〜247℃;EI-HRMS m/e C16H14F3N3OS (M+)の計算値353.0810、実測値353.0801。
実施例3
1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン(5mL)中の6−ニトロ−1H−インドール(1.0g、6.17mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物(1.31mL、9.25mmol)で処理した。反応を0℃で1時間撹拌し、次に25℃に温め、そこで16時間撹拌した。この時点で、反応を水(100mL)に注ぎ、25℃で5分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水(100mL)で洗浄し、真空下で乾燥させた。この固体をテトラヒドロフラン(8mL)に25℃で再溶解し、得られた溶液をトリフルオロ酢酸無水物(1mL、7.08mmol)で処理し、25℃で1時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−エタノン(646mg、40%)を黄色の固体として得た。融点263〜265℃;EI-HRMS m/e C10H5F3N2O3 (M+)の計算値258.0252、実測値258.0253。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−エタノン(1.0g、3.87mmol)の溶液を、25℃で、炭酸カリウム(1.34g、9.68mmol)により処理した。得られた混合物を25℃で10分間撹拌し、次に2−ヨードプロパン(0.58mL、5.81mmol)で処理した。反応を65℃で3時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配した。この混合物を1N塩酸水溶液(25mL)で処理した。有機層を、水(1×50mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、2,2,2−トリフルオロ−1−(1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−エタノン(581mg、98%)を黄色の固体として得た。融点143〜145℃;EI-HRMS m/e C14H14F3NO (M+)の計算値269.1027、実測値269.1037。
20%水酸化ナトリウム水溶液(10mL)中の2,2,2−トリフルオロ−1−(1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−エタノン(525mg、1.75mmol)の溶液を、110℃で2時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(75mL)と酢酸エチル(75mL)に分配し、1N塩酸水溶液(25mL)で処理した。有機層を、水(1×50mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール−3−カルボン酸(436mg、99%)を黄色の固体として得た。融点242〜243℃;EI-HRMS m/e C12H12N2O4 (M+)の計算値248.0797、実測値248.0796。
塩化メチレン(4mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.32mL、1.85mmol)中の1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール−3−カルボン酸(200mg、0.81mmol)の溶液を、25℃で、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスファート(463mg、1.05mmol)により処理した。反応を25℃で20分間撹拌した。この時点で、反応を2−アミノチアゾール(186mg、1.85mmol)で処理し、25℃で24時間撹拌した。この時点で、反応混合物を水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配し、1N塩酸水溶液(25mL)で処理した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を高温の1/1 ヘキサン/酢酸エチル溶液に溶解し、次に濾過した。濾液を冷凍庫で1時間冷却した。この時点で、得られた固体を濾過により収集した。濾液を真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、1/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、1−イソプロピル−6−ニトロ−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド(13mg、4.9%)を黄色の固体として得た。融点236〜239℃;EI-HRMS m/e C15H14N4O3S (M+)の計算値330.0786、実測値330.0792。
実施例4
6−ヒドロキシ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン(5mL)中の6−メトキシ−1H−インドール(927mg、6.30mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物(1.33mL、9.45mmol)、続いて更なるテトラヒドロフラン(3mL)で処理した。反応を0℃で30分間撹拌した。この時点で反応を水(75mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、2,2,2−トリフルオロ−1−(6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−エタノン(1.56g、94.5%)を黄色の固体として得た。融点206〜208℃;EI-HRMS m/e C11H8F3NO2 (M+)の計算値243.0507、実測値243.0515。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2,2,2−トリフルオロ−1−(6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−エタノン(1.0g、4.11mmol)の溶液を、25℃で、炭酸カリウム(1.42mg、10.28mmol)により処理した。得られた混合物を25℃で30分間撹拌し、次に2−ヨードプロパン(0.62mL、6.17mmol)で処理した。反応を65℃で20時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配した。この混合物を1N塩酸水溶液(25mL)で処理し、振とうし、分離した。有機層を水(1×50mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40M、シリカ、3/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、2,2,2−トリフルオロ−1−(1−イソプロピル−6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−エタノン(99mg、85%)を黄色の固体として得た。融点58〜60℃;EI-HRMS m/e C14H14F3NO2 (M+)の計算値285.0977、実測値285.0974。
20%水酸化ナトリウム水溶液(12mL)中の2,2,2−トリフルオロ−1−(1−イソプロピル−6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−エタノン(950mg、3.33mmol)の溶液を、105℃で18時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配し、1N塩酸水溶液(35mL)で処理した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を濾過によし収集し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、1−イソプロピル−6−メトキシ−1H−インドール−3−カルボン酸(553mg、71%)を橙色の針として得た。融点162〜163℃;EI-HRMS m/e C13H15NO3 (M+)の計算値233.1052、実測値233.1056。
0℃に冷却した、塩化メチレン(3mL)中のトリフェニルホスフィン(219mg、0.84mmol)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(149mg、0.84mmol)で処理した。反応を0℃で15分間撹拌した。この時点で、反応を1−イソプロピル−6−メトキシ−1H−インドール−3−カルボン酸(150mg、0.64mmol)で処理した。反応を0℃で5分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで30分間撹拌した。次に反応を2−アミノチアゾール(148mg、1.48mmol)で処理し、25℃で24時間撹拌した。この時点で、混合物を、水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配し、1N塩酸水溶液(25mL)で処理した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×25mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×25mL)で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、1/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、1−イソプロピル−6−メトキシ−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド(101mg、50%)を黄褐色の固体として得た。融点182〜185℃;EI-HRMS m/e C16H17N3O2S (M+)の計算値315.1041、実測値315.1039。
塩化メチレン(2.70mL、2.70mmol)中の三臭化ホウ素の1.0M溶液を、25℃で、塩化メチレン(2.7mL)中の1−イソプロピル−6−メトキシ−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド(85mg、0.27mmol)の溶液で処理した。反応を25℃で1時間撹拌した。この時点で、反応を0℃に冷却し、次に20%水酸化アンモニウム水溶液(3mL)で処理した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した。この時点で、得られた沈殿物を濾過により収集して、6−ヒドロキシ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド(31.9mg、39%)を黄色の固体として得た。融点239〜241℃;EI-HRMS m/e C15H15N3O2S (M+)の計算値315.1041、実測値315.1039。
実施例5
1−イソプロピル−6−メトキシ−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン(5mL)中の6−メトキシ−1H−インドール(927mg、6.30mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物(1.33mL、9.45mmol)、続いて更なるテトラヒドロフラン(3mL)で処理した。反応を0℃で30分間撹拌した。この時点で反応を水(75mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、2,2,2−トリフルオロ−1−(6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−エタノン(1.56g、94.5%)を黄色の固体として得た。融点206〜208℃;EI-HRMS m/e C11H8F3NO2 (M+)の計算値243.0507、実測値243.0515。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2,2,2−トリフルオロ−1−(6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−エタノン(1.0g、4.11mmol)の溶液を、25℃で、炭酸カリウム(1.42mg、10.28mmol)により処理した。得られた混合物を25℃で30分間撹拌し、次に2−ヨードプロパン(0.62mL、6.17mmol)で処理した。反応を65℃で20時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配した。この混合物を1N塩酸水溶液(25mL)で処理し、振とうし、分離した。有機層を水(1×50mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40M、シリカ、3/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、2,2,2−トリフルオロ−1−(1−イソプロピル−6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−エタノン(99mg、85%)を黄色の固体として得た。融点58〜60℃;EI-HRMS m/e C14H14F3NO2 (M+)の計算値285.0977、実測値285.0974。
20%水酸化ナトリウム水溶液(12mL)中の2,2,2−トリフルオロ−1−(1−イソプロピル−6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−エタノン(950mg、3.33mmol)の溶液を、105℃で18時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配し、1N塩酸水溶液(35mL)で処理した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を濾過によし収集し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、1−イソプロピル−6−メトキシ−1H−インドール−3−カルボン酸(553mg、71%)を橙色の針として得た。融点162〜163℃;EI-HRMS m/e C13H15NO3 (M+)の計算値233.1052、実測値233.1056。
0℃に冷却した、塩化メチレン(3mL)中のトリフェニルホスフィン(219mg、0.84mmol)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(149mg、0.84mmol)で処理した。反応を0℃で15分間撹拌した。この時点で、反応を1−イソプロピル−6−メトキシ−1H−インドール−3−カルボン酸(150mg、0.64mmol)で処理した。反応を0℃で5分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで30分間撹拌した。次に反応を2−アミノチアゾール(148mg、1.48mmol)で処理し、25℃で24時間撹拌した。この時点で、混合物を水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配し、1N塩酸水溶液(25mL)で処理した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×25mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×25mL)で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、1/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、1−イソプロピル−6−メトキシ−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド(101mg、50%)を黄褐色の固体として得た。融点182〜185℃;EI-HRMS m/e C16H17N3O2S (M+)の計算値315.1041、実測値315.1039。
実施例6
1−イソプロピル−6−メチルスルファニル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド
テトラヒドロフラン(53mL)中の鉱油中水素化カリウム(35wt%、3.04g、26.52mmol)の混合物を0℃に冷却し、次にテトラヒドロフラン(53mL)中の6−ブロモ−1H−インドール(5.20g、26.52mmol)の溶液で処理した。反応を0℃で30分間撹拌した。この時点で、反応を−78℃に冷却し、ペンタン(31.2mL、53.04mmol)中のtert−ブチルリチウム1.7M溶液で処理した。反応混合物を−78℃で20分間撹拌した。この時点で、反応をテトラヒドロフラン(15mL)中の二硫化メチル(4.78mL、53.04mmol)の溶液に加えた。次に反応を25℃に温め、そこで18時間撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(300mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(1×500mL)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(1×300mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60、230〜400メッシュ、9/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、6−メチルスルファニル−1H−インドール(2.3g、53%)をオフホワイトの固体として得た。融点88〜90℃;EI-HRMS m/e C9H9NS (M+)の計算値163.0456、実測値163.0457。
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン(5mL)中の6−メチルスルファニル−1H−インドール(1.30g、7.96mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物(1.69mL、11.94mmol)、続いて更なるテトラヒドロフラン(5mL)で処理した。反応を0℃で30分間撹拌し、次に25℃に温めた。この時点で、反応を水(50mL)に注ぎ、25℃で30分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させた。約10%の未反応6−メチルスルファニル−1H−インドールの存在のため、得られた固体をテトラヒドロフラン(5mL)中でスラリーにし、トリフルオロ酢酸無水物(1.12mL、7.96mmol)で再び処理した。反応混合物を25℃で2日間撹拌した。その時点で、得られた固体を濾過により収集し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、2,2,2−トリフルオロ−1−(6−メチルスルファニル−1H−インドール−3−イル)−エタノン(1.03g、50%)を黄色の固体として得た。融点237〜239℃;EI-HRMS m/e C11H8F3NOS (M+)の計算値259.0279、実測値259.0270。
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の2,2,2−トリフルオロ−1−(6−メチルスルファニル−1H−インドール−3−イル)−エタノン(200mg、0.77mmol)の溶液を、25℃で、炭酸カリウム(160mg、1.16mmol)により処理した。反応を25℃で15分間撹拌し、次に2−ヨードプロパン(0.11mL、1.16mmol)で処理した。反応を25℃で18時間撹拌し、次に67℃で2時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル(1×50mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、3/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、2,2,2−トリフルオロ−1−(1−イソプロピル−6−メチルスルファニル−1H−インドール−3−イル)−エタノン(216mg、93%)をオフホワイトの固体として得た。融点67〜69℃;(ES)+-HRMS m/e C14H14F3NOS (M+)の計算値301.0748、実測値301.0740。
テトラヒドロフラン(1mL)中の2,2,2−トリフルオロ−1−(1−イソプロピル−6−メチルスルファニル−1H−インドール−3−イル)−エタノン(200mg、0.77mmol)の溶液を、25℃で、20%水酸化ナトリウム水溶液(2mL)により処理した。混合物を100℃で24時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(40mL)と酢酸エチル(40mL)に分配した。溶液を1N塩酸水溶液で処理した。次に層を振とうし、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、1/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、1−イソプロピル−6−メチルスルファニル−1H−インドール−3−カルボン酸(126mg、77%)を白色の固体として得た。融点132〜133℃;EI-HRMS m/e C13H15N2O (M+)の計算値249.0823、実測値249.0819。
塩化メチレン(5mL)中の1−イソプロピル−6−メチルスルファニル−1H−インドール−3−カルボン酸(275mg、1.10mmol)及びベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスファート(585mg、1.32mmol)の溶液を、25℃で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.44mL、2.54mmol)により処理した。反応を25℃で30分間撹拌した。この時点で、反応を2−アミノチアゾール(254mg、2.54mmol)で処理し、次に25℃で18時間撹拌した。次に反応を、水(40mL)と酢酸エチル(40mL)に分配し、1N塩酸水溶液(25mL)で処理した。層を振とうし、分離した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×25mL)、水(1×25mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×25mL)で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、1/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、1−イソプロピル−6−メチルスルファニル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド(155mg、42%)を明黄色の固体として得た。融点172〜176℃;(ES)+-HRMS m/e C16H17N3OS2 (M+Na)+の計算値354.0705、実測値354.0709。
実施例7
1−イソプロピル−6−メタンスルホニル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド
テトラヒドロフラン(53mL)中の鉱油中水素化カリウム(35wt%、3.04g、26.52mmol)の混合物を0℃に冷却し、次にテトラヒドロフラン(53mL)中の6−ブロモ−1H−インドール(5.20g、26.52mmol)の溶液で処理した。反応を0℃で30分間撹拌した。この時点で、反応を−78℃に冷却し、次にペンタン(31.2mL、53.04mmol)中のtert−ブチルリチウム1.7M溶液で処理した。反応混合物を−78℃で20分間撹拌した。この時点で、反応をテトラヒドロフラン(15mL)中の二硫化メチル(4.78mL、53.04mmol)の溶液に加えた。次に反応を25℃に温め、そこで18時間撹拌した。その時点で、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液(300mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(1×500mL)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(1×300mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Merckシリカゲル60、230〜400メッシュ、9:1 ヘキサン/酢酸エチル)により、6−メチルスルファニル−1H−インドール(2.3g、53%)をオフホワイトの固体として得た。融点88〜90℃;EI-HRMS m/e C9H9NS (M+)の計算値163.0456、実測値163.0457。
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン(5mL)中の6−メチルスルファニル−1H−インドール(1.30g、7.96mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物(1.69mL、11.94mmol)、続いて更なるテトラヒドロフラン(5mL)で処理した。反応を0℃で30分間撹拌し、次に25℃に温めた。この時点で、反応を水(50mL)に注ぎ、25℃で30分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させた。約10%の未反応6−メチルスルファニル−1H−インドールの存在のため、得られた固体をテトラヒドロフラン(5mL)中でスラリーにし、トリフルオロ酢酸無水物(1.12mL、7.96mmol)で再び処理した。反応混合物を25℃で2日間撹拌した。その時点で、得られた固体を濾過により収集し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、2,2,2−トリフルオロ−1−(6−メチルスルファニル−1H−インドール−3−イル)−エタノン(1.03g、50%)を黄色の固体として得た。融点237〜239℃;EI-HRMS m/e C11H8F3NOS (M+)の計算値259.0279、実測値259.0270。
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の2,2,2−トリフルオロ−1−(6−メチルスルファニル−1H−インドール−3−イル)−エタノン(200mg、0.77mmol)の溶液を、25℃で、炭酸カリウム(160mg、1.16mmol)により処理した。反応を25℃で15分間撹拌し、次に2−ヨードプロパン(0.11mL、1.16mmol)で処理した。反応を25℃で18時間撹拌し、次に67℃で2時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル(1×50mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、3/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、2,2,2−トリフルオロ−1−(1−イソプロピル−6−メチルスルファニル−1H−インドール−3−イル)−エタノン(216mg、93%)をオフホワイトの固体として得た。融点67〜69℃;(ES)+-HRMS m/e C14H14F3NOS (M+)の計算値301.0748、実測値301.0740。
テトラヒドロフラン(1mL)中の2,2,2−トリフルオロ−1−(1−イソプロピル−6−メチルスルファニル−1H−インドール−3−イル)−エタノン(200mg、0.77mmol)の溶液を、25℃で、20%水酸化ナトリウム水溶液(2mL)により処理した。混合物を100℃で24時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(40mL)と酢酸エチル(40mL)に分配した。溶液を1N塩酸水溶液で処理した。次に層を振とうし、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、2/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、1−イソプロピル−6−メチルスルファニル−1H−インドール−3−カルボン酸(126mg、77%)を白色の固体として得た。融点132〜133℃;EI-HRMS m/e C13H15NO2S (M+)の計算値249.0823、実測値249.0819。
塩化メチレン(5mL)中の1−イソプロピル−6−メチルスルファニル−1H−インドール−3−カルボン酸(275mg、1.10mmol)及びベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスファート(585mg、1.32mmol)の溶液を、25℃で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.44mL、2.54mmol)により処理した。反応を25℃で30分間撹拌した。この時点で反応を2−アミノチアゾール(254mg、2.54mmol)で処理した。反応を25℃で18時間撹拌した。この時点で、反応を水(40mL)と酢酸エチル(40mL)に分配し、1N塩酸水溶液(25mL)で処理した。層を振とうし、分離した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×25mL)、水(1×25mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×25mL)で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、1/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、1−イソプロピル−6−メチルスルファニル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド(155mg、42%)を明黄色の固体として得た。融点172〜176℃;(ES)+-HRMS m/e C16H17N3OS2 (M+Na+)の計算値+354.0705、実測値354.0709。
テトラヒドロフラン(0.5mL)中の1−イソプロピル−6−メチルスルファニル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド(55mg、0.17mmol)の溶液を、25℃で、ギ酸(0.03mL)により処理した。反応溶液を0℃に冷却し、次に30%過酸化水素水溶液(94mg、0.83mmol)で処理した。反応を0℃で15分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで2時間撹拌した。その時点で、反応を0℃に再冷却し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチル(1×50mL)で抽出した。有機層を水(1×50mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を3/1 酢酸エチル/ヘキサンの溶液で処理した。得られた沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、1−イソプロピル−6−メタンスルホニル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド(33mg、55%)を白色の固体として得た。融点247〜249℃;(ES)+-HRMS m/e C16H17N3O3S2 (M+H)+の計算値364.0784、実測値364.0788。
実施例8
6−フルオロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン(5mL)中の6−フルオロ−1H−インドール(1.0g、7.40mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物(1.57mL、11.10mmol)で処理した。反応を0℃で1時間撹拌し、次に25℃に温め、そこで2時間撹拌した。その時点で、得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、2,2,2−トリフルオロ−1−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−エタノン(330mg、19.3%)を白色の固体として得た。融点234〜235℃;EI-HRMS m/e C10H5F4NO (M+)の計算値231.0307、実測値231.0307。
N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の2,2,2−トリフルオロ−1−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−エタノン(1.63g、7.06mmol)の溶液を、25℃で、炭酸カリウム(2.44g、17.63mmol)により処理した。得られた混合物を25℃で15分間撹拌した。この時点で反応を2−ヨードプロパン(1.06mL、10.58mmol)で処理した。反応を65℃で18時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(100mL)と酢酸エチル(100mL)に分配した。有機層を1N塩酸水溶液(1×25mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40M、シリカ、2/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、2,2,2−トリフルオロ−1−(6−フルオロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−エタノン(1.74g、90%)を黄色の固体として得た。融点67〜69℃;EI-HRMS m/e C13H11F4NO (M+)の計算値273.0776、実測値273.0780。
20%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)中の2,2,2−トリフルオロ−1−(6−フルオロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−エタノン(1.65g、6.04mmol)の溶液を、110℃で18時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配し、1N塩酸水溶液(50mL)で処理した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−フルオロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(1.29g、96%)を黄色の固体として得た。融点177〜180℃;EI-HRMS m/e C12H12FNO2 (M+)の計算値221.0852、実測値221.0850。
0℃に冷却した、塩化メチレン(7mL)中のトリフェニルホスフィン(771mg、2.94mmol)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(523mg、2.94mmol)で処理した。反応を0℃で15分間撹拌した。この時点で、反応を6−フルオロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(500mg、2.26mmol)で処理した。反応を0℃で15分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで15分間撹拌した。次に反応を2−アミノチアゾール(521mg、5.20mmol)で処理し、25℃で18時間撹拌した。この時点で、混合物を水(75mL)と酢酸エチル(75mL)に分配し、1N塩酸水溶液(50mL)で処理した。次に有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×50mL)、水(1×50mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×50mL)で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40M、シリカ、1/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、6−フルオロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド(160mg、23%)をピンク色の固体として得た。融点203〜204℃;EI-HRMS m/e C15H14FN3OS (M+)の計算値303.0842、実測値303.0844。
実施例9
6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン(10mL)中の6−ブロモ−1H−インドール(2.0g、10.20mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物(2.16mL、15.30mmol)で処理した。反応を0℃で1時間撹拌し、次に25℃に温め、そこで2時間撹拌した。その時点で、得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−エタノン(1.79g、60%)を白色の固体として得た。融点258〜260℃;EI-HRMS m/e C10H5BrF3NO (M+)の計算値290.9511、実測値290.9511。
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−エタノン(3.0g、10.27mmol)の溶液を、25℃で、炭酸カリウム(3.54g、25.68mmol)により処理した。得られた混合物を25℃で15分間撹拌し、次に2−ヨードプロパン(1.54mL、15.41mmol)で処理した。反応を65℃で18時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(100mL)と酢酸エチル(100mL)に分配した。次に有機層を1N塩酸水溶液(1×25mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40M、シリカ、2/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−エタノン(3.38g、99%)をピンク色の固体として得た。融点77〜79℃;EI-HRMS m/e C13H11BrF3NO (M+)の計算値332.9976、実測値332.9975。
20%水酸化ナトリウム水溶液(35mL)中の2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−エタノン(3.30g、9.88mmol)の溶液を、110℃で18時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(100mL)と酢酸エチル(100mL)に分配し、1N塩酸水溶液(60mL)で処理した。次に有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(2.63g、94%)を黄色の固体として得た。融点207〜209℃;EI-HRMS m/e C12H12BrNO2 (M+)の計算値281.0051、実測値281.0047。
0℃に冷却した、塩化メチレン(25mL)中のトリフェニルホスフィン(2.42mg、9.22mmol)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(1.64mg、9.22mmol)で処理した。反応を0℃で15分間撹拌した。この時点で、反応を6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(2.0g、7.09mmol)で処理した。反応を0℃で15分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで15分間撹拌した。次に反応を2−アミノチアゾール(1.63g、16.31mmol)で処理し、25℃で18時間撹拌した。この時点で、混合物を水(150mL)と酢酸エチル(150mL)に分配し、1N塩酸水溶液(100mL)で処理した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×100mL)、水(1×100mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×100mL)で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40M、シリカ、1/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド(300mg、11.6%)を白色の固体として得た。融点205〜207℃;EI-HRMS m/e C15H14BrN3OS (M+)の計算値363.0041、実測値363.0034。
実施例10
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の6−クロロ−1H−インドール(1.0g、6.60mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を0℃で30分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで1時間撹拌した。この時点で反応を水(75mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(1.52g、93%)をオフホワイトの固体として得た。融点256〜258℃;EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノンの溶液を炭酸カリウム(698mg、5.05mmol)で処理した。反応を25℃で15分間撹拌し、次に2−ヨードプロパン(0.30mL、3.03mmol)で処理した。この混合物を65℃で20時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(5mL)でクエンチし、次に水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配した。この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液(1×25mL)で処理し、振とうし、分離した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40M、シリカ、3/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、1−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(483mg、83%)を淡いピンク色の固体として得た。融点94〜96℃;EI-HRMS m/e C13H11ClF3NO (M+)の計算値289.0481、実測値289.0482。
20%水酸化ナトリウム水溶液中の1−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(475mg、1.64mmol)の溶液を、110℃で18時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、1N塩酸水溶液で処理した。この溶液を酢酸エチル(1×50mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(385mg、99%)を黄色の固体として得た。融点206〜208℃;EI-HRMS m/e C12H12ClNO2 (M+)の計算値237.0056、実測値237.0554。
0℃に冷却した、塩化メチレン(3mL)中のトリフェニルホスフィン(179mg、0.68mmol)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(122mg、0.68mmol)で処理した。この溶液を0℃で15分間撹拌した。この時点で、反応を6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(125mg、0.53mmol)で処理した。この溶液を0℃で5分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで30分間撹拌した。次に反応を2−アミノ−チアゾール(121mg、1.21mmol)で処理し、25℃で3日間撹拌した。この時点で、反応を水(30mL)と酢酸エチル(30mL)に分配した。有機層を分離し、次に1N塩酸水溶液(1×20mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×20mL)、水(1×20mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×20mL)で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、1/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド(62mg、37%)をピンク色の固体として得た。融点202〜204℃;EI-HRMS m/e C17H16ClN3O (M+)の計算値319.0546、実測値319.0547。
実施例11
6−クロロ−1−エチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の6−クロロ−1H−インドール(1.0g、6.60mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を0℃で30分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで1時間撹拌した。この時点で反応を水(75mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(1.52g、93%)をオフホワイトの固体として得た。融点256〜258℃;EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(300mg、1.21mmol)、炭酸カリウム(419mg、3.03mmol)及びヨードエタン(0.14mL、1.82mmol)の混合物を、密閉反応容器中、60℃で16時間加熱した。この時点で反応を25℃に冷却し、水(30mL)と酢酸エチル(30mL)に分配した。この混合物を1N塩酸水溶液(6mL)で処理し、振とうし、分離した。有機層を真空下で濃縮して、黄色の固体を得た。次に得られた固体を20%水酸化ナトリウム水溶液(7mL)で処理し、115℃で24時間加熱した。この時点で反応を25℃に冷却し、水(75mL)と酢酸エチル(75mL)に分配した。この溶液を1N塩酸水溶液(25mL)で処理し、振とうし、分離した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液(1×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−クロロ−1−エチル−1H−インドール−3−カルボン酸(250mg、92%)を淡黄色の固体として得た。融点225〜227℃;EI-HRMS m/e C11H10ClNO2 (M+)の計算値223.0400、実測値223.0400。
塩化メチレン(3mL)中の6−クロロ−1−エチル−1H−インドール−3−カルボン酸(240mg、1.07mmol)の溶液を0℃に冷却し、次に、N,N−ジメチルホルムアミド(1滴)及び塩化オキサリル(0.14mL、1.61mmol)で処理した。反応を0℃で15分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで1時間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン(1mL)に溶解し、次にこの混合物をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の2−アミノチアゾール(214mg、2.14mmol)及びトリエチルアミン(0.30mL、2.14mmol)の溶液に加えた。この混合物を25℃で16時間撹拌した。この時点で、反応を水(40mL)と酢酸エチル(40mL)に分配した。次にこの混合物を1N塩酸水溶液(15mL)で処理した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×30mL)、水(1×30mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×30mL)で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。酢酸エチルから再結晶させて、6−クロロ−1−エチル−1−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド(27mg、8%)を淡黄色の固体として得た。融点234〜236℃;EI-HRMS m/e C14H12ClN3OS (M+)の計算値305.0390、実測値305.0383。
実施例12
6−クロロ−1−プロピル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の6−クロロ−1H−インドール(1.0g、6.60mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を0℃で30分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで1時間撹拌した。この時点で反応を水(75mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(1.52g、93%)をオフホワイトの固体として得た。融点256〜258℃;EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(200mg、0.81mmol)及び炭酸カリウム(214mg、2.02mmol)の混合物を25℃で30分間撹拌した。この時点で、反応を1−ヨードプロパン(0.12mL、1.21mmol)で処理し、60℃で5時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、次に真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×50mL)、水(2×50mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液((1×50mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、1−(6−クロロ−1−プロピル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(277.1mg)を橙色の固体として得て、それを更に精製又は特徴付けしないで使用した。
20%水酸化ナトリウム水溶液(2.7mL)中の1−(6−クロロ−1−プロピル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(277.1mg、0.81mmol)の混合物を、還流下で17時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(75mL)と酢酸エチル(75mL)に分配し、次にジエチルエーテル(1×50mL)で抽出した。水層を濃塩酸でpH=1に酸性化し、次に酢酸エチル(1×75mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(1×50mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−クロロ−1−プロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(141.4mg、74%)をクリーム色の固体として得た。融点179〜180℃;EI-HRMS m/e C12H12ClNO2 (M+)の計算値237.0558、実測値237.0556。
0℃に冷却した、塩化メチレン(2mL)中のトリフェニルホスフィン(172mg、0.66mmol)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(117mg、0.66mmol)で処理した。反応を0℃で10分間撹拌した。この時点で、反応を6−クロロ−1−プロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(120mg、0.50mmol)で処理した。反応を0℃で10分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで30分間撹拌した。次に反応を2−アミノチアゾール(126mg、1.26mmol)で処理し、25℃で3日間撹拌した。この時点で、反応を水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配した。この混合物を10%塩酸水溶液(15mL)で処理し、振とうし、分離した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×25mL)、水(1×25mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×25mL)で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、1/1 ヘキサン/酢酸エチル)により明るいピンク色の固体を得て、それを3/1 酢酸エチル/ヘキサン溶液でスラリーにした。固体を濾過により収集して、6−クロロ−1−プロピル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド(47mg、29%)を白色の固体として得た。融点175〜176℃;EI-HRMS m/e C15H14ClN3O (M+)の計算値319.0546、実測値319.0540。
実施例13
1−ブチル−6−クロロ−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の6−クロロ−1H−インドール(1.0g、6.60mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を0℃で30分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで1時間撹拌した。この時点で反応を水(75mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(1.52g、93%)をオフホワイトの固体として得た。融点256〜258℃;EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
N,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)中の1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(200mg、0.81mmol)及び炭酸カリウム(214mg、2.02mmol)の混合物を25℃で30分間撹拌した。次に反応を1−ヨードブタン(0.14mL、1.21mmol)で処理し、60℃で5時間加熱した。この時点で反応を25℃に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×50mL)、水(2×50mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液((1×50mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、1−(1−ブチル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(283.7mg)を橙色の油状物として得て、それを更に精製又は特徴付けしないで使用した。
20%水酸化ナトリウム水溶液(2.7mL)中の1−(1−ブチル−6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(283.7mg、0.81mmol)の混合物を、還流下で17時間加熱した。この時点で反応を25℃に冷却し、水(75mL)で希釈した。この混合物をジエチルエーテル(1×50mL)で抽出した。水層を濃塩酸でpH=1に酸性化し、次に酢酸エチル(1×75mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(1×50mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、1−ブチル−6−クロロ−1H−インドール−3−カルボン酸(141.4mg、69.6%)を淡橙色の固体として得た。融点149〜151℃;EI-HRMS m/e C13H14ClNO2 (M+)の計算値251.0713、実測値251.0721。
0℃に冷却した、塩化メチレン(2mL)中のトリフェニルホスフィン(176mg、0.67mmol)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(119mg、0.67mmol)で処理した。反応を0℃で10分間撹拌した。この時点で、反応を1−ブチル−6−クロロ−1H−インドール−3−カルボン酸(130mg、0.52mmol)で処理した。反応を0℃で10分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで30分間撹拌した。次に反応を2−アミノチアゾール(129mg、1.29mmol)で処理し、25℃で3日間撹拌した。この時点で、反応を水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配した。この混合物を10%塩酸水溶液(15mL)で処理し、振とうし、分離した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×25mL)、水(1×25mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×25mL)で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、1/1 ヘキサン/酢酸エチル)により明るいピンク色の固体を得て、それを3/1 酢酸エチル/ヘキサン溶液でスラリーにした。固体を濾過により収集して、1−ブチル−6−クロロ−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド(45mg、26%)を白色の固体として得た。融点168〜169℃;EI-HRMS m/e C16H16ClN3OS (M+)の計算値333.0702、実測値333.0699。
実施例14
6−クロロ−1−イソブチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の6−クロロ−1H−インドール(1.0g、6.60mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を0℃で30分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで1時間撹拌した。この時点で反応を水(75mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(1.52g、93%)をオフホワイトの固体として得た。融点256〜258℃;EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
N,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)中の1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(200mg、0.81mmol)及び炭酸カリウム(214mg、2.02mmol)の混合物を25℃で30分間撹拌した。次にこの混合物を1−ブロモ−2−メチルプロパン(0.13mL、1.21mmol)で処理し、60℃で5時間加熱した。この時点で反応を25℃に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×50mL)、水(2×50mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液((1×50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、1−(6−クロロ−1−イソブチル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(282.7mg)を暗黄色の固体として得て、それを更に精製又は特徴付けしないで使用した。
20%水酸化ナトリウム水溶液(2.7mL)中の1−(6−クロロ−1−イソブチル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(282.7mg、0.81mmol)の混合物を、還流下で17時間加熱した。この時点で反応を25℃に冷却し、水(75mL)で希釈した。この混合物をジエチルエーテル(1×50mL)で抽出した。水層を濃塩酸でpH=1に酸性化し、次に酢酸エチル(1×75mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(1×50mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−クロロ−1−イソブチル−1H−インドール−3−カルボン酸(161.4mg、79%)をクリーム色の固体として得た。融点205〜206℃;EI-HRMS m/e C13H14ClNO2 (M+)の計算値251.0713、実測値251.0713。
0℃に冷却した、塩化メチレン(2mL)中のトリフェニルホスフィン(196mg、0.75mmol)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(133mg、0.75mmol)で処理した。反応を0℃で10分間撹拌した。この時点で、反応を6−クロロ−1−イソブチル−1H−インドール−3−カルボン酸(145mg、0.58mmol)で処理した。反応を0℃で10分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで30分間撹拌した。次に反応を2−アミノチアゾール(144mg、1.44mmol)で処理し、25℃で3日間撹拌した。この時点で、反応を水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配した。この混合物を10%塩酸水溶液(15mL)で処理し、振とうし、分離した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×25mL)、水(1×25mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×25mL)で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、1/1 ヘキサン/酢酸エチル)によりピンク色の固体を得て、それを3/1 酢酸エチル/ヘキサン溶液(3.0mL)でスラリーにした。固体を濾過により収集して、6−クロロ−1−イソブチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド(57mg、29%)を明るいピンク色の固体として得た。融点200〜202℃;EI-HRMS m/e C16H16ClN3OS (M+)の計算値333.0702、実測値333.0707。
実施例15
6−クロロ−1−ペンチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の6−クロロ−1H−インドール(1.0g、6.60mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を0℃で30分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで1時間撹拌した。この時点で反応を水(75mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(1.52g、93%)をオフホワイトの固体として得た。融点256〜258℃;EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(300mg、1.21mmol)、炭酸カリウム(419mg、3.03mmol)及び1−ブロモペンタン(0.23mL、1.82mmol)の混合物を、密閉反応容器中、60℃で16時間加熱した。この時点で反応を25℃に冷却し、水(30mL)と酢酸エチル(30mL)に分配した。この混合物を1N塩酸水溶液(6mL)で処理し、振とうし、分離した。有機層を真空下で濃縮して、黄色の固体を得た。得られた固体を20%水酸化ナトリウム水溶液(7mL)で処理し、115℃で24時間加熱した。この時点で反応を25℃に冷却し、水(75mL)と酢酸エチル(75mL)に分配した。この溶液を1N塩酸水溶液(25mL)で処理し、振とうし、分離した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液(1×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−クロロ−1−ペンチル−1H−インドール−3−カルボン酸(315mg、98%)を黄色の固体として得た。融点152〜154℃;EI-HRMS m/e C14H16ClNO2 (M+)の計算値265.0870、実測値265.0865。
0℃に冷却した、塩化メチレン(3mL)中のトリフェニルホスフィン(355mg、1.35mmol)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(240mg、1.35mmol)で処理した。反応を0℃で15分間撹拌した。この時点で、反応を6−クロロ−1−ペンチル−1H−インドール−3−カルボン酸(300mg、1.13mmol)で処理した。反応を0℃で10分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで1時間撹拌した。次に反応を2−アミノチアゾール(283mg、2.83mmol)で処理し、25℃で3日間撹拌した。この時点で、反応を水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配した。この混合物を10%塩酸水溶液(15mL)で処理し、振とうし、分離した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×30mL)、水(1×30mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×30mL)で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、2/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、6−クロロ−1−ペンチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド(101mg、25%)をピンク色の固体として得た。融点139〜141℃;EI-HRMS m/e C17H18ClN3O (M+)の計算値347.0859、実測値347.0859。
実施例16
6−クロロ−1−(3−メチル−ブチル)−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の6−クロロ−1H−インドール(1.0g、6.60mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を0℃で30分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで1時間撹拌した。この時点で反応を水(75mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(1.52g、93%)をオフホワイトの固体として得た。融点256〜258℃;EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
N,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)中の1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(200mg、0.81mmol)及び炭酸カリウム(214mg、2.02mmol)の混合物を25℃で30分間撹拌した。次にこの混合物を1−ブロモ−3−メチルブタン(0.15mL、1.21mmol)で処理し、次に60℃で5時間加熱した。この時点で反応を25℃に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×50mL)、水(2×50mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、1−〔6−クロロ−1−(3−メチル−ブチル)−1H−インドール−3−イル〕−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(284.9mg)を暗黄色の固体として得て、それを更に精製又は特徴付けしないで使用した。
20%水酸化ナトリウム水溶液(2.7mL)中の1−〔6−クロロ−1−(3−メチル−ブチル)−1H−インドール−3−イル〕−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(284.9mg、0.81mmol)の混合物を、還流下で17時間加熱した。この時点で反応を25℃に冷却し、水(75mL)で希釈した。この混合物をジエチルエーテル(1×50mL)で抽出した。水層を濃塩酸でpH=1に酸性化し、次に酢酸エチル(1×75mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(1×50mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−クロロ−1−(3−メチル−ブチル)−1H−インドール−3−カルボン酸(149.3mg、69.5%)を明橙色の固体として得た。融点53〜55℃;EI-HRMS m/e C14H16ClNO2 (M+)の計算値265.0870、実測値265.0860。
0℃に冷却した、塩化メチレン(2mL)中のトリフェニルホスフィン(180mg、0.69mmol)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(122mg、0.69mmol)で処理した。反応を0℃で10分間撹拌した。この時点で、反応を6−クロロ−1−(3−メチル−ブチル)−1H−インドール−3−カルボン酸(140mg、0.53mmol)で処理した。反応を0℃で10分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで30分間撹拌した。次に反応を2−アミノチアゾール(132mg、1.32mmol)で処理し、25℃で3日間撹拌した。この時点で、反応を水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配した。この混合物を10%塩酸水溶液(15mL)で処理し、振とうし、分離した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×25mL)、水(1×25mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×25mL)で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、1/1 ヘキサン/酢酸エチル)によりピンク色の固体を得て、それを3/1 酢酸エチル/ヘキサン溶液(3mL)でスラリーにした。固体を濾過により収集して、6−クロロ−1−(3−メチル−ブチル)−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド(58mg、31%)を白色の固体として得た。融点179〜180℃;EI-HRMS m/e C17H18ClN3O (M+)の計算値347.0859、実測値347.0864。
実施例17
6−クロロ−1−シクロプロピルメチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の6−クロロ−1H−インドール(1.0g、6.60mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を0℃で30分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで1時間撹拌した。この時点で反応を水(75mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(1.52g、93%)をオフホワイトの固体として得た。融点256〜258℃;EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(300mg、1.21mmol)、炭酸カリウム(419mg、3.03mmol)及び(ブロモメチル)−シクロプロパン(0.18mL、1.82mmol)の混合物を、密閉反応容器中、60℃で16時間撹拌した。この時点で反応を25℃に冷却し、水(30mL)と酢酸エチル(30mL)に分配した。この混合物を1N塩酸水溶液(5mL)で処理し、振とうし、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油状物を得た。得られた油状物を20%水酸化ナトリウム水溶液(7mL)で処理し、110℃で2日間加熱した。この時点で反応を25℃に冷却し、水(75mL)と酢酸エチル(75mL)に分配した。この溶液を1N塩酸水溶液(30mL)で処理し、振とうし、分離した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液(1×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−クロロ−1−シクロプロピルメチル−1H−インドール−3−カルボン酸(287mg、95%)を淡黄色の固体として得た。融点219〜220℃;EI-HRMS m/e C13H12ClNO2 (M+)の計算値249.0556、実測値249.0558。
0℃に冷却した、塩化メチレン(3mL)中のトリフェニルホスフィン(315mg、1.20mmol)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(214mg、1.20mmol)で処理した。反応を0℃で20分間撹拌した。この時点で、反応を6−クロロ−1−シクロプロピルメチル−1H−インドール−3−カルボン酸(250mg、1.00mmol)で処理した。反応を0℃で15分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで45分間撹拌した。次に反応を2−アミノチアゾール(250mg、2.50mmol)で処理し、25℃で24時間撹拌した。この時点で、反応を水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配した。この混合物を10%塩酸水溶液(10mL)で処理し、振とうし、分離した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×50mL)、水(1×50mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、1/1 ヘキサン/酢酸エチル)により黄色の固体を得た。この固体を酢酸エチル(25mL)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(1×25mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−クロロ−1−シクロプロピルメチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド(25mg、8%)を黄色の固体として得た。融点185〜187℃;EI-HRMS m/e C16H14ClN3OS (M+)の計算値331.0542、実測値331.0542。
実施例18
6−クロロ−1−シクロブチルメチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の6−クロロ−1H−インドール(1.0g、6.60mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を0℃で30分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで1時間撹拌した。この時点で反応を水(75mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(1.52g、93%)をオフホワイトの固体として得た。融点256〜258℃;EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(300mg、1.21mmol)、炭酸カリウム(419mg、3.03mmol)及び(ブロモメチル)−シクロブタン(0.21mL、1.82mmol)の混合物を、密閉反応容器中、60℃で16時間加熱した。この時点で反応を25℃に冷却し、水(30mL)と酢酸エチル(30mL)に分配した。この混合物を1N塩酸水溶液(6mL)で処理し、振とうし、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の固体を得た。得られた固体を20%水酸化ナトリウム水溶液(7mL)で処理し、115℃で24時間加熱した。この時点で反応を25℃に冷却し、水(75mL)と酢酸エチル(75mL)に分配した。この溶液を1N塩酸水溶液(30mL)で処理し、振とうし、分離した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液(1×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−クロロ−1−シクロブチルメチル−1H−インドール−3−カルボン酸(318mg、99%)を黄色の固体として得た。融点191〜193℃;EI-HRMS m/e C14H14ClNO2 (M+)の計算値263.0713、実測値263.0715。
0℃に冷却した、塩化メチレン(3mL)中のトリフェニルホスフィン(358mg、1.37mmol)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(243mg、1.37mmol)で処理した。反応を0℃で15分間撹拌した。この時点で、反応を6−クロロ−1−シクロブチルメチル−1H−インドール−3−カルボン酸(300mg、1.14mmol)で処理した。反応を0℃で10分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで1時間撹拌した。次に反応を2−アミノチアゾール(285mg、2.85mmol)で処理し、25℃で18時間撹拌した。この時点で、反応を水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配した。この混合物を10%塩酸水溶液(15mL)で処理し、振とうし、分離した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×30mL)、水(1×30mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、1/1 ヘキサン/酢酸エチル)により黄色の固体を得た。この固体を酢酸エチル(25mL)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(1×25mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−クロロ−1−シクロブチルメチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド(85mg、21%)を黄色の固体として得た。融点169〜17℃;EI-HRMS m/e C17H16ClN3OS (M+)の計算値345.0700、実測値345.0703。
実施例19
6−クロロ−1−シクロペンチルメチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の6−クロロ−1H−インドール(1.0g、6.60mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を0℃で30分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで1時間撹拌した。この時点で反応を水(75mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(1.52g、93%)をオフホワイトの固体として得た。融点256〜258℃;EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
塩化メチレン(160mL)中のトリフェニルホスフィン(28.80g、109.8mmol)及びイミダゾール(14.9g、219.6mmol)の溶液を0℃に冷却し、次にヨウ素(27.87g、109.8mmol)でゆっくりと処理した。次に反応混合物を、塩化メチレン(10mL)中のシクロペンチルメタノール(10.00g、99.8mmol)の溶液を滴加して処理した。得られた反応混合物を25℃に温め、そこで4時間撹拌した。次に反応混合物を水(50mL)で希釈し、反応混合物を更に塩化メチレン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下、25℃で濃縮した。得られた固体をペンタン(4×50mL)で洗浄し、シリカゲルプラグで濾過した。濾液を真空下、25℃で濃縮して、ヨードメチルシクロペンタン(18.48g、88%)を澄明で無色の液体として得た。EI-HRMS m/e C6H11I (M+)の計算値209.9906、実測値209.9911。
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(300mg、1.21mmol)、炭酸カリウム(419mg、3.03mmol)及びヨードメチルシクロペンタン(383mg、1.82mmol)の混合物を、密閉反応容器中、60℃で6時間加熱した。この時点で反応を25℃に冷却し、水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配した。この混合物を1N塩酸水溶液(15mL)で処理し、振とうし、分離した。有機層を真空下で濃縮して、橙色の油状物を得た。得られた油状物を20%水酸化ナトリウム水溶液(7mL)で処理し、110℃で40時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配した。この溶液を1N塩酸水溶液(20mL)で処理し、振とうし、分離した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液(1×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−クロロ−1−シクロペンチルメチル−1H−インドール−3−カルボン酸(331mg、98%)を黄−橙色の固体として得た。融点181〜184℃;EI-HRMS m/e C15H16ClNO2 (M+)の計算値277.0870、実測値277.0873。
0℃に冷却した、塩化メチレン(3mL)中のトリフェニルホスフィン(300mg、1.08mmol)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(231mg、1.30mmol)で処理した。反応を0℃で15分間撹拌した。この時点で、反応を6−クロロ−1−シクロペンチルメチル−1H−インドール−3−カルボン酸(300mg、1.08mmol)で処理した。反応を0℃で5分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで30分間撹拌した。次に反応を2−アミノチアゾール(270mg、2.70mmol)で処理し、25℃で20時間撹拌した。この時点で、反応を水(30mL)と酢酸エチル(30mL)に分配した。この混合物を10%塩酸水溶液(10mL)で処理し、振とうし、分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(1×30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、1/1 ヘキサン/酢酸エチル)によりピンク色の泡状物を得た。この泡状物を1/3 ヘキサン/酢酸エチルから再結晶させて、6−クロロ−1−シクロペンチルメチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド(87mg、22%)をピンク色の固体として得た。融点117〜119℃;EI-HRMS m/e C18H18ClN3O (M+)の計算値359.0859、実測値359.0854。
実施例20
6−クロロ−1−シクロヘキシルメチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の6−クロロ−1H−インドール(1.0g、6.60mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を0℃で30分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで1時間撹拌した。この時点で反応を水(75mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(1.52g、93%)をオフホワイトの固体として得た。融点256〜258℃;EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(300mg、1.21mmol)、炭酸カリウム(419mg、3.03mmol)及びブロモメチルシクロヘキサン(0.25mL、1.82mmol)の混合物を、密閉反応容器中、60℃で6時間加熱した。この時点で反応を25℃に冷却し、水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配した。この混合物を1N塩酸水溶液(15mL)で処理し、振とうし、分離した。有機層を真空下で濃縮して、橙色の油状物を得た。得られた油状物を20%水酸化ナトリウム水溶液(7mL)で処理し、110℃で40時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配した。この溶液を1N塩酸水溶液(20mL)で処理し、振とうし、分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(1×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の固体を得た。得られた固体を3/1 ヘキサン/酢酸エチルの溶液中で5分間スラリーにした。次に固体を濾過により収集して、6−クロロ−1−シクロヘキシルメチル−1H−インドール−3−カルボン酸(247mg、70%)を淡黄色の固体として得た。融点170〜172℃;EI-HRMS m/e C16H18ClNO2 (M+)の計算値291.1026、実測値291.1026。
0℃に冷却した、塩化メチレン(3mL)中のトリフェニルホスフィン(240mg、0.82mmol)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(176mg、0.99mmol)で処理した。反応を0℃で15分間撹拌した。この時点で、反応を6−クロロ−1−シクロヘキシルメチル−1H−インドール−3−カルボン酸(240mg、0.82mmol)で処理した。反応を0℃で5分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで30分間撹拌した。次に反応を2−アミノチアゾール(206mg、2.06mmol)で処理し、25℃で20時間撹拌した。この時点で、反応を水(30mL)と酢酸エチル(30mL)に分配した。この混合物を10%塩酸水溶液(10mL)で処理し、振とうし、分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(1×30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、1/1 ヘキサン/酢酸エチル)によりピンク色の泡状物を得た。この泡状物を1/3 ヘキサン/酢酸エチルから再結晶させて、6−クロロ−1−シクロヘキシルメチル−1H−インドール−3−カルボン酸チアゾール−2−イルアミド(48mg、16%)を明るいピンク色の固体として得た。融点181〜183℃;EI-HRMS m/e C19H20ClN3OS (M+)の計算値373.1016、実測値373.1024。
実施例21
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸〔1,3,4〕チアジアゾール−2−イルアミド
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の6−クロロ−1H−インドール(1.0g、6.60mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を0℃で30分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで1時間撹拌した。この時点で反応を水(75mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(1.52g、93%)をオフホワイトの固体として得た。融点256〜258℃;EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノンの溶液を炭酸カリウム(698mg、5.05mmol)で処理した。反応を25℃で15分間撹拌し、次に2−ヨードプロパン(0.30mL、3.03mmol)で処理した。この混合物を65℃で20時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(5mL)でクエンチし、次に水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配した。この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液(1×25mL)で処理し、振とうし、分離した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40M、シリカ、3/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、1−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(483mg、83%)を淡いピンク色の固体として得た。融点94〜96℃;EI-HRMS m/e C13H11ClF3NO (M+)の計算値289.0481、実測値289.0482。
20%水酸化ナトリウム水溶液中の1−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(475mg、1.64mmol)の混合物を、110℃で18時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、1N塩酸水溶液で処理した。この溶液を酢酸エチル(1×50mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(385mg、99%)を黄色の固体として得た。融点206〜208℃;EI-HRMS m/e C12H12ClNO2 (M+)の計算値237.0056、実測値237.0554。
トルエン(3mL)中の6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(150mg、0.63mmol)の溶液を、25℃で、塩化オキサリル(0.09mL、1.10mmol)により処理した。反応を25℃で2時間撹拌し、次にN,N−ジメチルホルムアミド(1滴)で処理した。次に反応を25℃で1時間撹拌した。この時点で、溶液を真空下で濃縮した。残渣をトルエン(2mL)に溶解し、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の〔1,3,4〕チアジアゾール−2−イルアミン(128mg、1.26mmol)の溶液で処理した。この混合物を25℃で3時間撹拌した。この時点で、反応を水(30mL)と酢酸エチル(30mL)に分配した。この混合物を1N塩酸水溶液(10mL)で処理し、振とうし、分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(1×30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、1/1 ヘキサン/酢酸エチル)により白色の固体を得た。この固体を1/1 ヘキサン/酢酸エチル溶液に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×10mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×10mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸〔1,3,4〕チアジアゾール−2−イルアミド(12mg、6%)を白色の固体として得た。融点274〜275℃;(ES)+-HRMS m/e C14H13ClN4OS (M+H)+の計算値321.0572、実測値321.0575。
実施例22
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(5−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の6−クロロ−1H−インドール(1.0g、6.60mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を0℃で30分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで1時間撹拌した。この時点で反応を水(75mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(1.52g、93%)をオフホワイトの固体として得た。融点256〜258℃;EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノンの溶液を炭酸カリウム(698mg、5.05mmol)で処理した。反応を25℃で15分間撹拌し、次に2−ヨードプロパン(0.30mL、3.03mmol)で処理した。この混合物を65℃で20時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(5mL)でクエンチし、次に水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配した。この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液(1×25mL)で処理し、振とうし、分離した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40M、シリカ、3/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、1−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(483mg、83%)を淡いピンク色の固体として得た。融点94〜96℃;EI-HRMS m/e C13H11ClF3NO (M+)の計算値289.0481、実測値289.0482。
20%水酸化ナトリウム水溶液中の1−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(475mg、1.64mmol)の混合物を、110℃で18時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、1N塩酸水溶液で処理した。この溶液を酢酸エチル(1×50mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(385mg、99%)を黄色の固体として得た。融点206〜208℃;EI-HRMS m/e C12H12ClNO2 (M+)の計算値237.0056、実測値237.0554。
0℃に冷却した、塩化メチレン(3mL)中のトリフェニルホスフィン(251mg、0.82mmol)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(146mg、0.82mmol)で処理した。この溶液を0℃で5分間撹拌した。この時点で、反応を6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(150mg、0.63mmol)で処理した。この溶液を0℃で5分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで30分間撹拌した。次に反応を5−メチル−チアゾール−2−イルアミン(166mg、1.45mmol)で処理し、25℃で2日間撹拌した。この時点で、反応を水(25mL)及び酢酸エチル(25mL)で希釈した。この混合物を1N塩酸水溶液(5mL)で処理した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×10mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×10mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、1/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(5−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド(120mg、57%)をピンク色の固体として得た。融点216〜219℃;(ES)+-HRMS m/e C16H16ClN3OS (M+)の計算値333.0703、実測値333.0708。
実施例23
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の6−クロロ−1H−インドール(1.0g、6.60mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を0℃で30分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで1時間撹拌した。この時点で反応を水(75mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(1.52g、93%)をオフホワイトの固体として得た。融点256〜258℃;EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノンの溶液を炭酸カリウム(698mg、5.05mmol)で処理した。反応を25℃で15分間撹拌し、次に2−ヨードプロパン(0.30mL、3.03mmol)で処理した。この混合物を65℃で20時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(5mL)でクエンチし、次に水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配した。この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液(1×25mL)で処理し、振とうし、分離した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40M、シリカ、3/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、1−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(483mg、83%)を淡いピンク色の固体として得た。融点94〜96℃;EI-HRMS m/e C13H11ClF3NO (M+)の計算値289.0481、実測値289.0482。
20%水酸化ナトリウム水溶液中の1−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(475mg、1.64mmol)の混合物を、110℃で18時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、1N塩酸水溶液で処理した。この溶液を酢酸エチル(1×50mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(385mg、99%)を黄色の固体として得た。融点206〜208℃;EI-HRMS m/e C12H12ClNO2 (M+)の計算値237.0056、実測値237.0554。
0℃に冷却した、塩化メチレン(3mL)中のトリフェニルホスフィン(251mg、0.82mmol)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(146mg、0.82mmol)で処理した。この溶液を0℃で5分間撹拌した。この時点で、反応を6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(150mg、0.63mmol)で処理した。この溶液を0℃で5分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで30分間撹拌した。次に反応を4−メチル−チアゾール−2−イルアミン(166mg、1.45mmol)で処理し、25℃で2日間撹拌した。この時点で、反応を水(25mL)及び酢酸エチル(25mL)で希釈し、1N塩酸水溶液(10mL)で処理した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×20mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×20mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、1/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド(50mg、24%)を黄色の固体として得た。融点201〜203℃;(ES)+-HRMS m/e C16H16ClN3OS (M+)の計算値333.0703、実測値333.0704。
実施例24
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−アミド
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の6−クロロ−1H−インドール(1.0g、6.60mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を0℃で30分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで1時間撹拌した。この時点で反応を水(75mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(1.52g、93%)をオフホワイトの固体として得た。融点256〜258℃;EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノンの溶液を炭酸カリウム(698mg、5.05mmol)で処理した。反応を25℃で15分間撹拌し、次に2−ヨードプロパン(0.30mL、3.03mmol)で処理した。この混合物を65℃で20時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(5mL)でクエンチし、次に水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配した。この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液(1×25mL)で処理し、振とうし、分離した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40M、シリカ、3/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、1−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(483mg、83%)を淡いピンク色の固体として得た。融点94〜96℃;EI-HRMS m/e C13H11ClF3NO (M+)の計算値289.0481、実測値289.0482。
20%水酸化ナトリウム水溶液中の1−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(475mg、1.64mmol)の混合物を、110℃で18時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、1N塩酸水溶液で処理した。この溶液を酢酸エチル(1×50mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(385mg、99%)を黄色の固体として得た。融点206〜208℃;EI-HRMS m/e C12H12ClNO2 (M+)の計算値237.0056、実測値237.0554。
0℃に冷却した、塩化メチレン(4mL)中のトリフェニルホスフィン(251mg、0.82mmol)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(146mg、0.82mmol)で処理した。この溶液を0℃で15分間撹拌した。この時点で、反応を6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(150mg、0.63mmol)で処理した。この溶液を0℃で15分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで30分間撹拌した。次に反応を5−クロロ−チアゾール−2−イルアミン(248mg、1.45mmol)で処理し、25℃で30分間撹拌した。次に反応をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.22mL、1.26mmol)で処理し、25℃で2日間撹拌した。この時点で、反応を水(30mL)及び酢酸エチル(30mL)で希釈した。この混合物を1N塩酸水溶液(10mL)で処理した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×25mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×25mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、1/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(5−クロロ−チアゾール−2−イル)−アミド(30mg、13%)をピンク色の固体として得た。融点252〜253℃;(ES)+-HRMS m/e C15H13Cl2N3OS (M+H)+の計算値354.0229、実測値354.0233。
実施例25
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−アミド
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の6−クロロ−1H−インドール(1.0g、6.60mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を0℃で30分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで1時間撹拌した。この時点で反応を水(75mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(1.52g、93%)をオフホワイトの固体として得た。融点256〜258℃;EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノンの溶液を炭酸カリウム(698mg、5.05mmol)で処理した。反応を25℃で15分間撹拌し、次に2−ヨードプロパン(0.30mL、3.03mmol)で処理した。この混合物を65℃で20時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(5mL)でクエンチし、次に水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配した。この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液(1×25mL)で処理し、振とうし、分離した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40M、シリカ、3/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、1−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(483mg、83%)を淡いピンク色の固体として得た。融点94〜96℃;EI-HRMS m/e C13H11ClF3NO (M+)の計算値289.0481、実測値289.0482。
20%水酸化ナトリウム水溶液中の1−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(475mg、1.64mmol)の混合物を、110℃で18時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、1N塩酸水溶液で処理した。この溶液を酢酸エチル(1×50mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(385mg、99%)を黄色の固体として得た。融点206〜208℃;EI-HRMS m/e C12H12ClNO2 (M+)の計算値237.0056、実測値237.0554。
0℃に冷却した、塩化メチレン(4mL)中のトリフェニルホスフィン(251mg、0.82mmol)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(146mg、0.82mmol)で処理した。この溶液を0℃で15分間撹拌した。この時点で、反応を6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(150mg、0.63mmol)で処理した。この溶液を0℃で15分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで30分間撹拌した。次に反応を5−ブロモ−チアゾール−2−イルアミン(377mg、1.45mmol)で処理し、25℃で30分間撹拌した。次に反応をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.22mL、1.26mmol)で処理し、25℃で2日間撹拌した。この時点で、反応を水(30mL)及び酢酸エチル(30mL)で希釈した。この混合物を1N塩酸水溶液(10mL)で処理した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×25mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×25mL)で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、1/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−アミド(33mg、13%)を黄色の固体として得た。融点240〜242℃;(ES)+-HRMS m/e C15H13BrClN3OS (M+H)+の計算値397.9724、実測値397.9730。
実施例26
{2−〔(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ〕−チアゾール−4−イル}−酢酸エチルエステル
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の6−クロロ−1H−インドール(1.0g、6.60mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を0℃で30分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで1時間撹拌した。この時点で反応を水(75mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(1.52g、93%)をオフホワイトの固体として得た。融点256〜258℃;EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノンの溶液を炭酸カリウム(698mg、5.05mmol)で処理した。反応を25℃で15分間撹拌し、次に2−ヨードプロパン(0.30mL、3.03mmol)で処理した。この混合物を65℃で20時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(5mL)でクエンチし、次に水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配した。この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液(1×25mL)で処理し、振とうし、分離した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40M、シリカ、3/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、1−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(483mg、83%)を淡いピンク色の固体として得た。融点94〜96℃;EI-HRMS m/e C13H11ClF3NO (M+)の計算値289.0481、実測値289.0482。
20%水酸化ナトリウム水溶液中の1−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(475mg、1.64mmol)の混合物を、110℃で18時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、1N塩酸水溶液で処理した。この溶液を酢酸エチル(1×50mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(385mg、99%)を黄色の固体として得た。融点206〜208℃;EI-HRMS m/e C12H12ClNO2 (M+)の計算値237.0056、実測値237.0554。
0℃に冷却した、塩化メチレン(3mL)中のトリフェニルホスフィン(182mg、0.69mmol)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(124mg、0.69mmol)で処理した。この溶液を0℃で15分間撹拌した。この時点で、反応を6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(150mg、0.63mmol)で処理した。この溶液を0℃で5分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで30分間撹拌した。次に反応を(2−アミノ−チアゾール−4−イル)−酢酸エチルエステル(294mg、1.58mmol)で処理し、25℃で16時間撹拌した。この時点で、反応を水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)で希釈した。この混合物を1N塩酸水溶液(10mL)で処理した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×25mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×25mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、3/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、{2−〔(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ〕−チアゾール−4−イル}−酢酸エチルエステル(62mg、24%)を橙色の泡状物として得た。融点65〜75℃;(ES)+-HRMS m/e C19H20ClN3O3S (M+H)+の計算値406.0987、実測値406.0986。
実施例27
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸ピリジン−2−イルアミド
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の6−クロロ−1H−インドール(1.0g、6.60mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を0℃で30分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで1時間撹拌した。この時点で反応を水(75mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(1.52g、93%)をオフホワイトの固体として得た。融点256〜258℃;EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノンの溶液を炭酸カリウム(698mg、5.05mmol)で処理した。反応を25℃で15分間撹拌し、次に2−ヨードプロパン(0.30mL、3.03mmol)で処理した。この混合物を65℃で20時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(5mL)でクエンチし、次に水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配した。この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液(1×25mL)で処理し、振とうし、分離した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40M、シリカ、3/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、1−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(483mg、83%)を淡いピンク色の固体として得た。融点94〜96℃;EI-HRMS m/e C13H11ClF3NO (M+)の計算値289.0481、実測値289.0482。
20%水酸化ナトリウム水溶液中の1−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(475mg、1.64mmol)の混合物を、110℃で18時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、1N塩酸水溶液で処理した。この溶液を酢酸エチル(1×50mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(385mg、99%)を黄色の固体として得た。融点206〜208℃;EI-HRMS m/e C12H12ClNO2 (M+)の計算値237.0056、実測値237.0554。
0℃に冷却した、塩化メチレン(3mL)中のトリフェニルホスフィン(251mg、0.82mmol)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(146mg、0.82mmol)で処理した。この溶液を0℃で15分間撹拌した。この時点で、反応を6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(150mg、0.63mmol)で処理した。この溶液を0℃で15分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで30分間撹拌した。次に反応を2−アミノ−4,5−ジメチルチアゾール塩酸塩(239mg、1.45mmol)で処理し、25℃で30分間撹拌した。次に反応をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.22mL、1.26mmol)で処理し、25℃で2日間撹拌した。この時点で、反応を水(30mL)及び酢酸エチル(30mL)で希釈した。この混合物を1N塩酸水溶液(10mL)で処理した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×25mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(1×25mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、1/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸ピリジン−2−イルアミド(483mg、83%)を黄色の固体として得た。融点149〜150℃;(ES)+-HRMS m/e C17H16ClN3O (M+Na)+の計算値336.0874、実測値336.0876。
実施例28
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(5−メチル−ピリジン−2−イル)−アミド
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の6−クロロ−1H−インドール(1.0g、6.60mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を0℃で30分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで1時間撹拌した。この時点で反応を水(75mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(1.52g、93%)をオフホワイトの固体として得た。融点256〜258℃;EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノンの溶液を炭酸カリウム(698mg、5.05mmol)で処理した。反応を25℃で15分間撹拌し、次に2−ヨードプロパン(0.30mL、3.03mmol)で処理した。この混合物を65℃で20時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(5mL)でクエンチし、次に水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配した。この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液(1×25mL)で処理し、振とうし、分離した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40M、シリカ、3/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、1−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(483mg、83%)を淡いピンク色の固体として得た。融点94〜96℃;EI-HRMS m/e C13H11ClF3NO (M+)の計算値289.0481、実測値289.0482。
20%水酸化ナトリウム水溶液中の1−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(475mg、1.64mmol)の混合物を、110℃で18時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、1N塩酸水溶液で処理した。この溶液を酢酸エチル(1×50mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(385mg、99%)を黄色の固体として得た。融点206〜208℃;EI-HRMS m/e C12H12ClNO2 (M+)の計算値237.0056、実測値237.0554。
0℃に冷却した、塩化メチレン(3mL)中のトリフェニルホスフィン(243mg、0.92mmol)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(165mg、0.92mmol)で処理した。この溶液を0℃で15分間撹拌した。この時点で、反応を6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(200mg、0.84mmol)で処理した。この溶液を0℃で15分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで30分間撹拌した。次に反応を2−アミノ−5−ピコリン(227mg、2.10mmol)で処理し、25℃で18時間撹拌した。この時点で、反応を水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)で希釈した。この混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)で処理した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液(1×25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、3/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(5−メチル−ピリジン−2−イル)−アミド(53mg、19%)を淡黄色の固体として得た。融点132〜134℃;EI-HRMS m/e C18H18ClN3O (M+)の計算値327.1138、実測値327.1135。
実施例29
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミド
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の6−クロロ−1H−インドール(1.0g、6.60mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を0℃で30分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで1時間撹拌した。この時点で反応を水(75mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(1.52g、93%)をオフホワイトの固体として得た。融点256〜258℃;EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノンの溶液を炭酸カリウム(698mg、5.05mmol)で処理した。反応を25℃で15分間撹拌し、次に2−ヨードプロパン(0.30mL、3.03mmol)で処理した。この混合物を65℃で20時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(5mL)でクエンチし、次に水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配した。この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液(1×25mL)で処理し、振とうし、分離した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40M、シリカ、3/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、1−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(483mg、83%)を淡いピンク色の固体として得た。融点94〜96℃;EI-HRMS m/e C13H11ClF3NO (M+)の計算値289.0481、実測値289.0482。
20%水酸化ナトリウム水溶液中の1−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(475mg、1.64mmol)の混合物を、110℃で18時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、1N塩酸水溶液で処理した。この溶液を酢酸エチル(1×50mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(385mg、99%)を黄色の固体として得た。融点206〜208℃;EI-HRMS m/e C12H12ClNO2 (M+)の計算値237.0056、実測値237.0554。
0℃に冷却した、塩化メチレン(3mL)中のトリフェニルホスフィン(243mg、0.92mmol)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(165mg、0.92mmol)で処理した。この溶液を0℃で15分間撹拌した。この時点で、反応を6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(200mg、0.84mmol)で処理した。この溶液を0℃で15分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで30分間撹拌した。次に反応を2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(340mg、2.10mmol)で処理し、25℃で18時間撹拌した。この時点で、反応を水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)で希釈した。この混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)で処理した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液(1×25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、3/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミド(53mg、19%)を淡黄色の固体として得た。融点179〜181℃;EI-HRMS m/e C18H15ClF3N3O (M+)の計算値381.0856、実測値381.0851。
実施例30
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の6−クロロ−1H−インドール(1.0g、6.60mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を0℃で30分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで1時間撹拌した。この時点で反応を水(75mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(1.52g、93%)をオフホワイトの固体として得た。融点256〜258℃;EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノンの溶液を炭酸カリウム(698mg、5.05mmol)で処理した。反応を25℃で15分間撹拌し、次に2−ヨードプロパン(0.30mL、3.03mmol)で処理した。この混合物を65℃で20時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(5mL)でクエンチし、次に水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配した。この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液(1×25mL)で処理し、振とうし、分離した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40M、シリカ、3/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、1−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(483mg、83%)を淡いピンク色の固体として得た。融点94〜96℃;EI-HRMS m/e C13H11ClF3NO (M+)の計算値289.0481、実測値289.0482。
20%水酸化ナトリウム水溶液中の1−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(475mg、1.64mmol)の混合物を、110℃で18時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、1N塩酸水溶液で処理した。この溶液を酢酸エチル(1×50mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(385mg、99%)を黄色の固体として得た。融点206〜208℃;EI-HRMS m/e C12H12ClNO2 (M+)の計算値237.0056、実測値237.0554。
0℃に冷却した、塩化メチレン(3mL)中のトリフェニルホスフィン(243mg、0.92mmol)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(165mg、0.92mmol)で処理した。この溶液を0℃で15分間撹拌した。この時点で、反応を6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(200mg、0.84mmol)で処理した。この溶液を0℃で15分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで30分間撹拌した。次に反応を2−アミノ−5−クロロピリジン(270mg、2.10mmol)で処理し、次に25℃で40時間撹拌した。この時点で、反応を水(25mL)及び酢酸エチル(25mL)で希釈した。この混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で処理した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液(1×25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40S、シリカ、5/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド(84mg、29%)を淡黄色の固体として得た。融点131〜134℃;EI-HRMS m/e C17H15Cl2N3O (M+)の計算値347.0594、実測値347.0592。
実施例31
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アミド
0℃に冷却した、テトラヒドロフラン中の6−クロロ−1H−インドール(1.0g、6.60mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物で処理した。この溶液を0℃で30分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで1時間撹拌した。この時点で反応を水(75mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(1.52g、93%)をオフホワイトの固体として得た。融点256〜258℃;EI-HRMS m/e C10H15ClF3NO (M+)の計算値247.0012、実測値247.0006。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノンの溶液を炭酸カリウム(698mg、5.05mmol)で処理した。反応を25℃で15分間撹拌し、次に2−ヨードプロパン(0.30mL、3.03mmol)で処理した。この混合物を65℃で20時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、水(5mL)でクエンチし、次に水(50mL)と酢酸エチル(50mL)に分配した。この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液(1×25mL)で処理し、振とうし、分離した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40M、シリカ、3/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、1−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(483mg、83%)を淡いピンク色の固体として得た。融点94〜96℃;EI-HRMS m/e C13H11ClF3NO (M+)の計算値289.0481、実測値289.0482。
20%水酸化ナトリウム水溶液中の1−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(475mg、1.64mmol)の混合物を、110℃で18時間加熱した。この時点で、反応を25℃に冷却し、1N塩酸水溶液で処理した。この溶液を酢酸エチル(1×50mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(385mg、99%)を黄色の固体として得た。融点206〜208℃;EI-HRMS m/e C12H12ClNO2 (M+)の計算値237.0056、実測値237.0554。
0℃に冷却した、塩化メチレン(3mL)中のトリフェニルホスフィン(243mg、0.92mmol)の溶液を、N−ブロモスクシンイミド(165mg、0.92mmol)で処理した。この溶液を0℃で15分間撹拌した。この時点で、反応を6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(200mg、0.84mmol)で処理した。この溶液を0℃で15分間撹拌し、次に25℃に温め、そこで30分間撹拌した。次に反応を2−アミノ−5−ブロモピリジン(363mg、2.10mmol)で処理し、25℃で10日間撹拌した。この時点で、反応を水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)で希釈した。この混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)で処理した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液(1×25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー(FLASH 40M、シリカ、3/1 ヘキサン/酢酸エチル)により、6−クロロ−1−イソプロピル−1H−インドール−3−カルボン酸(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アミド(100mg、30%)をオフホワイトの泡状物として得た。融点57〜64℃;EI-HRMS m/e C17H15BrClN3O (M+)の計算値391.0087、実測値391.0092。
生物学的活性例
生物学的活性例A:インビトログルコキナーゼ活性
グルコキナーゼインビトロアッセイプロトコール:グルコース−6−リン酸の産生と共役させて、共役酵素としてLeuconostoc mesenteroidesからのグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ(G6PDH、0.75〜1kunits/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN)によってNADHを生成させる(スキーム2)ことにより、グルコキナーゼ(GK)を評価した。
組換えヒト肝GK1を、グルタチオンS−トランスフェラーゼ融合タンパク質(GST−GK)[Liang et al, 1995]としてE. coli に発現し、製造会社(Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ)により提供された手順を使用して、グルタチオン−セファロース 4Bアフィニティーカラムのクロマトグラフィーにより精製した。以前の研究により、生来のGKとGST−GKの酵素特性が実質的に同一であることが示されている(Liang et al, 1995; Neet et al., 1990)。
アッセイを、Costar製(Cambridge, MA)の平底96ウエル組織培養プレート中、最終インキュベーション容量120μLを用いて25℃で実施した。インキュベーション混合物は次を含有した:25mM ヘペス緩衝液(pH7.1)、25mM KCl、5mM D−グルコース、1mM ATP、1.8mM NAD、2mM MgCl2、1μMソルビトール−6−リン酸、1mMジチオトレイトール、試験薬剤又は10%DMSO、18unit/ml G6PDH及びGK(下記を参照)。有機試薬は、全て純度>98%であり、Sigma Chemical社製(St Louis, MO)のD−グルコース及びヘペス以外はBoehringer Mannheim社製であった。試験化合物をDMSOに溶解し、容量12μLの、GST−GKを除いたインキュベーション混合物に加えて、最終DMSO濃度10%を得た。この混合物を、SPECTRAmax 250 マイクロプレート分光光度計(Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA)の温度制御チャンバーで10分間プリインキュベートして、温度平衡を得て、次にGST−GK 20μLを加えて反応を開始させた。
酵素を加えた後、GK活性の尺度として、340nmにおける光学濃度(OD)の増加が、10分間にわたるインキュベーションの間に観察された。十分なGST−GKを加えて、10%DMSOを含有するが試験化合物を含有しないウエル中で、10分間にわたるインキュベーションの間にOD340を0.08から0.1ユニットへ増加させた。予備実験は、GK活性を5倍増加させる活性化物質の存在下においてさえも、GK反応がこの時間の間は直線状であったことを確立した。対照ウエルのGK活性を、試験GK活性化物質を含有するウエルの活性と比較した。GK活性を、50%増加させる活性化物質の濃度を計算し、GK酵素を50%活性化させるために必要な活性化物質の刺激濃度であるSC1.5として表した。実施例で記載された全ての化合物は、100μM以下のSC1.5を有した。
生物学的活性例Aの参考文献:
Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut, M. A., Magnuson, M., and Matschinsky, F. M. Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth (MODY)-associated glucokinase mutations on the substrate interactions and stability of the enzyme(基質の相互作用及び酵素の安定性に対する若年性成人発症型真性糖尿病に関連するグルコキナーゼの突然変異の様々な作用). Biochem. J. 309: 167-173, 1995.
Neet, K., Keenan, R. P., and Tippett, P. S. Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucokinase(モノマーグルコキナーゼの動態学的に遅い転位の観察). Biochemistry 29; 770-777, 1990.
製剤例A
1.下記の成分を含有する錠剤のアミドを含む化合物は、常法により製造することができる。
成分 1錠当たりのmg
式Iの化合物 10.0〜100.0
乳糖 125.0
トウモロコシデンプン 75.0
タルク 4.0
ステアリン酸マグネシウム 1.0
製剤例B
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる。
成分 1カプセル当たりのmg
式Iの化合物 25.0
乳糖 150.0
トウモロコシデンプン 20.0
タルク 5.0