PT1549638E - Indole-3-cabboxamidas como activantes da glucoquinase - Google Patents

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"ÍNDOLE-3-CAKBGXAMIDAS COMO ACTIVANTES DA GLUCOQUINASE (GK) " A glucoquinase (GK) é uma das quatro hexoquinases que existem nos mamíferos [Colowick, S. P., em The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, editor) Academic Press, New York, NY, páginas 1-48, 1973]. As hexoquinases catalisam o primeiro passo no metabolismo da glucose, isto é, a transformação da glucose no 6-fosfato de glucose. A glucoquinase tem uma distribuição limitada nas células, sendo encontrada sobretudo nas células pancreáticas |1 e nas células do parênquima hepático. Para além disto, a GK é um enzima que controla a velocidade do metabolismo da glucose nestes dois tipos de células que se sabe desempenharem papéis críticos na homeostase da glucose no corpo inteiro [Chipkin, S. R., Kelly, K. L., e Ruderman, N. B., em Joslin's Diabetes (C. R. Khan e G. C. Wier, editores), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, páginas 97-115, 1994] . A concentração de glucose à qual a GK demonstra metade da actividade máxima é de e cerca de 8 mM. As outras três hexoquinases ficam saturadas de glucose a concentrações muito inferiores (< 1 mM) . 0 caudal de glucose através do caminho que envolve a GK aumenta portanto quando aumenta a concentração de glucose no sangue, a partir do teor no estado de jejum (5 mM) até ao do pós-prandial (~ 10-15 mM), que se observa após uma refeição contendo hidratos de carbono [Printz, R. G., Magnuson, Μ. A., e Granner, D. K., em Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R. E. Olson, D. M. Bier, e D.B. McCormick, editores), Annual Review, Inc., Paio Alto, CA, páginas 463-496, 1993]. Estas descobertas contribuíram há mais de uma década para a hipótese de que a GK funciona como um sensor da glucose em células P e em hepatócitos (Meglasson, M. D. e Matschinsky, F. M. Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984) . Nos últimos anos, por estudos em animais transgénicos confirmou-se que a GK desempenha de facto um papel crítico na homeostase da glucose no corpo inteiro. Os animais que não expressam a GK morrem poucos dias após o seu nascimento com diabetes severa, enquanto que os animais que sobre expressam a GK apresentam uma melhor tolerância à glucose (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A., et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F., et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996). Um aumento da exposição â glucose está acoplado através da GK nas células β, a um aumento da secreção de insulina, e nos hepatócitos a um aumento da deposição do glicogénío e talvez a uma diminuição da produção de glucose. A descoberta de que a diabetes de tipo II com inicio na maturidade das pessoas jovens (MODY-2) é provocada pela perda de mutações de função no gene de GK sugere que a GK também funciona como um sensor de glucose nos seres humanos (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995). A identificação de paciente que expressam uma forma mutante de GK com maior actividade enzimática proporcionou dados adicionais que indicam que a GK desempenha um papel importante na regulação do metabolismo da glucose em seres humanos. Estes pacientes exibem uma hipoglicémia em jejum associada com um teor inadequadamente elevado de insulina no plasma (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M., et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998). Se por um lado não se encontram mutações do gene de GK na maioria dos pacientes com diabetes de tipo II, os compostos que activam a GK, e que aumentam portanto a sensibilidade do sistema sensor baseado em GK, será de qualquer forma útil para o tratamento da hiperglicémia caracteristica de todos os diabetes de tipo II. Os activantes da glucoquinase aumentarão o caudal do metabolismo da glucose nas células p e nos hepatócitos, o que estará acoplado a um aumento da secreção de insulina. Esse tipo de agentes seria útil para tratar a diabetes de tipo II. A invenção presente proporciona um composto com. a fórmula I:

na qual E'' seja halo, nitro, amino, ciano, metilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo, trifluorometoxilo, metiltio, metilsulfinilo, ou metilsulfonilo; seja alquilo inferior contendo entre 2 e 5 átomos de carbono ou em que R* seja cicloalquilo contendo entre 3 e 6 átomos de carbono; e R3 seja um anel heteroaromático com cinco ou seis membros, não substituído ou substituído, ligado por um átomo de carbono anelar ao grupo amina que está ilustrado, anel heteroaromático com cinco ou seis membros esse que contenha entre 1 e 3 heteroátomos seleccionados de entre enxofre, oxigénio ou azoto, sendo um heteroátomo o azoto que se encontra adjacente ao átomo de carbono de ligação do anel; sendo o anel heteroaromático mono substituído numa posição, num átomo de carbono anelar que não seja adjacente ao referido átomo de carbono de ligação, com um substituinte seleccionado de entre o conjunto constituído por metilo, trifluorometilo, cloro, bromo, nitro, ciano,

em que n seja 0 ou 1;

Rs seja hidrogénio ou alquilo inferior contendo entre 1 e 7 átomos de carbono; ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Verificou-se que os compostos com a fórmula I activam a glucoquinase in vitro. Os activantes da glucoquinase são úteis para aumentarem a secreção de insulina no tratamento da diabetes de tipo II. A invenção presente também diz respeito a composição farmacêutica que inclua um composto com a fórmula I e um veículo e/ou adjuvante aceitável do ponto de vista farmacêutico. Para além disto, a invenção presente diz respeito a utilização de tais compostos como substâncias activas do ponto de vista terapêutico, bem como à sua utilização para a preparação de medicamentos para o tratamento ou para a profilaxia da diabetes de tipo II. A invenção presente diz também respeito a processos para a preparação de compostos com a fórmula I.

na qual R:! seja halo, nitro, amino, ciano, metilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo, trifluorometoxilo, metiltio, metilsulfinilo, ou metilsulfonilo; ir seja alquilo inferior contendo entre 2 e 5 átomos de carbono ou KSfójrR4 em que R4 seja cicloalquilo contendo entre 3 e 6 átomos de carbono; e R3 seja um anel heteroaromático com cinco ou seis membros, não substituído ou substituído, ligado por um átomo de carbono anelar ao grupo amina que está ilustrado, anel heteroaromático com cinco ou seis membros esse que contenha entre 1 e 3 heteroátomos seleccionados de entre enxofre, oxigénio ou azoto, sendo um heteroátomo o azoto que se encontra adjacente ao átomo de carbono de ligação do anel; sendo o anel heteroaromático mono substituído numa posição, num átomo de carbono anelar que não seja adjacente ao referido átomo de carbono de ligação, com um substituinte seleccionado de entre o conjunto constituído por metilo, trifluorornetilo, cloro, bromo, nitro, ciano,

a {Cl em que n seja 0 ou 1; l-r* seja hidrogénio ou alquilo inferior contendo entre 1 e 7 átomos de carbono; ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Tal como se utiliza ao longo deste documento, a expressão "alquilo inferior" inclui tanto grupos alquilo com cadeia linear como ramificada, contendo entre 1 e 7 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, etc. Os alquilos inferiores preferidos são os que contêm entre 2 e 5 átomos de carbono tais, como propilo e isopropilo.

Tal como se utiliza ao longo deste documento, o termo "perfluoroalquilo" significa qualquer grupo alquilo inferior no qual todos os hidrogénios do alquilo inferior estejam substituídos por fluoro. Entre os grupos perfluoroalquilo inferior preferidos encontram-se os grupos trifluorornetilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, etc.

Tal como se utiliza ao longo deste documento, o termo "cicloalquilo" significa um hidrocarboneto saturado anelar contendo entre 3 e 10 átomos de carbono. Os cicloalquilos preferidos contêm entre 3 e 6 átomos de carbono. Um cicloalquilo preferido é o ciclobutilo.

Tal como se utilizam neste documento, os termos "halo" e "halogéneo", a não ser aonde se declarar expressamente o contrário, designam os quatro halogéneos, isto é flúor, cloro, bromo e iodo. Um halogéneo preferido é o cloro.

Tal como se utiliza ao longo deste documento, o termo "arilo" significa grupos de hidrocarboneto aromático mononucleares tais como, por exemplo, fenilo e toluilo, que podem ser não substituídos ou ser substituídos em uma ou mais posições com halogéneo, nitro, alquilo inferior, ou alcoxilo inferior. A termo "arilo" também significa grupos aromáticos polinucleares tais como, por exemplo, naftilo, antrilo e fenantrilo, gue podem ser não substituídos ou ser substituídos em uma ou mais posições com halogéneo, nitro, alquilo inferior, ou alcoxilo inferior. Os grupos arilo preferidos são os grupos arilo mononucleares, substituídos e não substituídos, em especial o fenilo e o toluilo. O termo "arilalquilo" denota um grupo alquilo, de preferência alquilo inferior, em que um dos átomos de hidrogénio pode ser substituído por um grupo arilo. São exemplos de grupos arilalquilo os grupos benzilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 4-clorobenzilo, 4-metoxibenzilo e outros semelhantes.

Tal como se utilize neste documento, a expressão "alcoxilo inferior" inclui grupos alcoxilo tanto com cadeia linear como ramificada, contendo entre 1 e 7 átomos de carbono, tais como metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, de preferência metoxilo e etoxilo.

Tal como se utiliza neste documento, a expressão 'ácido alcanóico inferior" refere-se a ácidos alcanóicos contendo entre 2 e 7 átomos de carbono tais como o ácido propiónico, o ácido acético e outros semelhantes. A expressão "alcanoílo inferior" refere grupos alcanoílo monovalentes contendo entre 2 e 7 átomos de carbono, tais como propionoilo, acetilo e outros semelhantes. A expressão "ácidos aróicos" refere ácidos arilalcanóicos em que o arilo seja tal como se definiu e o grupo alcanóico contenha entre 1 e 6 átomos de carbono. 0 termo "aroilo2 refere ácidos aróicos nos quais o arilo seja tal como se definiu acima neste documento, em que o grupo hidroxilo da espécie -COQH foi removido. Entre os grupos aroilo preferidos encontra-se o benzoilo.

Tal como se utilize neste documento, "alquiltio inferior" refere um grupo alquilo inferior tal como se definiu acima, ligado a um grupo tio, que se encontre ligado ao resto da molécula, por exemplo, metiltio. Tal como se utiliza neste documento, "alquilsulfinilo inferior" significa um grupo alquilo inferior tal como se definiu acima, ligado a um grupo sulfinilo (sulfóxido) que também se liga ao resto da molécula, por exemplo, metilsulfinilo. Tal como se utiliza neste documento, "alquilsulfonilo inferior" significa um grupo alquilo inferior tal como se definiu acima, ligado a um grupo sulfonilo que também se liga ao resto da molécula, por exemplo, metilsulfonilo..

No decurso das reacções de síntese, podem proteger-se diversos grupos funcionais, tais como o grupo ácido carboxílico livre ou grupos hidroxilo, por grupos protectores habituais tais como éster ou éter. Tal como se utiliza neste documento, a expressão 'grupos protectores hidrolisáveis éster ou éter" designa qualquer grupo éter ou éster que seja habitualmente utilizado para proteger grupos ácido carboxílico ou álcoois, e que possa ser hidrolisado para se obter respectivamente o grupo carboxilo ou hidroxilo. São exemplos de grupos éster úteis para esta finalidade aqueles cujas espécies acilo sejam derivadas de ácidos alcanóicos inferiores arilalcanóicos inferiores ou alcanodicarboxilicos inferiores. De entre os derivados de ácidos activados que podem ser utilizados para formar esses grupos, salientam-se os anidridos, os halogenetos de ácido. de preferência os cloretos de ácido ou os brometos de ácido provenientes de ácidos alcanóicos inferiores. São exemplos de anidridos os anidridos derivados de ácidos monocarboxílicos tais como o anidrido acético, o anidrido do ácido benzóico, e os anidridos de ácidos alcanodicarboxilicos inferiores, por exemplo, anidrido succinico, bem como os cloroformatos, por exemplo, cloroformato de triclorometilo e cloroformato de etilo que é preferido. Um grupo éter protector adequado para álcoois pode ser, por exemplo, um grupo éter tetrahidropiranilo tal como os éteres 4-metoxi~5,6-dihidroxi-2H-piranilo Outros éteres adequados são os éteres aroíl-metílicos tais como os de benzilo, benzidrilo ou tritilo, ou os éteres de a-alcoxilo inferior alquílicos, por exemplo, éter metoximetilico, ou éteres alílicos ou éteres alqulisilílicos tal como o éter trimetilsililico. A expressão "grupo protector de amino" designa qualquer grupo convencionalmente utilizado para a protecção de grupos amino e que possa ser clivado para regenerar o grupo amino livre. Os grupos protectores de amino que são preferidos são os grupos protectores de amino habitualmente utilizados na síntese peptídica. São especialmente preferidos aqueles grupos amino que podem ser clivados em meio ácido fraco a entre pH = 2 a 3. São particularmente preferidos como grupos protectores de amino o carbamato de t-butilo (BOC), o carbamato de benzilo (CBZ), e.o carbamato de 9-flurorenilmetilo (FMOC). 0 anel heteroaromático definido por Ir pode ser um anel com 5 ou 6 membros, não substituído ou ser mono substituído, contendo 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre o conjunto constituído por oxigénio, azoto, e enxofre, e ligados por um átomo de carbono à amina do grupo amida ilustrado. 0 anel heteroaromático contém um primeiro heteroátomo de azoto adjacente ao átomo de carbono anelar que estabelece essa ligação, e caso esteja presente, ode) outro(s) heteroátomo(s)podem ser enxofre, oxigénio ou azoto. Incluem-se nesses anéis heteroaromáticos, por exemplo, piridazinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, e pirazolilo. Entre os anéis heteroaromáticos preferidos incluem-se piridinilo, pirazinilo, e tiazolilo, sendo especialmente preferidos os anéis de piridinilo e de tiazolilo. Estes anéis heteroaromáticos que constituem R'1 estão ligados por um átomo de carbono anelar ao grupo amida, para formar as amidas com a fórmula I. Os átomos de carbono anelares do anel heteroaromático que se encontra ligado pela ligação amida para formar o composto com a fórmula I não podem ter qualquer substituinte.

Quando l'? for um anel heteroaromático com cinco membros, não substituído ou com um substituinte, os anéis preferidos são aqueles que contenham um heteroátomo que seja azoto na posição adjacente ao átomo de carbono anelar de ligação ao anel a que estão ligados, e um segundo heteroátomo adjacente ao átomo de carbono de ligação ou adjacente ao primeiro heteroátomo referido. Os anéis heteroaromáticos com cinco membros que são preferidos contêm 2 ou 3 heteroátomos sendo especialmente preferidos os tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, e tiadiazolilo. 0 anel heteroaromático com cinco membros que é mais preferido é o de tiazolilo. Quando o anel heteroaromático é um anel heteroaromático com seis membros, o anel encontra-se ligado por intermédio de um átomo de carbono anelar ao grupo amina ilustrado, estando um heteroátomo de azoto adjacente ao átomo de carbono anelar que estabelece a ligação. Incluem-se nos anéis heteroaromáticos com seis membros preferidos, por exemplo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, e triazinilo, sendo especialmente preferido o piridinilo. A expressão "sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico", tal como se utiliza neste documento, inclui qualquer sal com ácidos tanto inorgânicos como orgânicos, aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, tais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido azótico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, o ácido cítrico, o ácido fórmico, o ácido maleico, o ácido acético, o ácido succíníco, o ácido tartárico, o ácido metanossulfónico, o ácido para-toluenossulfónico, e outros semelhantes. A expressão "sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico" também inclui qualquer sal de base aceitável do ponto de vista farmacêutico, tais como os sais de aminas, os sais de trialquilaminas, e outros semelhantes. Esses sais podem ser formados com simplicidade, pelos especialistas da técnica, utilizando metodologias habituais.

Numa concretização, a invenção presente diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R1 seja halo, nitro, metilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo, metiltio, ou metilsulfonilo. Os halo preferidos no substituinte R1 são fluoro, cloro e bromo. 0 R1 preferido é halo tal como cloro.

Noutra concretização, a invenção presente diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais W seja alquilo inferior contendo entre 2 e 5 átomos de carbono, tal como etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo e isopentilo. Noutra concretização ainda, em que R4 seja cicloalquilo contendo entre 3 e 6 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo, sendo o ciclobutilo especialmente preferido.

Noutra concretização, a invenção presente diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R3 seja um anel heteroaromático com cinco ou com seis membros, ligado por um átomo de carbono anelar ao grupo amino ilustrado, anel heteroaromático com cinco ou com seis membros esse que contenha 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados de entre enxofre ou azoto, sendo um dos heteroátomos azoto, o qual seja adjacente ao átomo de carbono de ligação. 0 anel heteroaromático com cinco ou com seis membros não substituído ou com um substituinte R3 é tiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, isotiazolilo e pirazolilo, sendo particularmente preferidos o piridinilo e o tiazolilo. O anel heteroaromático com cinco ou com seis membros com um substituinte, R3, é substituído de preferência numa posição de um carbono anelar que não seja adjacente ao átomo de carbono de ligação referido, com um substituinte seleccionado de entre o conjunto constituído por metilo, trifluorometilo, cloro, bromo, ou

Numa concretização preferida, R3 é um anel heteroaromático mono substituído, seleccionado de entre tiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, isotiazolilo ou pirazolilo, sendo particularmente preferidos piridinilo e tiazolilo, e sendo o anel heteroaromático mono substituído referido substituído com metilo, trifluorometilo, cloro, bromo, ou

Noutra concretização preferida, o anel heteroaromático com cinco ou seis membros, R3, é não substituído.

Noutra concretização ainda, a invenção presente diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R5 seja alquilo inferior, contendo de preferência 1 ou 2 átomos de carbono, tal como, por exemplo, etilo.

Numa concretização preferida, n é 1.

Os compostos preferidos de acordo com a invenção presente são seleccionados de entre o conjunto constituído por: tiazol-2-ilamida do ácido l-isopropil-6-metil-lH-indole-3-carboxílico; tiazol-2-ilamida do ácido l-isopropil^6- trifluorometil-lH-indole-3-carboxílico; tiazol-2-ilamida do ácido l-isopropil-6-nitro-lH-indole-3-carboxílico; tiazol-2-ilamida do ácido 6-hidroxí-l-isopropil-lH-indole-3-carboxilico; tiazol-2-ilamida do ácido l-isopropil-6-metoxi-lH-indole-3-carboxilico; tiazol-2-ilamida do ácido l-isopropil-6- metilsulfanil-lH-indole-3-carboxílico; tiazol-2-ilamida do ácido l-isopropil-6- metanesulfonil-lH-indole-3-carboxílico; tiazol-2-ilamida do ácido 6-fluoro-l-isopropíl-lH- tiazol-2-ilamida do ácido 6-bromo-l-isopropil-lH-indole-3-carboxilico; tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico; tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-etil-lH-indole-3-carboxílico; tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-propil-lH-indole-3-carboxílico; tiazol-2-ilamida do ácido l-butil-6-cloro-lH-indole-3-carboxilico; tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-isobutil-lH-indole-3-carboxilico; tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-pentil-lH-indole-3-carboxílico; tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-(3-metil-butil) -lH-indole-3-carboxílico; tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l- ciclopropilmetil-1 H-indole-3-carboxilico; tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-ciclobutilmetil- ácido 6-cloro-l- tiazol-2-ilamida do ciclopentilmetil-1 H-indole-3-carboxilico; tiazol-2-ilamida do ácido S-cloro-l-ciclohexilmetil-1H-índole-3-carboxílico; [If3,4]tiadiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico; piridin-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico; (5-metil-tiazol-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l- isopropil-lH-indole-3-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l- isopropil-lH-indole-3-carboxílico; (5-cloro-tiazol-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico; (5-bromo-tiazol-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l-isopropil-1 H-indole-3-carboxilico; éster etílico do ácido {2-[ (6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carbonil)-amino]-tiazol-4-il}-acético; (5-metil-piridin-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l- (5-trifluorometil-piridin-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico; (5-cloro-piridin-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l-isopropíl-lH-indole-3-carboxílico; (5-bromo-piridin-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico; e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

Outros compostos preferíveis de acordo com a invenção presente são seleccionados de entre o conjunto constituído por: tiazol-2-ilamida do ácido l-isopropil-6-metil-lH-indole-3-carboxílico; tiazol-2-ilamida do ácido l-isopropil-6-trífluorometil-lH-indole-3-carboxílico; tiazol-2-ilamida do ácido l-isopropil-6-nitro-lH-indole-3-carboxilico; tiazol-2-ilamida do ácido 6-hidroxi-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico; tiazol-2-ilamida do ácido l-isopropil-6-metoxi-lH- tiazol-2-ilamida do ácido l-isopropil-6- metilsulfanil-lH-indole-3-carboxílico; tiazol-2-ilamida do ácido l-isopropil~6- metanossulfonil-lH-indole-3-carboxílico; tiazol-2-ilamida do ácido 6-fluoro-l-isopropil-l H-indole-3-carboxílico; tiazol-2-ilamida do ácido 6-bromo-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico; tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-isopropil^lH-indole-3-carboxílico; e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

Outros compostos preferíveis de acordo com a invenção presente são seleccionados de entre o conjunto constituído por: tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-etil-lH-indole-3-carboxílico; tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-propil-lH-indole-3-carboxílico; tiazol-2-ilamida do ácido l-butil-6-cloro-lH-indole- tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-isobutil-lH-indole-3-carboxilico; tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-pentil-lH-indole-3-carboxilico; tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-(3-metil-butil)-lH-indole-3-carboxilico; e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

Outros compostos preferíveis de acordo com a invenção presente são seleccionados de entre o conjunto constituído por: tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l- ciclopropilmetil“lH"indole-3-carboxílico; tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-ciclobutílmetil-1H-índole-3-carboxílico; tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l- ciclopentilmetil-lH-indole-3-carboxílico; tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-eiclohexílmetil-1H-indole-3-carboxílico; e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

Outros compostos preferíveis de acordo com a invenção presente são seleccionados de entre o conjunto constituído por: [l*3,4]tiadizol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-isopropil-ltí-indole-3-carboxílico; piridin-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-isopropíl-lH-indole-3-carboxílico; e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

Outros compostos preferíveis de acordo com a invenção presente são seleccionados de entre o conjunto constituído por: (5-metil-tiazol-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l- isopropil-lH-indole-3-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l- isopropil-lH-indole-3-carboxílico; (5-cloro-tiazol-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l- isopropil-lH-indole-3-carboxílico; (5-bromo-tiazol-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico; éster etílico do ácido {2- [ (6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3~carbonil)-amino]-tiazol-4-il}-acético; e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

Outros compostos preferíveis de acordo com a invenção presente são seleccionados de entre o conjunto constituído por: (5-metil-piridin-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l- isopropil-lH-indole-3-carboxílico; (5-trifluorometil-piridin-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico; (5-cloro-piridin-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l- isopropil-lH-indole-3-carboxílico; (5-bromo-piridin-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l- isopropil-lH-indole-3-carboxílico; e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

Pode preparar-se o composto com a fórmula I de acordo com o seguinte Esquema Reaccional:

Esquema Reaccional em que !% IR** e R3 sejam tal como acima, e X seja um halogéneo, de preferência iodo ou bromo.

No primeiro passo deste Esquema Reaccional, transforma-se um composto de índole com a fórmula i! no correspondente composto de 3-trifluoroacetilindole com a fórmula III, por tratamento com anidrido trifluoroacético num solvente polar, miscivel com a água, tal como Ν,Ν-dimetilformamida (J. Chem. Soc. 1954, 1651-1653; Org. Prep. Proc. Int. 1970, 2, 297 — 303) .

Pode então fazer-se reagir o composto de 3-trifluoroacetilindole com a fórmula III com o halogeneto de alquilo com a fórmula IV para se obter o composto alquilado em N com a fórmula V. Pode levar-se a cabo esta reacção por qualquer método habitual de alquilação em N de um indole. As condições preferidas para a alquilação em N do composto de 3-trifluoroacetilindole com a fórmula III incluem a desprotonação do NH do indole com um excesso de carbonato de potássio em Ν,Ν-dimetilformamida, sequindo-se um tratamento com o halogeneto de alquilo pretendido e depois um aquecimento da mistura reaccional a uma temperatura elevada, de preferência entre 60 e 75°C. O composto de 3-trifluoroacetilindole alquilado em N com a fórmula V pode ser então transformado no ácido índole-3-carboxílico alquilado em N com a fórmula VI. 0 composto com a fórmula V sofre facilmente uma clivagem do halofórmio com uma solução aquosa a 20 5 de hidróxido de sódio ao refluxo, para se obter o composto de ácido indole-3-carboxilico pretendido com a fórmula VI (J. Chem. Soc. 1954, 1651-1653; Org. Prep. Proc. Int.

Condensa-se então o composto com a fórmula VI com o composto com a fórmula VII por um acoplamento peptidico convencional, para se obter o composto pretendido com a fórmula I. Quando se leva a cabo esta reacção, pode utilizar-se qualquer dos métodos convencionais de condensar uma amina primária com um ácido carboxilico para levar a cabo esta reacção.

Os índoles com a fórmula II em que seja cloro [6-cloroindole], fluoro [6-fluoroindole], bromo [6-bromoindole], nitro [6-nitroindole], amino [6-aminoindole], ciano [6-cianoindole], metilo [6-metilindole], trifluorometilo [6-(trifluoro-metil)índole], hidroxilo [6-hidroxi-indole], metoxilo [6-metoxi-índole], e benziloxilo [6-benxiloxi-indole] estão disponíveis no comércio.

Um especialista da técnica pode preparar os índoles com a fórmula II em que Ei seja trifluorometoxilo, metiltio, utilizando transformações sintéticas descritas na literatura química: (a) 6-(trif luorometoxi)indole, J. Med. Chem. 1998, 41(10), 1598-1612; (b) 6-(metiltio)indole, Pedido Internacional de PCT (1998), WO 98/04553 Al; e (c) 6-iodoindole, Heterocycles 1987, 26(11), 2817-2822.

Os índoles com a fórmula II nos quais Ei seja amino e hidroxilo têm que ser protegidos antes de se levar a cabo o Esquema Reaccional. Podem proteger-se o grupo amino e o grupo hidroxilo com qualquer grupo convencional que se possa remover em meio ácido. Removem-se então os grupos protectores dos grupos amina ou hidroxilo depois do passo de acoplamento do composto com a fórmula VI com a amina com a fórmula VII, para se obterem os compostos pretendidos com a fórmula I.

Dado que os compostos com a fórmula I em que R5 é metiltio se encontram disponíveis, eles podem ser transformados nos correspondentes compostos com a fórmula I em que R1 seja metilsulfinilo. Pode utilizar-se qualquer método convencional de oxidar um substituinte metiltio a um substituinte metilsulfinilo (sulfóxido) para levar a cabo esta transformação. Por outro lado, se for pretendido produzir compostos com a fórmula I em que seja metilsuifonilo, podem também utilizar-se os compostos com a fórmula I em que i3 seja metiltio a título de matérias-primas. Pode utilizar-se qualquer dos métodos habituais de oxidar um substituinte metiltio a um substituinte metilsulfonilo para se levar a cabo esta transformação.

Os compostos amino heteroaromáticos com a fórmula y11 estão disponíveis no comércio, ou são conhecidos na literatura química, utilizando adaptações de transformações sintéticas padrão descritas na literatura química. Para se produzirem os compostos com a fórmula I, as transformações sintéticas que se descrevem neste documento para se obterem os substituintes R3 pretendidos podem ter luqar quer antes quer depois de os compostos com a fórmula VII serem transformados nos compostos com a fórmula I.

Por exemplo, os compostos amino heteroaromáticos com a fórmula VII, em um dos substituintes seja - íCH;dísV^DP:í em que n = 0 ou 1 C R':’ seja hidrogénio ou alquilo inferior, podem ser preparados a partir dos ácidos carboxilicos correspondentes -(CH2)«COOR5 (n = 0 e R5 = hidrogénio). Pode utilizar-se qualquer método convencional de homologação de carbono para transformar um ácido carboxilico inferior nos seus homólogos maiores (veja-se, por exemplo, Skeean, R. W. ; Goel, O. P., Synthesis, 1990, 628), os quais podem por sua vez ser transformados nos correspondem tês ésteres com alquilo inferior utilizando qualquer método convencional de esterificação. Os compostos amino heteroaromáticos com a fórmula VII, nos quais um dos substituintes é - e em que n = 0 ou 1 e Ê* seja hidrogénio ou alquilo inferior, podem por sua vez ser preparados a partir dos ácidos carboxilico mencionados acima. Pode utilizar-se qualquer método convencional de transformar um ácido carboxilico na amida correspondente, para levar a cabo esta transformação. Por sua vez, as amidas de alquilo inferior podem ser transformadas nas aminas correspondentes com a fórmula VII, em que um dos substituintes seja - CCfí&JaWI518 e em que n = 1, por qualquer método habitual de redução de amidas. Podem preparar-se os compostos amino heteroaromáticos com a fórmula VII, nos quais um dos substituintes reivindicados seja e em que n = 1, a partir dos correspondentes ésteres de alquilo inferior. Podem transformar-se os ésteres de alquilo inferior nos álcoois correspondentes utilizando qualquer método habitual de redução de ésteres.

As aminas e os álcoois tais como os que se descreveram acima teriam que se selectivamente protegidos antes de se levar a cabo o passo de condensação. Podem proteger-se os grupos amino e álcool utilizando qualquer grupo protector habitual que se possa remover em meio ácido. removem-se então os grupos protectores dos grupos álcool e amina, depois do passo de acoplamento, para se obterem os compostos pretendidos com a fórmula I.

Quando se pretenda obter os compostos amino heteroaromáticos com a fórmula VII em que um dos substituintes seja ciano, ou o composto com a fórmula I em que um dos substituintes no anel heteroaromático com cinco ou com seis membros seja ciano, então pode utilizar-se como matéria-prima o composto correspondente halogenado (e em especial bromado). Pode utilizar-se qualquer método habitual para se transformar um substituinte halogéneo num ciano, para se levar a cabo esta transformação.

Todos os compostos com a fórmula I, nos quais se incluem os compostos que constam dos Exemplos, activavam a glucoquinase in vitro pelo procedimento constante do Exemplo de Actividade Biológica A. Desta forma, eles aumentam o caudal no metabolismo da glucose, o que provoca um aumento da secreção de insulina. Os compostos com a fórmula I são portanto activantes da glucoquinase úteis para aumentar a secreção da insulina.

Com base na sua capacidade de activar a glucoquinase, os compostos acima com a fórmula I podem ser utilizados como medicamentos para o tratamento da diabetes de tipo II. São portanto também objectos da invenção presente os medicamentos que contenham um composto com a fórmula I, e também um processo para a manufactura de tais medicamentos, processo este que inclua utilizar um ou mais compostos com a fórmula I e, se tal se pretender, um ou mais outras substâncias com valor terapêutico, numa forma de administração galénica, por exemplo, misturando um composto com a fórmula I com um veículo e/ou um adjuvante aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Podem administrar-se as composições farmacêuticas por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, de comprimidos revestidos, de drageias, de cápsulas de gelatina moles ou duras, de soluções, de emulsões ou de suspensões. A administração também se pode efectuar por via rectal, por exemplo utilizando supositórios; por via local ou percutânea, por exemplo utilizando unguentos, cremes, geles ou soluções; ou por via parenteral, por exemplo, endovenosa, intramuscular, subcutânea, intratecal ou transdérmica, utilizando por exemplo soluções injectáveis. Para alem disto, a administração pode ser levada a cabo por via sublingual ou sob a forma de um aerossol, por exemplo sob a forma de uma aspersão. Para a preparação dos comprimidos, dos comprimidos revestidos, das cápsulas de gelatina moles ou duras, podem misturar-se os compostos da invenção presente com excipientes orgânicos ou inorgânicos, inertes do ponto de vista farmacêutico. Incluem-se nos exemplos de excipientes adequados para comprimidos, drageias ou cápsulas de gelatina duras, a lactose, o amido de milho ou seus derivados, o talco ou o ácido esteárico ou os seus sais. Incluem-se nos exemplos de excipientes adequados para utilização em cápsulas de gelatina moles por exemplo os óleos vegetais, as ceras, as gorduras, os polióis líquidos ou semi-sólidos, etc.; de acordo com a natureza dos ingredientes activos pode no entanto dar-se o caso de não ser necessário nenhum excipiente para as cápsulas de gelatina moles. Para a preparação de soluções e de xaropes, incluem-se nos excipientes que podem ser utilizados, por exemplo a água, os polióis, a sacarose, o açúcar invertido e a glucose. Para soluções injectáveis, podem utilizar-se como excipientes por exemplo a água, os álcoois, os polióis, a glicerina, e os óleos vegetais, para supositórios, e para aplicação local ou percutânea, podem utilizar-se como excipientes, por exemplo os óleos naturais ou endurecidos, as ceras, as gorduras e os polióis líquidos ou semi-sólidos. As composições farmacêuticas também podem conter agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizadores, agentes molhantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, odorizantes, sais para fazer aumentar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. Tal como se mencionou acima, elas também podem conter outros agentes com valia terapêutica. É indispensável que todos os adjuvantes utilizados na manufactura das preparações não sejam tóxicos.

As formas preferidas para a utilização são as que envolvem a administração pela via endovenosa, intramuscular ou oral, sendo a administração por via oral a mais preferida. As dosagens às quais se administram os compostos com a fórmula I em quantidades eficazes dependem da natureza do ingrediente activo específico, da idade e das necessidades do paciente, e do modo de aplicação. Em geral, as dosagens de entre cerca de 1-100 mg/kg de massa corporal e por dia são admissíveis. A invenção presente inclui os exemplos seguintes.

Exemplo 1

Tiazol-2-ilamida do ácido l-isopropil-6-metil-lH-

Tratou-se uma solução de 6-metil-lH-indole (1,0 g, 7,62 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL) arrefecida a 0°C, com anidrido trifluoroacético (1,62 mL, 11,43 mmol) . Agitou-se a mistura a 0°C durante 1 h. Nesta altura, separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com água, e secou-se em vazio para se obter '2-t Ivld't.£ldiiu^éwl··" “ etanona (146 mg, 8%) sob a forma de um sólido branco: pf 216-218°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 227, 0558, determinado 227,0054.

Tratou-se uma solução de 2,2,2-trifluoro-l-(6-metil-lH-indol-3-il)-etanona (1,5 g, 6,60 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 mL) a com carbonato de potássio (2,28 g, 16,51 mmol). Agitou-se a mistura resultante a 25°C durante 15 minutos e depois tratou-se com 2-iodopropano (0,99 mL, 9,90 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional a 65°C durante 3 h. Nesta altura arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C e retomou-se em água (100 mL) e acetato de etilo (100 mL) . Lavou-se então a fase orgânica com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (1 x 50 mL) e com uma a solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia sobre Biotage (FLASH 40M, Sílica, 4/1 hexanos/acetato de etilo) permitiu obter 2,2,2- i í I u 53 w ····'!. ™ 11 - i sopt opi 1. - & 11 ™ Iflw ihfk/l w 3 * iX}ΐ (1,61 g, 90,6 %) sob a forma de um sólido cor de rosa: pf 65-68°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 269, 1027, determinado 269,1037.

Aqueceu-se uma solução de 2,2,2-trifluoro-l-(1- (1,50 g, 5,57 mmol) numa solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 % (20 mL) , a 110°C durante 18 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até retomou-se em água (150 mL) e acetato de etilo (150 mL), e depois tratou-se com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (50 mL) . Lavou-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 50 mL), com água (1 x 50 mL), e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL) . Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o ácido l-isopropil-6-rnetil-lH--indole-3-carboxílico (1,19 g, 98 %) sob a forma de um sólido amarelo: pf 185-186°C; EI-HRMS m/e calculado para (M*) 217,1103, determinado 217,1110.

Tratou-se uma solução de trifenilfosfina (628 mg, 2,39 mmol) em cloreto de metileno (5 mL), arrefecida a 0°C, com N-bromossuccinimida (425 mg, 2,39 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 15 minutos e depois tratou-se com ácido l-isopropil-6-metil-lH-indole-3-carboxílico (400 mg, 1,84 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 15 minutos e depois deixou-se aquecer até 25°C e agitou-se a esta temperatura durante mais 30 minutos. Tratou-se então a mistura reaccional com 2-aminotiazole (424 mg, 4,23 mmol) e agitou-se a 25°C durante 16 h. Nesta altura, retomou-se a mistura em água (75 mL) e acetato de etilo (75 mL} e tratou-se com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (40 mL). Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 40 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 40 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40M, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 1/1) permitiu obter a tiazol-2-ilamida do ácido l-isopropil-6-metil-lH-indole-3- carboxilico (229 mg, 41,5%) sob a forma de um sólido acastanhado: pf2 15-217°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 363,0041, determinado 363,0034.

Exemplo 2

Tiazol-2-ilamida do ácido l-isopropil-6- trifluorometil-lH-indole-3-carboxílico

Tratou-se uma solução de 6-trifluorometil-lH-indole (2,0 g, 10,80 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL), arrefecida a 0°C, com anidrido trifluoroacético (2,29 mL, 16,20 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 1 há 0°C e depois deixou-se aquecer até 25°C agitando-se mais 16 h. Nesta altura, verteu-se a mistura reaccional por sobre água (150 mL) e agitou-se a 25°C durante 5 minutos. Separou-se por filtração o precipitado resultante, lavou-se com água (200 mL), e secou-se em vazio para se obter 2t í£ | S-tríf IssméI f etanona (2,95 g, 97%) sob a forma de um sólido branco: pf 250-251°C; EI-HRMS m/e calculado para OiSsPO (M+) 281, 0275, determinado 281,0266.

Tratou-se uma solução de 2,2,2-trifluoro-l-(6-trifluorometil-lH-indol-3-il)-etanona (1,0 g, 3,56 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) a 25°C com carbonato de potássio (1,22 g, 8,89 mmol). Agitou-se a mistura resultante a 25°C durante 10 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com 2-iodopropano (0,53 mL, 5,34 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional a 65°C durante 4 h. Nessa altura arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C e retomou-se em água (75 mL) e acetato de etilo (75 mL) . Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (1 x 25 mL), com água (1 x 5 0 mL), e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL) . Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter etanona (850 mg, 74 %) sob a forma de um sólido cor de laranja claro: pf 92-93°C; EI-HRMS m/e calculado para CyHtjf&N® (M+) 323,0745, determinado 323,0739.

Aqueceu-se uma solução de 2,2, 2-trifluoro-l-H-indol-3-il)-etanona (800 mg, 2,48 mmol) em solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 % (12 mL) , a 110°C durante 3 h. Nesta altura arrefeceu-se a mistura reaccional até 25® C, retomou-se em água (100 mL) e acetato de etilo (100 mL), e tratou-se com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (50 mL). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter ácido l-isopropil-6-trifluorometil-lH-indole-3-carboxilico (704 mg, 99 %) sob a forma de um sólido amarelo: pf 177-178°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 271,0820, determinado 271,0807.

Tratou-se uma solução de trifenilfosfina (377 mg, 1,44 mmol) em cloreto de metileno (4 mL), arrefecida a 0°C com N-bromossuccinimida (256 mg, 1,44 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 15 minutos. Nessa altura, tratou-se a mistura reaccional com ácido l-isopropil-6-trifluorometil-lH-indole-3-carboxilico (300 mg, 1,11 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 5 minutos e depois deixou-se aquecer ate temperatura a que se agitou durante 30 minutos. Tratou-se então a mistura reaccional com 2-aminotiazole (255 mg, 2,54 mmol) e agitou-se a 25°C durante 24 h. Retomou-se então a mistura em água (50 mL) e acetato de etilo(50 mL) e tratou-se com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (25 mL). Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 25 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40S, Sílica, éter dietílico) permitiu obter a tiazol-2-ilamida do ácido l-isopropil-6-trífluorometil-lH-indole-3-carboxílico (43 mg, 11 %) sob a forma de um sólido cor de rosa claro: pf 246-247°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 353, 0810, determinado 353, 0801.

Exemplo 3

Tiazol-2-ilamida do ácido l-isopropil-6-nitro-lH- indole-3-carboxilico

5 .* i 4 /

Tratou-se com anidrido trifluoroacético {1,31 mL, 9,25 mmol) uma solução de 6-nitro-lH-indole (1,0 g, 6,17 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) arrefecida a 0°C. Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante lhe depois deixou-se aquecer até 250Cf temperatura à qual se agitou durante 16 h. Nesta altura verteu-se a mistura reaccional por sobre água (100 mL) e agitou-se a 25°C durante 5 minutos. Separou-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água (100 mL), e secou-se em vazio. Voltou a dissolver-se este sólido em tetrahidrofurano (8 mL) a 25^.> e tratou-se a solução resultante com anidrido trifluoroacético (1 mL, 7,08 mmol), e agitou-se a 25°C durante 1 h. Obteve-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água, e secou-se em vazio para se obter a 2,2,2-trifluoro-1-(6-nitro-lH-indol-3-il)-etanona (646 mg, 40 %} sob a forma de um sólido amarelo: pf 263-265°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 258, 0252, determinado 258, 0253.

Tratou-se uma solução de 2,2,2-trifluoro-l-(6-nitro-lH-indol-3-il)-etanona (1,0 g, 3,87 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) a com carbonato de potássio (1,34 g, 9,68 mmol). Agitou-se a mistura resultante a 25°C durante 10 minutos e depois tratou-se com 2-iodopropano (0,58 mL, 5,81 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional a 65°C durante 3 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C e retomou-se em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL) . Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (25 mL) . Lavou-se a fase orgânica com água( 1 x 50 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter 2, 2,2-trifluoro-l-H-indol-3-il)-etanona (581 mg, 98%) sob a forma de um sólido amarelo: pf 143-145°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 269, 1027, determinado 269, 1037.

Aqueceu-se uma solução de 2,2,2-trifluoro-l-(l-isopropil-6-nitro-lH-indol-3-il)-etanona (525 mg, 1,75 mmol) numa solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 % (10 mL), a 110°C durante 2 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C, retomou-se em (75 mL) e acetato de etilo (75 mL) , e tratou-se com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (25 mL) . Lavou-se a fase orgânica com água (1 x 50 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o ácido l-isopropíl-6-nitro~lH-indole-3-carboxílico (436 mg, 99 0) sob a forma de um sólido amarelo: pf 242-243°C; EI-HRMSm/e calculado para CusIJrgigSs (M-1·) 248,0797, determinado 248, 0796.

Tratou-se uma solução de ácido l-isopropil-6-nitro-lH-indole-3-carboxílico (200 mg, 0,81 mmol) em cloreto de metileno (4 mL) e N,N-di-isopropiletilamina (0,32 mL, 1,85 mmol) a 2¾8¾ com hexafluorofosfato de benzotriazol-l-íloxi-tris(dimetilamino)fosfónio (463 mg, 1,05 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 20 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com 2-aminotiazole (186 mg, 1,85 mmol) e agitou-se a 25°C durante 24 h. Nesta altura, retomou-se a mistura reaccional em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL) e tratou-se com uma solução aguosa 1 N de ácido clorídrico (25 mL). Lavou-se a fase orgânica com uma solução aguosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Dissolveu-se o sólido resultante numa solução guente de hexanos/acetato de etilo a 1/1 e depois filtrou-se. Arrefeceu-se o filtrado num congelador durante 1 h. Nesta altura, separou-se o sólido resultante por filtração. Concentrou-se o filtrado em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40S, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 1/1) permitiu obter a tiazol-2-ilamida do ácido l-isopropil-6-nitro-lH-indole-3-carboxílico (13 mg, 4,9 %) sob a forma de um sólido amarelo: pf 236-239°C; EI-HRMS m/e calculado para 1¾¾¾¾¾ (M+) 330,0786, determinado 330,0792.

Exemplo 4

Tiazol-2-ilainida do ácido 6-hidroxi-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico /

Tratou-se uma solução de 6-metoxi-lH-indole (927 mg, 6,30 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL), arrefecida a 0°Ο, com anidrido trifluoroacético (1,33 mL, 9,45 mmol) e em seguida adicionou-se mais tetrahidrofurano (3 mL) . Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 30 minutos. Nesta altura, verteu-se a mistura reaccional por sobre água (75 mL) . Separou-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água, e secou-se em vazio para se obter 2,2,2-trífluoro-1-(6-metoxi-lH-indol-3-il)-etanona (1,56 g, 94,5 %) sob a forma de um sólido amarelo: pf 206-208°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 243,0507, determinado 243,0515.

Tratou-se uma solução de 2,2,2-trifluoro-l-(6-metoxi-lH-indol-3-il)-etanona IX¢-¾ ÇU 4,11 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) a com carbonato de potássio (1,42 mg, 10,28 mmol). Agitou-se a mistura resultante a 25°C durante 30 minutos e depois tratou-se com 2-iodopropano (0,62 mL, 6,17 mmol) . Aqueceu-se a mistura reaccional a 65°C durante 20 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional a 25°C e retomou-se em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL). Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (25 mL) , agitou-se bem, e separou-se. Lavou-se a fase orgânica com água (1 x 50 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40M, Silica, 3/1 hexanos/acetato de etilo) permitiu obter 2f S-tSlií Ai--- f "et-snona (99 mg, 85%) sob a forma de um sólido amarelo: pf 58-60°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 285, 0977, determinado 285,0974. 2,2,2-trifluoro-l-(1-(950 mg, 3,33 mmol)

Aqueceu-se uma solução de isopropil-6-metoxi-lH-indol-3-il)-etanona numa solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 % (12 mL), a 105°C durante 18 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até retomou-se em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL), e tratou-se com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (35 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Separaram-se os sólidos resultantes por filtração, lavou-se com éter de petróleo, e secou-se em vazio para se obter ácido l-isopropil-6-metoxi-lH-indole-3-carboxílico (553 mg, 71 I) sob a forma de agulhas cor de laranja: pf 162-163°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 233,1052, determinado 233, 1056.

Tratou-se uma solução de trifenilfosfina (219 mg, 0,84 mmol) em cloreto de metileno (3 mL), arrefecida a 0°C, com N-bromossuccinimida (149 mg, 0,84 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 15 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com ácido l-isopropil-6-metoxi-lH-indole-3-carboxílico (150 mg, 0,64 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 5 minutos e depois deixou-se aquecer até temperatura a qual se agitou durante 30 minutos. Tratou-se então a mistura reaccional com 2-aminotiazole (148 mg, 1,48 mmol) e agitou-se a 25°C durante 24 h. Nesta altura, retomou-se a mistura em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL) e tratou-se com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (25 mL). Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 25 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL) . Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40S, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 1/1) permitiu obter tiazol-2-ilamida do ácido l-isopropil-6-metoxi-lH-indole-3-carboxílico (101 mg, 50 %) sob a forma de um sólido acastanhado: pf EI- HRMS m/e calculado para (M+) 315,1041, determinado 315,1039.

Tratou-se uma solução 1,0 M de tribrometo de boro em cloreto de metileno (2,70 mL, 2,70 mmol) a 2S”C', com uma solução de tiazol-2-ilamida do ácido l-isopropil-6-metoxi-lH-indole-3-carboxilico (85 mg, 0,27 mmol) em cloreto de metileno (2,7 mL). Agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 1 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até 0°C e depois lavou-se com uma solução aquosa a 20 % de hidróxido de amónio (3 mL). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 15 minutos. Nesta altura, separou-se o precipitado resultante por filtração para se obter a tiazol-2-ilamida do ácido (6-hidroxi-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (31,9 mg, 39 %) sob a forma de um sólido amarelo: pf 239-241°C; EI-HRMS m/e calculado para CsdiisMsQsi (M+) 315,1041, determinado 315,1039.

Exemplo 5

Tiazol-2-ilamida do ácido l-isopropil-6-metoxi-lH indole-3-carboxílico /

Tratou-se uma solução de 6-metoxi-lH-indole (927 mg, 6,30 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL), arrefecida a 0°C, com anidrido trifluoroacético (1,33 mL, 9,45 mmol) e em seguida adicionou-se mais tetrahidrofurano (3 mL) . Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 30 minutos. Nesta altura, verteu-se a mistura reaccional por sobre água (75 mL) . Separou-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água, e secou-se em vazio para se obter 2,2,2-trifluoro-l-(6-metoxi-lH-indol-3-il) -etanona (1,56 g, 94,5 %) sob a forma de um sólido amarelo: pf 206-208°C; EI-HRMS m/e calculado para Osf) 243,0507, determinado 243,0515.

Tratou-se uma solução de 2,2,2“trifluoro-1-(6-metoxí-lH-indol-3-il)-etanona Çf, 4,11 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 mL) a 3 Rd;, com carbonato de potássio (1,42 mg, 10,28 mmol). Agitou-se a mistura resultante a 25°C durante 30 minutos e depois tratou-se com 2-iodopropano (0,62 mL, 6,17 mmol). Agueceu-se a mistura reaccional a 65°C durante 20 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional a 25°C e retomou-se em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL). Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (25 mL), agitou-se bem, e separou-se. Lavou-se a fase orgânica com água (1 x 50 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40M, Sílica, 3/1 hexanos/acetato de etilo) permitiu obter Í,2,2-ts:in nd:j:d···:!··· S1 -ÍLOpr DpiI·'-6 •'••ííKd OXí.-· 1B··iúd6j.-3-:i. 1:| •AdAúò-í-a (99 mg, 85%) sob a forma de um sólido amarelo: pf 58-60°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 285, 0977, determinado 285,0974.

Aqueceu-se uma solução de 2,2,2-trifluoro-l-(1- (950 mg, 3,33 mmol) numa solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 % (12 mL), a 105°C durante 18 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até retomou-se em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL), e tratou-se com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (35 mL). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Separaram-se os sólidos resultantes por filtração, lavou-se com éter de petróleo, e secou-se em vazio para se obter ácido l-isopropil-6-metoxi-lH-indole-3-carboxílico (553 mg, 71 %) sob a forma de agulhas cor de laranja: pf 162-163°C; EI-HRMS m/e calculado para C13H15NO3 (M+) 233,1052, determinado 233, 1056.

Tratou-se uma solução de trifenilfosfina (219 mg, 0,84 mmol) em cloreto de metileno (3 mL) , arrefecida a 0°C, com N-bromossuccinimida (149 mg, 0,84 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 15 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com ácido l-isopropil-6-metoxi-lH-indole-3-carboxilico (150 mg, 0,64 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 5 minutos e depois deixou-se aquecer até temperatura à qual se agitou durante 30 minutos. Tratou-se então a mistura reaccional com 2-aminotiazole (148 mg, 1,48 mmol) e agitou-se a 25°C durante 24 h. Nesta altura, retomou-se a mistura em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL) e tratou-se com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (25 mL). Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 25 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL) . Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40S, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 1/1) permitiu obter tiazol-2-ilamida do ácido l-isopropil-6-metoxi-lH-indole-3-carboxilico (101 mg, 50 %) sob a forma de um sólido acastanhado: pf 182-185°C; EI-HRMS m/e calculado para (M4) 315,1041, determinado 315.1039.

Exemplo 6

Tiazol-2-ilamida do ácido l-isopropil-6-metilsulfanil lH-indole-3-carboxílico

Arrefeceu-se até 0°C uma mistura de hidreto de potássio em óleo inorgânico (a 35 %, em peso, 3,04 g, 26,52 mmol) em tetrahidrofurano (53 mL), e depois tratou-se com uma solução de 6-bromo-lH-indole (5,20 g, 26,52 mmol) em tetrahidrofurano (53 mL) . Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 30 minutos. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até ~Tè*C e tratou-se com uma solução 1.7 M de terc-butil-lítio em pentano (31,2 mL, 53,04 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a -TS-C durante 20 minutos. Nesta altura, adicionou-se a mistura reaccional a uma solução de dissulfureto de dimetilo (4,78 mL, 53,04 mmol) em tetrahidrofurano (15 mL) . Deixou-se então a mistura reaccional aquecer até 25°C e manteve-se a essa temperatura agitando-a durante 18 h. Terminou-se então a reacção adicionando à mistura uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (300 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (1 x 500 mL) . Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 300mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia rápida (Merck Silicagel 60, 230-400 mesh, hexanos/acetato de etilo a 9/1) permitiu obter 6-metilsulfanil-lH-indole (2,3 g, 53 %) sob a forma de um sólido branco sujo: pf 88-90°C; EI-HRMS m/e calculado para C9H9NS (M+) 163, 0456, calculado 163,0457.

Tratou-se uma solução de 6-metilsulfanil-lH-indole {1,30 g, 7,96 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) , arrefecida a 0°C, com anidrido trifluoroacético (1,69 mL, 11,94 mmol), seguindo-se mais tetrahidrofurano (5 mL). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer até Nesta altura, verteu-se a mistura reaccional por sobre água (50 mL) e agitou-se a 25°C durante 30 minutos. Obteve-se o precipitado resultante por filtração e secou-se em vazio. Devido à presença de cerca de 10% de 6-metilsulfanil-lH-indole por reagir, o sólido resultante foi suspenso em tetrahidrofurano (5 mL) e voltou a tratar-se com anidrido trifluoroacético (1,12 mL, 7,96 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 2 dias. Nesta altura, separaram-se os sólidos resultantes filtração, lavou-se com éter de petróleo, e secou-se em vazio para se obter 2, 2, etanona (1,03 g, 50 %) sob a forma de um sólido amarelo: pf 237 — 239°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 259, 0279, determinado 259,0270.

Tratou-se uma solução de 2,2,2-trifluoro-l-(6-metilsulfanil-lH-indol-3-il)-etanona (200 mg, 0,77 mmol) em N,N- dimetilformamida (2 mL) a 2S*€ com carbonato de potássio (160 mg, 1,16 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 15 minutos e depois tratou-se com 2-iodopropano (0,11 mL, 1,16 mmol) . Agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 18 h e depois agueceu-se a 60°C durante 2 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C e retomou-se em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL) . Separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aguosa com acetato de etilo (1 x 50 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40S, Silica, hexanos/acetato de etilo a 3/1) permitiu obter 2,2,2-trifluoro-1·-· {"·! (216 mg, 93 %} sob a forma de um sólido branco sujo: pf 67-69°C; (ES) +-HRMS m/e calculado para (M+) 301, 0748, determinado 301,0740.

Tratou-se uma solução de 2,2,2-trifluoro-l-{1- isopropil-6-metilsulfanil-lH-indol-3-il)-etanona (200 mg, 0,77 mmol) em tetrahidrofurano {1 mL) a 25°C com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 % (2 mL) . Aqueceu-se a mistura a 100°C durante 24 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C e retomou-se em água (40 mL) e acetato de etilo (40 mL) . Tratou-se com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico. Agitou-se bem e separaram-se as fases. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatograf ia usando Biotage (FLASH 40S, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 2/1) permitiu obter ácido 1 ·" bsopr upo. 1 - i.co (126

mg, 77 %) sob a forma de um sólido branco: pf EI-HRMS m/e calculado para (M+) 249, 0823, determinado 249, 0819.

Tratou-se uma solução de ácido l-isopropil-6-metilsulfanil-lH-índole-3-carboxílico (275 mg, 1,10 mmol) e de hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi- tris (dimetilamino)fosfónio (585 mg, 1,32 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) a 2Sa:C* com N,N-di-isopropiletilamina (0,44 mL, 2,54 mmol) . Agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 30 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com 2-aminotiazole (254 mg, 2,54 mmol) e depois agitou-se a 25°C durante 18 h. Retomou-se então a mistura reaccional em água (40 mL) e acetato de etilo (40mL) e tratou-se com uma solução.aquosa 1 N de ácido clorídrico (25 mL). Agitou-se bem e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 25 mL), com água (1 x 25 mL), e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL) . Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40S, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 1/1) permitiu obter a tiazol-2-ilamida do ácido l-isopropil-6-metilsulfanil-lH-indole-3-carboxílico (155 mg, 42 %) sob a forma de um sólido amarelo claro: pf 172-176°C; (ES)+-HRMS m/e calculado para íMtffeP 354,0705, determinado 354, 0709.

Exemplo 7

Tiazol-2-ilamida do ácido l-isopropil-6- metanossulfonil-lH-indole-3-carboxílico

Arrefeceu-se até 0°C uma mistura de hidreto de potássio em óleo inorgânico (a 35 %, em peso, 3,04 g, 26,52 mmol) em tetrahidrofurano (53 mL), e depois tratou-se com uma solução de 6-bromo-lH-indole (5,20 g, 26,52 mmol) em tetrahidrofurano (53 mL) . Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 30 minutos. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até -78¾ e tratou-se com uma solução 1.7 M de terc-butil-lítio em pentano (31,2 mL, 53,04 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a -78°C durante 20 minutos. Nesta altura, adicionou-se a mistura reacccional a uma solução de dissulfureto de dimetilo (4,78 mL, 53,04 mmol) em tetrahidrofurano (15 mL) . Deixou-se então a mistura reaccional aquecer até 25°C e manteve-se a essa temperatura agitando-a durante 18 h. Terminou-se então a reacção adicionando á mistura uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (300 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (1 x 500 mL) . Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 300mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia rápida (Merck Silicagel 60, 230-400 mesh, hexanos/acetato de etilo a 9/1) permitiu obter 6-metilsulfanil-lH-indole (2,3 g, 53 %) sob a forma de um sólido branco sujo: pf 88-90°C; EI-HRMS m/e calculado para C$fi$|§ (M+) 163,0456, calculado 163,0457.

Tratou-se uma solução de 6-metilsulfanil-lH-indole (1,30 g, 7,96 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL), arrefecida a 0°C, com anidrido trifluoroacético (1,69 mL, 11,94 mmol), seguindo-se mais tetrahidrofurano (5 mL) . Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer até Nesta altura, verteu-se a mistura reaccional por sobre água (50 mL) e agitou-se a 25°C durante 30 minutos. Obteve-se o precipitado resultante por filtração e secou-se em vazio. Devido à presença de cerca de 10% de 6-metilsulfanil-lH-indole por reagir, o sólido resultante foi suspenso em tetrahidrofurano (5 mL) e voltou a tratar-se com anidrido trifluoroacético (1,12 mL, 7,96 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 2 dias. Nesta altura, separaram-se os sólidos resultantes filtração, lavou-se com éter de petróleo, e secou-se em vazio para se obter 2f -1-1-etanona (1,03 g, 50 %) sob a forma de um sólido amarelo: pf 237-239°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 259,0279, determinado 259,0270.

Tratou-se uma solução de 2,2,2-trifluoro-l-(6-metilsulfanil-lH-indol-3-il)-etanona (200 mg, 0,77 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) a 25°C com carbonato de potássio (160 mg, 1,16 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 15 minutos e depois tratou-se com 2-iodopropano (0,11 mL, 1,16 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 18 h e depois aqueceu-se a 60°C durante 2 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C e retomou-se em água (50 ml) e acetato de etiio (50 mL) . Separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (1 x 50 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40S, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 3/11 permitiu obter 2,2,2-trifluoro- 1 ···· {i-“ isopropi 1--¾ -met ilssulf ani i ~ 1H-ibdoi™ $··· i i) -··-·# (216 mg, 93 %) sob a forma de um sólido branco sujo: pf 67-69°C; (ES) +-HRMS m/e calculado para (M+) 301, 0748, determinado 301.0740.

Tratou-se uma solução de 2,2,2-trifluoro-l-{l- | (200 mg, 0,77 mmol) em tetrahidrofurano (1 mL) a 25°C com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 % (2 mL) . Aqueceu-se a mistura a 100°C durante 24 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C e retomou-se em água (40 mL) e acetato de etilo (40 mL) . Tratou-se com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico. Agitou-se bem e separaram-se as fases. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40S, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 2/1) permitiu obter ácido 1 ·· f 1--11(--3 r;doi^;"3-'-"arbòXi iicc (126 mg, 77 %) sob a forma de um sólido branco: pf 132-133°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 249, 0823, determinado 249, 0819.

Tratou-se uma solução de ácido l-isopropil-6-metilsulfanil-lH-indole-3-carboxílico (275 mg, 1,10 mmol) e de hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi- tris(dimetilamino)fosfónio (585 mg, 1,32 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) a com N,N-di-isopropiletilamina (0,44 mL,

2,54 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 30 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com 2-aminotiazole (254 mg, 2,54 mmol) e depois agitou-se a 25°C durante 18 h. Retomou-se então a mistura reaccional em água (40 mL) e acetato de etilo (40mL) e tratou-se com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (25 mL). Agitou-se bem e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aguosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 25 mL), com água (1 x 25 mL), e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL) . Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40S, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 1/1) permitiu obter a tiazol-2-ilamida do ácido l-isopropil-6-metilsulfanil-lH-indole-3-carboxílico (155 mg, 42 %) sob a forma de um sólido amarelo claro: pf 172-176°C; (ES)+-HRMS m/e calculado para ' 354,0705, determinado 354,0709.

Tratou-se uma solução de da tiazol-2-ilamida do ácido (55 mg, 0,17 mmol) em tetrahidrofurano (0,5 mL) a com ácido fórmico (0,03 mL) . Arrefeceu-se a solução reaccional até 0°C e depois tratou-se com uma solução aquosa a 30% de peróxido de hidrogénio (94 mg, 0,83 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 15 minutos e depois deixou-se aquecer até 25°C agitando-se a essa temperatura durante 2 h. Nesta altura, voltou a arrefecer-se a mistura reaccional até 0°C, terminou-se a reacção adicionando à mistura uma solução aquosa saturada de sulfito de sódio, e depois extraiu-se com acetato de etilo(1 x 50 mL). Lavou-se a fase orgânica com água (1 x 50 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Tratou-se o resíduo com uma solução de acetato de etilo/hexanos a 3/1. Separou-se o precipitado resultante por filtração e secou-se em vazio para se obter a tiazol-2-ilamida do ácido (33 mg, 55 %) sob a forma de um sólido branco: pf 247-249°C; (ES) +-HRMS m/e calculado para (M+H). 364,0784, determinado 364,0788.

Exemplo 8

Tiazol-2-ilamida do ácido 6-fluoro-l-isopropíl-lH indole-3-carboxilico

Tratou-se uma solução de 6-fluoro-lH-indole (1,0 g, 7,40 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL), arrefecida a 0°C, com anidrido trifluoroacético (1,57 mL, 11,10 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante lhe depois deixou-se aquecer até 25 temperatura a que se agitou durante 2 h. Nesta altura, separou-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água, e secou-se em vazio para se obter 2,2,2-trifluoro-1-(6-fluoro-lH-indol-3-il)-etanona (330 mg, 19,3 %) sob a forma de um sólido branco: pf 234-235°C; EI-HRMS m/e calculado para OxaBsIW® (M+) 231, 0307, determinado 231, 0307.

Tratou-se uma solução de 2,2,2-trifluoro-l-(6-fluoro-lH-indol-3-il)-etanona g, 7,05 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 mL) a com carbonato de potássio (2,44 g, 17,63 nuno1). Agitou-se a mistura resultante a 25°C durante 15 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com 2-iodopropano (1,06 mL, 10,58 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional a 65°C durante 18 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C e retomou-se em água (100 ml) e acetato de etilo (100 mL) . Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (1 x 25 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40M, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 2/1) permitiu obter 2f2,2-trifluoro-1·"· (1,74 g, 90 %) sob a forma de um sólido amarelo: pf 67-69°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 273, 0776, determinado 273, 0780.

Aqueceu-se uma solução de 2,2,2-trifluoro-lH-indol-3-il) -etanona (1,65 g, 6,04 mmol) em solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 % (25 mL), a 110°C durante 18 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até retomou-se em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL), e tratou-se com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (50 mL). Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o ácido 6-fluoro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico(1,29 g, 96 %) sob a forma de um sólido amarelo: pf 177-180°C; EI-HRMS m/e calculado para C12H12FN02 (M1) 221, 0852, determinado 221, 0850.

Tratou-se uma solução de trifenilfosfina (771 mg, 2,94 mmol) em cloreto de metileno (7 mL), arrefecida a 0°C com N- bromossuccinimida (523 mg, 2,94 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 15 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com ácido 6-fluoro-l-ísopropil-lH-índole-3-carboxilico (500 mg, 2,26 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 15 minutos e depois deixou-se aquecer até temperatura a que foi agitada durante 15 minutos. Tratou-se então a mistura reaccional com 2-aminotiazole (521 mg, 5,20 mmol) e agitou-se a 25°C durante 18 h. Nesta altura, retomou-se a mistura em água (75 mL) e acetato de etilo (75 mL) e tratou-se com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (50 mL). Lavou-se então a fase orgânica com um a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 50 mL), com água (1 x 50 mL), e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL) . Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40M, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 1/1) permitiu obter a tiazol-2-ilamida do ácido 6-fluoro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (16 0 mg, 23 %) sob a forma de um sólido cor de rosa: pf 203-204°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 303,0842, determinado 303,0844.

Tiazol-2-ilamida do ácido 6-bromo-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico

Tratou-se uma solução de 6-bromo-lH-indole (2,0 g, 10,20 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL), arrefecida a 0°C, com anidrido trifluoroacético (2,16 mL, 15,30 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante lhe depois deixou-se aquecer até 25*0# temperatura a que se agitou durante 2 h. Nesta altura, recolheu-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água, e secou-se em vazio para se obter a 2,2,2-trifluoro-1-(6-bromo-lH-indol-3-il)-etanona (1.79 g, 60%) sob a forma de um sólido branco: pf 258-260°C; EI-HRMS m/e calculado para CioH5BrF3NO (M+) 290,9511, determinado 290, 9511.

Tratou-se uma solução de 2,2,2-trifluoro-1-(6-bromo-lH-indol-3-il)-etanona (3* 0 9i 10,27 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) a 25°C com carbonato de potássio (3,54 g, 25, 68 immol) . Agitou-se a mistura resultante a 25°C durante 15 minutos e depois tratou-se com 2-iodopropano (1,54 mL, 15,41 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional a 65°C durante 18 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C e retomou-se em água (100 mL) e acetato de etilo (100 mL) . Lavou-se então a fase orgânica com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (1 x 25 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40M, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 2/1) permitiu obter a 2,2,2-trifluoro-1-(6-bromo-l-isopropil-lH-indol-3-il)-etanona {3,38 g, 99 %) sob a forma de um sólido cor de rosa: pf 77-79°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 332, 9976, determinado 332,9975.

Aqueceu-se uma solução de 2,2,2-trifluoro-1-(6-bromo-

l-isopropil-lH-indol-3-il)-etanona (3,30 g, 9,88 mmol) numa solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 % (35 mL) a 110°C durante 18 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional to 2SbCí retomou-se em água (100 mL) e acetato de etilo (100 mL), e tratou-se com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (60 mL). Lavou-se então a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o ácido 6-bromo-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (2,63 g, 94 %) sob a forma de um sólido amarelo: pf 207-209°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 281, 0051, determinado 281,0047.

Tratou-se uma solução de trifenilfosfina (2,42 mg, 9,22 mmol) em cloreto de metileno (25 mL), arrefecida a 0°C, com N-bromossuccinimida (1,64 mg, 9,22 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 15 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com ácido 6-bromo-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (2,0 g, 7,09 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 15 minutos e depois deixou-se aquecer até 25¾¾ temperatura à qual se agitou durante 15 minutos. Tratou-se então a mistura reaccional com 2-aminotiazole (1,63 g, 16,31 mmol) e agitou-se a 25°C durante 18 h. Nesta altura, retomou-se a mistura em água (150 mL) e acetato de etilo (150 mL) e tratou-se com uma solução aquosa 1 n de ácido clorídrico (100 mL) . Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 100 mL), com água (1 x 100 mL) , e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL) . Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando

Biotage (FLASH 40M, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 1/1) permitiu obter a tiazol-2-ilamida do ácido 6-bromo-l-isopropil-lH-indole-3-carboxilíco (300 mg, 11,6 %) sob a forma de um sólido branco: pf 205-207°C; Εϊ-HRMSm/e calculado para

Ci5Hi4BrN3OS (M+) 363, 0041, determinado 363, 0034.

Exemplo 10

Tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-isopropil-lH- indole-3-carboxílico

Tratou-se uma solução de 6-cloro-lH-indole (1,0 g, 6,60 inmol) em tetrahidrofurano, arrefecida a 0°C, com anidrido trifluoroacético. Agitou-se a solução obtida a 0°C durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer até 25^0* temperatura a qual se agitou durante 1 h. Nesta altura, verteu-se a mistura reaccional por sobre água (75 mL). Obteve-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água, e secou-se em vazio para se obter a 1-(6-cloro-lH-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (1,52 g, 93 %) sob a forma de um sólido branco sujo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci0Hi5C1F3NO (M+) 247, 0012, determinado 247,0006.

Tratou-se uma solução de 1>> (" 2,2,2-trifluoro-etanona em N,N-dimetilformamida (5 mL) com carbonato de potássio (698 mg, 5,05 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 15 minutos e depois tratou-se com 2-iodopropano (0,30 mL, 3,03 mmol). Aqueceu-se esta mistura a 65°C durante 20 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até terminou-se a reacção adicionando-lhe água (5 mL), e depois retomou-se em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL) . Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL), agitou-se bem, e separaram-se as fases. Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40M, Silica, hexanos/acetato de etilo a 3/1) permitiu obter a trifluoro-etanona (483 mg, 83 %) soba forma de um sólido cor de rosa claro: pf 94-96°C; EI-HRMS m/e calculado para C13H11CIF3NO (M+) 289,0481, determinado 289,0482.

Aqueceu-se uma mistura de 1-(6-cloro-l-isopropil-lH-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (475 mg, 1,64 mmol) numa solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 %, a 110°C durante 18 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C e tratou-se com uma solução aquosa 1 n de ácido clorídrico. Extraiu-se esta solução com acetato de etilo (1 x 50 mL). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (385 mg, 99 %) sob a forma de um sólido amarelo: pf 206-208°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 237, 0056, determinado 237, 0054.

Tratou-se uma solução de trifenilfosfina (179 mg, 0,68 mmol) em cloreto de metileno (3 mL), arrefecida a 0°C, com N- bromossuccinimida (122 mg, 0,68 mmol). Agitou-se esta solução a 0°C durante 15 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (125 mg, 0,53 mmol). Agitou-se esta solução a 0°C durante 5 minutos e depois deixou-se aquecer até 25°C e agitou-se a esta temperatura mais 30 minutos. Tratou-se então a mistura reaccional com 2-amino-tiazole (121 mg, 1,21 mmol) e agitou-se a 25°C durante 3 dias. Nesta altura, retomou-se a mistura reaccional em água (30 mL) e acetato de etilo (30 mL). Separou-se a fase orgânica e depois lavou-se com uma solução aquosa 1 n de ácido clorídrico (1 x 20 mL), com um a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 20 mL), com água (1 x 20 mL), e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 20 mL). Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40S, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 1/1) permitiu obter a tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (62 mg, 37 %) sob a forma de um sólido cor de rosa claro: pf 202-204°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 319, 0546, determinado 319, 0547.

Exemplo 11

Tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-etil-lH-indole-3- carboxílico

Tratou-se uma solução de 6-cloro-lH-indole (1,0 g, 6,60 mmol) em tetrahidrofurano, arrefecida a 0°C, com anidrido trifluoroacético. Agitou-se a solução obtida a 0°C durante 30 minutos e depois deixou-se aguecer até temperatura à gual se agitou durante 1 h. Nesta altura, verteu-se a mistura reaccional por sobre água (75 mL) . Obteve-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água, e secou-se em vazio para se obter a 1-(6-cloro-lH-índol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (1,52 g, 93 %) sob a forma de um sólido branco sujo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 247, 0012, determinado 247,0006.

Agueceu-se a 60°C num balão fechado durante 16 h uma mistura de !···· íB-vindoi-“3···!I · -2,ri f ]uoro-sítAtona (300 mg, 1,21 mmol), carbonato de potássio (419 mg, 3,03 mmol), e iodoetano (0,14 mL, 1,82 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL). Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C e retomou-se em água (30 mL) e acetato de etilo (30 mL). Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (6 mL) , agitou-se bem, e separaram-se as fases. Concentrou-se a fase orgânica em vazio para se obter um sólido amarelo. Tratou-se o sólido obtido com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 % (7 mL) e aqueceu-se a 115°C durante 24 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional a 25°C e retomou-se em água (75 mL) e acetato de etilo (75 mL) . Tratou-se esta solução com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (25 mL), agitou-se bem, e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o ácido 6-cloro-l-etil-lH-indole-3- carboxílico (250 mg, 92 %) sob a forma de um sólido amarelo: pf 225-227ôC; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 223, 0400, determinado 223,0400.

Arrefeceu-se até 0°C uma solução de ácido 6-cloro-l-etíl-lH-indole-3-carboxílico (240 mg, 1,07 mmol) em cloreto de metileno (3 mL) e depois tratou-se com N,N-dimetilformamida (1 gota) e com cloreto de oxalilo (0,14 mL, 1,61 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 15 minutos e depois deixou-se aquecer até 25°C agitando-se a esta temperatura durante 1 h. Nesta altura, concentrou-se a mistura reaccional em vazio. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno (1 mL) , e depois adicionou-se esta mistura a uma solução de 2-aminotiazole (214 mg, 2,14 mmol) com trietilamina (0,30 mL, 2,14 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) . Agitou-se esta mistura a 25°C durante 16 h. Nesta altura, retomou-se a mistura reaccional em água (40 mL) e acetato de etilo (40 mL). Tratou-se então esta mistura com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (15 mL) . Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 30 mL), com água (1 x 30 mL) , e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 30 mL) . Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma recristalização a partir de acetato de etilo permitiu obter a tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-etil-lH-indole- 3-carboxilico (27 mg, 8 %) sob a forma de um sólido amarelo claro: pf 234-236°C; EI-HRMS m/e calculado para C14H12CIN3OS (M+) 305, 0390, determinado 305, 0383.

Exemplo 12

Tiazol-2-ilamida do ácido 6-Cloro-l-propil-lH-indole- 3-carboxilico

V

L /7 ii 0

Tratou-se uma solução de 6-cloro-lH-indole (1,0 g, 6,60 mmol) em. tetrahidrofurano, arrefecida a 0°C, com anidrido trifluoroacético. Agitou-se a solução obtida a 0°C durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer até temperatura a qual se agitou durante 1 h. Nesta altura, verteu-se a mistura reaccional por sobre água (75 mL) . Obteve-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água, e secou-se em vazio para se obter a l-(6-cloro-lH-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (1,52 g, 93 %) sob a forma de um sólido branco sujo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para CsòttuClI^RQ (M+) 247, 0012, determinado 247,0006.

Agitou-se uma mistura de 1-(6-cloro-lH-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (200 mg, 0,81 imnol) e carbonato de potássio (214 mg, 2,02 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL) a 25°C durante 30 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com 1-iodopropano (0,12 mL, 1,21 mmol) e aqueceu-se a 60°C durante 5 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional a 25°C e depois concentrou-se em vazio. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (50 mL) e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 50 mL), com água (2 x 50 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter 1-(6-cloro-l-propil-lH-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (277, 1 mg) sob a forma de um sólido cor de laranja que se utilizou sem caracterização nem purificação adicional.

Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 1-(6-cloro-l--1,2, (277,1 mg, 0,81 mmol) numa solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 % (2,7 mL) durante 17 h. Nesta altura arrefeceu-se a mistura reaccional até retomou-se em água (75 mL) e acetato de etilo (75 mL), e extraiu-se com éter dietilico (1 x 50 mL). Acidificou-se a fase aquosa a pH=l com ácido clorídrico concentrado e depois extraiu-se com acetato de etilo (1 x 75 &). Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água (1 x 5 0 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o ácido 6-cloro-l-propil-lH-indole-3-carboxílico (141,4 mg, 74 %) sob a forma de um sólido de cor creme: pf 179-180°C; EI-HRMS m/e calculado para feHi&C.illOâ (M+) 237, 0556, determinado 237, 0558.

Tratou-se uma solução de trifenilfosfina (172 mg, 0,66 mmol) em cloreto de metileno (2 mL), arrefecida a 0°C, com N-bromossuccinimida (117 mg, 0,66 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 10 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com ácido 6-cloro-l-propil-lH-indole-3" carboxilico (120 mg, 0,50 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 10 minutos e depois deixou-se aquecer até 25°C, temperatura à qual se agitou durante 30 minutos. Tratou-se então a mistura reaccional com 2-aminotiazole (126 mg, 1,26 mmol) e agitou-se a 25°C durante 3 dias. Nesta altura, retomou-se a mistura reaccional em água (50 ml) e acetato de etilo (50 mL) . Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10 % (15 mL), agitou-se bem, e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 25 mL), com água (1 x 25 mL), e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL) . Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40S, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 1/1) proporcionou um sólido cor de rosa claro que se suspendeu numa mistura a 3/1 de acetato de etilo/hexanos. Separou-se o sólido por filtração para se obter a tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-propil-lH-indole-3-carboxílico (47 mg, 29 %) sob a forma de um sólido branco: pf 175-176°C; EI-HRMS m/e calculado para C15H14CIN3OS (M+) 319, 0546, determinado 319, 0540.

Exemplo 13

Tiazol-2-ilamida do ácido l-butil-6-cloro-lH-indole-3-carboxilico Λ

Tratou-se uma solução de 6-cloro-lH-indole (1,0 g, 6,60 mmol) em tetrahidrofurano, arrefecida a 0°C, com anidrido trifluoroacético. Agitou-se a solução obtida a 0°C durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer até temperatura à qual se agitou durante 1 h. Nesta altura, verteu-se a mistura reaccional por sobre água (75 mL} . Obteve-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água, e secou-se em vazio para se obter a 1~ 2γ E-tiiflsorb™ etanona (1,52 g, 93 %) sob a forma de um sólido branco sujo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para CsAsClf&lO (M+) 247, 0012, determinado 247,0006.

Agitou-se uma mistura de 1-(l-butil-6-cloro-lH-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (200 mg, 0,81 mmol) e carbonato de potássio (214 mg, 2,02 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL) a 25°C durante 30 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com 1-iodobutano (0,14 mL, 1,21 mmol) e aqueceu-se a 60°C durante 5 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional a e depois concentrou-se em vazio. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (50 mL) e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 50 mL), com água (2 x 50 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter 1- (l-butil-6-c l q í-g -71H ··) n d o 1 - 3 -· 1 i 1 ··· 212,2 ·· t í 1 f 1 o o r ο “·ϋΐ à n (283,7 mg) sob a forma de um óleo cor de laranja que se utilizou sem caracterização nem purificação adicional.

Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 1-(l-butil-6-cloro-lH-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (283, 7 mg, 0,81 mmol) numa solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 % (2,7 mL) durante 17 h. Nesta altura arrefeceu-se a mistura reaccional até 2·5*ϋ·* retomou-se em água (75 mL) e acetato de etilo (75 mL), e extraiu-se com éter dietílico (1 x 50 mL) . Acidificou-se a fase aquosa a pH=l com ácido clorídrico concentrado e depois extraiu-se com acetato de etilo (1 x 75 mL) . Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água (1 x 50 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o ácido l-butíl-6-cloro-lH-indole-3-carboxílíco (141,4 mg, 69,6 %) sob a forma de um sólido cor de laranja claro: pf 149-151°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 251,0713, determinado 251,0721.

Tratou-se uma solução de trifenilfosfina (176 mg, 0,67 mmol) em cloreto de metileno (2 mL), arrefecida a 0°C, com N-bromossuccinimida (119 mg, 0,67 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 10 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com ácido l-butil“6-cloro-lH-indole-3-carboxilico (130 mg, 0,52 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 10 minutos e depois deixou-se aquecer até temperatura a qual se agitou durante 30 minutos. Tratou-se então a mistura reaccional com 2-aminotiazole (129 mg, 1,29 mmol) e agitou-se a 25°C durante 3 dias. Nesta altura, retomou-se a mistura reaccional em água (50 mL) e acetato de etilo (50 inL) . Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10 % (15 mL) , agitou-se bem, e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 25 mL), com água (1 x 25 mL), e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL) . Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando

Biotage (FLASH 40S, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 1/1) proporcionou um sólido cor de rosa claro que se suspendeu numa mistura a 3/1 de acetato de etilo/hexanos. Separou-se o sólido por filtração para se obter a tiazol-2-ilamida do ácido 1-butil-6-cloro-lH-indole-3-carboxílico (45 mg, 26 %) sob a forma de um sólido branco: pf EI-HRMS m/e calculado para (M+) 333,0702, determinado 333, 0699.

Exemplo 14

Tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-isobutil-lH-indole-3-carboxílico

Tratou-se uma solução de 6-cloro-lH-indole (1,0 g, 6,60 mmol) em tetrahidrofurano, arrefecida a 0°C, com anidrido trifluoroacético. Agitou-se a solução obtida a 0°C durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer até 25°€:# temperatura à qual se agitou durante 1 h. Nesta altura, verteu-se a mistura reaccional por sobre água (75 mL) . Obteve-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água, e secou-se em vazio para se obter X- (6 -· ο Xo.ro ~ :¾ 1 rd ol ~ 3-· :i. i) -¾ 2f 2~ti;:iX luoro- etanona (1,52 g, 93 %) sob a forma de um sólido branco sujo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 247, 0012, determinado 247,0006.

Agitou-se uma mistura de !<» ILi sdcsl^· 3-il!^ 2,2,2-trifluoro-etanona (200 mg, 0,81 mmol) e carbonato de potássio (214 mg, 2,02 mmol) em N,N-dimetílformamida (4 mL) a 25°C durante 30 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com l-bromo-2-metilpropano (0,13 mL, 1,21 mmol) e aqueceu-se a 60°C durante 5 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional a 25°C e depois concentrou-se em vazio. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (50 mL) e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 50 mL), com áqua (2 x 50 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter 1 — (6 — cl0;f:qA!~i'ááí>utli -3-£11--¾¾ 2~t'M (282,7 mg) sob a forma de um sólido amarelo escuro que se utilizou sem caracterização nem purificação adicional.

Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 1-(6-cloro-l-isobutil-lH-indol-3-il)-2, 2, 2-trifluoro-etanona (282, 7 mg, 0,81 mmol) numa solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 % (2,7 mL) durante 17 h. Extraiu-se esta mistura com éter dietilico (1 x 50 mL) . Acidificou-se a fase aquosa a pH=l com ácido clorídrico concentrado e depois extraiu-se com acetato de etilo (1 x 75 mL) . Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água (1 x 50 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o ácido 6-cloro-l-isobutil-lH-indole-3-carboxílico (161,4 mg, 79 %) sob a forma de um sólido de cor creme: pf 205-206°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 251,07130, determinado 251, 0713.

Tratou-se uma solução de trifenilfosfina (196 mg, 0,75 mmol) em cloreto de metileno (2 mL), arrefecida a 0°C, com N-bromossuccinimida (133 mg, 0,75 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 10 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com ácido 6-cloro-l-isobutil-lH-indole-3-carboxílico (145 mg, 0,58 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 10 minutos e depois deixou-se aquecer até temperatura à qual se agitou durante 30 minutos. Tratou-se então a mistura reaccional com 2-aminotiazole (144 mg, 1,44 mmol) e agitou-se a 25°C durante 3 dias. Nesta altura, retomou-se a mistura reaccional em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL) . Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10 % (15 mL), agitou-se bem, e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 25 mL), com água (1 x 25 mL), e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL) . Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40S, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 1/1) proporcionou um sólido cor de rosa claro que se suspendeu numa mistura a 3/1 de acetato de etilo/hexanos. Separou-se o sólido por filtração para se obter a tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-isobutil-lH-indole-3-carboxílico (57 mg, 29 %) sob a forma de um sólido cor de rosa: pf 10.0-2EI-HRMS m/e calculado para (M+) 333, 0702, determinado 333,0707.

Exemplo 15

Tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-pentil-lH-indole- 3-carboxílico

Tratou-se uma solução de 6-cloro-lH-indole (1,0 g, 6,60 mmol) em tetrahidrofurano, arrefecida a 0°C, com anidrido trifluoroacético. Agitou-se a solução obtida a 0°C durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer até 25*C* temperatura à qual se agitou durante 1 h. Nesta altura, verteu-se a mistura reaccional por sobre água (75 mL) . Obteve-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água, e secou-se em vazio para se obter a i" ff-cIdoç--3-1.11 -22# 2·····ζrítluoro'··· etanona (1,52 g, 93 %) sob a forma de um sólido branco sujo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e determinado 247,0006. calculado para CiAll·(M+) 247, 0012, Aqueceu-se a 60°C num balão fechado durante 16 h uma mistura de i~ (i-fili (300 mg, 1,21 mmol), carbonato de potássio (419 mg, 3,03 mmol), e 1-bromopentano (0,23 mL, 1,82 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL). Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C e retomou-se em água (30 mL) e acetato de etilo (30 mL). Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (6 mL) , agitou-se bem, e separaram-se as fases. Concentrou-se a fase orgânica em vazio para se obter um sólido amarelo. Tratou-se o sólido obtido com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 % (7 mL) e aqueceu-se a llh^C durante 24 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional a 25°C e retomou-se em água (75 mL) e acetato de etilo (75 mL) . Tratou-se esta solução com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (25 mL) , agitou-se bem, e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o ácido 6-cloro-l-pentil-lH-indole-3-carboxilico (315 mg, 98 %) sob a forma de um sólido amarelo claro: pf 152·*1Μ*€ί EI-HRMS m/e calculado para (M+) 265,0870, determinado 265,0865.

Tratou-se uma solução de trifenilfosfina (355 mg, 1,35 mmol) em cloreto de metileno (3 mL), arrefecida a 0°C, com N-bromossuccinimida (240 mg, 1,35 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 15 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com ácido 6-cloro-l-pentil-lH-indole-3-carboxílico (300 mg, 1,13 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 10 minutos e depois deixou-se aquecer até temperatura à qual se agitou durante 1 h. Tratou-se então a mistura reaccional com 2-aminotiazole (283 mg, 2,83 mmol) e agitou-se a 25°C durante 3 dias. Nesta altura, retomou-se a mistura reaccional em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL) . Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10 % (15 mL) , agitou-se bem, e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 30 mL), com água (1 x 30 mL), e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 30 mL) . Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40S, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 2/1) proporcionou a tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-pentil-lH-indole-3-carboxilico (101 mg, 25 %) sob a forma de um sólido cor de rosa: pf 139-141°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 347,0859, determinado 347,0859.

Exemplo 16

Tiazol-2-ilainida do ácido 6-cloro-l- (3-inetil-butil) -lH-indole-3-carboxilico

Tratou-se uma solução de 6-cloro-lH-indole (1,0 g, 6,60 mmol) em tetrahidrofurano, arrefecida a 0°C, com anidrido trifluoroacético. Agitou-se a solução obtida a 0°C durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer até 25¾¾ temperatura à qual se agitou durante 1 h. Nesta altura, verteu-se a mistura reaccional por sobre água (75 mL) . Obteve-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água, e secou-se em vazio para se obter a 1-(6-cloro-lH-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (1,52 g, 93 %) sob a forma de um sólido branco sujo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 247, 0012, determinado 247,0006.

Agitou-se uma mistura de 2,2,2-trifluoro-etanona (200 mg, 0,81 mmol) e carbonato de potássio (214 mg, 2,02 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (4 mL) a durante 30 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com l-bromo-3-metilbutano (0,15 mL, 1,21 mmol) e aqueceu-se a 60°C durante 5 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional a 25°C e depois concentrou-se em vazio. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (50 mL) e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 50 mL), com água (2 x 50 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter l-[6-cdur -·· (jv I-liut £ 11 -- i Κ······ί ndò 1 ····· 3 - d 1) ····· % ? 2,2 ~ t r i f I sso ro-etssnOta (284,9 mg) sob a forma de um sólido amarelo escuro que se utilizou sem caracterização nem purificação adicional.

Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 1-[6-cloro-l-(3-«t i £ -b^t 11) ~ IH- ind&l - 3 ~ii | -2 f 2, 2 -1 r i !d. O - õ f » n o t u (284,9 mg, 0,81 mmol) numa solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 % (2,7 mL) durante 17 h. Extraiu-se esta mistura com éter dietilico (1 x 50 mL). Acidificou-se a fase aquosa a pH=l com ácido clorídrico concentrado e depois extraiu-se com acetato de etilo (1 x 75 mL). Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água (1 x 50 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o ácido 6-cloro-l-(3-metil-butil)-lH-indole-3-carboxílico (149,3 mg, 69,5 %) sob a forma de um sólido cor de laranja claro: pf 53-55°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 265, 0870, determinado 265, 0860.

Tratou-se uma solução de trifenilfosfina (180 mg, 0,69 mmol) em cloreto de metileno (2 mL), arrefecida a 0°C, com N- bromossuccinimida (133 mg, 0,75 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 10 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com ácido 6-cloro-l-(3-metil-butí1)-1H-indole-3-carboxílico (140 mg, 0,53 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 10 minutos e depois deixou-se aquecer até temperatura a qual se agitou durante 30 minutos.

Tratou-se então a mistura reaccional com 2-aminotiazole (132 mg, 1,32 mmol) e agitou-se a 25°C durante 3 dias. Nesta altura, retomou-se a mistura reaccional em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL). Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10 % (15 mL) , agitou-se bem, e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 25 mL), com água (1 x 25 mL), e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL). Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40S, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 1/1) proporcionou um sólido cor de rosa que se suspendeu numa mistura a 3/1 de acetato de etilo/hexanos. Separou-se o sólido por filtração para se obter a tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-(3-metil-butil)-lH-indole-3-carboxílico (58 mg, 31 %) sob a forma de um sólido branco: pf 179-180°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 347, 0859, determinado 347,0864.

Exemplo 17

Tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-ciclopropilmetil-lH-indole-3-carboxílico r#' r#' //

N //

Tratou-se uma solução de 6-cloro-lH-indole (1,0 g, 6,60 mmol) em tetrahidrofurano, arrefecida a 0°C, com anidrido trifluoroacético. Agitou-se a solução obtida a 0°C durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer até temperatura à qual se agitou durante 1 .h. Nesta altura, verteu-se a mistura reaccional por sobre água (75 mL) . Obteve-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água, e secou-se em vazio para se obter a etanona (1,52 g, 93 %) sob a forma de um sólido branco sujo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para C10H15CIF3NO (M+) 247, 0012, determinado 247,0006.

Aqueceu-se a 60°C num balão fechado durante 16 h uma mistura de 1“· 2 (300 mg, 1,21 mmol), carbonato de potássio (419 mg, 3,03 mmol), e (bromometil)-ciclopropano (0,18 mL, 1,82 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL) . Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C e retomou-se em água (30 mL) e acetato de etilo (30 mL). Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (5 mL), agitou-se bem, e separaram-se as fases. Concentrou-se a fase orgânica em vazio para se obter um sólido amarelo. Tratou-se o sólido obtido com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 % (7 mL) e aqueceu-se a IIS^C durante 24 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional a 25°C e retomou-se em água (75 mL) e acetato de etilo (75 mL) . Tratou-se esta solução com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (30 mL), agitou-se bem, e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o ácido 6-cloro-l-ciclopropilmetil-lH-índole-3-carboxílico (287 mg, 95 %) sob a forma de um sólido amarelo claro: pf 219-220°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 249, 0556, determinado 249, 0558.

Tratou-se uma solução de trifenilfosfina (315 mg, 1,20 mmol) em cloreto de metileno (3 mL) , arrefecida a 0°C, com N-bromossuccinimida (214 mg, 1,20 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 20 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com ácido 6-cloro-l-ciclopropilmetil-lH-indole-3-carboxílico (250 mg, 1,00 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 15 minutos e depois deixou-se aquecer até temperatura à qual se agitou durante 45 minutos.

Tratou-se então a mistura reaccional com 2-aminotiazole (250 mg, 2,50 mmol) e agitou-se a 25®€ durante 24 horas. Nesta altura, retomou-se a mistura reaccional em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL) . Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10 % (10 mL), agitou-se bem, e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 50 mL), com água (1 x 50 mL), e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL) . Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40S, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 1/1) proporcionou um sólido amarelo. Dissolveu-se este sólido em acetato de etilo (25 mL) e lavou-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (1 x 25 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se para se obter a tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-ciclopropilmetil-lH-indole-3-carboxílico (25 mg, 1 I) sob a forma de um sólido amarelo: pf EI-HRMS m/e calculado para CmHmCÍ$30§ (M+) 331, 0542, determinado 331,0542.

Exemplo 18

Tiazol-2-ilamida do ácido β-cloro-l-ciclobutilmetil-lH-indole-3-carboxílico

O i/\ Λ j Vv r

Tratou-se uma solução de 6-cloro-lH-indole (1,0 g, 6,60 mmol) em tetrahidrofurano, arrefecida a 0°C, com anidrido trifluoroacético. Agitou-se a solução obtida a 0°C durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer até temperatura à qual se agitou durante 1 h. Nesta altura, verteu-se a mistura reaccional por sobre água (75 mL}. Obteve-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água, e secou-se em vazio para se obter a 1--luord-etanona (1,52 g, 93 %) sob a forma de um sólido branco sujo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 247, 0012, determinado 247,0006.

Aqueceu-se a 60°C num balão fechado durante 16 h uma (300 mg, 1,21 mmol), carbonato de potássio (419 mg, 3,03 mmol), e (bromometil}-ciclobutano (0,21 mL, 1,82 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL) . Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C e retomou-se em água (30 mL) e acetato de etilo (30 mL). Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (5 ml), agitou-se bem, e separaram-se as fases. Concentrou-se a fase orgânica em vazio para se obter um sólido amarelo. Tratou-se o sólido obtido com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 % (6 mL) e aqueceu-se a 115°C durante 24 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional a 25°C e retomou-se em água (75 mL) e acetato de etilo (75 mL). Tratou-se esta solução com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (30 mL), agitou-se bem, e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o ácido 6-cloro-l-ciclobutilmetil-lH-indole-3-carboxílico (318 mg, 99 %) sob a forma de um sólido amarelo: pf 191-193°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 263,0713, determinado 263, 0715.

Tratou-se uma solução de trifenilfosfina (358 mg, 1,37 mmol) em cloreto de metileno (3 mL), arrefecida a 0°C, com N-bromossuccinimida (243 mq, 1,37 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 15 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com ácido 6-cloro-l-ciclobutílmetil-1H-indole-3-carboxílico (300 mg, 1,14 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 10 minutos e depois deixou-se aquecer até temperatura à qual se agitou durante 1 h. Tratou-se então a mistura reaccional com 2-aminotiazole (285 mg, 2,85 mmol) e agitou-se a 25°C durante 18 horas. Nesta altura, retomou-se a mistura reaccional em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL). Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10 % (15 mL) , agitou-se bem, e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 30 mL), com água (1 x 30 mL), e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 30 mL). Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40S, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 1/1) proporcionou um sólido amarelo. Dissolveu-se este sólido em acetato de etilo (25 mL) e lavou-se com uma solução aguosa de hidróxido de sódio 1 N (1 x 25 mL). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se para se obter a tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-ciclobutiliaetil-lH-indole-3-carboxílico (85 mg, 21 %) sob a forma de um sólido amarelo: pf EI-HRMS m/e calculado para (M+) 345, 0703, determinado 345, 0700.

Exemplo 19

Tiazol-2-ilamida do ácido fi-cloro-l-ciclopentilmetil-lH-indole-3-carboxílico

Tratou-se uma solução de 6-cloro-lH-indole (1,0 g, 6,60 mmol) em tetrahidrofurano, arrefecida a 0°C, com anidrido trifluoroacético. Agitou-se a solução obtida a 0°C durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer até 2SaC„ temperatura à qual se agitou durante 1 h. Nesta altura, verteu-se a mistura reaccional por sobre água (75 mL) . Obteve-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água, e secou-se em vazio para se obter etanona (1,52 g, 93 %) sob a forma de um sólido branco sujo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 247,0012, determinado 247,0006.

Arrefeceu-se até 0°C uma solução de trifenilfosfina (28,80 g, 109,8 mmol) e imidazole (14,9 g, 219,6 mmol) em cloreto de metileno (160 mL), e depois tratou-se lentamente com iodo (27,87 g, 109,8 mmol). Tratou-se então a mistura reaccional por adicionando-lhe gota a gota uma solução de ciclopentilmetanol (10,00 g, 99,8 mmol) em cloreto de metileno (10 mL) . Deixou-se a mistura reaccional obtida aquecer até 25°C e agitou-se a esta temperatura durante 4 h. Diluiu-se então a mistura reaccional com água (50 mL), e extraiu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno (3 x 20 mL) . Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio a :¾¾¾. Lavou-se o sólido obtido com pentano (4 x 50 mL) e filtrou-se através de uma altura de silicagel. Concentrou-se o filtrado em vazio a 25°C para se obter iodometilciclopentano (18,48 g, 88%) sob a forma de um liquido incolor e transparente: EI-HRMS m/e calculado para (M+) 209,9906, determinado 209,9911.

Aqueceu-se a 60°C num balão fechado durante 6 h uma mistura de (300 mg, 1,21 mmol), carbonato de potássio (419 mg, 3,03 mmol), e iodometilciclopentano (383 mg, 1,82 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL). Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C e retomou-se em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL). Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (15 mL), agitou-se bem, e separaram-se as fases. Concentrou-se a fase orgânica em vazio para se obter um óleo cor de laranja. Tratou-se o sólido obtido com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 % (7 mL) e aqueceu-se a 110°C durante 40 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional a 25°C e retomou-se em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL) . Tratou-se esta solução com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (20 mL) , agitou-se bem, e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o ácido (331 mg, 98 %) sob a forma de um sólido amarelo alaranjado: pf 181-iiMÇh EI-HRMS m/e calculado para (M+) 277, 0870, determinado 277,0873.

Tratou-se uma solução de trifenilfosfina (300 mg, 1,08 mmol) em cloreto de metileno (3 mL) , arrefecida a 0°C, com N-bromossuccinimida (231 mg, 1,30 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 15 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com ácido 6-cloro-l-ciclopentilmetil-lH-índole-3-carboxílico (300 mg, 1,08 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 5 minutos e depois deixou-se aquecer até temperatura à qual se agitou durante 30 minutos.

Tratou-se então a mistura reaccional com 2-aminotiazole (270 mg, 2,70 mmol) e agitou-se a 25°C durante 20 horas. Nesta altura, retomou-se a mistura reaccional em água (30 mL) e acetato de etilo (30 mL) . Tratou-se esta mistura com uma solução aguosa de ácido clorídrico a 10 % (10 mL), agitou-se bem, e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aguosa saturada de cloreto de sódio (1 x 30 mL). Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40S, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 1/1) proporcionou uma espuma cor de rosa. Recristalizou-se esta espuma a partir de hexanos/acetato de etilo a 3/1 para se obter a tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l~ciclopentilmetil-lH-indole-3-carboxílico (87 mg, 22 %) sob a forma de um sólido cor de rosa: pf 117-119°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 359,0859, determinado 359,0854.

Exemplo 20

Tiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-ciclohexilmetil-lH-indole-3-carboxílico

Tratou-se uma solução de 6-cloro-lH-indole (1,0 g, 6,60 mmol) em tetrahidrofurano, arrefecida a 0°C, com anidrido trifluoroacético. Agitou-se a solução obtida a 0°C durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer até temperatura à qual se agitou durante 1 h. Nesta altura, verteu-se a mistura reaccional por sobre água (75 mL) . Obteve-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água, e secou-se em vazio para se obter a 1- (6-cloro-lH-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (1,52 g, 93 %) sob a forma de um sólido branco sujo: pf 256-258°C? EI-HRMS m/e calculado para (M+) 247, 0012, determinado 247,0006.

Aqueceu-se a 60°C num. balão fechado durante 6 h uma mistura de (300 mg, 1,21 mmol), carbonato de potássio (419 mg, 3,03 mmol), e bromometilciclohexano (0,25 mL, 1,82 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL). Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C e retomou-se em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL). Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (15 mL), agitou-se bem, e separaram-se as fases. Concentrou-se a fase orgânica em vazio para se obter um óleo cor de laranja. Tratou-se o óleo obtido com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 % (7 mL) e aqueceu-se a 110°C durante 40 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional a 25°C e retomou-se em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL) . Tratou-se esta solução com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (20 mL), agitou-se bem, e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter um sólido amarelo. Suspendeu-se o sólido resultante numa mistura de hexanos/acetato de etilo a 3/1, durante 5 minutos. Separou-se então o sólido por filtração para se obter o ácido 6-cloro-l- ciclohexílmetil-lH-indole-3-carboxílico (247 mg, 70 %) sob a forma de um sólido amarelo claro: pf X7Qa02*'Cí EI-HRMS m/e calculado para (M+) 291, 1026, determinado 291, 1026 .

Tratou-se uma solução de trifenilfosfina (240 mg, 0,82 mmol) em cloreto de metileno (3 mL) , arrefecida a 0°C, com N-bromossuccinimida (176 mg, 0,99 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 15 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com ácido 6-cloro-l-ciclohexilmetil-lH-indole-3-carboxílico (240 mg, 0,82 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 5 minutos e depois deixou-se aquecer até temperatura à qual se agitou durante 30 minutos. Tratou-se então a mistura reaccional com 2-aminotiazole (206 mg, 2,06 mmol) e agitou-se a 25°C durante 20 horas. Nesta altura, retomou-se a mistura reaccional em água (30 mL) e acetato de etilo (30 mL). Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10 % (10 mL), agitou-se bem, e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 30 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40S, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 1/11 proporcionou uma espuma cor de rosa. Recristalizou-se esta espuma a partir de hexanos/acetato de etilo a 3/1 para se obter a tiaaol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-ciclohexilmetil-lH-indole-3-carboxílico (48 mg, 16 %) sob a forma de um sólido cor de rosa claro: pf 181-183°C; EI-HRMS m/e calculado para CiAéClisOS (M+) 373, 1016, determinado 373,1024.

Exemplo 21 [1,, 3,4] Tiadiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-

Tratou-se uma solução de 6-cloro-lH-indole (1,0 g, 6,60 mmol} em tetrahidrofurano, arrefecida a 0°C, com anidrido trifluoroacético. Agitou-se a solução obtida a 0°C durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer até temperatura à qual se agitou durante 1 h. Nesta altura, verteu-se a mistura reaccional por sobre água (75 mL) . Obteve-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água, e secou-se em vazio para se obter a etanona (1,52 g, 93 %) sob a forma de um sólido branco sujo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 247, 0012, determinado 247,0006.

Tratou-se uma solução de l.™ - 2,2,2-trifluoro-etanona em N,N-dimetilformamida (5 mL) com carbonato de potássio (698 mg, 5,05 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 15 minutos e depois tratou-se 2-iodopropano (0,30 mL, 3,03 mmol). Aqueceu-se esta mistura a 65°C durante 20 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional a terminou-se adicionando água à mistura (5 mL), e depois retomou-se em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL). Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL), agitou-se bem, e separaram-se as fases. Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40M, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 3/1) permitiu obter 1- (1 .or1 ©pAIMéi A31) - 2 ;í 2 /2- trifluoro-etanona (483 mg, 83%) sob a forma de um sólido cor de rosa claro: pf 94-96°C ; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 289, 0481, determinado 289,0482.

Agueceu-se a 110°C durante 18 h uma mistura de 1 — (6 (475 mg, 1,64 mmol) numa solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 %. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C e tratou-se com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico. Extraiu-se a solução obtida com acetato de etilo (1 x 50 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (385 mg, 99%) sob a forma de um sólido amarelo: pf 206-208°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 237, 0056, determinado 237,0054.

Tratou-se uma solução de ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico{150 mg, 0,63 mmol) em tolueno (3 mL) a 25°C com cloreto de oxalilo (0,09 mL, 1,10 mmol). Ag-itou-se a mistura reaccional a 25°C durante 2 h e depois tratou-se com N,N-dimetilformamida (1 gota). Agitou-se então a mistura reaccional a 25°C durante 1 h. Nesta altura, concentrou-se a solução em vazio. Dissolveu-se o resíduo em tolueno (2 mL) e tratou-se com uma SólPç&á de |:1,3,4]tiadiazol-2-ilamina (128 mg, 1,26 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (1 mL). Agitou-se esta mistura a 25°C durante 3 h. Nesta altura, retomou-se a mistura reaccional em água (30 mL) e acetato de etilo (30 mL). Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (10 mL), agitou-se bem, e separam-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com a solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 30 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40S, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 1/1) permitiu obter um sólido branco. Dissolveu-se este sólido numa mistura de hexanos/acetato de etilo a 1/1 e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 10 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 10 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter a [1,3,4]tiadiazol-2-ilamida do ácido 6-cloro-l~isopropil-lH-indole-3-caxboxílico (12 mg, 6%) sob a forma de um sólido branco: pf 274-275°C; (ES)+-HRMS m/e calculado para C14H13CIN4OS 321, 0572, determinado 321, 0575.

Exemplo 22 (5-Metil-tizol-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico

Tratou-se uma solução de 6-cloro-lH-indole (1,0 g, 6,60 mmol) em tetrahidrofurano, arrefecida a 0°C, com anidrido trifluoroacético. Agitou-se a solução obtida a 0°C durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer até temperatura à qual se agitou durante 1 h. Nesta altura, verteu-se a mistura reaccional por sobre água (75 mL) . Obteve-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água, e secou-se em vazio para se obter a 1-(6-cloro-lH-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (1,52 g, 93 %) sob a forma de um sólido branco sujo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para CioHj^lFjliQ (M+) 247, 0012, determinado 247,0006.

Tratou-se uma solução de !- miol«. I~ii:| 2,2,2-trifluoro-etanona em N,N-dimetilformamida (5 mL) com carbonato de potássio (698 mg, 5,05 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 15 minutos e depois tratou-se 2-iodopropano (0,30 mL, 3,03 mmol). Aqueceu-se esta mistura a 65°C durante 20 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional a 25°C, terminou-se adicionando água à mistura (5 mL), e depois retomou-se em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL), Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL), agitou-se bem, e separaram-se as fases. Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40M, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 3/1) permitiu obter 1-(6-cluro-l-is-oprupii"·!;·)"·.indol ·· 1 - .iL) -2,2, 2- trifluoro-etanona (483 mg, 83%) sob a forma de um sólido cor de rosa claro: pf 94-96°C ; EI-HRMS m/e calculado para Ci3HnClF3NO (M+) 289, 0481, determinado 289,0482.

Aqueceu-se a 110°C durante 18 h uma mistura de 1— (6- 475 clord“4“'i:S€i:pxopi l-iH-iodol , 2,2 -Lr i Π ηn ân05¾.¾ mg, 1,64 mmol) numa solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 %.

Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C e tratou-se com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico. Extraiu-se a solução obtida com acetato de etilo (1 x 50 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (385 mg, 99%) sob a forma de um sólido amarelo: pf 206-208°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 237, 0056, determinado 237,0054.

Tratou-se uma solução de trifenilfosfina (251 mg, 0,82 mmol·) em cloreto de metileno (3 mL), arrefecida a 0°C, com N-bromossuccinimida (146 mg, 0,82 mmol). Agitou-se esta solução a 0°C durante 5 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (150 mg, 0,63 mmol). Agitou-se esta solução a 0°C durante 5 minutos e depois deixou-se aquecer até temperatura a que se agitou durante 30 minutos. Tratou-se então a mistura reaccional com 5-metil-tiazol-2-ilamina (166 mg, 1,45 mmol) e agitou-se a 25°C durante 2 dias. Nesta altura, diluiu-se a mistura reaccional com água (25 mL) e acetato de etilo (25 mL) . Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (5 mL). Separou-se a fase orgânica e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 10 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 10 mL). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40S, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 1/1) permitiu obter a (5-metil-tiazol-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (120 mg, 57%) sob a forma de um sólido cor de rosa: pf 216-219°C; (ES)+-HRMS m/e calculado para Cí#hCí11S^0;S (M+) 333,0703, determinado 333,0708

Exemplo 23 (4-Metil-tiazol-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l-isopxopil-lH-indole-3-carboxílico T Ô

> V-CHL L // 3

Tratou-se uma solução de 6-cloro-lH-indole (1,0 g, 6,60 mmol) em tetrahidrofurano, arrefecida a 0°C, com anidrido trifluoroacético. Agitou-se a solução obtida a 0°C durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer até 2S*C» temperatura à qual se agitou durante 1 h. Nesta altura, verteu-se a mistura reaccional por sobre água (75 mL) . Obteve-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água, e secou-se em vazio para se obter a etanona (1,52 g, 93 %) sob a forma de um sólido branco sujo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 247, 0012, determinado 247,0006.

Tratou-se uma solução de 1™· 2,2,2-trifluoro-etanona em N, N-dimetílformamida (5 mL) com carbonato de potássio (698 mg, 5,05 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 15 minutos e depois tratou-se 2-iodopropano (0,30 mL, 3,03 mmol). Aqueceu-se esta mistura a 65°C durante 20 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional a terminou-se adicionando água à mistura (5 mL), e depois retomou-se em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL). Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL), agitou-se bem, e separaram-se as fases. Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40M, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 3/1) permitiu obter 1-opil.·» II -"2,2,2·* trif luoro-et anona (483 mg, 83%) sob a forma de um sólido cor de rosa claro: pf 94-96°C ; EI-HRMS m/e calculado para OnUti&WsBÚ (M+) 289, 0481, determinado 289,0482.

Aqueceu-se a 110°C durante 18 h uma mistura de 1— (6 — iDÍuro~l - 1 sopropll-11- indoI-3- í I) --2 .* 2t2 ·· t r i £1 uo ro -- e ta nona (475 mg, 1,64 mmol) numa solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 %. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C e tratou-se com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico. Extraiu-se a solução obtida com acetato de etilo (1 x 50 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (385 mg, 99%) sob a forma de um sólido amarelo: pf 206-208°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 237, 0056, determinado 237, 0054.

Tratou-se uma solução de trifenilfosfina (251 mg, 0,82 mmol) em cloreto de metileno (3 mL), arrefecida a 0°C, com N-bromossuccinimida (146 mg, 0,82 mmol). Agitou-se esta solução a 0°C durante 5 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (150 mg, 0,63 mmol). Agitou-se esta solução a 0°C durante 5 minutos e depois deixou-se aquecer até temperatura a que se agitou durante 30 minutos. Tratou-se então a mistura reaccional com 4-metil-tiazol-2-ilarnína (166 mg, 1,45 mmol) e agitou-se a 25°C durante 2 dias. Nesta altura, diluiu-se a mistura reaccional com água (25 mL) e acetato de etilo (25 mL) . Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (10 mL) . Separou-se a fase orgânica e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 20 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 20 mL). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40S, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 1/1) permitiu obter a (4-metíl-tíazol-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l-isopropíl-lH-indole-3-carboxílico (50 mg, 24%) sob a forma de um sólido cor de rosa: pf 201-203°C; (FS}v··hHHS m/e calculado para (M+) 333,0703, determinado 333, 0704.

Exemplo 24 (S-Cloro-tiazol-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indol©-3-carboxilico

Tratou-se uma solução de 6-cloro-lH-índole (1,0 g, 6,60 mmol) em tetrahidrofurano, arrefecida a 0°C, com anidrido trifluoroacético. Agitou-se a solução obtida a 0°C durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer até 2S-C* temperatura à qual se agitou durante 1 h. Nesta altura, verteu-se a mistura reaccional por sobre água (75 mL) . Obteve-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água, e secou-se em vazio para se obter a 1-' {6-dlorP“lH“lndPl 2,2^triildôrí5" etanona (1,52 g, 93 %) sob a forma de um sólido branco sujo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 247, 0012, determinado 247,0006.

Tratou-se uma solução de 1»· 2,2,2-trifluoro-etanona em N,N-dimetilformamida (5 mL) com carbonato de potássio (698 mg, 5,05 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 15 minutos e depois tratou-se 2-iodopropano (0,30 mL, 3,03 mmol). Aqueceu-se esta mistura a 65°C durante 20 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional a terminou-se adicionando água à mistura (5 mL), e depois retomou-se em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL). Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL) , agitou-se bem, e separaram-se as fases. Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40M, Silica, hexanos/acetato de etilo a 3/1) permitiu obter 1- ) **2, 2, trifluoro-etanona (483 mg, 83%) sob a forma de um sólido cor de rosa claro: pf 94-96°C ; EI-HRMS m/e calculado para C13H11CIF3NO (M+) 289, 0481, determinado 289,0482.

Aqueceu-se a 110°C durante 18 h uma mistura de l-(6- (475 mg, 1,64 mmol) numa solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 %. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C e tratou-se com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico. Extraiu-se a solução obtida com acetato de etilo (1 x 50 ml). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (385 mg, 99%) sob a forma de um sólido amarelo: pf 206-208°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 237, 0056, determinado 237, 0054.

Tratou-se uma solução de trifenilfosfina (251 mg, 0,82 mmol) em cloreto de metileno (3 mL) , arrefecida a 0°C, com N-bromossuccinimida (146 mg, 0,82 mmol). Agitou-se esta solução a 0°C durante 15 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-índole-3-carboxílíco (150 mg, 0,63 mmol). Agitou-se esta solução a 0°C durante 5 minutos e depois deixou-se aquecer até temperatura a que se agitou durante 30 minutos. Tratou-se então a mistura reaccional com 5-cloro-tiazol-2-ilamina (248 mg, 1,45 mmol) e agitou-se a 25°C durante 30 minutos. Tratou-se a mistura reaccional com NfN-di-isopropiletilamina (0,22 mL, 1,26 mmol) e agitou-se a 25°C durante 2 dias. Nesta altura diluiu-se a mistura reaccional com água (30 mL) e acetato de etilo (30 mL) . Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (10 mL) . Separou-se a fase orgânica e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 25 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40S, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 1/1) permitiu obter a (5-cloro-tiazol-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (30 mg, 13 I) sob a forma de um sólido cor de rosa: pf 252-253°C; {ES)+-HRMS m/e calculado para (M-H)+ 354, 0229, determinado 354,0223.

Exemplo 25 (5-Bromo-tiazol-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico

Tratou-se uma solução de 6-cloro-lH-indole (1,0 g, 6,60 mmol) em tetrahidrofurano, arrefecida a 0°C, com anidrido trifluoroacético. Agitou-se a solução obtida a 0°C durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer até 25°C, temperatura a qual se agitou durante 1 h. Nesta altura, verteu-se a mistura reaccional por sobre água (75 mL). Obteve-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água, e secou-se em vazio para se obter a 1-(6-cloro-lH-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (1,52 g, 93 %) sob a forma de um sólido branco sujo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para CyHlsClfslO (M+) 247, 0012, determinado 247,0006.

Tratou-se uma solução de 1·" 16-cloro·· 1 H -1-4.1 ) -

2,2,2-trifluoro-etanona em N,N-dimetilformamida (5 mL) com carbonato de potássio (698 mg, 5,05 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a durante 15 minutos e depois tratou-se 2-iodopropano (0,30 mL, 3,03 mmol). Aqueceu-se esta mistura a 65°C durante 20 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional a 25°C, terminou-se adicionando água â mistura (5 mL), e depois retomou-se em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL). Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL), agitou-se bem, e separaram-se as fases. Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40M, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 3/1) permitiu obter 1-(é-cior-ú ··!"':( $opropi 1) 2,2™ trifluoro-et anona (483 mg, 83%) sob a forma de um sólido cor de rosa claro: pf 94-96°C ; EI-HRMS m/e calculado para GiãftiiClFsKQ (M+) 289,0481, determinado 289,0482.

Aqueceu-se a 110°C durante 18 h uma mistura de 1— (6— (475 mg, 1,64 mmol) numa solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 %. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C e tratou-se com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico. Extraiu-se a solução obtida com acetato de etilo (1 x 50 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (385 mg, 99%) sob a forma de um sólido amarelo: pf 206-208°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 237,0056, determinado 237, 0054.

Tratou-se uma solução de trifenilfosfína (251 mg, 0,82 mmol) em cloreto de metileno (3 mL), arrefecida a 0°C, com N-bromossuccinimida (146 mg, 0,82 mmol). Agitou-se esta solução a 0°C durante 15 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com ácido 6-cloro-l-isopropíl-lH-indole-3-carboxílico (150 mg, 0,63 mmol) . Agitou-se esta solução a 0°C durante 5 minutos e depois deixou-se aquecer até 25tÇ, temperatura a que se agitou durante 30 minutos. Tratou-se então a mistura reaccional com 5-bromo-tiazol-2-ilamina (377 mg, 1,45 mmol) e agitou-se a 25°C durante 30 minutos. Tratou-se a mistura reaccional com N,N-dí-isopropiletilamina (0,22 mL, 1,26 mmol) e agitou-se a 25°C durante 2 dias. Nesta altura diluiu-se a mistura reaccional com água (30 mL) e acetato de etilo (30 mL). Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (10 mL) . Separou-se a fase orgânica e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 25 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40S, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 1/1) permitiu obter a (5-bromo-tiazol-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxilico (33 mg, 13 %) sob a forma de um sólido amarelo: pf 240-242°C; (ES)+-HRMS m/e calculado para Ci5Hi3BrClN30S (M-H)*' 397, 9724, determinado 397, 9730.

Exemplo 26 Éster etílico do ácido {2-[ (6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carbonil)-amino]-tiazol-4-il}-acético

Tf ' %„.>N -41 & k# v»

Tratou-se uma solução de 6-cloro-lH-indole (1,0 g, 6,60 mmol) em tetrahidrofurano, arrefecida a 0°C, com anidrido trifluoroacético. Agitou-se a solução obtida a 0°C durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer até 2$fâ£;, temperatura a qual se agitou durante 1 h. Nesta altura, verteu-se a mistura reaccional por sobre água (75 mL) . Obteve-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água, e secou-se em vazio para se obter a 1-(6-cloro-lH-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (1,52 g, 93 %) sob a forma de um sólido branco sujo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 247,0012, determinado 247,0006.

Tratou-se uma solução de 1™ (β-οΙοίό-ΐΒ-tndol/· 3--:1,12 ···· 2,2,2-trifluoro-etanona em N,N-dimetilformamida (5 mL) com carbonato de potássio (698 mg, 5,05 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 25aC durante 15 minutos e depois tratou-se 2-iodopropano (0,30 mL, 3,03 mmol). Aqueceu-se esta mistura a 65°C durante 20 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional a terminou-se adicionando água á mistura (5 ml), e depois retomou-se em água (50 mL) e aeet«fca de etilo (50 mL). Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL) , agitou-se bem, e separaram-se as fases. Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40M, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 3/1) permitiu obter 1-(~I sopfcdpll ifídôl -3-111 trif luoro-etanona (483 mg, 83%) sob a forma de um sólido cor de rosa claro: pf 94-96°C ; EI-HRMS m/e calculado para ÇijHiíC!(M*) 289, 0481, determinado 289,0482.

Aqueceu-se a 110°C durante 18 h uma mistura de 1— (6— 1,64 mmol) numa solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 %. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C e tratou-se com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico. Extraiu-se a solução obtida com acetato de etilo (1 x 50 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (385 mg, 99%) sob a forma de um sólido amarelo: pf 206-208°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 237, 0056, determinado 237, 0054.

Tratou-se uma solução de trifenilfosfina (182 mg, 0,69 mmol) em cloreto de metileno (3 mL), arrefecida a 0°C, com N-bromossuccinimida (124 mg, 0,69 mmol). Agitou-se esta solução a 0°C durante 15 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (150 mg, 0,63 mmol). Agitou-se esta solução a 0°C durante 5 minutos e depois deixou-se aquecer até temperatura a que se agitou durante 30 minutos. Tratou-se então a mistura reaccional com éster etílico do ácido (2-aminotiazol-4-il)-acético (294 mg, 1,58 mmol) e agitou-se a 25°C durante 16 horas. Nesta altura diluiu-se a mistura reaccional com água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL). Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (10 mL) . Separou-se a fase orgânica e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 25 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40S, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 3/1) permitiu obter o éster etílico

do ácido tiazol-4-il}-acético (62 mg, 24 %) sob a forma de uma espuma cor de laranja: pf 65-75°C; (ES)+-HRMS m/e calculado para Cjs&sClisCbB (M-H)+ 406,0987, determinado 406,0986.

Exemplo 27

Piridin-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxilico

Tratou-se uma solução de 6-cloro-lH-indole (1,0 g, 6,60 mmol) em tetrahidrofurano, arrefecida a 0°C, com anidrido trifluoroacético. Agitou-se a solução obtida a 0°C durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer até temperatura à qual se agitou durante 1 h. Nesta altura, verteu-se a mistura reaccional por sobre água (75 mL) . Obteve-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água, e secou-se em vazio para se obter a 1- f -2 *· etanona (1,52 g, 93 %) sob a forma de um sólido branco sujo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para Cififts&ClfóBO (M+) 247, 0012, determinado 247,0006.

Tratou-se uma solução de 1-(6-cloro-lH-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona em N,N-dimetilformamida (5 mL) com carbonato de potássio (698 mg, 5,05 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 15 minutos e depois tratou-se 2-iodopropano (0,30 mL, 3,03 mmol). Aqueceu-se esta mistura a 65°C durante 20 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional a 25°C, terminou-se adicionando água à mistura (5 mL), e depois retomou-se em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL). Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL), agitou-se bem, e separaram-se as fases. Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma crornatografia usando Biotage (FLASH 40M, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 3/11 permitiu obter 1- '483 i 6~o1 - 1 Scjp rtpi 1 - í ii··iíá3òI---3--ii) , 3-Ή;,r li luaro-etanona mg, 83%) sob a forma de um sólido cor de rosa claro: pf 94-96°C ; EI-HRMS m/e calculado para CjAíCIF-^O (M+) 289, 0481, determinado 289,0482.

Aqueceu-se a 110°C durante 18 h uma mistura de 1— (6— 1475 mg, 1,64 mmol) numa solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 %. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C e tratou-se com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico. Extraiu-se a solução obtida com acetato de etilo (1 x 50 ml). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (385 mg, 99%) sob a forma de um sólido amarelo: pf 206-208°C; EI-HRMS m/e calculado para (M*) 237, 0056, determinado 237, 0054.

Tratou-se uma solução de trifenilfosfina (251 mg, 0,82 mmol) em cloreto de metileno (3 mL), arrefecida a 0°C, com N-bromossuccinimida (146 mg, 0,82 mmol). Agitou-se esta solução a 0°C durante 15 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (150 mg, 0,63 mmol) . Agitou-se esta solução a 0°C durante 15 minutos e depois deixou-se aquecer até temperatura a que se agitou durante 30 minutos. Adicionou-se então à mistura reaccional cloridrato de 2-amíno-4,5-dimetiltiazole (239 mg, 1,45 mmol) e agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 30 minutos. Tratou-se então a mistura reaccional com N,N-di-isopropiletilamina (0,22 mL, 1,26 mmol) e agitou-se a 25°C durante 2 dias. Nesta altura, diluiu-se a mistura reaccional com água (30 ml) e com acetato de etilo (30 mL) . Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (10 mL) . Separou-se a fase orgânica e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 25 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 405, Silica, hexanos/acetato de etilo a 1/1) permitiu obter a piridin-2-ilamida do ácido 6-cloro-l-ísopropil-lH-indole-3-carboxílico (483 mg, 83 %) sob a forma de um sólido amarelo: pf 149- 150°C; (ES)*-HRMS m/e calculado para €.»Ε^€1.Ι$0 (M+Na)„ 336, 0874, determinado 336,0876.

Exemplo 28 (5-Metil-piridin-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l-isopropil—lH-indole-3-carboxílico

Tratou-se uma solução de 6-cloro-lH-indole (1/0 g, 6,60 mmol) em tetrahidrofurano, arrefecida a 0°C, com anidrido trifluoroacético. Agitou-se a solução obtida a 0PC durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer até temperatura à qual se agitou durante 1 h. Nesta altura, verteu-se a mistura reaccional por sobre água (75 mL) . Obteve-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água, e secou-se em vazio para se obter a 1-- -¾ if etanona (1,52 g, 93 %) sob a forma de um sólido branco sujo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para CA.SC.UWD (M+) 247, 0012, determinado 247,0006.

Tratou-se uma solução de 1- H-11} ~ 2,2,2-trifluoro-etanona em N,N-dimetilformamida (5 mL) com carbonato de potássio (698 mg, 5,05 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 15 minutos e depois tratou-se 2-iodopropano (0,30 mL, 3,03 mmol). Aqueceu-se esta mistura a 65°C durante 20 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional a 2S*Ç.f terminou-se adicionando água à mistura (5 mL), e depois retomou-se em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL). Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL) , agitou-se bem, e separaram-se as fases. Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40M, Silica, hexarxos/acetato de etilo a 3/1) permitiu obter 1-(-:11- íMel; 11) -2,2, i (4 83 mg, 83%) sob a forma de um sólido cor de rosa claro: pf 94-96°C ; EI-HRMS m/e calculado para ClsBísCÍFsÍO (M+) 289, 0481, determinado 289,0482.

Aqueceu-se a 110°C durante 18 h uma mistura de 1— (6 (475 mg, 1,64 mmol) numa solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 %. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C e tratou-se com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico. Extraiu-se a solução obtida com acetato de etilo (1 x 50 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (385 mg, 99%) sob a forma de um sólido amarelo: pf 206-208°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 237, 0056, determinado 237,0054.

Tratou-se uma solução de trifenilfosfina (243 mg, 0,92 mmol) em cloreto de metileno (3 mL), arrefecida a 0°C, com N-bromossuccinimida (165 mg, 0,92 mmol). Agitou-se esta solução a 0°C durante 15 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com ácido 6-cloro“l“isopropil-lH“indole-3-carboxílico (200 mg, 0,84 mmol). Agitou-se esta solução a 0°C durante 15 minutos e depois deixou-se aquecer até temperatura a que se agitou durante 30 minutos. Adicionou-se então à mistura reaccional cloridrato de 2-amino-5-picolina (227 mg, 2,10 mmol) e agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 18 horas. Nesta altura, diluiu-se a mistura reaccional com água (50 mL) e com acetato de etilo (50 mL). Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (15 mL) . Separou-se a fase orgânica e lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40S, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 3/1) permitiu obter a (5-metil-piridin-2-il)-amida do

ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (53 mg, 19 %) sob a forma de um sólido amarelo claro: pf 132-134°C; (ES)+-HRMS m/e calculado para (M) * 327, 1138, determinado 327,1135.

(5-Trifluorometil-piridin-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico

Tratou-se uma solução de 6-cloro-lH-indole (1,0 g 6,60 mmol) em tetrahidrofurano, arrefecida a 0°C, com anidrido trifluoroacético. Agitou-se a solução obtida a 0°C durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer até 25°C, temperatura à qual se agitou durante 1 h. Nesta altura, verteu-se a mistura reaccional por sobre água (75 mL} . Obteve-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água, e secou-se em vazio para se obter a 1-(6-cloro-lH-indol-3-il}-2, 2, 2-trifluoro-etanona (1,52 g, 93 %) sob a forma de um sólido branco sujo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para CrfisClFsMO (M+) 247, 0012, determinado 247,0006.

Tratou-se uma solução de 2,2,2-trifluoro-etanona em N,N-dimetilformamida (5 mL) com carbonato de potássio (698 mg, 5,05 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 15 minutos e depois tratou-se 2-iodopropano (0,30 mL, 3,03 mmol). Aqueceu-se esta mistura a 65°C durante 20 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional a 25^¾ terminou-se adicionando água a mistura (5 mL), e depois retomou-se em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL). Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL), agitou-se bem, e separaram-se as fases. Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40M, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 3/1) permitiu obter 1-{ -2, 2,2- tr if luor o-et anona (483 mg, 83%) sob a forma de um sólido cor de rosa claro: pf 94-96°C ; EI-HRMS m/e calculado para CisijiCiFiiO (M+) 289, 0481, determinado 289,0482.

Aqueceu-se a 110°C durante 18 h uma mistura de l-(6- mg, 1,64 mmol) numa solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 %. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C e tratou-se com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico. Extraiu-se a solução obtida com acetato de etilo (1 x 50 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (385 mg, 99%) sob a forma de um sólido amarelo: pf 206-208ÔC, EI-HRMS m/e calculado para (M+) 237, 0056, determinado 237, 0054.

Tratou-se uma solução de trifenilfosfina (243 mg, 0,92 mmol) em cloreto de metileno (3 mL), arrefecida a 0°C, com N- bromossuccinimida (165 mg, 0,92 mmol). Agitou-se esta solução a 0°C durante 15 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxilíco (200 mg, 0,84 mmol). Agitou-se esta solução a 0°C durante 15 minutos e depois deixou-se aquecer até 25“C:F temperatura a que se agitou durante 30 minutos. Adicionou-se então a mistura reaccional cloridrato de 2-amino-5-(trifluorometil)piridina (340 mg, 2,10 mmol) e agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 18 horas. Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (15 mL) . Separou-se a fase orgânica e lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40S, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 3/1) permitiu obter a piridin(5-trifluorometil-2-íl)-amida do ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (53 mg, 19 %) sob a forma de um sólido amarelo claro: pf 179-181°C;(EI)-HRMS m/e calculado para (M)+ 381, 0856, determinado 381, 0851.

Exemplo 30 (5-cloro-piridin-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxilico

Tratou-se uma solução de 6-cloro-lH-indole (1,0 g, 6,60 mmol) em tetrahidrofurano, arrefecida a 0°C, com anidrido trifluoroacético. Agitou-se a solução obtida a 0°C durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer até 2S-C-# temperatura à qual se agitou durante 1 h. Nesta altura, verteu-se a mistura reaccional por sobre água (75 mL) . Obteve-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água, e secou-se em vazio para se obter a etanona (1,52 g, 93 %) sob a forma de um sólido branco sujo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 247, 0012, determinado 247,0006.

Tratou-se uma solução de 1- -2,2,2-trifluoro-etanona em N,N-dimetilformamida (5 mL) com carbonato de potássio (698 mg, 5,05 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 15 minutos e depois tratou-se 2-iodopropano (0,30 mL, 3,03 mmol). Aqueceu-se esta mistura a 65°C durante 20 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional a 2S-C, terminou-se adicionando água à mistura (5 mL), e depois retomou-se em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL) . Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL), agitou-se bem, e separaram-se as fases. Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40M, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 3/1) permitiu obter 1-(^cldÉ^¥lMÍ:Ée)prápi-l-lll-1 Aii.'! -2:í 2/2- trifluoro-etanona (483 mg, 83%) sob a forma de um sólido cor de rosa claro: pf 94-965¾ ; EI-HRMS m/e calculado para CôímSXFPO (M*) 289, 0481, determinado 289,0482.

Aqueceu-se a 110°C durante 18 h uma mistura de 1— (6— çlam^I^iSDprspil --111-~1 , .2* 1 1175 mg, 1,64 mmol) numa solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 %. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C e tratou-se com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico. Extraiu-se a solução obtida com acetato de etilo (1 x 50 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (385 mg, 99%) sob a forma de um sólido amarelo: pf 206-208°C; EI-HRMS m/e calculado para (M+) 237, 0056, determinado 237, 0054.

Tratou-se uma solução de trifenilfosfina (243 mg, 0,92 mmol) em cloreto de metileno (3 mL), arrefecida a 0°C, com N-bromossuccinimida (165 mg, 0,92 mmol). Agitou-se esta solução a 0°C durante 15 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (200 mg, 0,84 mmol). Agitou-se esta solução a 0°C durante 15 minutos e depois deixou-se aquecer até 25°C, temperatura a que se agitou durante 30 minutos. Adicionou-se então a mistura reaccional cloridrato de 2-amino-5-bromopiridina (270 mg, 2,10 mmol) e agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 10 dias. Nesta altura, diluiu-se a mistura reaccional com água (50 mL) e com acetato de etilo (50 mL) . Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 25 mL). Separou-se a fase orgânica e lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40S, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 3/1) permitiu obter a (5-cloro-piridin-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole“3-carboxílico (84 mg, 29 %) sob a forma de um sólido amarelo claro: pf 131-134°C;(EI)-HRMS m/e calculado para (M)* 347, 0592, determinado 347,0594.

Exemplo 31 (5-Bromo-piridin-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l-isopropil-lki-indole-3-carboxilico

Tratou-se uma solução de 6-cloro-lH-indole {1,0 g, 6,60 mmol) em tetrahidrofurano, arrefecida a 0°C, com anidrido trifluoroacético. Agitou-se a solução obtida a 0°C durante 30 minutos e depois deixou-se aguecer até temperatura à qual se agitou durante 1 h. Nesta altura, verteu-se a mistura reaccional por sobre água (75 mL) . Obteve-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água, e secou-se em vazio para se obter a etanona (1,52 g, 93 %} sob a forma de um sólido branco sujo: pf 256-258°C; EI-HRMS m/e calculado para CyHisClidMO (M+) 247, 0012, determinado 247,0006.

Tratou-se uma solução de 1~ *· 2,2,2-trifluoro-etanona em N,N-dimetilformamida (5 mL) com carbonato de potássio (698 mg, 5,05 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 15 minutos e depois tratou-se 2-iodopropano (0,30 mL, 3,03 mmol). Aqueceu-se esta mistura a 65°C durante 20 h. Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional a terminou-se adicionando água a mistura (5 mL) , e depois retomou-se em água (50 mL) e acetato de etilo (50 mL). Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL), agitou-se bem, e separaram-se as fases. Secou-se então a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40M, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 3/1) permitiu obter 1-(6''clai:o--l--iiop£opil'-dii-'i:iidcd"'3-^iIl'~2r2í (483 mg, 83%) sob a forma de um sólido cor de rosa claro: pf 94-96°C ; EI-HRMS m/e calculado para C$Aí€.!?3í$0 (M+) 289, 0481, determinado 289,0482.

Aqueceu-se a 110ÚC durante 18 h uma mistura de l-(6-eloro- -"2,ti f 175 mg, 1,64 mmol) numa solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 %, Nesta altura, arrefeceu-se a mistura reaccional até 25°C e tratou-se com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico. Extraiu-se a solução obtida com acetato de etilo (1 x 50 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (385 mg, 99%) sob a forma de um sólido amarelo: pf 206-208°C; EI-HRMS m/e calculado para CisfeiC-IJOg (M+) 237, 0056, determinado 237, 0054.

Tratou-se uma solução de trifenilfosfina (243 mg, 0,92 mmol) em cloreto de metileno (3 mL), arrefecida a 0°C, com N-bromossuccinimida (165 mg, 0,92 mmol). Agitou-se esta solução a 0°C durante 15 minutos. Nesta altura, tratou-se a mistura reaccional com ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (200 mg, 0,84 mmol) . Agitou-se esta solução a 0°C durante 15 minutos e depois deixou-se aquecer até 25*0, temperatura a que se agitou durante 30 minutos. Adicionou-se então a mistura reaccional cloridrato de 2-amino-5-bromopiridina (363 mg, 2,10 mmol) e agitou-se a mistura reaccional a 25°C durante 10 dias. Nesta altura, diluiu-se a mistura reaccional com água (50 mL) e com acetato de etilo (50 mL) . Tratou-se esta mistura com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 25 mL). Separou-se a fase orgânica e lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma cromatografia usando Biotage (FLASH 40S, Sílica, hexanos/acetato de etilo a 3/1) permitiu obter a (5-bromo-piridin-2-il)-amida do ácido 6-cloro-l-isopropil-lH-indole-3-carboxílico (100 mg, 30 %) sob a forma de uma espuma branco sujo: pf 57-64°C;(EI)-HRMS m/e calculado para OlAsBfCXHsO (M)+ 391, 0087, determinado 391, 0092.

Exemplos de Actividade Biológica

Exemplo A de Actividade Biológica: Actividade da Glucoquinase In Vitro

Protocolo para Determinação da Actividade da Glucoquinase In Vitro: Determinou-se a glucoquinase (GK) acoplando a produção de 6-fosfato de glucose com a geração de NADH usando a desidrogenase do 6-fosfato de glucose (G6PDH, 0,75-1 kunidades/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) do Leuconostoc mesenteroides como enzima de acoplamento (Esquema

GK

G6PDH D-glucose + ATP -> 6-fosfato de glucose --> 6-Fosfoglucolactona + HAD - NADH Esquema 2

Expressou-se GK1 recombinante de fígado humano em E. coli soba forma de uma proteína de fusão com S-transferase de glutationa (GST-GK) [Liang et al., 1995] e purificou-se por cromatografia sobre uma coluna de afinidade em glutationa-Sepharose 4B utilizando o procedimento proporcionado pelo seu fabricante (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) . Em estudos anteriores havia sido demonstrado que as propriedades enzimáticos da GK natural e as da GST-GK eram essencialmente idênticas (Liang et al., 1995; Neet et al.r 1990). A determinação foi levada a cabo a 25°C numa placa de cultura de tecidos com 96 poços com fundo plano, da Costar (Cambridge, MA), com um volume final de incubação de 120 μΐ, A mistura de incubação continha o seguinte: tampão HEPES 25 mM (pH 7 , 25 mM em KC1, 5 mM em D-glucose, lmM em ATP, 1,8 mM em NAD, 2 mM em 1 M em 6-fosfato de sorbitol, 1 mM em ditiotreitol, fármaco em teste ou 10% de DMSO, 1,8 unidades/mL de G6PDH, e GK (veja-se adiante).Todos os reagentes orgânicos apresentavam um grau de pureza > 98 % e provinham da Boehringer Mannheim, excepto a D-glucose e o HEPES que provinham da Sigma Chemical Co, St Louis, MO. Dissolveram-se os compostos em teste em DMSO e adicionou-se a solução â mistura de incubação, excepto o GST-GK, num volume final de 12 μΐι, para se obter uma concentração final em DMSO de 10%. Fez-se uma incubação prévia desta mistura na câmara com temperatura controlada de um espectrofotómetro de microplacas SPECTRAmax 250 (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA), durante 10 minutos, para permitir que se equilibrasse a temperatura, e depois iniciou-se a reacção pela adição de 20 μΤ de GST-GK.

Depois de se adicionar o enzima, monitorizou-se o aumento da densidade óptica (DO) a 340 nm ao longo de um período de incubação de 10 minutos, como medida da actividade de GK. Adicionou-se uma quantidade de GST-GK suficiente para que se desse um aumento da de entre 0,08 e 0,1 unidades ao longo do período de incubação de 10 minutos em poços contendo 10 % de DMSO mas isentos de composto em teste. Estabeleceu-se em experiências prévias que a reacção da GK era linear ao longo deste período de tempo, mesmo na presença de activantes de que resultava- um aumento de cinco vezes para a actividade da GK. Comparou-se a actividade da GK nos poços de controlo com a sua actividade nos poços que continham os activantes de GK em teste. Calculou-se a concentração de activante de que resultava um aumento de 50 % da actividade da GK e exprimiu-se sob a forma de um concentração estimulatória de activante necessária para activar o enzima GK em 50 %. Todos os compostos descritos nos Exemplos apresentaram valores de 8¾.¾ inferiores ou iguais a 100

Citações para o Exemplo A de Actividade Biológica:

Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K.,

Tanizawa, Y., Permut, Μ. A., Magnuson, M., e Matschinsky, F. M. "Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth (MODY)-associated glucoquinase mutations on the substrate interactions and stability of the enzyme". Biochem. J. 309: 167-173, 1995.

Neet, K., Keenan, R. P., e Tippett, P. S., "Observation de a kinetic slow transition in monomeric glucoquinase". Biochemistry 29; 770-777, 1990.

Exemplo Galénico A 1. Pode produzir-se um composto incluindo uma amida em Comprimidos contendo os seguintes ingredientes, por um processo convencional:

Ingredientes Ri0 P°'r _comprimido

Composto com a fórmula I 10,0-100,0

Lactose 125,0

Amido de milho 75,0

Talco 4,0

Estearato de magnésio

Exemplo Galénico B 2. Podem produzir-se cápsulas contendo os seguintes ingredientes, por um processo convencional:

Ingredientes mg pot: cápsula Composto com a fórmula I 25, 0 Lactose 150,0 Amido de milho 20,0 Talco 5, 0

Lisboa, 29 de Novembro de 2007

Claims (20)

1. Um composto com a fórmula I:

na qual seja halo, nitro, amino, ciano, metilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo, trifluorometoxilo, metiltio, metilsulfinilo, ou metilsulfonilo; seja alquilo inferior contendo entre 2 e 5 átomos de carbono ou em que R4 seja cicloalquilo contendo entre 3 e 6 átomos de carbono; e H" seja um anel heteroaromático com cinco ou seis membros, não substituído ou substituído, ligado por um átomo de carbono anelar ao grupo amina que está ilustrado, anel heteroaromático com cinco ou seis membros esse que contenha entre 1 e 3 heteroátomos seleccionados de entre enxofre, oxigénio ou azoto, sendo um heteroátomo o azoto que se encontra adjacente ao átomo de carbono de ligação do anel; sendo o anel heteroaromático mono substituído numa posição, num átomo de carbono anelar que não seja adjacente ao referido átomo de carbono de ligação, com um substituinte seleccionado de entre o conjunto constituído por metilo, trifluorometilo, cloro, bromo, nitro, ciano,

em que n seja 0 ou 1; R5 seja hidrogénio ou alquilo inferior contendo entre 1 e 7 átomos de carbono; ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, nos quais R1 seja halo, nitro, metilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo, metiltio, ou metilsulfonilo.

3. Compostos de acordo com a reivindicação 2, nos quais halo seja fluoro, cloro ou bromo.

4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, nos quais R* seja cloro.

5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, nos quais R* seja alquilo inferior.

6. Compostos de acordo com a reivindicação 5, nos quais R2 seja etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo e isopentilo.

7. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, nos quais 8* e R4 seja ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo.

8. Compostos de acordo com a reivindicação 7, nos quais R4 seja ciclobutilo.

9. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, nos quais R3 seja um anel heteroaromático com cinco ou com seis membros, não substituído ou mono substituído, ligado por um átomo de carbono anelar ao grupo amina ilustrado, anel heteroaromático com cinco ou com seis membros esse que contenha 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados de entre enxofre ou azoto, sendo que um heteroátomo seja azoto e esteja adjacente ao átomo de carbono anelar de ligação, com um substituinte seleccionado de entre o conjunto constituído por metilo, trifluorometilo, cloro, bromo, ou

10. Compostos de acordo com a reivindicação 9, nos quais o referido anel heteroaromático não substituído ou mono substituído, com cinco ou com seis membros R;S seja tiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, isotiazolilo ou pirazolilo.

11. Compostos de acordo com a reivindicação 10, nos quais o referido anel heteroaromático não substituído ou mono substituído, com cinco ou com seis membros R3 seja piridinilo ou tiazolilo.

12. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 to 11, nos quais o referido anel heteroaromático com cinco ou com seis membros R3 seja mono substituído numa posição de um átomo de carbono anelar que não esteja adjacente ao átomo de carbono de ligação referido, com um substituinte seleccionado de entre o conjunto constituído por metilo, trifluorometilo, cloro, bromo, ou O

13. Compostos de acordo com a reivindicação 12, nos quais B5 seja alquilo inferior contendo entre 1 e 7 átomos de carbono.

14. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 ou 13, nos quais n seja 1.

15. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, nos quais o referido anel heteroaromático ;R'5 seja não substituído.

16. Uma composição farmacêutica que inclua um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 15 e um veículo e/ou adjuvante aceitável do ponto de vista farmacêutico.

17. Um processo para a preparação de uma composição farmacêutica da reivindicação 16, que inclua misturar-se um composto com a fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 com um veículo e/ou adjuvante aceitável do ponto de vista farmacêutico.

18. Os compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 para utilização na qualidade de substâncias activas do ponto de vista terapêutico.

19. A utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia da diabetes de tipo II.

20. Um processo para a preparação de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, incluindo o processo referido: a) acoplar-se um composto com a fórmula VI

na qual e 1'' sejam tal como se definiram na reivindicação 1; com um composto com a fórmula VII Sp-HSSiKs VII na qual R3 seja tal como se definiu na reivindicação 1. b) oxidar-se um composto com a fórmula I, na qual R1 seja metiltio, a um composto com a fórmula I, na qual R1 seja metilsulf inilo. c) oxidar-se um composto com a fórmula I, na qual 1c seja metiltio, a um composto com a fórmula I, na qual R1 seja metilsulfonilo. d) desproteger-se um composto com a fórmula I, na qual PÓ seja amino protegido ou hidroxilo protegido. e) transformar-se um composto com a fórmula I noutro composto com a fórmula I. Lisboa,. 29 de Novembro de 2007