KR100545431B1 - 축합된 이종방향족 글루코키나제 활성화제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I-0의 글루코키나제 활성화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 I-0
Figure 112003020181313-pct00059
상기 식에서,
M은
Figure 112003020181313-pct00060
이고;
Q는
Figure 112003020181313-pct00061
이고:
R1은 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;
R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노 또는 퍼플루오로-메틸이고;
R3은 4 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 또는 2-프로필이고;
R5는 할로겐이고;
R6은 할로겐이고;
W는 O, S 또는 NH이고;
Y는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
Z가 CH2-CH2-CH2-CH2 또는 CH=CR4-CH=CH이고, 여기서 R4는 수소, 할로, 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬 설폰이고;
점선이 총괄하여 이종환식 고리 구조에서 0 또는 2개의 추가 이중결합을 나타낸다.
본 발명의 화학식 I-0의 화합물은 라세미체로 존재하거나 또는 나타낸 비대칭 탄소에서 단리된 "R" 형태로 존재할 수 있다.

Description

축합된 이종방향족 글루코키나제 활성화제{FUSED HETEROAROMATIC GLUCOKINASE ACTIVATORS}
글루코키나제(GK)는 포유동물에서 발견되는 4개의 헥소키나제 중 하나이다(문헌[Colowick, S.P., The Enzymes, Vol. 9(P. Boyer, ed.), Academic Press, New York, NY, pages 1-48, 1973] 참조). 헥소키나제는 글루코스 대사의 제 1 단계, 즉, 글루코스가 글루코스-6-포스페이트로 전환되는 반응을 촉진한다. 글루코키나제는 한정된 세포 분포를 가지는데, 주로 췌장의 β-세포 및 간의 실질 세포에서 발견된다. 또한, GK는 전신 글루코스 항상성에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 이들 두 세포 유형에서 글루코스 대사에 대한 속도-조절 효소이다(문헌[Chipkin, S.R., Kelly, K.L. and Ruderman, N.B., Joslin's Diabetes(C.R. Khan and G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pages 97-115, 1994] 참조). GK가 최대치의 1/2의 활성을 나타내는 글루코스의 농도는 약 8 mM이다. 다른 3개의 헥소키나제는 훨씬 더 낮은 농도(1 mM 미만)에서 글루코스로 포화된다. 그러므로, GK 경로를 통한 글루코스의 흐름은 혈중 글루코스의 농도가 단식 수준(5 mM)에서 탄수화물-함유 식사후 식후 수준(약 10 내지 15 mM)으로 증가함에 따라 상승한다(문헌[Printz, R.G., Magnuson, M.A. and Granner, D.K., Ann. Rev. Nutrition, Vol. 13(R.E. Olson, D.M. Bier and D.B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, pages 463-496, 1993] 참조). 이러한 발견은 10년 전에 GK가 β-세포 및 간세포에서 글루코스 감지기로 작용한다는 가설에 기여하였다(문헌[Meglasson, M.D. and Matschinsky, F.M., Amer. J. Physiol., 246, E1-E13, 1984] 참조). 최근에, 유전자변형 동물에 대한 연구에서 GK가 실제로 전신 글루코스 항상성에 중요한 역할을 하는 것으로 확인되었다. GK를 발현하지 않는 동물은 심각한 당뇨병으로 태어난 지 수일 내에 사망하는 반면 GK를 과발현하는 동물은 향상된 글루코스 내성을 갖는다(문헌[Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996] 참조). 글루코스 노출이 증가되면 GK에 의해 β-세포에서 증가된 인슐린 분비로 이어지며 간세포에서는 증가된 글리코겐 침착 및 아마도 감소된 글루코스 생성으로 이어진다.
청소년기의 II형 성숙기 개시 당뇨병(type II maturity-onset diabetes of the young, MODY-2)이 GK 유전자에서의 기능성 돌연변이의 소실에 의해 야기된다는 발견은 GK가 또한 인간에서 글루코스 감지기로 작용함을 제시한다(문헌[Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J., 309, 167-173, 1995] 참조). 인간에서 글루코스 대사 조절에 있어 GK의 중요한 역할을 뒷받침하는 또 다른 증거는 증가된 효소 활성을 갖는 GK의 돌연변이 형태를 발현하는 환자의 확인에 의해 입증되었다. 이러한 환자는 혈장 인슐린의 부적절하게 상승된 수준과 결부된 금식 저혈당증을 나타낸다(문헌[Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med., 338, 226-230, 1998] 참조). II형 당뇨병 환자의 대부분에서 GK 유전자의 돌연변이가 발견되지 않지만, GK를 활성화시킴으로써 GK 감지기 시스템의 민감도를 증가시키는 화합물은 역시 모든 II형 당뇨병의 특징인 고혈당증의 치료에 유용할 것이다. 글루코키나제 활성화제는 β-세포 및 간세포에서 글루코스 대사의 흐름을 증가시킬 것이며, 이것은 증가된 인슐린 분비로 이어질 것이다. 이러한 약제는 II형 당뇨병을 치료하는데 유용할 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I-0의 아미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한 화합물을 제공한다:
Figure 112003020181313-pct00001
상기 식에서,
M은
Figure 112003020181313-pct00002
이고;
Q는
Figure 112003020181313-pct00003
이고:
R1은 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;
R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노 또는 퍼플루오로-메틸이고;
R3은 4 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 또는 2-프로필이고;
R5는 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 F이고;
R6은 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 F이고;
W는 O, S 또는 NH이고;
Y는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
Z는 -CH2-CH2-CH2-CH2- 또는 -CH=CR4-CH=CH-이고, 여기서 R4는 수소, 할로, 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬 설폰이고;
점선은 총괄하여 이종환식 고리 구조에서 0 또는 2개의 추가의 이중 결합을 나타낸다.
바람직한 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia, Ib, IIa 또는 IIb의 아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한 화합물을 제공한다:
Figure 112003020181313-pct00004
(상기 식에서,
R1은 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;
R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노 또는 퍼플루오로-메틸이고;
R3은 4 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 또는 2-프로필이고;
Z는 -CH2-CH2-CH2-CH2- 또는 -CH=CR4-CH=CH-이고, 여기서 R4는 수소, 할로, 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬 설폰이고;
W는 O, S 또는 NH이다);
Figure 112003020181313-pct00005
(상기 식에서,
R3은 4 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 또는 2-프로필이고;
R5는 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 F이고;
R6은 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 F이고;
Z는 -CH2-CH2-CH2-CH2- 또는 -CH=CR4-CH=CH-이고, 여기서 R4는 수소, 할로, 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬 설폰이고;
W는 O, S 또는 NH이다);
Figure 112003020181313-pct00006
(상기 식에서,
R1은 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;
R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노 또는 퍼플루오로-메틸이고;
R3은 4 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 또는 2-프로필이고;
Y는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
점선은 총괄하여 이종환식 고리 구조에서 0 또는 2개의 추가 이중 결합을 나타낸 다);
Figure 112003020181313-pct00007
(상기 식에서,
R3은 4 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 또는 2-프로필이고;
R5는 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 F이고;
R6은 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 F이고;
Y는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
점선은 총괄하여 이종환식 고리 구조에서 0 또는 2개의 추가 이중 결합을 나타낸다).
화학식 I-0, Ia, Ib, IIa 및 IIb에서, *는 비대칭 탄소원자를 나타낸다. 화학식 I-0, Ia, Ib, IIa 또는 IIb의 화합물은 라세미체로 존재하거나 또는 나타낸 비대칭 탄소에서 "R" 형태로 존재할 수 있다. 단리된 "R" 거울상이성체인 화합물이 바람직하다.
화학식 I-0, Ia, Ib, IIa 및 IIb의 화합물은 시험관내에서 글루코키나제를 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. 글루코키나제 활성화제는 II형 당뇨병의 치료에서 인슐린 분비를 증가시키는데 유용하다.
또한, 본 발명은 화학식 I-0의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 치료 활성 물질로서 이 화합물의 용도, 및 II형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I-0의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I-0의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, II형 당뇨병의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 I-0, Ia, Ib, IIa 및 IIb의 바람직한 태양에서, R3은 사이클로펜틸 기이다.
화학식 I-0, IIa 및 IIb에서, 점선은 총괄하여 이종환식 고리에서 0 또는 2개, 바람직하게는 2개의 추가의 이중 결합을 나타낸다. 한 예로, 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드에는, 이종환식 고리에 2개의 추가 이중 결합이 존재한다.
화학식 Ia 및 IIa의 바람직한 특정 아미드에서, R1은 CH3이고, R2는 H이다. 이러한 아미드의 예는 N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드 및 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드이다.
화학식 Ia 및 IIa의 또 다른 바람직한 아미드에서, R1은 SO2CH3이고, R 2는 할 로이다. 이러한 아미드의 예는 N-벤조옥사졸-2-일-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드; 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드; N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드; 및 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드이다.
화학식 Ia 및 IIa의 또 다른 바람직한 아미드에서, R1은 CH3이고, R2는 CN이다. 이러한 아미드의 예는 N-벤조티아졸-2-일-2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드; N-벤조옥사졸-2-일-2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드; N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드; 및 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드이다.
화학식 Ia 및 IIa의 또 다른 바람직한 아미드에서, R1은 CH3이고, R2는 CF3이다. 이러한 아미드의 예는 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드; N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드; N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드; 및 N-벤 조옥사졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드이다.
화학식 Ia 및 IIa의 또 다른 아미드에서, R1은 CH3이고, R2는 NO2 이다. 이러한 아미드의 예는 N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-프로피온아미드; N-벤조옥사졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-프로피온아미드; N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-프로피온아미드; 및 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드이다.
화학식 Ia 및 Ib의 특정 아미드에서, W는 O이다. 이러한 아미드의 예로는 N-벤조옥사졸-2-일-3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드; 및 N-벤조옥사졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드가 포함된다.
화학식 Ia 및 Ib의 다른 특정 아미드에서, W는 S이다. 이러한 아미드의 예로는 N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드; N-벤조티아졸-2-일-2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드; 및 N-벤조티아졸-2-일-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드가 포함된다.
화학식 Ia 및 Ib의 또 다른 특정 아미드에서, W는 NH이다. 이러한 아미드의 예로는 N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드; 및 N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드가 포함된다.
화학식 Ia 및 Ib의 또 다른 특정 아미드에서, Z는 -CH=CR4-CH=CH-이고, R4는 할로, 메틸 설폰 또는 에틸 설폰이다. 이러한 아미드의 예로는 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-프로피온아미드; 및 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로페닐)-N-(6-메탄설포닐-벤조티아졸-2-일)-프로피온아미드가 포함된다.
화학식 Ib 및 IIb의 바람직한 특정 아미드에서, R5 및 R6는 둘 다 Cl이거나 또는 R5 및 R6는 둘 다 F이다. 가장 바람직하게는, R5 및 R6는 둘 다 Cl이다.
화학식 IIa 및 IIb의 특정 아미드에서, Y는 둘 다 CH이다. 이러한 아미드의 예로는 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드; 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드; 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드; 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드; 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드; 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드; 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드; 및 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드 가 포함된다.
화학식 IIa 및 IIb의 다른 특정 아미드에서, 적어도 하나의 Y는 N이다.
화학식 IIa 및 IIb의 또 다른 아미드에서, 점선은 총괄하여 2개의 추가 이중 결합을 나타낸다. 이러한 아미드의 예로는 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드; 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드; 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드; 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드; 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드; 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드; 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드; 및 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드가 포함된다.
화학식 IIa 및 IIb의 또 다른 아미드에서, 점선은 총괄하여 0개의 추가 이중 결합을 나타낸다.
화학식 I-0, Ia, Ib, IIa 및 IIb의 화합물에서, 바람직한 치환체 R3은 4 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬이고, 사이클로펜틸이 특히 바람직하다. 화학식 I-0, Ia 및 IIa의 화합물에서, 바람직한 치환체 R1은 메틸이다. 화학식 I-0, Ib 및 IIb의 화합물에서, 바람직한 치환체 R5 및 R6은 클로로이다. 화학식 I-0, IIa 및 IIb의 화합물에서, 바람직한 치환체 Y는 CH이고, 점선은 바람직하게는 총괄하여 이종환식 고리 구조에서 2개의 추가 이중 결합을 나타낸다.
한 바람직한 태양에 있어서, 화학식 I-0의 화합물에서,
M은
Figure 112003020181313-pct00008
이고;
Q는
Figure 112003020181313-pct00009
이고;
R1은 메틸이고; R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노 또는 퍼플루오로-메틸이고; R3 은 사이클로펜틸이고; R5 및 R6은 Cl이고; W는 O, S 또는 NH이고; Y는 각각 CH이고; Z는 -CH2-CH2-CH2-CH2- 또는 -CH=CR4-CH=CH-이고, 여기서 R4는 수소, 할로 또는 메틸설포닐이고; 점선은 총괄하여 이종환식 고리 구조에서 2개의 추가 이중 결합을 나타내고; *는 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
또 다른 바람직한 태양으로, 화학식 Ia의 화합물에서, R1은 메틸이고; R2는 수소, 할로(바람직하게는, 클로로 또는 브로모), 니트로, 시아노 또는 퍼플루오로-메틸이고; R3은 사이클로펜틸이고; Z는 -CH=CR4-CH=CH-이고, 여기서 R4는 수소이고; W는 O, S 또는 NH이고; *는 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
또 다른 바람직한 태양에 있어, 화학식 Ib의 화합물에서, R3은 사이클로펜틸이고; R5 및 R6은 Cl이고; Z는 -CH2-CH2-CH2-CH 2- 또는 -CH=CR4-CH=CH-이고, 여기서 R4는 수소, 할로(바람직하게는, 플루오로) 또는 메틸설포닐이고; W는 O, S 또는 NH이고; *는 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
또 다른 바람직한 태양에 있어, 화학식 IIa의 화합물에서, R1은 메틸이고; R2는 수소, 할로(바람직하게는, 클로로 또는 브로모), 니트로, 시아노 또는 퍼플루오로-메틸이고; R3은 사이클로펜틸이고; Y는 CH이고; 점선은 총괄하여 이종환식 고리 구조에서 2개의 추가 이중 결합을 나타내고; *는 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
또 다른 바람직한 태양으로, 화학식 IIb의 화합물에서, R3은 사이클로펜틸이고; R5 및 R6은 Cl이고; Y는 CH이고; 점선은 총괄하여 이종환식 고리 구조에서 2개의 추가 이중 결합을 나타내고; *는 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은
N-벤조옥사졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드,
N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드,
N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로펜틸-2(R)-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드,
N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)-프로피온아미드,
N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2(R)-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드,
N-벤조옥사졸-2-일-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드,
N-벤조옥사졸-2-일-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드,
N-벤조티아졸-2-일-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드,
N-벤조티아졸-2-일-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드,
N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드,
N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드,
N-벤조옥사졸-2-일-2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드,
N-벤조티아졸-2-일-2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드,
N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드,
N-벤조옥사졸-2-일-2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드,
N-벤조티아졸-2-일-2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드,
N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드,
N-벤조옥사졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드,
N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드,
N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드,
N-벤조옥사졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-프로피온아미드,
N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-프로피온아미드,
N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-프로피온아미드,
N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드,
N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로페닐)-N-(6-메탄설포닐-벤조티아졸-2-일)-프로피온아미드,
N-벤조옥사졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드,
N-벤조옥사졸-2-일-3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드,
N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드,
N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드,
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드,
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드,
2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드,
2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드 및
3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 화합물은 N-벤조티아졸-2-일-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드, N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드 및 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 및 용어 "할로"는 달리 언급하지 않는 한 4개의 할로겐 모두, 즉, 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다. 바람직한 할로겐은 염소이다.
본 출원 전체에 사용된 바와 같이, "저급 알킬"이란 용어는 1 내지 8개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 바람직하게는 메틸을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "아릴"이란 용어는 비치환되거나 또는 하나 이상의 위치에서 할로겐, 니트로, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 치환체로 치환될 수 있는 아릴 단핵성 방향족 탄화수소 기, 예를 들면, 페닐, 톨릴 등, 및 비치환되거나 또는 하나 이상의 전술한 기들로 치환될 수 있는 다핵성 아릴 기, 예를 들면, 나프틸, 안트릴 및 페난트릴을 의미한다. 바람직한 아릴 기는 치환 및 비치환된 단핵성 아릴 기, 특히 페닐이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "저급 알콕시"란 용어는 1 내지 7개의 탄소원자 를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알콕시 기, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "저급 알칸산"이란 용어는 2 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 저급 알칸산, 예를 들면, 프로피온산, 아세트산 등을 의미한다.
"아로일"이란 용어는 아릴이 앞에서 정의된 바와 같고 COOH 잔기의 수소 기가 제거된 아로산을 의미한다. 그중 바람직한 아로일 기는 벤조일이다.
본원에 사용된 바와 같이, "저급 알킬 티오"는 티오 기가 분자의 나머지 부분에 결합된, 앞에서 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "저급 알킬 설포닐"은 설포닐 기가 분자의 나머지 부분에 결합된, 앞에서 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소원자, 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 포화 탄화수소 고리를 의미한다. 바람직한 사이클로알킬은 사이클로펜틸이다.
본원에 사용된 바와 같이, "저급 알콕시"란 용어는 1 내지 7개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알콕시 기, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시를 포함한다.
반응 과정 동안, 유리 카복실산 또는 하이드록시 기와 같은 다양한 작용기는 통상적인 가수분해가능한 에스테르 또는 에테르 보호 기에 의해 보호될 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "가수분해가능한 에스테르 또는 에테르 보호 기"란 용어는 가수분해되어 각각 하이드록실 또는 카복실 기를 제공할 수 있는 카복실산 또는 알코올을 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 임의의 에스테르 또는 에테르를 의미한다. 이러한 목적에 유용한 대표적인 에스테르 기는 아실 잔기가 저급 알칸산, 아릴 저급 알칸산 또는 저급 알칸 디카복실산으로부터 유도되는 것들이다. 그 중에서 이러한 기들을 생성하기 위해 사용될 수 있는 활성화된 산은 아릴 또는 저급 알칸산으로부터 유도된 산 무수물, 산 할라이드, 바람직하게는 산 클로라이드 또는 산 브로마이드이다. 무수물의 예는 모노카복실산으로부터 유도된 무수물, 예를 들면, 아세트산 무수물, 벤조산 무수물, 및 저급 알칸 디카복실산 무수물, 예를 들면, 숙신산 무수물 뿐 아니라 클로로 포르메이트, 예를 들면, 바람직하게는 트리클로로 및 에틸클로로 포르메이트이다. 알코올에 적합한 에테르 보호 기는, 예를 들면, 4-메톡시-5,6-디하이드록시-2H-피라닐 에테르와 같은 테트라하이드로피라닐 에테르이다. 다른 것으로는 아로일메틸에테르, 예를 들면, 벤질, 벤즈하이드릴 또는 트리틸 에테르 또는 α-저급 알콕시 저급 알킬 에테르, 예를 들면, 메톡시메틸 또는 알릴 에테르 또는 트리메틸실릴에테르와 같은 알킬 실릴에테르가 있다.
"아미노 보호 기"란 용어는 절단되어 유리 아미노 기를 생성할 수 있는 통상적인 아미노 보호 기를 말한다. 바람직한 보호 기는 펩티드 합성에 사용되는 통상적인 아미노 보호 기이다. 약 pH 2.0 내지 3의 약산성 조건하에서 분열될 수 있는 아미노 보호 기가 특히 바람직하다. 특히 바람직한 아미노 보호 기는 t-부틸카바메이트(BOC), 벤질카바메이트(CBZ) 및 9-플루오레닐메틸카바메이트(FMOC)이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용되는 염"이란 용어는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타 르타르산, 메탄설폰산, 파라-톨루엔 설폰산 등과 같은 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과의 임의의 염을 포함한다. "약학적으로 허용되는 염"이란 용어는 또한 아민염, 트리알킬 아민염 등과 같은 임의의 약학적으로 허용되는 염기 염도 포함한다. 이러한 염은 당해 분야에 숙련된 자가 표준 기술을 이용하여 매우 용이하게 제조될 수 있다.
화학식 Ia, Ib, IIa 및 IIb의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 화학식 V의 화합물로부터 출발하여 제조될 수 있다:
Figure 112003020181313-pct00010
상기 식에서, R11은 Cl, F 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬 설폰이고; R12는 R11이 Cl 또는 F인 경우 Cl 또는 F이고, R11이 알킬 설폰인 경우 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노 또는 퍼플루오로-메틸이고; R3, W 및 Y는 앞에서 정의된 바와 같고; 점선은 이종환식 고리에서 0 또는 2개의 추가 이중 결합을 나타내고; R14는 점선이 0개의 추가 이중 결합을 나타내는 경우 수소이고, 점선이 2개의 추가 이중 결합을 나타내는 경우 R14는 수소, 할로 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬 설폰이고; R15는 가수분해가능한 에스테르 기이고; X는 할로겐 원자, 바람직하게는 Br 또는 I이다.
R12가 수소이고 R11이 머캅토(4-머캅토페닐아세트산), 메틸티오(4-메틸티오페닐아세트산) 또는 메틸설포닐(4-메틸설포닐페닐아세트산)인 화학식 V의 카복실산은 공지되어 있다. R11 및 R12가 둘 다 클로로 또는 플루오로인 화학식 V의 카복실산(각각, 3,4-디클로로페닐아세트산 및 3,4-디플루오로페닐아세트산)도 공지되어 있다. R11이 플루오로이고 R12가 클로로인 화학식 V의 카복실산(3-클로로-4-플루오로페닐아세트산)도 또한 공지되어 있다. 경우에 따라, R11 및 R12에서 목적하는 치환을 이루기 위해 추가로 화학적 변형을 행하는 경우, 카복실산은 임의의 통상적인 에스테르화 방법을 이용하여 저급 알킬 알코올의 상응하는 에스테르로 전환될 수 있다.
이하 이와 관련된 모든 반응은 화학식 VI 또는 VIII의 카복실산의 저급 알킬 에스테르에서 수행하거나 또는 화학식 V 또는 IX의 카복실산 자체에서 수행할 수 있다.
R11이 클로로이고 R12가 플루오로인 화학식 V의 화합물을 생성하는 것이 목적 인 경우, 출발 물질로서 상업적으로 시판되는 4-클로로-3-플루오로벤조산을 사용할 수 있다. 이 반응 순서에서, 4-클로로-3-플루오로벤조산을 먼저 상응하는 아실 클로라이드로 전환시킨다. 카복실산을 아실 클로라이드로 전환시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 이 전환반응을 수행할 수 있다. 이어서, 아실 할라이드를 하나의 추가 탄소를 이용하여 카복실산으로 전환시키는 아른트-아이스터트(Arndt-Eistert) 합성에 의해 아실 클로라이드를 상응하는 4-클로로-3-플루오로페닐아세트산으로 전환시킨다(예를 들면, 문헌[Skeean, R.W., Goel, O.P., Synthesis, 628, 1990] 참조).
R12가 수소이고 R11이 저급 알킬 설포닐인 화학식 V의 화합물을 생성하는 것이 목적인 경우, 출발 물질로서 공지된 4-머캅토페틸아세트산을 사용할 수 있다. R12가 수소이고 R11이 머캅토인 화학식 V의 화합물은 통상적인 방법에 의해(예를 들면, 알킬 할라이드를 사용하여) 화학식 V의 상응하는 저급 알킬 티오 화합물로 알킬화될 수 있다. 이어서, 저급 알킬 티오 화합물을 산화에 의해 화학식 V의 상응하는 저급 알킬 설포닐 화합물로 전환시킬 수 있다. 알킬 티오 치환체를 상응하는 설폰 기로 산화시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 이 전환반응을 수행할 수 있다.
다른 한편으로, R12가 트리플루오로메틸이고 R11이 저급 알킬 설포닐인 화학식 V의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 공지된 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐 아세트산을 출발 물질로 이용할 수 있다. 이 반응에서, 방향족 플루오르 기 를 저급 알킬 티오로 친핵성 치환시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 전환반응을 수행할 수 있다(예를 들면, 문헌[Boswell, G.E., Licause, J.F., J. Org. Chem., 6592, 1995; Sheikh, Y.M. et al., J. Org. Chem., 4341, 1982; Brown, F.C. et al., J. Org. Chem., 4707, 1961] 참조). 일단 R12가 트리플루오로메틸이고 R11이 저급 알킬 티오인 화학식 V의 화합물을 이용할 수 있다면, 이들은 통상적인 산화 절차를 이용하여 R12가 트리플루오로메틸이고 R11이 저급 알킬 설포닐인 화학식 V의 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
R12가 브로모이고 R11이 저급 알킬 설포닐인 화학식 V의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 전술한 바와 같이 생성된 화합물인 R12가 수소이고 R11이 저급 알킬 티오인 화합물을 출발 물질로 사용할 수 있다. R12가 수소이고 R11이 저급 알킬 티오인 화학식 V의 페닐 아세트산 유도체를 브롬화시킬 수 있다. 임의의 통상적인 방향족 브롬화 방법을 이용하여 이 전환반응을 수행할 수 있다(예를 들면, 문헌[Wrobel, J. et al., J. Med. Chem., 2493, 1989] 참조). 일단 R12가 브로모이고 R11이 저급 알킬 티오인 화학식 V의 화합물을 입수할 수 있다면, 이들은 산화에 의해 R12가 브로모이고 R11이 저급 알킬 설포닐인 화학식 V의 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. 알킬 티오 치환체를 상응하는 설폰 기로 산화시키는 임의의 통상적인 방법을 이용 하여 이 전환반응을 수행할 수 있다.
다른 한편으로, R12가 니트로이고 R11이 저급 알킬 설포닐인 화학식 V 또는 VI의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 공지된 4-클로로-3-니트로페닐 아세트아미드를 출발 물질로 사용할 수 있다. 이 반응 순서에서, 1급 카복스아미드를 카복실산 또는 카복실산 에스테르로 전환시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 전환반응을 수행할 수 있다(예를 들면, 문헌[Greenlee, W.J., Thorsett, E.D., J. Org. Chem., 5351, 1981] 참조). 이어서, 이들 화합물을 R12가 니트로이고 R11이 저급 알킬 티오인 화학식 V 또는 VI의 화합물로 전환할 수 있다. 방향족 염소 기를 저급 알킬 티올로 친핵성 치환시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 이 전환반응을 수행할 수 있다(예를 들면, 문헌[Testaferri, L. et al., Synthesis, 751, 1983] 참조). 일단 R12가 니트로이고 R11이 저급 알킬 티오인 화학식 V 또는 VI의 화합물을 이용할 수 있으면, 이들은 산화에 의해 R12가 니트로이고 R11이 저급 알킬 설포닐인 화학식 V 또는 VI의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 알킬 티오 치환체를 상응하는 설폰 기로 산화시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 이 전환반응을 수행할 수 있다. 다른 한편으로, R12가 니트로이고 R11이 클로로인 화학식 V 또는 VI의 화합물로부터 R12가 니트로이고 R11이 저급 알킬 설포닐인 화학식 V 또는 VI의 화합물을 직접 생성하고자 하는 경우, 방향족 염소 기를 저급 알칸 설피네이트(예를 들면, 나트륨 메탄 설피네이트)로 친핵성 치환시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 이 전환반응을 수행할 수 있다(예를 들면, 문헌[Ulman, A., Urankar, E., J. Org. Chem., 4691, 1989] 참조).
R12가 클로로이고 R11이 저급 알킬 설포닐인 화학식 V의 화합물을 생성하는 것이 목적인 경우, 공지된 2-클로로티오페놀을 출발 물질로 사용할 수 있다. 이 반응 순서에서는, 통상적인 방법에 의해(예를 들면, 저급 알킬 할라이드를 사용하여) 머캅토 기를 상응하는 2-클로로-1-저급 알킬 티오 벤젠으로 알킬화시킬 수 있다. 이어서, 이들 화합물을 상응하는 3-클로로-4-(저급 알킬 티오)-페닐 아세트산으로 전환시킬 수 있다. 먼저, 2-클로로-1-저급 알킬 티오 벤젠을 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 아실화에 의해 (저급 알킬)옥살릴 클로라이드(예를 들면, 메틸옥살릴 클로라이드 또는 에틸옥살릴 클로라이드)로 아실화시켜 저급 알킬 티오 작용기에 대해 파라 위치에 베타-케토 카복실산 에스테르를 생성한다. 다음으로, 베타-케토 카복실산 에스테르를 임의의 통상적인 방법으로 가수분해시켜 베타-케토 카복실산 에스테르를 베타-케토 카복실산으로 전환시킨다. 생성된 베타-케토 카복실산을 볼프-키스너(Wolff-Kisner) 환원시키면 R12가 클로로이고 R11이 저급 알킬 티오인 화학식 V의 화합물이 생성될 것이다(예를 들면, 유사한 반응 절차에 대해 문헌[Levins, S.D., J. Med. Chem., 1029, 1972] 참조). 이어서, 저급 알킬 티오 화합물을 산화에 의해 화학식 V의 상응하는 저급 알킬 설포닐 화합물로 전환시킬 수 있다. 알킬 티오 치환체를 상응하는 설폰 기로 산화시키는 임의의 통상적인 방법 을 이용하여 이 전환반응을 수행할 수 있다.
다른 한편으로, R12가 시아노이고 R11이 저급 알킬 설포닐인 화학식 V의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 이들 화합물은 R12가 브로모이고 R11이 저급 알킬 설포닐인 화합물로부터 전술한 바와 같이 제조될 수 있다. 방향족 브롬 기를 시아노 기 전이제(예를 들면, 시안화 구리(I))로 친핵성 치환시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 이 전환반응을 수행할 수 있다. 이 전환반응은 화학식 V의 화합물을 화학식 I 및 II의 화합물로 전환시키기 전이나 후에 일어날 수 있다.
R12가 플루오로이고 R11이 저급 알킬 설포닐인 화학식 V의 화합물을 생성하고자 하는 경우, 이들 화합물은 R12가 니트로이고 R11이 저급 알킬 설포닐인 화합물로부터 전술한 바와 같이 제조될 수 있다. 방향족 니트로 치환체를 먼저 방향족 아민 기로 전환시킨다. 니트로 기를 아민으로 환원시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 이 전환반응을 수행할 수 있다. 이어서, 아미노 기를 플루오르 기로 전환시켜 R12가 플루오로이고 R11이 저급 알킬 설포닐인 화학식 V의 화합물을 생성할 수 있다. 방향족 아미노 기를 방향족 플루오르로 전환시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 이 전환반응을 수행할 수 있다(예를 들면, 문헌[Milner, D.J., Synthetic Commun., 73, 1992; Fukuhara, T. et al., J. Fluorine Chem., 299, 1991] 참조). 이 전환반응은 화학식 V의 화합물을 화학식 I 또는 II의 화합물로 전환시키기 전이나 후에 일어날 수 있다.
화학식 VII의 알킬 할라이드를 이용하는 알킬화 반응의 경우, 화학식 V의 카복실산을 직접 알킬화시키거나, 또는 먼저 임의의 통상적인 에스테르화 방법을 이용하여 화학식 VI의 저급 알킬 알코올의 상응하는 에스테르로 전환시킨 다음 알킬화시킬 수 있다. 반응식의 알킬화 단계에서, 화학식 VII의 알킬 할라이드를 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 생성하거나 또는 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 생성한다. 화학식 V 및 VI의 화합물은 알파 탄소원자를 갖는 유기산 및 유기산 유도체를 나타내며, 화학식 VII의 화합물은 알킬 할라이드를 나타내므로, 알킬화는 이러한 카복실산의 알파 탄소원자에서 일어난다. 이 반응은 카복실산 또는 카복실산의 저급 알킬 에스테르의 알파 탄소원자를 알킬화시키는 임의의 통상적인 방법에 의해 수행한다. 일반적으로, 이 알킬화 반응에서는, 알킬 할라이드를 아세트산의 이음이온(dianion) 또는 아세트산 에스테르로부터 생성된 음이온과 반응시킨다. 음이온은 리튬 디이소프로필아미드 및 n-부틸 리튬과 같은 강한 유기 염기 및 기타 유기 리튬 염기를 이용하여 생성할 수 있다. 이 반응을 수행할 때, 저비점 에테르 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란을 저온에서, 바람직하게는 -80 내지 약 -10℃에서 사용한다. 그러나, -80℃ 내지 실온의 임의의 온도를 이용할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 카복실산 에스테르를 산으로 전환시키는 임의의 통상적인 절차에 의해 화학식 IX의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 IX의 화합물은 통상적인 펩티드 커플링 반응에 의해 화학식 X 또는 XI의 화합물과 축합시켜 각각 화학식 I 또는 II의 화합물을 생성한다. 이 반응을 수행할 때, 1급 아민을 카복실 산과 축합시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 전환반응을 수행할 수 있다.
화학식 X의 아민은 6개의 고리 구성원을 포함하는 방향족 고리와 축합되거나 또는 포화 6원 사이클로알킬 고리와 축합된 5원 이종방향족 고리이다. 이 5원 이종방향족 고리는 산소, 황 또는 질소로 구성된 군에서 선택된 2개의 이종원자를 포함하며, 고리 탄소에 의해 화학식 I에 나타낸 아미드 기의 아민에 결합된다. 이 5원 이종방향족 고리는 결합 고리 탄소원자에 인접한 첫 번째 질소 이종원자를 포함하며, W로 정의된 다른 이종원자는 황, 산소 또는 질소일 수 있다. 축합점에는 이종원자가 존재하지 않는다. 화학식 X로 정의된 이 5원 이종방향족 축합 고리로는, 예를 들면, 벤조티아졸, 벤조옥사졸, 벤조이미다졸 및 테트라하이드로벤조티아졸이 포함된다. 이들 이종방향족 고리는 고리 탄소원자에 의해 아미드 기에 결합되어 화학식 I의 아미드를 형성한다. 아미드 결합에 의해 결합되어 화학식 I의 화합물을 형성하는 이종방향족 고리의 고리 탄소원자는 어떤 치환체도 갖지 않을 수 있다.
화학식 XI의 아민은 6개의 고리 구성원을 포함하는 방향족 고리와 축합되거나 또는 포화 6원 사이클로알킬 고리와 축합된 6원 이종방향족 고리이다. 이 6원 이종방향족 고리는 1 내지 3개의 질소 이종원자를 포함하며, 고리 탄소에 의해 화학식 II에 나타낸 아미드 기의 아민에 결합된다. 이 6원 이종방향족 고리는 결합 고리 탄소원자에 인접한 첫 번째 질소 이종원자를 포함하며, Y는, 존재하는 경우, 다른 질소 이종원자의 위치를 정의한다. 축합점에는 이종원자가 존재하지 않는다. 화학식 XI로 정의된 이러한 6원 이종방향족 축합 고리로는, 예를 들면, 퀴놀린, 퀴 나졸린, 퀴녹살린, 벤조트리아진 및 테트라하이드로퀴놀린이 포함된다. 이들 이종방향족 고리는 고리 탄소원자에 의해 아미드 기에 결합되어 화학식 II의 아미드를 형성한다. 아미드 결합에 의해 결합되어 화학식 II의 화합물을 형성하는 이종방향족 고리의 고리 탄소원자는 어떤 치환체도 갖지 않을 수 있다.
필요한 화학식 X 및 XI의 아미노 이종방향족 화합물은 상업적으로 시판되거나 또는 보고된 문헌에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I 및 II의 화합물은 그를 통해 기 -CH2R3 및 산 아미드 치환체가 결합되는 비대칭 탄소원자를 갖는다. 본 발명에 따르면, 이 기의 바람직한 입체형태는 R이다.
화학식 I 및 II의 화합물의 R 또는 S 이성체를 생성하고자 하는 경우, 이들 화합물은 임의의 통상적인 화학적 방법에 의해 목적하는 이성체로 단리할 수 있다. 바람직한 화학적 방법은 화학식 V의 페닐아세트산의 비대칭 알킬화에 키랄 보조제로서 슈도에페드린을 사용하는 것이다(예를 들면, 문헌[Myers, A.G. et al., J. Am. Chem. Soc., 6496, 1997] 참조). 목적하는 화학식 IX의 R 산을 생성하기 위해, R12가 저급 알킬 티오이고 R11이 전술한 바와 같은 화학식 V의 화합물을 먼저 슈도에페드린의 목적하는 거울상이성체로서 1R,2R-(-)-슈도에페드린을 사용하여 슈도에페드린 아미드로 전환시킨다. 카복실산을 카복스아미드로 전환시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 이 전환반응을 수행할 수 있다. 슈도에페드린 아미드는 알킬 할라이드를 사용하여 매우 부분입체 선택적인 알킬화 반응을 수행하여 화학식 IX에 상응하는 α-치환된 아미드 생성물을 수득할 수 있다. 이 부분입체이성체가 매우 증가된 아미드는 카복스아미드를 카복실산으로 전환시키는 통상적인 산성 가수분해 방법에 의해 R12가 저급 알킬 티오이고 R11이 전술한 바와 같은 화학식 IX의 거울상이성체가 매우 증가된 R 카복실산으로 전환될 수 있다. R12가 저급 알킬 티오이고 R11이 전술한 바와 같은 화학식 IX의 이 R 카복실산은 R12가 저급 알킬 티오이고 R11이 전술한 바와 같은 화학식 I 및 II의 R 이성체로 전환될 수 있다. 이 반응을 수행할 때, 1급 아민을 카복실산과 축합시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 전환반응을 수행할 수 있다. 일단, R12가 저급 알킬 티오이고 R11이 전술한 바와 같은 화학식 I 및 II의 화합물을 이용할 수 있으면, 이들은 산화에 의해 R12가 저급 알킬 설포닐이고 R11이 전술한 바와 같은 화학식 I 및 II의 상응하는 R 화합물로 전환될 수 있다. 알킬 티오 치환체를 상응하는 설폰 기로 산화시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 이 전환반응을 수행할 수 있다.
다른 한편으로, R12가 저급 알킬 티오이고 R11이 전술한 바와 같은 화학식 IX의 R 카복실산은 먼저 R12가 저급 알킬 설포닐이고 R11이 전술한 바와 같은 화학식 IX의 R 화합물로 산화시킬 수 있다. 알킬 티오 치환체를 상응하는 설폰 기로 산화시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 이 전환반응을 수행할 수 있다. 이어서, 이 화합물은 R12가 저급 알킬 설포닐이고 R11이 전술한 바와 같은 화학식 I 및 II의 상응하는 R 화합물로 전환될 수 있다. 이 반응을 수행할 때, 라세미화 없이 1급 아민을 카복실산과 축합시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 전환반응을 수행할 수 있다.
화학식 I 또는 II 화합물의 R 또는 S 이성체를 생성하는 또 다른 화학적 방법은 화학식 IX의 화합물을 광학적으로 활성인 염기와 반응시키는 것이다. 임의의 통상적인 광학 활성 염기를 사용하여 이 분리반응을 수행할 수 있다. 그중 바람직한 광학 활성 염기는 광학 활성 아민 염기, 예를 들면, 알파-메틸벤질아민, 퀴닌, 데하이드로아비에틸아민 및 알파-메틸나프틸아민이다. 광학 활성 유기 아민 염기와 유기 산을 분리하는데 사용되는 임의의 통상적인 기술을 이 반응을 수행하는데 이용할 수 있다. 분리 단계에서, 화학식 IX의 화합물을 불활성 유기 용매 매질 중에서 광학 활성 염기와 반응시켜 광학 활성 아민과 화학식 IX 화합물의 R 및 S 이성체 둘 다와의 염을 생성한다. 이러한 염의 생성시, 온도 및 압력은 중요하지 않으며, 염 생성은 실온 및 대기압에서 일어날 수 있다. R 및 S 염은 분별 결정화와 같은 임의의 통상적인 방법에 의해 분리될 수 있다. 결정화 후에, 각각의 염을 산에 의한 가수분해에 의해 R 및 S 형태의 화학식 IX의 화합물로 각각 전환시킬 수 있다. 그 중, 바람직한 산은 묽은 수성 산, 즉, 약 0.001 내지 2N의 수성 산, 예를 들면, 수성 황산 또는 수성 염산이다. 이 분리 방법에 의해 생성되는 화학식 IX의 형태는 화학식 I 및 II의 목적하는 R 또는 S 이성체를 생성하기 위해 전체 반 응식 전체에 걸쳐 수행된다.
화학식 IX 화합물의 라세미체의 분리도 또한 상응하는 부분입체이성체 에스테르 또는 아미드의 생성에 의해 달성될 수 있다. 이들 부분입체이성체 에스테르 또는 아미드는 화학식 IX의 카복실산을 키랄 알코올 또는 키랄 아민과 커플링시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 카복실산을 알코올 또는 아민과 커플링시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 이어서, 화학식 IX 화합물의 상응하는 부분입체이성체를 임의의 통상적인 분리 방법을 이용하여 분리할 수 있다. 그 다음, 생성된 순수한 부분입체이성체 에스테르 또는 아미드를 가수분해시켜 상응하는 순수한 R 또는 S 이성체를 수득할 수 있다. 가수분해 반응은 에스테르 또는 아미드를 라세미화 없이 가수분해시키는 통상적인 공지된 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 마지막으로, R 및 S 이성체의 분리는 또한 화학식 IX의 화합물에 상응하는 임의의 저급 알킬 에스테르의 효소적 에스테르 가수분해를 이용하여 달성할 수 있으며(예를 들면, 문헌[Ahmar, M., Girard, C., Bloch, R., Tetrahedron Lett., 7053, 1989] 참조), 이로써 상응하는 키랄 산 및 키랄 에스테르가 생성된다. 이들 에스테르 및 산은 에스테르로부터 산을 분리하는 임의의 통상적인 방법에 의해 분리될 수 있다. 이 분리 방법에 의해 생성된 화학식 IX의 형태는 전체 반응식 전체에 걸쳐 보존되어 화학식 I 및 II의 목적하는 R 또는 S 이성체를 생성한다.
실시예에 나타낸 화합물들을 포함하여, 화학식 Ia, Ib, IIa 및 IIb의 화합물은 모두 생물 활성 실시예 A의 절차에 의해 시험관내에서 글루코키나제를 활성화시킨다. 이러한 방식으로, 이들은 글루코스 대사의 흐름을 증가시켜 인슐린 분비의 증가를 일으킨다. 그러므로, 화학식 Ia, Ib, IIa 및 IIb의 화합물들은 인슐린 분비를 증가시키는데 유용한 글루코키나제 활성화제이다.
하기의 화합물들은 생물 활성 실시예 B에 기술된 분석법에 따라 시험하여 경구 투여시 탁월한 생체내 글루코키나제 활성화제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다:
N-벤조티아졸-2-일-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드;
N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드 및
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드.
글루코키나제를 활성화시키는 능력을 근거로, 본 발명의 화학식 I-0의 화합물은 II형 당뇨병의 치료를 위한 약제로 사용할 수 있다. 그러므로, 앞에서 언급한 바와 같이, 화학식 I-0의 화합물을 포함하는 약제는 또한 본 발명의 목적이 되며, 하나 이상의 화학식 I-0의 화합물, 및 경우에 따라, 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질을, 예를 들면, 화학식 I-0의 화합물을 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제와 혼합함으로써 제제 투여형으로 제조함을 포함하는, 이러한 약제의 제조 방법도 또한 본 발명의 목적이다.
약학 조성물은, 예를 들면, 정제, 코팅정, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제, 용액제, 유화제 또는 현탁제의 형태로 경구 투여될 수 있다. 투여는 또한, 예를 들면, 좌약을 사용하여 직장내로; 예를 들면, 연고제, 크림제, 겔제 또는 용액제를 이용하여 국소적으로 또는 경피적으로; 또는, 예를 들면, 주사액제를 이용하여 비경구적으로, 예를 들면, 정맥내, 근육내, 피하, 경막내 또는 경피적으로 이루어질 수 있다. 또한, 투여는 설하로, 또는, 예를 들면, 분무제의 형태로 에어로졸로 수행될 수 있다. 정제, 코팅정, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐제의 제조에 있어, 본 발명의 화합물은 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 혼합될 수 있다. 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐제에 적합한 부형제의 예로는 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석 또는 스테아르산 또는 그의 염이 포함된다. 연질 젤라틴 캡슐제에 사용하기에 적합한 부형제로는, 예를 들면, 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이 포함되지만; 활성 성분의 성질에 따라서 연질 젤라틴 캡슐제에 부형제가 전혀 필요하지 않을 수도 있다. 용액제 및 시럽제의 제조에 사용될 수 있는 부형제로는, 예를 들면, 물, 폴리올, 사카로스, 전화당 및 글루코스가 포함된다. 주사액의 경우, 사용할 수 있는 부형제로는, 예를 들면, 물, 알코올, 폴리올, 글리세린 및 식물성유가 포함된다. 좌약 및 국소 또는 경피적 용도에 있어, 사용할 수 있는 부형제로는, 예를 들면, 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올이 포함된다. 약학 조성물은 또한 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 취기제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 피복제 또는 산화방지제를 포함할 수 있다. 앞에서 언급했듯이, 이들은 또한 다른 치료적으로 유용한 약제를 포함할 수 있다. 제제의 제조에 사용된 모든 보조제는 무독성인 것이 전제조건이다.
바람직한 사용 형태는 정맥내, 근육내 또는 경구 투여이며, 경구 투여가 가장 바람직하다. 화학식 I-0의 화합물이 효과량으로 투여되는 투여량은 특정 활성 성분의 성질, 환자의 연령 및 필요조건, 및 적용 방식에 따라 달라진다. 일반적으로, 약 1 내지 100 mg/kg 체중/일의 투여량이 고려된다.
본 발명은 하기 실시예로부터 보다 잘 이해될 것이며, 하기 실시예는 예시를 위한 것이며 첨부된 청구의 범위에 정의된 본 발명을 한정하려는 것이 아니다.
합성 실시예
실시예 1
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00011
메틸렌 클로라이드(160㎖) 중의 트리페닐포스핀(28.80g, 109.8밀리몰) 및 이미다졸(14.9g, 219.6밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각한 다음, 요오드(27.87g, 109.8밀리몰)로 서서히 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(10㎖) 중의 사이클로펜틸메탄올(10.0g, 99.8밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고, 이 온도에서 4시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석하고, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3x20 ㎖)로 더 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 25℃에서 진공하에 농축하였다. 생성된 고체를 펜탄(4x50㎖)으로 세척하고 실리카겔 플러그(plug)를 통해 여과하였다. 여액을 25℃에서 진공하에 농축하여 요오도메틸사이클로펜탄(18.48g, 88%)을 투명한 무색 액체로 수득하였다: EI-HRMS m/e C6H11I(M＋)에 대한 계산치: 209.9906, 실측치: 209.9911.
테트라하이드로푸란(250㎖) 중의 디이소프로필아민(13.36㎖, 101.89밀리몰)의 용액을 질소 대기하에 -78℃로 냉각한 다음 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.0M 용액(51㎖, 101.89밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반하고, 이때 테트라하이드로푸란(60㎖) 및 헥사메틸포스포르아미드(20㎖) 중의 3,4-디클로로페닐아세트산(9.08g, 44.3밀리몰)의 용액을 캐뉼라를 통해 서서히 가하였다. 선명한 황색 용액을 -78℃에서 1시간동안 교반하고, 이때 헥사메틸포스포르아미드(10㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(11.17g, 53.2밀리몰)의 용액을 캐뉼라를 통해 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고 이 온도에서 14시간동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 1N 염산 수용액을 적가하여 pH 2로 산성화시키고 에틸 아세테이트(3x50㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카겔(Merck Silica gel) 60, 230 내지 400메쉬, 클로로포름에 이어 99/1 클로로포름/메탄올)하여 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로페닐)-프로피온산(10.28g, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 74.5 내지 76.9℃; EI-HRMS m/e C14H16Cl2O2(M＋)에 대한 계산치: 286.0527, 실측치: 286.0534.
무수 N,N-디메틸포름아미드(1㎖)중의 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로페닐)-프로피온산(50 mg, 0.17밀리몰), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(83 mg, 0.19밀리몰), 트리에틸아민(0.048㎖, 0.34밀리몰) 및 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸(40 mg, 0.26밀리몰)의 용액을 25℃에서 14시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고 층을 분리하였다. 유기층을 1N 염산 수용액, 포화 염화나트륨 수용액 및 물로 차례로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-프로피온아미드(56 mg, 79%)를 백색 고체로 수득하였다: 융점 170 내지 171℃; EI-HRMS m/e C21H24Cl2N2 OS(M＋)에 대한 계산치: 422.0986, 실측치: 422.0982.
실시예 2
N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00012
0℃로 냉각한 메틸렌 클로라이드(2.5㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로페닐)-프로피온산(실시예 1에서와 같이 제조, 0.133g, 0.465밀리몰)의 용액을 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2M 용액(0.3㎖, 1.0밀리몰) 및 N,N-디메틸포름아미드(1방울)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드(2.5㎖) 중의 2-아미노벤조티아졸(0.087g, 0.58밀리몰)의 용액에 이어 N,N-디이소프로필에틸아민(0.2㎖, 2.14밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(3x10㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 물(1x10㎖), 1N 수산화나트륨 수용액(1x10㎖), 1N 염산 수용액(1x10㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1x10㎖)으로 차례로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)하여 N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드(0.082g, 42%)를 백색 고체로 수득하였다: 융점 104 내지 105℃; EI-HRMS m/e C21H20Cl2N2OS(M＋)에 대한 계산치: 418.0673, 실측치: 418.0674.
실시예 3
N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00013
-78℃로 냉각한 테트라하이드로푸란(150㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(실시예 1에서와 같이 제조, 5.00g, 17.4밀리몰)의 용액을 트리에틸아민(2.77㎖, 19.9밀리몰)에 이어 트리메틸아세틸 클로라이드(2.24㎖, 18.2밀리몰)로 처리하였다. 생성된 백색 슬러리를 -78℃에서 15분간 교반한 다음 0℃에서 45분간 교반하였다. 별도의 플라스크에서, -78℃로 냉각한 테트라하이드로푸란(80㎖) 중의 (S)-4-이소프로필-2-옥사졸리디논(2.14g, 16.57밀리몰)의 용액을 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.0M 용액(8.7㎖, 17.4밀리몰)으로 처리하였다. 용액을 -78℃에서 10분간 교반한 다음 25℃로 가온하고 이 온도에서 10분간 더 교반하였다. 이때, 첫 번째 반응 혼합물을 -78℃로 재냉각하였다. 두 번째 반응 혼합물을 캐뉼라를 통해 5분에 걸쳐 첫 번째 반응 혼합물에 가하였다. 그 다음, 반응물을 합하여 -78℃에서 15분간 교반한 다음 25℃로 가온하고, 이 온도에서 1.5시간동안 더 교반하였다. 이때, 포화 중아황산 나트륨 수용액(50㎖)을 가하여 반응물을 급냉시키고 에틸 아세테이트(3x40㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 중탄산나트륨 수용액(1x20㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1x20㎖)으로 세척하고 황산나트 륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 85/15 헥산/에틸 아세테이트)하여 두 가지 생성물: (1) 3-[3-사이클로펜틸-2(S)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-4(S)-이소프로필-옥사졸리딘-2-온(2.15g, 33%)을 투명 오일([α]23 589=+87.5°(c=0.160, 클로로포름); EI-HRMS m/e C20H25Cl2NO3(M＋)에 대한 계산치: 397.1211, 실측치: 397.1215)로서; 및 (2) 3-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-4(S)-이소프로필-옥사졸리딘-2-온(1.88g, 28%)을 백색 고체(융점 71.9 내지 74.6℃; [α]23 589=-27.6°(c=0.188, 클로로포름); EI-HRMS m/e C20H25Cl2NO3(M ＋)에 대한 계산치: 397.1211, 실측치: 397.1212)로서 수득하였다.
0℃로 냉각시킨 테트라하이드로푸란(73㎖) 및 물(22㎖) 중의 3-[3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-4(S)-이소프로필-옥사졸리딘-2-온(1.88g, 4.72밀리몰)의 용액을 30% 과산화수소 수용액(2.1㎖) 및 수산화리튬(394 mg, 9.4밀리몰)으로 처리하였다. 반응물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 이때, 포화 아황산나트륨 수용액(16㎖)으로 반응물을 급냉시킨 후 0.5N 중탄산나트륨 수용액(50㎖)을 가하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란을 진공하에 제거하였다. 잔사를 물(40㎖)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(3x20㎖)로 추출하였다. 그 다음, 수성층을 5N 염산 수용액으로 pH 2로 산성화시키고 에틸 아세테이트(4x25㎖)로 추출하 였다. 이어서, 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(928 mg, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 75.1 내지 78.3℃; [α]23 589=-50.3°(c=0.100, 클로로포름); EI-HRMS m/e C14H16Cl2O2(M＋)에 대한 계산치: 286.0527, 실측치: 286.0535.
메틸렌 클로라이드(6㎖) 중의 트리페닐포스핀(274 mg, 1.04밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각한 다음 N-브로모숙신이미드(211 mg, 1.18밀리몰)로 처리하였다. 생성된 갈색을 띠는 자주색 혼합물을 반응 혼합물이 균질해질 때까지 0℃에서 5분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(200 mg, 0.70밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한 다음 25℃로 가온하고 이 온도에서 30분동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노벤조티아졸(157 mg, 1.04밀리몰) 및 피리딘(0.17㎖, 2.09밀리몰)으로 처리하고, 반응 혼합물을 25℃에서 20시간동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물(15㎖)로 희석한 다음 메틸렌 클로라이드(3x15㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지(Biotage) 크로마토그래피(플래시(FLASH) 40S, 실리카, 85/15 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드(221 mg, 76%)를 황색 발포체로 수득하였다: [α]23 589 = -42.4°(c=0.092, 클로로포름); EI-HRMS m/e C21H20Cl2N2OS(M＋)에 대한 계산치: 418.0673, 실측치: 418.0672.
실시예 4
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00014
0℃로 냉각한 메틸렌 클로라이드(3.3㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로페닐)-프로피온산(실시예 1에서와 같이 제조, 95.6 mg, 0.33밀리몰)의 용액을 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(0.18㎖, 0.36밀리몰) 및 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 및 25℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(1.7㎖) 중의 6-플루오로-벤조티아졸-2-일아민(123 mg, 0.73밀리몰)의 용액 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.14㎖, 0.79밀리몰)으로 처리하였다. 이 용액을 25℃에서 18시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-프로피온아미드(138.4 mg, 95%)를 백색 고체로 수득하였다: 융점 131 내지 133℃; FAB-HRMS m/e C21H19FCl2N2OS(M+H)＋에 대한 계산치: 437.0657, 실측치: 437.0665.
실시예 5
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로페닐)-N-(6-메탄설포닐-벤조티아졸-2-일)-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00015
메틸렌 클로라이드(15㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로페닐)-프로피온산(실시예 1에서와 같이 제조, 0.213g, 0.74밀리몰), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.434g, 0.98밀리몰) 및 2-아미노-6-메탄설포닐벤조티아졸(0.219g, 0.96밀리몰)의 용액을 25℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.45㎖, 4.88밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 14시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(3x10㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 물(1x10㎖), 1N 수산화나트륨 수용액(1x10㎖), 1N 염산 수용액(1x10㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1x10㎖)으로 차례로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로페닐)-N-(6-메탄설포닐-벤조티아졸-2-일)-프로피온아미드(0.296g, 80%)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 6
N-벤조옥사졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00016
메틸렌 클로라이드(6㎖) 중의 트리페닐포스핀(274 mg, 1.04밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각한 다음 N-브로모숙신이미드(211 mg, 1.18밀리몰)로 처리하였다. 생성된 갈색을 띠는 자주색 혼합물을 반응 혼합물이 균질해질 때까지 0℃에서 5분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(실시예 1에서와 같이 제조, 200 mg, 0.70밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한 다음 25℃로 가온하고 이 온도에서 30분동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노벤즈옥사졸(140 mg, 1.04밀리몰) 및 피리딘(0.17㎖, 2.09밀리몰)으로 처리하고, 반응 혼합물을 25℃에서 20시간동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물(15㎖)로 희석한 다음 메틸렌 클로라이드(3x15㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 N-벤조옥사졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드(214 mg, 76%)를 담황색 발포체로 수득하였다: EI-HRMS m/e C21H20Cl2N2O2(M＋)에 대한 계산치: 402.0902, 실측치: 402.0908.
실시예 7
N-벤조옥사졸-2-일-3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00017
메틸렌 클로라이드(6㎖) 중의 트리페닐포스핀(274 mg, 1.04밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각한 다음 N-브로모숙신이미드(211 mg, 1.18밀리몰)로 처리하였다. 생성된 갈색을 띠는 자주색 혼합물을 반응 혼합물이 균질해질 때까지 0℃에서 5분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(실시예 3에서와 같이 제조, 200 mg, 0.70밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한 다음 25℃로 가온하고 이 온도에서 30분동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노벤즈옥사졸(140 mg, 1.04밀리몰) 및 피리딘(0.17㎖, 2.09밀리몰)으로 처리하고, 반응 혼합물을 25℃에서 20시간동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물(15㎖)로 희석한 다음 메틸렌 클로라이드(3x15㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 N-벤조옥사졸-2-일-3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드(234 mg, 83%)를 담황색 발포체로 수득하였다: [α]23 589=-33.1°(c=0.169, 클로로포름); EI-HRMS m/e C21H20Cl 2N2O2(M＋)에 대한 계산 치: 402.0902, 실측치: 402.0901.
실시예 8
N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00018
25℃에서 메틸렌 클로라이드(10㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로페닐)-프로피온산(실시예 1에서와 같이 제조, 0.300g, 1.04밀리몰), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.707g, 1.60밀리몰) 및 2-아미노벤즈이미다졸(0.213g, 1.6밀리몰)의 용액을 트리에틸아민(0.45㎖, 3.2밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(20㎖)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(3x10㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드(0.396g, 95%)를 백색 고체로 수득하였다: 융점 193.4 내지 196.8℃; EI-HRMS m/e C21H21Cl2N3O(M＋)에 대한 계산치: 401.1062, 실측치: 401.1058.
실시예 9
N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00019
메틸렌 클로라이드(6㎖) 중의 트리페닐포스핀(274 mg, 1.04밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각한 다음 N-브로모숙신이미드(211 mg, 1.18밀리몰)로 처리하였다. 생성된 갈색을 띠는 자주색 혼합물을 반응 혼합물이 균질해질 때까지 0℃에서 5분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(실시예 3에서와 같이 제조, 200 mg, 0.70밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한 다음 25℃로 가온하고 이 온도에서 30분동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노벤즈이미다졸(139 mg, 1.04밀리몰) 및 피리딘(0.17㎖, 2.09밀리몰)으로 처리하고, 반응 혼합물을 25℃에서 20시간동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물(15㎖)로 희석한 다음 메틸렌 클로라이드(3x15㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 75/25 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드(178 mg, 64%)를 회백색(off-white) 발포체로 수득하였다: [α]23 589=-26.7°(c=0.105, 클로로포름); EI-HRMS m/e C21H21Cl 2N3O(M＋)에 대한 계산 치: 401.1062, 실측치: 401.1062.
실시예 10
3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00020
무수 N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로페닐)-프로피온산(실시예 1에서와 같이 제조, 100 mg, 0.34밀리몰), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(166 mg, 0.38밀리몰), 트리에틸아민(0.096㎖, 0.68밀리몰) 및 2-아미노퀴놀린(75 mg, 0.52밀리몰)의 용액을 25℃에서 14시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고 층을 분리하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드(70 mg, 50%)를 백색 발포체로 수득하였다: 융점 172 내지 173℃; EI-HRMS m/e C23H22Cl2N2O(M＋)에 대한 계산치: 412.1109, 실측치: 412.1108.
실시예 11
3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00021
메틸렌 클로라이드(2㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온산(실시예 3에서와 같이 제조, 100 mg, 0.35밀리몰)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드(1 방울)로 처리한 다음 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2M 용액(0.26㎖, 0.52밀리몰)을 적가하여 처리한 다음 0℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(5㎖) 중의 2-아미노퀴놀린(75 mg, 0.52밀리몰) 및 피리딘(0.14㎖, 1.74밀리몰)의 용액으로 처리하고, 반응 혼합물을 25℃로 가온시켰다. 이어서, 반응물을 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(3x15㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 90/10 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드(93 mg, 65%)를 오일로 수득하였다: EI-HRMS m/e C23H22Cl2N2O(M＋)에 대한 계산치: 412.1109, 실측치: 412.1123.
실시예 12
(A) N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00022
무수 테트라하이드로푸란(10.3㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(3.4㎖) 중의 디이소프로필아민(3.2㎖, 23.16밀리몰)의 용액을 질소 대기하에 -78℃로 냉각한 다음 헥산 중의 n-부틸리튬의 10M 용액(2.3㎖, 23.16밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 다음, 무수 테트라하이드로푸란(10.3㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(3.4㎖) 중의 4-(메틸티오)페닐아세트산(2.01g, 11.03밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(2.55g, 12.13밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반한 다음, 25℃로 가온시키고 이 온도에서 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시킨 다음 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔류하는 수성상을 10% 염산 수용액으로 pH 2로 산성화시킨 후 에틸 아세테이트(200㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(1x100㎖)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70 내지 230메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)프로피온산(1.01g, 35%)을 크림색 고체로서 수득하였다: 융점 91 내지 93℃; EI-HRMS m/e C15H20O2S(M＋)에 대한 계산치: 264.1184, 실측치: 264.1177.
포름산(7㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)프로피온산(2.54g, 9.60밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각한 다음 30% 과산화수소 수용액(8.3㎖, 20.0밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 용액을 25℃로 가온시키고 이 온도에서 1시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 재냉각하고, 물(30㎖)을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과하고 건조하여 순수한 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)프로피온산(2.48g, 87%)을 백색 고체로 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다: 융점 154 내지 159℃; EI-HRMS m/e C15H20O4S(M＋)에 대한 계산치: 296.1082, 실측치: 296.1080.
메틸렌 클로라이드(5㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온산(50 mg, 0.17밀리몰), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(119 mg, 0.27밀리몰), 트리에틸아민(70 μL, 0.51밀리몰) 및 2-아미노벤즈티아졸(41 mg, 0.27밀리몰)의 용액을 25℃에서 질소하에 2.33시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 메틸렌 클로라이드에 분배하였다. 유기층을 1N 염산 수용액(1x10㎖), 물(1x10㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1x10㎖)으로 차례로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피 온아미드(48 mg, 66%)를 백색 고체로 수득하였다: 융점 206 내지 209℃; EI-HRMS m/e C22H24N2O3S2(M＋)에 대한 계산치: 428.1228, 실측치: 428.1233.
(B) 유사한 방식으로, 다음을 수득하였다:
3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온산 및 2-아미노벤즈이미다졸로부터 N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드를 백색 고체로서 수득: 융점 144 내지 147℃; EI-HRMS m/e C22H25N3O 3S(M＋)에 대한 계산치: 411.1615, 실측치: 411.1617.
3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온산 및 2-아미노벤즈옥사졸로부터 N-벤조옥사졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드를 백색 고체로서 수득: 융점 216 내지 220℃; EI-HRMS m/e C22H24N2O4 S(M＋)에 대한 계산치: 412.1458, 실측치: 412.1456.
실시예 13
N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2(R)-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00023
테트라하이드로푸란(250㎖) 중의 4-(메틸티오)페닐아세트산(50g, 272밀리몰) 의 혼합물을 새로 분말화된 탄산칼륨(93.8g, 679밀리몰)으로 처리하였다. 매우 약한 발열이 일어났으며, 생성된 백색 현탁액을 25 내지 26℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 이어서 트리메틸아세틸 클로라이드(35.5㎖, 285밀리몰)로 30분에 걸쳐 처리하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 -10 내지 -5℃에서 30분동안 교반한 다음, 반응 혼합물의 온도를 -10 내지 -4℃로 유지하면서 15분에 걸쳐 1R,2R-(-)-슈도에페드린(59.5g, 353밀리몰)으로 조금씩 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -7 내지 0℃에서 3시간동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 0℃에서 물(150㎖)을 첨가하여 급냉시켰다. 10분간 격렬하게 교반한 후, 톨루엔(150㎖)을 가하고 반응 혼합물을 5분간 교반하였다. 유기층을 분리하고 물(2x100㎖)로 세척하였다. 수성층을 합하여 톨루엔(1x50㎖)으로 역추출하였다. 유기층을 합하여 1N 황산 수용액(1x200㎖), 포화 중탄산나트륨 수용액(1x200㎖) 및 물/포화 염화나트륨 수용액의 용액(1:1, 1x50㎖)으로 세척하였다. 그 다음, 생성된 유기층을 진공하에 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 이 백색 고체를 고진공(0.4mmHg) 하에 밤새 건조하여 조 N-[2(R)-하이드록시-1(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸]-N-메틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)-아세트아미드(82.8g, HPLC 분석 결과 92.6% 순도)를 수득하였다. 이 물질을 환류하에 톨루엔(225㎖)에 용해시켰다. 주말동안 냉장고에서 정치시킨 후, 생성된 결정 물질을 여과하여 수집하고 차가운 톨루엔(3x35㎖)으로 세척하고 진공하에 건조하여 N-[2(R)-하이드록시-1(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸]-N-메틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)-아세트아미드(66.1g, 73.1%)를 백색 결정으로 수득하였다: 융점 112 내지 113℃; HPLC 분석 결과 99.6% 순도. HPLC 조건은 다음과 같다: 컬럼: ES Si, 3 μ, 5x150mm; 이동상: 헵탄 중의 30% THF, 1㎖/분; 검출: UV, 259 nm; 체류 시간: 20분.
테트라하이드로푸란(400㎖) 중의 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(98.4㎖, 457밀리몰)의 용액을 -20℃로 냉각한 다음, 온도를 -20 내지 -15℃로 유지하면서 35분에 걸쳐 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.29 M 용액(182㎖, 418밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 30분간 교반한 후, 온도를 -20 내지 -15℃로 유지하면서 테트라하이드로푸란(500㎖) 중의 N-[2(R)-하이드록시-1(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸]-N-메틸-2-(4-메틸설파닐-페닐)-아세트아미드(66.1g, 201밀리몰)의 용액으로 50분간 처리하였다. 생성된 황색 용액을 0℃에서 30분간 교반한 다음 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(51㎖, 418밀리몰) 및 요오도메틸사이클로펜탄(50.6g, 239밀리몰)의 예비혼합 용액으로 30분간 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 4시간동안 교반하고, 이때 박층 크로마토그래피 분석 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 이어서, 반응 혼합물을 톨루엔(400㎖)에 부었다. 유기상을 물/포화 염화나트륨 수용액의 용액(1:1, 1x1000㎖), 물/포화 염화나트륨 수용액의 용액(1:2, 1x1000㎖), 1M 황산 수용액(1x800㎖), 물(1x200㎖) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(1x1000㎖)으로 차례로 세척하였다. 생성된 유기층을 진공하에 농축 건고시켜(욕조 온도: 35 내지 40℃) 조질의 3-사이클로펜틸-N-[2(R)-하이드록시-1(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸]-N-메틸-2(R)-(4-메틸설파닐-페닐)-프로피온아미드를 유성 황색 잔사(HPLC 분석 결과 98.5%)로 수득하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트(70㎖)에 용해시키고 연속하여 헥산(200㎖)으로 처리하였다. 용액을 주말동안 냉동고에 저장하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고 차가운 헥산(약 -10℃, 3x30㎖)으로 세척한 다음, 고진공하에 건조하여 3-사이클로펜틸-N-[2(R)-하이드록시-1(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸]-N-메틸-2(R)-(4-메틸설파닐-페닐)-프로피온아미드(48.8g, 59%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 82 내지 84℃; HPLC 분석 결과 100%. 여액 및 세척물을 합하여 진공하에 농축하고, 잔사(34.4g)를 박층 크로마토그래피 등급의 실리카겔(2 내지 25 μ, 70g) 플러그의 상부에 놓았다. 이어서, 실리카겔 플러그를 헥산/에틸 아세테이트(4:1, 1.5ℓ)의 용액으로 세척하고, 용출액을 합하여 진공하에 농축하였다. 생성된 미황색 오일을 에틸 아세테이트(35㎖)에 용해시키고 계속하여 헥산(100㎖)으로 처리하였다. 용액을 밤새 냉장고에 저장하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고 차가운 헥산(약 -10℃, 3x25㎖)으로 세척하고 고진공하에 건조하여 3-사이클로펜틸-N-[2(R)-하이드록시-1(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸]-N-메틸-2(R)-(4-메틸설파닐-페닐)-프로피온아미드(17.3g, 20.9%)의 추가의 배치를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 83 내지 85℃; HPLC 분석 결과 99.6%. 이들 두 수확물을 합하여 목적하는 부분입체이성체, 3-사이클로펜틸-N-[2(R)-하이드록시-1(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸]-N-메틸-2(R)- (4-메틸설파닐-페닐)-프로피온아미드(66.1g, 79.9%)를 백색 고체로서 수득하였다. HPLC 조건은 다음과 같다: 컬럼: ES Si, 3 μ, 5x150mm; 이동상: 헵탄 중의 20% THF, 1㎖/분; 검출: UV, 259 nm; 체류 시간: 9.2분(목적하지 않는 부분입체이성체) 및 14.4분(목적하는 부분입체이성체).
디옥산(8㎖) 중의 3-사이클로펜틸-N-[2(R)-하이드록시-1(R)-메틸-2(R)-페닐- 에틸]-N-메틸-2(R)-(4-메틸설파닐-페닐)-프로피온아미드(4.00g, 9.72밀리몰)의 용액을 9N 황산 수용액(7.7㎖)으로 처리하였다. 2-상 혼합물을 가열 환류(108℃ 욕조 온도)시켜 균질한 무색 용액이 생성되었다. 16시간동안 가열 환류시킨 후, 반응 혼합물을 빙-수 욕조를 사용하여 5℃로 냉각한 다음 물(20㎖)을 적가 처리하여 생성물을 침전시켰다. 생성된 현탁액을 1시간동안 빙-수 냉각하면서 교반한 후, 고체를 여과에 의해 수집하고 물(4x10㎖)로 세척하고 흡입 건조하여 조 3-사이클로펜틸-2(R)-(4-메틸설파닐-페닐)-프로피온산(2.57g, 96.6%, 키랄 HPLC 분석결과 96.3%)을 연갈색 고체로 수득하였다. 이 물질을 환류하에 빙초산(5㎖)에 용해시킨 다음 물(1㎖)로 처리하여 결정화를 개시하였다. 가열 욕조를 제거한 다음, 물(4㎖)을 현탁액에 적가하여 결정화를 종료시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하였다. 1시간동안 교반한 후, 고체를 여과하여 수집하였다. 고체를 아세트산/물의 용액(1:1, 10㎖) 및 물(4x10㎖)로 세척한 다음 건조하여 3-사이클로펜틸-2(R)-(4-메틸설파닐-페닐)-프로피온산(2.24g, 87.2%)을 백색 고체로 수득하였다: 융점 75 내지 76℃; 키랄 HPLC 분석결과 96.4%. 키랄 HPLC 조건은 다음과 같다: 컬럼: 키랄팍(Chiralpak) AS, 5 μ, 5x250mm; 이동상: 헥산 중 6% 이소프로판올 + 0.1% TFA, 0.5㎖/분; 검출: UV, 259 nm; 체류 시간: 13.2분(목적하는 R-이성체) 및 17.1분(S-이성체).
메틸렌 클로라이드(10㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2(R)-(4-메틸설파닐-페닐)-프로피온산(529 mg, 2.0밀리몰) 및 트리페닐포스핀(892 mg, 3.4밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각한 다음 N-브로모숙신이미드(605 mg, 3.4밀리몰)로 소량씩 처리하였다. 반 응 혼합물의 색이 담황색에서 더 짙은 황색에 이어 갈색으로 변하였다. N-브로모숙신이미드의 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 25℃로 가온시켰다. 이어서, 갈색 반응 혼합물을 2-아미노벤즈이미다졸(666 mg, 5.0밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 19시간동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 남은 흑색 잔사를 10% 염산 수용액(40㎖)으로 희석한 다음 에틸 아세테이트(3x25㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 염화나트륨 수용액(1x20㎖)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40M, 실리카, 3/2 헥산/에틸 아세테이트에 이어 19/1 에틸 아세테이트/메탄올)하여 N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2(R)-(4-메탄설파닐-페닐)-프로피온아미드(723 mg, 95%)를 회백색 고체로 수득하였다: 융점 180 내지 182℃; EI-HRMS m/e C22H25N3OS(M＋)에 대한 계산치: 379.1718, 실측치: 379.1715.
포름산(0.48㎖) 및 테트라하이드로푸란(1㎖) 중의 N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2(R)-(4-메탄설파닐-페닐)-프로피온아미드(152 mg, 0.40밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각한 다음 30% 과산화수소 수용액(0.22㎖, 2.0밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 용액을 25℃로 가온시키고 이 온도에서 19시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공하에 농축하고 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 2% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2(R)-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드(103 mg, 63%)를 황색 고체로 수득하였다: 융점 230 내지 232℃; [α]23 589=-84.8°(c=0.033, 클로로포름); EI-HRMS m/e C22H25N3O3S(M＋)에 대한 계산치: 411.1617, 실측치: 411.1632.
실시예 14
N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로펜틸-2(R)-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00024
메틸렌 클로라이드(10㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2(R)-(4-메틸설파닐-페닐)-프로피온산(실시예 13에서와 같이 제조, 529 mg, 2.0밀리몰) 및 트리페닐포스핀(892 mg, 3.4밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각한 다음 N-브로모숙신이미드(605 mg, 3.4밀리몰)로 소량씩 처리하였다. 반응 혼합물의 색이 담황색에서 더 짙은 황색에 이어 갈색으로 변하였다. N-브로모숙신이미드의 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 25℃로 가온시켰다. 이어서, 갈색 반응 혼합물을 2-아미노벤조티아졸(751 mg, 5.0밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 19시간동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 남은 흑색 잔사를 10% 염산 수용액(40㎖)으로 희석한 다음 에틸 아세테이트(3x25㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 염화나트륨 수용액(1x20 ㎖)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40M, 실리카, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로펜틸-2(R)-(4-메탄설파닐-페닐)-프로피온아미드(392 mg, 49%)를 백색 발포체로 수득하였다: EI-HRMS m/e C22H24N2OS(M＋ )에 대한 계산치: 396.1330, 실측치: 396.1328.
포름산(0.48㎖) 및 테트라하이드로푸란(1㎖) 중의 N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2(R)-(4-메탄설파닐-페닐)-프로피온아미드(157 mg, 0.40밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각한 다음 30% 과산화수소 수용액(0.22㎖, 2.0밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 용액을 25℃로 가온시키고 이 온도에서 19시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공하에 농축하고 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 3/2 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로펜틸-2(R)-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드(48 mg, 28%)를 백색 발포체로 수득하였다: 융점 100 내지 105℃; [α]23 589=-48.6°(c=0.035, 클로로포름); EI-HRMS m/e C22H24N2O3S(M＋)에 대한 계산치: 428.1224, 실측치: 428.1228.
실시예 15
3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00025
메틸렌 클로라이드(8㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온산(실시예 12에서와 같이 제조, 200 mg, 0.68밀리몰)의 용액을 무수 N,N-디메틸포름아미드(1 방울)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2M 용액(0.38㎖, 0.78밀리몰)을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 다음 25℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민(0.28㎖, 1.64밀리몰)에 이어 무수 테트라하이드로푸란(1㎖) 중의 2-아미노퀴놀린(208 mg, 1.44밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 17시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔(메르크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬) 상에 흡착시킨 다음, 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 3/2 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드(195 mg, 68%)를 백색 발포체로 수득하였다: EI-HRMS m/e C24H26N2O3S(M＋)에 대한 계산치: 422.1665, 실측치: 422.1664.
실시예 16
N-벤조옥사졸-2-일-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미 드
Figure 112003020181313-pct00026
아르곤 하에서 클로로포름(180㎖) 중의 알루미늄 트리클로라이드(54.9g, 412밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각한 다음, 클로로포름(180㎖) 중의 메틸 클로로옥소아세테이트(24.3㎖, 264밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 다음, 클로로포름(180㎖) 중의 2-클로로티오아니솔(39.4g, 247밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물은 색이 적색으로 변하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고 이 온도에서 4시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음(700㎖) 위에 서서히 부었다. 생성된 황색 혼합물을 15분간 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과하여 알루미늄염을 제거하였다. 그런 다음, 여액을 메틸렌 클로라이드(3x50㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 중탄산나트륨 수용액(1x50㎖)으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-옥소-아세트산 메틸 에스테르(36.4g, 60%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C10H9ClSO3(M＋)에 대한 계산치: 243.9961, 실측치: 243.9958.
톨루엔(120㎖) 중의 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-옥소-아세트산 메틸 에스테르(61.7g, 252밀리몰)의 용액을 50℃에서 가열하였다. 이어서, 온도를 60℃ 미 만으로 유지하도록 주의하여, 가열된 용액을 3M 수산화나트륨 수용액(105㎖, 313밀리몰)을 적하 깔때기를 통해 적가하여 처리하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 50℃에서 1.5시간동안 더 교반하였는데, 이 동안 황색 침전물이 형성되기 시작했다. 그런 다음, 열을 제거하고, 따뜻한 용액을 진한 염산(10.6㎖, 290밀리몰)을 적가하여 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 다음, 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 고체를 여과한 다음 물(50㎖) 및 톨루엔(50㎖)으로 세척하였다. 고체를 1시간동안 흡입 건조한 다음 고진공의 건조기에서 건조하여 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-옥소-아세트산(57.22g, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 166℃(분해); FAB-HRMS m/e C9H7ClSO3(M+Na)＋에 대한 계산치: 252.9702, 실측치: 252.9700.
기계식 교반기가 장착된 반응 플라스크에 하이드라진 수화물(8.5㎖, 273밀리몰)을 충전하였다. 하이드라진 수화물을 -50℃로 냉각한 다음 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-옥소-아세트산(12.6g, 54.6밀리몰)을 한 분량으로 처리하였다. 발열이 일어나 온도가 상승하였다. 그 다음, 생성된 유백색 혼합물을 80℃로 가열하였다. 80℃에 도달한 후에, 가열 요소를 제거한 다음, 반응 혼합물을 수산화칼륨(2.09g, 31.7밀리몰)으로 한 분량으로 처리하였다. 발열이 관찰되었다. 이어서, 반응 온도가 80℃로 다시 냉각될 때까지 반응물을 25℃에서 교반하였다. 이때, 추가 분량의 수산화칼륨(2.09g, 31.7밀리몰)을 가하였다. 다시, 발열이 관찰되었으며, 생성된 반응 혼합물을 80℃로 다시 냉각시켰다. 일단 80℃에 이르면, 세 번째 분량의 수산화칼륨(2.09g, 31.7밀리몰)을 반응 혼합물에 가하였다. 또 다시 발열이 관찰되었으며, 80℃로 다시 냉각한 후, 네 번째 및 마지막 분량의 수산화칼륨(2.09g, 31.7밀리몰)을 가하였다. 이때, 가열 요소를 가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간동안 가열하였다. 생성된 균질한 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 다음 물(12㎖)로 희석하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분리 깔때기로 옮겨 추가의 물(12㎖) 및 디에틸 에테르(40㎖)로 헹구었다. 층을 분리하고, 수성층을 플라스크로 옮겼다. 유기층을 물(2x15㎖)로 추출하였다. 수성층을 합하고 헵탄(20㎖)으로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 그런 다음, 교반한 용액을 얼음조를 사용하여 온도를 50℃ 이하로 유지하면서 30분에 걸쳐 진한 염산(26㎖)을 적가하여 처리하였다. 탁한 현탁액이 생성되었으며, 이 현탁액을 25℃에서 3시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집한 다음 1N 염산 수용액(2x6㎖), 헵탄(1x12㎖) 및 헵탄/디에틸 에테르의 용액(15㎖, 4:1)으로 차례로 세척하였다. 생성된 고체를 고진공하에 건조하여 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산(10.48g, 89%)을 회백색 고체로 수득하였다: 융점 105.6 내지 108.4℃; EI-HRMS m/e C9H9ClSO2 (M＋)에 대한 계산치: 216.0012, 실측치: 216.0022.
메탄올(200㎖) 중의 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산(8.00g, 36.92밀리몰)의 용액을 진한 황산(1㎖)으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 다음 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(50㎖)로 용해시켰다. 유기층을 물(1x50㎖)로 세척하였다. 수 층을 에틸 아세테이트(3x20㎖)로 더 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 중탄산나트륨 수용액(1x25㎖)으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(7.28g, 85.5%)를 황색 오일로 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다: EI-HRMS m/e C10H11ClO2S(M＋)에 대한 계산치: 230.0168, 실측치: 230.0166.
무수 테트라하이드로푸란(212.3㎖) 중의 디이소프로필아민(4.86㎖, 34.70밀리몰)의 용액을 -78℃로 냉각한 다음 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(13.88㎖, 34.70밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반한 다음, 무수 테트라하이드로푸란(23.6㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(9.43㎖) 중의 (3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(7.28g, 31.55밀리몰)의 용액으로 서서히 처리하였다. 생성된 선명한 황색 용액을 -78℃에서 1시간동안 교반하고, 이때 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(7.08㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(7.95g, 37.86밀리몰)의 용액을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고 이 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(20㎖)으로 급냉시키고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3x20㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 95/5 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(5.74g, 58.1%)를 무색 오일로서 수득하였다.
에탄올(108㎖) 중의 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(4.85g, 15.50 몰)의 용액을 물(25.2㎖) 중의 수산화칼륨 (4.35g, 77.50밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 에탄올을 제거하였다. 생성된 수성 잔사를 1N 염산 수용액으로 pH 2로 산성화시킨 다음, 메틸렌 클로라이드(3x15㎖)로 추출하였다. 이어서, 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(4.14g, 89.4%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
포름산(7.08㎖) 중의 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(4.14g, 13.85밀리몰)의 혼합물을 0℃로 냉각한 다음 30% 과산화수소 수용액(7.85㎖)으로 처리하였다. 테트라하이드로푸란(4㎖)을 가하여 출발 물질을 가용화시키는 것을 용이하게 하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고 이 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 포화 아황산나트륨 수용액으로 서서히 처리하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(3x20㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(4.54g, 99.1%)를 백색 고체로 수득하였다: 융점 123.9 내지 126.2℃; FAB-HRMS m/e C15H19ClO4S(M+H) ＋에 대한 계산치: 331.0771, 실측치: 331.0776.
메틸렌 클로라이드(6㎖) 중의 트리페닐포스핀(238 mg, 0.91밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각한 다음 N-브로모숙신이미드(183 mg, 1.03밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 균질해질 때까지 0℃에서 교반하였다. 이어서, 생성된 연자주색 반응 혼합물을 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(200 mg, 0.61밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한 다음 25℃로 가온하고 이 온도에서 30분동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 2-아미노벤즈옥사졸(121 mg, 0.91밀리몰) 및 피리딘(0.15㎖, 1.8밀리몰)으로 처리하고, 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물(15㎖)로 희석한 다음 메틸렌 클로라이드(3x15㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 60/40 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 N-벤조옥사졸-2-일-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드(166 mg, 61%)를 연분홍색 발포체로 수득하였다: EI-HRMS m/e C22H23ClN2O4S(M＋)에 대한 계산치: 446.1067, 실측치: 446.1077.
실시예 17
N-벤조옥사졸-2-일-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아 미드
Figure 112003020181313-pct00027
메틸렌 클로라이드(10㎖) 중의 트리페닐포스핀(238 mg, 0.91밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각한 다음 N-브로모숙신이미드(183 mg, 1.03밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 균질해질 때까지 0℃에서 교반하였다. 이어서, 생성된 연자주색 반응 혼합물을 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(실시예 19에서와 같이 제조, 200 mg, 0.61밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한 다음 25℃로 가온하고 이 온도에서 30분동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노벤즈옥사졸(121 mg, 0.91밀리몰) 및 피리딘(0.15㎖, 1.8밀리몰)으로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 물(15㎖)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(3x15㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 60/40 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 N-벤조옥사졸-2-일-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드(206 mg, 76%)를 연한 오렌지색 발포체로 수득하였다: [α]23 589=-24.4°(c=0.119, 클로로포름); EI-HRMS m/e C22H23ClN 2O4S(M＋)에 대한 계산치: 446.1067, 실측치: 446.1083.
실시예 18
N-벤조티아졸-2-일-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00028
메틸렌 클로라이드(6㎖) 중의 트리페닐포스핀(238 mg, 0.91밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각한 다음 N-브로모숙신이미드(183 mg, 1.03밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 균질해질 때까지 0℃에서 교반하였다. 이어서, 생성된 연자주색 반응 혼합물을 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(실시예 16에서와 같이 제조, 200 mg, 0.61밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한 다음 25℃로 가온하고 이 온도에서 30분동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 2-아미노벤조티아졸(136 mg, 0.91밀리몰) 및 피리딘(0.15㎖, 1.8밀리몰)으로 처리하고, 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물(15㎖)로 희석한 다음 메틸렌 클로라이드(3x15㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 60/40 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 N-벤조티아졸-2-일-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드(214 mg, 77%)를 회백색 발포체로 수득하였다: EI-HRMS m/e C22H23ClN2O3S 2(M＋)에 대한 계산치: 462.0839, 실측치: 462.0833.
실시예 19
N-벤조티아졸-2-일-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00029
톨루엔(50㎖) 중의 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(실시예 16에서와 같이 제조, 6.07g, 18.35밀리몰), (R)-(+)-4-벤질-2-옥사졸리디논(2.83g, 15.96밀리몰) 및 트리에틸아민(6.68㎖, 47.71밀리몰)의 혼합물을 균질한 용액이 수득될 때까지 아르곤 하에 80℃에서 가열하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 톨루엔(10㎖) 중의 트리메틸아세틸 클로라이드(3.55㎖, 28.81밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물은 색이 황색으로 되었으며 침전물이 형성되었다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 36시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 다음 진공하에 농축하여 톨루엔을 제거하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석하였다. 유기층을 1N 염산 수용액(1x100㎖), 10% 탄산나트륨 수용액(1x100㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1x100㎖)으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 90/5/5 메틸렌 클로라이드/헥산/에틸 아세테이트)에 의해 두가지 생성물: (1) 4(R)-벤질-3-[2(S)-(3-클 로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온(2.08g, 23%)을 백색 발포체([α]23 589=+10.4°(c=0.144, 클로로포름); FAB-HRMS m/e C25H28ClNO5S(M+H)＋에 대한 계산치: 490.1455, 실측치: 490.1457)으로서; 및 (2) 4(R)-벤질-3-[2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온(2.20g, 25%)을 백색 발포체([α]23 589=-93.9°(c=0.165, 클로로포름); FAB-HRMS m/e C25H28ClNO5S(M+H)＋에 대한 계산치: 490.1455, 실측치: 490.1443)으로 수득하였다.
물(2.8㎖) 중의 수산화리튬(215 mg, 9.0밀리몰)의 용액을 30% 과산화수소 수용액(2.0㎖, 18밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 이 새로 제조한 과산화수소 리튬 용액을 0℃로 냉각한 다음, 테트라하이드로푸란(18㎖) 및 물(5.8㎖) 중의 4(R)-벤질-3-[2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온(2.20g, 4.5밀리몰)의 냉각(0℃) 용액에 가하였다. 0℃에서 1.5시간후에, 반응 혼합물을 1.5N 아황산 나트륨 수용액(25㎖)으로 급냉시킨 다음 물(150㎖)로 희석하였다. 수성층을 디에틸 에테르(3x50㎖)로 추출하였다. 이어서, 수성층을 1N 염산 수용액으로 pH 2로 산성화하고 에틸 아세테이트(3x50㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 75/25 헥산/에틸 아세테이트+1% 아세트산)에 의해 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(1.26g, 85%)을 백색 고체로 수득하였다: 융점 106.1 내지 108.8℃; [α]23 589=-43.0°(c=0.172, 클로로포름); EI-HRMS m/e C15H19ClO 4S(M＋)에 대한 계산치: 330.0692, 실측치: 330.0690.
메틸렌 클로라이드(10㎖) 중의 트리페닐포스핀(238 mg, 0.91밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각한 다음 N-브로모숙신이미드(183 mg, 1.03밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 균질해질 때까지 0℃에서 교반하였다. 이어서, 생성된 연자주색 반응 혼합물을 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(200 mg, 0.61밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한 다음 25℃로 가온하고 이 온도에서 30분동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노벤조티아졸(136 mg, 0.91밀리몰) 및 피리딘(0.15㎖, 1.8밀리몰)으로 처리하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 물(15㎖)로 희석한 다음 메틸렌 클로라이드(3x15㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 60/40 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 N-벤조티아졸-2-일-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드(205 mg, 73%)를 백색 발포체로 수득하였다: [α]23 589=-38.6°(c=0.044, 클로로포름); EI-HRMS m/e C22H23ClN2O3S2(M＋)에 대한 계산치: 462.0839, 실측치: 462.0839.
실시예 20
N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00030
메틸렌 클로라이드(5㎖) 중의 트리페닐포스핀(118 mg, 0.45밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각한 다음 N-브로모숙신이미드(91 mg, 0.51밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 균질해질 때까지 0℃에서 교반하였다. 이어서, 생성된 연자주색 반응 혼합물을 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(실시예 16에서와 같이 제조, 100 mg, 0.30밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한 다음 25℃로 가온하고 이 온도에서 30분동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노벤즈이미다졸(60 mg, 0.45밀리몰) 및 피리딘(0.073㎖, 0.91밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물(15㎖)로 희석한 다음 메틸렌 클로라이드(3x15㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 60/40 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드(44 mg, 33%)를 크림색 고체로 수득하였다: EI-HRMS m/e C22H24ClN3 O3S(M ＋)에 대한 계산치: 445.1227, 실측치: 445.1213.
실시예 21
N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00031
메틸렌 클로라이드(10㎖) 중의 트리페닐포스핀(238 mg, 0.91밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각한 다음 N-브로모숙신이미드(183 mg, 1.03밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 균질해질 때까지 0℃에서 교반하였다. 이어서, 생성된 연자주색 반응 혼합물을 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(실시예 19에서와 같이 제조, 200 mg, 0.61밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한 다음 25℃로 가온하고 이 온도에서 30분동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2-아미노벤즈이미다졸(121 mg, 0.91밀리몰) 및 피리딘(0.15㎖, 1.82밀리몰)으로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물(15㎖)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(3x15㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 60/40 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3- 사이클로펜틸-프로피온아미드(150 mg, 56%)를 연갈색 고체로 수득하였다: 융점 >215℃; [α]23 589=-21.9°(c=0.041, 클로로포름); EI-HRMS m/e C22H 24ClN3O3S(M＋)에 대한 계산치: 445.1227, 실측치: 445.1235.
실시예 22
2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00032
메틸렌 클로라이드(1㎖) 중의 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(실시예 16에서와 같이 제조, 50 mg, 0.15밀리몰)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드(1 방울)로 처리한 다음 0℃로 냉각하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2M 용액(0.11㎖, 0.23밀리몰)을 적가하여 처리하고, 0℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(2.5㎖) 중의 2-아미노퀴놀린(33 mg, 0.23밀리몰) 및 피리딘(0.06㎖, 0.755밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고 이 온도에서 16시간동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3x15㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 80/20 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3- 사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드(46 mg, 66%)를 연황색 오일로 수득하였다: EI-HRMS m/e C24H25ClN2O3S(M＋)에 대한 계산치: 457.1346, 실측치: 457.1353.
실시예 23
2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00033
메틸렌 클로라이드(4㎖) 중의 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(실시예 19에서와 같이 제조, 200 mg, 0.61밀리몰)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드(1 방울)로 처리한 다음 0℃로 냉각하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2M 용액(0.45㎖, 0.91밀리몰)을 적가하여 처리한 다음 0℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중의 2-아미노퀴놀린(131 mg, 0.91밀리몰) 및 피리딘(0.25㎖, 3.03밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고 이 온도에서 16시간동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3x15㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 70/30 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드(93 mg, 34%)를 회 백색 발포체로 수득하였다: EI-HRMS m/e C24H25ClN2O3S(M＋ )에 대한 계산치: 456.1274, 실측치: 456.1268.
실시예 24
(A) N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00034
메탄올(100㎖) 중의 4-(메틸티오)페닐아세트산(6.91g, 37.9밀리몰)의 용액을 진한 황산(1㎖)으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 19시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 다음 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액(3x300㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1x100㎖)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 (4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(7.28g, 98%)를 황색 액체로 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다: EI-HRMS m/e C10H12O2S(M＋)에 대한 계산치: 196.0558, 실측치: 196.0559.
사염화탄소(150㎖) 중의 (4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(7.28g, 37.1밀리몰)의 용액을 브롬(2.5㎖, 48.23밀리몰)으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간동안 교반하고, 이때 박층 크로마토그래피는 여전히 상당량의 출발 물질이 존재하는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 추가의 브롬(2.5㎖, 48.23밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간동안 더 교반한 다음 10% 중아황산 나트륨 수용액(200㎖)으로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 사염화탄소를 제거하였다. 생성된 수성층을 에틸 아세테이트(3x200㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70 내지 230메쉬, 9/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 (3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(8.57g, 84%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C10H11BrO2S(M＋)에 대한 계산치: 273.9663, 실측치: 273.9661.
무수 테트라하이드로푸란(30㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(10㎖) 중의 디이소프로필아민(4.8㎖, 34.27밀리몰)의 용액을 질소하에 -78℃로 냉각한 다음 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(13.8㎖, 34.27밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 다음, 무수 테트라하이드로푸란(30㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(10㎖) 중의 (3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(8.57g, 31.15밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클 로펜탄(7.85g, 37.38밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고 이 온도에서 15시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300㎖)로 급냉시킨 다음 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔류하는 수성상을 에틸 아세테이트(3x150㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 염화나트륨 수용액(1x200㎖)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70 내지 230메쉬, 19/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(9.20g, 83%)를 담황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H21BrO2S(M＋)에 대한 계산치: 356.0446, 실측치: 356.0435.
포름산(30㎖) 중의 2-(3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(9.20g, 25.75밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각한 다음 30% 과산화수소 수용액(15.0㎖, 386.25밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 용액을 25℃로 가온시키고 이 온도에서 1.5시간동안 교반하였다. 그런 다음, 추가량의 30% 과산화수소 수용액(5.0㎖, 43.00밀리몰)을 가하고 반응물을 25℃에서 3시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 재냉각하고, 포화 중아황산 나트륨 수용액으로 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트(2x300㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 중탄산나트륨 수용액(2x200㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(10.02g, 100%)를 무색 검으로 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였 다: EI-HRMS m/e C16H19BrO4S(M＋)에 대한 계산치: 388.0344, 실측치: 388.0343.
메탄올(100㎖) 및 물(100㎖) 중의 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(10.02g, 25.75밀리몰)의 용액을 수산화리튬(15.4g, 515밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 생성된 수성 잔사를 10% 염산 수용액으로 pH 2로 산성화한 다음 에틸 아세테이트(1x400㎖)로 추출하였다. 유기층을 물(1x300㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1x300㎖)으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(9.58 mg, 99%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다: 융점 149 내지 150℃; FAB-HRMS m/e C15H19BrO4S(M+H)＋에 대한 계산치: 375.0266, 실측치: 375.0274.
메틸렌 클로라이드(10㎖) 중의 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(100 mg, 0.266밀리몰), 트리에틸아민(110 μL, 0.80밀리몰), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(187 mg, 0.42밀리몰) 및 2-아미노벤즈이미다졸(56 mg, 0.42밀리몰)의 용액을 25℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 메틸렌 클로라이드에 분배하였다. 유기층을 1N 염산 수용액(1x10㎖), 물(1x10㎖) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(1x10㎖) 으로 차례로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 19/1 클로로포름/메탄올)에 의해 N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드(69 mg, 53%)를 백색 고체로 수득하였다: 융점 >220℃; EI-HRMS m/e C22H24BrN3O3S(M＋)에 대한 계산치: 489.0722, 실측치: 489.0727.
(B) 유사한 방법으로, 다음을 수득하였다:
2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 및 2-아미노벤조티아졸로부터 N-벤조티아졸-2-일-2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드를 백색 고체로서 수득: 융점 165 내지 168℃; EI-HRMS m/e C22H23BrN2O3S2(M＋)에 대한 계산치: 506.0333, 실측치: 506.0330.
2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 및 2-아미노벤즈옥사졸로부터 N-벤조옥사졸-2-일-2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드를 회색 고체로서 수득: 융점 102 내지 105℃; EI-HRMS m/e C22H23BrN2O4S(M＋)에 대한 계산치: 490.0562, 실측치: 490.0554.
실시예 25
2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00035
메틸렌 클로라이드(8㎖) 중의 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(실시예 24에서와 같이 제조, 100 mg, 0.266밀리몰)의 용액을 무수 N,N-디메틸포름아미드(2 방울)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드의 2M 용액(0.15㎖, 0.29밀리몰)을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 다음 25℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민(0.11㎖, 0.63밀리몰)에 이어 무수 테트라하이드로푸란(3㎖) 중의 2-아미노퀴놀린(92 mg, 0.56밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 17시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔(메르크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬) 상에 흡착시킨 다음, 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 3/2 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드(122 mg, 92%)를 백색 발포체로 수득하였다: 융점 95 내지 100℃. EI-HRMS m/e C24H25BrN2O3S(M ＋)에 대한 계산치: 500.0769, 실측치: 500.0775.
실시예 26
N-벤조티아졸-2-일-2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00036
메탄올(291㎖) 중의 4-(메틸티오)페닐아세트산(21.21g, 116.38밀리몰)의 용액을 진한 황산(3㎖)으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 3 일동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 다음 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 생성된 잔사를 디에틸 에테르(600㎖)로 희석하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액(3x300㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1x300㎖)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 (4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(20.95g, 92%)를 황색 액체로 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다: EI-HRMS m/e C10H12O2S(M＋)에 대한 계산치: 196.0558, 실측치: 196.0559.
사염화탄소(130㎖) 중의 (4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(5.11g, 26.03밀리몰)의 용액을 브롬(1.74㎖, 33.84밀리몰)으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간동안 교반하고, 이때 박층 크로마토그래피는 여전히 상당량의 출발 물질이 존재하는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 추 가의 브롬(1.74㎖, 33.84밀리몰)으로 더 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간동안 더 교반한 다음 10% 중아황산 나트륨 수용액(150㎖)으로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 사염화탄소를 제거하였다. 생성된 수성층을 에틸 아세테이트(3x150㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70 내지 230메쉬, 9/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 (3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(6.10g, 85%)를 담황색 오일로 수득하였다: EI-HRMS m/e C10H11BrO2S(M＋)에 대한 계산치: 273.9663, 실측치: 273.9661.
무수 테트라하이드로푸란(21㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(7㎖) 중의 디이소프로필아민(3.4㎖, 24.38밀리몰)의 용액을 질소하에 -78℃로 냉각한 다음 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(9.8㎖, 24.38밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 다음, 무수 테트라하이드로푸란(21㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(7㎖) 중의 (3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(6.10g, 22.17밀리몰)의 용액을 적가하여 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(5.59g, 26.60밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고 이 온도에서 15시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300㎖)로 급냉시킨 다음 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔류하는 수성상을 에틸 아세테이트(3x150㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 염화나트륨 수용액(1x200㎖)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70 내지 230메쉬, 19/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(4.52g, 57%)를 담황색 오일로 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H21BrO2S(M＋)에 대한 계산치: 356.0446, 실측치: 356.0435.
메틸렌 클로라이드(15㎖) 중의 2-(3-브로모-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.07g, 2.99밀리몰)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(57 내지 86% 등급, 57% 기준으로 1.81g, 5.99밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 생성된 잔사를 디에틸 에테르(300㎖)로 희석하였다. 유기상을 포화 중탄산나트륨 수용액(3x200㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(1x100㎖)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70 내지 230메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.09g, 94%)를 무색 오일로 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H19BrO4S(M ＋)에 대한 계산치: 388.0344, 실측치: 388.0343.
무수 N,N-디메틸포름아미드(2.5㎖) 중의 2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3- 사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(990.0 mg, 2.54밀리몰) 및 시안화구리(I)(273.3 mg, 3.05밀리몰)의 혼합물을 4시간동안 가열 환류시켰다. 반응물을 25℃로 냉각하고, 조 반응 혼합물을 추가의 화학적 후처리를 하지 않고 바로 정제하였다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 70 내지 230메쉬, 100% 헥산에 이어 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(646.5 mg, 76%)를 매우 연한 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H21NO4S(M＋)에 대한 계산치: 335.1191, 실측치: 335.1185.
테트라하이드로푸란(25㎖) 중의 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(4.84g, 14.4밀리몰)의 용액을 0.8M 수산화리튬 수용액(27㎖, 21.6밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배시킨 다음, 10% 염산 수용액으로 pH 2로 산성화하였다. 층을 진탕시켜 분리하였다. 생성된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 조질의 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(3.80g, 82%)을 미황색 오일로서 수득하였으며, 이 오일은 미황색 고체로 고형화되었다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 분석용 시료를 수득하여 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 180 내지 181℃; EI- HRMS m/e C16H19NO4S(M＋)에 대한 계산치: 321.1034, 실측치: 321.1039.
메틸렌 클로라이드(3㎖) 중의 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(100 mg, 0.311밀리몰), 트리에틸아민(0.13㎖, 0.933밀리몰), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(206 mg, 0.467밀리몰) 및 2-아미노벤조티아졸(70 mg, 0.467밀리몰)의 용액을 25℃에서 3시간동안 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)로 직접 정제하여 N-벤조티아졸-2-일-2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드(118 mg, 84%)를 백색 발포체로 수득하였다: 융점 115 내지 118℃(발포체에서 겔로); EI-HRMS m/e C23H23N3O3S3(M＋)에 대한 계산치: 453.1181, 실측치: 453.1173.
실시예 27
N-벤조옥사졸-2-일-2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00037
메틸렌 클로라이드(3㎖) 중의 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(실시예 26에서와 같이 제조, 100 mg, 0.311밀리몰), 트리에틸아민(0.13㎖, 0.933밀리몰), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(206 mg, 0.467밀리몰) 및 2-아미노벤즈옥사졸(63 mg, 0.467밀리몰)의 용액을 25℃에서 3시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(40㎖), 1N 염산 수용액(5㎖) 및 에틸 아세테이트(40㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 N-벤조옥사졸-2-일-2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드(75 mg, 55%)를 황색 발포체로 수득하였다: 융점 108 내지 112℃; EI-HRMS m/e C23H23N3O4S(M＋)에 대한 계산치: 437.1409, 실측치: 437.1409.
실시예 28
N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00038
메틸렌 클로라이드(3㎖) 중의 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(실시예 26 에서와 같이 제조, 100 mg, 0.311밀리몰), 트리에틸아민(0.13㎖, 0.933밀리몰), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트(206 mg, 0.467밀리몰) 및 2-아미노벤즈이미다졸(62 mg, 0.467밀리몰)의 용액을 25℃에서 3시간동안 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 1/3 헥산/에틸 아세테이트)로 직접 정제하여 N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드(129 mg, 95%)를 황색 고체로 수득하였다: 융점 148 내지 152℃; EI-HRMS m/e C23H24N4O3S(M ＋)에 대한 계산치: 436.1569, 실측치: 436.1573.
실시예 29
2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00039
메틸렌 클로라이드(3㎖) 중의 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(실시예 26에서와 같이 제조, 125 mg, 0.389밀리몰)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드(1 방울)로 처리한 다음 0℃로 냉각하였다. 이어서, 반응 혼합물을 옥살릴 클로라이드(0.051㎖, 0.583밀리몰)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고, 이 온도에서 1시간동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 생성된 황색 겔을 메틸렌 클로라이드(2㎖)로 희석한 다 음, N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 중의 2-아미노퀴놀린(84 mg, 0.583밀리몰) 및 트리에틸아민(0.108㎖, 0.778밀리몰)의 용액에 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 20시간동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물(25㎖), 1N 염산 수용액(5㎖) 및 에틸 아세테이트(25㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드(50.6 mg, 30%)를 회백색 발포체로 수득하였다: 융점 95 내지 99℃(발포체에서 겔로); EI-HRMS m/e C25H25N3O3S(M＋)에 대한 계산치: 447.1617, 실측치: 447.1616.
실시예 30
3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00040
-78℃로 냉각시킨 새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드의 용액(0.31M 원료 용액 35.3㎖, 10.9밀리몰)을 테트라하이드로푸란/1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(3:1, 12.4㎖) 중의 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산(1.11g, 5.0밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(1.2㎖) 중의 요오도메틸사이클로펜탄(1.16g, 5.52밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 4시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 25℃로 가온시키고 25℃에서 48시간동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 2N 염산 수용액(50㎖)에 서서히 첨가하여 이 용액을 급냉시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(3x100㎖) 및 디에틸 에테르(1x50㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산마그네슘 및 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 50/50 헥산/에틸 아세테이트+아세트산)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(1.28g, 84.3%)을 백색 고체로서 수득하였다: 융점 66 내지 68℃; EI-HRMS m/e C15H16F4 O2(M＋)에 대한 계산치: 305.1165, 실측치: 305.1174.
메탄올(50㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(7.77g, 25.3밀리몰)의 용액을 진한 황산(0.01㎖)으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 24시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 다음 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(75㎖)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액(1x50㎖), 물(1x50㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(4x50㎖)으로 세척하였다. 유기층을 합하여 황산마그네슘 및 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농 축하여 3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(8.48g, 87.5%)를 황색 오일로 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H18F4O 2(M＋)에 대한 계산치: 318.1243, 실측치: 318.1240.
N,N-디메틸포름아미드(50㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(7.0g, 21.9밀리몰)의 용액을 나트륨 메탄티올레이트(2.61g, 33.0밀리몰)로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100 내지 110℃에서 24시간동안 가열하였다. 이때, 반응물을 얼음과 2N 염산 수용액의 혼합물(100㎖) 위에 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3x75㎖) 및 디에틸 에테르(1x50㎖)로 추출하였다. 그런 다음, 유기층을 합하여 물(1x75㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(3x100㎖)으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 및 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 85/15 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(2.48g, 35.5%)를 미황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H21F3O2S(M ＋)에 대한 계산치: 346.1214, 실측치: 346.1212.
25℃에서 메틸렌 클로라이드(75㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메틸설파닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(2.36g, 6.81밀리몰)의 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산(80 내지 85% 등급, 9.69g, 40.1밀리몰)으로 처리하였다. 반 응 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 메틸렌 클로라이드(75㎖)로 희석하였다. 용액을 포화 중아황산 나트륨 수용액(2x50㎖), 물(1x50㎖), 포화 염화나트륨 수용액(3x75㎖), 포화 중탄산나트륨 수용액(1x75㎖) 및 포화 염화 나트륨 수용액(3x75㎖)으로 차례로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 및 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(2.88g)를 투명한 오일로 수득하였다: EI-HRMS m/e C17H21F3O4S(M＋ )에 대한 계산치: 378.1112, 실측치: 378.1116.
테트라하이드로푸란/물(3:1, 88㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(2.92g, 7.72밀리몰)의 용액을 수산화리튬(647 mg, 15.43밀리몰)으로 처리하였다. 반응물을 25℃에서 3일간 교반하였다. 그 다음, 테트라하이드로푸란을 진공하에 제거하였다. 잔사를 물(50㎖)로 희석하고 디에틸 에테르(25㎖)로 추출하였다. 수성층을 3N 염산 수용액으로 pH 1로 산성화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(3x75㎖) 및 디에틸 에테르(1x50㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 염화나트륨 수용액(2x100㎖)으로 세척하고, 황산마그네슘 및 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공 하에 농축하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(2.37g, 84.5%)을 미황색 반고체로 수득하였다: EI-HRMS m/e C16H19F3O4S(M＋ )에 대한 계산치: 364.0956, 실측치: 364.0958.
메틸렌 클로라이드(5.0㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(182 mg, 0.5밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각한 다음, 메틸렌 클로라이드(0.28㎖, 0.56밀리몰) 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액 및 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반한 다음 25℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(2㎖) 중의 2-아미노퀴놀린(153 mg, 1.06밀리몰)의 용액 및 트리에틸아민(0.17㎖, 1.20밀리몰)으로 처리하였다. 이 용액을 25℃에서 50시간동안 교반하였다. 이때, 반응물을 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 70/30 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드(140.3 mg, 57.2%)를 미황색 고체로 수득하였다: 융점 90 내지 95℃; EI-HRMS m/e C25H25F3N2O3 S(M＋)에 대한 계산치: 490.1538, 실측치: 490.1532.
실시예 31
(A) N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프 로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00041
25℃에서 메틸렌 클로라이드(10㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(실시예 30에서와 같이 제조, 182 mg, 0.50밀리몰), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(332 mg, 0.75밀리몰) 및 2-아미노벤조티아졸(113 mg, 0.75밀리몰)의 용액을 트리에틸아민(0.21㎖, 1.50밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 48시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(25㎖)로 희석하고 3N 염산 수용액(1x 25㎖), 물(1x25㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(3x25㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 및 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 70/30 헥산/에틸 아세테이트)하여 N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드(205 mg, 82.6%)를 백색 고체로 수득하였다: 융점 105 내지 110℃; EI-HRMS m/e C23H23F3N2O3S2(M ＋)에 대한 계산치: 496.1102, 실측치: 496.1102.
(B) 유사한 방식으로, 다음을 수득하였다:
2-아미노벤즈이미다졸 및 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메 틸-페닐)-프로피온산으로부터 N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드를 백색 고체로서 수득: 융점 168 내지 171℃; EI-HRMS m/e C23H24F3N3O3S(M＋ )에 대한 계산치: 479.1490, 실측치: 479.1489.
2-아미노벤즈옥사졸 및 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산으로부터 N-벤조옥사졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드를 회백색 고체로서 수득: 융점 100 내지 105℃; EI-HRMS m/e C23H23F3N2O4S(M＋)에 대한 계산치: 480.1330, 실측치: 480.1329.
실시예 32
N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00042
메탄올(40㎖) 중의 4-클로로-3-니트로페닐아세트아미드(2.00g, 9.32밀리몰)의 용액을 앰버라이스트(Amberlyst, 등록상표) 15 이온 교환 수지(15.00g)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 64시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 25℃ 로 냉각한 다음 여과하여 앰버라이스트(등록상표) 15 이온 교환 수지를 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 3/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 4-클로로-3-니트로페닐아세트산 메틸 에스테르(1.91g, 89%)를 황색 오일로 수득하였다: EI-HRMS m/e C9H8ClNO4(M ＋)에 대한 계산치: 229.0142, 실측치: 229.0146.
무수 테트라하이드로푸란(45㎖) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(15㎖) 중의 디이소프로필아민(3.35㎖, 23.9밀리몰)의 용액을 -78℃로 냉각한 다음 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5M 용액(9.56㎖, 23.9밀리몰)으로 10분간 처리하였다. 미황색 반응 혼합물을 -78℃에서 20분간 교반한 다음, 소량의 테트라하이드로푸란 중의 4-클로로-3-니트로페닐아세트산 메틸 에스테르(5.00g, 21.8밀리몰)의 용액으로 15분에 걸쳐 서서히 처리하였다. 반응 혼합물은 색이 짙은 자주색(거의 흑색)으로 되었다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반하고, 이때 소량의 무수 테트라하이드로푸란 중의 요오도메틸사이클로펜탄(4.58g, 21.8 몰)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃에서 교반한 다음, 25℃로 가온시키고 이 온도에서 48시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(50㎖)으로 급냉시키고, 생성된 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 남은 잔사를 에틸 아세테이트(150㎖) 및 물(50㎖)로 희석하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 속 성 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 4/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(2.17g, 32%)를 황색 오일로서 수득하였다: EI-HRMS m/e C15H18ClNO4 (M＋)에 대한 계산치: 311.0924, 실측치: 311.0927.
디메틸 설폭사이드(3㎖) 중의 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 메틸 에스테르(1.00g, 3.21밀리몰) 및 나트륨 메탄설피네이트(0.36g, 3.53밀리몰)의 용액을 130℃에서 5시간동안 가열하였다. 이어서, 흑색 반응 혼합물을 얼음(20g) 위에 부어 갈색의 점착성 물질이 생성되었다. 그 다음, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖) 및 물(50㎖)로 처리하고 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2.x50㎖)로 더 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(0.95g, 84%)를 황색 겔로서 수득하였다: FAB-HRMS m/e C16H21NO6S(M+H) ＋에 대한 계산치: 356.1169, 실측치: 356.1175.
테트라하이드로푸란(6㎖) 중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(1.17g, 3.29밀리몰)의 용액을 0.8M 수산화리튬 수용액(6.17㎖, 4.94밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간동안 교반 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(50㎖), 1N 염산 수용액(10㎖) 및 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2x50㎖)로 더 추출하였다. 유기층을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산(993 mg, 88%)을 소량의 불순물을 포함한 황색 발포체로 수득하였다. 소량의 황색 발포체(50 mg)를 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 3/1에 이어 1/1 헥산/에틸 아세테이트)를 이용하여 재정제하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산을 백색 발포체로 수득하였다: 융점 114 내지 118℃(발포체에서 겔로); FAB-HRMS m/e C15H19NO6S(M+H)＋에 대한 계산치: 342.1011, 실측치: 342.1014.
N,N-디메틸포름아미드(3㎖)중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산(50 mg, 0.15밀리몰), 트리에틸아민(0.060㎖, 0.44밀리몰), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(98 mg, 0.22밀리몰) 및 2-아미노벤조티아졸(33 mg, 0.22밀리몰)의 용액을 25℃에서 3시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(25㎖), 1N 염산 수용액(5㎖) 및 에틸 아세테이트(25㎖)로 희석하였다. 층을 분리하였다. 생성된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(1x25㎖)으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 2/1 헥산/에틸 아세테이트)하여 N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-프로피온아미드(31 mg, 45%)를 미황색 발포체로 수득하였다: 융점 108 내지 113℃(발포체에서 겔로); EI-HRMS m/e C22H23N3O5S 2(M＋)에 대한 계산치: 473.1079, 실측치: 473.1077.
실시예 33
N-벤조옥사졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00043
N,N-디메틸포름아미드(3㎖)중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산(실시예 32에서와 같이 제조, 50 mg, 0.15밀리몰), 트리에틸아민(0.060㎖, 0.44밀리몰), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(98 mg, 0.22밀리몰) 및 2-아미노벤즈옥사졸(30 mg, 0.22밀리몰)의 용액을 25℃에서 3시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(25㎖), 1N 염산 수용액(5㎖) 및 에틸 아세테이트(25㎖)로 희석하였다. 층을 분리하였다. 생성된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(1x25㎖)으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 2/1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 N-벤조 옥사졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-프로피온아미드(13 mg, 19.5%)를 황색 고체로 수득하였다: 융점 106 내지 110℃; EI-HRMS m/e C22H23N3O6S(M＋)에 대한 계산치: 457.1308, 실측치: 457.1323.
실시예 34
N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00044
N,N-디메틸포름아미드(3㎖)중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산(실시예 32에서와 같이 제조, 50 mg, 0.15밀리몰), 트리에틸아민(0.060㎖, 0.44밀리몰), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(98 mg, 0.22밀리몰) 및 2-아미노벤즈이미다졸(30 mg, 0.22밀리몰)의 용액을 25℃에서 4시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(25㎖), 1N 염산 수용액(5㎖) 및 에틸 아세테이트(25㎖)로 희석하였다. 층을 분리하였다. 생성된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(1x25㎖)으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 1/3 헥산/에틸 아세테이트)하여 N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-프로피온아미드(25 mg, 38%) 를 미황색 고체로 수득하였다: 융점 113 내지 117℃; EI-HRMS m/e C22H24N4O 5S(M＋)에 대한 계산치: 456.1467, 실측치: 456.1465.
실시예 35
3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드
Figure 112003020181313-pct00045
메틸렌 클로라이드(4㎖)중의 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로페닐)-프로피온산(실시예 32에서와 같이 제조, 150 mg, 0.439밀리몰), 트리에틸아민(0.184㎖, 1.32밀리몰), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(291 mg, 0.659밀리몰) 및 2-아미노퀴놀린(95 mg, 0.659밀리몰)의 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 바이오티지 크로마토그래피(플래시 40S, 실리카, 1/1 헥산/에틸 아세테이트)로 바로 정제하여 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드(28 mg, 13.6 %)를 백색 발포체로 수득하였다: 융점 102 내지 106℃(발포체에서 겔로); EI-HRMS m/e C24H25N3O5S(M＋)에 대한 계산치: 467.1515, 실측치: 467.1513.
생물 활성 실시예 A: 시험관내 글루코키나제 활성
글루코키나제 활성: 커플링 효소로서 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides)로부터 글루코스-6-포스페이트의 생성을 글루코스-6-포스페이트 디하이드로게나제(G6PDH, 0.75 내지 1킬로유나트/mg; 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 베링거 만하임(Boehringer Mannheim))에 의한 NADH의 생성에 커플링시켜 글루코키나제(GK)를 분석하였다(반응식 2).
Figure 112003020181313-pct00046
재조합 인간 간 GK1을 이. 콜라이(E. coli)에서 글루타티온 S-트랜스퍼라제 융합 단백질(GST-GK)(문헌[Liang et al., 1995] 참조)로서 발현시켰으며, 제조업자가 제공한 절차(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 아머샴 파마시아 바이오테크(Amersham Pharmacia Biotech))를 이용하여 글루타티온-세파로스 4B 친화성 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 선행 연구에서 천연 GK 및 GST-GK의 효소 성질이 본질적으로 동일한 것으로 입증되었다(문헌[Liang et al., 1995; Neet et al., 1990] 참조).
분석은 25℃에서 120 μL의 최종 배양 부피를 갖는 코스타(Costar, 미국 메사추세츠 캠브리지 소재)사의 편평한 바닥의 96-웰 조직 배양판에서 수행하였다. 배양 혼합물은 다음을 포함하였다: 25mM 헤페스(Hepes) 완충액(pH 7.1), 25mM KCl, 5mM D-글루코스, 1mM ATP, 1.8mM NAD, 2mM MgCl2, 1μM 솔비톨-6-포스페이트, 1mM 디티오트레이톨, 시험 약물 또는 10% DMSO, 1.8 유니트/mLG6PDH 및 GK(하기 참조). 모든 유기 시약은 순도가 98%보다 높았으며 베링거 만하임사 제품이었으나, D-글루코스 및 헤페스는 미국 미저리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.)사 제품이었다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고 GST-GK를 포함하지 않은, 12㎕ 부피의 배양 혼합물에 첨가하여 10%의 최종 DMSO 농도를 얻었다. 이 혼합물을 스펙트라맥스(SPECTRAmax) 250 마이크로플레이트 분광광도계(미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 몰레큘라 디바이스즈 코포레이션(Molecular Devices Corp.))의 온도 조절실에서 10분간 미리 배양하여 온도 평형을 이룬 다음 20㎕의 GST-GK를 첨가하여 반응을 개시하였다.
효소 첨가후, 340 nm에서의 흡광도(OD) 증가를 GK 활성의 척도로서 10분의 배양 기간에 걸쳐 감시기록하였다. 충분한 GST-GK를 첨가하여 10% DMSO를 포함하지만 시험 화합물은 포함하지 않는 웰에서 10분의 배양 기간동안 OD340이 0.08 내지 0.1단위로 증가되었다. 예비 실험으로부터 GK 활성에 5배 증가를 가져오는 활성화제의 존재하에서도 이 시간동안 GK 반응이 1차 반응임이 확증되었다. 대조용 웰에서의 GK 활성을 시험 GK 활성화제를 포함하는 웰에서의 활성과 비교하고, GK 활성에 50% 증가를 일으키는 활성화제의 농도, 즉, SC1.5를 계산하였다. 합성 실시예에 기술된 화학식 I 및 II의 화합물은 모두 30μM 이하의 SC1.5를 나타내었다.
실시예 A에 대한 참조문헌: 문헌[Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut, M.A., Magnuson, M. and Matschinsky, F.M., Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth(MODY)-associatedglucokinase mutations on the substrate interactions and stability of the enzyme, Biochem. J. 309: 167-173, 1995] 및 문헌[Neet, K., Keenan, R.P. and Tippett, P.S., Observation of a kinetic slow transition in monomericglucokinase, Biochemistry 29;770-777, 1990].
생물 활성 실시예 B: 생체내 활성
생체내 글루코키나제 활성화제 선별 프로토콜
C57BL/6J 마우스에게 2시간의 금식 기간 후에 위관 영양법에 의해 글루코키나제(GK) 활성화제를 50 mg/kg 체중으로 경구 투여하였다. 혈중 글루코스는 6시간의 투여후 연구 기간동안 5 배로 측정되었다.
마우스(n=6)를 계량하고 경구 처리 전에 2시간동안 굶겼다. GK 활성화제를 겔루시르(Gelucire) 비히클에 6.76 mg/ml로 배합하였다(에탄올 : 글루시르44/14 : PEG400 충분량 4:66:30(v/w/v)). 마우스에게 50 mg/kg 용량에 동등한 7.5㎕ 배합물/g 체중으로 경구 투여하였다. 투여 직전에, 동물의 꼬리를 조금(약 1mm) 잘라내어 분석용 헤파린 처리된 모세관 튜브에 15㎕의 혈액을 수거하여 전 용량(제로 시간) 혈중 글루코스 판독값을 얻었다. GK 활성화제 투여후, 동일한 꼬리 상처부위에서 투여후 1, 2, 4 및 6시간째에 추가의 혈중 글루코스 판독값을 취하였다. 6마리의 비히클 처리된 마우스의 평균 혈중 글루코스 값을 6 마리의 GK 활성화제 처리된 마우스와 6시간의 연구 기간동안 비교하여 결과를 분석하였다. 화합물이 일련의 두 분석 시점에 대해 비히클에 비해 혈중 글루코스에 통계적으로 의미있는(p≤0.05) 감소를 나타내는 경우 그 화합물을 활성인 것으로 간주하였다.
실시예 A
통상적인 방법으로 하기 성분들을 포함하는 정제를 제조하였다:
성분 mg/정
화학식 I-0의 화합물 10.0 - 100.0
락토스 125.0
옥수수 전분 75.0
활석 4.0
마그네슘 스테아레이트 1.0

실시예 B
통상적인 방법으로 하기 성분들을 포함하는 캡슐을 제조하였다:
성분 mg/캡슐
화학식 I-0의 화합물 25.0
락토스 150.0
옥수수 전분 20.0
활석 5.0

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I-0의 아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I-0
    Figure 112005048699331-pct00047
    상기 식에서,
    M은
    Figure 112005048699331-pct00048
    이고;
    Q는
    Figure 112005048699331-pct00049
    이고;
    R1은 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;
    R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노 또는 퍼플루오로-메틸이고;
    R3은 4 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 또는 2-프로필이고;
    R5는 할로겐이고;
    R6은 할로겐이고;
    W는 O, S 또는 NH이고;
    Y는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    Z는 -CH2-CH2-CH2-CH2- 또는 -CH=CR4-CH=CH-이고, 여기서 R4는 수소, 할로, 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬 설폰이고;
    점선은 이종환식 고리 구조에서 0 또는 2개의 추가 이중결합을 총괄하여 나타내고;
    *는 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 Ia
    Figure 112003020181313-pct00050
    상기 식에서,
    R1은 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;
    R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노 또는 퍼플루오로-메틸이고;
    R3은 4 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 또는 2-프로필이고;
    Z는 -CH2-CH2-CH2-CH2- 또는 -CH=CR4-CH=CH-이고, 여기서 R4는 수소, 할로, 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬 설폰이고;
    W는 O, S 또는 NH이고;
    *는 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 Ib
    Figure 112003020181313-pct00051
    상기 식에서,
    R3은 4 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 또는 2-프로필이고;
    R5는 할로겐이고;
    R6은 할로겐이고;
    Z는 -CH2-CH2-CH2-CH2- 또는 -CH=CR4-CH=CH-이고, 여기서 R4는 수소, 할로, 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬 설폰이고;
    W는 O, S 또는 NH이고;
    *는 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IIa의 아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 IIa
    Figure 112005048699331-pct00052
    상기 식에서,
    R1은 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고;
    R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노 또는 퍼플루오로-메틸이고;
    R3은 4 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 또는 2-프로필이고;
    Y는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    점선은 이종환식 고리 구조에서 0 또는 2개의 추가 이중결합을 총괄하여 나타내고;
    *는 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IIb의 아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 IIb
    Figure 112005048699331-pct00053
    상기 식에서,
    R3은 4 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 또는 2-프로필이고;
    R5는 할로겐이고;
    R6은 할로겐이고;
    Y는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    점선은 이종환식 고리 구조에서 0 또는 2개의 추가 이중결합을 총괄하여 나타내고;
    *는 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 메틸인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R5 및 R6이 각각 독립적으로 클로로 또는 플루오로인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R5 및 R6이 클로로인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    Y가 CH인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    점선이 이종환식 고리 구조에서 2개의 추가 이중결합을 총괄하여 나타내는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R3이 4 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R3이 사이클로펜틸인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    아미드가 나타낸 비대칭 탄소원자에서 "R" 형태인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    N-벤조옥사졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드,
    N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드,
    N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로펜틸-2(R)-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드,
    N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐페닐)-프로피온아미드,
    N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2(R)-(4-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드,
    N-벤조옥사졸-2-일-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드,
    N-벤조옥사졸-2-일-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드,
    N-벤조티아졸-2-일-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드,
    N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드,
    N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드,
    N-벤조옥사졸-2-일-2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드,
    N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드,
    N-벤조옥사졸-2-일-2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드,
    N-벤조티아졸-2-일-2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드,
    N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드,
    N-벤조옥사졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드,
    N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드,
    N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드,
    N-벤조옥사졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-프로피온아미드,
    N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-프로피온아미드,
    N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-프로피온아미드,
    3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-프로피온아미드,
    N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드,
    N-벤조티아졸-2-일-3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드,
    3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-(6-플루오로-벤조티아졸-2-일)-프로피온아미드,
    3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로페닐)-N-(6-메탄설포닐-벤조티아졸-2-일)-프로피온아미드,
    N-벤조옥사졸-2-일-3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드,
    N-벤조옥사졸-2-일-3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드,
    N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드,
    N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드,
    3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드,
    2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드,
    2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드,
    2-(3-브로모-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드,
    2-(3-시아노-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드,
    3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드,
    3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐-3-니트로-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드,
    3-사이클로펜틸-2-(3,4-디클로로-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드 및
    3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-디클로로-페닐)-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드로 구성된군에서 선택된 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    N-벤조티아졸-2-일-2(R)-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드,
    N-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아미드 및
    2-(3-클로로-4-메탄설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-퀴놀린-2-일-프로피온아미드로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는, II형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I-0의 화합물을 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제와 혼합함을 포함하는, 제 16 항에 따른 약학 조성물의 제조 방법.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. (a) 하기 화학식 IX의 화합물을 통상적인 펩티드 커플링 반응에 의해 하기 화학식 X의 화합물과 축합시켜 하기 화학식 I의 화합물을 생성하거나; 또는
    (b) 하기 화학식 IX의 화합물을 통상적인 펩티드 커플링 반응에 의해 하기 화학식 XI의 화합물과 축합시켜 하기 화학식 II의 화합물을 생성함을 포함하는, 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    Figure 112003020181313-pct00054
    Figure 112003020181313-pct00055
    Figure 112003020181313-pct00056
    Figure 112003020181313-pct00057
    Figure 112003020181313-pct00058
    상기 식들에서,
    R3은 4 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 또는 2-프로필이고;
    R11은 할로겐 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬 설폰이고;
    R12는 R11이 할로겐인 경우 할로겐이고, R11이 알킬 설폰인 경우 수소, 할로, 니트로, 시아노 또는 퍼플루오로-메틸이고;
    R14는 점선이 0개의 추가 이중결합을 나타내는 경우 수소이고, 점선이 2개의 추가 이중결합을 나타내는 경우 수소, 할로, 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬 설폰이고;
    Y는 각각 독립적으로 CH 또는 N이다.
  23. 삭제
  24. 삭제
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