JP5937353B2 - 冷感−メントール受容体拮抗剤 - Google Patents
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Description
本出願は、その全体が本明細書に参考として組み込まれる、現在係属中の米国特許仮出願第61/089,933号(2008年8月19日出願)に対する優先権を請求する。
下に記述される本発明の研究及び開発は、連邦政府の支援によるものではない。
Aはフェニル、チエニル、若しくはC5〜7シクロアルキルであり;
但しAがフェニルである場合には、R2は2−クロロ、2−C1〜4アルコキシ、4−C1〜4アルコキシ、2−C1〜4アルコキシカルボニル、又は4−C1〜4アルコキシカルボニル以外であり;
あるいは、Aがフェニルであり、Lが−N(R3)(CH2)n−であり、かつR1及びLがフェニルの隣接する炭素原子に結合する場合には、R1及びR3は場合によりそれらが結合している原子と一緒になってジヒドロ−インドール−1−イル又はジヒドロ−キノリン−1−イルを形成し;
R1は水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、及びヒドロキシからなる群から選択される1〜3個の置換基であり;
Lは−−Z−(CH2)n−又は−CH2−であり、
nは0又は1であり;
ZはO、S、又はNR3であり、但しZがO又はSである場合には、Aはフェニルであり;
R2は水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、カルボキシ、又はC1〜4アルコキシカルボニルであり;
R3は水素又はC1〜3アルキルであり;
R4は水素又はC1〜4アルキルであり;
R5はナフチル、インダニル、テトラリニルであるか、あるいはベンズイミダゾリル、シンノリニル、1H−インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノリニル、及びキノキサリニルからなる群から選択される9〜10員のヘテロアリールであり;R5は場合によりC1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、カルボキシ、C1〜4アルコキシカルボニル、及びシアノからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換される;
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び製薬上許容されうる塩を対象とする;
但し式(I)の化合物は以下の化合物以外である、
Aがフェニルであり、R1が3−クロロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが
−Z−(CH2)n−であり、nが1であり、ZがNR3であり、R3が水素であり、R4が水素であり、かつR5がイソキノリン−5−イルである化合物;
Aがフェニルであり、R1が2−フルオロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、nが0であり、ZがNR3であり、R3が水素であり、R4が水素であり、かつR5がインドール−4−イルである化合物;
Aがフェニルであり、R1が4−メトキシであり、R2が4−クロロであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、nが0であり、ZがNR3であり、R3が水素であり、R4が水素であり、かつR5がイソキノリン−5−イルである化合物。
a)Aはフェニル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり;
但しAがフェニルである場合には、R2は2−クロロ、2−C1〜4アルコキシ、4−C1〜4アルコキシ、2−C1〜4アルコキシカルボニル、又は4−C1〜4アルコキシカルボニル以外であり;
あるいは、Aがフェニルであり、Lが−N(R3)(CH2)n−であり、かつR1及びLがフェニルの隣接する炭素原子に結合する場合には、R1及びR3は場合によりそれらが結合している原子と一緒になってジヒドロ−インドール−1−イル又はジヒドロ−キノリン−1−イルを形成し;
b)Aはフェニルであり;
但しAがフェニルである場合には、R2は2−クロロ、2−C1〜4アルコキシ、4−C1〜4アルコキシ、2−C1〜4アルコキシカルボニル、又は4−C1〜4アルコキシカルボニル以外であり;
かつ、Lが−N(R3)(CH2)n−であり、かつR1及びLがフェニルの隣接した炭素原子に結合する場合には、R1及びR3は場合によりそれらが結合している原子と一緒になってジヒドロ−インドール−1−イルを形成し;
c)Aはフェニルであり;但しAがフェニルである場合には、R2は2−クロロ、2−C1〜4アルコキシ、4−C1〜4アルコキシ、2−C1〜4アルコキシカルボニル、又は4−C1〜4アルコキシカルボニル以外であり;
d)R1は水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、及びヒドロキシからなる群から選択される1〜2個の置換基であり;
e)R1は水素、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、フルオロ、及びクロロからなる群から選択される1〜2個の置換基であり;
f)R1は水素、C1〜3アルキル、メトキシ、フルオロ、及びクロロからなる群から選択される1〜2個の置換基であり;
g)R1は水素、メチル、フルオロ及びクロロからなる群から選択される1〜2個の置換基であり;
h)Lは−Z−(CH2)n−又は−CH2−であり;ここで、nは0又は1であり;ZはS又はNR3であり;但しZがSである場合には、Aはフェニルであり;
i)Lは−Z−(CH2)n−であり;ここで、nは0であり;かつZはS又はNR3であり;但しZがSである場合には、Aはフェニルであり;
j)Lは−Z−(CH2)n−であり;ここで、nは0であり;かつZはNR3であり;
k)R2は水素、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、クロロ、又はブロモであり;但しAがフェニルである場合には、R2は2−クロロ以外であり;
l)R2はt−ブチル、トリフルオロメチル、クロロ、又はブロモであり;但しAがフェニルである場合には、R2は2−クロロ以外であり;
m)Aはフェニルであり、かつR2は4−t−ブチル、4−トリフルオロメチル、又は4−クロロであり;
n)R3は水素又はメチルであり;
o)R3は水素であり;
p)R4は水素であり;
q)R5はインダニルであるか、あるいはベンズイミダゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、及び1H−インダゾリルからなる群から選択される9〜10員のヘテロアリールであり;R5は場合によりC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、及びフルオロからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換され;
r)R5はインドリル、キノリニル、イソキノリニル、及び1H−インダゾリルからなる群から選択される9〜10員のヘテロアリールであり;R5は場合により1 C1〜4アルキル置換基で置換され;
s)R5はキノリン−5−イル、イソキノリン−5−イル、及び1H−インダゾリルからなる群から選択される9〜10員のヘテロアリールである;
化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び製薬上許容されうる塩、並びに、上記a)〜s)の実施形態の任意の組み合わせを対象とするが、但し同じ置換基の異なる実施形態を組み合わせることによる組み合わせは除外されることが理解される;
但し式(I)の化合物は以下の化合物以外である、
Aがフェニルであり、R1が3−クロロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが
−Z−(CH2)n−であり、nが1であり、ZがNR3であり、R3が水素であり、R4が水素であり、かつR5がイソキノリン−5−イルである化合物;
Aがフェニルであり、R1が2−フルオロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、nが0であり、ZがNR3であり、R3が水素であり、R4が水素であり、かつR5がインドール−4−イルである化合物;
Aがフェニルであり、R1が4−メトキシであり、R2が4−クロロであり、Lが
−Z−(CH2)n−であり、nが0であり、ZがNR3であり、R3が水素であり、R4が水素であり、かつR5がイソキノリン−5−イルである化合物。
Aはフェニル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり;
但しAがフェニルである場合には、R2は2−クロロ以外であり;
あるいは、Aがフェニルであり、Lが−N(R3)(CH2)n−であり、かつR1及びLが隣接する炭素原子に結合する場合には、R1及びR3は場合によりそれらが結合している原子と一緒になってジヒドロ−インドール−1−イル又はジヒドロ−キノリン−1−イルを形成し;
R1は水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、及びヒドロキシからなる群から選択される1〜2個の置換基であり;
Lは−Z−(CH2)n−又は−CH2−であり;ここで、nは0又は1であり;ZはS又はNR3であり、但しZがSである場合には、Aはフェニルであり、
R2は水素、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、クロロ、又はブロモであり;
R3は水素又はメチルであり;
R4は水素であり;
R5はインダニルであるか、あるいはベンズイミダゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、及び1H−インダゾリルからなる群から選択される9〜10員のヘテロアリールであり;R5は場合によりC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、及びフルオロからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換される;
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び製薬上許容されうる塩を対象とする;
但し式(I)の化合物は以下の化合物以外である、
Aがフェニルであり、R1が3−クロロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが
−Z−(CH2)n−であり、nが1であり、ZがNR3であり、R3が水素であり、R4が水素であり、かつR5がイソキノリン−5−イルである化合物;
Aがフェニルであり、R1が2−フルオロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、nが0であり、ZがNR3であり、R3が水素であり、R4が水素であり、かつR5がインドール−4−イルである化合物;
Aがフェニルであり、R1が4−メトキシであり、R2が4−クロロであり、Lが
−Z−(CH2)n−であり、nが0であり、ZがNR3であり、R3が水素であり、R4が水素であり、かつR5がイソキノリン−5−イルである化合物。
式中、Aはフェニルであり;
但しAがフェニルである場合には、R2は2−クロロ以外であり;
あるいは、Aがフェニルであり、Lが−N(R3)(CH2)n−であり、かつR1及びLが隣接する炭素原子に結合する場合には、R1及びR3は場合によりそれらが結合している原子と一緒になってジヒドロ−インドール−1−イルを形成し;
R1は水素、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、フルオロ、及びクロロからなる群から選択される1〜2個の置換基であり;
Lは−Z−(CH2)n−であり、ここで、nは0であり、かつZはS又はNR3であり;
R2はt−ブチル、トリフルオロメチル、クロロ、又はブロモであり;
R3は水素であり;
R4は水素であり;
R5はインドリル、キノリニル、イソキノリニル、及び1H−インダゾリルからなる群から選択される9〜10員のヘテロアリールであり;R5は場合により1〜2個のC1〜4アルキル置換基で置換される;
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び製薬上許容されうる塩を対象とする;
但し式(I)の化合物は以下の化合物以外である、
Aがフェニルであり、R1が2−フルオロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、nが0であり、ZがNR3であり、R3が水素であり、R4が水素であり、かつR5がインドール−4−イルである化合物;
Aがフェニルであり、R1が4−メトキシであり、R2が4−クロロであり、Lが
−Z−(CH2)n−であり、nが0であり、ZがNR3であり、R3が水素であり、R4が水素であり、かつR5がイソキノリン−5−イルである化合物。
Aはフェニルであり;但しR2は2−クロロ以外であり;
R1は水素、C1〜3アルキル、メトキシ、フルオロ、及びクロロからなる群から選択される1〜2個の置換基であり;
Lは−Z−(CH2)n−であり;ここで、nは0であり、かつZはNR3であり;
R2はt−ブチル、トリフルオロメチル、クロロ、又はブロモであり;
R3及びR4はそれぞれ水素であり;
R5はキノリニル、イソキノリニル、及び1H−インダゾリルからなる群から選択される9〜10員のヘテロアリールである;
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び製薬上許容されうる塩を対象とする;
但し式(I)の化合物は以下の化合物以外である、
Aがフェニルであり、R1が4−メトキシであり、R2が4−クロロであり、Lが
−Z−(CH2)n−であり、nが0であり、ZがNR3であり、R3が水素であり、R4が水素であり、かつR5がイソキノリン−5−イルである化合物。
Aはフェニルであり;
R1は水素、メチル、フルオロ、及びクロロからなる群から選択される1〜2個の置換基であり;
Lは−Z−(CH2)n−であり;ここで、nは0であり、かつZはNR3であり;
R2は4−t−ブチル、4−トリフルオロメチル、又は4−クロロであり;
R3及びR4はそれぞれ水素であり;
R5はキノリン−5−イル、イソキノリン−5−イル、及び1H−インダゾリルからなる群から選択される9〜10員のヘテロアリールである;
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及び製薬上許容されうる塩を対象とする。
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−t−ブチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nは0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がt−ブチルであり、R2がHであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−t−ブチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がメチルであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−t−ブチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5が1H−インダゾール−4−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−t−ブチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がキノリン−6−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−t−ブチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がインドール−4−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−t−ブチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−6−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−t−ブチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5が1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がインダン−1−イルである式(I)の化合物(RS,S);
Aがフェニルであり、R1が2−クロロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が3−クロロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が4−クロロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2−クロロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが1であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が4−クロロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが1であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがシクロペンチルであり、R1がHであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがシクロヘキシルであり、R1がHであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がR3と結合して2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルを形成し、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がR3と結合して3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルを形成し、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−t−ブチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5が1H−インダゾール−4−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2−メトキシであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2−メチルであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2−イソプロピルであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2−フルオロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2,6−ジメチルであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がR3と結合して7−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルを形成し、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5が1H−インダゾール−4−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5が1H−インダゾール−7−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がキノリン−8−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物(*S);
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物(*R);
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−ブロモであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−ブロモであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がインドール−4−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が4−フルオロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がインドール−4−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が4−フルオロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が3−フルオロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が3−フルオロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がインドール−4−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−クロロであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がインドール−4−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−クロロであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2−フルオロであり、R2が4−ブロモであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がインドール−4−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2−フルオロであり、R2が4−ブロモであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が3−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が3−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がインドール−4−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2−フルオロであり、R2が4−クロロであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が4−フルオロであり、R2が4−クロロであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2,4−ジフルオロであり、R2が4−クロロであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が4−メトキシであり、R2が4−クロロであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2,6−ジフルオロであり、R2が4−クロロであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2,6−ジフルオロであり、R2が4−クロロであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2,4−ジフルオロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2,3−ジフルオロであり、R2が4−クロロであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2,3−ジフルオロであり、R2が4−クロロであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2,5−ジフルオロであり、R2が4−クロロであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2,5−ジフルオロであり、R2が4−クロロであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2−フルオロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−CH2−であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがSであり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
からなる群から選択される式(I)の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容されうる塩を対象とする。
アンモニア、L−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、L−リシン、水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛を含む塩基が挙げられる。
本発明の代表的な化合物は、以下に記載し、続くスキーム及び実施例で例示する、一般的な合成法に従って合成することができる。スキームは実例であるため、本発明はスキーム及び実施例に記載された特定の化学反応及び特定の条件にのみ限定して解釈されるべきではない。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販品として入手可能であるか、又は当業者の技能の範囲内に十分に入る方法によって調製し得るものである。変更は本明細書に定義される通りであり、また当業者の技能の範囲内にあるものである。
試薬は、商業的な供給源から購入した。微量分析は、Quantitative Technologies,Inc.,Whitehouse,New Jerseyで実施され、合計の分子量に対する各元素の重量パーセントとして表される。H原子の核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、記載の溶媒中でTMSを内部標準として、Bruker Avance又はVarian(300、400、又は500MHz)スペクトロメーターにより測定された。測定値はTMSから低磁場に向かう百万分率(ppm)により示される。マススペクトル(MS)は、エレクトロスプレー法を用いて(ESI)m/z(M+H+)としてAgilent社のスペクトロメーターで測定した。ナトリウムのD線を光の波長として用い、Perkin−Elmer社の旋光計で旋光度を得た。特に注記がない限り、実施例に用いられている物質は、容易に入手可能な市販品から得た、あるいは当業者に周知の化学的合成方法を用いて合成された。実施例間で変化する置換基は、特に注記しない限り水素である。反応はマイクロ波反応装置内で実施し、Biotage Initiator(商標)を使用した。
[α]D=−30.6(c=0.007,MeOH)。
口腔用組成物の具体的な実施形態としては、100mgの化合物1を、十分な微粉乳糖と共に配合し、580mg〜590mgの合計量を得て、サイズ0の硬質ゲルカプセルに充填する。
インビトロでのイヌTRPM8の機能解析
式(I)の化合物の機能的活性を、Ca2+−感受性蛍光色素を用いる細胞内カルシウム濃度変化を測定することで決定した。蛍光シグナルの変化をFLIPR(商標)(Molecular Devices)又はFDSS(Hamamatsu)の蛍光プレート・リーダーによりモニターした。細胞内Ca2+濃度の増加は、イシリンの活性化後に直ちに検出された。
齧歯類でイシリンに誘導される挙動の阻害
イシリンは最初に「超冷却」化合物としてDelmar Chemicals Ltd.により開発された。続いて、TRPM8をトランスフェクトした細胞にカルシウムイオン流入刺激をすることで(Behrendt HJ et al.Brit J Pharmacol 2004,141(4):737〜45)、EC50=0.2μMを有する、最も強力な既知のTRPM8拮抗剤の1つが示された(McKemy DD,et al.Nature 2002,416(6876):52〜8)。初期のインビボでのイシリンの試験は、ラットに激しい震え("wet-dog" shake)を引き起こすことを示した。同様の震え又は飛び跳ね挙動は、マウス、ウサギ、ネコ、イヌ及びサルで明瞭に認められている。ヒトでは、イシリンは粘膜との接触により冷涼な感覚を生成し、0.1mgを舌に滴下した場合には寒冷な穿痛感をもたらし、及び5〜10mgを経口で摂取させた場合には、口内、咽頭及び胸部に30〜60分間持続する冷たさを生成させる(Wei ET,Seid DA,J Pharm Pharmacol.1983,35,110)。齧歯類におけるイシリン誘導性の震え挙動の阻害又はイシリン誘導性の震え挙動からの回復は、その疾患又は病的状態がTRPM8受容体の調節によって影響される哺乳類の、疾患又は病的状態の調節に対しての、式(I)のTRPM8拮抗剤の有用性に関する証拠を提供する。
ラットでのイシリン誘導性の「激しい震え」の阻害
選択された式(I)の化合物の、イシリン誘導性の「激しい震え」(wet-dog shake)(WDS)を阻害する能力を評価するために、オスのスプラーグドーリーラット(2200〜450g,Charles River Labs、n=6〜9/処置)を用いた。式(I)の化合物は、イシリン投与の30〜60分前に、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HP β CD)、メトセルロース、10% Solutol又はH2Oなどの適切なビヒクルで、腹腔内投与又は経口投与などの適切な投与経路により投与された。イシリンは、PEG−400溶液又は10% solutol/H2O溶液として、1.0又は3.0mg/kgの用量を腹腔内投与した。自発的な「激しい震え」はイシリン投与後の10〜20分間に計測された。結果は震えの阻害百分率で示す。この値は[1−(試験化合物によるWDS数/ビヒクルによるWDS数)]×100として求められた。
ラットでのイシリン誘導性の「激しい震え」からの回復
選択した式(I)の化合物の、イシリン誘導性の「激しい震え」(WDS)から回復させる能力を評価するために、オスのスプラーグドーリーラット(225〜450g,Charles River Labs,n=4〜6/処置)を用いた。イシリンは、PEG−400中又は10% solutol/H2O溶液として、1.0又は3.0mg/kgの用量を腹腔内投与した。自発的な「激しい震え」がイシリン投与の10〜20分後に計測された。10回以上の震えを示したラットを無作為に処置群に組み込み、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HP β CD)、メトセルロース、10% Solutol又はH2Oなどの適切なビヒクル中の式(I)の化合物を、腹腔内投与や経口投与などの適切な投与経路により直ちに投与した。自発的な「激しい震え」は化合物投与後の60〜70分間に計測された。結果は震えの阻害百分率で示す。この値は[1−(試験化合物によるWDS数/ビヒクルによるWDS数)]×100として求められた。
慢性炎症性疼痛のインビボモデル:完全フロイントアジュバント(CFA)誘発性痛覚過敏
齧歯類への完全フロイントアジュバント(CFA)の足底内注射は、熱的及び機械刺激の両方に対する明白な過敏性により特徴付けられる、長期にわたって持続する炎症反応をもたらす。この過敏性は、注射後24〜72時間でピークに達し、数週間持続可能である。式(I)の試験化合物が、確立された過敏性から回復させるかどうかを評価するために、スプラーグドーリーラット(一般的に150〜350gのオス)の片側後肢に、100μLのCFA(生理食塩水と、熱殺菌されたヒト結核菌を加えた鉱油溶液との、1:1エマルションとして懸濁)を足底内注射した。このパラダイムは、痛覚過敏の発症過程を変更するように設計された連続投与レジメン又は予防的投与のレジメンによっても遂行することができる。この試験は、アセトアミノフェン、アスピリン及びイブプロフェンなどのNSAID、並びにモルフィンのようなオピオイドなどの、膨大な数の臨床的に効果的な薬剤の鎮痛、抗異痛、及び抗痛覚過敏効果を予測する。
CFA誘発性の肢の放射熱過敏症
各ラットを暖かいガラス表面上の試験チャンバーに入れ、約10分間順応させた。次いで放射熱刺激(光線)をガラスを通して各後肢の足底面に順番に集中させた。足が動かされるか、停止時間(約5アンペアで20秒にわたる放射熱)に達したときに、熱刺激は光電リレーにより自動的に停止される。CFAの注射に先立ち、熱刺激に対する初期(ベースライン)応答潜時が各ラットについて記録される。足底内へのCFAの注射後24時間、熱刺激に対するラットの応答潜時が再評価され、ラットのベースライン応答時間と比較される。応答潜時(すなわち、痛覚過敏症)の少なくとも25%の減少を示したラットのみを、以降の解析に含める。CFA投与後潜時の評価後、直ちに試験化合物又はビヒクル(通常はSolutol、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はPEG−400)をラットに腹腔内又は経口投与する。化合物処置後の潜時からの離脱は、通常、30、60及び120分の固定された時間間隔で評価される。痛覚過敏症からの回復率(%R)は、下式に従い計算される。
CFA誘発性の肢の寒冷過敏症
CFAの足底内注射に先立ち、マウス又はラットは、金網の床を持つ高架の観察用チャンバーに個別に入れられた。金網の床を通して、3回1組のアセトン投与(0.04〜0.10mL/投与)が足底に連続使用注射器を用いてスプレーされる。陽性応答は、突然足を引き込む及び足を舐めるという形を取る。3回の試験のそれぞれについて足舐めの持続時間の累積が記録され、その平均により各個体の応答が与えられる。CFAの注射後の24時間、アセトンによる足舐め行動の持続時間は著しく増加したことは、冷感に対する過敏性を示唆する。式(I)の試験化合物は、その全身性投与後に、アセトンにより誘発される足舐め行動の持続時間をCFA投与前のレベルに(通常は0に近い)戻す能力によって評価されることができる。阻害率は以下のように計算される。
阻害%=[1−(化合物処置による足舐め持続時間/ビヒクル処置による足舐め持続時間)]×100
内臓痛を化学的に誘発させた腹部刺激モデル
化学的刺激物質(酢酸、カオリン、ブラジキニン、フェニル−p−(ベンゾ)キニン、ブロモ−アセチルコリン、又はザイモサンなど)を、マウスの足底に注射し、後肢にわたる体の伸長により特徴付けられる腹部筋肉の収縮を引き起こす。かかる応答の数は定量化され、及び鎮痛薬による前処置により減少することから、スクリーニング試験の基礎を形成する(Collier HOら、Br J Pharmacol Chemother 1968,32(2):295〜310)。このタイプの腹部刺激試験は、膨大な数の臨床的に有効な薬剤の鎮痛効果の予測に用いられており、腹部刺激試験での効力は、臨床的な疼痛の緩和に必要とされる用量の規模と対応する。かかる薬剤は、アセトアミノフェン、アスピリン及びイブプロフェンなどのNSAID、モルフィン及びコデインなどのオピオイド、並びにトラマドールなどの他の中枢作用性鎮痛剤を含む。
%I=[1−(試験化合物による収縮数/ビヒクルによる収縮数)]×100
神経障害性疼痛のインビボモデル
坐骨神経は(後)肢及び足の主要な感覚運動の神経支配を行う神経である。坐骨神経又はその構成要素である脊髄神経の損傷は、しばしば疼痛に関連する挙動をもたらす。ラット及びマウスにおいて、絹縫合糸によるL5脊髄神経のきつい結紮、絹縫合糸による坐骨神経の部分的にきつい結紮又はクロミック・ガット(chromic gut)縫合糸による坐骨神経のゆるい結紮のそれぞれが、ヒトの神経障害性疼痛を連想させる挙動を引き起こす。これらの損傷(動物当たり1つ)は、麻酔をかけた齧歯類に対して外科的に実施される。脊髄神経及び坐骨神経損傷の両方が、通常は無害な刺激に対しての痛みを伴う応答である異痛症、及び通常は非侵害性の刺激に対しての過剰な応答である痛覚過敏を引き起こす。疼痛に関連するこれらの挙動がどちらも実験手順により誘発されることと、肢の正常な使用(例えば、歩行)が、肢の時折の「防御」は別として比較的損なわれないことには注意しなくてはならない。手術後の、身づくろい、摂食行動、及び体重増加などの被験動物の挙動は、影響を受ける肢の過敏性(上記で定義された)を除いては正常である。
絞扼性神経損傷(CCI)により誘発された神経障害性疼痛のモデル−アセトンにより誘発された過敏症
選択された式(I)の化合物の、CCIにより誘発された寒冷過敏症から回復させる能力を評価するために、オスのスプラーグドーリーラット(225〜450g,n=5〜8/処置)が使用された。Bennett et alにより記載(Bennett GJ,Xie YK.Pain,1988,33(1):87〜107)の通りに、吸入麻酔下で4−0クロミック・ガットによるゆるい結紮を、外科的に左坐骨神経の周囲に配置した。CCI手術の14〜35日後に、被験動物を金網床を有する高架観察チャンバーに入れて、連続使用シリンジを用いて足底表面にアセトンを振りかけることによりアセトン投与を5回実施した(約5分間の間隔で、0.05mL/投与)。突然足を引きこむことあるいは持ち上げることを陽性応答とみなした。5回の試験にわたって、それぞれのラットに対して陽性応答の回数を記録した。引きこみのベースライン数の決定の後に、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HP β CD、メチルセルロース、Methocel、10% Solutol、又はH2Oなどの適切なビヒクル中の式(I)の化合物を、適切な経路である腹腔内投与又は経口投与により投与した。化合物投与の1〜3時間後に引きこみの数を再決定した。結果は震えの阻害率として示され、これはそれぞれの被験動物について、[1−(試験化合物による引き込み数/試験前の引き込み数)]×100として計算し、次いで処置ごとに平均された。
絞扼性神経損傷(CCI)により誘発された神経障害性疼痛モデル−冷却板により誘発された過敏症
Bennettらにより記載(Bennett GJ,Xie YK.,Pain 1988,33(1):87〜107)の通りに、オスのSDラット(175〜325g)に、吸入麻酔下で、4−0クロミック・ガットによるゆるい結紮を左坐骨神経の周囲に外科的に配置した。絞扼性神経損傷(CCI)手術の7〜21日後に、被験動物を、表面温度を1℃に保持するようなペルチェ熱電素子により冷却される、市販の冷却板装置上に置くことができる。それぞれの被験動物は、6分間の条件付け期間、次いで3分間の評価期間を受け、その間の後肢の持ち上げの持続時間の合計が記録された。薬剤の全身投与の前後に、この操作手順は数回の間隔を置いて繰り返された。式(I)の化合物は、後肢の持ちあげ持続時間を、損傷前のレベルまで戻す能力によって評価された。試験化合物投与後の、3分間の試験期間中の足の持ち上げ持続時間は、試験化合物による処置前の3分間の肢の持ち上げ持続時間の百分率として用いた。
炎症性薬剤により誘発される発熱/解熱モデル
式(I)の化合物は、Kozak et alにより記載の論文(Kozak W,Fraifeld V.,Front Biosci 2004,9:3339〜55)などの既に文書化され、有効性の確認された方法に従って、発熱の動物モデルで試験することができる(Kozak W,Fraifeld V.,Front Biosci 2004,9:3339〜55)。発熱は炎症性疾患にしばしば付随するものである。酵母懸濁液又は他の剤を皮下に注射することで、酵母及び他の炎症性物質の発熱特性を、動物モデルに使用する(Tomazetti J.,et al.J Neurosci Methods 2005,147(1):29〜35);Van Miert AS,Van Duin CT.,Eur J Pharmacol 1977,44(3):197〜204)。例えば、オスのウィスターラット(75〜100g)を4匹で1群として、制御された温度(23±1℃)のケージ内で12時間明かりをつけ:12時間暗くするサイクル(07:00時にライトを点灯する)で、標準の実験動物用飼料及び不断の水道水により飼育する。全ての測定温度は、08:00〜19:00時の間に記録される。それぞれの動物は1回の試験にのみ使用できる。直腸内温度(TR)は、潤滑油を差したサーミスタ・プローブ(外径:3mm)を動物の直腸内に2.8cm挿入することにより測定できる。プローブはディジタル装置に連結し、かかる装置は0.1℃の精度でプローブ先端の温度を表示し、時間と共に値を記録する。最初の基礎直腸温度の測定後、直ちに発熱物質を含まない0.9% NaCl(0.05〜0.25g/Kg,腹腔内投与)又は0.9% NaCl(10mL/kg)水溶液中に懸濁した市販の乾燥パン酵母(Saccharomyces cerevisiae)を動物に注射する。TRの変化は、12時間後まで1時間ごとに記録され基礎値からの差として表される。取り扱い及び体温測定に関連するストレスが直腸温度を変化させることが以前に報告されているため、これらの動物は、実験遂行前の2日間、注射及び測定操作に馴化させる。これらのセッションにおいて、動物は上記の同一の温度測定操作に付され、0.9% NaCl(10mL/Kg)を腹腔内投与(i.p.)される。
CFAにより誘発される関節リウマチのモデル
式(I)の化合物は、Nagakura et alにより記載の論文(Nagakura Y,et al.,J Pharmacol Exp Ther 2003,306(2):490〜7)などの既に文書化され、有効性が確認された方法に従って、関節リウマチの動物モデルで試験することができる。例えば、関節炎はラット(オスのルイスラット150〜225g、Charles River)へのCFA接種により誘発し得る。100mgのMycobacterium butyricum(Difco,Detroit,MI)を短時間で十分に20mLのパラフィン油と混合させる。次いで、混合物を120℃で20分間加圧滅菌器で処理する。吸入麻酔下で各ラットの右足蹠(後肢)に、容積0.1mLの混合物を注射する。対照としての機能を果たすラットには、0.1mLの生理食塩水を注射する。疼痛及び他の疾患の進展のパラメーターは、CFA又は生理食塩水で処置されたラットにおいて、接種直前、及び接種後28日間まで測定される。機械的及び熱的(熱い又は冷たい)評価項目の両方について、疼痛パラメーターの測定が行われる。機械的アロディニアの測定は、von Frey hair(Semmes−Weinstein Monofilaments,Stoelting Co.,IL)を用いて遂行され、ラットは実験開始前に金網床のケージに馴化させられる。静的アロディニアは、最大で6秒間、又は足を引きこむ応答が誘発されるまでの間、力を徐々に上げて(1.2、1.5、2.0、3.6、5.5、8.5、12、15、29、及び76g)後肢の底面をvon Frey hairで触ることで、非拘束ラットで試験される。応答を誘発する最も低い量の力が、引き込みの閾値としてlog gにおいて記録される。熱的痛覚過敏は、放射熱試験を用い評価することができ、可動性の放射熱源がラットがその上に配置されたガラス表面の下部に配置される。光線を後肢に集中させることができ、肢の引き込み潜時を、ラットが熱源からその後足を移動させるのに要する時間として定義す。関節の痛覚過敏の測定は、既に報告されている方法の変法により実施することができる(Rupniak NMJ,et al.Pain 1997,71:89〜97)。各ラットの胴を後ろから左の手のひらで掴み、足首の運動の範囲の限界までの屈曲及び伸張(交互に、各方向に5回)を右手の指で行う。この操作後に発生する鳴き声の合計回数(各方向に5回の屈曲及び伸張)が各足について記録される(各足の最大スコアは10)。
関節炎のインビボモデル:膝関節の炎症源により誘発される痛覚過敏
式(I)の化合物は、既に文書化され、有効性の確認されたSlukaらにより記載の方法に従い、変形性関節炎の動物モデルで試験することができる(Sluka KA,Westlund KN.,Pain 1993,55(3):367〜77)。例えば、体重225g〜350gのオスのスプラーグドーリーラット(Harlan,Indianapolis,IN)を揮発させたハロタンにより短時間で麻酔し、次いで一方の膝の関節腔に3%カラギーナン及び3%カオリン混合物(0.9%滅菌生理食塩水溶液、100μL)を注射した。注射後、試験時まで動物をケージに戻した。挙動試験のために、動物を、動物の行動を制約する高架の金網表面の上部に形成された個別の透明プラスチック製ケージに入れた。動物は試験の約1時間前に順応させる。次いで、機械刺激に対する亢進した応答の試験のために、上記のVon Freyフィラメントを用いた。フィラメントは、金網を通し引き続いて足の第3及び第4指骨の間の足底表面に対して垂直に使用された。機械刺激に対する応答の閾値は、膝関節の炎症の前、痛覚過敏の進展を確認するために炎症の4時間後、式(I)の化合物などの試験化合物の投与後直ちに、すなわち、炎症の5時間後、及び炎症の8、12、及び24時間後に決定された。
肉腫細胞に誘発される骨肉腫疼痛モデル
式(I)の化合物は、既に文書化され、有効性の確認された以下のような科学的文献に記載の方法に従い、骨癌疼痛の動物モデルで試験されうる(El Mouedden M,Meert TF.,Pharmacol Biochem Behav,2005,82(1):109〜19;Ghilardi JR,et al.,J Neurosci 2005,25(12):3126〜31)。細胞の接種及び腫瘍の誘導に備え、骨融解性マウス肉腫細胞(NCTC 2472,American Type Culture Collection(ATCC),Rockville,MD,USA)を、10%ウマ血清(Gibco)を含むNCTC 135培地(Invitrogen)中で、ATCCガイドラインに従って1週間に2度継代して培養した。投与のために、細胞をかきとって剥離し、1000×gで遠心分離した。ペレットを新鮮なNCTC 135培地に懸濁し(2.5×106細胞/20μL)、続いて大腿骨髄内接種に用いた。かかる実験には、オスのC3H/HeNCRlマウス(25〜30g,Charles River Labs)を用いた。キシラジン(10mg/Kg腹腔内投与)及びケタミン(100mg/Kg腹腔内投与)による全身麻酔の導入後、左の後足を剃毛し、ポビドンヨード、次いで70%エタノールで消毒した。次いで、1cmの表部切開を膝蓋骨上の膝に施す。次いで、膝蓋骨靱帯を切断して、遠位大腿の関節丘を露出する。細胞を注射するための空洞を形成するために、23番ゲージの針を関節丘の切れ目及び髄内の管のレベルで挿入する。次に、20μLの培地(偽手術をする動物)又は肉腫細胞を含む培地(約2.5×106細胞)をシリンジを用いて骨空洞内に注射する。骨外への細胞の漏出を防ぐために、注射部位は、歯科用アクリルで密閉し傷は皮膚縫合で閉じる。
呼吸刺激剤により誘発される咳のモデル
式(I)の化合物の鎮咳活性は、以下に示されるような既に文書化され、その有効性が確認された動物モデルで試験することができる:Tanaka,M.and Maruyama,K.J.Pharmacol.Sci.2005,99(1):77〜82;Trevisani,M.,et al.,Throax 2004,59(9):769〜72;and Hall,E.,et al.,J.Med.Microbiol.1999,48:95〜98。試験は透明な換気されたチャンバー中で、400mL/minの一定の空気の循環下で行われる。咳を起こす薬剤(クエン酸0.25M又はカプサイシン30mM)は、ミニ超音波噴霧器により0.4mL/minの放出率で噴霧される。咳の発生は、ネクタイピン型のマイクロフォンにより検知され、動物の特徴的な姿勢により確認される。咳の音は記録されディジタル的に保存される。その後、振り分けを知らされていない観察者が、誘発された咳の活動を計数する。場合によっては、動物はオボアルブミンなどの特定の薬剤への曝露により前感作される。試験化合物は、化合物の鎮咳効果を評価するために、刺激剤により誘発された咳のピークに投与される。更に、刺激剤により誘発される咳の発現及び持続時間に対する試験化合物の調節作用を評価するために、予防レジメン又は連続投与レジメンを用いることができる。これらの試験の変動は、デキストロルファン及びデキストロメトルファンなどのNMDA拮抗剤、コデインなどのオピオイド、サルブタモールなどのβ2−作動薬及びイプラトロピウムなどの抗ムスカリン薬などを含む有効な臨床薬剤の鎮咳効果を予測する(Bolser,D.C.,et al.,Eur.J.Pharmacol.1995,277(2〜3),159〜64;Braga,P.C.Drugs Exper.Clin.Res.1994,20,199〜203)。モルモット及びヒトにおけるメントールの鎮咳作用(Eccles R.,Curr Allergy Asthma Rep 2003,3(3):210〜4;Laude EA,et al.,Pulm Pharmacol.1994,7(3):179〜84;Morice AH,et al.,Thorax 1994,49(10):1024〜6)は、鎮咳剤としての式(I)の化合物の臨床的な有用性を予測させるものである。
化学刺激剤により誘発される、掻痒、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎及び他の皮膚アレルギー、過敏性及び/又は炎症の兆候
式(I)の化合物は、既に文書化され、有効性の確認された、以下のような科学的文献などに記載の方法に従い、接触皮膚炎又は掻痒の動物モデルで試験することができる(Saint−Mezard,P.,et al.,Eur J Dermatol.2004,14(5):284〜95;Thomsen,J.S.,et al.,J.Exp Dermatol.2002,11(4):370〜5;Weisshaar,E.,et al.,Arch Dermatol Res 1998,290(6):306〜11;Wille JJ,et al.SkinPharmacol Appl Skin Physiol.1999,12(1〜2):18〜27)。25mLの0.5%ジニトロフルオロベンゼン溶液(投与直前に4:1のアセトン:オリーブ油に希釈したDNFBか、あるいは12−ミリスタート−13アセタート、塩化ピクリル、オキサゾロン、カプサイチン、アラキドン酸、酪酸、トランス−レチノイン酸又はラウリル硫酸ナトリウムなどの他のハプテン)をマウス(又はモルモット若しくはラットなどの種)の剃毛した背部皮膚に塗布して感作するか、又は何も処置しない(対照)。5日後に、10mLの0.2% DNFB(非刺激用量)を右耳の両側に塗布し、及び同量の溶媒を単独で左耳に塗布する。測径器を用いて耳の厚さを測定する。式(I)の化合物を、化合物の抗アレルギー活性を評価するために炎症のピーク時に投与する。更に、抗アレルギー活性の発現及び持続時間に対する試験化合物の調節作用を評価するために、予防的レジメン又は連続投与レジメンを用いることができる。これらの試験の変更は、有効な臨床的薬剤の抗アレルギー及び抗掻痒活性を予想し得る。ヒトの皮膚の病的状態に対する化合物の処置効果を予測する、これらのモデルの能力は、セロトニンの異種間の掻痒を誘発する能力により支持される(Weisshaar E,Gollnick H.,Skin Therapy Lett 2000,5(5):1〜2,5)。更に、商業的に重要な薬剤の接触感作性、及びイオン・チャネル・モジュレーターのこれらのモデルでの皮膚感作を予防又は処置する能力(Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials 24th):23〜24,1997)は、皮膚感作での式(I)の化合物の処置的有用性を実証する。
化学刺激剤により誘発される鼻炎及び他の鼻過敏性及び/又は炎症の兆候のモデル
既に文書化され、有効性が確認された以下のような科学的文献に記載の方法に従って、式(I)の化合物を鼻炎の動物モデルで試験することができる(Hirayama Y,et al.,Eur J Pharmacol.2003,467(1〜3):197〜203,Magyar T,et al.,Vaccine 2002,20(13〜14):1797〜802,Tiniakov RL,et al.,J Appl Physiol 2003,94(5):1821〜8)。試験は、冷気、カプサイチン、ブラジキニン、ヒスタミン、花粉、デキストラン硫酸、2,4−トリレンジイソシアネート、気管支敗血症菌(Bordetella bronchiseptica)、パスツレラ・マルトシダ(Pasteurella multocida)又は酢酸などの、1つ以上の刺激剤の鼻内曝露に対するマウス、モルモット、イヌ又はヒトの応答により実施する。場合によっては動物は、ブタクサ又はオボアルブミンを含む特定の薬剤による前曝露により感作されうる。刺激剤の投与前に、又は投与後に、被験動物は、それぞれ予防的又は処置的に式(I)の化合物又は対照ビヒクルの1回又は複数回の腸内又は非経口ルートによる投与を受ける。鼻炎又は感作の指標となる、試験化合物処置動物とビヒクル処置動物との比較についての有意差は、抗鼻炎作用の証拠として採用できる。独立変数には、用量、頻度及び投与経路、予防的又は処置的試験化合物投与の時間間隔、及び刺激剤曝露と同様に被験動物の性及び非性遺伝子型が含まれる。これらの過敏性状態における、神経性炎症の緊密に関係する役割は、式(I)の化合物が疾患の基礎をなす感作の脱感作又は阻害を起こすことを実証する。
葛藤(conflict)により誘発される不安神経症、パニック障害及び他の非適応ストレス性又は恐怖症応答のモデル
既に文書化され、有効性の確認された、以下のような科学的文献に記載の方法に従って、式(I)の化合物を、不安神経症、パニック障害及び他の非適応応答の動物モデルで試験することができる:(Cryan JF,Holmes A.,Nat Rev Drug Discov 2005,4(9):775〜90)又はBraw et.al.(Y.Braw,et al.,Behavioural Brain Research 2006,167:261〜269)。特にラットでの試験では、以下の装置、不透明な壁(30cm高)により囲まれたオープン・フィールド活動領域(62cm×62cm)、並びに2つのオープン・アーム(50cm×10cm)と、開放屋根を有する2つのエンクローズド・アーム(50cm×10cm×40cm)の、それぞれのタイプの2つのアームが互いに対向するように配置されることで構成された十字迷路、を利用できる。迷路は70cmの高さに高架される。エンクローズド・アームの壁は、黒いプレキシグラスで作られ、床は白いプレキシグラスで作られる。ビデオテープの記録は「オブザーバー(Observer)」システム(Noldus Information Technology)を用いて解析できる。被験ラットは、飼育ケージから取り出され、体重を測定され、及びオープン・フィールド活動領域の中央に静かに置かれる。ラットは、オープン・フィールドを探索することを許され、その間の挙動は5分間ビデオで撮影される。その後、十字迷路に移され、エンクローズド・アームに対面する中央部に配置される。ラットの挙動は再び5分間ビデオ撮影され、その後ラットは飼育ケージに戻される。次のラットを使用する前に装置は70%エタノール溶液により洗浄される。
膀胱圧及び肥大により誘発される尿失禁モデル
式(I)の化合物は、既に文書化され、有効性の確認された以下のような文献に記載の方法に従い、尿失禁の動物モデルにおいて試験されうる(Kaiser S,Plath T,(Metagen Pharmaceuticals GmbH,Germany).ドイツ特許第1,0215,321号;McMurray G,et al.,Br J Pharmacol 2006,147 Suppl 2:S62〜79)。TRPM8は、ヒト前立腺、睾丸、細精管、陰嚢皮膚、及び膀胱炎症部において発現されている(Stein RJ,et al.,J Urol.,2004,172(3):1175〜8);(Stein RJ,et al.,J Urol.,2004,172(3):1175〜8,Mukerji,et al.,BMC Urology 2006,6:6)。冷却を介した又はメントール塗布を介したTRPM8受容体の活性化は、膀胱の収縮及び尿意閾値容積の減少を引き起こす(Tsukimi Y,Mizuyachi K.ら、Urology 2005,65(2):406〜10)。尿失禁に対する式(I)の化合物の潜在的な活性を評価するために、流体(一般的に生理食塩水)の注入を可能とする膀胱カテーテルをスプラーグドーリーラットに外科的に留置し、圧をモニターする(圧力トランスデューサーを用いる)。膀胱内圧測定法の記録は、ポリグラフにより排尿間隔、閾値圧、膀胱容量、膀胱コンプライアンス、及び自発的膀胱収縮の回数をモニターして評価できる。例えば膀胱カテーテルは、ハーバード輸液ポンプに連結され、膀胱は一晩2mL/hの生理食塩水で灌流される。翌朝、膀胱カテーテルはStatham圧力トランスデューサー(モデルP23Db)及びハーバード輸液ポンプに(Tコネクタを用いて)取り付けられる。力変位トランスデューサー(Grass FTO3)に取り付けられたプラスチックのビーカーを、採尿と尿量の測定のためにラットのケージの下に配置する。膀胱内圧測定による、膀胱機能についての評価を、生理食塩水(20mL/h)を注入することで開始し、最初の排尿後20分間にわたって注入を維持する。最初の膀胱内圧測定ピリオドの2時間後、ラットに式(I)の化合物を経口投与して、2度目の膀胱内圧測定を試験化合物の投与後30分〜4時間の間に実施することもできる。好適なビヒクル(例えば10% Solutol滅菌水溶液)を同様に対照のラット群に投与し、膀胱内圧測定を同じそれぞれの時点で行う。
寒冷により亢進される中心性疼痛状態のインビボモデル
外傷、血流障害、又は神経変性疾患により引き起こされる、脳又は脊髄の損傷は、多くの場合中心性疼痛状態を誘発させる。寒冷刺激への過敏性により部分的に特徴付けられる、かかる損傷の例としては、多発性硬化症(Morin C,et al.,Clin JPain 2002,18(3):191〜5;Svendsen KB,et al.Pain 2005,114(3):473〜81)、脳卒中又は脳虚血(Greenspan JD,et al.,Pain.2004,109(3):357〜66)及び脊髄損傷(Defrin R,Ohry A,Blumen N,Urca G.,Pain 2001,89(2〜3):253〜63;Defrin R,et al.,Brain 2002,125(Pt 3):501〜10;Finnerup NB,et al.,Anesthesiology 2005,102(5):1023〜30)が挙げられる。これらのそれぞれの状態は、過敏状態を緩和する式(I)の化合物の能力の評価のために、動物において容易にモデル化される。例えば脊髄損傷(SCI)は、手術時に体重150〜200gであるスプラーグドーリーの成体ラットで実行できる(Erichsen,et al.,Pain 2005,116:347〜358)。ラットは、抱水クロラール(300mg/Kg,腹腔内投与,Sigma,USA)により麻酔され、カテーテルが頸静脈内に挿入される。次いで、背部に沿った正中線の皮膚切開によりT11〜L2錐体を露出させる。同調可能なアルゴン・イオン・レーザー(Innovaモデル70,Coherent Laser Products Division,CA,USA)の下に動物を置き、平均出力0.17Wで、514nmの波長で手術する。細いビーム状にレーザー光の焦点を合わせ、10分間にわたってT13椎骨単独を覆ってレーザー照射する。照射直前に、頸静脈カテーテルを介してエリスロシンB(0.9%生理食塩水に溶解、Aldrich,32.5mg/kg)を静脈に注射する。エリスロシンBの急速な代謝のために、適正な血中濃度を維持するために注入を5分後に繰り返す。照射の間、加温パッドにより身体中央部の体温は37〜38℃に保たれる。照射後に傷は層をなして閉じられ、皮膚は一緒に縫合される。
麻酔後の震えのインビボモデル
麻酔後の震えに類似した自発的な身震いは、麻酔からの回復時に一般的に生じる。術後の患者のリスクとしては、最大400%までの代謝率の増大、低酸素血症、傷口の裂開、歯の損傷、及び繊細な外科的修復の崩壊が挙げられる。麻酔後の自発的な身震いの病因は、通常は、手術中の低体温症への応答である正常な体温調節のための震えに帰される。ほとんどの手術室と回復室では、震えは加湿器、加温毛布、加湿され暖められた酸素吸入により管理される。しかしながら、薬理学的管理は有効な代替的処置様式である(Bhatnagar S,et al.,Anaesth Intensive Care 2001,29(2):149〜54;Tsai YC,Chu KS.Anesth Analg 2001,93(5):1288〜92)。麻酔後に誘発される震えを軽減させる、式(I)の化合物の能力について、Nikki et al(Nikki P,Tammisto T.Acta Anaesthesiol Scand 1968,12(3):125〜34 and Grahn(Grahn,DA,et al.J Applied Physiology 1996,81:2547〜2554)により記載されるような動物モデルを用いることで評価することができる。例えば、ウイスター・ラット(オス、体重250〜450g)に外科的にEEG/EMG記録アレイを埋め込み、麻酔後のふるえ動作を評価することができる。EEG電極は、正中線から両側に2mm外して、十字縫合及び人字縫合に隣接させて配置する。1週間の回復期の後、実験期間中を通じ、前頭部及び後頭部EEG、生EMG、及び統合EMG活性と同様に、銅コンスタンチン熱電対により、3点(麻酔中の皮膚、直腸、及びウオーター・ブランケット)の温度及び麻酔後の室温を測定する。EEG及びEMG信号は、ポリグラフ紙(5mm/s,Grassモデル7Eポリグラフ)上に記録され、麻酔からの回復中、EEGは徐波睡眠(SWS様)に特徴的な、同期化された高振幅(.100μV)、低周波数(主に1〜4Hz)の活動、又は覚醒及びレム睡眠(W様)に特徴的な、非同期化された低振幅(75μV)、高周波数(主に5〜15Hz)の活動のいずれかとして、10秒間の期間でコンピュータによりスコア付けされる。EMG活動は、インテグレーター(グラス・モデル7P3,0.5秒の時定数)を介して生EMG信号を処理することにより、平均化された合計の電圧/時間間隔として定量化される。実験の当日、動物は小さなアクリル製の箱(15×15×15cm)に入れられ、ハロタン蒸気と空気の混合物(4%ハロタン)に曝露される。麻酔導入後、直ちに動物は囲いから取り除かれ続いてノーズ・コーンを通して麻酔される。続く麻酔の休止後、2段階の回復が判定される:麻酔からの覚醒、及び挙動活性の回復(挙動的回復)である。麻酔からの覚醒は、強直性EMG活性の増加及びEEGのSWS様パターンからW様パターンへの変化として定義されうる。挙動的には、回復は、動物が腹臥位から起き上がり協調的な運動を開始した時に起きる。麻酔の終了から覚醒及び挙動的回復までの時間間隔を全ての動物で測定する。時間間隔のデータは、反復測定の分散統計に付され、及び平均値のペア間の比較にはシェッフェの方法を用いることができる。
TRPM8パッチ・クランプ・アッセイ
パッチ・クランプ実験のために、イヌTRPM8をHEK293細胞に安定的にトランスフェクトし、この細胞を10%ウシ胎仔血清、100単位/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン及び1mg/mLのG418を添加したDMEM中で培養した。細胞は37℃で5% CO2中に維持した。
100×(1−IComp/I0);式中、IComp及びI0は、式(I)の化合物の濃度の存在又は不在下の、定常状態の電流振幅である。濃度−反応データは、以下のようなロジスティック関数に適合させる:R=100/(1+c/IC50)p、式中、Rは阻害百分率、pはヒル係数及びcは式(I)の化合物の濃度である。
インビトロでのラット及びヒトTRPM8の機能解析
TRPM8の機能発現のため、ヒト及びラットTRPM8をコードする全長のcDNAをpCI−NEO哺乳類発現ベクターにサブクローニングする。発現コンストラクトは、FuGENE 6 transfection reagent(商標)(ROCHE)の使用説明書に従い、一過性にHEK293細胞にトランスフェクトされる。10% FBS、1mMのL−グルタミン、100単位/mLのペニシリン及び100μg/mLのストレプトマイシンを添加したダルベッコ最小必須培地で、HEK293細胞を定期的に培養した。細胞は37℃で、5% CO2中に維持した。一過性トランスフェクトしたヒト及びラットTRPM8を、10,000個細胞/ウェルの密度で、24時間以内に透明底ポリ−D−リジンコート384ウェルプレート(BD Biosciences,NJ,USA)中の培養培地に播種し、一晩増殖させた。翌日に全ての培地を除去し、細胞を、20mMのHEPES、0.1% BSA、及び2.5mMプロベネシドを含有する完全アッセイバッファで調製した、52μLの0.5×Calcium 3 Dye(Molecular Devices)で、37℃で35分間にわたってインキュベートした。実験の開始前に、細胞を更に15分間室温でインキュベートした。インキュベーション後に、プレートをFDSS装置に挿入して細胞を式(I)の化合物(濃度は変化させる)に曝露し、及び100nMのイシリンを添加する前に5分間にわたって細胞内Ca2+を測定する。8点の用量反応試験から、式(I)の化合物についてのIC50値を決定する。
寒冷により誘発される心臓血管昇圧応答
寒冷への曝露により誘発される心臓血管昇圧応答を緩和する能力について、式(I)の化合物を動物及びヒトで試験できる。季節的な環境的冷却は、世界的な人口母集団において直接的に血圧上昇及び冠動脈イベントの発生に関連している(Barnett,AG et al.J Epidemiol Community Heath.2005,59:551〜557)。臨床的な寒冷による昇圧試験では、血圧(BP)と、2〜3分氷水に片手を浸漬する間の寒冷疼痛感覚とを評価する。この試験は鎮痛化合物の特徴づけ(Koltzenberg M et al,.Pain.2006,126(1〜3):165〜74)、及び寒冷過敏性の評価に利用できる(Desmeules JA etal.,Arthritis Rheum.2003,48(5):1420〜9)。麻酔ラット寒冷昇圧パラダイムにおいて、TRPM8拮抗が前足の寒冷刺激への血圧昇圧応答に介入するか否かを決定するために式(I)の化合物を試験される。ペントバルビタールナトリウムにより麻酔したオスのスプラーグ・ドーリー・ラット(300〜450g)に、頚部カテーテル及び頸動脈内留置用圧トランスデューサを留置する。ビヒクル(10%のSolutol水溶液)又は試験化合物を、静脈内カテーテルを介して1分以上にわたって注入(1mL/Kg)する。10分後に、砕いた氷で両方の前足を5分間包む。ビヒクル及び試験化合物による前処置について、寒冷刺激に対する応答における平均動脈圧のパーセント変化が計算される。次いで、以下の式を用いて試験化合物の処置に帰される阻害率を決定する。阻害率(%)=[1−(試験化合物投与後の寒冷に誘発された血圧変化(%)/ビヒクル投与後の寒冷に誘発された血圧変化(%))]×100。
Claims (27)
- 式(I)
Aはフェニル、チエニル、若しくはC5〜7シクロアルキルであるが、但し該シクロアルキルは3,4−ジフルオロシクロペンチル以外であり;
但しAがフェニルである場合には、R2は2−クロロ、2−C1〜4アルコキシ、4−C1〜4アルコキシ、2−C1〜4アルコキシカルボニル、又は4−C1〜4アルコキシカルボニル以外であり;
あるいは、Aがフェニルであり、Lが−N(R3)(CH2)n−であり、かつR1及びLがフェニルの隣接する炭素原子に結合し、さらにR 1 及びR 3 が一緒になって連結基を表す場合には、R 1 置換環A−L部分は2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル又は3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルであることができ;
R1は水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、及びヒドロキシからなる群から選択される1〜3個の置換基であり;
Lは−Z−(CH2)n−又は−CH2−であり;
nは0又は1であり、但しnが1である場合には、−(CH 2 ) n −が環Aに直接結合し;
ZはO、S、又はNR3であり、
但しZがO又はSである場合には、Aはフェニルであり、かつ、;
R2は水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、カルボキシ、又はC1〜4アルコキシカルボニルであり;
R3は水素又はC1〜3アルキルであり;
R4は水素又はC1〜4アルキルであり;
R5はナフチル、インダニル、テトラリニルであるか、あるいはベンゾイミダゾリル、シンノリニル、1H−インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、キノリニル、及びキノキサリニルからなる群から選択される9〜10員のヘテロアリールであり;R5は場合によりC1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、カルボキシ、C1〜4アルコキシカルボニル、及びシアノからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換される;
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは製薬上許容されうる塩である。
但し式(I)の化合物は以下の化合物以外である。
Aがフェニルであり、R1が3−クロロ、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、nが1であり、ZがNR3であり、R3が水素であり、R4が水素であり、かつR5がイソキノリン−5−イルである化合物;
Aがフェニルであり、R1が2−フルオロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、nが0であり、ZがNR3であり、R3が水素であり、R4が水素であり、かつR5がインドール−4−イルである化合物;
Aがフェニルであり、R1が4−メトキシであり、R2が4−クロロであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、nが0であり、ZがNR3であり、R3が水素であり、R4が水素であり、かつR5がイソキノリン−5−イルである化合物;
Aがフェニルであり、R 1 が水素であり、R 2 が水素であり、Lが−Z−(CH 2 ) n −であり、ZがSであり、nが0であり、R 4 がメチルであり、かつ、R 5 がナフタレン−2−イルである化合物;
Aがフェニルであり、R 1 が水素であり、R 2 が水素であり、Lが−Z−(CH 2 ) n −であり、ZがSであり、nが0であり、R 4 が水素であり、かつ、R 5 が1H−インダゾール−5−イルである化合物;
Aがフェニルであり、R 1 が水素であり、R 2 が水素であり、Lが−Z−(CH 2 ) n −であり、ZがSであり、nが0であり、R 4 が水素であり、かつ、R 5 が2−メチルキノリン−4−イルである化合物;
Aがフェニルであり、R 1 が水素であり、R 2 が水素であり、Lが−Z−(CH 2 ) n −であり、ZがSであり、nが0であり、R 4 が水素であり、かつ、R 5 がインダン−5-イルである化合物;
Aがフェニルであり、R 1 が水素であり、R 2 が水素であり、Lが−Z−(CH 2 ) n −であり、ZがSであり、nが0であり、R 4 が水素であり、かつ、R 5 がベンゾイミダゾール−2−イルである化合物;
Aがフェニルであり、R 1 が水素であり、R 2 が水素であり、Lが−Z−(CH 2 ) n −であり、ZがSであり、nが0であり、R 4 が水素であり、かつ、R 5 がナフタレン−2−イルである化合物;
2−ベンジルアミノ−N−(7−クロロ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル)−2−フェニル−アセタミド。 - Aがフェニル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、
但しAがフェニルである場合には、R2は2−クロロ、2−C1〜4アルコキシ、4−C1〜4アルコキシ、2−C1〜4アルコキシカルボニル、又は4−C1〜4アルコキシカルボニル以外であり;
あるいは、Aがフェニルであり、Lが−N(R3)(CH2)n−であり、かつR1及びLがフェニルの隣接する炭素原子に結合し、さらにR 1 及びR 3 が一緒になって連結基を表す場合には、R 1 置換環A−L−部分が2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル又は3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルであることができる、請求項1に記載の化合物。 - Aがフェニルであり;
但しR2は2−クロロ、2−C1〜4アルコキシ、4−C1〜4アルコキシ、2−C1〜4アルコキシカルボニル、又は4−C1〜4アルコキシカルボニル以外であり;
並びに、Lが−N(R3)(CH2)n−であり、かつR1及びLがフェニルの隣接する炭素原子に結合し、さらにR 1 及びR 3 が一緒になって連結基を表す場合には、R 1 置換環A−L−部分が2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルであることができる、請求項2に記載の化合物。 - Aがフェニルであり;但しR2は2−クロロ、2−C1〜4アルコキシ、4−C1〜4アルコキシ、2−C1〜4アルコキシカルボニル、又は4−C1〜4アルコキシカルボニル以外である、請求項3に記載の化合物。
- R1が水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、及びヒドロキシからなる群から選択される1〜2個の置換基である、請求項1に記載の化合物。
- R1が水素、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、フルオロ、及びクロロからなる群から選択される1〜2個の置換基である、請求項5に記載の化合物。
- R1が水素、メチル、フルオロ及びクロロからなる群から選択される1〜2個の置換基である、請求項6に記載の化合物。
- Lが−Z−(CH2)n−又は−CH2−であり;ここで、nは0又は1であり;ZはS又はNR3であり;但しZがSである場合には、Aはフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- Lが−Z−(CH2)n−であり;ここで、nは0であり;ZはS又はNR3であり;但しZがSである場合には、Aはフェニルである、請求項8に記載の化合物。
- Lが−Z−(CH2)n−であり;ここで、nは0であり;ZはNR3である、請求項9に記載の化合物。
- R2が水素、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、クロロ、又はブロモであり;但しAがフェニルである場合には、R2は2−クロロ以外である、請求項1に記載の化合物。
- R2がt−ブチル、トリフルオロメチル、クロロ、又はブロモであり;但しAがフェニルである場合には、R2は2−クロロ以外である、請求項1に記載の化合物。
- AがフェニルでありかつR2が4−t−ブチル、4−トリフルオロメチル、又は4−クロロである、請求項1に記載の化合物。
- R3が水素又はメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R4が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R5がインダニルであるか、あるいはベンズイミダゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、及び1H−インダゾリルからなる群から選択される9〜10員のヘテロアリールであり;R5が場合によりC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、及びフルオロからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基である、請求項1に記載の化合物。
- R5がインドリル、キノリニル、イソキノリニル、及び1H−インダゾリルからなる群から選択される9〜10員のヘテロアリールであり;R5が場合により1個のC1〜4アルキル置換基で置換される、請求項17に記載の化合物。
- R5がキノリン−5−イル、イソキノリン−5−イル、及び1H−インダゾリルからなる群から選択される9〜10員のヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- 式(I)
Aはフェニル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであるが、但し該シクロアルキルは3,4−ジフルオロシクロペンチル以外であり;
但しAがフェニルである場合には、R2は2−クロロ以外であり;
あるいは、Aがフェニルであり、Lが−N(R3)(CH2)n−であり、かつR1及びLが隣接する炭素原子に結合し、さらにR 1 及びR 3 が一緒になって連結基を表す場合には、R 1 置換環A−L−部分が2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル又は3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルを形成することができ;
R1は水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、及びヒドロキシからなる群から選択される1〜2個の置換基であり;
Lは−Z−(CH2)n−又は−CH2−であり;ここで、nは0又は1であり、但しnが1である場合には、−(CH 2 ) n −が環Aに直接結合し;ZはS又はNR3であり;但しZがSである場合には、Aはフェニルであり、
R2は水素、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、クロロ、又はブロモであり;
R3は水素又はメチルであり;
R4は水素であり;
R5はインダニルであるか、あるいはベンゾイミダゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、及び1H−インダゾリルからなる群から選択される9〜10員のヘテロアリールであり;R5は場合によりC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、及びフルオロからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換される;
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容されうる塩。
但し式(I)の化合物は以下の化合物以外である。
Aがフェニルであり、R1が3−クロロ、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、nが1であり、ZがNR3であり、R3が水素であり、R4が水素であり、かつR5がイソキノリン−5−イルである化合物;
Aがフェニルであり、R1が2−フルオロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、nが0であり、ZがNR3であり、R3が水素であり、R4が水素であり、かつR5がインドール−4−イルである化合物;
Aがフェニルであり、R1が4−メトキシであり、R2が4−クロロであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、nが0であり、ZがNR3であり、R3が水素であり、R4が水素であり、かつR5がイソキノリン−5−イルである化合物;
Aがフェニルであり、R 1 が水素であり、R 2 が水素であり、Lが−Z−(CH 2 ) n −であり、ZがSであり、nが0であり、R 4 がメチルであり、かつ、R 5 がナフタレン−2−イルである化合物;
Aがフェニルであり、R 1 が水素であり、R 2 が水素であり、Lが−Z−(CH 2 ) n −であり、ZがSであり、nが0であり、R 4 が水素であり、かつ、R 5 が1H−インダゾール−5−イルである化合物;
Aがフェニルであり、R 1 が水素であり、R 2 が水素であり、Lが−Z−(CH 2 ) n −であり、ZがSであり、nが0であり、R 4 が水素であり、かつ、R 5 が2−メチルキノリン−4−イルである化合物;
Aがフェニルであり、R 1 が水素であり、R 2 が水素であり、Lが−Z−(CH 2 ) n −であり、ZがSであり、nが0であり、R 4 が水素であり、かつ、R 5 がインダン−5-イルである化合物;
Aがフェニルであり、R 1 が水素であり、R 2 が水素であり、Lが−Z−(CH 2 ) n −であり、ZがSであり、nが0であり、R 4 が水素であり、かつ、R 5 がベンゾイミダゾール−2−イルである化合物;
Aがフェニルであり、R 1 が水素であり、R 2 が水素であり、Lが−Z−(CH 2 ) n −であり、ZがSであり、nが0であり、R 4 が水素であり、かつ、R 5 がナフタレン−2−イルである化合物;
2−ベンジルアミノ−N−(7−クロロ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル)−2−フェニル−アセタミド。 - 式(I)
Aはフェニルであり;
但し、R2は2−クロロ以外であり;
あるいは、Lが−N(R3)(CH2)n−であり、かつR1及びLが隣接する炭素原子に結合し、さらにR 1 及びR 3 が一緒になって連結基を表す場合には、R 1 置換環A−L−部分が2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルであることができ;
R1は水素、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、フルオロ、及びクロロからなる群から選択される1〜2個の置換基であり;
Lは−Z−(CH2)n−であり、ここで、nは0であり、かつZはS又はNR3であり;
R2はt−ブチル、トリフルオロメチル、クロロ、又はブロモであり;
R3は水素であり;
R4は水素であり;
並びに、
R5はインドリル、キノリニル、イソキノリニル、及び1H−インダゾリルからなる群から選択される9〜10員のヘテロアリールであり;ここで、R5は場合により1〜2個のC1〜4アルキル置換基で置換される;
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容されうる塩。
但し式(I)の化合物は以下の化合物以外である。
Aがフェニルであり、R1が2−フルオロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、nが0であり、ZがNR3であり、R3が水素であり、R4が水素であり、かつR5がインドール−4−イルである化合物;
Aがフェニルであり、R1が4−メトキシであり、R2が4−クロロであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、nが0であり、ZがNR3であり、R3が水素であり、R4が水素であり、かつR5がイソキノリン−5−イルである化合物。 - 式(I)
Aはフェニルであり;但しR2は2−クロロ以外であり;
R1は水素、C1〜3アルキル、メトキシ、フルオロ、及びクロロからなる群から選択される1〜2個の置換基であり;
Lは−Z−(CH2)n−であり、ここで、nは0であり、かつZはNR3であり;
R2はt−ブチル、トリフルオロメチル、クロロ、又はブロモであり;
R3及びR4はそれぞれ水素であり、
R5はキノリニル、イソキノリニル、及び1H−インダゾリルからなる群から選択される9〜10員のヘテロアリールである;
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容されうる塩。
但し式(I)の化合物は以下の化合物以外である。
Aがフェニルであり、R1が4−メトキシであり、R2が4−クロロであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、nが0であり、ZがNR3であり、R3が水素であり、R4が水素であり、かつR5がイソキノリン−5−イルである化合物。 - 式(I)
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−t−ブチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がt−ブチルであり、R2がHであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−t−ブチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がメチルであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−t−ブチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5が1H−インダゾール−4−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−t−ブチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がキノリン−6−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−t−ブチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がインドール−4−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−t−ブチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−6−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−t−ブチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5が1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−4−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がインダン−1−イルである式(I)の化合物(RS,S);
Aがフェニルであり、R1が2−クロロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が3−クロロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5はイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が4−クロロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2−クロロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが1であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が4−クロロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが1であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがシクロペンチルであり、R1がHであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがシクロヘキシルであり、R1がHであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、Lが−Z−(CH 2 ) n −であり、ZがNR 3 であり、nが0であり、R 1 及びLが隣接する炭素原子に結合し、さらにR 1 及びR 3 が一緒になって連結基を表し、かつ、R 1 置換環A−L−部分が2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、Lが−Z−(CH 2 ) n −であり、ZがNR 3 であり、nが0であり、R 1 及びLが隣接する炭素原子に結合し、さらにR 1 及びR 3 が一緒になって連結基を表し、かつ、R 1 置換環A−L−部分が3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−t−ブチルであり、Lが −Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5が1H−インダゾール−7−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2−メトキシであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2−メチルであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2−イソプロピルであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2−フルオロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2,6−ジメチルであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、nが0であり、R 1 及びLが隣接する炭素原子に結合し、さらにR 1 及びR 3 が一緒になって連結基を表し、かつ、R 1 置換環A−L−部分が7−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5が1H−インダゾール−4−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5が1H−インダゾール−7−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がキノリン−8−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物(*S);
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物(*R);
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−ブロモであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−ブロモであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がインドール−4−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が4−フルオロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がインドール−4−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が4−フルオロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が3−フルオロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が3−フルオロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がインドール−4−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−クロロであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がインドール−4−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−クロロであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2−フルオロであり、R2が4−ブロモであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がインドール−4−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2−フルオロであり、R2が4−ブロモであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が3−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が3−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がインドール−4−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2−フルオロであり、R2が4−クロロであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が4−フルオロであり、R2が4−クロロであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2,4−ジフルオロであり、R2が4−クロロであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が4−メトキシであり、R2が4−クロロであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2,6−ジフルオロであり、R2が4−クロロであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2,6−ジフルオロであり、R2が4−クロロであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2,4−ジフルオロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2,3−ジフルオロであり、R2が4−クロロであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3はHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2,3−ジフルオロであり、R2が4−クロロであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2,5−ジフルオロであり、R2が4−クロロであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2,5−ジフルオロであり、R2が4−クロロであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがNR3であり、R3がHであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1が2−フルオロであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−CH2−であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
Aがフェニルであり、R1がHであり、R2が4−トリフルオロメチルであり、Lが−Z−(CH2)n−であり、ZがSであり、nが0であり、R4がHであり、かつR5がイソキノリン−5−イルである式(I)の化合物;
からなる群から選択される式(I)の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは製薬上許容されうる塩。 - 有効成分として、請求項1に記載の化合物を含んでなる、患者の炎症性身体痛覚過敏症を処置するための製薬学的製剤。
- 有効成分として、請求項1に記載の化合物を含んでなる、患者の炎症性内臓痛覚過敏症を処置するための製薬学的製剤。
- 有効成分として、請求項1に記載の化合物を含んでなる、患者の神経障害性寒冷アロディニアを処置するための製薬学的製剤。
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