ES2610882T3 - Antagonistas del receptor al mentol frío - Google Patents

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ES2610882T3 ES09774997.2T ES09774997T ES2610882T3 ES 2610882 T3 ES2610882 T3 ES 2610882T3 ES 09774997 T ES09774997 T ES 09774997T ES 2610882 T3 ES2610882 T3 ES 2610882T3
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Scott L. Dax
Christopher M. Flores
Donald W. Ludovici
Mingde Xia
Xiaoging Xu
Mark A. Youngman
Bin Zhu
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula** Donde A es fenil, thienil, o C5-7cicloaquil; en tanto que cuando A es fenil, R2 es distinto a 2-cloro, 2-C1-4alcoxi, 4-C1-4alcoxi, 2-C1-4alcoxicarbonil o 4-20 C1-4alcoxicarbonil; o, cuando A es fenil, L es -N(R3)(CH2)n- y R1 y L están unidos a átomos adyacentes de carbono de fenil, R1 and R3 son tomados opcionalmente con los átomos a los cuales están unidos para formar dihidro-indol-1-il o dihidro-quinolin-1il; R1 es uno a tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo consistente en hidrógeno, C1-4alquil, C1- 4alcoxi, fluoro, cloro e hidroxi; L es -Z -(CH2)n- o -CH2-; n is 0 o 1; Z es O, S, o NR3; en tanto que cuando Z es O o S, A es fenil; R2 es hidrógeno, C1-4alquil, C1-4alcoxi, trifluorometil, cloro, fluoro, bromo, carboxi o C1-4alcoxicarbonil; R3 es hidrógeno o C1-3alquil; R4 es hidrógeno o C1-4alquil; R5 es naftil, indanil, tetralinil o un heteroaril de 9 a 10 miembros seleccionados a partir del grupo consistente en bencimidazolil, cinnolinil, 1H-indazolil, indolil, isoindolil, isoquinolinil, naftiridinil, ftalazinil, quinazolinil, quinolinil y quinoxalinil; donde R5 se sustituye opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo consistente en C1-4alquil, hidroxi, C1-4alcoxi, trifluorometil, cloro, fluoro, bromo, carboxi, C1-44alcoxicarbonil y ciano; y enantiómeros, diastereómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos; en tanto que un compuesto de Fórmula (I) es distinto a un compuesto donde A es fenil, R1 es 3-cloro, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n- n es 1, Z es NR3, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, y R5 es isoquinolin-5-il; un compuesto donde A es fenil, R1 es 2-fluoro, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, n es 0, Z es NR3, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, y R5 es indol-4-il; y un compuesto donde A es fenil, R1 es 4-metoxi, R2 es 4-cloro, L es -Z-(CH2)n-, n es 0, Z es NR3, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, y R5 es isoquinolin-5-il.

Description

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Antagonistas del receptor al mentol frfo Descripcion
DECLARACION CON RESPECTO A INVESTIGACION O DESARROLLO PATROCINADO FEDERALMENTE La investigacion y desarrollo de la invencion descrita a continuacion no fue patrocinada federalmente ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Los canales de potencial transitorio del receptor (TRP) son canales cationicos no selectivos que son activados por una variedad de estlmulos. Numerosos miembros de la familia del canal ionico se han identificado hasta la fecha, incluyendo el receptor de mentol frlo 20, llamado tambien TRPM8 (McKemy D.D., et al., Nature 2002, 416(6876), 52-58). Colectivamente, los canales TRP y receptores semejantes al TRP relacionados connotan una capacidad de respuesta sensitiva a todo el continuo de la exposicion termica, respondiendo selectivamente a temperaturas umbral que van desde calor nocivo a frlo nocivo as! como ciertos qulmicos que asemejan estas sensaciones. Especlficamente, se sabe que el TRPM8 es estimulado por temperaturas frlas a heladas as! como por agentes qulmicos, tales como mentol e icilina, el cual puede ser responsable por la sensacion terapeutica de frlo que estos agentes provocan.
TRPM8 se localiza son las neuronas nociceptivas primarias (fibras A-delta y C) y tambien es modulado por senales de segundo mensajero mediadas por inflamacion 30 (Abe, J., et al., Neurosci Lett 2006, 397(1-2), 140144; Premkumar, L.S., etal., J. Neurosci, 2005, 25(49), 11322-11329). La localizacion del TRPM8 sobre las fibras A-delta y C puede proporcionar la base para la sensibilidad anormal al frlo en las condiciones patologicas donde estas neuronas estan alteradas, resultando en dolor, a menudo de naturaleza quemante (Kobayashi, K., etal., J Comp Neurol, 2005, 493(4), 596- 606; Roza, C., etal., Pain, 2006, 120(1-2), 24-35; y Xing, H., etal., J Neurophysiol, 2006, 95(2), 1221-30). La intolerancia al frlo y las sensaciones quemantes paradojicas inducidas por el enfriamiento qulmico o termico se asemejan estrechamente a los slntomas que se ven en un amplio rango de trastornos cllnicos y as! proporcionan una fuerte racional para el desarrollo de moduladores del TRPM8 como novedosos agentes antihiperalgesicos o antialodlnicos. TRPM8 tambien es conocido por expresarse en el cerebro, pulmon, vejiga, tracto gastrointestinal, vasos sangulneos, prostata y celulas inmunes, proporcionando as! la posibilidad de una modulacion terapeutica en un amplio rango de patologlas.
La aplicacion de patente internacional WO 2006/040136 A1 de Bayer Healthcare AG supuestamente describe derivados 4-benciloxi-fenilmetilamida sustituidos como antagonistas del receptor-1 de mentol frlo (CMR-1) para el tratamiento de trastornos urologicos. La aplicacion de patente internacional WO 2006/040103 A1, de Bayer Healthcare AG supuestamente describe metodos y composiciones farmaceuticas para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades y/o trastornos respiratorios.
Las aplicaciones de patentes internacionales WO 2007/017092A1, WO 2007/017093A1 y WO 2007/017094A1, de Bayer Healthcare AG, supuestamente describen derivados benciloxifenilmetil carbamato, acido2-benciloxibenzoico amida sustituido y acido 4-benciloxibenzoico amida sustituidos para el tratamiento de enfermedades asociadas con el receptor del mentol frlo (CMR), antes conocido como TRPM8.
Existe la necesidad de antagonistas del TRPM8 que puedan usarse para 25 tratar una enfermedad, sindrome o condition en un mamlfero en el cual la enfermedad, sindrome o condition es afectada por la modulacion de los receptores TRPM8 como dolor, las enfermedades que conducen a tal dolor, y la disfuncion pulmonar o vascular.
RESUMEN DE LA INVENCION
La presente invencion esta dirigida a compuesto de Formula (I)
imagen1
donde
A es fenil, tienil, o C5-7cicloalquil;
en tanto que cuando A es fenil, R2 es distinto a 2-cloro, 2-C%4alcoxi, 4-C-i- 4alcoxi, 2-C1-4alcoxicarbonil, o 4- C1-4alcoxicarbonil;
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o, cuando A es fenil, L es -N(R3)(CH2)n-, y Ri y L estan unidos a atomos de carbono adyacentes de fenil, Ri y R3 son tomados opcionalmente con los atomos a los cuales estan unidos para formar dihidro-indol-1-il o dihidro- quinolin-1-il;
Ri es uno a tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo consistente en hidrogeno, C^alquil, C1- 4alcoxi, fluoro, cloro e hidroxi;
L es —Z -(CH2)n- o -CH2-; n es 0 o 1;
y Z es O, S, o NR3; en tanto que cuando Z es O o S, A es fenil;
R2 es hidrogeno, C^alquil, C^alcoxi, trifluorometil, cloro, fluoro, bromo, carboxi o C^alcoxicarbonil;
R3 es hidrogeno o Ci-3alquil;
R4 es hidrogeno o C1-4alquil;
R5 es naftil, indanil, tetralinil o un heteroaril de 9 o 10 miembros seleccionados a partir del grupo consistente en bencimidazolil, cinnolinil,1 H-indazolil, indolil, isoindolil, isoquinolinil, naftiridinil, ftalazinil, quinazolinil, quinolinil, 25 y quinoxalinil; donde Rses opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo consistente en C^alquil, hidroxi, C^alcoxi, trifluorometil, cloro, fluoro, bromo, carboxi, C-i- 4alcoxicarbonil y ciano; y enantiomeros, diastereomeros, solvatos y sales farmaceuticamente aceptables 30 de estos;
en tanto que un compuesto de Formula (I) es distinto a un compuesto donde A es fenil, R1 es 3-cloro, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-J n es 1, Z es NR3, R3 es hidrogeno, R4 es hidrogeno y Rses isoquinolin-5-il; un compuesto donde A es fenil, R1 es 2-fluoro, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n—, n es 0, Z es NR3, R3 es hidrogeno, R4 es hidrogeno, y R5 es indol- 4-il; y
un compuesto donde A es fenil, R1 es 4-metoxi, R2 es 4-cloro, L es -Z-CH2)n-, n es 0, Z es NR3, R3 es hidrogeno, R4 es hidrogeno, y R5 es isoquinolin-5-il.
Ilustrativa de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende, consiste en y/ consiste esencialmente en un portador farmaceuticamente aceptable un excipiente farmaceuticamente aceptable y/o un diluyente farmaceuticamente aceptable y un compuesto de la Formula (I). La presente declaracion proporciona un proceso para hacer una composicion farmaceutica que comprende, consistente en y/o consistente esencialmente en mezclar un compuesto de la Formula (I) y un portador farmaceuticamente aceptable, un excipiente farmaceuticamente aceptable y/o un diluyente farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion esta dirigida a un compuesto de formula (I) para su uso en metodos para tratar o mejorar una condicion o enfermedad en un sujeto, incluyendo un mamlfero y/o un humano en el cual la enfermedad o condicion es afectada por la modulacion de los receptores TRPM8 tales como dolor, las enfermedades que conducen a tal dolor y disfuncion pulmonar o vascular. En particular, la presente invencion esta dirigida a tratar o mejorar trastornos modulados por el receptor TRPM8 incluyendo dolor inflamatorio, intolerancia al frlo o alodinia al frlo, dolor vascular periferico, prurito, incontinencia urinaria, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, hipertension pulmonar y ansiedad, incluyendo otros trastornos relacionados con el estres.
La presente declaracion proporciona metodos para producir los compuestos y composiciones farmaceuticas de estos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Tal como se usa aqul, con referencia a los sustituyentes, el termino "independientemente" significa que cuando uno de tales sustituyentes es posible, tales sustituyentes 5 pueden ser los mismos o diferentes entre si.
Tal como se usa aqul, a menos que se note otra cosa, “alquil” se use solo o como parte de un grupo sustituyente se refiere a cadenas de carbono rectas o ramificadas que tienen 1 a 8 atomos de carbono o cualquier numero dentro de este rango. Por tanto, los numeros designados de atomos de carbono (p.ej., C1-8) se referiran independientemente al numero de 10 atomos de carbono en una fraccion alquil o a la porcion alquil de un sustituyente mas largo que contenga alquil. En los grupos sustituyentes con multiples grupos alquil, tales como, (C1- 6alquil)2amino- los grupos C^alquil del dialquilamino pueden ser los mismos o diferentes.
Tal como se usa aqul, a menos que se indique otra cosa, el termino "alcoxi" se refiere a un grupo sustituyentes Oalquil, donde alquil es como de define antes. Al grado sustituido, una cadena alquil o alcoxi puede ser sustituida sobre un atomo de carbono.
Tal como se usa aqul, los terminos “alquenil” y “alquinil” se refieren a cadenas de carbono rectas y ramificadas que tienen 2 o mas atomos de carbono, donde una cadena alquenil tiene al menos un doble enlace en la cadena y una cadena alquinil tiene al menos un enlace triple en la cadena.
Tal como se usa aqul, el termino "cicloalquil" se refiere a anillos de hidrocarbono saturados o parcialmente insaturados, mono o policlclicos de miembros entre 3 a 14 atomos de carbono. Ejemplos de tales anillos incluyen, y no se limitan a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil y adamantil. Similarmente, “cicloalquenil” se
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refiere a un cicloalquil que contiene al menos un doble enlace en el anillo. Adicionalmente, un "cicloalquil benzo- fusionado" es un anillo cicloalquil que esta fusionado a un anillo de benceno. Un “cicloalquil heteroaril-fusionado" es un anillo cicloalquil que esta fusionado a un anillo heteroaril de 5 o 6 miembros (conteniendo uno de O, S o N y opcionalmente, un nitrogeno adicional).
Tal como se usa aqul, el termino “heterociclil” se refiere a un anillo clclico no aromatico de 5 a 7 miembros en el cual 1 a 2 miembros son nitrogeno, o un anillo clclico no aromatico de 5 a 7 miembros en el cual cero, uno o dos miembros son nitrogeno y hasta dos miembros son oxlgeno o azufre; donde opcionalmente el anillo contiene cero a un anillo insaturado y opcionalmente, cuando el anillo es de 6 o 7 miembros, contiene hasta dos anillos insaturados. El termino "heterociclil benzo-fusionado" incluye un anillo heteroclclico monoclclico de 5 a 7 miembros fusionado a un anillo de benceno. El termino “heterociclil heteroaril-fusionado" se refiere a un anillo heteroclclico monoclclico 5 de 5 a 7 miembros fusionado a un anillo heteroaril de 5 o 6 miembros (conteniendo uno de O, S o N y opcionalmente, un nitrogeno adicional). El termino "heterociclil cicloalquil-fusionado" se refiere a un anillo heteroclclico monoclclico de 5 a 7 miembros fusionado a un anillo cicloalquil o cicloalquenil de 5 a 7 miembros. Asimismo, el termino "heterociclil heterociclil-fusionado" se refiere a un anillo heteroclclico monocllnico 10 de 5 a 7 miembros fusionado a un anillo heterociclil de 5 a 7 miembros (de la misma definicion de antes, pero ausente la opcion de un anillo fusionado mas). Por ejemplo, para los compuestos de la invencion, los miembros atomos de carbono del anillo que forman el anillo heterociclil estan completamente saturados. Otros compuestos de la invencion pueden tener un anillo heterociclil parcialmente saturado. El termino “heterociclil” tambien incluye un heterociclo monoclclico de 5 a 7 miembros en puente para formar anillos biclclicos. Tales compuestos no se consideran completamente aromaticos y no se denominan compuestos heteroaril. Ejemplos de grupos heterociclil incluyen y no se limitan a pirrolinil (incluyendo 2H-pirrol, 2-pirrolinil o 3-pirrolinil), pirrolidinil, 2-imidazolinil, imidazolidinil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil y piperacinil.
Tal como se usa aqul, el termino "aril” se refiere a un anillo monoclclico aromatico insaturado de 6 atomos de carbono o a un anillo policlclico aromatico insaturado de entre 10 a 14 miembros de carbono. Ejemplos de tales anillos aril incluyen, y no se limitan a, fenil, naftalenil o antracenil. Los grupos aril preferidos para la practica de esta invencion son fenil y naftalenil.
Tal como se usa aqul, el termino "heteroaril" se refiere a un anillo aromatico de 5 o 6 miembros donde el anillo consiste en atomos de carbono y tiene al menos un miembro heteroatomo. Los heteroatomos idoneos incluyen nitrogeno, oxigeno o azufre. En el caso de los anillos de 5 miembros, el anillo heteroaril contiene un miembro de nitrogeno, oxlgeno o azufre y, ademas, puede contener hasta tres nitrogenos adicionales. En el caso de anillos de6 miembros, el anillo heteroaril puede contener de uno a tres atomos de nitrogeno. Para el caso donde el anillo de 6 miembros tiene tres nitrogenos, al menos dos atomos de nitrogeno son adyacentes.
Opcionalmente, el anillo heteroaril se fusiona a un anillo de benceno para formar un "heteroaril benzo- fusionado"; similarmente, el anillo heteroaril se fusiona opcionalmente a un anillo heteroaril de 5 o 6 miembros (conteniendo uno de O, S o N, y opcionalmente, un nitrogeno adicional) para formar un "heteroaril heteroaril- fusionado"; similarmente, el anillo heteroaril se fusiona opcionalmente a un anillo cicloalquil de 5 a 7 miembros o a un anillo heterociclo de 5 a 7 miembros (tal como se define antes pero ausente la opcion de un anillo fusionado mas) para formar un "heteroaril cicloalquil-fusionado". Ejemplos de grupos heteroaril incluyen, y no se limitan a, furil, tienil, pirrolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, isotiazolil, oxadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil o pirazinil; ejemplos de grupos heteroaril con los anillos benceno opcionalmente fusionado incluyen indolil, isoindolil, indolinil, benzofuril, benzotienil, indazolil, bencimidazolil, benztiazolil, benzoxazolil, bencisoxazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil, quinolicinil, quinolinil, isoquinolinil o quinazolinil.
Tal como se usa aqul, el termino "arilalquil" significa un grupo alquil sustituido con un grupo aril (p.ej., bencil, fenetil). Similarmente, el termino "arilalcoxi" indica un grupo alcoxi sustituido con un grupo aril (p,ej., benciloxi).
Tal como se usa aqul, el termino "halogeno" se refiere a fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro. Los sustituyentes que son sustituidos con multiples halogenos en20 una forma que proporciona compuestos que son estables.
Tal como se usa aqul, el termino "R" en un estereocentro designa que el estereocentro es puramente de la configuracion R como se define en la tecnica; asimismo, el termino "S" significa que el estereocentro es de la configuracion S. Tal como se usa aqul, los terminos "*R" o "*S" en un estereocentro se usan para designar que el 25 estereocentro es de configuracion pura pero desconocida. Tal como se usa aqul, el termino "RS" se refiere a un estereocentro que existe como una mezcla de las configuraciones R- y S-.
Los compuestos que contienen un estereocentro dibujado sin una designation de enlace estereo son una mezcla de dos enantiomeros. Asl, los estereocentros dibujados sin 30 designaciones de enlace estereo son una mezcla de configuracionesR- y S-. Para los estereocentros dibujados con designaciones de enlace estereo, la estereoqulmica absoluta es tal como se describe.
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Cuando el termino "alquil" o "aril" o cualquiera de sus prefijos aparecen en un nombre de un sustituyente (p.ej., arilalquil, alquilamino) el nombre va a ser interpretado como incluyendo esas limitaciones dadas antes para “alquil” y “aril.” Los numero designados de atomos de carbono (p.ej., C-i-Ce) se refieren independientemente al numero de atomos de carbono en una fraction alquil, una fraction aril o en la portion alquil de un sustituyente mas grande en el cual alquil aparece como su prefijo. Para los sustituyentes alquil y alcoxi, el numero designado de atomos de carbono incluye todos los miembros independientes incluidos dentro de un rango especificado. Por ejemplo C1-6 alquil incluirfa metil, etil, propil, butil, pentil y hexil individualmente asf como sub-combinaciones de estos (e.g. C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C2-5, etc.).
En general, bajo las reglas de nomenclatura usados a lo largo de esta declaration, la porcion terminal de la cadena lateral designada se describe primero seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de union. Asf, por ejemplo, un sustituyente “fenilC1C6 alquilamidoC1-C6alquil” se refiere a un grupo de la formula:
imagen2
A menos que se indique otra cosa, se pretende que la definition de cualquier sustituyente o variable en una location particular en una molecula sea independiente de sus definiciones en otra parte en esa molecula. Se comprende que los sustituyentes y patrones de sustitucion sobre los compuestos de esta invention pueden ser seleccionados por alguien experto en la materia para proporcionar compuestos que son qufmicamente estables y que pueden sintetizarse facilmente por tecnicas conocidas asf como esos metodos expuestos aquf.
Tal como se usa aquf, el termino "sujeto" se refiere a un animal, preferiblemente un mamffero, mas preferiblemente un humano, quien ha sido objeto de tratamiento, observation o experimento.
Tal como se usa aquf, el termino "cantidad terapeuticamente efectiva" significa esa cantidad de compuesto activo o agente farmaceutico que induce la respuesta biologica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano que esta siendo buscada por un investigador, veterinario, medico u otro clfnico, la cual incluye el alivio o alivio parcial de los sfntomas de la enfermedad o trastorno que esta siendo tratado.
Tal como se usa aquf, el termino "composition" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades terapeuticamente efectivas, asf como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Para los propositos de la presente invencion, el termino "antagonista" se usa para referirse a un compuesto capaz de producir, dependiendo de la circunstancia, un antagonismo funcional del canal ionico TRPM8 incluyendo antagonistas competitivos, antagonistas no competitivos, agonistas desensibilizantes y agonistas parciales.
Para los propositos de la presente invencion, el termino "hipersensibilidad inflamatoria se usa para referirse a una condition que se caracteriza por una o mas caracterfsticas de la inflamacion, incluyendo edema, eritema, hipertermia y dolor, y/o por una respuesta fisiologica o fisiopatologica exagerada a uno o mas de un tipo de estimulacion, incluyendo estimulacion termica, mecanica y/o qufmica.
Para los propositos de la presente invencion, el termino "modulado por TRPM8” se usa para referirse a la condicion de estar afectado por la modulation del receptor TRPM8, incluyendo el estado de estar mediado por el receptor TRPM8.
Un contexto de la invencion es un compuesto de formula (I) para su uso en un metodo de tratar o prevenir menos una de las siguientes enfermedades, sindromes y condiciones seleccionadas a partir de migrana. neuralgia postherpetica, neuralgia postraumatica, neuralgia posquimioterapia, sindrome de dolor regional complejo I y II (CRPS l/ll), fibromialgia, enfermedad inflamatoria intestinal, prurito, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, dolor odontogenico, dolor oseo o piresis en un mamffero, cuyo metodo comprende, consiste en y/o consiste esencialmente en administrar al sujeto, incluyendo un animal, mamffero y un humano en necesidad de tal tratamiento o prevention una cantidad terapeuticamente efectiva de un antagonista TRPM8 que es un compuesto de la Formula (I).
Otro contexto de la invencion es un compuesto de formula (I) para su uso en un metodo de tratar o prevenir al menos una de las siguientes enfermedades, sindromes y condiciones seleccionados a partir de hipertension, enfermedad vascular periferica, enfermedad de Raynaud, lesion por reperfusion o congelamiento en un mamffero, cuyo metodo comprende administrar a un sujeto, incluyendo un animal, un mamffero y un humano en necesidad de tal tratamiento o prevencion una cantidad terapeuticamente efectiva de un antagonista TRPM8 que es un compuesto de Formula (I).
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Otro contexto adicional de la invencion es un compuesto de formula (I) para su uso en un metodo de acelerar la recuperacion postanestesica o recuperacion posthipotermia en un sujeto, incluyendo un animal, un mamifero y un humano, cuyo metodo comprende administrar a un sujeto, incluyendo un animal, un mamifero y un humano en necesidad de esta recuperacion acelerada una cantidad terapeuticamente efectiva de un antagonista TRPM8 que es un compuesto de Formula (I).
Un contexto de la presente invencion esta dirigido a compuestos de Formula (I)
imagen3
Donde
a) A es fenil, ciclopentil, o ciclohexil;
en tanto que cuando A es fenil, R2 es distinto a 2-cloro, 2-Ci^alcoxi, 2-Ci^-alcoxi, 2-Ci^alcoxicarbonil, o 4-Ci-4alcoxicarbonil;
o, cuando A es fenil, L es -N(R3)(CH2)n-, y Ri y L estan unidos a atomos de carbono adyacentes de fenil, Ri y R3 son tomados opcionalmente con los atomos a los cuales estan unidos para formar dihidro-indol-i - il o dihidro-quinolin-i-il;
b) A es fenil;
en tanto que cuando A es fenil, R2 es distinto a 2-cloro, 2-Ci-4alcoxi, 4-Cii-4alcoxi, 2-Ci-4alcoxicarbonil, o 4-Ci^alcoxicarbonil; y, cuando L es -N(R3)(CH2)n-, y Ri y L estan unidos a atomos de carbono adyacentes de fenil, Ri y R3 son opcionalmente tomados con los atomos a los cuales estan unidos para formar dihidro-indol-i-il;
c) A es fenil; en tanto que cuando A es fenil, R2 es distinto a 2-cloro, 2-Ci^alcoxi, 4-Ci-4alcoxi, 2-Ci- 4alcoxicarbonil, o 4-Ci-4alcoxicarbonil;
d) Ri es uno a dos sustituyentes seccionados a partir del grupo consistente en hidrogeno, C_Ci-4alquil, C_Ci- 4alcoxi, fluoro, cloro e hidroxi;
e) Ri es uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo consistente en hidrogeno, Ci-3alquil, Ci- 3alcoxi, fluoro y cloro;
f) Ri es uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo consistente en hidrogeno, Ci-3alquil, metoxi, fluoro y cloro;
g) Ri es uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo consistente en hidrogeno, metil, fluoro y cloro;
h) L es -Z-(CH2)n- o -CH2-; donde n es 0 o i; y Z es S o NR3; en tanto que cuando Z es S, A es fenil;
i) L es -Z-(CH2)n-; donde n es 0; y Z es S o NR3; en tanto que cuando Z es S, A es fenil;
j) L es -Z-(CH2)n-; donde n es 0; y Z es NR3;
k) R2 es hidrogeno, Ci-4alquil, trifluorometil, cloro o bromo; en tanto que cuando A es fenil, R2 es distinto a 2-
cloro;
l) R2 es f-butil, trifluorometil, cloro, o bromo; en tanto que cuando A es fenil, R2 es distinto a 2-cloro;
m) A es fenil y R2 es 4-t-butil, 4-trifluorometil o 4-cloro;
n) R3 es hidrogeno o metil;
o) R3 es hidrogeno;
p) R4 es hidrogeno;
q) R5 es indanil o un heteroaril de 9 a i0 miembros seleccionados a partir del grupo consistente en bencimidazolil, indolil, quinolinil, isoquinolinil y iH-indazolil; donde R5 es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo consistente en Ci-4alquil, Ci-4alcoxi y fluoro;
r) R5 es un heteroaril de 9 a i0 miembros seleccionados a partir del grupo consistente en indolil, quinolinil, isoquinolinil y iH-indazolil; donde R5 es opcionalmente sustituido con el sustituyente i Ci-4alquil;
s) R5 es un heteroaril de 9 a i0 miembros seleccionados a partir del grupo consistente en quinolin-5-il, isoquinolin-5-il y i H-indazolil; y enantiomeros, diastereomeros y sales farmaceuticamente aceptables de estos;
en tanto que un compuesto de Formula (I) es distinto
a un compuesto donde A es fenil, Ri es 3-cloro, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n—j n es i, Z es NR3, R3 es hidrogeno, R4 es hidrogeno y R5 es isoquinolin-5-il;
un compuesto donde A es fenil, Ri es 2-fluoro, R2 es 4-trifluorometil, L es —Z-(CH2)n—, n es 0, Z es NR3, R3 es hidrogeno, R4 es hidrogeno, y R5 es indol- 4-il;
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y
un compuesto donde A es fenil, Ri es 4-metoxi, R2 es 4-cloro, L es -Z- 10(CH2)n-, n es 0, Z es NR3, R3 es hidrogeno, R4 es hidrogeno, y R5 es isoquinolin-5-il.
y cualesquiera combinaciones de contextos a) hasta s) antes, en tanto que se comprende que se excluyen las combinaciones en las cuales diferentes contextos del mismo sustituyente se combinarian.
Otro contexto de la presente invencion esta dirigido a un compuesto de Formula (I)
imagen4
A es fenil, ciclopentil o ciclohexil;
en tanto que cuando A es fenil, R2 es distinto a 2-cloro;
o, cuando A es fenil, L es -N(R3)(CH2)n-, y R1 y L se unen a atomos adyacentes de carbono, R1 y R3 son tomados opcionalmente con los atomos a los cuales estan unidos para formar dihidro-indol-il o dihidro-quinolin-
1-il;
R1 es uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo consistente en hidrogeno,
5 C^alquil, Ci-4alcoxi, fluoro, cloro e hidroxi;
L es -Z-(CH2)n- o -CH2-; donde n es 0 o 1; y Z es S o NR3; en tanto que cuando Z es S, A es fenil R2 es hidrogeno, C^alquil, trifluorometil, cloro o bromo;
R3 es hidrogeno o metil;
R4 es hidrogeno; y
R5 es indanil o un heteroaril de 9 a 10 miembros seleccionados a partir del grupo consistente en bencimidazolil, indolil, quinolinil, isoquinolinil y 1H- indazolil; donde R5 es sustituido opcionalmente con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en C^alquil, C^alcoxi y fluoro; y enantiomeros, diastereomeros, solvatos y sales farmaceuticamente aceptables de estos; en tanto que un compuesto de Formula (I) es distinto a
un compuesto donde A es fenil, R1 es 3-cloro, R2 is 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, n es 1, Z es NR3, R3 es hidrogeno, R4 es hidrogeno, y R5 es isoquinolin-5-il;
un compuesto donde A es fenil, R1 es 2-fluoro, R2 es 4-trifl uorom eti l, L es -Z-(CH2)n-, n es 0, Z es NR3, R3 es hidrogeno, R4 es hidrogeno, and R5 is indol-4-il; y
u compuesto donde A es fenil, R1 es 4-metoxi, R2 es 4-cloro, L es -Z-(CH2)n-, n es 0, Z es NR3, R3 es hidrogeno, R4 es hidrogeno, y R5 es 30 isoquinolin-5-il.
Otro contexto de la presente invencion esta dirigido a un compuesto de Formula (I)
imagen5
Formula (l) donde A es fenil;
en tanto que cuando A es fenil, R2 es distinto a 2-cloro;
o, cuando A es fenil, L es -N(R3)(CH2)n-, y R1 y L estan unidos a atomos adyacentes de carbono, R1 y R3 son tomados opcionalmente con los atomos a los cuales estan unidos para formar dihidro-indol-1-il;
R1 es uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo consistente en Hidrogeno, C1-3alquil, C1-3alcoxi, fluoro, y cloro;
L es -Z-(CH2)n-; donde n es 0; y Z es S o NR3;
R2 es f-butil, trifluorometil, cloro o bromo;
R3 es hidrogeno;
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R4 es hidrogeno;
y
R5 es un heteroaril de 9 a 10 miembros seleccionados a partir del grupo consistente en indolil, quinolinil, isoquinolinil y 1H-indazolil; donde R5 es opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes Ci-4alquil; y enantiomeros, diastereomeros, solvatos y sales farmaceuticamente aceptables de estos; en tanto que un compuesto de Formula (I) es distinto
a un compuesto donde A es fenil, R1 es 2-fluoro, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, n es 0, Z es NR3, R3 es hidrogeno, R4 es hidrogeno, y R5 es indol- 4-il; y
un compuesto donde A es fenil, R1 es 4-metoxi, R2 es 4-cloro, L es -Z-(CH2), n es 0, Z es NR3, R3 es hidrogeno, R4 es hidrogeno y R5 es isoquinolin-1-il.
Otro contexto de la presente invencion esta dirigido a un compuesto de Formula (I)
imagen6
Donde
A es fenil; en tanto que R2 es distinto a 2-cloro;
R1 es uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo consistente en hidrogeno, C1-3alquil, metoxi, fluoro y cloro;
L es -Z-(CH2)n-; donde n es 0; y Z es NR3;
R2 es f-butil, trifluorometil, cloro o bromo;
R3 y R4 son cada uno hidrogeno; y
R5 es un heteroaril de 9 a 10 miembros seleccionados a partir del grupo consistente en quinolinil, isoquinolinil y 1H-indazolil;
y enantiomeros, diastereomeros y sales farmaceuticamente aceptables de estos; en tanto que un compuesto de Formula (I) es distinto
a un compuesto donde A es fenil, R1 es 4-metoxi, R2 es 4-cloro, L es -Z-(CH2)n-, n es 0, Z es NR3, R3 es hidrogeno, R4 es hidrogeno, y R5 es isoquinolin-5-il.
y enantiomeros, diastereomeros, solvatos y sales farmaceuticamente aceptables de estos.
Otro contexto de la presente invencion esta dirigido a un compuesto de Formula (I)
imagen7
donde
A es fenil;
R1 es uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo consistente en hidrogeno, metil, fluoro y cloro;
L es -Z-(CH2)n-; donde n es 0; y Z es NR3;
R2 es 4-f-butil, 4-trifluorometil o 4-cloro;
R3 y R4 son cada uno hidrogeno; y
R5 es un heteroaril de 9 a 10 miembros seleccionados a partir del grupo consistente en quinolin-5-il, isoquinolin-5-il y 1 H-indazolil;
y enantiomeros, diastereomeros y sales farmaceuticamente aceptables de estos.
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Otro contexto de la presente invencion esta dirigido a compuestos de Formula (la) donde L es -Z-(CH2)n-, y R4 es hidrogeno; el estereocentro 1 se define aqui a continuacion y, en ciertos casos donde R5 contiene un estereocentro, el estereocentro se define como estereocentro 2.
imagen8
seleccionado a partir del grupo consistente en Tabla 1
Tabla 1
Cpd. No.
A R, R2 n Z R3 R5 Centro (1,2)
1
fenil H 4-t-butil 0 NR3 H isoquinolin-5-il
2
fenil t-butil H 0 NR3 H isoquinolin-5-il
3
fenil H 4-t-butil 0 NR3 metil isoquinolin-5-il
4
fenil H 4-trifluoro metil 0 NR3 H isoquinolin-5-il
5
fenil H 4-t-butil 0 NR3 H 1H-indazol-4-il
6
fenil H 4-t-butil 0 NR3 H Quinolin-6-il
7
fenil H 4-t-butil 0 NR3 H Indol-4-il
8
fenil H 4-t-butil 0 NR3 H isoquinolin-6-il
9
fenil H 4-t-butil 0 NR3 H 1 -metil-1 H- bencoimidazol- 4-il
10
fenil H 4-trifluoro metil 0 NR3 H Indian-1-il (RS, S)
11
fenil 2-cloro 4-trifluoro metil 0 NR3 H isoquinolin-5-il
12
fenil 3-cloro 4-trifluoro metil 0 NR3 H isoquinolin-5-il
13
fenil 4-cloro 4-trifluoro metil 0 NR3 H isoquinolin-5-il
14
fenil 2-cloro 4-trifluoro metil 1 NR3 H isoquinolin-5-il
15
fenil 4-cloro 4-trifluoro metil 1 NR3 H isoquinolin-5-il
16
H 4-trifluoro metil 0 NR3 H isoquinolin-5-il
17
Ciclohexil H 4-trifluoro metil 0 NR3 H isoquinolin-5-il
18
fenil tomado con R3 para formar 2,3- dihidro.indol.1 il 4-trifluoro metil 0 NR3 - isoquinolin-5-il
19
fenil 4-trifluoro metil 0 NR3 - isoquinolin-5-il
20
fenil H 4-t-butil 0 NR3 H 1H-indazol-7-il
21
fenil 2-metoxi 4-trifluoro metil 0 NR3 H isoquinolin-5-il
22
fenil 2-metil 4-trifluoro metil 0 NR3 H isoquinolin-5-il
5
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(continual
Cpd. No.
A R, r2 n Z R3 r5 Centro (1.2)
23
fenil 2-isopropil 4-trifluoro metil 0 NR3 H isoquinolin-5-il
24
fenil 2-fluoro 4-trifluoro metil 0 NR3 H isoquinolin-5-il
25
fenil 2,6-dimetil 4-trifluoro metil 0 NR3 H isoquinolin-5-il
26
fenil 4-trifluoro metil 0 NR3 - isoquinolin-5-il
27
fenil H 4-trifluoro metil 0 NR3 H 1H-indazol-4-il
28
fenil H 4-trifluoro metil 0 NR3 H 1H-indazol-7-il
29
H 4-trifluoro metil 0 NR3 H quinolin-8-il
30
fenil H 4-trifluoro metil 0 NR3 H isoquinolin-5-il 1*S
31
fenil H 4-trifluoro metil 0 NR3 H isoquinolin-5-il 1*R
32
fenil H 4-bromo 0 NR3 H isoquinolin-5-il
33
fenil H 4-bromo 0 NR3 H indol-4-il
34
fenil 4-fluoro 4-trifluoro metil 0 NR3 H indol-4-il
35
fenil 4-fluoro 4-trifluoro metil 0 NR3 H isoquinolin-5-il
36
fenil 3-fluoro 4-trifluoro metil 0 NR3 H isoquinolin-5-il
37
fenil 3-fluoro 4-trifluoro metil 0 NR3 H indol-4-il
38
fenil H 4-cloro 0 NR3 H indol-4-il
39
fenil H 4-cloro 0 NR3 H isoquinolin-5-il
40
fenil 2-fluoro 4-bromo 0 NR3 H indol-4-il
41
fenil 2-fluoro 4-bromo 0 NR3 H isoquinolin-5-il
42
fenil H 3-trifluoro metil 0 NR3 H isoquinolin-5-il
43
fenil H 3-trifluoro metil 0 NR3 H indol-4-il
44
fenil 2-fluoro 4-cloro 0 NR3 H isoquinolin-5-il
45
fenil 4-fluoro 4-cloro 0 NR3 H isoquinolin-5-il
46
fenil 2,4-difluoro 4-cloro 0 NR3 H isoquinolin-5-il
47
fenil 4-metoxi 4-cloro 0 NR3 H quinolin-5-il
48
fenil 2,6-difluoro 4-cloro 0 NR3 H isoquinolin-5-il
49
fenil 2,6-difluoro 4-cloro 0 NR3 H quinolin-5-il
50
fenil 2,4-difluoro 4-trifluoro metil 0 NR3 H isoquinolin-5-il
51
fenil 2,3-difluoro 4-cloro 0 NR3 H isoquinolin-5-il
52
fenil 2,3-difluoro 4-cloro 0 NR3 H quinolin-5-il
53
fenil 2,5-difluoro 4-cloro 0 NR3 H isoquinolin-5-il
54
fenil 2,5-difluoro 4-cloro 0 NR3 H quinolin-5-il
56
fenil H 4-trifluoro metil 0 S H isoquinolin-5-il
Otro contexto de la presente invencion esta dirigido a los compuestos de Formula (Ib) donde L es -CH2-, y R4 es hidrogeno
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seleccionado a partir del grupo consistente en
Tabla 2
Cpd No.
A Ri R2 n R5
55
fenil 2-fluoro 4-trifluorometil 0 soquinolin-5-il
Otro contexto de la presente invention esta dirigido a un compuesto de Formula (I)
imagen10
seleccionado a partir del grupo consistente en
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, Ri es H, R2 es 4-f-butil, L es -Z- (CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, Ri es f-butil, R2 es H, L es -Z- (CH2V, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, Ri es H, R2 es 4-f-butil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es metil, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, Ri es H, R2 es 4-f-butil, L es -Z- (CH2V, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es 1 H-indazol-4-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 4-f-butil. L es -Z-(CH2)n, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es hidrogeno y R5 es quinolin-6-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 4-f-butil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es indol-4-l;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 4-f-butil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es isoquinolin-6-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 4-f-butil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, and R5 es 1 -metil-1 H-benzoimidazol-4-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es indan-1-il (RS, S);
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, RR1 es 2-cloro, R2 es 4- 15 trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 is isoquinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 3-cloro, R2 is 4- trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es isoquinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 4-cloro, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil. R1 es 2-cloro, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z en NR3, R3 es H, n es 1, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 4-cloro, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 1, R4 es H, y R5 es isoquinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es ciclopentil, R1 es H, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es isoquinolin-5-il;
5
10
15
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35
40
45
50
55
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un compuesto de Formula (I) donde A es ciclohexil, Ri is H, R2 es 4-trifluoromethil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es isoquinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, Ri es tomado con R3 para formar 2,3- 5 dihidro-indol-1-il, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, Ri es tomado con R3 para formar 3,4- dihidro-2H-quinolin-1- il, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, n es 0, R4 es H, y R5 es isoquinolin-5-il; un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 4-f-butil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es1 H-indazol-7-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 2-metoxi, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 2-metil, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es isoquinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 2-isopropil, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 2-fluoro, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 2,6-dimetil, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 y isoquinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es tomado con R3 para formar 7- metil-2,3-dihidro-indol-1- il, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, n es 0, R4 es H, y R5 es isoquinolin-5-il; un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y Rses 1 H-indazol-4-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es 1 H-indazol-7-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es quinolin-8-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il(*S);
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es isoquinolin-5-il (*R);
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 4-bromo, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es isoquinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil R1 es H, R2 es 4-bromo, L es -Z- (CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es indol-4-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 4-fluoro, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es 15 indol-4-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 4-fluoro, R2 es 4- trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es isoquinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 3-fluoro, R2 es 4- 20 trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es isoquinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 3-fluoro, R2 es 4- trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es indol-4-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 4-cloro, L es -Z- (CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es indol-4-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 4-cloro, L es -Z- (CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 2-fluoro,R2 es 4-bromo, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es indol-4-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 2-fluoro, R2 es 4-bromo, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es isoquinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 3-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 3-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es indol-4-il;
5 un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 2-fluoro, R2 es 4-cloro, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 4-fluoro, R2 es 4-cloro, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 2,4-difluoro, R2 es 4-cloro, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil R1 es 4-metoxi, R2 es 4-cloro, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es quinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 2,6-difluoro, R2 es 4- cloro, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 2,6-difluoro, R2 es 4-cloro, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es quinolin-5-il;
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un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, Ri es 2,4-difluoro, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isopquinolin.5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, Ri es 2,3-difluoro, R2 is 4-cloro, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es 25 isoquinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, Ri s 2,3-difluoro, R2 es 4-cloro, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es quinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 is 2,5-difluoro, R2 es 4-cloro, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, Ri es 2,5-difluoro, R2 es 4- cloro, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es quinolin-5-il;
un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, Ri es 2-fluoro, R2es 4- 5 trifluorometil, L es -CH2-, R4es H y R5es isoquinolin-5-il; y
un compuesto de Fomula (I) donde A es fenil, Ri es H, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es S, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es isoquinolin-5-il;
y enantiomeros, diastereomeros, solvatos y sales farmaceuticamente aceptables de estos.
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de la formula (I) se refieren a "sales farmaceuticamente aceptables" no toxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser utiles en la preparacion de compuestos de la formula (I) o de sus sales farmaceuticamente aceptables de estos.Las sales farmaceuticamente aceptables idoneas de los compuestos de formula (I) incluyen sales de adicion acida las cuales pueden, por ejemplo, ser formadas mezclando una solucion del compuesto con una solucion de un acido farmaceuticamente aceptable, tal como acido clorhldrico, acido sulfurico, acido fumarico, acido maleico acido succlnico, acido acetico, acido benzoico, acido cltrico, acido tartrarico, acido carbonico o acido fosforico.
Asimismo, donde los compuestos de formula (I) portan una fraccion acldica, las sales farmaceuticamente aceptables de estos pueden incluir sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio o potasio; sales de metales tierra alcalinos, tales como, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos organicos idoneos, tales como sales de amonio cuaternario. Asl, las sales farmaceuticamente aceptables representativas incluyen acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metilglucamina amonio, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro y valerato.
Los acidos y bases representativos que pueden usarse en la preparacion de sales farmaceuticamente aceptables incluyen acidos incluyendo acido acetico, acido 2.2-dicloroacetico, aminoacidos acilados, acido adlpico, acido alglnico, acido ascorbico, acido L-aspartico, acido bencenosulfonico, acido benzoico, acido 4- acetamidobenzoico, acido (+)-canforico, acido canforsulfonico, acido (+)-(iS)-canfor-i0-sulfonico, acido caprico, acido caproico, acido caprllico, acido cinamico, acido cltrico, acido ciclamico, acido dodecilsulfurico, acido etano- i,2-disulfonico, acido etanosulfonico, acido 2-hidroxi-etanosulfonico, acido formico, acido fumarico, acido galactarico, acido gentlsico, acido glucoheptonico, acido D-gluconico, acido D-glucoronico, acido L-glutamico, acido a-oxo-glutarico, acido glicolico, acido hipurico, acido bromhldrico, acido clorhldrico, acido (+)-L-lactico, acido (±)-DL-lactico, acido lactobionico, acido maleico, acido (-)-L-malico, acido malonico, acido (i)-DL-mandelico, acido metanosulfonico, acido naftaleren-2-sulfonico, acido naftalen-i,5-disulfonico, acido i-hidroxi-2-naftoico, acido nicotlnico, acido nltrico, acido oleico, acido orotico, acido oxalico, acido palmltico, acido pamoico, acido fosforico, acido L-piroglutamico, acido salicllico, acido 4-amino- salicllico, acido sebaico, acido estearico, acido succlnico, acido sulfurico, acido tanico, acido 20 (+)-L-tartarico, acido tiocianico, acido p-toluenosulfonico y acido undecilenico; y las bases incluyendo amonio, L-arginina, benetamina, benzatina, hidroxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, i H-imidazol, L-lisina, hidroxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperacina, hidroxido de potasio, i-(2-hidroxietil)- pirrolidina, amina secundaria, hidroxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidroxido de zinc.
Los contextos de la presente invencion incluyen prodrogas de compuestos de Formula (I). En general, tales prodrogas seran derivados funcionales de los compuestos que son facilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Asl, en los metodos de tratar o prevenir contextos de la presente invencion, el termino "administrar" incluye el tratamiento o prevencion de las varias enfermedades, condiciones, sindromes y trastornos descritos con el compuesto especlficamente declarado o con un compuesto que puede no ser especlficamente declarado, pero el cual se convierte al compuesto especificado in vivo luego de su administracion a un paciente.
Los procedimientos convencionales para la seleccion y preparacion de derivados prodrogas idoneos se describen, por ejemplo, en 5 “Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, i985.
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Donde los compuestos de acuerdo con los contextos de esta invention tienen al menos un centro quiral, por consiguiente, pueden existir como enantiomeros. Donde los compuestos poseen dos o mas centros quirales, adicionalmente pueden existir como diastereomeros. Se entiende que tales isomeros y mezclas 10 de estos se incluyen dentro del alcance de la presente invencion. Asimismo, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se les pretende incluir en la presente invencion. Ademas, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes organicos comunes, y tambien se pretende que tales solvatos sean incluidos dentro del alcance de esta invencion. El experto en la materia comprendera que el termino compuesto tal como se usa aqul, significa incluir los compuestos solvatados de Formula I.
Donde los procesos para la preparation de los compuestos de acuerdo con ciertos contextos de la invencion dan lugar a una mezcla de estereoisomeros, estos isomeros pueden ser separados por tecnicas convencionales, tales como, cromatografla preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racemica, o los enantiomeros individuales pueden prepararse por slntesis enantiospeclfica o por resolution. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiomeros componentes por tecnicas estandar, tales como la formation de pares diastereomericos por formacion de sal con un acido opticamente activo, tal como acido (-)-di-p-tol uoil-d- tartarico y/o (+)-di-p-toluoil-tartarico seguido por cristalizacion fraccional y regeneration de la base libre. Los compuestos tambien pueden resolverse por la formacion de esteres diastereomericos o amidas, seguidos por separation cromatografica y remocion del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden resolverse usando una columna quiral de HPLC.
Un contexto de la presente invencion esta dirigido a una composition, incluyendo una composition farmaceutica, comprendiendo, consistente en y/o consistente esencialmente en el (+)-enantiomero de un compuesto de formula (I) donde dicha composicion esta sustancialmente libre del (-)-isomero de dicho compuesto. En el presente contexto, sustancialmente libre significa menos de un 25%, preferiblemente menos de un l0%, mas preferiblemente menos de un 5%, aun mas preferiblemente menos de un 2% y aun mas preferible menos de 1% del (-)-isomero calculado como.
% (+) — enantiomero
(masa(+) — enantiomero
(inassa(+) — enantiomero) + (massa(—) — enantiomero
x 100
Otro contexto de la presente invencion es una composicion, incluyendo una composicion farmaceutica, comprendiendo, consistente en y consistente esencialmente en el (-)-enantiomero de un compuesto de formula (I) donde dicha composicion esta sustancialmente libre del (+)-isomero de dicho compuesto. En el presente contexto, sustancialmente libre significa menos de un 25%, preferiblemente menos de un 10%, mas preferiblemente menos de un 5%, aun mas 15 preferiblemente menos de un 2% y aun mas preferiblemente menos de un 1% del (+)- isomero calculado como
(masa(-) — enantiomero
% (—) — enantiomero = -----------——----------------------------------— ------------——-----------------—------------
(massa(+) — enantiomero) + (massa(—) — enantiomero
x 100
Durante cualquiera de los procesos para la preparacion de los compuestos de los varios contextos de la presente invencion, puede ser necesario y/o deseable proteger a los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moleculas incluidas. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden ser removidos en una etapa subsecuente conveniente usando metodos conocidos por los expertos en la materia.
Aunque los compuestos de los contextos de la presente invencion 30 (incluyendo sus sales farmaceuticamente aceptables y solvatos farmaceuticamente aceptables) pueden administrarse solos, generalmente seran administrados en mezcla con un portador farmaceuticamente aceptable, un excipiente farmaceuticamente aceptable y/o un diluyente farmaceuticamente aceptable seleccionados con respecto a la ruta pretendida de administration y practica farmaceutica estandar.
Asl, los contextos particulares de la presente invencion estan dirigidos a composiciones farmaceuticas que comprenden, consistentes en, y consistentes esencialmente en compuestos de formula (I) y al menos un portador farmaceuticamente aceptable, excipiente farmaceuticamente aceptable y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.
A modo de ejemplo, en las composiciones farmaceuticas de los contextos de la presente invencion, los compuestos de formula (l) pueden mezclarse con cualquier aglutinante, lubricante, agente de suspension, agente de cobertura o agente solubilizante.
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Las formas solidas para dosis oral, tales como tabletas o capsulas, que contienen los compuestos de la presente invencion pueden administrarse al menos una forma de dosis a la vez, como sea apropiado. Tambien es posible administrar los compuestos en formulaciones de liberacion sostenida.
Formas orales adicionales en las cuales pueden administrarse los compuestos de la presente inventiva incluyen elixires, soluciones, jarabes y suspensiones; cada una conteniendo opcionalmente agentes saborizantes y agentes colorantes.
Alternativamente, los compuestos de formula (I) pueden administrarse por inhalacion (intratraqueal o intranasal) o en la forma de un supositorio o pesario, o pueden aplicarse de forma topica en la forma de una locion, solucion, crema, unguento o polvo secante. Por ejemplo, pueden ser incorporados en una crema que comprende, consistente en y/o consistente esencialmente en una emulsion acuosa de polietilenglicoles o parafina llquida. Tambien pueden ser incorporados, a una concentracion entre 1% y 10% por peso de la crema, en un unguento que comprende, consistente en y/o consistente esencialmente en una cera blanca o parafina base blanca suave junto con cualquier estabilizante y preservante tal como pueda requerirse. Un medio alternativo de administracion incluye la administracion trasdermica usando un parche dermico o trasdermico
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion (as! como los compuestos de la presente invencion solamente) tambien pueden ser inyectadas por via parenteral, por ejemplo, intracavernosa, intravenosa, intramuscular, subcutanea, intradermica o intratecal. En este caso, las composiciones tambien incluiran al menos un portador idoneo, un excipiente idoneo y un diluyente idoneo.
Para la administracion parenteral, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se usan mejor en forma de una solucion esteril acuosa que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o monosacaridos para hacer la solucion isotonica con la sangre.
Para la administracion bucal o sublingual, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden administrarse en la forma de tabletas o plldoras, las cuales pueden ser formuladas de forma convencional.
A modo de otro ejemplo, las composiciones farmaceuticas que contienen al menos uno de los compuestos de formula (I) como el ingrediente activo pueden prepararse mezclando el(los) compuesto(s) con un portador farmaceuticamente aceptable, un diluyente farmaceuticamente aceptable y/o un excipiente farmaceuticamente aceptable de acuerdo con las tecnicas de composicion farmaceutica convencionales.
El portador, excipiente y diluyente pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la ruta deseada de administracion (p.ej., oral, parenteral, etc.). As! para preparaciones llquidas, tales como suspensiones, jarabes, elixires y excipientes y diluyentes idoneos incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, preservativos, estabilizantes, colorantes y semejantes; para las preparaciones orales solidas, tales como polvos, capsulas y tabletas, los portadores, excipientes y diluyentes idoneos incluyen almidones, azucares, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes y semejantes. Las preparaciones orales solidas tambien pueden cubrirse opcionalmente con sustancias tales como azucares, o tener cubierta enterica, de forma de modular el sitio mayor de absorcion y desintegracion. Para la administracion parenteral, el portador, excipiente y/o diluyente usualmente incluiran agua esteril y otros ingredientes pueden agregarse para aumentar la solubilidad o preservacion de la composicion. Tambien pueden prepararse suspensiones o soluciones inyectables utilizando portadores acuosos junto con portadores, excipientes y/o diluyentes apropiados, tales como solubilizantes y preservativos.
Una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I) o una composicion farmaceutica de estos incluye un rango de dosis entre 0.1 mg a casi 3000 mg, en particular entre 1 mg a casi 1000 mg o, mas particularmente, entre 10 mg a casi 500 mg del ingrediente activo en un regimen de casi 1 a 4 veces al dla para un humano promedio (70 kg); aunque esta claro para alguien experto en la materia que la cantidad terapeuticamente efectiva para los compuestos activos de la invencion variara as! como las condiciones tratadas.
Para la administracion oral, una composicion farmaceutica es proporcionada preferiblemente en la forma de tabletas que contienen 0.01, 10.0, 50.0, 10 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo.
Ventajosamente, un compuesto de formula (I) puede administrarse en una dosis diaria unica, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al dla.
Las dosis optimas de un compuesto de formula (I) a administrarse pueden ser determinadas rapidamente y variaran con el compuesto particular usado, el modo de administracion, la potencia de la preparacion y el avance de la enfermedad, sindrome, condition o trastorno. Ademas, factores asociados con el sujeto particular a ser tratado, incluyendo la edad, peso, dieta del sujeto y tiempo de administracion, resultaran en la necesidad de ajustar la dosis para lograr un nivel terapeutico apropiado. Las dosis anteriores son as! ilustrativas del caso promedio. Puede haber casos individuales donde se ameriten rangos de dosis mayores o menores, y tales estan dentro del alcance de esta invencion.
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Los compuestos de formula (I) pueden ser administrados en cualquiera de las composiciones y reglmenes de dosificacion anteriores o por medio de esas composiciones y reglmenes de dosificacion establecidos en la tecnica cualquiera que sea el uso requerido de un compuesto de formula (I) para un sujeto en necesidad de estos.
Como antagonistas del canal ionico TRPM8, los compuestos de formula (I) son utiles en metodos para tratar o prevenir una enfermedad, sindrome o condicion en un sujeto, incluyendo un animal, un mamlfero y un humano en el cual la enfermedad, sindrome o condicion es afectado por la modulacion de los receptores TRpM8. Tales metodos comprenden, consisten en y/o consisten esencialmente en administrar a un sujeto, incluyendo un animal, un mamlfero y un humano en necesidad de tal tratamiento o prevencion una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto, sal o solvato de formula (I). En particular, los compuestos de formula (I) son utiles para prevenir o tratar el dolor, o enfermedades, sindromes, o condiciones que causan tal dolor, o disfuncion pulmonar o vascular. Mas particularmente, los compuestos de formula (I) son utiles para prevenir o tratar el dolor inflamatorio, las condiciones de hipersensibilidad inflamatoria, el dolor neuropatico, ansiedad, depresion y enfermedad cardiovascular agravada por el frlo, incluyendo la enfermedad vascular periferica, hipertension vascular, hipertension pulmonar, Enfermedad de Raynaud y coronariopatla, administrando a un sujeto en necesidad de estos una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I).
Ejemplos de dolor inflamatorio incluyen dolor debido a una enfermedad, condicion, sindrome, trastorno o estado doloroso, incluyendo enfermedad intestinal inflamatoria, dolor visceral, migrana, dolor postoperatorio, osteoartritis, artritis reumatoidea, Idolor de espalda, lumbalgia, artralgia, dolor abdominal, dolor toracico, trabajo de parto, enfermedades musculosqueleticas, enfermedades cutaneas, odontalgia, piresis, quemadura, quemadura solar, emponzonamiento ofldico, emponzonamiento ofldico venenoso, emponzonamiento aracnido, picadura de insecto, vejiga neurogenica, cistitis intersticial, infeccion urinaria, rinitis, dermatitis por contacto/hipersensibilidad, prurito, eccema, faringitis, mucositis, enteritis, sindrome de intestino irritable, colecistitis, pancreatitis, sindrome de dolor postmastectomla, dolor menstrual, endometriosis, cefalea sinusal, cefalea tensional o aracnoiditis.
Un tipo de dolor inflamatorio es la hiperalgesia inflamatoria, la cual puede distinguirse como hiperalgesia inflamatoria somatica o hiperalgesia inflamatoria visceral. La hiperalgesia inflamatoria somatica puede caracterizarse por la presencia de un estado hiperalgesico inflamatorio en el cual existe una hipersensibilidad a estlmulos termicos, mecanicos y/o qulmicos. La hiperalgesia inflamatoria visceral tambien puede caracterizarse por la presencia de un estado hiperalgesico inflamatorio, en el cual existe una irritabilidad visceral aumentada.
Ejemplos de hiperalgesia inflamatoria incluyen una enfermedad, sindrome, condicion, trastorno o estado doloroso incluyendo inflamacion, osteoartritis, artritis reumatoidea, dolor de espalda, artralgia, dolor abdominal, enfermedades musculosqueleticas, enfermedades cutaneas, dolor postoperatorio, cefaleas, odontalgia, quemadura, quemadura solar, picadura de insecto, vejiga neurogenica, incontinencia urinaria, cistitis intersticial, infeccion urinaria, tos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, rinitis, dermatitis por contacto/hipersensibilidad, prurito, eccema, faringitis, enteritis, sindrome de intestino irritable y enfermedades inflamatorias intestinales incluyendo Enfermedad de Crohn y/o colitis ulcerativa.
Un contexto de la presente invencion esta dirigido a un metodo para tratar la hiperalgesia inflamatoria somatica en la cual existe una hipersensibilidad a estlmulos termicos, mecanicos y/o qulmicos, comprendiendo, consistiendo en, y/o consistiendo esencialmente en el paso de administrando a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto, sal o solvato de formula (I).
Otro contexto de la presente invencion esta dirigido a un metodo para tratar la alodinia neuropatica al frlo en la cual existe una hipersensibilidad a un estlmulo frlo, comprendiendo, consistente en y/o consistente esencialmente en el paso de administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad
terapeuticamente efectiva del compuesto, sal o solvato de formula (I).
Otro contexto de la presente invencion esta dirigido a un metodo para tratar la alodinia neuropatica al frlo en la cual existe una hipersensibilidad a estlmulos frlos, comprendiendo, consistente en y/o consistente esencialmente en el paso de administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad
terapeuticamente efectiva de compuesto, sal o solvato de formula (I).
Ejemplos de una condicion de hipersensibilidad inflamatoria incluyen incontinencia urinaria, hipertrofia prostatica benigna, tos, asma, rinitis y/o hipersensibilidad nasal, prurito, dermatitis por contacto y/o alergia cutanea y enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
Ejemplos de un dolor neuropatico incluyen dolor debido a una enfermedad, sindrome, condicion, trastorno o estado doloroso, incluyen cancer, trastornos neurologicos, cirugla de medula y nervio periferico, tumores cerebrales, lesion cerebral traumatica (TBI), traumatismo en la medula espinal, sindromes dolorosos cronicos, fibromialgia, sindrome de fatiga cronica, neuralgias (neuralgia trigeminal, neuralgia glosofarlngea, neuralgia postherpetica y causalgia), lupus, sarcoidosis, neuropatla periferica, neuropatla periferica bilateral, neuropatla diabetica, dolor central, neuropatlas asociadas con lesion a la medula espinal, ictus, esclerosis lateral amiotrofica (ALS), enfermedad de Parkinson, esclerosis multiple, neuritis ciatica, neuralgia de la articular mandibular, neuritis
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periferica, polineuritis, dolor del munon, dolor del miembro fantasma, fracturas oseas, dolor neuropatico oral, dolor de Charcot, sindrome de dolor regional complejo I y II (CRPS I/II), radiculopatia, sindrome de Guillain-Barre, meralgia parestesica, sindrome de boca quemante, neuritis optica, neuritis posfebril, neuritis migrante, neuritis segmentaria, neuritis de Gombault, neuronitis, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craneal, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaringea, neuralgia migranosa, neuralgia idiopatica, neuralgia de los intercostales, neuralgia mamaria, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia roja, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatina, neuralgia supraorbitaria, vulvodinia o neuralgia vidiana.
Un tipo de dolor neuropatico es la alodinia neuropatica al frio, la cual puede caracterizarse por la presencia de un estado alodinico asociado a neuropatia en el cual existe una hipersensibilidad a los estimulos frios. Ejemplos de alodinia neuropatica al frio incluyen alodinia debida a una enfermedad, condicion, sindrome, trastorno o estado doloroso incluyendo dolor neuropatico (neuralgia), dolor que surge a partir de una cirugia o traumatismo a la columna y nervio periferico, lesion cerebral traumatica (TBI), neuralgia trigeminal, neuralgia postherpetica, causalgia, neuropatia periferica, neuropatia diabetica, dolor central, ictus, neuritis periferica, polineuritis, sindrome de dolor regional complejo I y II (CRPS I/II) y radiculopatia.
Ejemplos de ansiedad incluyen ansiedad social, trastorno de estres postraumatico, fobias, fobia social, fobias especiales, trastorno del panico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno por estres agudo, trastorno de ansiedad de separacion y trastorno de ansiedad generalizada.
Ejemplos de depresion incluyen depresion mayor, trastorno bipolar, trastorno afectivo estacional, depresion posnatal, depresion maniaca y depresion bipolar.
METODOS SINTETICOS GENERALES
Los compuestos representativos de la presente invention pueden sintetizarse de acuerdo con los metodos sinteticos generales descritos a continuation e ilustrados en los esquemas y ejemplos que siguen. Debido a que los esquemas son una ilustracion, la invencion no debe construirse como limitada por las reacciones quimicas especificas y condiciones especificas descritas en los esquemas y ejemplos. Los esquemas de inicio usados en los esquemas y ejemplos estan comercialmente disponibles o pueden prepararse por metodos conocidos por los expertos en la materia versados en la tecnica. Las variables son las que se definen aqui y estan dentro de las destrezas de las personas versadas en la tecnica.
Las abreviaturas usadas en la especificacion, particularmente los esquemas y ejemplos, son las siguientes:
AcCI
AcOH
aq.
Bn o Bzl conc.
cloruro de acetilo acido acetico glacial acuoso bencil
concentrado
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
2-dicloroetano
diclorometano
dietil azodicarboxilato
diisopropil azodicarboxilato
diisopropil-etil amina
4-(dimetilamino)piridine
N, N-dimetiIformamida
dimetilsulfoxido
difenilfosforil azida
ionization por aspersion electronica
acetato de etilo
etanol
hora
2-(1 H-7-azabenzotriazol-1 -i I)--1,1,3,3- tetrametil uronio hexafluorofosfato
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'- tetrametiluronio hexafluo rofosfato
rinon embrionario humano
1 -hidroxibenzotriazol
cromatografia liquida de alto desempeno
diisopropilamida de litio
bis(trimetilsilil)amida de litio
metil
metanol
DBU
DCE
DCM
DEAD
DIAD
DIEA
DMAP
DMF
DMSO
DPPA
ESI
EtOAc
EtOH
h
HATU
HBTU
HEK
HOBt
HPLC
LDA
LHMDS
Me
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(continua)
MHz
megahercio
min
minutos
MPLC
cromatograffa lfquida a presion media
MS
espectroscopia de masa
NaHMDS
bis(trimetilsilil)amida de sodio
NBS
N-bromosuccinimida
NCS
N-clorosuccinimida
NMR
resonancia magnetica nuclear
NT
no evaluado
PCC
clorocromato de piridinio
Ph
fenil
Pd/C
paladio sobre carbono activado
Ph3P
trifenilfosfina
PPA
acido polifosforico
rt
temperatura ambiente
TEA/ Et3N
trietilamina
TFA
acido trifluoroacetico
THF
tetrahidrofurano
TLC
cromatograffa en capa delgada
TMS
tetrametilsilano
TMSCN
trimetilsilil cianuro
El esquema A ilustra una ruta para la sfntesis de compuestos de formula(I)-A donde L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3 y R3 es H o C1-3alquil.
Esquema A
imagen11
Un compuesto de formula A1 esta comercialmente disponible o puede prepararse por metodos conocidos, incluyendo los descritos en la literatura cientffica. Un compuesto de formula A1 puede convertirse a su bromuro correspondiente de formula A2 por la accion de NBS en acido bromhfdrico en tetracloruro de carbono, o por otra agente brominante, tal como bromuro en acido acetico o por tetrabromuro de carbono con DBU. El tratamiento de un compuesto de formula A2 con una amina apropiadamente sustituida de formula A3 rinde un compuesto de formula A4. La saponification de un compuesto de formula A4 por la accion de un hidroxido de metal alcalino rinde un compuesto de formula A5. El acido carboxflico de formula A5 puede acoplarse con una amina apropiadamente sustituida de formula A6, R4R5N-H, en presencia de un agente acoplante de peptido, tal como HATU, DCC, HBTU, y semejantes, y una amina terciaria para rendir un compuesto de formula (l)-A. Los compuestos de formula A6 estan comercialmente disponibles o pueden prepararse por metodos conocidos, incluyendo los descritos en la literatura cientffica.
Una ruta alterna a los compuestos de Formula (l)-A se presenta en el Esquema B.
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Esquema B
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Un compuesto de formula B1 esta comercialmente disponible o puede prepararse por metodos conocidos descritos en la literatura cientifica. Un compuesto de formula B1 puede convertirse a su cloruro acido correspondiente por la accion de un agente clorinante, tal como cloruro de tionilo, cloruro oxalil y semejantes. El tratamiento posterior del cloruro acido con un agente brominante convencional rinde un compuesto de formula B2. La conversion a un compuesto de formula (l)-A puede cumplirse por la reaccion del cloruro acido de formula B2 con un compuesto de formula A6, seguido por el desplazamiento nucleofflico del bromuro por un compuesto de formula A3.
El esquema C ilustra una ruta para la smtesis de compuestos de formula (I)- C donde el anillo A es fenil, L es -Z- (CH2)n-, n es 0, Z es NR3 y Ri y R3 son tomados opcionalmente con los atomos a los cuales estan unidos para formar dihidro-indol-1- il o dihidro-quinolin-1-il.
Esquema C
imagen13
sustituida de formula C1 para formar un compuesto de formula C2. La saponificacion de un compuesto de formula C2 a su acido carboxflico correspondiente, seguido por el acoplamiento del acido carboxflico con un compuesto de formula A7, como se describe aqm, rinde un compuesto de formula (I)-C.
El esquema D ilustra una ruta para la smtesis de compuestos de formula (I)-D donde L es -Z-(CH2)n-, Z es O.
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Un compuesto de formula D1 esta comercialmente disponible o puede prepararse por metodos conocidos descritos en la literatura cientffica.
Un compuesto de formula D1 puede convertirse a un compuesto de formula D2 a traves de una reaction de acoplamiento entre el grupo carboxi de D1 y la amina de a formula A6 usando condiciones apropiadas de acoplamiento como se describen aquf.
La funcion hidroxi de un compuesto de formula D2 puede acoplarse con un compuesto de formula D3 bajo condiciones de acoplamiento Mitsunobu convencionales para rendir un compuesto de formula (l)-D1.
Los compuestos de formula D3 estan comercialmente disponibles o pueden prepararse por metodos conocidos, incluyendo los descritos en la literatura cientffica.
Los compuestos de formula (l)-D2 donde n es 1 pueden prepararse por la alquilacion de un compuesto de formula D1 con un compuesto de formula D4 para rendir un compuesto de formula D5, el cual puede entonces acoplarse con un compuesto de formula A6 como se describe aquf.
El esquema E ilustra una ruta para la sfntesis de compuestos de formula (1)-E donde el anillo A es fenil, L es -Z- (CH2)n- y Z es S.
Esquema E
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Un compuesto de formula E1 puede convertirse a su cloruro acido correspondiente por la action de un agente clorinante, tal como cloruro de tionilo, cloruro oxalil y semejantes. El tratamiento posterior del cloruro acido con un compuesto de formula A6 rinde un compuesto de formula E3. La conversion a un compuesto de formula (1)-E puede lograrse por reaccion del alcohol de la formula E3 con un agente clorinante, tal como cloruro de tionilo y semejantes para dar un compuesto de formula E4, seguido por el desplazamiento nucleofflico del cloruro por un compuesto de formula E5.
El esquema F ilustra una ruta para la sfntesis de compuestos de formula (1)-F donde L es -CH2-.
Esquema F
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Un compuesto de formula A1 puede desprotonarse con una base organica, tal como diisopropilamida de litio (LDA) y alquilado con un compuesto de formula F1. Los compuestos de formula F1 estan comercialmente
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disponibles o puede prepararse por metodos conocidos descritos en la literatura cientffica. El ester de formula F2 puede saponificarse y posteriormente acoplarse con un compuesto de formula A6 como se describe aquf para rendir un compuesto de formula (1 )-F.
Los compuestos de Formula (I) que son quirales pueden ser separados en sus enantiomeros por cromatograffa sobre una fase estacionaria quiral. Alternativamente, compuestos basicos o acidos o intermediarios de los compuestos de la presente invencion pueden ser convertidos a sales diastereomericas por la mezcla con un acido o base quiral, respectivamente, y resolverse en sus enantiomeros por cristalizacion fraccional.
Generalmente se prefiere que el producto respectivo de cada paso del proceso se separe de otros componentes de la mezcla de la reaccion y se someta a purificacion antes de su uso como material de inicio en un paso posterior. Las tecnicas de separacion incluyen evaporacion, extraccion, precipitacion y filtracion. Las tecnicas de purificacion incluyen cromatograffa en columna (Still, W. C., et. al, J. Org.Chem. 1978, 43, 2921), cromatograffa de capa delgada, cristalizacion y destilacion. Las estructuras de los productos finales, intermediarios y materiales de inicio son confirmadas por metodos espectroscopicos, espectrometricos y analfticos incluyendo resonancia magnetica nuclear (NMR), espectrometrfa de masa (MS) y cromatograffa lfquida (HPLC). En las descripciones para la preparacion de compuestos de esta invencion, etil eter, tetrahidrofurano y dioxano son ejemplos comunes de un solvente etereo; benceno, tolueno, hexanos y heptanos son solventes hidrocarbonados y diclorometano y dicloroetano son solventes hidrocarbonados halogenados representativos. En esos casos donde el producto es aislado como la sal de adicion acida la base libre puede obtenerse por tecnicas conocidas por los expertos en la materia. En esos casos en los cuales el producto es aislado como una sal de adicion acida, la sal puede contener uno o mas equivalentes del acido. Los enantiomeros de los compuestos de la presente invencion pueden separarse usando HPLC quiral.
EJEMPLOS ESPECIFICOS
Los reactivos fueron comprados en fuentes comerciales. Los microanalisis se realizaron en Quantitative Technologies, Inc., Whitehouse, New Jersey y se expresan en porcentaje por peso de cada elemento por peso molecular total. Los espectros por resonancia magnetica nuclear (NMR) para los atomos de H fueron medidos en el solvente indicado con (TMS) como el estandar interno sobre un espectrometro Bruker Avance o Varian (300 o 400, o 500 MHz). Los valores se expresan en partes por millon downfield a partir de TMS. Los espectros de masa (MS) se determinaron en un espectrometro Agilent como (ESI) m/z (M+H+) usando una tecnica de electroaspersion. Las rotaciones opticas se obtuvieron en un polarfmetro Perkin-Elmer usando la lfnea D de sodio como longitud de onda de luz. A menos que se note otra cosa, los materiales usados en los ejemplos se obtuvieron de suplidores comerciales facilmente disponibles o se sintetizaron por metodos estandar conocidos por un experto en la materia de la sfntesis qufmica. Los grupos sustituyentes, los cuales varian entre los ejemplos, son H a menos que se note otra cosa. Donde las reacciones se llevaron a cabo en un reactor de microondas, se uso un Biotage Initiator™.
Ejemplo 1
imagen17
A. Metil acido Bromo-(4-cloro-fenil)-acetico.
A una solucion del Compuesto 1a (5.0 g, 27.1 mmol) en CCU anhidro (110 mL), a temperatura ambiente, se agrego NBS (5.3 g, 29.8 mmol) y 48% HBr (0.2 mL). La mezcla de la reaccion se calento a reflujo por 2 h y luego la mezcla se enfrio, filtro y evaporo in vacuo para rendir el Compuesto 1b.
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B. Metil ester de acido (4-cloro-fenil)-(2-fluoro-fenilamino)-acetico.
A una solucion del Compuesto 1b (2.8 g, 10.6 mmol) en acetonitrilo (16 ml.) se agrego 2-fluoro-fenilamina (2.95 g,, 26.5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de la reaccion se calento a reflujo por 24 h y luego el solvente se evaporo in vacuo. El residuo resultante se diluyo con EtOAc, se enjuago con agua y se seco sobre Na2SO4. La mezcla se filtro luego y 5 el filtrado se concentro in vacuo. El residuo resultante se purifico por cromatografla en columna flash (Si02), eluyendo con un gradiente hexanos-EtOAc para rendir el Compuesto 1c.
C. Acido (4-cloro-fenil)-(2-fluoro-fenilamino)-acetico.
Al Compuesto 1c (2.79 g, 9.5 mmol) disuelto en MeOH (30 ml.) se le agrego 10 hidroxido monohidrato de litio (2.63 g, 62.7 mmol) y H20 (20 ml.) a temperatura ambiente. La mezcla de la reaccion se agito a temperatura ambiente toda la noche y luego el solvente se evaporo in vacuo. El residuo resultante fue redisuelto en agua y el pH se ajusto a 2 con 2N HCl. El solido blanco resultante se recolecto por filtracion, se enjuago con H20, hexanos, y se seco para 15 lograr el Compuesto 1d.
D. 2-(4-Cloro-fenil)-2-(2-fluoro-fenilamino)-1-[2-(2-fluoro- fenil)-pirrolidin-1-il]-etanona.
A una solucion del Compuesto 1d (50.0 mg, 0.179 mmol) en CH2CI2 (2 ml.) se le agrego isoquinolin-5-ilamine (26.0 mg, 0.179 mmol), HATU (136 mg, 0.358 mmol) y trietilamina (0.25 mL, 1.79 mmol). La mezcla de la reaccion se agito a temperatura ambiente toda la noche y luego el solvente se evaporo in in vacuo. El residuo resultante se purifico por cromatografla en columna flash (SiO2), eluyendo con un gradiente hexanos-EtOAc para rendir el Compuesto 44.MS 406 (M+H).
Siguiendo el procedimiento descrito antes para el Ejemplo 1 y sustituyendo 25 los reactivos, materiales de inicio y metodos de purificacion apropiados conocidos por los expertos en la materia, se prepararon los siguientes compuestos de la presente invencion:
Cpd
MS (M+1)+ Cpd MS (M+1)+
1
410 37 428
2
410 38 376
3
424 39 388
4
423 40 438
5
399 41 450
6
410 42 422
7
398 43 410
8
410 44 406
9
413 46 424
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399 47 418
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411 49 424
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422 50 458
32
432 51 424
33
420 52 424
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428 53 424
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Ejemplo 2
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N-lsoquinolin-5-il-2-fenilamino-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida (Cpd 30 y Cpd 31).
Una muestra del Compuesto 4 se separo en sus enantiomeros sobre una columna ADH 15 cm, eluyendo con CH3CN a 1 mL/ min para dar dos productos: un compuesto asignado al Pico A (0.40 g) y un segundo compuesto
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asignado al Pico B (0.39 g). Cada muestra se agrego en 10 acetonitrilo y se agregaron 2.2 equivalentes de 1N hidrocloruro etereo. Los solidos se recolectaron individualmente y se secaron a temperatura ambiente por tres dfas bajo vacfo para rendir el Pico A, Compuesto 30, (285.5 mg), y el Pico B, Compuesto 31 (239.0 mg).
Cpd 30: MS: C24H18F3N3O: m/z 422.17 (M+1);
[a]D= -30.6(c=0.007, MeOH).
Cpd 31: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 5.98 (s, 1 H) 6.62 (t, J=7.16 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 7.12 (t, J=7.91 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=7.91 Hz, 2 20 H) 7.92 - 8.07 (m, 3 H) 8.28 (d, J=7.16 Hz, 1 H) 8.36 (d, J= 8.29 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=6.40 Hz, 1 H) 9.92 (s, 1 H) 11.47 (s, 1 H); MS: C24H-18F3N3O: m/z 422.16 (M+1); [a]D= +29.6 (c=0.007, MeOH).
Ejemplo 3
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A una suspension del Compuesto 3a (10.21 g, 50.0 mmol) en CCU (5 ml.) se agrego SOCI2 (14.6 mL, 200.6 mmol). La reaccion se calento a 65°C por 45 min luego 10 se diluyo con CCU (25 mL). Se agrego /V-bromo succinimida (10.70 g, 60.1 mmol) seguido por 1 gota de 48% HBr. La temperatura se aumento luego a 85°C por 2 h mas. La mezcla de la reaccion se enfrio luego a temperatura ambiente y se diluyo con hexanos (250 mL). Los solidos se filtraron y el filtrado se evaporo in vacuo. El residuo resultante se disolvio 15 en hexanos (25 mL), se filtro de nuevo y se concentro in vacuo para dar el Compuesto 3b en produccion cuantitativa como un lfquido de color durazno (15.29 g). 1H NMR (CDCI3): 5 7.73-7.58 (m, 4H), 5.69 (s, 1H).
B. 2-(2-Fluorofenilamino)-N-(isoquinolin-5-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)acetamida.
Una solucion del Compuesto 3b (1.90 mL, 10.1 mmol) en DCM (50 mL) se agrego gota a gota por un perfodo de 18 min a una solucion de 5-amino isoquinolina (1.372 g, 9.52 mmol) en DCM (50 mL). La mezcla de la reaccion se agito a temperatura ambiente por 30 min mas y luego se refresco con solucion saturada de NaHC03 (50 mL). La porcion organica se aislo, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se diluyo con DCM a un volumen de 100 mL. 1/19vo de esta solucion por volumen (0.50 mmol) se puso en un vial. A esto se le anadio DMF (0.5 mL) seguido por 2-F anilina (0.122 mL, 1.26 mmol). Luego de agitar a temperatura ambiente por 2 dfas la mezcla de la reaccion se evaporo in vacuo y el residuo se purifico por cromatograffa de fase inversa (25-95% acetonitrilo/ agua+ 0.1% TFA) para dar el Compuesto 24 como un polvo amarillo (0.035 g). 1H NMR (DMSO-d6): 5 10.71 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.84- 7.75 (m, 3H), 7.12 (dd, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.68 (q, 1H), 5.99 (br s, 1H), 5.73 (s, 1H); MS: m/z 440.1 (MH+).
Siguiendo el procedimiento descrito antes para el Ejemplo 3 y sustituyendo los reactivos, materiales de inicio y metodos de purificacion apropiados conocidos por los expertos en la materia, se prepararon los siguientes compuestos de la presente invencion:
Cpd
MS (M+1)+ Cpd MS (M+1)+
4
422.2 16 414.2
11
456.1 17 428.2
12
456.1 21 452.1
13
456.1 22 436.1
14
470.1 23 464.2
15
470.1 25 450.1
5
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Ejemplo 4
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A. 2-Hidroxi-2-(4-(trifluorometil)fenil)acetil cloruro.
Una suspension del Compuesto 4a (2.12 g, 10.0 mmol) en cloruro de tionilo (10 mL, 137 mmol) se calento a reflujo toda la noche luego se evaporo in vacuo para lograr el Compuesto 4b el cual se uso sin purification posterior (2.098 g).
B. 2-Hidroxi-N-(isoquinolin-5-il)-2-(4- (trifluorometil)fenil)acetamida.
A una solution de 5-aminoisoquinolina (1.153 g, 8.00 mmol) en CH3CN (80 ml.) se agrego el Compuesto 4b (2.09 g, 8.76 mmol) gota a gota. Luego de 4 horas se agrego pirrolidina (2.0 mL, 24 mmol). Luego de agitar por 3 dfas mas la mezcla de la reaction se diluyo con 500 mL de agua y se extrajo tres veces con 100 mL EtOAc. Los organicos combinados se 5 enjuagaron una vez con 50 mL de salmuera, se secaron con Na2S04, se filtraron y evaporaron in vacuo. El material fue tratado con 5 mL EtOAc tibio y el solido resultante se filtro, se enjuago con 1-2 ml. adicionales de EtOAc y se seco para dar el 4c semi-puro como un polvo amarillo bronceado (0.827 g). MS: m/z 347.1 (MH+).
C. 2-Cloro-N-(isoquinolin-5-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)acetamida.
A una suspension de 4c (0.347 g, 1.00 mmol) en CHCI3 (25 ml.) se agrego cloruro de tionilo (1 mL, 14 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente por 5 dfas, se diluyo con 25 mL adicionales. CHCl3, se enjuago dos veces con 25 ml. NaHCo3 saturado luego una vez con 25 mL de salmuera. Los organicos se secaron sobre Na2S04 y se filtraron para dar una solucion del compuesto 4d en aproximadamente 50 mL. CHCI3, casi 0.02 M.
D. N-(lsoquinolin-5-il)-2-(feniltio)-2-(4- (trifluorometil)fenil)acetamida.
A la solucion CHCI3 de 4d (37-38 mL, 0.02 M, 0.75 mmol) se agrego tiofenol (0.09 mL, 0.88 mmol) y una hora despues mas tiofenol (0.29 mL, 2.84 mmol), CH3CN (10 ml.) y K2CO3 (0.211, 1.53 mmol). Luego de agitar toda la noche la mezcla de la reaccion se diluyo con 60 mL DCM y se enjuago con 50 mL solucion 10% Na2CO3 luego con 50 mL salmuera. Los organicos se secaron con MgSO4, se filtraron y evaporaron in vacuo. El residuo se purifico por cromatograffa en fase reversa (25-95% acetonitrilo/agua+ 0.1 % TFA). Las fracciones apropiadas fueron congeladas y liofilizadas para dar el Compuesto 56 como un polvo blanco (0.114 g). 1H-NMR (DMSO-d6): 5 10.66 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.82-7.72 (m, 4H), 7.49 (d, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 5.76 (s, 1H); MS: m/z 439.1 (MH+).
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Ejemplo 5
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A. Metil ester de acido (4-trifluorometil-fenil)-acetico.
A una mezcla del Compuesto 3a (5.0 g, 24.5 mmol) en MeOH (25 ml.) a temperatura ambiente se agrego HCI cone. (0.25 mL). La reaccion se agito a temperatura ambiente por 16 h. Luego se concentro bajo presion reducida, se diluyo con CH2CI2, se enjuago secuencialmente con solucion aq. 1N NaOH, H20 y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro bajo presion reducida para dar el intermediario 5a (5.0 g, 94%).
B. 3-(2-Fluoro-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-acido propionico metil ester.
A una solucion del intermediario 5a (0.5 g, 2.29 mmol) en THF (25 mL) ml.) a -78 °C se agrego LDA (2.0 M en heptano/ THF/ etilbenceno, 1.4 mL, 2.8 mmol). La mezcla de la reaccion se agito a -78°C por 30 min antes de agregar 2-fluorobencil bromuro (0.42 ml, 3.48 mmol). La reaccion se mantuvo 15 a -78°C por 2 h, se calento a 0 °C y se agito por otras 2 h. A la mezcla se agrego solucion aq. NH4CI, y la mezcla resultante se extrajo con etil eter. La solucion organica se enjuago con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. La purificacion por cromatografla en columna flash (SiO2, 10% EtOAc/ heptano) logro el Compuesto 5b (0.49 g, 66%).
C. 3-(2-Fluoro-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-acido propionico.
Una mezcla del Compuesto 5b (0.22 g, 0.67 mmol) y LiOH H20 (113 mg, 2.69 mmol) en una solucion mixta de THF (4 mL), MeOH (4 mL) y H20 (4 mL) se agito a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla de la reaccion se acidifico con solucion aq. 10% HCl, y se extrajo con EtOAc. La solucion organica se enjuago con salmuera, se seco sobre Na2S04, y se concentro bajo presion reducida para lograr el Compuesto 5c (0.17 g, 81%).
D. 3-(2-Fluoro-fenil)-N-quinolin-5-il-2-(4-trifluorometil-fenil)-propionamida.
A una solucion del Compuesto 5c (51 mg, 0.16 mmol) y 5-aminoisoquinolina (47 mg, 0.33 mmol) en CH2CI2 (3 ml.) a temperatura ambiente se agrego Et3N (0.14 mL, 1.0 mmol) seguido por HATU (124 mg, 0.33 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente por 16 h. La mezcla de la reaccion se diluyo luego con CH2CI2, se enjuago secuencialmente con solucion aq. 10% HCI y solucion aq. NaHCO3, se seco sobre Na2SO4 y se concentro bajo presion reducida. La purificacion por cromatografla en columna flash (SiO2, 40% EtOAc/ heptano) logro el Compuesto 55 (30 mg, 42%). MS: 439 (M+1)+.
Ejemplo 6
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A. 2-Hidroxi-N-quinolin-5-il-2-(4-trifluorometil-fenil)- acetamida.
A una solucion del Compuesto 4a (1 mmol) y 5-aminoisoquinolina (1.5 mmol) en CH2CI2 a temperatura ambiente puede agregarse Et3N (6 mmol) seguido por HATU (1.5 mmol). La reaccion puede agitarse a temperatura ambiente por 16 h. La mezcla de la reaccion puede luego diluirse con CH2CI2, se enjuago secuencialmente con solucion aq. NaHCO3 y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. La purificacion por cromatografia en columna flash puede rendir el Compuesto 6a.
C. 2-(2-Fluoro-fenoxi)-N-quinolin-5-il-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida.
A una solucion del Compuesto 6a (1 mmol), 2-fluorofenol (2 mmol) y PPh3 (2 mmol) en THF (10 mL) a temperatura ambiente puede agregarse DIAD (1.3 mmol). La reaccion puede agitarse a temperatura ambiente. La mezcla puede luego concentrarse bajo presion reducida, diluirse con CH2CI2, enjuagarse secuencialmente con solucion aq. 1N NaOH y salmuera. La solucion organica puede secarse sobre Na2SO4 y concentrarse bajo presion reducida. La purificacion por cromatografia en columna flash puede rendir el Compuesto 6b.
Ejemplo 7
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A. N-lndan-1 -il-2-fenilamino-2-(4-trifluorometil-fenil)- acetamida, Cpd 10.
Al Compuesto 7a (0.15 g, 0.452 mmol) bajo argon se anadio (S)-l-aminoindano (0.060 g, 0.452 mmol), DMSO (1.5 mL) y diisopropiletilamina (0.157 mL, 0.904 mmol). A esta solucion se agrego HATU (0.21 g, 0.543 mmol) y la mezcla de la reaccion se agito por 16 h a rt. La mezcla de la reaccion se diluyo con acetonitrilo a 2 mL, se purifico por HPLC de fase inversa por elucion de gradiente (CH3CN, 0.1% TFA / H2O, 0.1% TFA), y se liofilizo para lograr el Compuesto 10. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.57 -1.93 (m, 1 H), 2.24 - 2.48 (m, 1 H), 2.67 - 3.02 (m, 2 H), 5.12 - 5.34 (m, 2 H), 6.50-7.36 (m, 9 H), 7.67-7.85 (m, 4 H), 8.78 (dd, J= 17.71,8.29 Hz, 1 H); MS: C24H21F3N2O: m/z 411.1 (M+1).
Ejemplo8
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A. 2-(lndolin-1-il)-N-(isoquinolin-5-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil) acetamida.
Una solucion del Compuesto 3b (2.298 g, 7.26 mmol) en DCM (40 mL) se agrego gota a gota sobre un periodo de 14 min a una solucion de 5-amino isoquinolina (1.048 g, 7.27 mmol) en DCM (40 mL). La mezcla de la reaccion se agito a temperatura ambiente por 30 min mas y luego se refresco con solucion saturada de NaHCO3 (40 mL). La fase organica se aislo, se seco sobre Na2SO4 y se diluyo con DCM a un volumen de aproximadamente 80 mL. 1/15vo de esta solucion por volumen (0.48 mmol) se trasfirio a un vial. A esta se agrego indolina (0.11 mL, 0.98 mmol). Luego de agitar a temperatura ambiente por 10 2 dias, la mezcla de la reaccion se enjuago una vez con solucion saturada de Na2CO3 (5 mL), se seco sobre Na2SO4 y se filtro. La fase organica se concentro in vacuo y el residuo se purifico por cromatografia en fase inversa (10-90% acetonitrilo/ agua + 0.1 % TFA) para rendir el Compuesto 18 como un polvo dorado (0.103 g). 1H-NMR (DMSO-d6): 6 10.73 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.19-8.12 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.87-7.76 (m, 5H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.74 (q, 1 H), 3.20 (q, 1 H), 3.02-2.84 (m, 2H); MS: m/z 448.1 (MH+).
Siguiendo el procedimiento descrito antes para el Ejemplo 8 y sustituyendo los reactivos, materiales de inicio y metodos de purification apropiados conocidos por los expertos en la materia, se prepararon los siguientes compuestos de la presente invention:
Cpd
MS (M+1)+ Cpd MS (M+1)+
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462.1 26 462.1
Ejemplo 9
Como un contexto especifico de una composition oral, 100 mg del Compuesto 1 se formulan con lactosa dividida de forma suficientemente fina para proporcionar una cantidad total de 580 to 590 mg para llenar una capsula de gel duro tamano 0.
Ejemplos Biologicos
Ejemplo 1
Ensayo funcional de TRPM8 canino in vitro
La actividad funcional de los compuestos de la formula (I) se determino midiendo los cambios en la concentration intracelular de calcio usando un tinte fluorescente sensible a Ca2+-. Los cambios en la senal fluorescente fueron monitorizados por un lector de placa fluorescente, FLIPR™ (Molecular Devices) o FDSS (Hamamatsu).
Los aumentos en la concentracion intracelular de Ca2+ se detectaron facilmente con la activation con icilina. Se desarrollaron celulas HEK293 que expresaban TRPM8 canino de forma estable como 10 monocapas en medio esencial minimo de Dulbecco suplementado con 10% FBS, 2mM L-glutamina, 100 unidades/ ml. penicilina, 100pg/ ml. estreptomicina y 400 pg/mL G418. Las celulas se mantuvieron en 5% CO2 a 37 °C. A las 24 h antes del ensayo, las celulas se sembraron en placas de paredes negras y base clara de 384 platillos cubiertos con poli-D- lisina (BD Biosciences, NJ, USA) a una densidad de 5,000 celulas por platillo en 15 medio de cultivo y crecieron toda la noche en 5% CO2 a 37 °C. El dia del ensayo se retiro el medio de cultivo y las celulas fueron cargadas con Calcium 3 Dye (Molecular Devices) por 35 min a 37 °C, bajo 5% CO2 y luego por 25 min a temperatura y atmosfera ambiente. Posteriormente, en las celulas se evaluaron los aumentos inducidos por el agonista en los niveles intracelulares de Ca2+ usando FLIPR™ o FDSS. Las celulas fueron expuestas a compuestos de la formula (I) (a concentraciones variables) y se midio el Ca2+ intracelular por 5 min antes de la adicion de icilina a todos los platillos para alcanzar una concentracion fina que produce aproximadamente un 80% de la respuesta maxima. Se determinaron los valores de EC50 o IC50 para los compuestos de la presente invencion a partir de estudios de dosis-respuesta 25 de ocho puntos y representan la concentracion de compuesto requerido para inducir o inhibir 50% de la respuesta maxima, respectivamente.
La intensidad de fluorescencia maxima (FI) alcanzada con la adicion de icilina se exporto a partir del software FLIPR o FDSS y luego se analizo usando GraphPad Prism 3.02 (Graph Pad Software Inc., CA, U.S.A.). La FI basal se 30 sustrajo antes de normalizar los datos al porcentaje de respuesta maxima. Las curvas se generaron usando
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el promedio de los platillos cuadruplicados para cada punto de datos, se analizaron usando regresion no lineal de la respuesta sigmoidea de la dosis o la respuesta sigmoide de la dosis (pendiente de la variable). Finalmente, los valores de EC50 e IC50 se calcularon con la curva de dosis de mejor ajuste determinada por GraphPad Prism. Los datos resultantes se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3
Cpd No.
IC50 (pM) %Inh @ 1 pM %Inh @ 0.5 pM %Inh @ 0.2 pM
1
0.0358 102.92
2
59.612
3
0.301 101.11
4
0.072, 0.02885 102.46 104.04
5
0.1181 100
6
41.973
7
0.5287 100
8
0.4381 97.472
9
37.985
10
0.158 100.2
11
0.0891 103.62
12
0.2606 101.06
13
0.4888 86.882
14
30.961
15
27.042
16
33.504
17
29.558
18
0.1031 103.95
19
0.5859 79.708
20
0.2327 101.12
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0.2866 95.294
22
0.0384 104.28
23
0.05485, 41.323
24
0.04427 103.77
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0.2734 99.008
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39.484
27
0.0845 100.54
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0.1609 98.259
29
0.4415 85.069
30
0.2573 96.049
31
0.017 102.16
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33
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34
0.226 84
35
0.073 99
36
0.119 95
37
0.217 94
38
0.181 84
39
0.158 93
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61
41
0.082 98
42
0.109 96
43
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44
0.0968 98
45
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0.094 98
49
0.092 83
50
0.1151 98.011
51
0.273 87
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0.219 80
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0.0653 90
54
0.1066 77
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Modelos in vivo
Ejemplo 2
Inhibicion de conductas inducidas por icilina en roedores
Icilina se desarrollo inicialmente como un compuesto "super-enfriante" por Delmar Chemicals Ltd. Posteriormente demostro ser uno de los agonistas mas potentes de TRPM8(McKemy DD,etal., Nature2002, 416(6876): 52-8), teniendo 10 un EC50 = 0.2 pM estimulando la entrada de ion calcio en celulas trasfectadas con TRpM8 (Behrendt HJ, etal., Brit J Pharmacol 2004, 141(4): 737-45).
Las pruebas iniciales in vivo de icilina demostraron que causa sacudidas de "perro mojado" en las ratas. Una conducta similar de escalofrlos o saltos tambien se evidencio en ratones, conejos, gatos, perros y monos. En los humanos, icilina produjo una sensacion de frialdad al contacto con las membranas mucosas, piel de gallina al frlo cuando se gotearon0.1 mg sobre la lengua y frialdad en la boca, faringe y pecho que duraba 30-60 minutos cuando se ingerlan 5-10 mg por via oral (Wei ET, Seid DA, J Pharm Pharmacol. 1983, 35, 110). La inhibicion o inversion de conductas de escalofrlos inducidas por icilina en roedores proporciona evidencia para la utilidad de los antagonistas del TRPM8 de la formula (I) modulando una 20 enfermedad o condition en un mamlfero en el cual la enfermedad o condition es afectada por la modulacion de los receptores TRPM8.
Ejemplo 2a
Inhibicion de las sacudidas de "perro mojado" inducidas por icilina en ratas
Se usaron ratas Sprague Dawley machos (2200-450 g, Charles R1ver Labs, n= 6-9/ tratamiento) para evaluar la capacidad de compuestos seleccionados de la formula (I) para bloquear las sacudidas de "perro mojado" (WDS) inducidas por icilina. Los compuestos de la formula (I) se administraron en un vehlculo apropiado, tal como, hidroxipropil-3-ciclodextrina (HP p CD), metocelulosa, 10% Solutol o H2O, o semejantes, por la ruta apropiada, i.p. o p.o., 30 - 60 minutos antes de icilina. Icilina se administro en PEG-400 o 10% solutol/H2O, a 1.0 o 3.0 mg/kg, i.p. y se contaron las sacudidas espontaneas de "perro mojado" 10-20 minutos post-icilina. Los resultados se presentan como porcentaje de inhibicion de las sacudidas, el cual se calculo como [1-(cuenta de WDS con el compuesto en estudio / cuenta de WDS con el vehlculo)] x 100.
Ejemplo 2b
Inhibicion de conductas inducidas por icilina en ratas
Se usaron ratas Sprague Dawley machos (225-450 g, Charles River Labs, n= 4-6/ tratamiento) para evaluar la capacidad de compuestos seleccionados de la formula (I) para inhibir las sacudidas de "perro mojado" inducidas por icilina. Icilina se administro 10 en PEG-400 o 10% solutol/H2O, a 1.0 o 3.0 mg/kg, i.p. y se contaron las sacudidas de "perro mojado" (WDS) espontaneas 10-20 minutos post-icilina.
Los animales que exhibieron 10 o mas sacudidas fueron asignados al azar a grupos de tratamiento e inmediatamente se les administro compuestos de la formula (I) en un vehlculo apropiado, tal como hidroxipropil-3- ciclodextrina (HP p CD), metocelulosa, 10% Solutol o H2O, o semejantes, y por la ruta apropiada, tal como i.p. o p.o. Se contaron las sacudidas espontaneas de "perro mojado" 60-70 minutos luego de la administration del compuesto. Los resultados se presentan como porcentaje de inhibicion de las sacudidas, el cual se calculo como [1-(cuenta de WDS con el compuesto en estudio / cuenta de WDS con el vehiculo)] x 100.
Ejemplo 3
Modelo in vivo model de dolor inflamatorio cronico: hiperalgesia inducida por el coadyuvante completo de Freund (CFA)
La inyeccion intraplantar de coadyuvante completo de Freund (CFA) en roedores resulta en una reaction inflamatoria prolongada, caracterizada por una hipersensibilidad pronunciada a los estimulos termicos y mecanicos. Esta hipersensibilidad alcanza un maximo entre 24-72 horas despues de la inyeccion y puede durar varias semanas. Para evaluar si los compuestos en estudio de la formula (I) inhiben la hipersensibilidad establecida, puede aplicarse una inyeccion intraplantar de 100 |jL de CFA (suspendido en una emulsion 1:1 de solucion fisiologica y Mycobacterium tuberculosis inactivado por calor en aceite mineral) en una pata trasera de ratas Sprague-Dawley (machos entre 150-350 g). Este paradigma tambien puede conducirse con un regimen de multiple dosificacion o dosificacion profilactica designado
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para alterar el curso del desarrollo de hiperalgesia. Esta prueba predice el efecto analgesico, antiaiodlnico y antihiperalgesico de numerosos agentes cllnicos efectivos, incluyendo acetaminofen, AINES tales como aspirina e ibuprofeno, y opiaceos tales como morfina.
Ejemplo 3a
Hipersensibilidad al calor radiante en la pata inducida por CFA
Cada rata es colocada en una camara de prueba sobre una superficie tibia de vidrio y se le permite aclimatarse por aproximadamente 10 minutos. Luego se enfoca un estlmulo termico radiante (rayo de luz) a traves del vidrio sobre la superficie plantar de cada pata trasera a la vez. El estlmulo termico se desconecta automaticamente por un interruptor fotoelectrico cuando se mueve la pata o cuando se alcanza el tiempo del punto de corte (20 segundos para calor radiante a ~5 Amps). Se registra una latencia a la respuesta inicial (basal) al estlmulo termico para cada animal antes de la inyeccion de CFA. Veinticuatro horas despues de la inyeccion intraplantar de CFA, se reevaluo la latencia de la respuesta del animal al estlmulo termico y se comparo con el tiempo de respuesta basal del animal.
Solo las ratas que exhiben al menos un 25% de reduccion en la latencia de respuesta (es decir, hiperalgesia) son incluidas en el analisis posterior. Inmediatamente despues de la evaluacion de la latencia post-CFA, se administra el compuesto en estudio o vehlculo (usualmente Solutol, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil beta-ciclodextrina o PEG-400) i.p. o p.o. a las ratas. Las latencias de retiro post-tratamiento con el compuesto se evaluan a intervalos fijos de tiempo, 30, 60 y 120 minutos. El porcentaje de inhibicion (%R) de hipersensibilidad se calcula de acuerdo con la siguiente formula:
% Inhibicion =
(Respuesta al tratamiento - Respuesta al CFA)/ (Respuesta basal - Respuesta al CFA) x 100.
Cpd No.
Dosis (mg/kg) Ruta % Inhibicion @2h
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Ejemplo 3b
Hipersensibilidad al frfo en la pata inducida por CFA
Antes de la inyeccion intraplantar de CFA, los ratones o ratas son colocados individualmente en camaras elevadas de observacion que tienen suelo de red de alambre. A traves de la red del suelo se aspersa una serie de tres aplicaciones de acetona (0.04-0.10 mL/aplicacion) sobre la parte inferior de la pata usando un equipo de jeringa multidosis. Una respuesta positiva toma la forma de un retiro abrupto y lamido de la pata. Se registra la duracion acumulativa del lamido para cada uno de los tres ensayos la cual es promediada para dar la respuesta individual. Veinticuatro horas despues de la inyeccion de CFA las duraciones del lamido con acetona se elevan notablemente implicando una hipersensibilidad al frlo. En los compuestos de prueba de la formula (I) puede evaluarse su capacidad de devolver las duraciones del lamido de la pata evocado por acetona a los niveles antes del CFA (casi cero) luego de su administracion sistemica. El porcentaje de inhibicion se calcula como sigue
%Inhibicion = [1-(duracion del lamido con tratamiento / duracion del lamido con vehlculo)] x 100.
Ejemplo 4
Modelos de dolor visceral con irritante abdominal inducido qufmicamente
Se inyecta un irritante qulmico (tal como acido acetico, caolln, bradiquinina, fenil-p-(benzo) quinina, bromo- acetilcolina o zimosan) en ratones por via intraperitoneal, causando una contraccion de la musculatura abdominal, la cual se caracteriza por una elongacion del cuerpo que se extiende a traves de las patas traseras. Se cuantifica el numero de tales respuestas y se reduce con el pretratamiento de analgesicos, formando as! la base para una prueba de pesquisa (Collier HO, et ai, Br J Pharmacol Chemother 1968, 32(2): 295-310). Este tipo de prueba de irritante abdominal se ha usado para predecir el efecto analgesico de numerosos agentes cllnicamente efectivos, cuya potencia en la prueba del irritante abdominal se asemeja a la magnitud de la dosis necesaria en el alivio del dolor cllnico. Tales agentes incluyen acetaminofen, AINES tales como aspirina e ibuprofeno, opiaceos tales como morfina y codelna, y otros analgesicos de accion central, tal como, tramadol.
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Una modificacion del modelo con irritante abdominal de dolor visceral inducido qulmicamente es pretratar a los animales con agentes que inducen respuestas inflamatorias luego de su inyeccion intraperitoneal (tales como LPS, zimosan o tioglicolato). Se ha demostrado que una pequena dosis intraperitoneal de tal inflamogeno, administrada horas o dlas antes del reto agudo con el irritante qulmico, aumenta el numero de contracciones abdominales observadas (Ribeiro RA, etal., Eur J Pharmacol 2000, 387(1): 111-8). Aunque algunos analgesicos son efectivos mitigando la nocicepcion visceroqulmica aguda, otros, particularmente los que dependen de la induccion del receptor son mas efectivos previniendo o revirtiendo el aumento de las respuestas conductuales causadas por un estlmulo inflamatorio precondicionante. Debido a la regulacion en mas del receptor TRPM8 en la inflamacion, se predice que los antagonistas del TRPM8 que son efectivos reduciendo el numero medio de contracciones proporcionen accion analgesica en el uso cllnico humano. La capacidad de los compuestos de la formula (I) para mitigar las contracciones abdominales inducidas por el irritante qulmico luego de un estlmulo inflamatorio precondicionante puede estudiarse como sigue.
Se inyecta tioglicolato (3 %, p/v, 2-3mL i.p.) en ratones CD1 machos (20-40 g, Charles River Labs), a un volumen de dosis maxima de 80 mL/kg, para inducir la inflamacion peritoneal. Luego de un perlodo de preinflamacion de veinticuatro horas a estos ratones se les administran por via oral compuestos de la formula (I) (30 mg/kg; n=10) o vehlculo (HPMC con 2% Tween80; n=9) y luego una hora despues son sometidos a un reto con irritante abdominal de acido acetico (1%, 10 mL/ kg, i.p.). Inmediatamente despues de la inyeccion de acido acetico, los ratones son colocados individualmente en jarras de campana de vidrio (aproximadamente 15 cm de diametro) para contar las contracciones abdominales en los siguientes 15 minutos. Se suma el numero total de contracciones abdominales para cada grupo de tratamiento 25 y se emplea en la siguiente formula para calcular el Porcentaje de Inhibition (%l):
%I = [1-(contracciones con el compuesto en estudio / contracciones con el vehlculo)] x 100.
Ejemplo 5
Modelos in vivo de dolor neuropatico
El nervio ciatico es la mayor inervacion sensorimotora de la pata (miembro). La lesion al nervio ciatico o sus nervios espinales constituyentes a menudo resulta en conductas relacionadas con el dolor. En ratas y ratones, la ligadura ajustada del nervio espinal L5 con sutura de seda, la ligadura ajustada parcial del nervio ciatico con sutura de seda o la ligadura holgada del nervio ciatico con sutura de gut cromico resultaron cada una en conductas reminiscentes de dolor neuropatico en los humanos. Estas lesiones (una por animal) se realizan quirurgicamente en roedores anestesiados. Las lesiones del nervio espinal y del nervio ciatico resultan en alodinia, una respuesta dolorosa a estlmulos normalmente inocuos, e hiperalgesia, una respuesta exagerada a estlmulos normalmente nocivos. Es importante notar que estas conductas relacionadas con dolor son evocadas por los procedimientos de prueba y que el uso normal de la pata (p.ej., caminar) relativamente no se compromete, aparte de la "protection" ocasional de la pata. Posterior a la cirugla, las conductas de los sujetos, tales como acicalarse, alimentarse y ganar peso, son normales, excepto por la hipersensibilidad (como se define antes) de la pata afectada.
Ademas de la induccion por el dano nervioso resultante de traumatismo accidental o procedimientos quirurgicos, el dolor neuropatico tambien puede ser inducido por la diabetes (Fox, A, et ai, Pain 1999, 81:307-316) o por el tratamiento con quimioterapicos, tales como paclitaxel o vincristina (Yaksh, TL, et ai, Pain 2001,93:69-76).
Los agentes que atenuan el dolor neuropatico en la cllnica tambien son efectivos en modelos de dolor neuropatico en roedores. Estos agentes incluyen el recientemente aprobado Cymbalta (Duloxetine, Iyengar, S., etal., JPET 2004 311:576-584), morfina (Suzuki, R, etal., Pain 1999, 80:215-228) y gabapentina (Hunter, JC, etal., Eur J Pharmacol. 1997, 324:153-160). El antagonista dual del receptor TRPV1/TRPM8 BCTC redujo la hiperalgesia mecanica y alodinia tactil en el modelo de dolor neuropatico en roedores de lesion por constriction cronica (Pomonis, Jd, et ai, JPET. 2003, 306:387-393; Behrendt, H, etal., BritJPharm. 2004, 141, 737). La alodinia al frlo es un slntoma particularmente debilitante de las condiciones de dolor neuropatico (Jorum E, et ai Pain 2003, 101:229-235). El efecto antialodlnico de los compuestos de la formula (I) en este modelo en roedores es predictivo del efecto cllnico para estos nuevos agentes.
Ejemplo 5a
Modelo de dolor neuropatico inducido por lesion por constriccion cronica (CCI) - hipersensibilidad inducida por acetona
Se usaron ratas Sprague Dawley machos (225-450 g, n= 5-8/ tratamiento) para evaluar la capacidad de compuestos seleccionados de la formula (I) para inhibir la hipersensibilidad al frlo inducida por la CCI. Se hicieron quirurgicamente cuatro ligaduras holgadas con gut cromico 4-0 alrededor del nervio ciatico izquierdo bajo anestesia inhalatoria como describen Bennett et al (Bennett GJ, Xie YK, Pain 1988, 33(1): 87-107). Catorce a 35 dlas despues de la cirugla para la CCI, los sujetos fueron colocados en camaras elevadas de observation que contenlan suelos de red de alambre y se aspersaron cinco aplicaciones de acetona (0.05 mL/aplicacion separadas
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por aproximadamente 5 minutos) sobre la superficie plantar de la pata usando una jeringa multidosis. Un retiro abrupto o lamido de la pata se considero una respuesta positiva. El numero de respuestas positivas se registro para cada rata en los cinco ensayos. Luego de las determinaciones basales de retiro, se administran compuestos de formula (I) en un vehlculo apropiado, tal como hidroxipropil-3-ciclodextrina (HP p CD), metilcelulosa, Methocel, 10% Solutol o H2O, o semejantes, por la ruta apropiada, i.p. o p.o. Se redetermino el numero de retiros 1 a 3 h despues de la administracion de cada compuesto. Los resultados se presentan como porcentaje 20 de inhibicion de sacudidas, el cual se calculo para cada sujeto como [1 -(retiros con el compuesto en estudio / retiros pre- evaluacion)] x 100 y luego se promediaron por tratamiento.
Ejemplo 5b
Modelo de dolor neuropatico inducido por lesion por constriccion cronica (CCI)-hipersensibilidad inducida por placa fria
En ratas SD machos (175- 325g), se hacen quirurgicamente cuatro ligaduras holgadas con gut cromico 4-0 alrededor del nervio ciatico izquierdo bajo anestesia inhalatoria como describen Bennet et al. (Bennett GJ, Xie YK. Pain 1988, 33(1):87-107). Siete a 21 dlas despues de la cirugla para la lesion por constriccion cronica (CCI), los sujetos pueden ser colocados sobre una placa fria comercial enfriada por elementos peltier de forma que la temperatura de la superficie se mantiene a 1 °C. cada sujeto puede ser sometido a un perlodo de acondicionamiento de 6 minutos seguido por un perlodo de evaluation de 3 minutos durante el cual se registra la duration total de la elevation de la pata trasera. Este procedimiento se repite a varios intervalos antes y despues de la administracion sistemica del medicamento. En los compuestos de la formula (I) puede evaluarse su capacidad de devolver la duracion de la elevacion de pata a los niveles prelesion. La duracion de la elevacion de la pata durante el perlodo de evaluacion de 3 minutos luego de la administracion del compuesto en estudio se toma como un porcentaje de la duracion de la elevacion de la pata durante el perlodo de evaluacion de 3 minutos antes del tratamiento con el compuesto en estudio.
Ejemplo 6
Modelos de piresis/antipiresis inducidos por agente inflamatorio
Los compuestos de la formula (I) pueden ser evaluados en modelos en animales de piresis, de acuerdo con metodos previamente documentados y validados, tales como los descritos por Kozak et al (Kozak W, Fraifeld V. Front 15 Biosci 2004, 9:3339-55). La fiebre es un acompanante frecuente de la enfermedad inflamatoria. Los modelos en animales hacen uso de las propiedades pireticas de la levadura y otros agentes inflamatorios, inyectando una suspension de levadura u otro agente por via subcutanea (Tomazetti J et al,. J Neurosci Methods 2005, 147(1):29-35); Van Miert AS, Van Duin CT., Eur J Pharmacol 1977,44(3) 197-204). Por ejemplo, pueden alojarse ratas Wistar machos (75-100 g) en grupos de cuatro en una jaula a temperatura controlada (23 ± 1 °C) con un ciclo de 12 h de luz: 12 h de oscuridad (luces encendidas a las 07:00 h) y con alimento estandar de laboratorio y agua corriente ad libitum. Todas las temperaturas medidas pueden tomarse entre las 08:00 y 19:00 h. Cada animal puede usarse solo en un estudio. Puede medirse la temperatura rectal (TR) insertando una sonda termistora lubricada (diametro externo: 3 mm) 2.8 cm dentro del recto del animal. La sonda puede estar conectada a un equipo digital, el cual mostraba la temperatura en la punta de la sonda con una precision de 0.1 °C y registra los valores en el tiempo. Inmediatamente despues de medir la temperatura rectal basal inicial, a los animales puede inyectarseles levadura de cerveza seca comercial (Saccharomyces cerevisiae) suspendida en 0.9% NaCl libre de pirogeno (0.05-0.25 g/kg i.p.) o 0.9% NaCl (10 ml/kg). Los cambios de TR pueden registrarse cada hora hasta 12 h, y expresarse como la diferencia a partir del valor basal. Debido a que previamente se ha reportado que la manipulation y el estres relacionado con la medicion de la temperatura alteran la temperatura rectal, estos animales pueden ser habituados al procedimiento de inyeccion y medicion por 2 dlas antes de llevar a cabo los experimentos. En estas sesiones, los animales pueden ser sometidos al mismo procedimiento de medicion de temperatura descrito antes, y puede inyectarseles por via intraperitoneal (i.p.) 0.9% NaCl (10 ml/kg).
Para evaluar el efecto de antipireticos potenciales sobre la temperatura rectal basal a los animales del estudio puede medlrseles su TR por 4 h, y luego de la cuarta medicion de TR se les puede inyectar por via subcutanea (s.c.) el vehlculo (tal como 10% Solutol en agua esteril 5 ml/kg) o compuestos de la formula (I) preparados en el vehlculo. La TR puede registrarse cada hora hasta 8 h despues de las inyecciones del compuesto. Para evaluar el efecto de los compuestos de la formula (I) sobre la hipertermia inducida por la levadura de cerveza, a los animales del estudio se les puede medir su TR basal y luego se les puede inyectar una dosis pirogena de levadura de cerveza (por ejemplo, 0.135 g/kg). Los cambios en la TR pueden registrarse cada hora hasta 4 h, cuando se administran los antipireticos potenciales, tales como esos compuestos de la formula (I). Luego puede monitorizarse la temperatura rectal en las siguientes 8 h. La temperatura rectal basal y los cambios en la temperatura rectal pueden expresarse como media ± S.E.M. de las diferencias a partir de la TR a las 07:00 h. Los datos pueden ser analizados por analisis de varianza de dos vlas (ANOVA) con el tiempo de las medidas tratado como intrasujeto, dependiendo del diseno experimental. El analisis post hoc puede realizarse por la prueba
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F para efecto simple y la prueba de Student-Newman-Keuls, cuando sea apropiado. Un valor de p<0.05 se considerarla estadlsticamente significativo.
La modification de la respuesta piretica posterior por los agentes terapeuticos tambien puede ser monitorizada por telemetrla rectal u otras mediciones de la temperatura corporal. Varios agentes cllnicamente relevantes, como acetaminofen, aspirina e ibuprofeno, reducen la fiebre en estos modelos. El efecto antipiretico de los antagonistas TRPM8, tales como los compuestos de la formula (I), en estas pruebas tambien serlan predictivos de su efecto cllnico.
Ejemplo 7
Modelo de artritis reumatoidea inducido por CFA
Los compuestos de la formula (I) pueden ser evaluados en modelos en animales de artritis reumatoidea, de acuerdo con metodos previamente documentados y validados, tales como los descritos por Nagakura et al (Nagakura Y, et al., J Pharmacol Exp Ther 2003, 306(2): 490-7). Por ejemplo, la artritis puede ser inducida por la inoculation de CFA en las ratas (ratas Lewis machosl 50-225 g; Charles River). En resumen, pueden mezclarse 100 mg de Mycobacterium butyricum (Difco, Detroit, Ml) con 20 mL de aceite de parafina. Luego la mezcla puede ser sometida a autoclave por 20 min a 120°c. Cada rata puede ser inyectada en la region plantar derecha (pata trasera) con la mezcla en un volumen de 0.1-mL bajo anestesia inhalatoria. A las ratas que sirven como controles se les puede inyectar 15 0.1 mL de solution fisiologica. El dolor y otros parametros de desarrollo de enfermedad pueden medirse en las ratas tratadas con CFA o solucion fisiologica justo antes de la inoculacion y hasta 28 dlas posteriores a la inoculacion. La medicion para los parametros de dolor puede conducirse para los puntos finales mecanicos y termicos (calientes o frlos). La medicion de la alodinia mecanica puede realizarse usando los filamentos von Frey (Semmes-Weinstein Monofilaments, Stoelting Co., IL) donde las ratas pueden ser habituadas a jaulas con fondo de red de alambre antes de iniciar el experimento. La alodinia estatica puede evaluarse en las ratas no limitadas tocando la superficie plantar de la pata trasera con los filamentos von Frey en orden ascendente de fuerza (1.2,15, 2.0, 3.6, 5.5, 8.5,12, 15, 29, y 76 g) hasta por 6s o hasta que pueda inducirse una respuesta de retirada de la pata. La menor cantidad requerida para inducir una respuesta puede registrarse como el umbral de retirada en log g. La hiperalgesia termica puede evaluarse usando la prueba de calor radiante donde puede localizarse una fuente movil de calor radiante debajo de una superficie de vidrio sobre la cual la rata esta colocada. El rayo de luz puede enfocarse sobre la pata trasera, y las latencias de retirada de la pata se definen como el tiempo tomado por la rata para retirar su pata trasera de la fuente de calor. La medicion de la hiperalgesia articular puede realizarse por una modificacion del metodo previamente reportado (Rupniak NMJ, etai, Pain. 1997, 71:8997). El torso de cada rata puede sostenerse por el lomo con la palma izquierda, y la flexion y extension (una luego de la otra y cinco veces en cada direction) del tobillo dentro de sus llmites de rango de movimiento puede realizarse con los dedos derechos. El numero total de vocalizaciones emitidas despues de la manipulation (la flexion y extension, cinco veces en cada direccion) puede registrarse para cada pata (la puntuacion maxima es 10 para cada pata).
La puntuacion de movilidad puede realizarse modificando la escala de evaluation reportada por Butler etal.(Butler Sh, etal., Pain 1992, 48:73-81): puntuacion 6, camina normalmente; puntuacion 5, camina protegiendo la pata trasera ipsilateral (la pata trasera ipsilateral toca completamente el suelo); puntuacion 4, camina protegiendo la pata trasera ipsilateral (solo el dedo gordo de la pata trasera ipsilateral toca el suelo); puntuacion 3, camina protegiendo ambas patas traseras (la pat contralateral toca completamente el suelo); puntuacion 2, camina protegiendo ambas patas traseras (solo el dedo gordo de la pata trasera contralateral toca el suelo); puntuacion 1, gatea usando solo las patas delanteras; y puntuacion 0, no se mueve. Los volumenes de la pata pueden medirse por desplazamiento de volumen de solucion electrolltica en un equipo pletismometro comercial. La pata trasera puede sumergirse hasta la union de la piel velluda, y los volumenes pueden leerse en una pantalla digital. La puntuacion de la rigidez articular puede realizarse como sigue: el cuerpo de las ratas puede sostenerse desde el lomo con la palma izquierda, y puede realizarse la flexion y extension (una vez en cada direccion) del tobillo dentro de sus llmites de rango de movimiento con los dedos derechos. Puede confirmarse de antemano que no hay restriction del movimiento del tobillo en las manipulaciones de flexion y extension en las ratas naive, y la calificacion puede realizarse de acuerdo con la escala de evaluacion reportada por Butler et al. (1992): puntuacion 2, hay restricciones de todo el rango de movimiento del tobillo en flexion y extension; puntuacion 1, hay una restriccion de todo el rango de movimiento del tobillo en flexion o extension; y puntuacion 0, sin restriccion. Las mediciones para el volumen de la pata y rigidez articular pueden conducirse para ambas patas traseras.
Puede evaluarse la eficacia antihiperalgesica de los compuestos de la formula (I) como sigue: treinta y dos ratas (ocho ratas por dosis y cuatro dosis por compuesto) que van a ser tratadas con el CFA y otras ocho ratas como controles naive pueden usarse para la evaluacion de cada medicamento. Los efectos analgesicos pueden evaluarse el dla 9 posterior a la inoculacion, cuando la alodinia mecanica, hiperalgesia termica, hiperalgesia articular y rigidez articular en la pata ipsilateral alcancen casi el maximo, aunque esos parametros en la pata contralateral cambiaron solo ligeramente y la alteration sistemica mostrada por el cambio de puntuacion de movilidad es pequena.El dla antes de la evaluacion, puede medirse el peso corporal, la alodinia mecanica, la hiperalgesia termica y la hiperalgesia articular para las 32 ratas que van a ser usadas para la evaluacion del
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compuesto. Las ratas son asignadas al azar a cuatro grupos (ocho ratas por grupo) de forma que las diferencias en los promedios de esos parametros entre los grupos se hagan pequenas. Todas las evaluaciones del efecto analgesico y observaciones conductuales pueden ser llevadas a cabo por el observador que desconoce el tratamiento.
Los datos pueden expresarse como media+/-S.E.M. Las curvas de curso en el tiempo para alodinia mecanica, hiperalgesia termica, hiperalgesia articular, peso corporal y volumen de la pata pueden ser sometidas a analisis de medidas repetidas de dos vlas de varianza con prueba t post hoc. En los experimentos para la evaluacion de los compuestos de formula (I), la diferencia en las puntuaciones entre los grupos tratados con vehlculo y naive control puede analizarse por prueba t de Student para confirmar los cambios significativos en los parametros de dolor en la pata ipsilateral. Los efectos analgesicos pueden analizarse por la prueba t de Dunnett, y en cada caso los grupos tratados con medicamento pueden compararse con el grupo tratado con el vehlculo. En cada analisis estadlstico, la comparacion puede conducirse para las patas del lado correspondiente. Una p<0.05 se considera estadlsticamente significativa. En este modelo, los analgesicos de accion central morfina y tramadol aliviaron completamente el dolor, mientras que los AINES indometacina y diclofenac son parcialmente efectivos, evidenciando la predecibilidad cllnica del modelo. El efecto analgesico de los compuestos de la formula (I) en esta prueba predecirla su utilidad cllnica tratando la artritis.
Ejemplo 8
Modelo in vivo para artritis: hiperalgesia de la articulacion de la rodilla inducida por inflamogeno
Los compuestos de la formula (I) pueden evaluarse en modelos en animales de osteoartritis, de acuerdo con metodos previamente documentados y validados, tales como los descritos por Sluka et al (Sluka KA, Westlund KN., Pain 1993, 55(3):367-77). Por ejemplo, ratas Sprague- Dawley machos (Harlan, Indianapolis, IN) pesando 225 a 350 g pueden ser anestesiadas brevemente con halotano vaporizado y luego inyectadas con una mezcla de 3% carragenina y 3% caolln (100 pL en 0.9% solucion fisiologica esteril) en la cavidad articular de una rodilla. Luego de la inyeccion, los animales pueden ser retornados a sus jaulas hasta el momento de la evaluacion. Para la evaluacion conductual os animales pueden ser colocados en jaulas plasticas claras individuales en la parte superior de una superficie elevada con red de alambre que limite el movimiento. A los animales se les debe permitir aclimatarse por aproximadamente 1 hora antes de la evaluacion. Pueden usarse filamentos von Frey, como se describe antes, para evaluar el aumento de las respuestas a los estlmulos mecanicos. Los filamentos pueden aplicarse sucesivamente a traves de la red de alambre perpendicularmente a la superficie plantar entre las tercera y cuarta falanges de las patas. El umbral de respuesta a los estlmulos mecanicos puede determinarse antes de la inflamacion de la articulacion de la rodilla; 4 horas despues de la inflamacion para confirmar el desarrollo de hiperalgesia; inmediatamente despues de la administracion del compuesto en estudio, tales como los de Formula (I) es decir, 5 horas despues de la inflamacion; y a 8, 12 y 24 horas despues de la inflamacion. La prueba de Kruskal-Wallis, una prueba no parametrica, puede usarse para analizar 15 los efectos para la frecuencia, intensidad y grupo para la respuesta a los estlmulos mecanicos al inicio, 4 horas despues de la inflamacion, y luego del tratamiento con el compuesto (5 horas, 8 horas, 12 horas y 24 horas despues de la inflamacion). Puede ejecutarse una prueba post hoc posterior entre grupos usando la prueba de rangos de signos de Mann-Whitnet. Los datos pueden presentarse como la mediana con los percentiles 25to y 75to. La significancia es p < .05.
Adicionalmente, la marcha del animal u otra conducta relacionada con el dolor puede calificarse como la medida dependiente del efecto doloroso de la artritis sobre la actividad del animal (Hallas B, Lehman S, Bosak A, et al. J Am Osteopath Assoc 1997, 97(4): 207-14). El efecto del medicamento en estudio sobre la conducta normal del animal 25 puede cuantificarse desde cero, significando no respuesta, a tres para alteracion incapacitante. El tratamiento analgesico efectivo incluye la cllnicamente usada indometacina (Motta AF, etal., Life Sci 2003, 73(15): 1995-2004). Asl, el beneficio de los compuestos de la formula (I) en este modelo predecirla su relevancia cllnica.
Ejemplo 9
Modelos de dolor de cancer oseo inducido por celulas de sarcoma
Los compuestos de la formula (I) pueden evaluarse en modelos en animales de dolor de cancer oseo, de acuerdo con metodos previamente documentados y validados, tales como los descritos en la literatura cientlfica (El Mouedden M, Meert TF, Pharmacol Biochem Behav 2005, 82(1): 109-19; Ghilardi JR, et al., J Neurosci 2005, 25(12):3126-31). En la preparacion para la inoculacion de celulas e induccion de tumor, pueden cultivarse celulas murinas de sarcoma osteolltico (NCTC 2472, American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD, USA) en medio NCTC 135 (Invitrogen) conteniendo 10% suero de cabello (Gibco) y pasado 2 veces semanalmente de acuerdo con las gulas ATCC. Para su administracion, las celulas pueden separarse por raspado y luego centrifugarse a 1000x g. El pellet puede suspenderse en medio NCTC 135 fresco (2.5x106 celulas/20 pL) y luego usarse para la inoculacion intramedular en el femur. Pueden usarse ratones C3H/HeNCrl machos (25-30 g, Charles River Labs) en tales experimentos. Luego de la induccion de anestesia general con xilacina (10 mg/kg i-p-) y ketamina (100 mg/kg i.p.) la pata trasera izquierda puede afeitarse y desinfectarse con yoduro de povidona
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seguido por 70% etanol. Luego puede hacerse una incision superficial de 1 cm sobre la rodilla superpuesta a la 15 patela. Luego puede cortarse el ligamento patelar, exponiendo los condilos del femur distal. Puede insertarse una aguja calibre 23 al nivel de la muesca intercondilar y el canal intramedular del femur para crear una cavidad para la inyeccion de las celulas. Pueden inyectarse veinte microlitros de medio (animales simulados) o medio que contiene celulas tumorales (aproximadamente 2.5x106 celulas) en la cavidad osea usando una jeringa. Para prevenir la fuga de celulas fuera del hueso, el sitio de la inyeccion puede sellarse con acrllico dental y la herida cerrarse con puntadas de piel.
Las conductas al dolor pueden ser evaluadas en grupos separados (n=6) de ratones simulados y con tumor oseo con hiperalgesia confirmada evaluada por conducta de elevacion espontanea. Los animales pueden ser evaluados conductualmente durante un perlodo de 3 semanas antes y despues de la inoculacion del tumor. Puede registrarse el peso corporal de los ratones a lo largo del perlodo experimental para ayudar a monitorizar el estado general de salud. Para medir la elevacion espontanea, los animales pueden ser habituados en un cilindro acrllico trasparente de 20 cm de diametro colocado sobre una superficie horizontal y luego de eso ser observados durante 4 min para evaluar la conducta de elevacion espontanea de la pata trasera izquierda. Luego de la evaluation de la conducta de elevacion espontanea, los animales pueden ser colocados inmediatamente en un rotarod de raton (p.ej., ENV-575M, Med Associates Inc., GA, USA) a una velocidad de 16 rpm por 2 min donde se califica el uso del miembro durante la deambulacion forzada: 4=normal; 3=cojera; 2=no uso parcial de la pata trasera izquierda; 1=no uso sustancial de la pata trasera izquierda;0=no uso de la pata trasera izquierda. La evaluacion de la alodinia al frlo puede hacerse exponiendo la pata trasera ipsilateral del raton a aplicaciones repetidas de acetona (20 pL) y cuantificando la frecuencia y/o duration de elevacion/lamido. La evaluacion postmortem de la destruction osea puede evaluarse por procesamiento ACT seguido por escaneo usando un sistema como el sistema microtomografo Skyscan 1076 para imagenes en animales pequenos (Skyscan 1076\, Skyscan, Aartselaar, Belgium). Los parametros histomorfometricos medidos de destruccion osea pueden correlacionarse posteriormente con los puntos finales conductuales.
Los efectos antihiperalgesicos, antialodlnicos y modificantes de la enfermedad de los compuestos de la formula (I) pueden evaluarse en este modelo murino de dolor de cancer oseo en grupos separados (n=6 por grupo de dosis). Los animales con hiperalgesia confirmada, evaluada por elevacion espontanea o evocada por acetona, puede evaluarse conductualmente, por ejemplo, los dlas 15 y 22 luego de la inoculacion del tumor en el femur distal antes y 1 h despues de la administration sistemica de vehlculo (p.ej., 10% Solutol en agua esteril) o compuestos de la formula (I). El analisis estadlstico puede realizarse por ANOVA de una via para comparar las mediciones conductuales y los parametros oseos entre los grupos experimentales. Para comparar las mediciones conductuales y los parametros oseos entre los animales simulados y los que comparten el tumor, puede usarse una prueba U de Mann-Whitney. Los resultados se consideran estadlsticamente significativos a p<0.05 (doble cola). Los datos se expresan como media +/- S.E.M.
El cancer oseo causa un intenso dolor en los humanos, asemejado en los modelos en animales de dolor de cancer oseo en roedores tales como el descrito antes. Los tratamientos analgesicos que son efectivos en este modelo incluyen los inhibidores de la COX-2 (Sabino MA, Ghilardi JR, Jongen JL, etal., Cancer Res 2002, 62(24): 7343-9) y altas dosis de morfina (Luger NM et al., Pain 2002, 99(3): 397-406), agentes usados cllnicamente para el alivio del dolor en pacientes que experimentan dolor de cancer oseo. Debido a que este modelo asemeja tan estrechamente el estado de la enfermedad humana, el hallazgo que la alodinia al frlo es un slntoma prominente (Lee, Seong et al., Yonsei Med J 2005, 46(2):252-9) apoya fuertemente el concepto que los antagonistas TRPM8 de la presente invention proporcionaran alivio del dolor asociado con el cancer oseo humano.
Ejemplo 10
Modelos de tos inducida por irritantes respiratorios
Los compuestos de la formula (I) pueden evaluarse en modelos en animales de actividad antitusiva, de acuerdo con metodos previamente documentados y validados 5, tales como los descritos por: Tanaka, M. and Maruyama, K. J. Pharmacol.Sci. 2005, 99(1):77-82; Trevisani, M., etal., Throax2004, 59(9):769-72; y Hall, E., etal., J. Med. Microbiol. 1999, 48:95-98. La evaluacion se conduce en camaras ventiladas trasparentes con un flujo de aire constante de 400 mL/min. El agente tusivo (acido cltrico 0.25 M o capsaicina 30 mM) puede nebulizarse a traves de un nebulizador miniultrasonico con un flujo de salida de 0.4 mL/min. La aparicion de tos puede detectarse por medio de un microfono de balita y confirmarse por la postura caracterlstica del animal. Los sonidos de tos pueden registrarse y almacenarse digitalmente. Un observador a ciegas cuenta posteriormente el numero de esfuerzos inducidos de tos. En algunos casos, los animales pueden ser sensibilizados por prexposicion a ciertos agentes, como ovalbumina. Puede administrarse un compuesto en estudio al pico de la tos inducida por el irritante para evaluar los efectos antitusivos del compuesto. Ademas, pueden utilizarse reglmenes profilacticos o multiples de dosificacion para evaluar en el compuesto en estudio la modulation de la aparicion y duracion de la tos inducida por el irritante. Variaciones de estas pruebas predicen los efectos antitusivos de agentes cllnicos efectivos, incluyendo antagonistas NMDA, tales como dextrofano y dextrometorfano, opiaceos tales como codelna, agonistas beta 2 tales como salbutamol y antimuscarlnicos tales como ipatropio (Bolser, D.C., etal., Eur. J. Pharmacol. 1995, 277(2-3):159-64; Braga, P.C., Drugs Exper. Clin. Res.1994, 20:199-203). La action antitusiva de
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mentol 25 en cobayos y humanos Eccles R., Curr Allergy Asthma Rep 2003, 3(3):210-4; Laude EA, etal., Pulm Pharmacol. 1994, 7(3):179-84; Morice AH, etal., Thorax 1994, 49(10):1024-6) es predictiva de la utilidad clinica de los compuestos de la formula (I) como agentes antitusivos.
Ejemplo 11
Modelos inducidos por irritante de prurito, dermatitis por contacto, eccema y otras manifestaciones de alergia cutanea, hipersensibilidad y/o inflamacion
Los compuestos de la formula (I) pueden evaluarse en modelos en animales de dermatitis por contacto o prurito, de acuerdo con metodos previamente documentados y validados, tales como los descritos en la literatura cientifica (Saint-Mezard P, et al., EurJ Dermatol. 2004, 14(5):284-95; Thomsen J.S., etal. J. Exp Dermatol. 2002, 11(4):370- 5; Weisshaar E, et al., Arch Dermatol Res 1998, 290(6):306-11; Wille JJ, etal., Skin PharmacolAppl Skin Physiol. 1999, 12(1-2): 18-27). Ratones (o especies tales como cobayos o ratas) pueden ser sensibilizados con 25 ml de 0.5% solucion de dinitrofluorobenceno (DNFB diluido 4:1 en acetona: aceite de oliva inmediatamente antes de la aplicacion de otros haptenos, tales como 12-miristato-13 acetato, cloruro de picril, oxazolona, capsaicina, acido araquidonico, acido lactico, acido trans-retinoico 15 o lauril sulfato de sodio) pintados en la piel dorsal afeitada o no tratados (controles). Cinco dias despues, 10 mL de 0.2% DNFB una dosis no irritante) puede aplicarse sobre ambos lados de la oreja derecha y la misma cantidad de solvente sola sobre la oreja izquierda. El grosor de la oreja puede monitorizarse diariamente usando un compas. Los compuestos de la formula (I) pueden administrarse al pico de la inflamacion para evaluar la actividad antialergica de los compuestos. Ademas, pueden utilizarse regimenes profilacticos o multiples de dosificacion para evaluar en el compuesto en estudio la modulation de la aparicion y duration de la actividad antialergica. Variaciones de estas pruebas pueden predecir la actividad antialergica y pruritica de los agentes clinicos efectivos. La capacidad de estos modelos para predecir el efecto terapeutico de los compuestos en condiciones cutaneas humanas esta apoyada por la capacidad a traves de las especies de la serotonina para inducir prurito (Weisshaar E, Gollnick H., Skin Therapy Lett 2000, 5(5):1-2,5). Adicionalmente, la propiedad sensibilizante de contacto de los medicamentos comerciales importantes y la capacidad de los moduladores del canal ionico para prevenir y tratar la sensibilization de la piel en estos modelos (Kydonieus A, etal., Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials 24th:23-24, 1997) demuestran la utilidad terapeutica de los compuestos de la formula (I) en la sensibilizacion cutanea.
Ejemplo 12
Modelos inducidos por irritante qufmico de rinitis y otras manifestaciones de hipersensibilidad y/o inflamacion nasal
Los compuestos de la formula (I) pueden evaluarse en modelos en animales de rinitis, de acuerdo con metodos previamente documentados y validados, tales como los descritos en la literatura cientifica (Hirayama Y, et al., Eur J Pharmacol. 2003, 467(1-3):197-203; Magyar T, etal., Vaccine 2002, 20(13-14): 1797-802; Tiniakov RL, etal., J Appl Physiol 2003, 94(5): 1821-8). La evaluation puede conducirse en raton, cobayo, perro o humano en respuesta al reto intranasal 10 con uno o mas irritantes, tales como aire frio, capsaicina, bradiquinina, histamina, polenes, sulfato de dextrano, 2,4-tolileno diisocianato, Bordetella bronchiseptica, Pasteurella multodica o acido acetico. En algunos casos, los animales pueden ser sensibilizados por prexposicion a ciertos agentes, incluyendo ambrosia u ovalbumina. Antes o despues de la administration del irritante, el sujeto del estudio puede recibir, respectivamente, la administracion profilactica o terapeutica una o mas veces de compuestos de la formula (I), o vehiculo control, por la via enteral o parenteral. Las diferencias significativas indicativas de rinitis nasal o sensibilizacion para los sujetos tratados con el compuesto en estudio comparados con los sujetos tratados con vehiculo pueden tomarse como evidencia de actividad antirrinitica. Variables independientes incluyen dosis, frecuencia y ruta de administracion, intervalo de tiempo entre la administracion profilactica o terapeutica del compuesto en estudio y reto con el irritante, asi como genotipo de sexo y no sexo del sujeto en estudio. El papel intimo de la inflamacion neurogenica en estos estados de hipersensibilizacion demuestra que los compuestos de la formula (I) desensibilizan o bloquean la sensibilizacion subyacente a estos estados de enfermedad.
Ejemplo 13
Modelos inducidos por conflicto de ansiedad, trastorno de panico y otras respuestas estresantes no- adaptativas o respuestas fobicas
Los compuestos de la formula (I) pueden evaluarse en modelos en animales de ansiedad, trastornos del panico y otras respuestas no adaptativas, de acuerdo con metodos previamente documentados y validados, tales como los descritos por Cryan y Holmes (Cryan JF, Holmes A., Nat Rev Drug Discov 2005, 4(9):775-90) o Braw et.al. (Braw Y, et al., Behavioural Brain Research 2006, 167:261-269). Especificamente. para los estudios en ratas, pueden utilizarse los siguientes aparatos: una arena abierta (62 cmx62 cm) rodeada por paredes opacas (30 cm de alto) y un laberinto en cruz que consiste en dos brazos abiertos, 50 cmx10 cm, y dos brazos cerrados, 50 cmx10 cmx40 cm con un techo abierto, de tal forma que los dos brazos de cada tipo estan opuestos entre si. El laberinto se eleva
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a una altura de 70 cm. Las paredes de los brazos cerrados estan hechos de Plexiglas negro, mientras que los suelos de Plexiglas blanco. Los registros de videocinta pueden analizarse usando el sistema "Observer" (Noldus Information Technology). Una rata puede retirarse de su jaula, pesarse y colocarse suavemente en el centro de la arena abierta. A la rata puede permitlrsele explorar la arena abierta libremente mientras se registra en video su conducta por 5 min. Luego de ello, puede ser trasferida al laberinto en cruz y colocada en el centro, frente a un brazo cerrado. La conducta de la rata puede registrarse otra vez en video por 5 min, luego de lo cual puede retornarse a su jaula. El aparato puede limpiarse usando una solucion de 70% etanol entre ratas. 15 Las medidas en arena abierta y en laberinto en cruz pueden agruparse en dos clases conductuales, es decir "conductas semejantes a ansiedad" y "actividad".
Las medidas conductuales abiertas pueden incluir 1) Medidas de ansiedad: % tiempo en el cuadrado central, % numero de entradas al cuadrado del centro (a partir del total de cuadrados entrados), % tiempo congelado, latencia hasta el primer congelamiento (el congelamiento se califica cuando el sujeto esta en un estado inmovil por al menos 3 segundos; 2) Medidas de actividad: Total de cuadrados entrados, numero de encabritamientos (parada sobre las dos patas traseras), latencia para el primer encabritamiento. Las medidas en el laberinto en cruz pueden incluir 1) Ansiedad: % tiempo en los brazos abiertos, % numero de entradas a los brazos abiertos (a partir del total de entradas), numero de caldas no protegidas de la cabeza, latencia para entrar al brazo abierto; y 2) Actividad: Entradas totales a todos los brazos. Las conductas semejantes a ansiedad y la actividad pueden analizarse por ANOVA de una via sobre cada una de las medidas, para cada una las comparaciones entre sujetos. Los analisis del laberinto en cruz pueden conducirse de la misma forma.
La evaluacion tambien puede conducirse en el raton o la rata de esta forma para medir la evitacion de otros estlmulos aversivos, tales como las pruebas anticonflicto de Geller o 30 Vogel, la prueba de luz/oscuridad y la prueba de hoyo-tarjeta (ver Cryan JF, Holmes A., Nat Rev Drug Discov 2005, 4(9):775-90). Antes de la exposicion ambiental, el sujeto en estudio puede recibir la administracion profilactica una o mas veces de compuestos de la formula (I), o vehlculo control (p.ej., 10% Solutol en agua esteril), por via enteral o parenteral. Puede medirse el tiempo acumulativo o numero de veces pasadas en la conducta aversiva. Las diferencias significativas en una o mas de estas medidas para los sujetos tratados con el compuesto en estudio comparados con los sujetos tratados con vehlculo pueden tomarse como evidencia de actividad ansiolltica. Debido a que estos modelos estan farmacologicamente validados por la efectividad de los ansiollticos cllnicamente utiles (Cryan JF, Holmes A., Nat Rev Drug Discov 2005, 4(9):775-90), seran utiles para la deteccion de compuestos ansiollticos de la formula (I).
Ejemplo 14
Modelos de incontinencia urinaria inducida por presion vesical e hipertrofia
Los compuestos de la formula (I) pueden evaluarse en modelos en animales de incontinencia urinaria, de acuerdo con metodos previamente documentados y validados, tales como los descritos en la literatura (Kaiser S, Plath T, (Metagen Pharmaceuticals GmbH, Germany). DE Patent Number 1,0215,321.; McMurray G, etal., Br J Pharmacol 2006, 147 Suppl 2:S62-79). El TRPM8 se expresa en la prostata, testlculos, tubulos seminlferos, piel escrotal y vejiga inflamada (Stein RJ, etal., J Urol. 2004, 172(3): 1175-8); (Stein RJ, etal., J Urol. 2004, 172(3): 1175-8; Mukerji, etal., BMC Urology2006, 6:6). La excitacion de los receptores TRPM8 a traves del enfriamiento o la aplicacion de mentol causa la contraccion en la vejiga y un descenso en el volumen umbral de miccion (Tsukimi Y, Mizuyachi K, etal., Urology. 2005, 65(2):406-10). Para evaluar la actividad potencial en incontinencia urinaria en los compuestos de la formula (I), a ratas Sprague-Dawley se les implantan quirurgicamente cateteres vesicales que permiten la administracion de fluido (solucion fisiologica) y la monitorizacion de la presion (usando un trasductor de presion). Los registros de cistometrla pueden monitorizarse con un pollgrafo para evaluar el intervalo de miccion, presion umbral, capacidad vesical, distensibilidad vesical y el numero de contracciones vesicales espontaneas. Por ejemplo, el cateter vesical puede conectarse a una bomba de infusion Harvard, y se perfunden las vejigas toda la noche con solucion fisiologica a 2 mL/k. La manana siguiente el cateter vesical puede unirse (usando un conector "T") a un trasductor de presion Statham (Modelo P23Db) y a una bomba de infusion Harvard.
Un matraz de plastico unido a un trasductor de desplazamiento de fuerza (Grass FT03) puede colocarse debajo de la jaula de la rata para recolectar y registrar el volumen urinario. La evaluacion cistometrica de la funcion vesical puede iniciarse infundiendo solucion fisiologica (20 mL/h) y luego de la primera miccion la infusion se mantiene por 20 min. Dos horas despues del primer perlodo de cistometrla, a las ratas se les puede administrar por via oral los compuestos de la formula (I) y se realiza una segunda cistometrla entre 30 min y 4 h luego de la administracion del compuesto en estudio. El vehlculo apropiado (p.ej., 10% Solutol en agua esteril) puede administrarse similarmente a grupos de ratas que sirvan como controles y la cistometrla puede realizarse en los mismos puntos de tiempos respectivos.
Compuestos de la formula (I) tambien pueden evaluarse bajo condiciones de hipertrofia e inestabilidad vesical. Bajo anestesia, se hace una ligadura con seda alrededor de la uretra proximal de roedores produciendo una obstruccion parcial del tracto de salida y desarrollo posterior de vejiga hipertrofiada a las 6-9 semanas
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(WoodsM., et al., J. Urology. 2001, 166:1142-47). Los registros de cistometrla pueden luego evaluarse como se describe antes. Tales procedimientos precllnicos son sensibles a 15 compuestos que tienen utilidad cllnica para el tratamiento de la incontinencia urinaria (Soulard C, et al., J Pharmacol Exp Ther 1992, 260(3): 1152-8) y la actividad de los compuestos de la formula (I) en este modelo predecirla su utilidad cllnica.
Ejemplo 15
Modelo in vivo para estados de dolor central aumentado por frfo
La lesion al cerebro o medula espinal, tal como la causada por traumatismo, flujo sangulneo interrumpido o enfermedades neurodegenerativas, a menudo precipita una condicion de dolor central. Ejemplos de tales lesiones caracterizadas, en parte por una hipersensibilidad a los estlmulos frlos incluyen la esclerosis multiple (Morin C, et al., Clin 25 JPain 2002, 18(3):191-5; Svendsen KB, et al. Pain 2005, 114(3):473-81), ictus o isquemia cerebral (Greenspan JD, etal., Pain. 2004, 109(3):357-66) y lesion de la medula espinal (Defrin R, Ohry A, Blumen
N, Urea G., Pain 2001,89(2- 3):253-63; Defrin R, etai., Brain 2002, 125(Pt 3):501 -10; Finnerup NB, etai., Anesthesiology 2005, 102(5): 1023-30). Cada una de estas condiciones puede modelarse facilmente en animales para la evaluacion de la capacidad de los compuestos de la formula (I) para modificar el estado hipersensible. Por ejemplo, puede realizarse una lesion a la columna espinal (SCI) en ratas Sprague-Dawley adultas que tengan un peso corporal de 150-200 g al momento de la cirugla (Erichsen, et al., Pain 2005, 116:347-358). Las ratas pueden ser anestesiadas con hidrato de cloral (300 mg/kg, i.p., Sigma, USA) y puede insertarse un cateter en la vena yugular. Luego puede hacerse una incision en la piel en la llnea media a lo largo de la espalda para exponer las vertebras T11-L2. Los animales pueden posicionarse debajo de un laser ion argon ajustable (Innova model 70, Coherent Laser Products Division, CA, USA) operando a una longitud de onda de 514 nm con un poder promedio de 0.17 W. El laser puede enfocarse en un rayo delgado que cubre la vertebra T13, la cual puede ser irradiada por 10 min. Inmediatamente antes de la irradiacion, puede inyectarse eritrosina B (AldRich, 32.5 mg/kg, disueltos en
O. 9% Solucion fisiologica) por via intravenosa a traves del cateter yugular. Debido al rapido metabolismo de eritrosina B, la inyeccion puede repetirse luego de 5 min para mantener concentraciones sangulneas adecuadas. Durante la irradiacion, la temperatura del cuerpo puede mantenerse a 37-38 °C con una compresa caliente. Luego de la irradiacion la herida puede cerrarse por capas y suturarse la piel.
En las ratas con SCI puede evaluarse la presencia de conductas semejantes a dolor a partir de las 3-4 semanas despues de la cirugla. El vello de los animales puede afeitarse al menos un dla antes del examen del umbral cutaneo al dolor para evitar la sensibilizacion de los receptores cutaneos. Durante la evaluacion, las ratas pueden ser sostenidas suavemente en posicion de pie por el experimentador y puede examinarse en el area del lomo y las patas traseras la hipersensibilidad a la estimulacion sensitiva. El dla de la evaluacion del medicamento, a las ratas con SCI puede administrarse el medicamento de acuerdo con el esquema experimental y el curso en el tiempo de las conductas semejantes a dolor puede medirse. Para evaluar la presencia de alodinia al frlo, puede aspersarse cloruro de etilo o acetona sobre la piel de los animales, a menudo lo que previamente se habla determinado que era sensible a la estimulacion mecanica por la evaluacion con el filamento de von Fry. La respuesta posterior a la estimulacion frla puede ser observada y clasificada de acuerdo con la siguiente escala: 0, sin respuesta visible; 1, respuesta localizada (sacudida de la piel) sin vocalizacion; 2, vocalizacion transitoria; 3, vocalizacion sostenida. Puede usarse el ANOVA de Kruskal Wallis sobre rangos para analizar los efectos globales de los datos no parametricos obtenidos en respuesta a la estimulacion frla luego del pretratamiento con compuestos de la formula (I) o vehlculo.
Ejemplo 16
Modelo in vivo para escalofrfos postanestesicos
El temblor postanestesico espontaneo que asemeja escalofrlos es comun durante la recuperacion de la anestesia. Los riesgos para los pacientes postoperatorios incluyen un aumento en la tasa metabolica hasta 400%, hipoxemia, dehiscencia de la herida, dano dental y disrupcion de reparaciones quirurgicas delicadas. La etiologla del temblor postanestesico espontaneo se atribuye mas comunmente a los escalofrlos termorregulatorios normales en respuesta a la hipotermia intraoperatoria. En muchos quirofanos y salas de recuperacion, los escalofrlos se controlan con el uso de humidificadores, mantas termicas y la inhalacion de oxlgeno caliente humidificado. Sin embargo, el control farmacologico es una modalidad de tratamiento alterno efectiva (Bhatnagar S, etal., Anaesth Intensive Care 2001,29(2):149-54; Tsai YC, Chu KS, Anesth Analg 2001,93(5): 1288-92). En los compuestos de la formula (I) puede evaluarse su capacidad de mitigar los escalofrlos postanestesicos inducidos usando modelos en animales tales como los descritos por Nikki et al (Nikki P, Tammisto T, Acta Anaesthesiol Scand 1968, 12(3): 12534 y Grahn (Grahn, DA, etal., J Applied Physiology 1996, 81:2547-2554). Por ejemplo, a ratas Wistar (machos, pesando 250-450 g;) puede implantarseles quirurgicamente un equipo de registro EEG/EMG para evaluar la actividad de temblor postanestesico. Los electrodos de EEG se localizan bilateralmente a 2 mm de la llnea media y adyacentes al bregma y lamda. Luego de un perlodo de recuperacion de una semana, puede monitorizarse el EEG fronto-occipital, EMG bruto y actividades EMG integradas, as! como tres temperaturas (piel, rectal y de la manta de agua durante la anestesia), y la temperatura ambiente postanestesia a lo largo del experimento usando termopares constantin de cobre. Las senales de EEG y EMG pueden registrarse en papel pollgrafo (5 mm/s, pollgrafo Grass
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modelo 7E), y durante la recuperacion de la anestesia, el EEG es calificado por computadora en epocas de 10 segundos como sincronizado: actividad de alta amplitud (.100 pV) y baja frecuencia (1-4 Hz dominado) caracterlstica del sueno de onda lenta (parecido a SWS) o desincronizado: amplitud baja (75 pV) y alta frecuencia (5-15 Hz dominado), caracterlstica de la vigilia y del sueno de movimiento ocular rapido (semejante a W). La actividad EMG puede cuantificarse como el voltaje sumado promediado/intervalo de tiempo procesando la senal EMG bruta a traves de un integrador (Grass modelo 7P3, constante de tiempo 0.5 s). El dla de un experimento, el animal puede ser colocado en una caja acrllica pequena (15 x 15x15 cm) y ser expuesto a una mezcla de vapor de halotano-aire (4% halotano). Inmediatamente despues de la induccion de la anestesia, el animal puede ser retirado del encierro y posteriormente anestesiado a traves de un cono nasal. Luego del cese de la anestesia, pueden juzgarse dos etapas de recuperacion: salida de la anestesia y restauracion de la actividad conductual (recuperacion conductual). La salida de la anestesia puede definirse como un aumento en la actividad EMG tonica y un cambio en el EEG de un patron SWS a un patron W. Conductualmente, la recuperacion ha ocurrido cuando el animal se para a partir de una posicion prona e inicia movimientos coordinados. Los intervalos de tiempo a partir de la culmination de la anestesia a la salida y la recuperacion conductual pueden medirse en todos los animales. Los datos de los intervalos de tiempo pueden ser sometidos a un analisis de varianza de medidas repetidas, y puede emplearse el metodo de Scheffe para evaluar las diferencias entre pares de medias.
Ejemplo 17
Ensayos de pinzamiento zonal de membrana con TRPM8
Para los experimentos de pinzamiento zonal de membrana, celulas HEK293 son trasfectadas de forma estable con TRPM8 canino y cultivadas en DMEM suplementado con 10% suero fetal bovino, 100 unidades/ml penicilina, 100 pg/ml estreptomicina y 1 mg/ml G418. Las celulas son mantenidas a 37 °C y en 5% CO2.
La solution extracelular contiene (en mM): NaCI, 132; EGTA, 1; KCI, 5.4; MgCl2, 0.8; HEPES, 10; glucosa, 10; pH=7.4. Los registros se realizan usando la tecnica convencional de pinzamiento zonal a celula completa, 1-2 de emplacar las celulas sobre portaobjetos de vidrio a densidades apropiadas para registro de una celula. Las corrientes son amplificadas con un amplificador de pinzamiento zonal y filtradas a 2 kHz (Axopatch 200B, Molecular Devices, Union City, CA). Se aplica mentol (100 pM) a la celula a 0.5 ml/min a traves de un sistema de perfusion alimentado por gravedad. Los registros que envuelven la activation por mental se realizan a 22 °C.
En los experimentos donde las temperaturas varlan, las rampas de temperatura son generadas enfriando el perfusado en un enfriador en llnea (Modelo SC-20, Warner Instruments, Hamden, CT) controlado por un controlador de temperatura (Modelo CL-100, Warner Instruments). La temperatura en la vecindad de la celula registrada se mide con una termo-microsonda miniatura ajustada conectada a un termometro de monitorizacion (Modelo TH-8, Physitemp, Clifton, NJ), y se tomaron muestras usando Digidata 1322A y pCIamp 9.0 (Molecular Devices), as! como las corrientes medidas al mismo tiempo en el modo de pinzamiento zonal de celula completa. Se toman muestras continuas de la corriente 5 (a 100 Hz) a un potencial de -60 mV.
Los compuestos de la formula (I) se diluyen a partir de stocks de 10 mM DMSO (almacenados a -20 °C) en una solucion extracelular conteniendo 100 pM mentol o sometidos a enfriamiento. Se aplican concentraciones cada vez mayores de un compuesto a una celula de forma acumulativa y las respuestas dependientes de la concentration se miden luego de alcanzar la activacion en estado estacionario por 100 pM mentol o enfriamiento a 10 °C, Se aplica una concentracion saturante de un antagonista de referencia al final de un experimento (en presencia de 100 pM mentol o 10 °C de temperatura) para establecer el basal a partir del cual se sustraen las otras mediciones.
El porcentaje de inhibition por un compuesto se calcula como sigue: 100x(1-lcomp/l0); donde lcomp y l0 son las amplitudes de la corriente en estado estacionario en presencia o ausencia de una concentracion de compuestos de la formula (I). Los datos de concentracion-respuesta se ajustan a una funcion loglstica como sigue: R = 100/(1+c/ IC50)p; donde R es el porcentaje de inhibicion, p es el coeficiente Hill y c es la concentracion de compuestos de la formula (I).
Ejemplo 18
Ensayo funcional in vitro de TRPM8 en ratas y humanos
Para la expresion funcional del TRPM8, los cDNA de longitud completa que codifican el TRPM8 humano y de rata son subclonados en vectores pCI-NEO de expresion en mamlferos. Los constructos de expresion son transitoriamente trasfectados en celulas HEK293 de acuerdo con las instrucciones de reactivo de trasfeccion FuGENE 6® (ROCHE). Se desarrollaron celulas HEK293 como monocapas en medio esencial mlnimo de Dulbecco suplementado con 10% FBS, 1mM L-glutamina, 100 unidades/ mL penicilina y 100ug/ ml. estreptomicina. Las celulas son mantenidas en 5% CO2 a 37 °C. A las veinticuatro horas, el TRPM8 humano y de rata transitoriamente trasfectado es sembrado en placas de base clara de 384 platillos cubiertos con poli-D-lisina (BD
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Biosciences, NJ, USA) a una densidad de 10,000 celulas por platillo en medio de cultivo y se hacen crecer toda la noche. El dia siguiente, se remueve todo el medio y las celulas son incubadas con 52 pL de 0.5 X Calcium 3 Dye (Molecular Devices) preparado en amortiguador de ensayo completo que contiene 20mM HEPES, 0.1% BSA y 2.5mM probenecid a 37 °C por treinta y cinco minutos. Las celulas luego son incubadas por quince minutos adicionales a temperatura ambiente antes de iniciar los experimentos. Luego de la incubacion, las placas se insertan en un instrumento FDSS, donde las celulas se enfrentan con compuestos de la formula (I) (a concentraciones variables) y se mide el Ca2+ intracelular 5 min antes de la adicion de 100 nM 10 icilina. Los valores de IC50 para los compuestos de la formula (I) se determinan a partir de estudios de dosis-respuesta de ocho puntos
La intensidad de fluorescencia maxima (FI) alcanzada con la adicion de icilina se exporto a partir del FDSS y luego se analizo usando GraphPad Prism 3.02 (Graph Pad Software Inc., CA, U.S.A.). La FI basal se sustrajo antes de normalizar los datos al porcentaje de respuesta maxima. Las curvas de dosis respuesta a partir del promedio de platillos cuadruplicados para cada punto de datos se analizan usando regresion no lineal de la respuesta sigmoide de dosis o respuesta sigmoide de dosis (pendiente variable). Finalmente, los valores de IC50 se calcularon con la curva de dosis de mejor ajuste determinada por Prism.
Ejemplo 19
Respuestas presoras evocadas por frfo
Los compuestos de la formula (I) pueden evaluarse en humanos y animales en cuanto a su capacidad de mitigar las respuestas presoras cardiovasculares evocadas por la exposicion al frio. El enfriamiento ambiental estacional se asocia directamente con presion arterial elevada y una elevada incidencia de eventos coronarios en poblaciones humanas en todo el mundo (Barnett, AG, et al., J Epidemiol Community Heath. 2005, 59:551-557). La prueba presora fria clinica evalua los cambios en la presion arterial (BP) y percepcion del dolor al frio durante una inmersion por 2-3 minutos de una mano en agua fria. Esta prueba puede utilizarse para caracterizar compuestos analgesicos (Koltzenberg M, etal., Pain 2006, 126(1-3):165-74) y evaluar la hipersensibilidad al frio (Desmeules JA ,et al., Arthritis Rheum. 2003, 48(5): 1420- 9). Los compuestos de la formula (I) pueden estudiarse en un paradigma de presor frio en rata anestesiada para determinar si el antagonismo del TRPM8 interferiria con la respuesta presora de la presion arterial a la estimulacion fria de las patas delanteras. Ratas Sprague-Dawley machos (300 -450g) anestesiados con pentobarbital sodico son instrumentados con un cateter yugular y un trasductor de presion carotidea permanente. Se administra vehiculo (10% Solutol en agua) o compuesto en estudio (1 mL/kg) por un minuto a traves del cateter intravenoso. Diez minutos despues ambas patas delanteras se envuelven en hielo molido por 5 minutos. Los cambios porcentuales en la presion arterial media en respuesta a este estimulo frio se calculan para los pretratamientos con vehiculo y compuesto en estudio. El porcentaje de inhibicion atribuida al tratamiento con el compuesto en estudio se determina usando la siguiente formula: % I nhibicion = [1- (% cambio en la BP evocado por el compuesto en estudio / % cambio en la BP evocado por frio posterior al vehiculo)] x 100.

Claims (44)

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    Reivindicaciones
    1. Un compuesto de Formula (I)
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    Donde
    A es fenil, thienil, o C5-7cicloaquil;
    en tanto que cuando A es fenil, R2 es distinto a 2-cloro, 2-C1-4alcoxi, 4-C1-4alcoxi, 2-C1-4alcoxicarbonil o 4-C1-4alcoxicarbonil;
    0, cuando A es fenil, L es -N(R3)(CH2)n- y R1 y L estan unidos a atomos adyacentes de carbono de fenil, R1 and R3 son tomados opcionalmente con los atomos a los cuales estan unidos para formar dihidro-indol-1-il o dihidro-quinolin-1 il;
    R1 es uno a tres sustituyentes seleccionados a partir del grupo consistente en hidrogeno, C^alquil, C1. 4alcoxi, fluoro, cloro e hidroxi;
    L es —Z -(CH2)n- o -CH2-; n is 0 o 1;
    Z es O, S, o NR3; en tanto que cuando Z es O o S, A es fenil;
    R2 es hidrogeno, C^alquil, C^alcoxi, trifluorometil, cloro, fluoro, bromo, carboxi o C^alcoxicarbonil;
    R3 es hidrogeno o C^alquil;
    R4 es hidrogeno o C^alquil;
    R5 es naftil, indanil, tetralinil o un heteroaril de 9 a 10 miembros seleccionados a partir del grupo consistente en bencimidazolil, cinnolinil, 1H-indazolil, indolil, isoindolil, isoquinolinil, naftiridinil, ftalazinil, quinazolinil, quinolinil y quinoxalinil; donde R5 se sustituye opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo consistente en C^alquil, hidroxi, C^alcoxi, trifluorometil, cloro, fluoro, bromo, carboxi, C1-44alcoxicarbonil y ciano; y enantiomeros, diastereomeros, solvatos y sales farmaceuticamente aceptables de estos; en tanto que un compuesto de Formula (I)
    es distinto a un compuesto donde A es fenil, R1 es 3-cloro, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n- n es
    1, Z es NR3, R3 es hidrogeno, R4 es hidrogeno, y R5 es isoquinolin-5-il;
    un compuesto donde A es fenil, R1 es 2-fluoro, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n—, n es 0, Z es NR3, R3 es hidrogeno, R4 es hidrogeno, y R5 es indol-4-il; y
    un compuesto donde A es fenil, R1 es 4-metoxi, R2 es 4-cloro, L es -Z-(CH2)n—, n es 0, Z es NR3, R3 es hidrogeno, R4 es hidrogeno, y R5 es isoquinolin-5-il.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la declaration 1 donde A es fenil, ciclopentil o ciclohexil;
    en tanto que cuando A es fenil, R2 es distinto a 2-cloro, 2-C%4alcoxi, 4- C%44alcoxi, 2-C1-4alcoxicarbonil o 4-C% 4alcoxicarbonil; o, cuando A es fenil, L es -N(R3)(CH2)n- y R1 y L estan unidos a atomos adyacentes de carbono de fenil, R1 y R3 estan tomados opcionalmente con los atomos a los cuales estan unidos para formar dihidro- indol-1-il o dihidro- quinolin-1-il.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la declaracion 2 donde A es fenil; en tanto que R2 es distinto a 2-cloro, 2-C1- 4alcoxi, 4-C1-4alcoxi, 2-C1-4alkoxicarbonil, o 4-C1-4alkoxycarbonil; y, cuando L es -N(R3)(CH2)n-, y R1 y L estan unidos a atomos de carbono adyacentes de fenil, R1 y R3 ason tomados opcionalmente con los atomos a los cuales estan unidos para formar dihidro-indol-1-il.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la declaracion 3 donde A es fenil; en tanto que R2 es distinto a 2-cloro, 2-C1- 4alcoxi, 4-C1-4alcoxi, 2-C1-4alcoxicarbonil, o 4-C1-4alcoxicarbonil.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la declaracion 1 donde R1 es uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo consistente en hidrogeno, C^alquil, C%4alcoxi, fluoro, cloro, and hidroxi.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la declaracion 5 donde R1 es uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo consistente en hidrogeno, C^alquil, C1-3alcoxi, fluoro, y cloro.
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  7. 7. El compuesto de acuerdo con la declaracion 6 donde Ri es uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo consistente en hidrogeno, metil, fluoro y cloro.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la declaracion 1 donde L es -Z-(CH2)n- o -CH2-; donde n es 0 o 1; y Z es S o NR3; en tanto que cuando Z es S, A es fenil.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la declaracion 8 donde L es -Z-(CH2)n-; donde n es 0 y Z es S o NR3; en tanto que cuando Z es S, A es fenil.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la declaracion 9 donde L es -Z-(CH2)n; donde n es 0; y Z es NR3.
  11. 11. El compuesto de acuerdo con la declaracion 1 donde R2 es hidrogeno, C^alquil, trifluorometil, cloro, o bromo; en tanto que cuando A es fenil, R2 es distinto a 2-cloro.
  12. 12. El compuesto de acuerdo con la declaracion 1 donde R2 es f-butil, trifluorometil, cloro, o bromo; en tanto que cuando A es fenil, R2 es distinto a 2-cloro.
  13. 13. El compuesto de acuerdo con la declaracion 1 donde A es fenil e R2 es 4-t-butil, 4-trifluorometil or 4-cloro.
  14. 14. El compuesto de acuerdo con la declaracion 1 donde R3 es hidrogeno o metil.
  15. 15. El compuesto de acuerdo con la declaracion 1 donde R3 es hidrogeno.
  16. 16. El compuesto de acuerdo con la declaracion 1 donde R4 es hidrogeno.
  17. 17. The compound according to claim 1 wherein R5is indanyl or a 9 to 10- membered heteroaryl selected from the group consisting of benzimidazolyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, and 1 H-indazolyl; wherein R5 is optionally substituted with one to two substituents independently selected from the group consisting of C1-4alquil, C1- 4alcoxi, y fluoro.
  18. 18. El compuesto de acuerdo con la declaracion 17 donde R5 es un heteroaril de 9 a 10 miembros seleccionados a partir del grupo consistente en indolil, quinolinil, isoquinolinil y 1H-indazolil; donde R5 es sustituido opcionalmente con un sustituyente C1-4alquil.
  19. 19. El compuesto de acuerdo con la declaracion 1 donde R5 es un heteroaril de 9 a 10 miembros seleccionados a partir del grupo consistente en quinolin-5-il, isoquinolin-5-il y 1 H-indazolil.
  20. 20. El compuesto de acuerdo con la declaracion 1 donde A es fenil, ciclopentil o ciclohexil;
    en tanto que cuando A es fenil, R2 es distinto a 2-cloro;
    o, cuando A es fenil, L es -N(R3)(CH2)nn- y R1 y L estan unidos a atomos de carbono adyacentes, R1 y R3 son tomados opcionalmente con los atomos a los cuales estan unidos para formar dihidro-indol-1-il o dihidro- quinolin-1-i; R1 es uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo consistente en hidrogeno, C1-4alquil, C^alcoxi, fluoro, cloro e hidroxi;
    L es -Z-(CH2)n- o -CH2-; donde n es 0 o 1; y Z es S o NR3; en tanto que cuando Z es S, A es fenil
    R2 es hidrogeno, C^alquil, trifluorometil, cloro, o bromo;
    R3 es hidrogeno o metil;
    R4 es hidrogeno; y
    R5 es indanil o un heteroaril de 9 a 10 miembros seleccionados a partir del grupo consistente en bencimidazolil, indolil, quinolinil, isoquinolinil y 1H- indazolil; donde R5 es sustituido opcionalmente con 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en C^alquil, C^alcoxi, y fluoro; y enantiomeros, diastereomeros, solvatos y sales farmaceuticamente aceptables de estos; en tanto que un compuesto de Formula (I) es distinto a
    un compuesto donde A es fenil, R1 es 3-cloro, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, n es 1, Z es NR3, R3 es hidrogeno, R4 es hidrogeno, y R5 es isoquinolin-5-il;
    un compuesto donde A es fenil, R1 es 2-fluoro, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, n es 0, Z es NR3, R3 es hidrogeno, R4 es hidrogeno, y R5 es indol-4-il; y
    un compuesto donde A es fenil, R1 es 4-metoxi, R2 es 4-cloro, L es -Z-(CH2)n-, n es 0, Z es NR3, R3 es hidrogeno, R4 es hidrogeno, y R5 es isoquinolin-5-il.
  21. 21. El compuesto de acuerdo con la declaracion 1 donde A es fenil;
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    en tanto que cuando A es fenil, R2 es distinto a 2-cloro; o, cuando A es fenil, L es -N(R3)(CH2)n- y R1 y L estan unidos a atomos adyacentes de carbono, R1 y R3 son tomados opcionalmente con los atomos a los cuales estan unidos para formar dihidro-indol-1-il;
    R1 es uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo consistente en hidrogeno, C^alquil, C^alcoxi, fluoro y cloro;
    L es -Z-(CH2)n-; donde n es 0; y Z es S o NR3;
    R2 es f-butil, trifluorometil, cloro o bromo;
    R3 es hidrogeno;
    R4es hidrogeno; y
    R5 es un heteroaril de 9 a 10 miembros seleccionados a partir del grupo consistente en indolil, quinolinil, isoquinolinil y 1 H-indazolil; donde R5 es opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes C^alquil; y enantiomeros, diastereomeros, solvatos y sales farmaceuticamente aceptables de estos; en tanto que un compuesto de Formula (I) es distinto a un compuesto donde A es, R1 es 2-fluoro, R2 es 4- trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, n es 0, Z es NR3, R5 es hidrogeno, R4 es hidrogeno, y R5 es indol-4-il; y un compuesto donde A es fenil, R1 es 4-metoxi, R2 es 4-cloro, L es -Z-(CH2)n—, n es 0, Z es NR3, R5 es hidrogeno, R4 es hidrogeno y R5 es isoquinolin-5-il.
  22. 22. El compuesto de acuerdo con la declaration 1 donde A es fenil; en tanto que R2 es distinto a 2-cloro;
    R1 es uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo consistente en hidrogeno, C^alquil, metoxi, fluoro, and cloro;
    L es -Z-(CH2)n-; donde n es 0; y Z es NR3;
    R2 es f-butil, trifluorometil, cloro o bromo;
    R5 y R4son cada uno hidrogeno; y
    R5 es un heteroaril de 9 a 10 miembros seleccionados a partir del grupo consistente en quinolinil, isoquinolinil y 1 H-indazolil;
    y enantiomeros, diastereomeros, solvatos y sales farmaceuticamente aceptables de estos;
    en tanto que un compuesto de Formula (I) es distinto a un compuesto donde A es fenil, 4-metoxi, R2 es 4-cloro,
    L es -Z-(CH2)n- n es 0, Z es NR3, R3 es hidrogeno, R4 is hidrogeno, y R5 es isoquinolin-5-il.
  23. 23. El compuesto de acuerdo con la declaracion 1 donde A es fenil;
    R1 es uno a dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo consistente en hidrogeno, metil, fluoro y cloro;
    L es -Z-(CH2)n-; donde n es 0; y Z es NR3;
    R2 es 4-f-butil, 4-trifluorometil o 4-cloro;
    R3 y R4 son cada uno hidrogeno; y
    R5 es un heteroaril de 9 a 10 miembros seleccionados a partir del grupo consistente en quinolin-5-il, isoquinolin- 5-il y 1 H-indazolil; y enantiomeros, diastereomeros y sales farmaceuticamente aceptables de estos.
  24. 24. El compuesto de acuerdo con la declaracion 1 donde dicho compuesto es seleccionado a partir del grupo consistente en
    un compuesto de Formula(I)donde A es fenil, R1 es H,R2 es 4-f-butil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H,n es 0, R4 es H,y R5 es isoquinolin-5-il;
    un compuesto de Formula(I) donde A es fenil, R1 es f-butil, R2 es H,L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H,n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
    un compuesto de Formula(I) donde A es fenil, R1 es H,R2 es 4-f-butil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es metil, n es 0, R4 es H,y R5 es isoquinolin-5-il;
    un compuesto de Formula(I)donde A es fenil, R1 es H, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
    un compuesto de Formula(I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 4-f-butil, L es -Z-(CH2)n-, es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H,y R5 es 1 H-indazol-4-il;
    un compuesto de Formula(I) donde A es fenil, R1 es H,R2 es 4-f-butil, L es -Z-(CH2)n", Z es NR3, R3es H, n es 0, R4es H y R5 es quinolin-6-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 4-f-butil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es indol-4-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 4-f-butil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es isoquinolin-6-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 is 4-f-butil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es 1-metil-1H- benzoimidazol-4-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es indan-1-il (RS, S);
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    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, Ri es 2-cloro, R2 es 4- trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es isoqu inol in-5-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, Ri es 3-cloro, R2 es 4- trifluoromethil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es isoqu inolin-5-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, Ri es 4-cloro, R2 is 4- trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es isoqu inolin-5-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 2-cloro, R2 es 4- trifluoromethil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es FI, n es 1, R4 es FI, y R5 es isoqu inol in-5-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 4-cloro, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es FI, n es 1, R4 es FI y R5 is isoquinolin-5-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es ciclopentil, R1 es FI, R2 is 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es FI, n es 0, R4 es FI yR5 es isoquinolin-5-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es ciclohexil, R1 es FI, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es FI, n es 0, R4 es FI yRs es isoquinolin-5-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es tomado con R3 para formar dihidro-indol-1-il, R2 es 4- trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, n es 0, R4 es H y R5es isoquinolin-5-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es tomado con R3 para formar dihidro-2H-quinolin-1-il, R2es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 4-f-butil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4es H, y Rses 1 H-indazol-7-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 2-metoxi, R2 es 4- trifluoromethil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es isoquinol in-5-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 2-metil, R2 es 4- trifluorometill, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es isoquinolin-5-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 2-isopropil, R2 es 4- trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es isoquinolin-5-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 2-fluoro, R2 es 4- trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es isoquinolin-5-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 2,6-dimetil, R2 es 4-trifluoromethil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es isoqu inolin-5-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es tomado con R3 para formar 7- metil-2,3-dihidro-indol-1-il, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, n es 0, R4es H, y R5 es isoquinolin-5-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 is 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es 1 H-indazol-4-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es 1 H-indazol-7-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es quinolin-8-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A s fenil, R1 es H, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n", Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, and R5 es isoquinolin-5-il (*S);
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il (*R);
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 4-bromo, L es -Z- (CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il; un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 4-bromo, L es -Z- (CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es indol-4-il; un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 4-fluoro, R2 es 4- trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es indol-4-il; un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 4-fluoro, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 3-fluoro, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 3-fluoro, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es indol-4-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 4-cloro, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es indol-4-il; un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 4-cloro, L es -Z- (CH2)n-, Z es NR3, R3es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il; un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 2-fluoro, R2 es 4-bromo, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es indol-4-il; un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 2-fluoro, R2 es 4-bromo, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-iI; un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es H, R2 es 3- trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il; un compuesto de Formula (I) donde A s fenil, R1 es H, R2 es 3-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n", Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, and R5 es indol-4-il ;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 2-fluoro, R2 es 4-cloro, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 4-fluoro, R2 es 4-cloro, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
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    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, Ri es 2,4-difluoro, R2 es 4-cloro, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, Ri es 4-metoxi, R2 es 4-cloro, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H, y R5 es quinolin- 5-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, Ri es 2,6-difluoro, R2 es 4-cloro, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, R1 es 2,6-difluoro, R2 es 4-cloro, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es quinolin-5-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, Ri es 2,4-difluoro, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, Ri es 2,3-difluoro, R2 es 4-cloro, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, Ri es 2,3-difluoro, R2 es 4-cloro, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es quinolin-5-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, Ri es 2,5-difluoro, R2 es 4-cloro, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, Ri es 2,5-difluoro, R2 es 4-cloro, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es quinolin-5-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, Ries 2-fluoro, R2es 4-trifluorometil, L es -CH2-, R4 es H y Rses isoquinolin-5-il;
    un compuesto de Formula (I) donde A es fenil, Ri es H, R2 es 4-trifluorometil, L es -Z-(CH2)n-, Z es NR3, R3 es H, n es 0, R4 es H y R5 es isoquinolin-5-il;
    y enantiomeros, diastereomeros, solvatos y sales farmaceuticamente aceptables de estos.
  25. 25. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la declaracion i y al menos uno de un portador farmaceuticamente aceptable, un excipiente farmaceuticamente aceptable y un diluyente farmaceuticamente aceptable.
  26. 26. La composicion farmaceutica de la declaracion 25, donde la composicion es una forma solida de dosificacion oral.
  27. 27. Una composicion farmaceutica de la declaracion 25, donde la composicion es un jarabe, un elixir o una suspension
  28. 28. Un compuesto de la declaracion i para su uso en un metodo para tratar el dolor inflamatorio, condicion de hipersensibilidad inflamatoria, dolor neuropatico, ansiedad o depresion.
  29. 29. Un compuesto para su uso como se declara en la declaracion 28, donde el dolor inflamatorio se debe a
    enfermedad intestinal inflamatoria, dolor visceral, migrana, dolor postoperatorio, osteoartritis, artritis reumatoidea, dolor de espalda, lumbalgia, artralgia, dolor abdominal, dolor toracico, trabajo de parto, enfermedades musculosqueleticas, enfermedades cutaneas, odontalgia, piresis, quemadura, quemadura solar, emponzonamiento ofldico, emponzonamiento ofldico venenoso, emponzonamiento aracnido, picadura de insecto, vejiga neurogenica, cistitis intersticial, infeccion urinaria, rinitis, dermatitis por
    contacto/hipersensibilidad, prurito, eccema, faringitis, mucositis, enteritis, sindrome de intestino irritable, colecistitis, pancreatitis, sindrome de dolor posmastectomla, dolor menstrual, endometriosis, cefalea sinusal, cefalea tensional o aracnoiditis.
  30. 30. Un compuesto para su uso como se aclama en la declaracion 29, donde el dolor inflamatoria es hiperalgesia inflamatoria.
  31. 31. Un compuesto para su uso como se aclama en la declaracion 30, donde el dolor inflamatoria es hiperalgesia inflamatoria somatica o hiperalgesia inflamatoria visceral.
  32. 32. Un compuesto para el uso que se aclama en la declaracion 30, donde la hiperalgesia inflamatoria se debe a inflamacion, osteoartritis, artritis reumatoidea, dolor de espalda, artralgia, dolor abdominal, enfermedades musculosqueleticas, enfermedades cutaneas, dolor postoperatorio, cefaleas, fibromialgia, odontalgia, quemadura, quemadura solar, picadura de insecto, vejiga neurogenica, incontinencia urinaria, cistitis intersticial, infeccion urinaria, tos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, rinitis, dermatitis por contacto/hipersensibilidad, prurito, eccema, faringitis, enteritis, sindrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa.
  33. 33. Un compuesto para el uso que se afirma en la declaracion 28, donde la condicion de hipersensibilidad inflamatoria es incontinencia urinaria, hipertrofia prostatica benigna, tos, asma, rinitis, hipersensibilidad nasal, prurito, dermatitis por contacto, alergia cutanea o enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
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  34. 34. Un compuesto para el uso que se afirma en la declaracion 28, donde el dolor neuropatico se debe a cancer, un trastorno neurologico, cirugia de columna o nervio periferico, un tumor cerebral, lesion cerebral traumatica (TBI), traumatismo a la medula espinal, un sindrome de dolor cronico, fibromialgia, sindrome de fatiga cronica, una neuralgia, lupus, sarcoidosis, neuropatia periferica, neuropatia periferica bilateral, neuropatia diabetica, dolor central, neuropatias asociadas con lesion de la medula espinal, ictus, ALS, enfermedad de Parkinson, esclerosis multiple, neuritis ciatica, neuralgia de la articulacion mandibular, neuritis periferica, polineuritis, dolor del munon, dolor del miembro fantasma, una fractura osea, dolor neuropatico oral, dolor de Charcot, sindrome de dolor regional complejo I y II (CRPS I/II), radiculopatia, sindrome de Guillain-Barre, meralgia parestesica, sindrome de boca quemante, neuritis optica, neuritis posfebril, neuritis migrante, neuritis segmentaria, neuritis de Gombault, neuronitis, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craneal, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaringea, neuralgia migranosa, neuralgia idiopatica, neuralgia de los intercostales, neuralgia mamaria, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia roja, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatina, neuralgia supraorbitaria, vulvodinia o neuralgia vidiana.
  35. 35. Un compuesto para el uso que se afirma en la declaracion 34, donde la neuralgia es neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaringea, neuralgia posherpetica o causalgia.
  36. 36. Un compuesto para su uso como se aclama en la declaracion 28, donde el dolor neuropatico es alodinia neuropatica al frio.
  37. 37. Un compuesto para el uso que se afirma en la declaracion 36, donde la alodinia neuropatica al frio es dolor que surge a partir de una cirugia o traumatismo a la columna y nervio periferico, lesion cerebral traumatica (TBI), neuralgia trigeminal, neuralgia postherpetica, causalgia, neuropatia periferica, neuropatia diabetica, dolor central, ictus, neuritis periferica, polineuritis, sindrome de dolor regional complejo I y II (CRPS I/II) o radiculopatia.
  38. 38. Un compuesto para el uso que se afirma en la declaracion 28, donde la ansiedad es ansiedad social, trastorno de estres postraumatico, fobias, fobia social, fobias especiales, trastorno del panico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno por estres agudo, trastorno de ansiedad de separacion o trastorno de ansiedad generalizada.
  39. 39. Un compuesto para el uso que se afirma en la declaracion 28, donde la depresion es depresion mayor, depresion bipolar, trastorno afectivo estacional, depresion posnatal, depresion maniaca o depresion bipolar.
  40. 40. Un compuesto de la declaracion 1 para el uso en un metodo para tratar la hiperalgesia inflamatoria somatica.
  41. 41. Un compuesto de la declaracion 1 para el uso en un metodo para tratar la hiperalgesia inflamatoria visceral.
  42. 42. Un compuesto de la declaracion 1 para el uso en un metodo para tratar la alodinia neuropatica al frio.
  43. 43. Un compuesto de la declaracion 1 para el uso en un metodo para tratar la enfermedad cardiovascular agravada
    por el frio.
  44. 44. Un compuesto para el uso como se afirma en la declaracion 43, donde la enfermedad cardiovascular se selecciona a partir del grupo consistente en enfermedad vascular periferica, hipertension vascular, hipertension pulmonar, enfermedad de Raynaud y coronariopatia.
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