TW200413364A

TW200413364A - Indole-3-carboxamides as glucokinase(gk) activators

Info

Publication number: TW200413364A
Application number: TW092127030A
Authority: TW
Inventors: Wendy Lea Corbett
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2002-10-03
Filing date: 2003-09-30
Publication date: 2004-08-01
Also published as: ATE374768T1; BR0315047A; HRP20050287A2; DK1549638T3; RU2309956C2; WO2004031179A1; ZA200502619B; US20040067939A1; KR20050046817A; MXPA05003391A; MY136764A; UY28005A1; CN1688574A; ES2293005T3; RU2005113719A; DE60316709T2; NZ538466A; JP2006504707A; KR100646486B1; EP1549638B1

Description

200413364 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關一種葡萄糖激酶（GK)活化劑，其係用於第π 型糖尿病之治療中以增加胰島素分泌。【先前技術】葡萄糖激酶（GK)為哺乳動物中所見之四種己糖激酶 [Colowick, S.P.5 in The Enzymes, V〇l. 9 (P. Boyer, ed.)

Academic Press，New Y〇rk，NY，pages 1-48，1973]。己糖激酶催化葡萄糖新陳代謝之第一步驟，亦即將葡萄糖轉化成葡萄糖-6-磷酸鹽。葡萄糖激酶具有受限之細胞分布，主要見於胰臟之β-細胞以及肝臟之薄壁組織細胞。另外，GK具有在已知於全體葡萄糖體内平衡中扮演重要角色之此等二細胞類型中之葡萄糖新陳代謝之速率控制酵素[Chipkin， S.R·，Kelly，K.L·，及 Ruderman，N.B. in Joslin，s Diabetes (C.R. Khan及 G.C. Wier，eds·)，Lea及 Febiger，Philadelphia, PA，第97-115頁，1994]。GK證明一半最大活性之葡萄糖浪度約為8 mM。其他三種己糖激酶在相當低濃度（〈i mM) 下以葡萄糖飽和。因此，葡萄糖經過GK路徑之流量會如血液中葡萄糖之濃度般產生，由快速（5 mM)增加至餐後之量〇l(M5 mM)，依含有碳水化合物之餐而定[printz，R G·， Magnuson，Μ.A_，及 Granner，D.K. in Ann. Rev. Nutrition Vol· 13 (R.E· Olson，D.M. Bier，及 D.B. McCormick，eds·)， Annual Review，Inc.，Palo Alto，CA，pages 463-496，1993] 。此等發現造成實年前之假設，亦即GK之功能為β-細胞及 88238 200413364 臟、、’田月已素中之葡萄糖感知素（Meglasson，M.D·及

Matschinsky，F.M· Amer. J· Physiol. 246, E1-E13, 1 984)。近

年來’對於人工解化動物之研究已經確定GK並不會在全體葡萄糖體内平衡中扮演重要角色。未表現GK之動物在出生後會因嚴重糖尿病而於數日内死亡，但過度表現GK之動物具有改善之葡萄糖承受度（Grupe，A·，Huhgren，B，Ryan，A f 人，Cell 83, 69-78, 1995 ,· Ferrie，T·，Riu，E.，Bosch，F· 等人，FASEB J·，l〇, 1213_1218, 1996)。葡萄糖暴露之增加 b、、二由β-細胞中之GK造成胰島素分泌增加，且於肝臟細胞素中造成糖原沉積，且可能降低葡萄糖之產生。年輕第Π型開始熟成糖尿病（MODY-2)係因喪失GK基因中功能之變化造成之發現提出1亦具有人類葡萄糖感知素之功能（Uang，Y·，KeSavan，p·，Wang，L· et al，Bi〇chem

J· 309, 167-173, 1995)。支撐GK在人類葡萄糖新陳代謝之凋節中扮演重要角色之另外證明由表現因增加酵素活性之 GK之大變形式之病患辨識提供。此等病患呈現因不適當的升高血漿中胰島素量造成之快速血糖過少（Glasa，B

Kesavan，R，Heyman，Μ·等人，New England j Med 338, 226-230, 1998)。雖然GK基因之變化在具有第n型糖尿病之病患中並未發現，但使GK活化且因此增加〇&感知素系統之敏感度之化合物對於治療第„型糖尿病之血糖過高症特徵仍有用。«萄糖激酶活化劑會增加ρ·細胞及肝臟細胞素中之葡萄糖新陳代謝之流量，其會隨同增加胰島素分泌。气藥劑可用於治療第II型糖尿病。 ^ 88238 -6- 200413364 【發明内容】本餐明係提供一種下式I之化合物或其醫藥可接受性鹽

/、中R為鹵基、确基、胺基、氰基、甲基、三氟曱基、經基、甲氧基、三氟曱氧基，、甲基硫基、曱基亞磺醯基或甲基磺醯基； R2為具有2至5個碳原子之低級烷基或_CH2_R4,其中R4為具有3至6個碳原子之環烷基；且 R3為以環碳原子與所示之胺基相連之未經取代或單一取代之五-或六-員雜芳系環，其中之五_或六-員雜芳系環含有1 至3個選自硫、氧或氮，且其一雜原子為與相連之環碳原子相鄰之氮之雜芳系環；該單一取代之雜芳系環係在除與該連接石厌原子相鄰以外之壞碳原子上之位置處，以選自由甲基、三氟甲基、氣、溴、确基、氰基、及以下之基組成之群組之取代基單一取代，〇 -(CH2)n-〇R5; -(〇H2)n-C-OR5 ；〇 -(CH2)n-C-NHR5;及-(CH2)n-NHR5; 88238 200413364 其中η為0或1 ; R3為氫或低級烷基。之葡萄糖激酶活化。葡艮病之治療中增加胰島式I之化合物已經發現可使活體内之毫萄糖激酶活化劑係用於在第13[型糖尿病素分泌。

型糖尿病之藥物上之用途。本發明尚關於製備式〗化合物之另外本發明關於預防或療效的治療第η型糖尿病方法11亥方法包括對人類或動物投予式I之化合物。【實施方式】更σ羊、、、田而5，本發明提供一種化合物，其為下式I之醯胺或其醫藥可接受性鹽

其中R1為齒基、確基、胺基、氰基、甲基、三氟甲基、經基甲氧基、二氟甲氧基、甲基硫基、甲基亞磺醯基或甲基磺醯基； R為具有2至5個碳原子之低級烷基或-CH2_R4，其中R4為具

88238 200413364 R3為以環碳原子與所示之胺基相連之未經取代或單一取代之五-或六-員雜方糸$衣其中之五-或六-員雜芳系環含有1 至3個選自硫、氧或氮，且其一雜原子為與相連之環碳原子相鄰之氮之雜芳系環；該單一取代之雜芳系環係在除與該連接石炭原子相鄰以外之環碳原子上之位置處，以選自由甲基、三氟甲基、氯、〉臭、石肖基、氰基、及以下之基組成之群組之取代基單一取代，〇 -(CH2)n-OR5; -(CH2)n-C-OR5；〇 •(CH2)n-C-NHR5;及-(Chyn-NHRS; 其中η為0或1 ; R5為羥基或低級烷基。至於本文中所用之π低級烷基” 一詞包含具有1至7個碳原子之直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、等。較好低級烧基為具有2至5個碳原子之低級烧基，如丙基及異丙基。至於本文中所用之，，全氟-低級烷基"意指其中低級燒基之所有氫均以氟取代或置換之低級烷基。其中較佳之全氣低級烷基為三氟曱基、五氟乙基、七氟丙基、等。至於本文中所用之”環烷基，，意指具有3至1 〇個碳原子之飽和烴環。較佳之環烷基具有3至6個碳原子。較佳之環烧基為環丁基。 88238 200413364 至於本文中所用之”鹵素”及”鹵基” 一詞除非另有說明，否則係指所有四種鹵素，亦即氟、氯、溴及碘。較佳鹵素為氣。至於本文中所用之f，芳基，，一詞意指方基命名之芳系烴基 ’例如苯基及甲苯基，此等可為未經取代或在一或多位置處以i素、硝基、低級烷基或低級烷氧基取代。”芳基，，亦代表多核芳基如莕基、蒽基及菲基，其可未經取代或在一或夕個位置處以鹵素、硝基、低級烧基或低級垸氧基取代。較佳之芳基為經取代及未經取代之單核芳基，尤其是苯基及甲笨基。’’芳基院基” 一詞代表烧基，較好為低級烧基，其中氫原子之一可以芳基取代。芳基烷基之實例為；基、2-笨基乙基、3-苯基丙基、4-氯苄基、4 -曱氧基苄基等。至於本文中所用之”低級烷氧基"包含具有丨至7個碳原子之直鏈及支鏈烧氧基，如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基’且較好為曱氧基及乙氧基。子之低級烧酸，如丙酸、乙酸等。”低級烷醯基，，一气代具有2至7個碳原子之單價烷醯基，如丙醯基、乙醯基等 π芳系酸”一詞代表芳基烷酸，其中之芳基定義如上，且酸含有1至6個碳原子。”芳醯基，’一詞代表芳系酸，其中芳基定義如上，且移除-C〇〇H基團之羥基。其中較佳醯基為苄醯基。為與附接於其餘分子例如甲基硫基。至於至於本文中所用之，，低級烷基硫基，，之流基鍵結之上面定義之低級烷基， 88238 -10- 200413364 本文中所用之π低級烷基亞磺醯基π意指與附接於其餘分子之亞磺醯基（亞砜）鍵結之上述低級烷基，例如甲基亞磺醯基。至於本文中所用之”低級烷基磺醯基”意指與附接於其餘分子之磺醯基鍵結之上述低級烷基，例如曱基磺醯基。合成反應之過程中，可以一般之可水解酯或其他保護基保護各種官能基’如游離緩酸或經基。至於本文中所用之 ”可水解酯或其他保護基”一詞係指可經水解產生個別緩基或羥基之慣用於保護羧酸或醇之酯類或醚類。此等目的所用之列舉酯基為其中之酿基基團係由低級烧酸、芳基低級烧酸、或低級烧一叛酸衍生者。其中可用於形成該基之活化酸為酸酐、酸函化物，較好.為由芳基或低級烷酸衍生之酸氯化物或酸溴化物。酸酐之實例為由單羧酸衍生之酸酐，如乙酸酐、苯曱酸酐、及低級烷二羧酸酐，例如丁二酸酐以及氯甲酸鹽，且較佳者為例如氯曱酸三氯曱酯及氣曱酸乙s旨。醇之適用醚保護基可為例如四氫吡喃醚，如4_曱氧基-5,6-二羥基-2Η-吡喃醚。其他適用之醚為芳醯基曱基醚，如苄基、二苯曱基或三苯甲基醚，或低級烷氧基低級烷基醚，例如曱氧基甲基或烯丙基醚，或烷基矽烷基醚，如三甲基矽烷基醚。 ”胺基保護基” 一詞係指可經斷鏈產生游離胺基之任何慣用之胺基保護基。較佳之保護基為汰合成中所用之慣用胺基保護基。最佳者為在約pH=U 3之中等酸性條件下斷鍵之胺基保護基。最佳之胺基保護基包含胺基曱酸第三丁酯 (BOC)、胺基曱酸节s旨（CBZ)及胺基曱酸9_苗基曱醋（fm〇c)。 88238 -11 - 200413364 以R3定義之雜芳系環可為具有is 3個 u k自由氧、氮或硫、、且成之群組之雜原子，且經由碳原子盥 , /、所不之醯胺基相連之未經取代或單一取代之五-或六員貝雜方係環。雜芳系環含有一相連之環碳原子鄰接之第一個氮 A滩原子，且若需要其他雜原子可為硫、氧或氮。該方糸％包含例如噠畊基、異，。坐基、異心坐基…基1中較佳之雜芳系環為此。定基、t井基及.坐基，且最佳者為咐。定基及^坐基。構成R之此等雜芳系環係經環碳原子與酿胺基相連’形成式1 之醯胺。經醯胺鍵連相連形成式ί化合物之雜芳系環之環碳原子無法具有任何取代基。其中R3為未經取代或單—取代之五1雜芳系環，較佳之壤為含有與相連之環碳相鄰之氮雜原+，且第二個雜原子與相連之環碳相鄰或與該第一個雜 ^ 尽千相鄰者。較佳之五- 貝雜务糸環含有2或3個雜原子，且卓且奴佳者為噗唑基、σ米唑基、哼唑基及嘧二唑基。最佳之。一土取仏之五-貝雜芳系環為噻唑基。 §雜方糸ί衣為六-貝雜芳系時，該擇 — 、係错由環碳與所示之胺基相連，且其一氮雜原子係斑相車。 /、運之％峡原子相鄰。較佳之六-員雜芳系環包含例如ρ比σ定其比疋暴、嘧啶基、吡畊基、噠口井基及三畊基，且最佳者為吡啶基。本文中所用之"醫藥可接受性睫又 π包含與無機或有機醫藥可接受性酸二者之任何gg ,々臨 ^ 7風如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、酒石酸、甲料酸、對-甲苯續酸等。”醫藥可接受性蹄” 亦包含任何醫藥可接受性驗鹽，如胺鹽、三烧基胺鹽等。該鹽可由熟習本技藝者使用標準方法相當輕易的形成。 88238 -12- 200413364 依其一具體例，本發明係關於式i之化合物，其中Rl為齒基、硝基、曱基、三氟曱基、羥基、曱氧基、曱基硫基或甲基磺醯基。取代基RI中較佳之_基為氟、氯及溴。之尺1為南基如氯。又另一具體例，本發明係關於式I之化合物，其中R2為具有2至5個碳原子之低級烷基，如乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基及異戊基。依又另一具體例，R2 二CHs-R，其中R4為具有3至6個碳原子之環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基及環己基，且最佳者為環丁基。另具體例，本發明係關於式I之化合物，其中R3為未，取^或經取代之以環碳原子與所示胺基相連'之五_或六_ 請料、環，該五-或六.員雜芳系環含卜⑻個選自硫或虱之雜員I，且其一雜原子為與相連之環碳原子相鄰之氮 =之未經取代或單一取代之五-或六·員雜芳系環土 ^ —唾基、咐〇定基、p比哨基、建呼基、異十坐美、=唾基及峨唾基’且最佳者為口比口定基及心坐基。土取代之五·或六雜芳系㈣較好在非與該相原子相鄰之環碳原子上之位置處以 _ 、 IS由甲基、二齓甲基虱、溴、或以下之取代基取代 Ο

II -(CH2)n-C-OR5. 基依其一較佳具體例、咐畊基、噠畊基 R3為選自η塞。坐基異哼唑基、異口塞、口塞一 σ坐基、P比σ定唑基或咐唑基之單 88238 -13 - 200413364 一取代之雜芳系環，且最佳者為吡啶基及嘧唑基，該單一取代之雜芳系環係以曱基、三氟曱基、氯、溴、或以下之取代基取代〇

II -(CH2)n-C-OR5. 依另一較佳具體例，五—或六-原雜芳系環R3為未經取代。依又另一具體例，本發明係關於式I之化合物，其中R5為較好具有1或2個碳原子之低級烧基，例如乙基。較佳具體例中，n為1。本1¾明之較佳具體例係選自由下列組成之群组：異丙基-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸嘍唑-2-基醯胺； h異丙基-6-三氟甲基_1H-啕哚_3_羧酸噻唑基醯胺；異丙基-6-硝基qη巧丨哚-3-羧酸噻唑-2-基醯胺； ^羥基-1-異丙基_1Η_吲哚-3_羧酸嘧唑基醯胺； 1異丙基-6 -曱氧基-1Η-4丨嗓-3-魏酸ρ墓。坐基酸胺； h異丙基-6-甲基硫基-1Η-啕哚-3-羧酸噻唑基醯胺； 1 -異丙基-6-曱基石黃醢基-1 Η-β丨嗓-3-羧酸ρ塞唑_2-基醯胺； 6 -氟-1-異丙基-1Η-吲嗓-3-魏酸0塞唾-2-基酿胺； 6 -溴-1 -異丙基-1 Η- Η丨嗓_ 3 -叛酸ρ塞唾-2 -基酿胺； 6 -氣-1-異丙基-1Η-Μ丨嗓-3-魏酸違。坐-2-基酿胺； 6_氯-1-乙基-1Η-吲哚-3-羧酸嘧唑-2-基醯胺； 6-氣-1-丙基-1Η-吲哚-3-羧酸嘧唑-2-基醯胺； 1 - 丁基-6-氯-1 Η_ Η丨嗓-3 -魏酸魂唾-2-基酸胺； 14 88238 200413364 6-氣-1-異丁基-1H-4哚-3-羧酸噻唑-2-基醯胺； 6-氣-1-戊基-1H-4丨哚-3-羧酸嘧唑-2-基醯胺； 6-氯-1-(3 -甲基丁基哚-3-羧酸嘧唑-2-基醯胺； 6-氯-1-環丙基甲基-1H-W哚-3-羧酸嘍唑-2-基醯胺； 6-氣-1-環丁基曱基-1H-吲哚-3-羧酸嘍唑-2-基醯胺； 6-氯-1-環戊基甲基-1H-吲哚-3-羧酸嘧唑-2-基醯胺； 6-氯-1-環己基曱基-1H-啕哚-3-羧酸嘧唑-2-基醯胺； 6-氯-1-異丙基-1H-啕哚-3-羧酸[1，3,4]嘧二唑-2-基醯胺； 6-氣-1-異丙基-1H-吲哚-3-羧酸咄啶-2-基醯胺； 6-氯-1-異丙基-1H-吲哚-3-羧酸（5-曱基-噻唑-2-基）醯胺； 6-氯-1-異丙基-1H-啕哚-3-羧酸（4-甲基-噻唑-2-基）-醯胺； 6-氯-1-異丙基-1H-吲哚-3-羧酸（5-氣-噻唑-2-基）醯胺； 6-氯-1-異丙基-1H-吲哚-3-羧酸（5-溴-嘧唑-2-基）醯胺； {2-[(6·氣-1-異丙基-1H-吲哚-3-羰基）-胺基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯； 6-氣-1-異丙基-1H-啕哚-3-羧酸（5-曱基-吡啶-2-基）醯胺； 6-氣-1-異丙基-1H-吲哚-3-羧酸（5-三氟甲基4比啶-2-基）醯胺； 6-氯-1-異丙基-1H-4哚-3-羧酸（5-氯-吡啶-2-基）醯胺； 6 -氯-1-異丙基嗓-3 -竣酸（5->臭-说。定-2-基）酿胺，及其醫藥可接受性鹽。本發明另一較佳化合物係選自由下列組成之群組：卜異丙基-6-曱基-1H-啕哚-3-羧酸嘧唑-2-基醯胺； 1-異丙基-6-三氟曱基-1H-啕哚-3-羧酸噻唑-2-基醯胺； -15 - 88238 200413364 1-異丙基-6-石肖基-1^丨嗓-3，_唾_2-基醯胺； 6-經基]-異丙基-m-十果_3德酸.坐·2_基醯胺； 1-異丙基-6-甲氧基-1㈣哚_3_羧酸噻唑_2_基醯胺； 1-異丙基-6-甲基硫基-1H-+朵_3·羧酸嗓。坐_2_基醯胺； 1-異丙基-6-甲基石黃烯基H丨嗓_3,酸…_基酿胺; 6-氟]-異丙基-m-抓3·竣酸4唾_2_基醯胺； 6-溴-1-異丙基_1H_+朵_3_羧酸嘧唑_2_基醯胺； 6_氣-1·異丙基_1H斗果-3,物-2-基酿胺；及其醫藥可接受性鹽。本發明又另較佳化合物為衫々、自由下列組成之群組： 6_氣-1-乙基_1H-吲哚-3_羧酸噻唑_2_基醯胺； 6·氯小丙基_1Η-十果-3,酸嗓哇-2-基醯胺； 1-丁基基㈣； Μ]-異丙基-1H斗朵-3,酸嘍唾_2_基醯胺； 6氯-1-戊基-1H-+朵-3-緩酸ρ塞唾_2_基醯胺，· 6-氣邻·甲基·丁基㈣斗朵领酸心坐_2_基酿胺；及其醫藥可接受性鹽。本^明又另外較佳化合物為選自由下列組成之群組：丙基曱基I啊·3邊酸❹·2·基醯胺； f衣丁基甲基_1Η_吲哚-3-羧酸噻唑-2-基醯胺 1衣戊基曱基-1Η_吲哚·3_羧酸嘧唑々·基醯胺氣：己基甲基_1Η-吲哚-3邊酸嘍唑_2-基醯胺及其醫藥可接受性鹽。本^明另外較佳化合物係選自由下列組成之群組： 88238 -16- 200413364 6-氯-1-異丙基吲哚、3_羧酸[i，3,4>墓二唑基醯胺·， 6-氯-1-異丙基-1H-吲哚、3_羧酸吡啶_2_基醯胺；及其醫藥可接受性鹽。本發明另外較佳化合物係選自由下列組成之群組·· 6·虱-1-異丙基-1H-吲哚羧酸（5-甲基-嘧唑_2_基）_醯胺；氣-1-異丙基-1H-啕哚羧酸（‘甲基^塞唑-2_基>醯胺； 6-氯-1-異丙基-1H-吲哚羧酸（5_氯_噻唑_2_基）_醯胺； 6氯小異丙基-1H’噪，L叛酸（t溴·屢唾l基），胺； {2-[(6-氣-1-異丙基]Hn3m)_胺基]”塞。坐_心基卜乙酸乙酯；及其醫藥可接受性鹽。本發明另外較佳化合物係選自由下列組成之群組 6 -氯-1-異丙基-1Η-Θ丨嗓 6 -氯-1-真丙基-1H-4丨嗓胺； •3-羧酸（5-甲基-吡啶_2_基）_醯胺； •3-羧酸（5-三氟甲基-咐啶_2 •基醯 6-氯-1-異丙基-1H-♦果-3邊酸（5_n定_2_基）_酿胺； 6-氣-1-異丙基-1H-♦果-3-叛酸（5_κ定_2_基）_酿胺；及其醫藥可接受性鹽。式I化合物可依據以下反應圖製備： 88238 17 200413364

R2

OH R3-NH: VII

I R1 其中R1、R2及R3均如前，月J 且x為鹵素。較好為碘或溴基。依该反應圖之第_步驟，总姑丄各 ^ ^ 係糟由在極性、與水互溶之溶刈如四氫矢南或N，N-二曱基曱醯胺中，以三氟乙酸酐處理，將式Π之㈣化合物轉化成相對應之式m 3·三氟乙醢基吲味化合物（J. Chem. Soc 1954 1M1 。 η η iyj4, 1651-1653, Org. Prep. Proc

Int. 1970, 2, 297-303) 〇式III之3氣乙酿基4嗓化合物可在與式&基鹵化物反應’產生式V之N道化化合物。該反應可藉由使十朵N_ 烷化之任何慣用方式進行。使式ΠΙ之％三氟乙醯基吲哚化合物N_烷化之較佳條件包含在N，N_二甲基甲醯胺中以過量之碳酸鉀使啕哚-NH去質子化，接著以所需之烷基鹵化物處理，再於高溫（較好為6(TC至75。〇下將反應混合物加熱。式V之經N-院化3 -二氟乙龜基4丨嗓化合物可再轉化程式 88238 -18- 200413364 VI之經N-烧化之吲味-3-魏酸化合物。式V之化合物可在回流條件下，以20%氫氧化鈉水溶液輕易的進行鹵基形式之斷鏈反應，獲得式VI之所需吲哚-3-羧酸化合物（J. Chem.

Soc. 1954，1651-1653 ;〇rg. Prep. Proc. Int. 1970，2，297-303)。式VI之化合物再經慣用之肽偶合，與式VII之化合物縮合，產生所需之式I化合物。依該反應之進行，可使用使一級胺與羧酸縮合之任何慣用之方法進行該轉化。 R為氯[6-氣吲嗓]、氟[6-氟#卜朵]、溴[6-溴吲嗓]、確基[6-破基吲哚]、胺基[6-胺基吲哚]、氰基[6-氰基吲哚]、曱基[6_ 曱基4噪]、三氟曱基[6-(三氟曱基”?丨哚]、羥基[6_羥基吲嗓]、曱氧基[6-曱氧基啕哚]、及苄基氧基[6_苄基氧基吲哚] 之式II吲嗓均為市售。其中R1為三氟曱氧基、曱基硫基及碘基之式^吲哚可由熟習本技藝者，使用以下化學文獻中提出之合成轉換製備 :(a) 6-(三氟甲氧基）啕哚，j Med· Chem· 1998，41 (1〇)， 1 5 98_1612;(13)6-(曱基硫基）4卜朵，？〇：丁1111八？？1.(199 8)， WO 9804553 A1 ;及（c) 6-埃基 4 卜朵，Heterocycles 1987，26 (11)， 2817-2822 。其中R1為胺基及羥基之式Η啕哚在進行反應圖之前需經保護。胺基及羥基可以任何慣用之酸可移除基保護。保護基再於式VI之化合物與式νΠ之胺偶合產生所需式I之化合物之步驟後，自胺及經基移除。一旦獲得其中之以為曱基硫基之式以匕合物後，其可轉化成其中R1為曱基亞磺醯基之式I相對應化合物。使甲基硫基 88238 -19- 200413364 取代基氧化成甲基亞磺醯基取代代暴（亞砜）之任何慣用方 :可用於該轉化。換…若希望製造其中r|為甲基確酿基之式1化合物，則亦可使用Ri為甲基硫基之式!化合物作為起始物質。使甲基硫基取代基 * 氣化成甲基石頁fc基取代義之任何慣用方法均可用於該轉化。土式VII之胺基雜芳基化合物均為市售，或為化學文獻中已知，或可由熟習本技藝者使用化學文獻中提及之適用桿準合成轉換製備。為製造式!化合物，本文中所述產生所㈣取代基之合成轉化可在式VII化合物轉化程幻化合物或之後發生。例如，式vn之胺基雜芳系化合物（其中取代之一為 -(CH2)n⑶⑽，且其中㈣或1，且r5為氫或低級院幻可由相對應之敌酸-(CH2)nCOOR5 (㈣且R5為氣）製備。任何慣用之奴對應方法均可用於將低級羧酸轉化成其高及對應物 (例如見 Skeean，R.WK O.P. Synthesis，1990,628)，其接著可再使用任何憎闲夕姑义⑺仕η〖貝用之酯化方法，轉化成相對應之低級酉旨。式V11之聪^其Α/ν ^ , 月女基雜方糸化合物（其中取代之一為 -(CH2)nC( = 0)NHR5 > JL Φ η —ο -ν' 1 5 如— ”中n—〇或1，且R為氫或低級烷基）可接者糟由上述羧酸製備。將羧酸轉化成相對應醯胺之任

何慣用方法均可用於；隹；^ $ # P 、進仃δ亥轉化。接著，可藉由任何慣用之烯胺還原法’將該低級烷基醯胺轉化成式之相對應胺 (其中取代之一為_(CH2)nNHR5，且其中叫。式νΠ之胺基雜芳系化合物(其中主張之取代之一為_仰2)观5且其中 n=l)可由上述該相對應低級烷酯製備。低級烷酯可使用任 88238 •20- 200413364 何慣用之醋還原法轉化成相對應之醇。上述之該胺及醇在進杆0人 1 、备“步驟之前需經選擇性保護。月女基及Sf·基可以可以任柯憎田仃丨貝用之酸可移除基保護。保護基再於偶合步驟之後自胺及醇臭坪暴私除，獲侍所需式工化合物。若需要獲得式VII之胺基雜芸金文丞雜方糸化合物（其中取代基之一為氰基）或是I化合物物U中五-或六_員雜芳系環上之取代基為氰基），則可使用相對應之_素（尤其是漠）作為起始物質。任何將齒素轉化成氰化物之慣用方法均可用於該轉化。、 /斤ί式1化合物（包含實例中所列之化合物Μ 活性貫例Α之程序於活體外使葡萄糖激酶活化。依該方式，其可增加葡萄糖新陳代謝之流動，使騰島素分泌增加。因此，式1之化合物為用於增加胰島素分泌之葡萄糖激酶活化劑。以葡萄糖激酶活化能力為準，可使用上述幻化合物作為治療第II型糖尿病之藥物。因此，如先前所述，含式1化合物之藥物亦為本發明之目的，如同製造該藥物之方法般，该方法包括使或多種式1化合物及若需要之-或多種治療上有仏值之物質成為明膠投藥形式，例如合併式I化合物及醫藥可接受性载劑及/或賦形劑。醫藥組合物可經口服投藥，例如錠劑、包衣錠、藥片、硬質或軟質膠囊、溶液、乳液或懸浮液。投要亦可使用例 :U左直腸進仃；使用例如軟膏、乳液、凝夥或溶液局郤或直通式進仃，或非經腸胃，例如使用注射溶液經靜脈 88238 •21· 200413364 内:广脱肉内、經皮下、經腦脊髓膜或經皮投藥 =樂亦可以例如噴霧劑之形<，舌下或氣溶膠進行乂錠劑“包衣錠、藥片或硬質膠囊之製帛，可使本發明化：物” W藥上惰性、無機或有機賦形劑預混合。錠劑或更貝膠囊之適用賦形劑實例包含乳糖、玉米殿粉=〜生物、、、典 *7- _4_、 f /月石或硬脂酸或其鹽。軟質膠囊所用之適用賦形> 包含例如植物油、虫鼠、脂肪、半固態或液態多元醇等二1 而依據活性成分之性質，對於軟質膠囊在某些情況下柜需賦形劑。針對溶液及糖漿之製備，可使用之賦形：包含例如水、乡元醇、蔗糖、轉化糖及葡萄糖。針對可：射/谷液’可使用之賦形劑包含例如水、醇、多元醇、甘、、由及植物油。針對栓劑及局部或直通之應用，可使用之賦步

劑包含例如天然或硬化之油、蠟、脂肪及半固態或液態I 元醇。醫藥組合物亦可含保存劑、溶解劑、安定劑、潤濕劑、乳化劑、增甜劑、色料、改變滲透壓之鹽、緩衝劑：塗佈劑或抗氧化劑。如先前所述，其亦可含其他治療上有價值之藥劑。製劑之製造中所用之所有佐藥均為無毒為必要0 使用之較佳形式為靜脈、肌肉内或口服投藥，最佳者為口服投藥。式合物投藥之有效劑量將依特定活性成分、病患年齡及需要及投藥之方式而定。通常，列入考慮之劑量約每天1-100毫克/公斤體重。本發明包含以下實例。 -22- 88238 200413364 實例1 • 2 -基酿胺異丙基甲基-1H-吲哚_3_羧酸嘧唑

氫咬喃（10毫心溶液以三氟乙酸肝（162毫升…4、3毫四處理。反應在ot下攪拌1小時。此時，以過濾收集所得沉澱物，以水洗務且真空乾、燥，獲得白色固態2,2,2_三氣小曱基-1H-俩-3-基）_乙酮（146毫克，8%);叫216仙。c . EI-HRmS m/e，CiiH8F3NO (M+)之計算值 227 〇558 實測值 227.0554 ° 在25G下以碳酸鉀（2.28克，16.51毫莫耳）處理含2,2,2_三氟-1-(6-曱基-1H-吲哚-3-基·>乙酮（1.5克，66〇毫莫耳）之 N，N-二甲基曱醯胺（15毫升）溶液。所得混合物在以它下攪拌15分鐘，再以2-碘丙烷（〇·99毫升，9·9〇毫莫耳）處理。^ 應在65 °C下加熱3小時。將反應冷卻至25它，且分配在水 (100毫升）及乙酸乙酯（100毫升）中。有機層再以1 N鹽酸水溶液（1 X 5 0毫升）及飽和氣化鈉水溶液（丨X 5 〇毫升）洗條，以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Biotage層析（快速、 40 Μ，矽膠，4/1己烷/乙酸乙酯）獲得粉紅色固態2,2,2-三氣異丙基-6-甲基- ΙΗ-β丨嗓-3-基）-乙g同（ι ·6ΐ克，90.6%) :mp 65-68°C ; EI-HRMS m/e C14H14F3NO (Μ + )計算值： -23- 88238 200413364 2 69.1027，實測值·· 269.1037。使含2,2,2-二氟-1-(1-異丙基曱基_1H-吲哚_3_基卜乙酮 (1.50克，5.57毫莫耳）之2〇%氫氧化鈉水溶液（2〇毫升）在11〇 X：下加熱18小時。此時，使反應冷卻至25。〇，分配在水（15〇毫升）及乙酸乙酯（150毫升）中，再以1N鹽酸水溶液（5〇毫升）處理。有機層以飽和碳酸氫納水溶液（1 χ 5 〇毫升）、水（1 X 5 〇毫升）及飽和氯化鈉水溶液（1 χ 5〇毫升）洗滌。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮，獲得黃色固態卜異丙基_6_ 曱基-1H-W 嗓-3-羧酸（1.19 克，98%):叫 185_186它； EI-HRMS m/e C13H15N02 (M+)計算值：21711〇3，實測值·· 217.1110 0 以N-溴丁二醯亞胺（425毫克，2.39毫莫耳）處理冷卻至〇〇c 之含三苯基膦（628毫克，2.39毫莫耳）之二氣曱烷（5毫升）溶液。反應在0°C下攪拌15分鐘，再以l異丙基曱基-ih_ 吲哚-3-羧酸（400毫克，1·84毫莫耳）處理。反應於〇t下4 拌15分鐘，再使之升溫至25t，接著攪拌3〇分鐘。反應^ 以2-胺基嘧唑（424毫克，4.23毫莫耳）處理，且在25^下士拌16小時。此時，將混合物分配在水（75毫升）及乙酸乙酯p 毫升）中，且以1 N鹽酸水溶液（40毫升）處理。有機層以飽^ 碳酸氫納水溶液（1 χ 40毫升）及飽和氣化鈉水溶液（ι χ 升）洗務，以硫酸鎮脫水，、經過遽且真空濃縮。經層析（快速、40M，矽膠，1Π己烷/乙酸乙酯），獲得褐色^ 恶1-異丙基-6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸嘍唑_2_基醯胺（229与克，4L5%) ·· mp 215_217t ; EI_HRMS m/e Ci6H|7N3〇s ⑽ -24-

88238 200413364 計算值：363.0041 實測值：363,0034。實例2 1-異丙基-6-三氟甲基哚-3-羧酸嘧唑-2-基醯胺

冷卻至0°C之含6-三螽甲其，ττ τ ~鼠甲基丨哚（2·〇克，ι〇 8〇毫莫耳）之四氫吱喃（10毫升）溶液-扣设以二鼠乙酸酐（2.29毫升，16.20毫莫耳）處理。反應在(TC下糌挫卜復拌1小時，且使之升溫至2 5 °C，再授抖* 1 6小時。此時，脾$處/ 等反應倒入水（150毫升）中，且在25 c下授拌5分鐘。以過渡收集所得沉殿物，以水（綱毫升）洗滌且真空乾燥，獲得白色固態2,2,2_三氟·丄，-三氟甲基 -1H-十朵 _3·基）_ 乙酮（2 % 克，97%);叫 ho·”"。； EI-HRMS m/e，CnHJsNO (M+)之計算值 281·〇275，實測值 281.0266 。 ' 在25C下以碳酸鉀（1·22克，8.89毫莫耳）處理含2,2,2_三氟1 (6 一鼠甲基-ΙΗ-β丨嗓_3_基）-乙gq(i〇克，3.56毫莫耳）之N，N_二甲基甲醯胺（10毫升）溶液。所得混合物在25°C下攪拌10分鐘。此時，反應混合物以2_碘丙烷（〇·53毫升，5·34 毫莫耳）處理。反應在65 °C下加熱4小時。此時，將反應冷部至25 C，且分配在水（75毫升）及乙酸乙酯（75毫升）中。有機層再以1 N鹽酸水溶液（1 X 25毫升）及飽和氣化鈉水溶液 -25- 88238 200413364 (1 X 5 0毫升）洗滌。有機層再以硫酸鎂脫水，經過濾且真空〉辰縮，後得淡橘色固怨2,2,2-三氟•異丙基-6•三氟甲基 -lH-β 嗓-3_ 基）-乙嗣（850 毫克，74%) : — 92-93它； EI-HRMS m/e CmHhFWO (M + )計算值：323 〇745，實測值 :323.0739 〇使含2,2,2-二氟-1-(1-異丙基三氟甲基-；1]^啕哚_3-基卜乙酮（800毫克，2.48毫莫耳）之20%氫氧化鈉水溶液（12毫升）在ll〇°C下加熱3小時。此時，使反應冷卻至25艺，分配在水（100毫升）及乙酸乙酯（100毫升）中，再以i N鹽酸水溶液 (50毫升）處理。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮，獲得黃色固態卜異丙基-6-三氟甲基]H-吲哚羧酸（7〇4 毫克，99〇/〇): mp 177-178。。； EI-HRMS m/e C13H12F3N〇2 (M+) 5十异值· 271.0820’ 實測值：271.0807。以N-/臭丁一驢亞胺（256毫克，I·44毫莫耳）處理冷卻至〇。〇之含三苯基膦（377毫克，丨_44毫莫耳）之二氯甲烷（4毫升）溶液。反應在攪拌15分鐘。此時，反應以丨·異丙基_6_三氟甲基-1H-啕哚_3_羧酸(300毫克，l u毫莫耳)處理。反應於。 t下攪拌5分鐘，再使之升溫至25艺，接著攪拌3〇分鐘。反應再以2_胺基嘍唑（255毫克，2.54毫莫耳）處理，且在25π 下搜拌24小時。此時’將混合物分配在水（5〇毫升）及乙酸乙酯（50毫升）中，且以} Ν鹽酸水溶液（25毫升）處理。有機層以飽和碳酸氫納水溶液（1 χ 25毫升）及飽和氣化鈉水溶液（1 X 25¾升）洗滌，以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Bl〇tage層析（快速、40S，矽膠，乙醚），獲得淡粉紅色固 88238 -26- 200413364 怨1-異丙基-6-二氣甲基-4丨p朵-3-叛酸p塞。坐-2-基酿胺（43 毫克，11%): mp 246-247°C ; EI-HRMS m/e C16H14F3N3〇S (Μ + ) 計算值：3 5 3 · 0 8 1 0，實測值：3 5 3 . 〇 8 〇 1。實例3 1 -異丙基-6_硝基-1 Η-吲嗓-3 -魏酸ρ塞。坐-2-基醯胺

冷卻至0°C之含6-硝基-1Η-吲哚（1.0克，6·17毫莫耳）之四氫咬痛（5¾升）溶液以三敗乙酸酐（ι·3ΐ毫升，925毫莫耳）處理。反應在ot：下攪拌1小時，再使之升溫至25χ：，且授拌16小時。此時，將反應倒入水（1〇〇毫升）中，且在25。〇下攪拌5为.鐘。以過滤收集所得沉殿物，以水（1⑻毫升）洗滌且真空乾燥。在25°C下將該固體再溶於四氫呋喃（8毫升）中，且以二氟乙酸酐（1毫升，7.08毫莫耳）處理所得溶液，且在25 C攪拌1小時。以過濾收集所得沉澱物，以水洗滌且真空乾燥，獲得黃色固態2,2,2-三氟-l-(6-硝基基） -乙酌（646 毫克 ’ 40%); mp 263_265 t ; E][_hrms _ c10h5f3n2〇3 (M+)計算值：258·0252，實測值：258 〇253。拌10分鐘，再以2-碘丙烷（0.58毫升，在25°C下以碳酸鉀（1·34克，9.68毫莫耳）處理含2,2,2_三氟硝基」Η-啕哚-3-基）-乙酮（1·〇克，3·87毫莫耳）之 Ν，Ν_二曱基曱醯胺（10毫升）溶液。所得混合物在25。〇下攪 5·81毫莫耳）處理。反 88238 -27- 200413364 應在6 5 °C下加熱3小時。此時，將反應冷卻至2 5 °C，且分配在水（5 0毫升）及乙酸乙酯（5 0毫升）中。混合物再以1 n鹽酸水溶液（25毫升）洗滌。有機層以水（1 X 5 0毫升）及飽和氣化鈉水溶液（1 X 5 0毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮’獲得黃色固悲2,2,2 -三銳-1-(1_異丙基-6·石肖基口朵-3-基）-乙酮（58 1 毫克，98%): mp 1 43 -1 45°C ; EI-HRMS m/e Ci4H14F3NO(M + )計异值：269.1027，實測值：269.1037。使含2,2,2-二氟-1-(1-異丙基-6-硝基-1H-4卜朵-3-基）-乙調 (525毫克，1.75毫莫耳）之20%氫氧化鈉水溶液（1()毫升）在 11 〇°C下加熱2小時。此時，使反應冷卻至25t，分配在水 (75毫升）及乙酸乙酯（75毫升）中，再以1 n鹽酸水溶液（25毫升）處理。有機層以水（1 X 50毫升）及飽和氯化鈉水溶液（1 χ 5 0毫升）洗滌’以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮，獲得黃色固態1-異丙基-6-硝基_1Η-吲嗓-3邊酸（436毫克，99%): mp 242-243°C ; EI-HRMS m/e C12Hi2N204 (Μ + )計算值： 248.0797，實測值：248.0796。在25°C下以苯并三唑-1-基氧基_參（二甲基胺基）膦六氟_ 磷酸鹽（463 ¾克，1.05毫莫耳）處理含卜異丙基硝基]H-吲哚-3-羧酸（200毫克，0.81毫莫耳）之二氣甲烷（4毫升）及 N，N-二異丙基乙胺（〇·32毫升，ι·85毫莫耳）溶液。反應在25 C攪拌20分鐘。此時，反應以2_胺基嘧唑（186毫克，185 *莫耳）處理，且反應於25°C下攪拌24小時。此時，將反應混合物分配在水（5 0毫升）及乙酸乙酯（5〇毫升）中，且以丨N 鹽酸水浴液（25笔升）處理。有機層以飽和碳酸氫納水溶液 88238 -28- 200413364 洗滌，以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。將所得固體溶於1/1己烷/乙酸乙酯之熱溶液中，再過濾。濾液於冷凍庫中冷卻1小時。此時，以過濾收集所得固體。真空濃縮濾液。經Biotage層析（快速、40S，矽膠，；^己烷/乙酸乙酯），獲得頁色固態1-異丙基-6-硝基-1H巧丨哚羧酸噻唑基醯

胺（13¾ 克，4.9%): mp 23 6-23 9°C ; EI-HRMS m/e CuH^N^S (M + )計算值：330.0786，實測值：330.0792。實例4 6-羥基-1-異丙基-1H-啕哚-3-羧酸嘍唑基醯胺

冷卻至0°C之含6-曱氧基-1H-吲哚（927毫克，6·3〇毫莫耳）之四氫呋喃（5毫升）溶液以三乳乙酸酐（1·33毫升，9·45毫莫耳）處理，接著添加四氫呋喃（3毫升）。反應在下擾拌3〇分鐘。此時’將反應倒入水（75耄升）中。以過濾收集所得沉澱物，以水洗滌且真空乾燥。獲得黃色固態2,2,2_三氟 -1-(6·曱氧基-1H-啕哚-3-基）-乙酮（1.56 克，94.5%) ; mp 206-208 °C ; EI-HRMS m/e ChHsFsNC^ (M+)計算值： 243.0507，實測值：243.05 1 5。在25°C下以碳酸鉀（1·42克，1〇·28毫莫耳）處理含2,2,2_二氟-1-(6-曱氧基-ΐΗ-β哚-3-基）-乙_(1.〇克，411毫莫耳）之 N，N-二曱基曱醯胺（1〇毫升）溶液。所得混合物在25它下攪 -29- 88238 200413364 拌30分鐘，再以2-碘丙烷（0·62毫升，6·17毫莫耳）處理。反應在6 5 °C下加熱2 0小時。此時，將反應冷卻至2 51：，且分配在水（50毫升）及乙酸乙酯（5〇毫升）中。混合物以1 n鹽酸水溶液（25毫升）處理，經搖晃且分離。有機層以水（丨X 5〇毫升）及飽和氯化鈉水溶液（丨X 50毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水’經過濾且真空濃縮。經B i 〇 t a g e層析（快速，4 0 Μ，>5夕膠，3/1己烧/乙酸乙酯），獲得黃色固態2,2,2_三氟異丙基-6-曱氧基-1Η-4丨嗓-3-基）-乙酮（99毫克，850/〇): mp 58-60 °C ; EI-HRMS m/e C14H14F3N02 (M + )計算值：285.0977，實測值：285.0974 ° 使含2,2,2-二氟-1-(1-異丙基_6_甲氧基·ιη_吲嗓-3-基）-乙酮（950毫克，3.33毫莫耳）之20%氫氧化鈉水溶液（12毫升）在1 05°C下加熱1 8小時。此時，使反應冷卻至25它，分配在水（50¾升）及乙酸乙酯（5〇毫升）中，以ιΝ鹽酸水溶液（35毫升）處理。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。以過濾收集所得固體，以石油醚洗滌且真空乾燥，獲得橘色針狀丨-異丙基甲氧基_1H-吲哚_3_羧酸（553毫克，71%广 162-163 C ; EI-HRMS m/e C13H15N03 (M+)計算值·· 233.1052 ，實測值：233.1 056。以N-溴丁二醯亞胺（149毫克，〇84毫莫耳）處理冷卻至〇 °C之含三苯基膦（219毫克’ 〇·84毫莫耳）之二氯甲烷（3毫升）溶液。反應在(TC下攪拌15分鐘。此時，反應以丨_異丙基_6_ 甲氧基]Η·«_3_賴（15G毫克，G64毫莫耳）處理。反應於〇°C下授拌5分鐘’再使之升溫至说，接著授拌3〇分鐘 88238 •30- 200413364 。反應再以2_胺基嘧唑（丨48毫克，1·48毫莫耳）處理，且在 25 °C下攪拌24小時。此時，將混合物分配在水（5〇毫升）及乙釀乙酯（50毫升）中，且以1 N鹽酸水溶液（25毫升）處理。有機層以飽和碳酸氫納水溶液（丨X 25毫升）及飽和氯化納水/谷液（1 X 2 5宅升）洗〉條。有機層以硫酸鎮脫水，經過游且真空濃縮。經Biotage層析（快速、40S，矽膠，1/1己烷/乙酸乙酯），獲得褐色固態卜異丙基_6-曱氧基吲哚•羧酸噻唑-2-基醯胺（1〇1毫克，5〇%) : mp i82_185t ; ei_hrms m/eC16H17N302S(M+)計算值：315·1〇41，實測值：3151〇39。在25°C下以含1-異丙基曱氧基吲哚羧酸

。反應混合物在〇°C下耳）。反應在25°C下攪拌！小時，此時，再以2〇%·氫氧化鈉水溶液（3毫升）處理。

計算值：315.1041，時，以過濾收集所沉澱物，獲得黃色固態 -1Η_吲哚_3_羧酸噻唑_2_基醯胺p 1 ·9毫克 241 C , EI-HRMS m/e C15H15N302S (Μ+) 41，實測值：3 1 5.1 039。實例5 1-異丙基-6- -羧酸嘧唑-2-基醯胺曱氧基]Η-吲哚酿σ

88238 -31 · 200413364 冷卻至0°C之含6-甲氧基-1H-吲哚（927毫克，6.30毫莫耳）之四氫呋喃（5毫升）溶液以三氟乙酸酐（ι·33毫升，9.45毫莫耳）處理’接著添加四氫吱喃（3 t升）。反應在〇艺下攪拌3 〇分鐘。此時，將反應到入水（7 5宅升）中。以過攄收集所得沉殿物’以水洗蘇且真空乾無’獲得黃色固態2，2，2 -二氣 -1-(6-曱氧基-lH-i丨哚-3-基）-乙酮 d.56 克，94·5%) ; mp 206-208 C ，EI-HRMS πι/e CnHgFgNO〗（M + )計算值· 243.0507，實測值：243.05 1 5 ° 在25〇下以碳酸钟（1.42克’10.28毫莫耳）處理含2 2 2-三氟-1-(6-曱氧基-1H-丨口朵-3-基）-乙g同（ι·〇克，4·ιι毫莫耳）之 N，N-二曱基甲酸胺（1 0毫升）溶液。所得混合物在2 5。〇下擾拌30分鐘，再以2_碘丙烷（0.62毫升，6.17毫莫耳）處理。反應在6 5 °C下加熱2 〇小時。此時，將反應冷卻至2 5 °C，且分配在水（5 0宅升）及乙酸乙g旨（5 〇毫升）中。該混合物以1 n鹽酸水溶液（25耄升）洗條、搖晃且分離。有機層以水（1 χ 5 〇毫升）及飽和氣化鈉水溶液（1 X 50毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水’經過濾、且真空濃縮。經Biotage層析（快速、40 Μ，石夕膠，3/1己烷/乙酸乙酯），獲得黃色固態2,2,2_三氟·異丙基-6-曱氧基-1Η-吲哚-3-基）_乙酮（99毫克，85%) : mp 58-60 C，EI-HRMS m/e C14H14F3N〇2 (M + )計算值：285.0977，實測值：285.0974 〇使含2,2,2-二異丙基甲氧基_1Η·啕哚-3_基）·乙嗣（950 ¾克’ 3.33毫莫耳）之2〇%氫氧化鈉水溶液（12毫升）在105°C下加熱18小時。此時，使反應冷卻至^艺，分配在 88238 ' 32 - 200413364 水（50毫升）及乙酸乙酯（50毫升）中，且以ιΝ鹽酸水溶液（35 毫升）處理。有機層以硫酸鎮脫水，經過濾且真空濃縮。以過;慮收集所得固體，以石油峻洗〉條且真空乾燥，彳雀得橘色針狀1-異丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸（533毫克，71。/0): mp 162-163。(：； EI-HRMS m/e Ci3Hi5N〇3 (M+)計算值·· 233·1〇52，實測值：233.1 056。以Ν-溴丁二醯亞胺（149毫克，〇.84毫莫耳）處理冷卻至〇 t之含三苯基膦（219毫克，〇·84毫莫耳）之二氣甲烷（3毫升）溶液。反應在0°C下攪拌15分鐘。此時，反應以卜異丙基甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸（150毫克，〇·64毫莫耳）處理。反應於〇C下攪拌5分鐘，再使之升溫至25。(：，接著攪拌3〇分鐘。反應再以2-胺基ιτ塞峻（148毫克，1·48毫莫耳）處理，且在 25 C下攪拌24小時。此時，將混合物分配在水（5〇毫升）及乙酸乙酯（50毫升）中，且以1 ν鹽酸水溶液（25毫升）處理。有機層以飽和碳酸氫納水溶液（1 χ 25毫升）及飽和氣化鈉水溶液（1 X 25毫升）洗滌。有機層再以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Biotage層析（快速、40S，矽膠，1/:1己燒/ 乙酉欠乙S旨）’獲得褐色固態1 _異丙基甲氧基_ 1 Η·啕嗓魏酉夂口塞唾-2-基酿胺（ιοί毫克，50%): mp 182-185。(3 ; EI-HRMS m/e C16H17N3〇2S (M + )計算值：315.1041，實測值 ·· 3 1 5.1 039。實例6 卜異丙基-6-曱基硫基_ 1 η- 4丨哚-3 -羧酸P墓唑-2 -基醯胺 88238 -33- 200413364

使含氫化鉀之礦物油（35wt%，3.〇4克，26·52毫莫耳）之四氫吱喃（53毫升）混合物冷卻至代，#以含6冬见射 (5·20克，26.52毫莫耳）之四氫呋喃（53毫升）溶液處理。反應在〇°C下㈣3〇分鐘。此時，將反應冷卻至_奶，且以含 1·7Μ第一丁基鋰之戊烷溶液(31·2毫升，53〇4毫莫耳)處理。反應混合物在-78t下攪拌20分鐘。此時，將反應加於含甲基二硫醚(4.78毫fh，53·04毫莫耳)之四氫呋喃〇5毫升) 溶液中。再使反應升溫至25t，且攪拌18小時。添加飽和氯化銨水溶液（300毫升）終止反應，且以乙酸乙酯（ι χ 5〇〇耄升）萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液（1 χ 3〇〇毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經快速層析矽膠60, 230-400網目，9/1己烷/乙酸乙酯），獲得灰白色固 m/e C9H9NS (Μ + )計算值：163.0456，實測值：1 63.0457。冷卻至0°C之含6-甲基硫基-1H-?丨哚（1·30克，7·96毫莫耳）之四氲咬喃（5宅升）溶液以三IL乙酸酐（1·69毫升，11.94毫莫耳）處理’接著添加四氫呋喃（5毫升）。反應在〇°c下攪拌3〇分鐘，再使之升溫至25°C。此時，將反應倒入水（50毫升）中’且在25°C下攪拌30分鐘。以過濾收集所得沉澱物，且真空濃縮。由於含有約10%之未反應6-甲基硫基啕嗓，因此使所得固體於四氫吱喃（5毫升）中聚料化，且以三氟乙 88238 -34- 200413364 酸酐（1.12毫升，7·96毫莫耳）再處理。反應混合物在以^攪拌2天。此時，以過濾收集所得沉澱物，以石油醚洗蘇且真空乾燥，獲得黃色固態2,2,2-三氟-W6-甲基硫基_1H…丨哚 -3-基）-乙酮（1·03 克，50%) ; mp 237-239°C ; EI-HRMS m/e

CnH8F3N〇S (M + )計算值：259.0279，實測值：259.0270。在25°C下以碳酸鉀（160毫克，；l16毫莫耳）處理含2,2,2_ 三氟小（6-甲基硫基-1H-吲哚_3_基）_乙酮（2〇〇毫克，〇77毫莫耳）之N，N- 一甲基甲驢胺（2毫升）溶液。所得混合物在2 5 C下授拌15分鐘，再以2-硬丙烧（〇·π毫升，ι·ι6毫莫耳）處理。反應在25Τ：下攪拌18小時，再於6(TC下加熱2小時。此時，將反應冷卻至25 °C，且分配在水（5〇毫升）及乙酸乙酯（5 〇毫升）中。使層分離。水層以乙酸乙酯（丨x 5〇毫升）萃取。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮，經Bi〇tage層析 (快速，40S，矽膠，3/1己烷/乙酸乙酯），獲得灰白色固態 2,2,2-三氟- 異丙基甲基硫基- 丨哚_3_基乙_ (216**，93%):ιηρ 67-69\：;(Ε8) + -ΗΠΜ8ιη^€：14Η14Ρ3Ν〇3 (Μ )計异值：301.0748，實測值：301.0740。在25C下’以20%氫氧化鈉水溶液（2毫升）處理含2,2,2、二氟-1-(1-異丙基曱基硫基-1Η_ρ?丨哚-3-基）_乙酮（2〇〇毫克’ 〇·77毫莫耳）之四氫呋喃（1毫升）溶液。混合物在i〇(rc 下加熱24小時。此時，使反應冷卻至25艽，分配在水（4〇毫升）及乙酸乙g旨（40毫升）中。溶液以！ ^鹽酸水溶液處理，在搖晃該層且分離。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Biotage層析（快速，4〇s，矽膠，2/1己烷/乙酸乙鲳） 200413364 ’獲得白色固態1-異丙基甲基硫基]H_吲哚_3-魏酸（126 毫克，77%): mp 1 32-1 33X： ; EI-HRMS m/e C13H15N02S (M + ) 計算值·· 249_0823，實測值：249.08 19。在25°C下以N，N-二異丙基乙胺（〇·44毫升，2.54毫莫耳）處理含1-異丙基-6-甲基硫基]Η-β哚-3-魏酸（275毫克，1.1〇毫莫耳）及苯并三唑-1-基氧基-參（二甲基胺基）膦六氟-磷酸鹽（585毫克，1.32毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液。反應在 25°C攪拌30分鐘。此時，反應以2-胺基嘧唑（254毫克，2.54 毫莫耳）處理，且反應於25°C下攪拌18小時。將反應分配在水（40毫升）及乙酸乙酯（4〇毫升）中，且以1 N鹽酸水溶液（25 毫升）處理。搖晃層且分離。有機層以飽和碳酸氫納水溶液 (1 X 25毫升）、水（1 X 25毫升）及飽和氣化鈉水溶液（1 X 25毫升）洗滌。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經 Biotage層析（快速、40S，矽膠，1/1己烷/乙酸乙酯），獲得淡黃色固態1-異丙基-6-曱基硫基-1H-吲哚-3-羧酸嘍唑-2-基醯胺（155毫克，42%) : mp 172-176°C ; (ES) + -HRMS m/e C16H17N3OS2 (M+Na)+計算值：354.0705，實測值：354.0709。實例7 1-異丙基-6-曱基磺醯基-1H-吲嗓-3-羧酸P塞唾-2-基醯胺 88238

-36 - 200413364 使含氫化鉀之礦物油（35 wt%，3.〇4克，26 52毫莫耳）之四氫呋喃（53毫升）混合物冷卻至〇t，再以含6•溴_ 1H-吲哚 (5.20克，26.52毫莫耳）之四氫呋喃（53毫升）溶液處理。反應在〇 C下攪拌3 0分鐘。此時，將反應冷卻至· 7 8，且以人 1.7M第三丁基鋰之戊烷溶液(31.2毫彳，53〇4毫莫耳)處理。反應混合物在-78t下攪拌20分鐘。此時，將反應加於含甲基二硫醚(4.78毫升，53_04毫莫耳)之四氫呋喃(15毫升) 溶液中。再使反應升溫至25t，且攪拌18小時。此時，添加飽和氣化銨水溶液（300毫升）終止反應’且以乙酸乙酯 X 500毫升）萃取。有機層以飽和氯化納水溶液（ι χ 3〇〇毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經快速層析 (Merck石夕膠60 ’ 230-400網目’ 9 : 1己烷/乙酸乙酯），獲得灰白色固態6-曱基硫基-1H_吲哚（2 3克，53%) ··叫肩 t ; EI-HRMS m/e C9H9NS (M+)計算值：163 〇456，實測值 ·· 163.0457 〇冷卻至〇°C之含6-曱基硫基_出_十呆（13〇克’ 7·96毫莫耳）之四氫呋喃（5毫升）溶液以三氟乙酸酐（169毫升，ιΐ94毫莫耳）處理’接著添加四藍咕喊Μ喜儿、d rfc丄。以天雨（5¾升）。反應在0°C下攪拌30 分鐘，再使之升溫至2 5 C。 h 收c十， U 此日守，將反應倒入水（5 0毫升）中，且在2 5 °C下攪拌3 0分鐘。，v、占丄& 以過濾收集所得沉澱物，且真空濃縮。由於含有約1〇%之未反應6-甲基硫基_1H_♦朵，因此使所得固體於四氫顿5毫升)中紫料化，且以三氟乙酸肝（1.12宅升’7.96毫莫耳）里田。笔吳斗）再處理。反應混合物在25。〇攪拌2天匕日寺《過濾收集所得沉殿物，以石油鍵洗蘇且真 88238 -37- 200413364 空乾燥，擭得黃色固態2,2,2-三氟-1-(6 -甲基硫基- ΐΗ-μ丨噪 -3-基）-乙酮（ι·〇3 克，50%) ; mp 237-239°C ; EI-HRMS m/e ChH8F3N〇S (M + )計算值：259.0279，實測值：259.0270。在25 C下以碳酸卸（160毫克，1.16毫莫耳）處理含2,22_ 二氟-1-(6-甲基硫基-1H-啕哚-3-基）-乙酮（200毫克，〇·77毫莫耳）之N，N-二甲基曱醯胺（2毫升）溶液。所得混合物在25 C下授拌15分鐘，再以2 -峨丙烧（0.11毫升，116毫莫耳）處理。反應在25°C下攪拌18小時，再於60。(：下加熱2小時。此日寸’將反應冷卻至2 5 °C，且分配在水（5 0毫升）及乙酸乙酯（5 〇毫升）中。使層分離。水層以乙酸乙酯（1 X 50毫升）萃取。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮，經Biotage層析 (快速’ 4 0 S，石夕膠，3 /1己烧/乙酸乙酯），獲得灰白色固態 2’2’2-二氟-1_(1-異丙基-6-曱基硫基-111-4丨嗓-3-基）-乙酮

(216毫克，93%): mp 67-69°C ; (ES)，-HRMS m/e CmH14F3NOS (M + )計算值：3〇i ·〇748，實測值·· 3〇i .0740。在25 C下，以20%氫氧化鈉水溶液（2毫升）處理含2,2,2-二氟-1-(1-異丙基-6-甲基硫基-1 Η-啕嗓-3-基）-乙酮（200毫克’ 0.77毫莫耳）之四氫呋喃（1毫升）溶液。混合物在i〇(rc 下加熱24小時。此時，使反應冷卻至25°C，分配在水（40毫升）及乙酸乙酯（40毫升）中。溶液以1 N鹽酸水溶液處理，再搖晃該層且分離。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Biotage層析（快速，40S，矽膠，2/1己烷/乙酸乙酯） ’獲得白色固態1-異丙基-6-曱基硫基-ΙΗ-β哚-3-羧酸（126 愛克 ’ 77%)·· mp 1 32- 1 33°C ; EI-HRMS m/e CuHmNC^S (Μ + ) -38- 88238 200413364 計算值：249.0823，實測值：249,0819。在25°C下以N，N-二異丙基乙胺（〇·44毫升，2·54毫莫耳）處理含1-異丙基-6-甲基硫基_ιΗ_啕哚-3_羧酸（275毫克，1·10 毫莫耳）及苯并三唑-1-基氧基-參（二甲基胺基）膦六氟-磷酸鹽（5 85毫克’ 1.32毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液。反應在 25 C攪拌30分鐘。此時，反應以2_胺基隹嗤（254毫克，2.54 毫莫耳）處理。反應於25°C下攪拌1 8小時。此時，將反應分配在水（40宅升）及乙酸乙酯（4〇毫升）中，且以丨^^鹽酸水溶液（25耄升）處理。搖晃層且分離。有機層以飽和碳酸氫納水溶液（1 X 25毫升）、水（1 x 25毫升）及飽和氣化鈉水溶液（1 X 25毫升）洗滌。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Biotage層析（快速、40S，矽膠，1/1己烷/乙酸乙酯），獲得淡黃色固態1-異丙基-6-曱基硫基-1H-吲哚-3-羧酸4 唑-2-基醯胺（155毫克，42%)·· mp 172_176t： ; (es)'hrms m/e C16H17N3OS2 (M+Na)+計算值：354.0705，實測值： 354.0709 〇在25 C下以曱酸（0.03毫升）處理含丨·異丙基-6•曱基硫遷 _1H_吲哚羧酸噻唑基醯胺（55毫克，〇17毫莫耳）之迈氫呋喃（0.5毫升）溶液。將反應溶液冷卻至〇t，再以氧化氫水溶液（94毫克，〇·83毫莫耳）處理。反應在〇它下柄拌15分鐘，在使之升溫至25它，且攪拌2小時。此時，使^ 應在冷卻至（TC，添加飽和亞硫酸納水溶液，再以乙酸乙租 (1 X 50毫升）萃取。有機層以水（1 χ 5〇毫升）及飽和氯化金水溶液（1 X 50毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水，經過濾且真空$ 88238 -39- 200413364 。以過濾收集所得

，實測值·· 364.0788。縮。殘留物以3 /1乙酸乙酷/己烧溶液處理沉殿物，且, 基-1H- 4丨哚 247-249〇C ； :364.0784 實例8 • 2 -基驗胺 6 -氟-1-異丙基- 丨嗓-3-竣酸違。坐

冷卻至〇°C之含6-氟-1H-啕哚（ΐ·〇克，7·4〇毫莫耳）之四氮吱喃（5毫升）溶液以三默乙酸酐（1 · 5 7毫升，11 1 〇毫莫耳）产理。反應在〇°c下攪拌1小時，再使之升溫至251，且授掉2 小時。此時，以過濾收集所得沉澱物，以水洗務且真空乾燥’獲付白色固悲2,2,2 -二氟- 丨嗓-3 -基）-乙@同

(330毫克，19.3%); mp 234-235t ; EI-HRMS m/e Cl0H5F4NO (M + )計算值：23 1.03 07，實測值·· 23 1.03 07。在25 C下以^反酸卸（2.44克’ 17.63毫莫耳）處理含2 2 2 -二氟-1-(6 -氟-1H-Μ丨味-3-基）-乙酮（1.63克，7.05毫莫耳）之 Ν，Ν -二甲基甲胺（1 5毫升）溶液。所得混合物在2 5 下搜拌15分鐘。此時’反應以2 -埃丙烧（1·〇6毫升，ι〇·58毫莫耳）處理。反應在6 5 °C下加熱1 8小時。此時，將反應冷卻至2 5 。(：，且分配在水（100毫升）及乙酸乙酯（1〇〇毫升）中。有機層 -40- 88238 200413364 再以1 N鹽酸水浴液（1 χ 25毫升）及飽和氯化鈉水溶液（1 χ 1 00 t升）洗滌，以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經 Biotage層析（快速、40 Μ，矽膠，2/1己烷/乙酸乙酯），獲得黃色固態2,2,2-二氟-1气6_氟_ :卜異丙基-1Η·啕哚_3_基广乙

鋼（1.74 克，90%) : mp 67-69°C ; EI-HRMS m/e CnHiANO (Μ )計异值.273.0776’ 實測值：273.0780。使含2,2,2-三氟-1-(6•氟異丙基-^啕哚—^基广乙酮 (1.65克，6.04¾莫耳）之20%氫氧化鈉水溶液（25毫升）在11〇。(：下加熱18小時。此時，使反應冷卻至25t，分配在水（5〇耄升）及乙酸乙酯（50毫升）中，再以in鹽酸水溶液（5〇毫升）處理。有機層以飽和碳酸氫納水溶液（丨X 1 〇〇毫升）洗蘇，以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮，獲得黃色固態氟_ i _ 異丙基-1H “?丨噪·3-魏酸（1·29 克，96%): mp 177-1 80°C ; EI-HRMS m/e C12H12FN02 (M+)計算值：221.0852，實測值 ·· 221.0850 〇以Ν->臭丁一 St亞胺（523耄克，2·94毫莫耳）處理冷卻至〇 °C之含三苯基膦（771毫克，2·94毫莫耳）之二氣曱烷（7毫升）溶液。反應在0°C下攪拌15分鐘。此時，反應以異丙基-1H-吲哚-3-魏酸（500毫克，2.26毫莫耳）處理。反應於〇 °C下攪拌1 5分鐘，再使之升溫至2 5 °C，接著攪拌丨5分鐘。反應再以2-胺基嘆。坐（521宅克，5.20毫莫耳）處理，且在25 °C下攪拌1 8小時。此時，將混合物分配在水（75毫升）及乙酸乙酯（75毫升）中，且以1 N鹽酸水溶液（50毫升）處理。有機層以飽和碳酸氫納水溶液（1 X 50毫升）、水（1 χ 5〇毫升） -41- 88238 200413364 及飽和氯化鈉水溶液（1 x 5 〇毫升）洗滌。有機層再以硫酸鎂脫水’經過濾且真空濃縮。經Bi〇tage層析（快速、4〇 Μ，矽膠’ 1 /1己烧/乙酸乙酯），獲得粉紅色固態6_氟-丨_異丙基_ 1 蚓哚-3_羧酸嘧唑-2-基醯胺（160毫克’ 23%) ·· mp 203-204Ϊ： ;EI-HRMS m/e C15H14FN3〇S (M + )計算值：303.0842，實測值：303.0844 ° 實例9 6->臭-1-異丙基_1H_啕哚-3-羧酸嘧唑-2_基醯胺

Μ

冷部至0 C之含6-溴-1Η-吲哚（2.0克，10.20毫莫耳）之四氫呋喃（ίο毫升）溶液以三氟乙酸酐（216毫升，15·3〇毫莫耳）處理。反應在Ot下攪拌丨小時，再使之升溫至25艽，且攪拌2小時。此時，以過濾收集所得沉澱物，以乾燥，獲得白色固態2,2,2-三氣邻— ^ 60〇/〇); mp 258-260〇C ； EI-HRMS m/e C10H5BrF3NO (M + )計算值：290.95 1 1 ’ 實測值：29〇.95u。在25(：下以碳酸鉀（3.54克，25.68毫莫耳）處理含2,2,2_三氟小（6-溴-1Η-十朵_3_基）乙g同（3〇克，1〇27毫莫耳）之 N，N-二甲基甲醯胺（20毫升）溶液。所得混合物在以^下攪拌15分鐘，再以2-碘丙烧（1.54毫升，1541毫莫耳）處理。反應在65t下加熱18小時。此時，將反應冷卻至25。〇，且 -42- 88238 200413364 分配在水（100毫升）及乙酸乙酯（100毫升）中。有機層再以 1 N鹽酸水溶液（1 X 2 5耄升）及飽和氣化鈉水溶液（1 X 1 〇〇毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Biotage 層析（快速、40 Μ，矽膠，2/1己烷/乙酸乙酯），獲得粉紅色固態2,2,2-三氟-1-(6-溴-1-異丙基·1Η_吲哚-3_基 > 乙酮 ·

(3.38 克 ’ 99%) · mp 77-79°C ; EI-HRMS m/e CnHuBrFsNO (M + )計算值：332.9976，實測值：332.9975。使含2,2,2_二氟- 臭-1-異丙基丨嗓-3 -基）-乙_ (3.30克’ 9.88¾莫耳）之20 %氫氧化納水溶液（35毫升）在no鲁 °C下加熱18小時。此時，使反應冷卻至25艽，分配在水（1 〇〇毫升）及乙酸乙酯（100毫升）中，再以1N鹽酸水溶液（60毫升）處理。有機層以飽和碳酸氫納水溶液（1 X 1 〇〇毫升）洗務，以硫酸鎮脫水，經過濾且真空濃縮，獲得黃色固態6_漠-i - 異丙基 ΊΗ-ρ弓丨嗓-3-敌酸（2.63 克，94。/〇): mp 207-209。匚； EI-HRMS m/e C12H12BrN02 (M + )計算值：281.005 1，實測值：281.0047 〇以N- >臭丁一醯亞胺（1 · 64克，9 · 22毫莫耳）處理冷卻至〇。〇鲁之含三苯基膦（2·42克，9.22毫莫耳）之二氯甲烷（25毫升）溶液。反應在0 C下攪:拌1 5分鐘。此時，反應以6 —溴-1 —異丙基 -1Η-吲哚-3-羧酸（2.0克，7.09毫莫耳）處理。反應於〇°c下攪拌15分鐘，再使之升溫至25°C，接著攪拌15分鐘。反應再以2-胺基p塞唑（ι·63克，16.31毫莫耳）處理，且在25°C下攪拌1 8小時。此時，將混合物分配在水（丨5 〇毫升）及乙酸乙酯 (150毫升）中，且以1 N鹽酸水溶液（1〇〇毫升）處理。有機層 -43 - 88238 200413364 以飽和碳酸氫納水溶液（1 χ 1 0 0毫升）、水（1 X 1 〇〇毫升）及飽和氣化納水溶液（1 X 100毫升）洗滌。有機層再以硫酸鎂脫水’經過;慮且真空濃縮。經B i 〇 t a g e層析（快速、4 〇 Μ，石夕膠’ 1 /1己烧/乙酸乙酯），獲得白色固態6_溴-卜異丙基_丨Η-4味-3-魏酸4唾-2-基醯胺（30〇毫克，116%):1111) 205_2〇7 C，EI-HRMS m/e C15H14BrN3〇S (Μ+)計算值：363.0041，實測值·· 363.0034 〇實例1 0

6-氯-1-異丙基-ΙΗ-Η丨哚_3_羧酸嘧唑·2-基醯胺

冷卻至0C之含6-氯-1Η-啕哚（1.0克，6.60毫莫耳）之四氫呋喃溶液以三氟乙酸酐處理。反應在〇t：下攪拌3〇分鐘，再使之升溫至25。(：，且授拌i小時。此時，將反應倒入水（75 毫升）中以過;慮收集所得沉殿物，以水洗務且真空乾燥，鲁獲得灰白色固態丨-⑷氯_1Η·峭哚_3·基）_2,2,2-三氟-乙酮. (1.+52克 J3%); mp 256_258芄；m_HRMS _ Ci〇Hi5CiF3N〇 (M )計异值：247.0012，實測值：247.0006。以碳酸鉀（698毫克，5·05毫莫耳）處理含啕哚 -3-基）-2,2’2-三氟.乙酮之N,N_二甲基曱醯胺（5毫升）溶液。反應在25t下攪拌15分鐘，再以2_碘丙烷（〇3〇毫升，3〇3 毫莫耳）處理。反應在65°C下加熱20小時。此時，將反應冷 88238 -44- 200413364 卻至25C，以水（5¾:升）終止反應，再分配在水（5〇毫升）及乙酸乙酯（50毫升）中。混合物以飽和氣化鈉水溶液（丨χ 25 宅升）洗蘇，經搖晃且分離。有機層再以硫酸鎂脫水，經過渡且真空濃縮。經Biot age層析（快速、4〇 ]y[，石夕膠，3/1己烷/乙酸乙酯）’獲得淡粉紅色固態1_(6-氯-卜異丙基_1H-啕口木-3-基）-2,2,2-二氟-乙 _(483毫克，83%) : mp 94-96°C ; EI-HRMS m/e Ci3H"C1F3NO (M+)計算值：289.0481，實測值：289.0482 ° 使含1-(6-氯-1·異丙基-1H-啕哚_3·基）-2,2,2-三氟-乙酮 (475毫克，1.64毫莫耳）之20%氫氧化鈉水溶液之混合物在 11 0 C下加熱1 8小時。此時，使反應冷卻至2 5，且以1 N 鹽酸水浴液（60耄升）處理。該溶液以乙酸乙酯（1 X 5 〇毫升）萃取。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮，獲得黃色固怨6-氯-1-異丙基-1士啕哚-3-羧酸（385毫克，99%):111口 206-208 C ; EI-HRMS m/e C12H12C1N02 (M + )計算值： 23 7.0056，實測值：237.0554。以N-溴丁二醯亞胺（122毫克，〇· 68毫莫耳）處理冷卻至〇 C之含二苯基膦（179毫克，0.68毫莫耳）之二氣甲烷（3毫升）溶液。該溶液在〇。(：下攪拌15分鐘。此時，反應以6_氣-卜異丙基-1H-啕哚-3-羧酸（125毫克，0.53毫莫耳）處理。該溶液於0 C下攪拌5分鐘，再使之升溫至25t，接著攪拌30分鐘。反應再以2-胺基，塞唑（121毫克，1.21毫莫耳）處理，且在25 C下攪拌3天。此時，將反應分配在水（3〇毫升）及乙酸乙酯（30毫升）中。分離有機層，再以1 n鹽酸水溶液（丨χ 2〇 88238 -45 - 200413364 毫升）、飽和碳酸氫納水溶液（1 x 20毫升）、水（1 χ 2〇毫升）及飽和氯化鈉水溶液（1 x 20毫升）洗滌。有機層再以硫酸鎂脫水’經過濾且真空濃縮。經Bi〇tage層析（快速、4〇s，矽膠，1 /1己烷/乙酸乙酯），獲得粉紅色固態6_氯-卜異丙基_ 1 h_ 吲哚-3-羧酸噻唑-2-基醯胺（62毫克，37%) : mp 2〇2-2〇4艽 ;EI-HRMS m/e C17H16C1 N3〇（M + )計算值·· 3 1 9.0546，實測值：3 19.0547 ° 實例11 6-氣·1-乙基-1H-吲哚-3-羧酸嘧唑_2-基醯胺

冷卻至〇°C之含6-氣-1Η-吲哚（1·〇克，6·60毫莫耳）之四氮吱喃溶液以三II乙酸酐處理。使該溶液在〇下攪拌3 〇分鐘 ’再使之升溫至2 5 C ’且攪拌1小時。此時，將反應倒入水 (75毫升）中。以過濾收集所得沉殿物，以水洗條且真空乾燥，獲得灰白色固態1-(6-氯-1H-吲哚-3-基）-2,2,2-三氣-乙酮（1.52 克，93%) ; mp 256-258 °C ; EI-HRMS m/e C10H15C1F3NO (M+)計算值：247.0012，實測值：247 〇〇〇6。於密封反應槽中，使含1-(6-氯-1H-H丨嗓-3-基）-2,2,2-三氣 -乙酮（300毫克，1.21毫莫耳）、碳酸鉀（419毫克，3.03毫莫耳）及碘乙烷（0.14毫升，1.82毫莫耳）之N，N-二甲基甲酿胺（4 毫升）混合物在6 0 °C下加熱1 6小時。此時，使反應冷卻至2 5 -46- 88238 200413364 °C且分配在水（30毫升）及乙酸乙酯（3〇毫升）中。混合物以i N鹽酸水溶液(6毫升)處理’經搖晃且分離。真空濃縮有機層，獲得黃色固體。所得固體再以2〇%氯氧化納水溶液（7 毫升）處理，且在115t下加熱24小時。此時，使反應冷卻至25t：，且分配在水（75毫升）及乙酸乙_(75毫升）中。該溶液以1N鹽酸水溶液（25毫升）處理，經搖晃且分離。有機層以飽和氯化鈉水溶液（1 X 50毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮，獲得淡黃色固態6_氣-；1_乙基-1H_叫丨哚_3_ 羧酸（250 毫克，92%) ·· mp 225.227 t ; EI_HRMS m/e

CnHwClNC^ (Μ )計算值：223.0400，實測值：223 〇4〇〇。將含6-氯小乙基-1H-吲哚-3-羧酸（240毫克，ι·〇7毫莫耳）之一氯甲烧（3宅升）溶液冷卻至〇°c，再以n，n_二甲基甲醯胺（1滴）及草醯氣（0·14毫升，1.61毫莫耳）處理。反應在〇t：下攪拌15分鐘，再使之升溫至25它，且攪拌卜】、時。此時真空濃縮反應。將殘留物溶於二氯甲烷（丨毫升）中，再將混合物添加於含2-胺基嘧唑（2 14毫克，2.14毫莫耳）及三乙胺（0·3 毫升’ 2.14 莫耳）之Ν，Ν-二甲基甲驗胺（2毫升）溶液中。使 δ亥混合物在25 C下攪拌1 6小時。此時，將反應分配在水（4〇毫升）及乙酸乙酯（40毫升）中。該混合物以1 ν鹽酸水溶液 (1 5耄升）處理。有機層以飽和碳酸氫納水溶液（丨χ 3 〇毫升）、水（1 X 30毫升）及飽和氣化鈉水溶液（丨X 3〇毫升）洗滌。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。自乙酸乙酯再結晶’獲得淡黃色固態6-氣-1-乙基-1Η-啕哚-4-羧酸ρ塞唑-2- 基醯胺（27毫克，8%)·· mp 234-236 °C ; EI-HRMS m/e -47- 88238 200413364

CwHuClNWS (M+)計算值：3〇5·〇390，實測值·· 3〇5 〇383 實例1 2 6-氣-1-丙基-1H-4哚_3·叛酸，塞。坐·2_基醯胺

冷卻至0°C之含6-氣-1H-吲嗓（1.0克’ 66〇毫莫耳）之四氯呋喃溶液以三氟乙酸酐處理。使該溶液在下授掉3 〇分^ ，再使之升溫至25°C，且攪拌i小時。此時，將反應倒入水 (75毫升）中。以過濾收集所得沉澱物，以水洗滌且真空乾燥’獲得灰白色固態1·(6-氯-1H-吲嗓-3-基）_2 2 2二氣乙嗣（1.52 克 ’ 93%) ; mp 256-258 t ; £1撕则 _ C10H15CLF3NO (M+)計算值：247.0012，實測值·· 247 〇〇〇6。使含1-(6-氣-1H-吲哚-3-基）-2,2,2-三氟·乙酮（2〇〇毫克， 0.81¾莫耳）及碳酸钟（214毫克，2,02毫莫耳）之nn-二甲美曱醯胺（4毫升）混合物在251下加熱30分鐘。此時，反應以 1-碘丙烷（0.12毫升，1.21亳莫耳）處理，且在6〇χ：下加熱5 J日守使反應冷卻至2 5 C且真空濃縮。殘留物以乙酸乙酉旨 (50毫升）稀釋，且以飽和碳酸氫納水溶液（丨χ 5〇毫升）、水 (2 X 50毫升）及飽和氣化鈉水溶液X 5〇毫升）洗務。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮，獲得橘色固態氣-1_丙基-1H-W哚-3-基）-2,2,2-三氟-乙酮（277」毫克），其可在未進一步純化或特性化下使用。 88238 -48- 200413364 二二1-(6-氯]-丙基κ哚_3_基)_2,2，三氟_乙_ .笔克，0.81毫莫耳）之2〇%氫氧化鈉水溶液（27毫升）之混合物在回流下加熱17小時。此時，使反應冷卻至饥，分配在水⑺毫升）及乙酸乙醋（75毫升）中，且以乙酸乙醋 (1 X 50毫升）萃取。水層以濃鹽酸酸化至ρΗ=ι，再以乙酸乙酯(1 X 75毫升)萃取。合併之有機層以水(1 χ 5〇毫升)及飽和氯化鈉水溶液（lx 50毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮，獲得乳色固態6-氯-1-丙基-1Η-吲哚_3_羧酸 (141.4 毫克，74%) : mp 179·18〇^ ; Ei_hrms C12H12C1N02 (M+)計算值：237.05 56，實測值·· 237 〇558。以N-溴丁二醯亞胺（117毫克，〇·66毫莫耳）處理冷卻至〇 C之含三苯基膦（172毫克，0.66毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液。反應在0°C下攪拌10分鐘。此時，反應以氣_丨_丙基 -1H-吲哚_3_魏酸（120毫克，0.50毫莫耳）處理。該溶液於〇 t下攪拌10分鐘，再使之升溫至25t，接著攪拌30分鐘。反應再以2-胺基嘧唑（126毫克，1.26毫莫耳）處理，且在25 °C下攪拌3天。此時，將反應分配在水（50毫升）及乙酸乙醋 (50毫升）中。混合物以10%鹽酸水溶液（15毫升）處理，經搖晃且分離。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（1 X 25毫升）、水 (1 X 25毫升）及飽和氣化鈉水溶液（1 X 25毫升）洗滌。有機層再以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Biotage層析（快速、40S，矽膠，1/1己烷/乙酸乙酯），獲得白色固態6-氣-1-丙基-1H-4丨哚-3-羧酸α塞唑-2-基醯胺（47毫克，29%): mp 175-1 76°C ; EI-HRMS m/e C15H14C1N3〇（Μ + )計算值： -49- 88238 200413364 3 19.0546，實測值：319 〇54〇。實例1 3 丁基_6-氯-1H-吲哚·3-羧酸嘧唑基醯胺

冷卻至〇°C之含6-氯-1H-吲哚（1·〇克，6.60毫莫耳）之四氫呋喃溶液以三氟乙酸酐處理。使該溶液在〇它下攪拌3〇分鐘，再使之升溫至251，且攪拌1小時。此時，將反應倒入水 (75宅升）中。以過濾收集所得沉澱物，以水洗滌且真空乾燥，獲得灰白色固態1_(6•氣-1H-吲哚-3-基）_2,2,2-三氟-乙酮（1.52 克，93%) ; mp 256-258 t ; EI_HRMs m/e C10H15C1F3N〇 (M+)計算值：247.0012，實測值：247 〇〇〇6。使含1-(6-氣-1H-吲哚-3-基）-2,2,2-三氟-乙酮（2〇〇毫克， 0.81¾莫耳）及碳酸鉀（214毫克，2〇2毫莫耳）之队仏二甲基曱醯胺（2.0毫升）混合物在25°c下加熱3〇分鐘。此時，反應以1-碘丁烷（〇·14毫升，！·21毫莫耳）處理，且在6〇t下加= 5小時。此時，使反應冷卻至25。〇且真空濃縮。殘留物以乙酸乙酯（50¾升）稀釋，且以飽和碳酸氫納水溶液〇 X 毫升）、水（2 X 50毫升）及飽和氣化鈉水溶液（1 χ 5〇毫升）洗滌。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮，獲得橘色固態Wi-丁基-6'氯-m寺朵-3_基）_2,2,2_三ι乙酮⑽·7毫克），其可在未進一步純化或特性化下使用。 -50· 88238 200413364 使含Wi- 丁基-6-氣]ΗΚ3·基）-2,2,2_三氟_乙_ (283.7毫克，0.81毫莫耳）之2〇%氫氧化納水溶液（2.7毫升）之混合物在回流下加熱17小時。此時，使反應冷卻至25它，且以水（75毫升）稀釋。混合物以乙酸乙酯（丨X 5〇毫升）萃取。水層以濃鹽酸酸化至ρΗ=1，再以乙酸乙酯（1 χ乃毫升）萃取。合併之有機層以水（1 X 50毫升）及飽和氣化鈉水溶液 (1 X 5 0毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水，經過濾且真空濃縮，獲得淡橘色固態1- 丁基-6-氯-1Η-吲哚-3-羧酸（141·4毫克， 69.6%)： mp 149-15TC ； EI-HRMS m/e CI3H14C1N02 (M+) 計算值：25 1.0713，實測值：25 1.072 1。以N-溴丁二醯亞胺（119毫克，〇·67毫莫耳）處理冷卻至〇 C之含二苯基膦（176毫克’ 0.67毫莫耳）之二氯曱烧（2毫升）溶液。反應在〇°C下攪拌10分鐘。此時，反應以丁基_6· 氣-1H-吲哚-3-羧酸（130毫克，0.52毫莫耳）處理。該溶液於〇°C下攪拌10分鐘，再使之升溫至25°C，接著擾拌30分鐘。反應再以2-胺基嘍唑（129毫克，1.29毫莫耳）處理，且在25 °C下攪拌3天。此時，將反應分配在水（5 〇毫升）及乙酸乙酉旨 (50毫升）中。混合物以10%鹽酸水溶液（15毫升）處理，經搖晃且分離。有機層以飽和碳酸氫納水溶液（1 X 25毫升）、水 (1 X 25毫升）及飽和氯化鈉水溶液（1 X 25毫升）洗條。有機層再以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Biotage層析 (快速、40S，矽膠，1/1己烷/乙酸乙酯）獲得淡粉紅色固體，其以3/1乙酸乙酯/己烷溶液漿液化。過濾收集固體，獲得白色固態1-丁基-6-氣-1H -Η丨嗓-3-鲮酸p墓。坐-2-基酿胺（45毫 -51 - 88238 200413364 克，26%): mp 168_169°C ; EI-HRMS m/e C|6H|6C1N3〇s (M + ) 計算值：333.0702，實測值：333.0699。實例1 4 6-氣-1-異丁基-1H-吲哚-3_羧酸嘧唑·2_基醯胺

CI

6·60毫莫耳）之四氫冷卻至〇°C之含6-氣-1H-吲哚（ι·〇克呋喃溶液以三氟乙酸酐處理。使該溶液在〇t下攪拌3〇分鐘此時，將反應倒入水 ’以水洗滌且真空乾 3 -基）-2，2，2 -三氟i-乙，再使之升溫至25°C，且攪拌1小時。 (75毫升）中。以過濾收集所得沉澱物燥，獲得灰白色固態1-(6_氣_11_1^丨噪綱（1·52克，93%); mp 256韻。c ; £1视则 _ 〜Hi5CiF3N〇 (M+)計算值·· 247·0012，實測值·· 247 〇〇〇6。使含1-(6-氯]ΗΚ3-基）_2,2,2_三氟-乙酮（2〇〇毫克，〇·81毫莫耳）及碳酸鉀（214毫克，2.〇2毫莫耳）之n，n_二甲基甲驢胺（2毫升）混合物在25。〇下加熱3〇分鐘。此時，反應以 r溴-2_甲基丙烷(013毫升，121毫莫耳)處理，且在航下加熱5小時。此時，使反應冷卻至25°C且真空濃縮。殘留物、i乙S曰（50毫升）稀釋，且以飽和碳酸氫納水溶液（1 x 50 毫升）水（2 X 50 *升）及飽和氯化鈉水溶液（丨x 5〇毫升）洗條。有機層以硫酸鎮㈤纟，經過濾且真空濃、缩，獲得暗黃色固怨W6-氣小異丁基哚小基）·2,2,2_三氟_乙酮 88238 •52- 200413364 (282.7毫克），其可在未進—步純化或特性化下使用。使含i-(6-氣小異τ基_1Hn3_基）_2,2,2_三氣-乙嗣 (282.7毫克，〇.81毫莫耳）之鳩氫氣化納水溶液（2.7毫升）之混合物在回流下加熱17小時。此時，使反應冷卻至说且以水（75笔升）稀釋。混合物以乙酸乙酯（1 X 50毫升）萃取。水層以濃鹽酸酸化至pH=1 ’再以乙酸乙酯(ι χ 75毫升) 萃取。^併之有機層以水（1 x 50毫升）及飽和氯化鈉水溶液 (1 X 50笔升）洗滌，以硫酸鈉脫水，經過濾且真空濃縮，獲得乳色固態6-氯_1_異丁基_1H-吲哚_3_羧酸（1614毫克， 19%) ： mp 205-206〇C ； EI-HRMS m/e C13H14C1N02 (M + )tf 算值：251.0713，實測值：251.0713。以N-溴丁二醯亞胺（133毫克，〇·75毫莫耳）處理冷卻至〇 t之含三苯基膦（196毫克，0.75毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液。反應在Ot下攪拌10分鐘。此時，反應以卜氣異丁基-1H-吲哚-3-羧酸（145毫克，〇·58毫莫耳）處理。該溶液於〇C下攪拌10分鐘，再使之升溫至25艺，接著攪拌3〇分鐘。反應再以2-胺基嘧唑（144毫克，1·44毫莫耳）處理，且在25 °C下攪拌3天。此時，將反應分配在水（5〇毫升）及乙酸乙酯 (50毫升）中。混合物以1〇%鹽酸水溶液（15毫升）處理，經搖晃且分離。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（丨X 25毫升）、水 (1 X 25毫升）及飽和氣化鈉水溶液（1 x 25毫升）洗滌。有機層再以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Bi〇tage層析 (快速、40S，矽膠，1/1己烷/乙酸乙酯）獲得粉紅色固體，其以3 /1乙酸乙g旨/己烧溶液（3 . 〇毫升）椠液化。過濾收集固 -53 - 88238 200413364 體，獲得淡粉紅色固態6-氯-i-異丁基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑 -2-基酿胺（57毫克，29%)·· mp 200-202°C ; EI-HRMS m/e C16H16C1N3OS (M+)計算值：333.0702，實測值：333.0707。實例1 5 6-氣-1-戊基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基醯胺

冷卻至0C之含6-氯-1H-吲哚（1.0克，6.60毫莫耳）之四氫吱喃/谷液以二氟乙酸酐處理。使該溶液在〇下攪拌3 〇分鐘 ’再使之升狐至2 5 C，且擾拌1小時。此時，將反應倒入水 (75毫升）中。以過濾收集所得沉澱物，以水洗務且真空乾

酉同（1.52克 ’ 93%)，mp 25 6-25 8°C ; EI-HRMS m/e C10H15C1F3NO (M + )計算值：247.0012，實測值：247 〇〇〇6。

-乙酮（300毫克，1.21毫莫耳）、碳酸鉀（419毫克，3.〇3毫莫耳）及1-溴戊烷（〇·23毫升，1.82毫莫耳）之N，N•二曱基曱醯胺 (4毫升）混合物在60°C下加熱1 6小時。此時，使反應冷卻至 25C且分配在水（30¾升）及乙酸乙g旨（3〇毫升）中。混合物以 ί N鹽酸水溶液（6毫升）處理’經搖晃且分離。真空濃縮有機層，獲得黃色固體。所得固體再以20%氫氧化鈉水溶液（7 -54- 88238 200413364 毫升）處理’且在115t下加熱24小時。此時，使反應冷卻至25°C，且分配在水（75毫升）及乙酸乙_(75毫升）中。該溶液以1 N鹽酸水溶液（25毫升）處理，經搖晃且分離。有機層以飽和氯化鈉水溶液（1 x 50毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水，2 過濾且真空濃縮，獲得黃色固態6'氣小戊基，-吲哚·3·羧酸（315 毫克，98%) : mp 1 52-1 54 t ; EMiRMs _ C14H16C1N〇2 (M+)計算值：265·0870，實測值：265 〇865。以N-溴丁二醯亞胺（24〇毫克，L35毫莫耳）處理冷卻至〇 C之含三苯基膦（355毫克，丨·35毫莫耳）之二氯曱烷（3毫升）溶液。反應在〇t下攪拌15分鐘。此時，反應以卜氯^-戊基 -1H-吲哚-3-羧酸（300毫克，丨.13毫莫耳）處理。該溶液於^ °C下攪拌10分鐘，再使之升溫至25t，接著攪拌丨小時。反應再以2-胺基嘧唑（283毫克，2.83毫莫耳）處理，且在25。〇下攪拌3天。此時，將反應分配在水（5〇毫升）及乙酸乙酯（5〇 *升）中。混合物以10%鹽酸水溶液（15毫升）處理，經搖晃且分離。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（1 X 3 0毫升）、水（i X 30毫升）及飽和氣化鈉水溶液（1 χ 3〇毫升）洗滌。有機層再以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Biotage層析（快速、 40S，矽膠，2/1己烷/乙酸乙酯），獲得粉紅色固態6_氣-^ 戊基]H•吲哚羧酸嘧唑_2_基醯胺（101毫克，25%) : mp 139-141°C ; EI，HRMS m/e C17H18C1N30S (M + )計算值： 347_〇859，實測值：347.0859。實例1 6 6-氣-1-(3-曱基-丁基）-ΐΗ-θ丨嗓-3-緩酸4嗤-2-基酿胺 88238 -55- 200413364

冷部至〇C之含6-氯-1H-吲哚（1.0克，6·6〇毫莫耳）之四氫口夫喃/谷液以二氟乙酸酐處理。使該溶液在〇 t下搜拌3 〇分鐘，再使之升溫至25°C，且攪拌1小時。此時，將反應倒入水 (75毫升）中。以過濾收集所得沉澱物，以水洗滌且真空乾參燥’獲得灰白色固態1-(6-氣-1H-吲哚-3-基）-2,2,2-三氣-乙

嗣（1·52克，93%);mp 256-258°C ;EI-HRMS m/e C10H15C1F3NO (M + )計算值：247.0012，實測值：247.0006。使含1-(6-氯-1H-吲哚-3-基）-2,2,2-三氟-乙酮（2〇〇毫克， 0.81毫莫耳）及碳酸鉀（214毫克，2.02毫莫耳）之N，N•二曱基曱醯胺（2毫升）混合物在25°C下加熱30分鐘。此時，反應以 1->臭-2-曱基丁烧（〇·ΐ5毫升，1.21毫莫耳）處理，接著在6〇 °C下加熱5小時。此時，使反應冷卻至25°c且真空濃縮。殘❿ 留物以乙酸乙酯（50毫升）稀釋，且以飽和碳酸氫納水溶液（丨— X 50毫升）、水（2 X 50毫升）及飽和氯化鈉水溶液（1 χ 5〇毫升），洗務。有機層以硫酸鈉脫水，經過渡且真空濃縮，獲得暗黃色固態1-[6-氯-1_(3-曱基-丁基）-lH-吲哚-3-基]_2,2,2-三鼠-乙’（2 8 4 · 9耄克），其可在未進一步純化或特性化下使用。使含1-[6-氣-1-(3-甲基·丁基）_1Η_叫丨哚基]_2,2,2-三氟_ 乙酮（284.9毫克，0.81毫莫耳）之20%氫氧化鈉水溶液（2.7毫 -56- 88238 200413364 升）之混合物在回流下加熱17小時。&時，使反應冷卻至^ C ’且以水（75宅升）稀釋。混合物以乙酸乙酯（1 X 50毫升）萃取_。水層以濃鹽酸酸化至，i，再以乙酸乙醋〇 ^毫升）萃取。合/之有機層以水（1 X 50毫升）及飽和氯化㈣ /合液(1 X 50毛升)洗滌’以硫酸鈉脫水，經過濾且真空濃縮，獲得，橘色固態6-氯]♦甲基-丁基卜他㈣士竣酸 (149.3 笔克，69·5%) : mp 53-55 它；£1_冊奶滅

Cm—cinO2 (M+)計算值·· 265 〇87〇 ,實測值··加〇⑽。以Ν-溴丁二醯亞胺（122毫克，〇·69毫莫耳）處理冷卻至〇 °C之含三苯基膦（180毫克，〇69毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液。反應在〇t下攪拌10分鐘。此時，反應以曱基-丁基）-1Η4丨哚-3-羧酸（140毫克，〇·53毫莫耳）處理。反應於0°C下攪拌1〇分鐘，再使之升溫至25t，接著攪拌3〇分鐘。反應再以2-胺基嘧唑（132毫克，ι·32毫莫耳）處理，且在25 C下攪拌3天。此時，將反應分配在水（5〇毫升）及乙酸乙酯（50毫升）中。混合物以1〇%鹽酸水溶液（15毫升）處理 ’經搖晃且分離。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（丨χ 25毫升）、水（1 X 25毫升）及飽和氯化鈉水溶液（丨X 25毫升）洗條。有機層再以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Bi〇Uge 層析（快速、40S，矽膠’ 1/1己烷/乙酸乙酯），獲得淡粉紅色口體’其以3 /1乙酸乙酷/己烧溶液（3宅升）聚料化。以過渡收集固體，獲得白色固態6-氣-曱基-丁基）·…^丨嗓 •3·竣酸癌 σ坐-2-基酸胺（58 毫克，31%): mp 179-180。〇; EI-HRMS m/e C17H18C1N30S (M+)計算值·· 347.0859，實測 88238 -57- 200413364 值：347.0864 °

實例1 7 6-氣-1-環丙基曱基-1H-吲哚羧酸嘍唑基醯胺

冷部至0C之含6-氯-1H-吲哚（1·〇克，6 60毫莫耳）之四氫呋喃溶液以三氟乙酸酐處理。使該溶液在〇t下攪拌3〇分鐘，再使之升〉盈至25°C ’且攪拌i小時。此時，將反應倒入水 (75毫升）中。以過濾收集所得沉澱物，以水洗滌且真空乾燥，獲得灰白色固態1-(6-氯-1H-啕哚-3-基）-2,2,2-三氟-乙

嗣（1.52 克，93%);mp 256-258°C ;EI-HRMS m/e C10H15C1F3NO (M+)計算值：247.0012，實測值：247.〇〇〇6。於密封反應槽中，使含1-(6-氯-1H-啕哚-3-基）-2,2,2-三氟 -乙酮（3 00毫克，1.21毫莫耳）、碳酸鉀（419毫克，3〇3毫莫耳）及（溴曱基）-環丙烷（〇·18毫升，ι·82毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（4毫升）混合物在60°C下加熱16小時。此時，使反應冷卻至25。(：且分配在水（30毫升）及乙酸乙酯（30毫升）中。混合物以1 N鹽酸水溶液（5毫升）處理，經搖晃且分離。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮，獲得黃色油狀物。所得油狀物以20%氫氧化鈉水溶液（7毫升）處理，且在 11 0°C下加熱2天。此時，使反應冷卻至25°C，且分配在水 (75毫升）及乙酸乙酯（75毫升）中。該溶液以1 n鹽酸水溶液 -58- 88238 200413364 (30毫升）處理，經搖晃且分離。有機層以飽和氯化鈉水溶液（1 X 50毫升）洗滌’以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮，獲得淡黃色固悲6-氯-1-環丙基甲基-1H-μ卜呆緩酸（287毫克，95%) : mp 219-220°C ; EI-HRMS m/e C13H12C1N02 (M + ) 計算值：2 4 9 · 0 5 5 6，實測值：2 4 9.0 5 5 8。以N- >臭丁一 Si亞胺（2 1 4毫克，1 ·20毫莫耳）處理冷卻至〇 °C之含三苯基膦（3 15毫克，1·20毫莫耳）之二氯甲烷（3毫升）溶液。反應在0 °C下攪拌2 0分鐘。此時，反應以6 -氣-1 -環丙基曱基-1H-啕哚-3-羧酸（250毫克，1.00毫莫耳）處理。該溶液於0°C下攪拌15分鐘，再使之升溫至25 °C，接著搜拌45 分|里。反應再以2 -胺基違σ坐（250毫克，2.50毫莫耳）處理，且在25°C下攪拌24小時。此時，將反應分配在水（5〇毫升）及乙酸乙酯（5 0毫升）中。混合物以1 〇 %鹽酸水溶液（1 〇毫升）處理’經搖晃且分離。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（1 X 5 〇毫升）、水（1 X 50毫升）及飽和氯化鈉水溶液（1 X 50毫升）洗務，以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Bi〇tage層析 (快速、40S，矽膠，1/1己烷/乙酸乙酯），獲得黃色固體。將该固體溶於乙酸乙酯（25毫升）中，且以1 N氫氧化鈉水溶液（1 X 25毫升）洗滌。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮’獲得黃色固態6-氯-卜環丙基甲基-1H-吲哚-3-羧酸，塞唾-2-基醯胺（25 毫克，8%) : mp 1 85-1 87°C ; EI-HRMS m/e C16H14C1N30S (M+)計算值：33 1.0542，實測值：33 1.0542。實例1 8 6-氣-1-環丁基甲基-1H-啕哚-3-羧酸4唑-2-基醯胺 88238 -59-

200413364 冷卻至0°C之含6-氣-1H_吲哚（1.0克，6·60毫莫耳）之四氫呋喃溶液以三氟乙酸酐處理。使該溶液在〇它下攪拌3〇分鐘，再使之升溫至251，且攪拌丨小時。此時，將反應倒入水 (75毫升）中。以過濾收集所得沉澱物，以水洗滌且真空乾燥，獲得灰白色固態1-(6-氣哚-3-基）-2,2,2-三氟-乙

綱（1.52克，93%); mp 25 6-258°C ; EI-HRMS m/e C10H15C1F3NO (M + )計算值：247.0012，實測值：247.0006。於密封反應槽中，使含1-(6_氯_11_1_啕哚_3_基）_2,2,2_三氟 -乙酮（300毫克，1.21毫莫耳）、碳酸鉀（419毫克，3〇3毫莫耳）及（溴甲基）-環丁烷（〇_21毫升，1.82毫莫耳）之N，N-二甲基曱fc fee (4宅升）混合物在6〇。〇下加熱1 6小時。此時，使反應冷卻至25 °C且分配在水（3〇毫升）及乙酸乙酯（3〇毫升）中。該混合物以1 N鹽酸水溶液（6毫升）處理，經搖晃且分離。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮，獲得黃色固體。所得固體以20%氫氧化鈉水溶液（7毫升）處理，且在115 °C下加熱24小時。此時，使反應冷卻至25^，且分配在水 (75毫升）及乙酸乙_(75毫升）中。該溶液以丨n鹽酸水溶液 (30¾升）處理，經搖晃且分離。有機層以飽和氯化鈉水溶液（1 X 50毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮，獲得黃色固態6-氣-1-環丁基曱基·1Η-吲哚羧酸（318毫克 88238 -60- 200413364 ^ 990/0) ： mp 191-193^ ； EI-HRMS m/e Cl4HI4ClN〇2 (M + ) 計算值·· 263.071 3，實測值·· 263 〇715。以N-溴丁二醯亞胺（243毫克，ip毫莫耳）處理冷卻至〇之含三苯基膦（358毫克，1·37毫莫耳）之二氯甲烷（3毫升）溶液。反應在0°C下攪拌15分鐘。此時，反應以^氣-丨―環丁基曱基-1H-啕哚-3-羧酸（300毫克，毫莫耳）處理。反應於〇°C下攪拌10分鐘，再使之升溫至25它，接著攪拌i小時。反應再以2-胺基嘧唑（285毫克，2.85毫莫耳）處理，且在 25 °C下攪拌18小時。此時，將反應分配在水（5〇毫升）及乙酸乙酯（50毫升）中。混合物以10%鹽酸水溶液（15毫升）處理，經搖晃且分離。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（丨χ 3 〇毫升）、水（1 X 3 0毫升）及飽和氣化鈉水溶液（丨X 3 〇毫升）洗條 ’以硫酸鎮脫水’經過濾且真空濃縮。經Biotage層析（快速、4 0 S，石夕膠，1 /1己院/乙酸乙酯），獲得黃色固體。將該固體溶於乙酸乙酯（25毫升）中，且以1 N氫氧化鈉水溶液（1 X 2 5毫升）洗條。有機層以硫酸鎮脫水，經過濾且真空濃縮，獲得黃色固態6-氣-1-環丁基曱基-1H-吲哚-3-羧酸嘍唑-2- 基醯胺（85 毫克，21%) ·· mp 1 69-1 73 °C ; EI-HRMS m/e C17H16C1N3〇S (M+)計算值：345.0703，實測值：345.0700。實例1 9 6-氣-1-環戊基甲基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基醯胺 88238

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200413364 冷卻至（TC之含6-氯-1H-吲哚（1·0克，66〇蒼毛兴斗）之四氫吱喃溶液以三氟乙酸酐處理。使該溶液在〇〇c下授掉分鐘，再使之升溫至25。(：，且攪拌1小時。此時，將反應倒入水 (75毫升）中。以過濾收集所得沉澱物，以水洗條且真空乾燥，獲得灰白色固態1-(6-氯啕哚-3-基）-2,2,2-二氣乙

酉同（1.52 克，93%);mp 256-258°C ;EI-HRMS m/e C10H15C1F3NO (M + )計算值：247.0012，實測值：247.0006。將含三苯基膦（28.80克，1〇9_8毫莫耳）及咪唑（149克， 219.6¾莫耳）之二氯甲烧（160毫升）溶液冷卻至〇。〇,再以辦 (27.87克，109.8毫莫耳）緩慢處理。反應混合勿再以含環戊基甲醇（10.00克，99.8毫莫耳）之二氯甲烷（1〇毫升）溶液逐滴處理。使所得反應混合物升溫至25°C，且攪拌4小時。反應混合物再以水（5 0毫升）稀釋，且反應混合物再以二氣甲院（3 X 20毫升）進一步萃取。合併之有機層以硫酸鈉脫水，經過遽且在2 5 C下真空；辰細。所得固體以戊烧（4 X 5 0毫升）洗牙条且經矽膠柱過濾。在25°C下真空濃縮液，獲得透明無色液態碘甲基環戊烷（18.48 克，88%): EI-HRMS m/e C6HhI (M + ) 計算值：209.9906，實測值：209.9911。於密封反應槽中，使含1-(6-氯-1H-啕哚-3-基）-2,2,2-三氟 -乙酮（300毫克，1.21毫莫耳）、碳酸鉀（419毫克，3.03毫莫耳）及碘曱基環戊烷（3 83毫克，1.82毫莫耳）之N，N-二甲基曱醯胺（4毫升）混合物在60°C下加熱6小時。此時，使反應冷卻至25°C且分配在水（50毫升）及乙酸乙酯（50毫升）中。該混合物以1 N鹽酸水溶液（1 5毫升）處理，經搖晃且分離。真空 -62- 88238 200413364 濃縮有機層，獲得橘色油狀物。所得油狀物以20%氫氧化鈉水溶液（7毫升）處理，且在1 l〇°C下加熱40小時。此時，使反應冷卻至25°C，且分配在水（50毫升）及乙酸乙酯（5〇毫升）中。該溶液以1 N鹽酸水溶液（20毫升）處理，經搖晃且分離。有機層以飽和氣化鈉水溶液（1 X 5 0毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮，獲得黃-橘色固態6-氯-1 -環戊基曱基卜朵-3-魏酸（33 1 毫克，98%) : mp 1 8 1 · 1 84°C ; EI-HRMS m/e C15H16C1N02 (M+)計算值：277.0870，實測值 :277.0873 ° 以N-溴丁二醯亞胺（231毫克，1·30毫莫耳）處理冷卻至〇 °C之含三苯基膦（300毫克，1.08毫莫耳）之二氯曱烷（3毫升）溶液。反應在0 °C下授拌1 5分鐘。此時，反應以6 -氯_ 1 _環戊基甲基-1H-吲哚-3-羧酸（300毫克，1.08毫莫耳）處理。反廣於〇°C下攪拌5分鐘，再使之升溫至25°C，接著攪拌3〇分鐘。反應再以2-胺基嘍唑（270毫克，2.70毫莫耳）處理，且在 2 5 C下稅拌2 0小時。此時，將反應分配在水（3 〇毫升）及乙酸乙酯（30毫升）中。混合物以1〇%鹽酸水溶液（1〇毫升）處理，經搖晃且分離。有機層以飽和氯化鈉水溶液（丨χ 3 〇毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Bi〇tage層析 (快速、40S，矽膠，1/1己烷/乙酸乙酯），獲得粉紅色發泡體。該發泡體自3/1己烷/乙酸乙酯再結晶，獲得粉紅色固態 6-氣-1-環戊基甲基-1H-吲哚-3-羧酸噻唑-2-基醯胺（87毫克 ^ 22〇/〇) : mp 117-119°C ； EI-HRMS m/e C18HI8ciN3〇s (M + ) 計算值：359.0859，實測值：359.0854。 88238 -63 - 200413364 實例20 胺 6-氣-1-環己基曱基-iH^哚羧酸喳唑-2•基醯

冷卻至0C之含6-氣-1H-吲嗓（1.0克，6.60^^:0^ ^ 笔旲斗）之四氫呋喃溶液以三氟乙酸酐處理。使該溶液在〇 t下攪拌3 〇分鐘，再使之升溫至25t ’且攪拌!小時。&時，將反應倒：： (75毫升）中。以過濾收集所得沉澱物，以水洗滌且真空乾燥’獲得灰白色固態1-(6-氣-1H-4哚-3-基）_2,2,2-二氣乙

酮（1.52克，93%);mp 256-25 8°C ;EI-HRMS m/e C10H15C1F3NO (M + )計算值：247.0012，實測值：247.0006。於密封反應槽中，使含1-(6-氯-1H-吲哚-3-基）_2,2,2-三敗 -乙酮（300毫克，1.21毫莫耳）、碳酸鉀（419毫克，3.03毫莫耳）及>臭曱基環己烧（0.25毫升，1.82毫莫耳）之n，N-二甲芙曱醯月女（4宅升）混合物在6 0 °C下加熱6小時。此時，使反應冷卻至25°C且分配在水（50毫升）及乙酸乙酯（5〇毫升）中。該混合物以1 N鹽酸水溶液（1 5毫升）處理，經搖晃且分離。真空濃縮有機層’獲得橘熱油狀物。所得油狀物以2〇%氫氧化鈉水溶液（7毫升）處理，且在Π 〇°c下加熱40小時。此時 ’使反應冷卻至25 °C，且分配在水（50毫升）及乙酸乙酯（5〇毫升）中。該溶液以1 N鹽酸水溶液（20毫升）處理，經搖晃且分離。有機層以飽和氣化鈉水溶液（1 X 5 0毫升）洗務，以硫 -64- 88238 200413364 酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮，獲得黃色固體。所得固體於3Π己烷/乙酸乙醋溶液中漿料化5分鐘。再以過濾收集= 體，獲得淡黃色固態6-氯-丨_環己基甲基_1H_w哚_3_幾酸 (247毫克 ’ 70%): mp 170-17rC ; Ei_hrms m/e C|6HuC1n〇2 (M )計异值· 291.1026，實測值：291.1026。以N-溴丁二醯亞胺（176毫克，〇·99毫莫耳）處理冷卻至〇 °C之含三苯基膦（240毫克，〇·82毫莫耳）之二氣甲烷（3毫升）溶液。反應在0°C下攪拌15分鐘。此時，反應以卜氯^-環己基曱基-1H-吲哚-3-羧酸（240毫克，〇·82毫莫耳）處理。反應於〇°C下攪拌5分鐘，再使之升溫至25t，接著攪拌3〇分鐘。反應再以2-胺基噻唑（206毫克，2·06毫莫耳）處理，且在 25 C下攪拌20小時。此時，將反應分配在水（3〇毫升）及乙酸乙酯（30毫升）中。混合物以1〇%鹽酸水溶液（1〇毫升）處理，經搖晃且分離。有機層以飽和氣化鈉水溶液（1 χ 3〇毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Bi〇tage層析 (快速、40S，矽膠，1/1己烷/乙酸乙酯），獲得粉紅色發泡體。該發泡體自3/1己烷/乙酸乙酯再結晶，獲得淡粉紅色固悲6-氯-1-環己基甲基-丨哚-3-羧酸嘧唑基醯胺（48毫克，16%): mp 181-183°C ; EI-HRMS m/e C19H20C1N3〇S (M+) 計异值：373.1 01 6，實測值：373.1 024。實例2 1 6_氯_1-異丙基-1H-吲哚-3_魏酸[1，3,4]噻二唑-2-基醯胺 88238 -65 - 200413364

冷2至(TC之含6-氣]Η,(1·0克，66〇毫莫耳）之四氮吱喃浴液以三氟乙酸野處理。反應在代下授掉Μ分鐘，再 :之升溫至25t，且攪拌i小時。此時，將反應倒入：⑺ 宅升）中。以過濾收集所得沉殿物，以水洗條且真空乾燥，獲得灰白色固態1-(6_氣]仏啕哚_3_基）_2,2,2_三氟-乙酮 (1.52克，93%); mp 256-258t ; EI-HRMS m/e CigHi5CiF3N〇 (M+)計算值：247·0012，實測值：247 〇〇〇6。以碳酸鉀（698毫克，5.05毫莫耳）處理含i-(6_氣]丨哚 -3-基）-2,2,2-三氟-乙酮之n，N-二甲基甲醯胺（5毫升）溶液。反應在2.5°C下攪拌15分鐘，再以2-碘丙烷（0·30毫升，3〇3 毫莫耳）處理。反應在65°C下加熱20小時。此時，將反應冷卻至25°C，以水（5毫升）終止反應，再分配於水（5〇毫升）及乙酸乙酯（5 0毫升）中。混合物以飽和氯化納水溶液（1 X 2 5 毫升）處理，經搖晃、過濾且分離。有機層再以硫酸鎂脫水經過濾且真空濃縮。經Biotage層析（快速、40 Μ，矽膠 3/1己烷/乙酸乙酯），獲得淡粉紅色固態1-(6-氣-1-異丙基 -1H-4丨嗓-3-基）-2,2,2-三氟-乙酿1(483 毫克，83%): mp94-96 °C ; EI-HRMS m/e CnHuClFWOCNT)計算值：289.048 1，實測值：289.0482。使含1-(6-氣-1-異丙基-1H-吲哚-3-基）-2,2,2-三氟-乙酮 -66- 88238 200413364 (475 毫克，1.64 毫莫耳90。/ _ $ a 、。風乳化鈉水溶液之混合物在 110下加熱18小時。此時’使反應冷卻至说，且以i _ 酸水溶液處理。溶液以乙酸乙醋(1χ5〇毫升)萃取。有機層以硫酸鎮脫水，經過濾且真空濃縮，獲得黃色I態異丙m+n_(3 85 毫克’ 99%):卿 2〇6-2〇代； eurms m/e Cl2H22C1N〇2 (M+)計算值：叫.⑽％，實測值 :237.0554 〇在25C下，以草酸氯（〇.〇9毫升，11()毫莫耳處理含6_氯 :ι-異丙基-m蚓哚I羧酸(150毫克，〇·63毫莫耳)之甲苯(3 毫升）溶液。反應在25t下攪拌2小時，再以队…二甲基甲醯胺(1滴)處理。反應在於25t攪拌1小時。此時，真空濃縮溶液。殘留物溶於甲苯（2毫升）中，且以含賽二唾 2基胺（128¾克，1.26¾莫耳）iN，N_二甲基甲醯胺〇毫升）溶液處理。混合物在饥下細小時。此時，將反應分配在水（30¾升）及乙酸乙酯（3〇毫升）中。混合物以^ N鹽酸水溶液（10毫升）處理，經搖晃且分離。有機層以飽和氣化鈉水溶液（1 X 30毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Biotage層析（快速，4〇s，矽膠，己烷/乙酸乙酯）獲得白色固體。將該固體溶於1 /丨己烷/乙酸乙酯溶液中，且以飽和碳酸氫鈉水溶液（1 χ 1〇毫升）及飽和氣化鈉水溶液（1 X 10宅升）洗滌。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空〉辰縮’獲得白色固態6-氯-1-異丙基-1Η-片丨哚-3-羧酸[1，3,4]

口塞二唾-2-基酸胺（12 毫克，6%) : mp 274-275^ ; (es) + _hRMS m/e Ci4H13C1N4〇s (m+H)+計算值：321.0572，實測值： 88238 •67- 200413364 32 1.0575。實例22 6-氣-卜異丙基-1H-吲哚-3-羧酸（5_曱基^塞唑—^基卜醯胺

冷部至0C之含6-氣-1H-啕哚（1.〇克，6 60毫莫耳）之四氫呋喃溶液以二氟乙酸酐處理。反應在〇。〇下攪拌3〇分鐘，再使之升溫至25 C，且攪拌1小時。此時，將反應倒入水（75 毫升）中。以過濾收集所得沉澱物，以水洗滌且真空乾燥，獲得灰白色固態1-(6-氣-1H-吲哚-3-基）-2,2,2-三氟-乙酮

(1.52 克，.93%); mp 256-258°C ; EI-HRMS m/e C10H15C1F3NO (Μ )计异值：247.0012，實測值：247.0006。以碳酸鉀（698毫克，5.05毫莫耳）處理含丨哚 -3-基）-2,2,2-三氟-乙酮之N，N-二曱基曱醯胺（5毫升）溶液。反應在25C下攪拌15分鐘，再以2-碘丙烷（0·3〇毫升，3〇3 笔莫耳）處理。反應在65°C下加熱20小時。此時，將反應冷部至25C，以水（5毫升）終止反應，再分配於水（5〇毫升）及乙酸乙酯（50毫升）中。混合物以飽和氣化鈉水溶液㈠χ 25 毫升）處理，經搖晃且分離。有機層再以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Bi〇tage層析（快速、4〇 Μ，矽膠，3。己烷/乙酸乙酯），獲得淡粉紅色固態1-(6•氯]—異丙基_ιη_4丨 88238 -68- 200413364 哚-3-基）-2,2,2-三氟-乙酮（483 毫克’ 83%):师 94_96t ; EI-HRMS m/e C|3HllC1F3N〇(M + )計算值：289 〇48 卜實測值：289.0482 ° 使含W6-氯+異丙基]H冽嗓丄基）_2,2,2_三氟-乙綱 (47:毫克’ 1.64毫莫耳）之2(3%氫氧化財溶液之混合物在 11 0 C下加熱1 8小時。此時，使反應冷卻至25艺，且以^ Ν 鹽酸水溶液處理。溶液以乙酸乙酯（1 χ5〇毫升）萃取。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮，獲得黃色固態心氯 -1-異丙基-1Η-啕哚-3-羧酸（385 毫克，99%) : mp2〇6_2〇8£t ，EI-HRMS m/e C12H22C1N〇2 (M+)計算值·· 237 〇〇56，實測值·· 237.0554 ° 以N-溴丁二醯亞胺（146毫克，〇82毫莫耳）處理冷卻至〇 t之含三苯基膦（251毫克，〇·82毫莫耳）之二氯甲烷（3毫升）溶液。反應在VC下攪拌5分鐘。此時，反應以^氯]—異丙基-1H-啕哚-3-羧酸（150毫克，〇63毫莫耳）處理。溶液於〇 °C下攪拌5分鐘，再使之升溫至25它，接著攪拌3〇分鐘。反應再以5 -甲基-噻唑基胺（166毫克，1.45毫莫耳）處理，且在25 C下攪拌2天。此時，反應以水（25毫升）及乙酸乙酯（25 宅升）稀釋。混合物以1 N鹽酸水溶液毫升）處理。有機層經分離且以飽和碳酸氫納水溶液（1 χ 1〇毫升）及飽和氣化鈉水浴液（1 X 1 〇毫升）洗滌。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Biotage層析（快速、4〇s，矽膠，；^丨己烷/ 乙酸乙_ )，獲得粉紅色固態氯-丨_異丙基_丨H-吲哚-3 _羧酸 (5-曱基-4 唑-2-基）-醯胺（120毫克，57〇/〇) : mp 216-219°C ; -69- 88238 200413364 (ES) -HRMS m/e C16Hi6C1N3〇S(M + )計算值：333.0703，實測值：333.0708 ° 實例23 6-氯-1-異丙基-1H-吲哚羧酸（4_甲基^塞唑基卜醯胺

冷卻至0C之含6-氣-1H-吲哚（ι·〇克，6·60毫莫耳）之四氫口夫喃/谷液以二氟乙酸酐處理。反應在〇下攪拌3 〇分鐘，再使之升溫至25°C，且攪拌丨小時。此時，將反應倒入水（75 耄升）中。以過濾收集所得沉澱物，以水洗滌且真空乾燥，獲付灰白色固態1-(6-氣]丨哚_3-基卜2,2,2•三氟-乙酮 (1.52克 1 93%); mp 256_258<t ; EI-HRMs m/e Ci〇h”ciF3N〇 (M )計异值：247.0012，實測值：247 〇〇〇6。以碳酸鉀（698毫克，5·05毫莫耳）處理含…丨哚基>2,2,2·三氟-乙酮之N，N-二曱基曱醯胺（5毫升）溶液。反應在25C下攪拌15分鐘，再以2-碘丙烷（〇.3〇毫升，3.03 毫莫耳）處理。反應在6 5 °C下加熱2 0小時。此時，將反應冷 Ί7至25 C，以水（5毫升）終止反應，再分配於水（5〇毫升）及 ^酸乙酯（50毫升）中。混合物以飽和氣化鈉水溶液（ι χ乃毫升）處理，經搖晃且分離。有機層再以硫酸鎂脫水，經過 ’慮且真空濃縮。經Bi〇tage層析（快速、4〇 Μ，矽膠，“I己烷/乙酸乙酯），獲得淡粉紅色固態“^氯」，異丙基_lH_^ 88238 200413364 哚-3-基)-2,2,2·三氟_乙_(483毫克，83%”…"代； EI-HRMS m/e CnH||ClF3N〇(M + )計算值：289 〇…實測值：289.0482 〇 ' 使含1-(6 -氣-1-昱而| "土 -1H_啕口衣·3-基）-2,2,2-三氟-乙酮 (475毫克，1.64毫莫耳、夕ΟΛ0/Λ?〆、斗）之2 0 /〇虱氧化鈉水溶液之混合物在 11 (TC下加熱18小時。扑拄你c處人

此日寸’使反應冷卻至251，且以1 N 鹽酸水溶液處理。溶液以7r , 合，设以乙酸乙酯（1 X 50毫升）萃取。有機層以硫酸鎮脫水，經過、、廣日亩允，曲、濾且真二？辰細，獲得黃色固態氯小異丙基酸（385毫克，99%):卿2()6_2〇代 ;BI-HUMS m/e C12H12ClN〇2 (M + )計算值：237 〇〇56，實測值：237.0554 〇以N-溴丁二醯亞胺（146毫克，〇·82毫莫耳）處理冷卻至〇 °C之含三苯基膦（251毫克，〇·82毫莫耳）之二氯曱烷（3毫升）溶液。反應在（TC下攪拌5分鐘。此時，反應以^氯―“異丙基-1Η、|哚-3-羧酸（150毫克，〇·63毫莫耳）處理。溶液於〇 °C下攪拌5分鐘，再使之升溫至25t，接著攪拌3〇分鐘。反應再以4_曱基-嘍唑-2-基胺（166毫克，1.45毫莫耳）處理，且在25°C下攪拌2天。此時，反應以水（25毫升）及乙酸乙酯（25 毫升）稀釋’且以1 N鹽酸水溶液（1 〇毫升）處理。有機層經分離且以飽和碳酸氫納水溶液（丨x 2〇毫升）及飽和氯化納水溶液（1 X 20毫升）洗滌。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Biotage層析（快速、40S，矽膠，1/1己燒/乙酸乙S旨）’獲得黃色固怨6 -氣-1-異丙基丨嗓-3«•竣酸（4_甲基-4 唑 _2_ 基）-醯胺（50 毫克，24%) : mp 20 1 -203 °C ; -71 - 88238 200413364 (ES)'HRMS m/e C16H丨6C1N30S (M + )計算值：333 〇7〇3，實測值：333.0704 〇實例24 6-氣-1-異丙基-1Η-吲哚-3-羧酸（5-氣-癌唑基）·醯胺

冷卻至〇°C之含6-氣_1H-吲哚（1.0克，6·6〇毫莫耳）之四氫呋喃溶液以三氟乙酸酐處理。反應在〇。〇下攪拌3〇分鐘，再使之升溫至25t ’且攪拌Η、時。此時’將反應倒入水（75 毫升）中。以過濾收集所得沉澱物，以水洗滌且真空乾燥，獲得灰白色固態1-(6-氯-1Η-蚓哚1基）_2,2,2•三氟-乙酮

(1.52 克，93%); mp 256-258t ; EI-HRMS m/e Ci〇H15C1F3NO (Μ )計异值：247.0012，實測值：247.0006。以石反酸鉀（698¾克，5.05毫莫耳）處理含丨_(6_氣]Η-啕哚 -3-基）-2,2,2-三氟-乙酮之Ν，Ν_二甲基甲醯胺（5毫升）溶液。反應在25C下攪拌15分鐘，再以2-碘丙烷（〇·3〇毫升，303 笔莫耳）處理。反應在65°C下加熱20小時。此時，將反應冷部至25C，以水（5毫升）終止反應，再分配於水（5〇毫升）及乙酸乙酯（5〇毫升）中。混合物以飽和氯化鈉水溶液（1 X 25 笔升）處理，經搖晃且分離。有機層再以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Biotage層析（快速、4〇 m，矽膠，3/1己 88238 -72- 200413364 烧/乙酸乙I旨），獲得淡粉紅色固態W6_氯小異丙基_1H^ 哚-3-基）-2,2,2-三氟-乙酮（483毫克，83%):师94_96勺； EI-HRMS m/e C13HllClF3N〇(M + )計算值：289 〇48ι，實測值：289.0482 ° ~ 使含1-(6-氯-1-異丙基·旧“?|嗓_3_基）_2,2,2_三氣_乙酉同 (475毫克’ 毫莫耳)之2〇%氫氧化鈉水溶液之混合物在 ll〇°C下加熱18小時。此時，使反應冷卻至25t，且以i N 鹽酸水溶液處理。溶液以乙酸乙自旨〇><5〇毫升）萃取。有機層以硫酸鎮脫水’經過渡且真空濃縮，獲得黃色固態6_氣 -1-異丙基·1Η-+朵-3-緩酸（385 毫克，99%): mp2〇6_2〇8〇c ;EI-HRMS m/e C12H12C1N〇2 (M + )計算值：m 〇〇56，實測值：237.0554 ° ~ 以N-演丁二醯亞胺（146毫克，〇82毫莫耳）處理冷卻至〇之含三苯基鱗（251毫克，0.82毫莫耳）之二氣甲烧（4毫升）溶液。溶液在0 下攪拌丨5分鐘。此時，反應以6 _氣小異丙基-1H-W哚-3-羧酸（150毫克，〇.63毫莫耳）處理。溶液於〇 °C下搜掉15分鐘’再使之升溫至25χ：，接著攪拌3〇分鐘。反應再以5-氣-嘧唑-2-基胺（248毫克，re毫莫耳）處理，且在25°C下攪拌30分鐘。反應再αΝ，Ν_二異丙基乙胺（〇 22毫升，1_26毫莫耳）處理，且在25艽下攪拌2天。此時，反應以水（3〇毫升）及乙酸乙酯（30毫升）稀釋。混合物以i n鹽酸水溶液（1〇毫升）處理。有機層經分離且以飽和碳酸氫納水溶液（1 X 2 5毫升）及飽和氣化鈉水溶液（丨χ 2 5毫升）洗滌。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Bi〇tage層析 88238 -73 - 200413364 (快速、40S，矽膠，1/1己烷/乙酸乙酯），獲得粉紅色固態 6-氯-1-異丙基-1H-W哚-3-羧酸（5-氯-噻唑-2-基卜醯胺（3〇

毫克，13%)·· mp 252-253°C ; (ES)'HRMS m/e C15H13C12N30S (M + H) +計算值：354.0229，實測值：354.0233。實例2 5 6-氣-1-異丙基-1H-吲哚-3-羧酸（5-溴-嘍唑-2-基）_酸胺

冷卻至0°C之含6-氣-ΙΗ-引哓（1.0克，6.60毫莫耳）之四氮呋喃溶液以三氟乙酸酐處理。反應在0它下攪拌3〇分鐘，再使之升溫至251，且攪拌1小時。此時，將反應倒入水（75 毫升）中。以過濾收集所得沉澱物，以水洗滌且真空乾燥，獲得灰白色固態1-(6-氯-1H-啕哚-3-基）-2,2,2-三氟-乙酮

(1.52 克，93%); mp 256-258°C ; EI-HRMS m/e C10H15C1F3NO (M + )計算值：247.0012，實測值：247.0006。以碳酸鉀（698毫克，5.05毫莫耳）處理含1-(6-氯-1H-吲哚 -3-基）-2,2,2_三氟-乙酮之n，N-二甲基甲醯胺（5毫升）溶液。反應在25°C下攪拌15分鐘，再以2-碘丙烷（0.30毫升，3.03 毫莫耳）處理。反應在65°C下加熱20小時。此時，將反應冷卻至25 C ’以水（5毫升）終止反應，再分配於水（5〇毫升）及乙酸乙酿（5 0毫升）中。混合物以飽和氣化鈉水溶液（1 X 2 5 88238 200413364 毫升）處理，經搖晃且分離。有機層再以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Biotage層析（快速、40 Μ，矽膠，3/1己烷/乙酸乙酯），獲得淡粉紅色固態卜^—氣_丨_異丙基啕哚-3-基）-2,2,2-三氟-乙酮（483毫克，83%) : _ 9扣96艽； EI-HRMS m/e CnHHClFsNCKlvr)計算值：289.048 1，實測值：289.0482 〇使含1·(6-氯-1-異丙基哚_3_基>2,2,2_三氟-乙酮 (475 ¾克，1.64*莫耳）之2〇%氫氧化鈉水溶液之混合物在 11 〇 C下加熱1 8小時。此時，使反應冷卻至25它，且以i N 鹽酸水溶液處理。溶液以乙酸乙醋（1 χ5〇毫升）萃取。有機層以硫酸鎂脫水，、經過濾且真空濃縮，獲得黃色固態&氣 -1 -異丙基魏酸（385 毫{，99%)·· mp2〇6_2〇8t ，El HUMS m/e C12H丨2C1N02 (M+)計算值：237.0056，實測值：237..0554。。以冰溴丁二酿亞胺（146毫克，〇82毫莫耳）處理冷卻至〔。。之含三苯基膦(251毫克，〇·82毫莫耳)之二氯甲烷(4毫升; 溶液。溶液在(TC下攪拌15分鐘。此時，反應以6_氣小異丙基魯鲁3,酸(15〇毫克，〇63毫莫耳鳩理。溶脚 C下攪拌15分鐘，再使之升溫至抑，接著攪拌3〇分鐘。反應再以5-溴-嘍唑_2_基胺(377毫克，145毫莫耳)處理，且在25t下攪拌30分鐘。反應再以N，沁二異丙基乙胺("2毫升，1·26毫莫耳）處理，且在25t下授掉2天。此日寺，反應以水（3〇毫升）及乙酸乙醋（3〇毫升）稀釋。混合物以！卵酸水溶液（1㈣升）處理。有機層經分離且以飽和碳酸氫納水溶 88238 -75- 200413364 液（1 χ 2 5毫升）及飽和氣化鈉水溶液（1 χ 2 5毫升）洗滌。有機層再以硫酸鑛脫水’經過渡且真空濃縮。經B丨〇 t a g e層析 (快速、40S，矽膠，1/1己烧/乙酸乙酯），獲得黃色固態6· 氯-1-異丙基-1Η-吲嗓-3-叛酸（5-溴-魂嗤-2-基）-醮胺（33毫

克 ’ 13%)· mp 240-242 C ; (ES) + -HRMS m/e C15H13BrClN3〇S (M + H广計算值：397.9724，實測值：397.9730。實例26 {2-[(6-氣-1_異丙基-1H_吲哚-3-羰基）-胺基]-噻唑冰基卜乙酸乙酯

冷卻至0°C之含6_氣-1H-蚓哚（1·〇克，6.60毫莫耳）之四氫呋喃溶液以三氟乙酸酐處理。反應在〇t：下攪拌3〇分鐘，再使之升溫至25°C，且攪拌丨小時。此時，將反應倒入水毫升）中。以過濾收集所得沉澱物，以水洗滌且真空乾燥，獲得灰白色固態1-(6_氯_1Η-吲哚基广2,2,2•三氟-乙酮 (1.52^^93%); mp 256-258t ； EI-HRMS m/e C1〇Hl5c1F3N〇 (M )計异值：247.0012，實測值：247.0006。以碳酸鉀（698毫克，5·〇5毫莫耳）處理含丨_( & 也夭，地王a 1 虱·1Η-吲^ -3-基）-2,2,2-三氟-乙酮之Ν，Ν_二曱基甲醯胺（5毫升）、容液。反應在25°C下攪拌15分鐘，再以2_碘丙烷（〇·3〇毫升毫莫耳）處理。反應在65t下加熱2〇小時。此了將反應；4 88238 -76- 200413364 卻至2 5 C ’以水（5毫升）終止反應，再分配於水（5 0毫升）及乙酸乙酯（50毫升）中。混合物以飽和氣化鈉水溶液（丨X 25 耄升）處理’經搖晃且分離。有機層再以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Biotage層析（快速、40 Μ，矽膠，3/1己烷/乙酸乙酯），獲得淡粉紅色固態1_(6-氯-1-異丙基-丨比吲口木-3-基）-2,2,2-二氟 _乙 g同（483 毫克，83%) : mp 94-96°C ; EI-HRMS m/e CuHhCIFWO (M + )計算值：289.048 1，實測值：289.0482 〇使含1-(6-氯-1-異丙基_1H_吲哚_3_基）_2,2,2_三氟-乙酮 (475毫克，1.64笔莫耳）之2〇%氫氧化鈉水溶液之混合物在 110 C下加熱18小時。此時，使反應冷卻至25<)〇，且以】n 鹽酸水溶液處理。溶液以乙酸乙§|(1 χ5()毫升）萃取。有機層以硫酸鎂脫水，經過渡且真空濃縮，獲得黃色固態6_氣小異丙基-m，嗓-3遗酸（385毫克，99%):㈣鳩_2〇代 ;EI-HRMS m/e C12H12C1N〇2 (M + )計算值：237 ⑻％，實測值·· 237.0554 〇 ' 一女24笔克，〇·69毫莫耳）處理冷卻至〇。丨之含二苯基膦（182毫克，〇.69毫草笔冥耳）之二氯甲烷（3毫升液。各液在0°C下攪拌15分鐘。 ττ | ^ 此扦，反應以6-氯-1-異丙） -1Η+木-3-羧酸（150毫克，〇一下授拌5分鐘，再使之升溫至25。，莫耳)處理。溶液於〇。(

再以（2-胺基-嘍唑_4_基）_ 刀馑反I )乙^乙酯（294毫克處理，且在25〇C下攪拌16 .笔莫耳及乙酸乙M50毫升）稀釋n 反應以水⑼毫升梓此。物以1N鹽酸水溶液（1〇毫升 88238 -77- 200413364 處理。有機層經分離且以飽和碳酸氫納水溶液（丨χ 25毫升）及飽和氣化鈉水溶液（1 X 2 5毫升）洗滌。有機層再以硫酸鎖脫水，經過濾且真空濃縮。經Biotage層析（快速、4〇s，石夕膠’ 3 /1己烧/乙酸乙酯），獲得橘色發泡狀{2 ·» [ (6 -氯_ 1 -異丙基- lH-p引p朵-3-獄基）_胺基]-Ϊ7塞ΰ坐_4-基}-乙酸乙酯（62毫克， 24%)： mp 65-75〇C ； (ES)^HRMS m/e C 19H2〇C1N3〇3S (M + H) + 計算值：406.0987，實測值：406.0986。實例27 6_氣-1 -異丙基哚-3-羧酸吡啶-2-基酸胺

冷卻至0。(：之含6-氯-1H-峭哚（1.0克，6·60毫莫耳）之四氫呋喃溶液以三氟乙酸酐處理。反應在〇艽下攪拌3〇分鐘，再使之升溫至25t ’且攪拌!小時。此時，將反應倒入水⑺ 毫升）中。以過濾收集所得沉澱物，以水洗滌且真空乾燥，獍得灰白色固態1-(6_氯-1H、丨哚小基）_2,2,2-三氟·乙酮 (1.52^^93〇/〇); mp 256-258〇C ； EI-HRMS m/e C1〇HI5C1F3NO (M )計算值：247.0012，實測值：247 〇〇〇6。以碳酸卸（698毫克，5.05毫莫耳）處理含卜⑷氯⑽·十果 -3-基）-2,2,2-三氟-乙酮之N，N_二甲基甲醯胺（5毫升）溶液。反應在说下檀拌15分鐘，再以24丙烧（〇.3()毫升，3 〇3 毫莫耳）處理。該混合物在价下加熱2〇小時。此時，將反 88238 -78- 200413364 應Q卻至25 C，以水（5毫升）終止反應，再分配於水（5〇毫升），乙酸乙酯（50毫升）中。混合物以飽和氯化鈉水溶液（1 χ 25 笔升）處理，經搖晃且分離。有機層再以硫酸鎂脫水，經過濾且真空浪細。經Bi〇tage層析（快速、Μ，矽膠，3η己烷/乙酸乙酯），獲得淡粉紅色固態1-(6-氯-丨_異丙基_ιη-吲衣-3-基）-2,2,2-二氟-乙酮（483 毫克，83%):卿 ;

El HRMS m/e CuHhCIFsNCKN/T)計算值：289.0481，實測值·· 289.0482 〇使^ 1-(6-氯]•異丙基]引哚-3-基>2,2,2-三氟-乙酮 (475毫克1 ·64毫莫耳）之2G。/。氫氧化鈉水溶液之混合物在 110C下加熱18小時。此時，使反應冷卻至25。〇，且以1 ν 鹽酸水溶液處理。溶液以乙酸乙酯〇 χ 5〇毫升)萃取。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮，獲得黃色固態6_氣異丙基-1Η-μ:3-_(3 85 毫克，99%):卿2〇6_2〇代 ;Εϊ-HRMS m/e Cl2Hl2ciN〇2 (M+)計算值：237 〇〇56，實測值：237.0554 ° 以N-溴丁二醯亞胺（146毫克，〇82毫莫耳）處理冷卻至之含三苯基膦（251毫克，〇.82毫莫耳）之二氯甲烧（3毫升）溶液。溶液在〇t下授拌15分鐘。此日夺，反應以6_氯小異丙基 -1H+朵-3-羧酸（150毫克，〇63毫莫耳）處理。溶液於代下攪拌15分鐘，再使之升溫至25t，接著攪拌3〇分鐘。反應再以2-胺基-4,5-二甲基噻唑鹽酸鹽（239毫克，毫莫耳）處理，且在25 C下攪拌30分鐘。反應再以N，N-二異丙基乙胺（0.22毫升，L26毫莫耳）處理，且在饥下攪拌2天。此 88238 -79- 200413364 時，反應以水（30毫升）及乙酸乙酯（3〇毫升）稀釋。混合物以 1 N鹽酸水溶液（10毫升）處理。有機層經分離且以飽和碳酸氫納水/谷液（1 X 25¾升）及飽和氯化鈉水溶液X 25毫升）洗滌。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Bi〇uge 層析（快速、40S，矽膠，ln己烷/乙酸乙醋），獲得黃色固悲6 -氯-1-異丙基-1H-吲哚-3-羧酸吡啶_2-基醯胺（483毫克 ^ 83〇/〇) ： mp 149-1 50 t ； (ES) + -HRMS m/e C17HI6ClN3〇 (Μ+Ν<計算值·· 336·0874，實測值· 336 〇876。實例28 6-氯-1-異丙基-1H-吲哚_3_鲮酸（5_甲基_吡啶_2_基）_醯胺 Μ

冷部至0C之含6-氯-1H-W嗓（丨.0克，66〇毫莫耳）之四氫呋喃浴液以二氟乙酸酐處理。反應在〇〇c下攪拌3〇分鐘，再使之升溫至25 c，且授拌i小時。此時，將反應倒入水（75 毫升）中。以過濾收集所得沉澱物，以水洗滌且真空乾燥，獲得灰白色固態W6-氣-m-啕哚_3-基）-2,2,2-三氟-乙酮 (1.52克，93%); mp 256.258。〇 ; EI.HRMS _ Ci〇Hi5CiF3N〇 (M + )計算值：247.0012，實測值：247 〇〇〇6。以碳酸_98毫克，5·㈣莫耳）處理含W6-氣]♦呆 -3-基）-2,2,2-三氟-乙酮之N，N_二曱基曱醯胺（5毫升）溶液。反應在25C下攪拌15分鐘，再以2_碘丙烷(〇·3〇毫升，3〇3 88238 -80 - 200413364 宅莫耳）處理。反應在65r下加熱2〇小時。此時，將反應冷部至25C，以水（5毫升）終止反應，再分配於水（50毫升）及乙酸乙酯（50毫升）中。混合物以飽和氯化鈉水溶液（1 χ 25 毫升）處理，經搖晃且分離。有機層再以硫酸鎂脫水，經過慮且真二’辰縮。經Bi〇tage層析（快速、4〇 μ，石夕膠，3/1己烧/乙酸乙s旨），獲得淡粉紅色固態W6'氯小異丙基_ιη^ 朵 3 基）-2,2,2-二氟 _ 乙酮（483 毫克，83%) : mp 94-96°C ; El HRMS m/e C13HhC1F3NO (M + )計算值·· 289.0481，實測值：289.0482 〇使氯-異丙基.十朵基）_2,2,2_三氟-乙酮 (475毛克丨·64笔莫耳）之20°/。氫氧化鈉水溶液之混合物在 ll〇°C下加熱18小時。此時，使反應冷卻至饥，且以丄Ν 鹽酸水溶液處理。溶液以乙酸乙Sat(1 x5G毫升）萃取。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮，獲得黃色固態6_氯 -1-異丙基-m♦朵领酸（385 毫克，99%) : mp2〇6_2〇8〇c ;ej-hrms m/e Cl2Hi2c則2 (M+)計算值：加㈣6，實測值：237.0554 〇笔旲斗j處理冷卻土。(：之含三苯基膦（243毫克，0.92毫莫耳）之二氯甲烧㈣为溶液。反應在（TC下授拌15分鐘。此時，反應以卜氣小異基.，㈣-3_m酸（2〇〇毫克’ 〇·84毫莫耳）處理。溶液於 t下授拌15分鐘’再使之升溫至抑，接錢拌％分鐘反應再以2-胺基-5_皮考林（227毫克，21〇毫莫耳）處理，』在25°C下攪拌18小時。此時’反應以水(5〇毫升)及乙酸乙 88238 -81- 200413364 酯（50毫升）稀釋。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液（1 5毫升）處理。有機層經分離且以飽和氣化鈉水溶液（丨X 25毫升）洗條，以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Biotage層析 (快速、40S，矽膠，3/1己烷/乙酸乙酯），獲得淡黃色固態 6-氯-1-異丙基蚓哚-3-羧酸（5 -甲基-吡啶基）_醯胺 (53毫克，19%) : mp 132-13rc ; EMiRMS m/e Ci8h18C1N3〇 (M + )計算值：327 1 1 38，實測值·· 327 1 1 35。實例29 6-氯-1-異丙基“H_蚓哚-3-羧酸（5-三氟甲基-吡啶_2•基）_ 酿胺

冷卻至〇°C之含6-氯-1H-啕哚（1·〇克，6·6〇毫莫耳）之四氫吱喃溶液以二氟乙酸酐處理。反應在Q下攪拌3 〇分鐘，再使之升溫至25°c，且攪拌1小時。此時，將反應倒入水（75 毫升）中。以過濾收集所得沉澱物，以水洗滌且真空乾燥，獲得灰白色固態1-(6-氣-1H-吲哚_3_基）_2,2,2-三氟·乙酮

(1.52克，93%); mp 256-258°C ; EI-HRMS m/e C10H15C1F3NO (M+)計算值：247.0012，實測值：247 〇〇〇6。以碳酸鉀（698毫克，5.05毫莫耳）處理含(卜氣丨哚 -3-基）-2,2,2-二氟-乙酮之N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）溶液。 -82· 88238 200413364 反應在25°C下攪拌15分鐘，再以2-碘丙烷（〇·3〇毫升，3·03 宅莫耳）處理。反應在65下加熱2〇小時。此時，將反應冷卻至25°C，以水（5毫升）終止反應，再分配於水（5〇毫升）及乙酸乙自旨（50毫升）中。混合物以飽和氣化鈉水溶液（1 X 25 宅升）處理’經搖晃且分離。有機層再以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Biotage層析（快速、40 Μ，矽膠，3/1己烷/乙酸乙酯），獲得淡粉紅色固態1-(6-氣-1-異丙基吲木-3-基）-2,2,2-二氟-乙 g同（483毫克，83%): mp 94-96°C ; EI-HRMS m/e Ci3H"c1F3N〇 (M + )計算值：2δ9 〇48ι，實測值：289.0482 〇使含1-(6-氯-1-異丙基-1Η_^哚_3_基）_2,2,2•三氟-乙酮 (475毫克，1.64¾莫耳）之20%氫氧化鈉水溶液之混合物在 11 〇 C下加熱1 8小時。此時，使反應冷卻至251，且以^ n 鹽酸水溶液處理。溶液以乙酸乙酯（1 χ 5Q毫升）萃取。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮，獲得黃色固態6-氯小異丙L㈣Ή酸（奶毫克，99%)·· mp 206_2〇8t ;EI-HRMS m/e Cl2Hl2CW〇2 (M + )計算值·· 237 ⑼56，值·· 237.0554 ° 一让妝（165宅克，Ο·%毫莫耳）處理冷卻至〇〇c 之含三苯基膦(243毫克，〇92毫莫耳)之二氯甲烷(3毫升)溶液。反應在(TC下授拌15分鐘。此日夺，反應以6氯小里丙基 -1H-十朵-3-賴（毫克，〇84毫莫耳）處理。溶液於乂下攪拌15分鐘，再使之升溫至饥，接著攪拌％分鐘。反應再以2_胺基_5_(三氟f基）峨。定⑽毫克，m毫莫耳）處 88238 -83- 200413364 理，且在2 5 C下攪拌1 8小時。此時，反應以水（5 〇毫升）及乙馱乙酯（5 0毫升）稀釋。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液（i 5 宅升）處理。有機層經分離且以飽和氯化鈉水溶液（丨χ 25毫升）洗滌’以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Bi〇tage 層析（快速、40S，矽膠，3/1己烷/乙酸乙酯），獲得淡黃色固態6-氯-1-異丙基-1Η-吲哚-3_羧酸（5_三氟甲基-吡啶_2_基） -fe 胺（53 耄克 ’ 19%) : mp 179-181 t ; ei_HRMs m/e C18H15C1F3N30 (M+)計算值·· 381 〇856，實測值：381 〇851。實例3 0 6-氯-1-異丙基-1H-吲哚_3_羧酸（5_氣-吡啶-2_基）_醯胺 Μ

冷部至0C之含6-氯-1Η-吲哚（i.o克，6 60毫莫耳）之四氫呋喃溶液以三氟乙酸酐處理。反應在〇t下攪拌3〇分鐘，再使之升溫至’且攪拌i小時…夺，將反應隹】入水(75 毛升）中。以過濾收集所得沉殿物，以水洗滌且真空乾燥，獲得灰白色固態W6-氣_1H_,引哚_3_基）_2,2,2_三敗_乙酮 (1.52^^93〇/〇)； mp 256-258^ ； EI-HRMS m/e C10H15C1F3NO (Μ )計异值：247.0012，實測值：247 〇〇〇6。以奴駄鉀（698¾克，5.05毫莫耳）處理含卜（6_氯_ih_吲哚 -3-基）-2,2,2-三氟-乙酮之N，N_二曱基曱醯胺（5毫升）溶液。反應在25。°下搜拌15分鐘，再以2-碘卿·30毫升，3.〇3 88238 -84 - 200413364 毫莫耳）處理。反應在6 5 °C下加熱2 0小時。此時，將反應冷卻至25 C ’以水（5毫升）終止反應，再分配於水（50毫升）及乙酸乙酯（50毫升）中。混合物以飽和氯化鈉水溶液（1 χ 25 毫升）處理’經搖晃且分離。有機層再以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Biotage層析（快速、4〇 Μ，矽膠，3/1己烷/乙酸乙酯），獲得淡粉紅色固態1-(6-氯-丨―異丙基哚-3-基）_2,2,2_三氟·乙酮（483 毫克，83%) : mp 94_96。(：； EI-HUMS m/e C13HnClF3NO (M + )計算值·· 289.048 1，實測值：289.0482 〇使含1-(6-氣-1-異丙基_1Η_啕哚_3_基）_2,2,2_三氟_乙酮 (475毫克，1.64毫莫耳）之20%氫氧化鈉水溶液之混合物在 11 0 C下加熱1 8小時。此時，使反應冷卻至25，且以} Ν 鹽酸水溶液處理。溶液以乙酸乙酯（丨x 5 〇毫升）萃取。有機層以硫酸鎮脫水，經過濾且真空濃縮，獲得黃色固態6_氣 -1-異丙基-111-吲哚-3-羧酸（3 85 毫克，99%):11113 206-208它，EI-HRMS m/e C12H12C1N02 (M + )計算值：237.0056，實測值：237.0554 ° 以N-溴丁一醯亞胺（165毫克，〇·92毫莫耳）處理冷卻至〇 C之含二本基膦（243¾克’ 0.92¾莫耳）之二氣甲烧（3毫升）溶液。反應在〇°C下擾拌15分鐘。此時，反應以6_氯-^異丙基-1H、丨嗓-3-叛酸（200毫克’ 〇.84毫莫耳）處理。溶液於〇 °C下攪拌15分鐘’再使之升溫至25。(：，接著攪拌3〇分鐘。反應再以2-胺基-5-氣吡啶（270毫克，2.1〇毫莫耳）處理，且在25t下攪拌40小時。此時，反應以水（25毫升）及乙酸乙 -85- 88238 200413364 s曰（2 5 t升）稀釋。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液（1 〇毫升）處理。有機層經分離且以飽和氣化鈉水溶液（丨X 25毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Biotage層析 (快速、40S，矽膠，5/1己烷/乙酸乙酯），獲得淡黃色固態 6 -氣-1 -異丙基-1 H-啕哚-3 -羧酸（5 -氣-ρ比啶-2 -基）_醯胺（84 * 克，29%) : mp ; EI-HRMS m/e C17H15Cl2N3〇 (M+)計算值：347.0592，實測值：347.0594。實例3 1 6-氣-1-異丙基-丨士吲哚-3_羧酸溴·吡啶_2_基卜醯胺 Μ

冷卻至0C之含6-氣-1Η-吲哚（1·0克，6.60毫莫耳）之四氫呋喃溶液以三氟乙酸酐處理。反應在〇。〇下攪拌3〇分鐘，再使之升溫至25 t，且攪拌1小時。此時，將反應倒入水（75 毫升）中。以過濾收集所得沉澱物，以水洗滌且真空乾燥，獲得灰白色固態1-(6-氯-1H-吲哚-3-基）_2,2,2-三氟-乙酮 (1·+52 克，93%); mp 256.258t ; EI-HRMS m/e Ci〇Hi5ciF3N〇 (M )计异值：247.0012，實測值：247.〇〇〇6。以碳酸鉀（698毫克，5.05毫莫耳）處理含W6，氯]丨哚 -3-基）-2,2,2-三氟-乙酮之N，冰二曱基甲醯胺（5毫升）溶液。反應在25。(：下攪拌15分鐘，再以2_碘丙烷（〇·3〇毫升，3〇3 笔莫耳）處理。反應在65°C下加熱20小時。此時，將反應冷 88238 -86 - 2o〇413364 部至25 C，以水（5毫升）終止反應，再分配於水（5〇毫升）及乙酸乙酯（5 0毫升）中。混合物以飽和氣化鈉水溶液（丨χ 2 5 毫升）處理，經搖晃且分離。有機層再以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Biotage層析（快速、4〇 Μ，矽膠，3/1己烷/乙酸乙酯），獲得淡粉紅色固態^(卜氯異丙基“比口弓丨哚-3-基）-2,2,2-三氟-乙酮（483 毫克，83%) : mp 94-96〇c ; EレHRMSm/eC13HllClF3NO(M + )計算值··289 048 1，實測值：289.0482 〇使含1-(6-氯-丨-異丙基·1Η，哚_3_基）-2,2,2_三氟·乙酮 (475毫克，1.64毫莫耳）之20%氫氧化鈉水溶液之混合物在 U〇°C下加熱18小時。此時，使反應冷卻至以艽，且以i ν 鹽酸水溶液處理。溶液以乙酸乙_(1 χ5〇毫升）萃取。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮，獲得黃色固態6_氣異丙基 _1Η_吲哚·3_羧酸（385 毫克，99%): mp2〇6_2〇8〇C ;EI-HRMS m/e Cl2H12ClN〇2 (M + )計算值：237 〇〇56，實測值：237.0554 ° 以N-溴丁二醯亞胺（16s毫克，〇92毫莫耳）處理冷卻至〇。(：之含三苯基膦（243毫克，〇·92毫莫耳）之二氣甲烧（3毫升）溶液。反應在0C下授拌15分鐘。此時，反應以6'氣小異丙基-m寺朵_3_m酸_毫克，G.84毫莫耳）處理。溶液於〇 °C下搜拌15分鐘’再使之升溫至25t，接著授拌3〇分鐘。反應再以2-胺基-5-溴吡啶(363毫克，21〇毫莫耳)處理，且 f25t下授拌10天。此時，反應以水（5〇毫升）及乙酸乙酿（5〇毫升）稀釋。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液（25毫升）處理。 88238 -87 - 200413364 有機層經分離且以飽和氣化鈉水溶液（丨χ 2 5毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。經Bi〇tage層析（快速、4〇 Μ，矽膠，3 /1己烷/乙酸乙酯），獲得灰白色固態卜氣^ _異丙基哚_3_羧酸（5_溴-吡啶基）·醯胺（！〇〇毫克，30%) • mp 57-64 C ; EI-HRMSm/e C17H15BrClN30(M+)計算值： 3 91.00 87，實測值：391.0092。生物活性實例生物活性實例A :活體外葡萄糖激酶活性葡萄糖激酶活體外分析方法··葡萄糖激酶係藉由結合葡萄糖-6-磷酸鹽之製造，以及做為偶合劑之來自參

Leuconostoc Mesenteroides之葡萄糖-6-碟酸鹽脫氫酶 (G6PDH ’ 0.75-1 千單元 / 宅克，Boehringer Mannheim， Indianapolis，IN)，以產生 NADH(反應圖 2)。

QK ㈣糖+ATP —^萄糖·6-磷酸鹽^㈣葡糖内嗣

NAD NADH 反應圖2 重組之人類肝臟GK1係依E. coli表現成榖胱甘liS-轉換_ 酶融合蛋白質（GST-GK) [Liang等人，1995]，且係在榖胱甘♦ 肢-Sepharose 4B親合管柱上，使用薇商（Amersham · Pharmacia Biotech，Pise at away，NJ)提供之程序層析純化。先前之研究已經證明天然GK及GST-GK之酵素性質基本上均相同（Liang等人，1995 ; Neet等人，1990)。分析係在25 °C下，於購自Co star (Cambridge，Μ A)之具有 -88 - 88238 200413364 最終培養體積為120微升之平底96-洞組織培養版中進行。培養混合物含有下列成分：25 mM Hepes緩衝液（pH 7.1)， 25 mM KC1，5 mM D-葡萄糖，1 mM ATP，1.8 mM NAD， 2 mM MgCl2，1 μΜ山梨糖醇-6-磷酸鹽，1 mM二硫代蘇糠醇，試驗藥物或1 0% DMS〇，1.8單位/毫升G6PDH及GK(見以下）。所有有機試劑之純度均>98%，且均購自Boehdngei* Mannheim，除D- 萄糖及Hepes外（其軍講自Sigma Chemical Co，St Louis，MO。將試驗化合物溶於DMSO中，且添加於扣除GST-GK之培養混合物中，至體積為12微升，使最終DMS〇濃度為10%。該混合物於SPECTRAmax 250微型版分光什（Molecular Devices Corporation，Sunnyvale，CA) 之溫度控制室中預培養10分鐘，使溫度平衡，且藉由添加 20微升GST-GK起始反應。酵素添加後’偵測培養1〇分鐘内於34〇 nm下光密度（〇d) 之增加作為GK活性之測量。添家足量之GST-Gk，使在含 1 0 /〇 DMS Ο但不含試驗化合物之洞中，培養1 〇分鐘内之〇〇34〇增里為〇.〇8至〇·ι單元。預先之實驗確立在該時段内之 GK反應為線性，即使在產生5倍增量GK活性之活化劑存在下亦然。對照洞中之GK活性與含試驗GK活化劑之洞中之活 I*生相比軏。计异使GK活性增加5〇%之活化劑濃度，且以 SCl.5(使GK酵素活化5〇%所需活化劑之起作用濃度）表示。貝例中所述所有化合物之sc"均少於或等於。 κ匕活性實: g ’ Kesavan，p·，Wang，L·，Niswender，K·， 88238 200413364

Tanizawa，Y·，Permut，Μ· A.，Magnuson，Μ·，及 Matschinsky, F· Μ·新生開始熟成之糖尿病（MODY)之不同作用-伴隨酵素之基材作用及安定性之葡萄糖激酶變化（Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth (MODY)-associated glucokinase mutations on the substrate interactions and stability of the enzyme). Biochem. J. 309 : 1 67- 1 73，1 995 o

Neet，K_，Keenan，R· P·，及 Tippett，P.S.單體葡萄糖激酶中動悲緩慢轉移之觀察（Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucokinase). Biochemistry 29 ； 770-777，1990 0

配藥實例A 含有下列成分之包括表之醯胺之化合物可以慣用之方式製造：成毫克/錠式I之化合物 10.0-100.0 乳糖 1 2 5 _ 0 玉米殿粉 75.0 滑石 4.0 硬脂酸鎂〗0

配藥實例B 含有下列成分之膠囊可以慣用之方式製造：毫克/錠 25.0 150.0 20.0 5.0 -90 成分式I之化合物乳糖玉米澱粉滑石 88238

Claims

袷、申請專利範圍：式I之化合物或其醫藥可接受性鹽： Η

其中 R1為_基、硝基、胺基、氛基、甲基、三氣甲基、搜基、曱氧基、三氟曱氧基、甲基硫基、甲基續醯基或甲基續醯基； 11為具有2至5個碳原子之低級烷基或_Ch^r4,其中 3 R為具有3至6個碳原子之環烷基；且 R.為以環礙原子與所示之胺基相連之未經取代早一取代之五-或六_員雜芳系環，其中之五·或= 一員雜芳系環含有1至3個選自硫、氧或氮之雜原= ，且其-雜原子為與相連之環碳原子相鄰之氮之雜方系環；該單-取代之雜芳系環係在除與該連接碳原子相鄰以外之環碳原子上之位置處，以選自由曱基、三氟曱基、氣、溴、硝基、氰基、及以下之基組成之群組之取代基單—取代，〇 -(CH2)n-〇R5; '(CH2)n-C-〇R5; 88238 〇一 (CH2)n-NHR5; -(CH2)rrC-NHR5;及其中n為〇或1，且 r5為氫或低級烷基。 2，如申請專利範圍第1項之化合物，其中…為南基、硝基、甲基、三氟曱基、羥基、甲氧基、甲基硫基、或甲基磺醯基。 3.如申請專利範圍第2項之化合物，其中自基為氣、氯或 C 溴。 4· T申請專利範圍第⑴項任一項之化合物，其中μ 氯。 5.=專利範圍一任一項之化合物，⑽低 I 範圍*5項之化合物，其中〜基、正丙卷、異丙基、正丁其、^卞付 7 , ^ 土 ” 丁基、正戊基、及里A其。 7·如申請專利範圍第丨，、戊基 _ch2〜員任一項之化合物，其中R2為 8. 如申請專利範圍第7項之化合物：“己基。 9. 如申請專利範圍第⑴項任—項之化A為環丁基。環碳原子與所示。物，其中R3為以之一員雜芳系代或經單-取代、2或3個選自硫或氮之㈣子，且二貝雜芳系環含有！連之具有選自由歹基、三氣尹基、’氛雜原子為與該相組之取代基之環石炭原子相鄰之土氮、，乳、填或下式組成群 88238 200413364 〇 II -(CH2)n-C-〇R5. i 〇 •如甲明寸M靶圍笫9項之 /取代之五-或六-員雜芳系環〜唾基、喧二口比咬基”比呼基、噠唯基、異啊基、異屢。坐基或^ 基。 η•如申請專利範圍第U)項之化合物’其中該未經取代或單一取代之五-或六·員雜芳系環R 3為吡啶基或嘧唑基。早 U.如申請專利範圍第9項之化合物，其中該土 ^ /班3、 4 /、-貝雜芳糸垓尺為在不為與該相連之具有選自由曱基、三氟曱基、氣、溴或下式組成群組之取代基之環碳原子相鄰之 ί哀石反原子之位置上單一取代〇 -II -(CH2)n~C~OR5. 13·如申請專利範圍第12項之化合物，其中R5為低級烷基。 14·如申請專利範圍第12或13項任一項之化合物，其中^為 15.如申請專利範圍第9項之化合物，其中該五-或六-員雜芳系環R3為未經取代。 1 6 · —種包括如申請專利範圍第1項化合物及醫藥可接受性載劑及/或佐藥之醫藥組合物。 1 7· —種製備如申請專利範圍第丨6項之醫藥組合物之方法 ’包括合併如申請專利範圍第1項之式I化合物及醫藥可接受性載劑及/或佐藥。 88238 18.200413364 其係用作治療活性物如申睛專利範圍第1項之化合物質。 19. 20. 21. 22. 低划甲睛專利範圍第型糖尿病上之應用。或預防 J重如申請專利範圍第1項之化合物在製備治療第Π型糖尿病之醫藥上之應用。該組合物一種預防或治療第丨丨型糖尿病之醫藥組合物包括如申請專利範圍第1項之化合物。 -種製備如申請專利範圍第W化合物之方法，該方法包括： a)使下式

其中R1及R2均如申請專利範圍第i項之定義；與式VII之化合物偶合 R3-NH2 VII 其中r3如申請專利範圍第1項之定義， b) 使式I之化合物（其中Rl為甲基硫基）氧化成式j之化合物（其中R1為甲基亞磺醯基）， c) 使式I之化合物（其中Rl為甲基硫基）氧化成式了之化合物（其中R1為甲基磺醯基）， 88238 200413364 d) 使式I之化合物（其中R1為胺基或經保護之羥基）去保護， e) 將式I之化合物轉化成另一式I之化合物。 88238 200413364 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：捌、本案若有化學式時，請揭示最'能顯示發明特徵的化學式：

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