ES2243578T3 - Activadores de isoindolin-2-ona glucocinasa. - Google Patents

Activadores de isoindolin-2-ona glucocinasa.

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ES2243578T3 ES01986857T ES01986857T ES2243578T3 ES 2243578 T3 ES2243578 T3 ES 2243578T3 ES 01986857 T ES01986857 T ES 01986857T ES 01986857 T ES01986857 T ES 01986857T ES 2243578 T3 ES2243578 T3 ES 2243578T3
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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, en la que A es un fenilo sin sustituir o un fenilo que está mono- o disustituido por halógeno o monosustituido por alquil sulfonilo C1-C10, alquiltio C1-C10 o nitro; R1 es un cicloalquilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono o un alquilo C1-C10 que tiene de 2 a 4 átomos de carbono; R2 es un anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones, sin sustituir o monosustituido, unido mediante un átomo de carbono del anillo con el grupo amina representado, dicho anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre azufre, oxígeno y nitrógeno, siendo un heteroátomo nitrógeno en la posición adyacente al átomo de carbono del anillo en el que tiene lugar el enlace, dicho anillo puede ser monocíclico o fusionado con un fenilo por dos de sus carbones del anillo, dicho anillo heteroaromático monosustituido está monosustituido en la posición de un carbono del anillo, que es adyacente a dicho átomo de carbono sobre el que tiene lugar elenlace, por un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo C1-C10, nitro, ciano, perfluoralquilo C1-C10, hidroxi, -(CH2)n-OR3, -(CH2)n-C(O)-OR3, -(CH2)n-C(O)-NH-R3, -C(O)C(O)-OR3 o -(CH2)n-NHR3, R3 significa hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular y n es el número 0, 1, 2, 3 ó 4; o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxidos de la misma.

Description

Activadores de isoindolin-2-ona glucocinasa.
La glucocinasa (GK) es una de las cuatro hexocinasas existentes en los mamíferos [Colowick, S.P., en "The Enzymes", vol. 9 (P. Boyer, coord.), Academic Press, Nueva York, NY, páginas 1-48, 1973]. Las hexocinasas catalizan la primera etapa del metabolismo de la glucosa, es decir, la conversión de la glucosa en glucosa-6-fosfato. La glucocinasa tiene una distribución celular limitada, encontrándose principalmente en las células \beta del páncreas y en las células del parénquima del hígado. Además, la GK es una enzima que controla la velocidad del metabolismo de la glucosa en estos dos tipos de células que, como se sabe, tienen un papel crítico en la homestasis de la glucosa en el conjunto del organismo [Chipkin, S.R., Kelly, K.L. y Ruderman, N.B. en "Joslin's Diabetes" (C.R. Khan y G.C. Wier, coord.), Lea y Febiger, Philadelphia, PA, páginas 97-115, 1994]. La concentración de glucosa en la que la GK despliega una actividad semi-máxima se sitúa en aproximadamente 8 mM. Las tres hexocinasas restantes están saturadas de glucosa en concentraciones mucho más bajas (< 1 mM). Por lo tanto, el flujo de la glucosa a través de la vía de la GK aumenta a medida que aumenta la concentración de la glucosa en la sangre desde los niveles del ayuno (5 mM) hasta los postprandiales (\approx 10-15 mM) que siguen a la ingestión de una comida de hidratos de carbono [Printz, R.G., Magnuson, M.A. y Granner, D.K. en "Ann. Rev. Nutrition", vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier y D.B. McCormick, coord.), Annual Review Inc., Palo Alto, CA, páginas 463-496, 1993]. Estos resultados contribuyeron durante algo más de una década a sustentar la hipótesis de que la GK funciona como un sensor de glucosa en células \beta y en hepatocitos (Meglasson, M.D. y Matschinsky, F.M. en "Amer. J. Physiol." 246, E1-E13, 1984). En los últimos años, los estudios de animales transgénicos han confirmado que la GK desempeña un papel importante en la homeostasis de la glucosa en el conjunto del organismo. Los animales que no expresan la GK mueren a los pocos días del nacimiento a causa de una diabetes grave, mientras que los animales que superexpresan la GK tienen una mejor tolerancia de la glucosa (Grupe A., Hultgren B., Ryean A. y col., "Cell", 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu E., Bosch F. y col., "FASEB J.", 10, 1213-1218, 1996). Un aumento de la exposición a la glucosa conlleva gracias a la GK un aumento en la secreción de insulina en las células \beta y un aumento de la deposición de glicógeno en los hepatocitos y tal vez una mayor producción de glucosa.
La constatación de que la diabetes del adulto manifestada en el joven (maturity-onset-diabetes of the young, MODY-2) del tipo II está provocada por las mutaciones funcionales de los genes de la GK sugiere que la GK actúa también como sensor de la glucosa en los humanos (Liang Y., Kesavan P., Wang L. y col. en "Biochem. J." 309, 167-173, 1995). Más indicios que indican el importante papel que desempeña la GK en la regulación del metabolismo de la glucosa en los humanos se han obtenido con la identificación de pacientes que expresan una forma mutante de la GK que posee una mayor actividad enzimática. Estos pacientes presentan una hipoglucemia en ayunas, asociada con un nivel inadecuadamente alto de insulina en plasma (Glaser B., Kesavan P., Heyman M. y col., "New England J. Med." 338, 226-230, 1998). Mientras las mutaciones de los genes de GK no se observan en la mayoría de pacientes de diabetes del tipo II, los compuestos que activan la GK y, por tanto, aumentan la sensibilidad del sistema sensor de la GK serán útiles para el tratamiento de la hiperglucemia, característica de todas las diabetes del tipo II. Los activadores de glucocinasa aumentarán el flujo del metabolismo de la glucosa en las células \beta y en los hepatocitos, que llevará asociada una mayor secreción de insulina. Tales agentes podrían ser útiles para el tratamiento de la diabetes del tipo II.
La invención se refiere a compuestos que comprenden una amida de la fórmula:
1
en la que A es un fenilo sin sustituir o un fenilo que está mono- o disustituido por halógeno o monosustituido por (alquilo de bajo peso molecular)-sulfonilo, (alquilo de bajo peso molecular)-tio o nitro;
R^{1} es un cicloalquilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono o un alquilo de bajo peso molecular que tiene de 2 a 4 átomos de carbono;
R^{2} es un anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones, sin sustituir o monosustituido, unido mediante un átomo de carbono del anillo con el grupo amina representado, dicho anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre azufre, oxígeno y nitrógeno, siendo un heteroátomo nitrógeno en la posición adyacente al átomo de carbono del anillo en el que tiene lugar el enlace, dicho anillo puede ser monocíclico o fusionado con un fenilo por dos de sus carbones del anillo, dicho anillo heteroaromático monosustituido está monosustituido en la posición de un carbono del anillo, que es adyacente a dicho átomo de carbono sobre el que tiene lugar el enlace, por un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo de bajo peso molecular, nitro, ciano, perfluor-(alquilo de bajo peso molecular), hidroxi, -(CH_{2})_{n}-OR^{3}, -(CH_{2})_{n}-C(O)-OR^{3}, -(CH_{2})_{n}-C(O)-NH-R^{3}, -C(O)C(O)-OR^{3} o -(CH_{2})_{n}-NHR^{3}, en los que R^{3} significa hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular y n es el número 0, 1, 2, 3 ó 4; o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxidos de la misma.
R^{2} es con preferencia un anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones, unido mediante un átomo de carbono del anillo al grupo amina representado en la fórmula 1, dicho anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre azufre, oxígeno y nitrógeno y un heteroátomo que es nitrógeno es adyacente al átomo de carbono del anillo que realiza el enlace. Este anillo puede ser monocíclico o puede estar fusionado con fenilo sobre dos de sus átomos de carbono del anillo. De acuerdo con una forma de ejecución de esta invención, el nitrógeno adyacente de los anillos heteroaromáticos que contienen nitrógeno puede adoptar la forma de un N-óxido, en cuyo caso el nitrógeno adyacente al átomo de carbono del anillo se convierte en un N-óxido. Por otro lado, los compuestos de la fórmula I pueden adoptar la forma de sales farmacéuticamente aceptables.
Se ha constatado que los compuestos de la fórmula I activan la glucocinasa "in vitro". Los activadores de glucocinasa son útiles para aumentar la secreción de insulina en el tratamiento de la diabetes del tipo II.
La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I y un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o adyuvante. Además, la presente invención se refiere al uso de tales compuestos como principios activos terapéuticos así como a su utilización para la fabricación de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de la diabetes del tipo II. La presente invención se refiere por otro lado a un proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula I.
Más en concreto, la presente invención proporciona un compuesto que consiste en una amida de la fórmula I anterior o en un N-óxido de la amida de la fórmula I anterior así como en las sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
En el compuesto de la fórmula I, el asterisco ("*") señale el átomo de carbono asimétrico de dicho compuesto. El compuesto de la fórmula I puede estar presente en forma de racemato del carbono asimétrico representado. Sin embargo, son preferidos los enantiómeros "S", cuando la amida adopta la configuración "S" en el carbono asimétrico. Si el anillo fenilo A está monosustituido con (alquilo de bajo peso molecular)-sulfonilo, nitro o (alquilo de bajo peso molecular)-tio, entonces es preferido que esté sustituido en la posición 5 ó 6, tal como se indica en la fórmula I. Por lo tanto, cuando A es fenilo sustituido por nitro, entonces es preferido que esta sustitución se realice en las posiciones 5 ó 6, por ejemplo 5-nitro-fenilo o 6-nitro-fenilo.
En una forma de ejecución de la fórmula I, el anillo R^{2} descrito anteriormente es un anillo simple o monocíclico (no fusionado). Si R^{2} es un anillo monocíclico, entonces es con preferencia piridina sustituida o sin sustituir. En otra forma de ejecución de la fórmula I, el anillo R^{2} descrito anteriormente es anillo bicíclico, p.ej. está fusionado con un fenilo.
El término "alquilo de bajo peso molecular" usado en esta solicitud incluye grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 10, con preferencia de 3 a 9 átomos de carbono, por ejemplo propilo, isopropilo, heptilo y en especial de 2 a 4 átomos de carbono.
Tal como se emplea en este escrito, el término "cicloalquilo" significa un anillo cicloalquilo de 3 a 9 eslabones, con preferencia de 5 a 8 eslabones, p. ej. ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
El término "perfluor-(alquilo de bajo peso molecular)" usado en este escrito indica un grupo alquilo de bajo peso molecular cuyos hidrógenos se han sustituido en todos los casos por flúor. Son grupos perfluor-(alquilo de bajo peso molecular) preferidos el trifluormetilo, pentafluoretilo, heptafluorpropilo, etc.
En el presente escrito, el término "(alquilo de bajo peso molecular)-tio" significa un grupo alquilo de bajo peso molecular, ya definido, unido al resto de la molécula mediante un átomo de azufre de un grupo tio.
El término "(alquilo de bajo peso molecular)-sulfonilo" indica un grupo alquilo ya definido unido al resto de la molécula mediante un átomo de azufre de un grupo sulfonilo.
En el presente escrito, el término "halógeno" se utiliza indistintamente con el término "halo" y, a menos que se indique lo contrario, designa a uno de los cuatro halógenos, es decir, flúor, cloro, bromo y yodo.
Tal como se utiliza en este escrito, el término "N-óxido" significa un átomo de oxígeno cargado negativamente que está unido mediante un enlace covalente con un nitrógeno que está cargado positivamente y forma parte de un anillo heteroaromático.
En este escrito, el término "anillo heteroaromático" significa un anillo carbocíclico insaturado de cinco o seis eslabones, en el que uno o varios carbonos se han sustituido por heteroátomos, por ejemplo oxígeno, nitrógeno o azufre. El anillo heteroaromático puede ser un anillo simple o puede ser bicíclico, es decir, un anillo resultante de la fusión de dos anillos.
El anillo heteroaromático definido con R^{2} puede ser un anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones, sin sustituir o monosustituido, que tenga de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, nitrógeno y azufre y unidos a la amina del grupo amida representado a través de un carbono del anillo. Al menos un heteroátomo es nitrógeno y está adyacente al átomo de carbono del anillo sobre el que se realiza el enlace. Si existen, los demás heteroátomos pueden ser azufre, oxígeno o nitrógeno. El anillo definido con R^{2} puede ser un ciclo simple. Tales anillos heteroaromáticos incluyen por ejemplo el piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo e imidazolilo. Un anillo heteroaromático preferido es el piridinilo. El anillo definido con R^{2} puede ser bicíclico, es decir, puede estar fusionado con un fenilo en dos de sus carbonos libres del anillo. Son ejemplos de tales anillos el bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, benzooxazolilo, etcétera. El anillo definido con R^{2} está unido mediante un átomo de carbono del anillo al grupo amida para formar las amidas de la fórmula I. El átomo de carbono del anillo heteroaromático que está conectado a través del enlace amida para formar el compuesto de la fórmula I no puede contener sustituyente alguno. Si R^{2} es un anillo heteroaromático de cinco eslabones, sin sustituir o monosustituido, entonces los anillos preferidos son aquellos que contienen un heteroátomo de nitrógeno en posición adyacente al carbono del anillo sobre el que se realiza el enlace y un segundo heteroátomo está en posición adyacente al carbono del anillo sobre el que se realiza el enlace.
En este escrito -C(O)OR3 significa -
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
OR3, etcétera.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" utilizado en este escrito incluye cualquier sal, ya sea de ácidos inorgánicos, ya sea de ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido para-toluenosulfónico, etcétera. El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye también a las sales de base farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de amina, sales de trialquilamina, etcétera. Tales sales pueden formarse muy fácilmente con las técnicas estándar, que el experto en la materia ya conoce.
Son también parte de la presente invención los "profármacos" de los compuestos de la fórmula I. "Profármaco" significa un precursor metabólico de un fármaco que, después de la administración al paciente, se descompone en el fármaco y en productos secundarios aceptables. Los compuestos de esta invención pueden fabricarse en forma de cualquier "profármaco" convencional. Un "profármaco" especial de esta invención son los N-óxidos descritos anteriormente. En general, cualquier compuesto individual de esta invención puede obtenerse en forma de
"profármaco".
Durante el curso de las reacciones presentadas seguidamente en el esquema de reacción y en la discusión, los diversos grupos funciones, por ejemplo el ácido carboxílico libre o los grupos hidroxi, pueden estar protegidos con grupos protectores éster o éter, hidrolizables de modo convencional. Tal como se utiliza en este escrito, el término "grupos protectores éster o éter, hidrolizables de modo convencional" indican cualquier éster o éter empleado de modo convencional para proteger ácidos carboxílicos o alcoholes, que pueden hidrolizarse para rendir de nuevo el grupo carboxilo e hidroxilo, respectivamente. Son ejemplos de grupos éster útiles para estos propósitos aquellos en los que las porciones acilo derivan de un ácido alcanoico de bajo peso molecular, de un ácido aril-alcanoico de bajo peso molecular o de un ácido (alcano de bajo peso molecular)-dicarboxílico. Entre los ácidos activados que pueden utilizarse para formar dichos grupos están los anhídridos de ácido, los haluros de ácido, con preferencia los cloruros de ácido y los bromuros de ácido derivados de ácidos aril-alcanoicos o alcanoicos de bajo peso molecular. Son ejemplos de anhídridos los anhídridos derivados de ácidos monocarboxílicos, por ejemplo el anhídrido acético, el anhídrido benzoico y los anhídridos de ácidos (alcano de bajo peso molecular)-dicarboxílicos, p.ej. anhídrido succínico y también los cloroformiatos, siendo preferidos p.ej. el tricloro-, y el etilcloroformiato. Un grupo protector éter idóneo para alcoholes son por ejemplo los éteres de tetrahidropiranilo, tal como el 4-metoxi-5,6-dihidroxi-2H-piranil-éter. Otros éteres son los aroilmetiléteres, tales como el éter bencílico, benzhidrílico o tritílico o los éteres de \alpha-(alcoxi de bajo peso molecular)-(alquilo de bajo peso molecular), por ejemplo el metoximetiléter o el aliléter o alquil-sililéter, p.ej. el trimetilsililéter.
De igual manera, el término "grupo protector de amino" significa cualquier grupo protector de amino convencional que pueda eliminarse para dejar libre otra vez al grupo amino. Los grupos protectores preferidos son los grupos protectores convencionales del grupo amino utilizados en la síntesis de péptidos. Son preferidos en especial los grupos protectores de amino que pueden eliminarse en condiciones ligeramente ácidas, a un pH entre 2 y 3. Son grupos protectores de amino especialmente preferidos el carbamato de t-butilo (BOC), el carbamato de bencilo (CBZ) y el carbamato de 9-fluorenilmetilo (FMOC).
En un compuesto preferido de la fórmula I, R^{1} es un cicloalquilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono y R^{2} es un anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones, sin sustituir o monosustituido, unido a través de un átomo de carbono del anillo con el grupo amina representado, dicho anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones contiene de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre azufre, oxígeno y nitrógeno, un heteroátomo es nitrógeno y está en posición adyacente de un átomo de carbono del anillo sobre el que se efectúa el enlace, dicho anillo puede ser un ciclo simple o puede estar fusionado con un fenilo por dos de sus átomos de anillo, dicho anillo heteroaromático monosustituido está monosustituido en una posición sobre un átomo de carbono del anillo, distinta de la adyacente de dicho átomo de carbono sobre el que se efectúa el enlace, con un sustituyente elegido entre halógeno y alquilo de bajo peso molecular (fórmula AB). Tal como se describe en la fórmula AB, R^{2} puede ser un anillo monocíclico (fórmula A) o puede ser un anillo bicíclico por fusión con un fenilo (fórmula B). En los compuestos de la fórmula A es preferido en especial que R^{2} sea una piridina sustituida o sin sustituir. También es preferido que R^{1} sea ciclohexilo. El fenilo A está con preferencia sin sustituir.
En un compuesto preferido de la fórmula I, R^{1} es ciclohexilo y R^{2} es un anillo monocíclico (fórmula A-1). En los compuestos de la fórmula A-1 es preferido que el fenilo A esté sin sustituir. Es preferido en especial que R^{2} sea piridina sustituida o sin sustituir.
En una forma de ejecución de la fórmula A-1, R^{2} es piridina sin sustituir y en otra, R^{2} es piridina monosustituida. El sustituyente es con preferencia halógeno, por ejemplo bromo, flúor o cloro, o alquilo de bajo peso molecular, p.ej. metilo.
En una forma de ejecución de la fórmula A-1, R^{2} es pirimidina monosustituida. El sustituyente es con preferencia alquilo de bajo peso molecular, p.ej. metilo, mientras que el fenilo A está sin sustituir. R^{2} puede ser además una pirimidina de la fórmula A-1 sin sustituir. El fenilo A está con preferencia sin sustituir o sustituido por (alquilo de bajo peso molecular)-sulfonilo en la posición 4 ó 7.
En una forma de ejecución de la fórmula A-1, R^{2} es tiazol sin sustituir. En tales compuestos preferidos, A es un fenilo sin sustituir o sustituido por cloro en las posiciones 5 y 6, o sustituido por nitro en las posiciones 5 ó 6, o sustituido por halógeno o por (alquilo de bajo peso molecular)-sulfonilo en las posiciones 4 ó 7.
En una forma de ejecución de la fórmula A-1, R^{2} es un tiazol monosustituido. El sustituyente es con preferencia halógeno y A es un fenilo sin sustituir o sustituido por cloro en las posiciones 5 y 6, o sustituido por nitro en las posiciones 5 ó 6 o sustituido por halógeno (alquilo de bajo peso molecular)-sulfonilo en las posiciones 4 ó 7.
En una forma de ejecución de la fórmula A-1, R^{2} es pirazina sin sustituir. A es con preferencia fenilo sin sustituir o sustituido por halógeno o por (alquilo de bajo peso molecular)-sulfonilo en las posiciones 4 ó 7.
En una forma de ejecución de la fórmula A-1 en la que R^{1} es ciclohexilo y R^{2} es un anillo monocíclico, R^{2} es un imidazol sin sustituir y fenilo y A es con preferencia fenilo sin sustituir.
En otra forma de ejecución de la fórmula I o de la fórmula A, el fenilo A está sin sustituir, R^{2} es un anillo monocíclico y es preferible que R^{2} sea un tiazol sustituido o sin sustituir (fórmula A-2). En algunos compuestos de la fórmula A-2, R^{1} es ciclopentilo, en otros, R^{1} es cicloheptilo y en otros, R^{1} es ciclooctilo.
En un compuesto preferido de la fórmula I, R^{2} es un anillo heteroaromático bicícico por fusión de un fenilo sobre dos átomos de carbono del anillo y R^{1} es ciclohexilo (fórmula B-1). En los compuestos de la fórmula B-1, es preferido que el fenilo A esté sin sustituir. También es preferido que R^{2} sea benzotiazol, bencimidazol, benzoxazol o quinolina, todos ellos con preferencia sin sustituir.
En una forma preferible de ejecución de la presente invención, A es un fenilo sin sustituir o un fenilo que puede estar sustituido por flúor, (alquilo de bajo peso molecular)-sulfonilo o (alquilo de bajo peso molecular)-tio en la posición 4 ó 7, o por cloro en la posición 5 ó 6 o bien en la posición 5 y 6, o por cromo o nitro en la posición 5 ó 6. En otra forma preferible de ejecución, A es un fenilo sin sustituir o un fenilo que puede estar mono- o disustituido por halógeno o monosustituido por (alquilo de bajo peso molecular)-sulfonilo o nitro. Es más preferido que A sea fenilo sin sustituir o fenilo monosustituido por halógeno, con preferencia por flúor.
En una forma preferible de ejecución de la presente invención, R^{1} es cicloalquilo que tiene de 3 a 9, con preferencia de 5 a 8 átomos de carbono. Los restos R^{1} más preferidos son el ciclopentilo y el ciclohexilo.
En una forma de ejecución preferida de la presente invención, R^{2} es un anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones, sin sustituir o monosustituido, unido a través de un átomo de carbono de anillo con el grupo amino representado, dicho anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre azufre, oxígeno y nitrógeno, un heteroátomo es el nitrógeno que ocupa una posición adyacente al átomo de carbono del anillo a través del cual tiene lugar el enlace, dicho anillo es un anillo monocíclico o está fusionado con un fenilo mediante dos de sus átomos de carbono de anillo, dicho anillo heteroaromático monosustituido está monosustituido en una posición sobre un átomo de carbono que no ocupa una posición adyacente con respecto al átomo de carbono, sobre el que tiene lugar el enlace, con un sustituyente elegido entre halógeno y alquilo de bajo peso molecular. En otra forma de ejecución preferida, R^{2} es un anillo heteroaromático elegido entre tiazolilo, quinolinilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo o benzooxazolilo, dicho anillo heteroaromático está opcionalmente monosustituido por halógeno, con preferencia cloro o bromo, o por alquilo de bajo peso molecular, con preferencia metilo. Los restos R^{2} que son anillos heteroaromáticos más preferidos se elige entre tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo y piridilo, dicho anillo heteroaromático está opcionalmente monosustituido por halógeno, con preferencia bromo o cloro, o alquilo de bajo peso molecular, con preferencia metilo. El resto R^{2}más preferido es un anillo heteroaromático sin sustituir, elegido entre tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo o piridilo o un anillo heteroaromático monosustituido, elegido entre tiazolilo sustituido por cloro o piridilo sustituido por cloro, bromo o alquilo de bajo peso molecular, con preferencia por metilo.
Los compuestos preferidos con arreglo a la presente invención se eligen entre:
(S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(4-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(7-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(4-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(7-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida,
(R)-N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-5-cloro-piridin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-4-metil-piridin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-5-metil-piridin-2-il-propionamida,
3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirimidin-4-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(4-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirimidin-4-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(7-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirimidin-4-il-propionamida,
(S)-N-3-ciclohexil-N-(2-metil-pirimidin-4-il)-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
(R)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(5,6-dicloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(4-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(4-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(7-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(4-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(7-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(5-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(6-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
(S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-N-(5-bromo-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(5,6-dicloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-N-(5-bromo-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(5,6-dicloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(4-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(7-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(5-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(6-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(4-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(7-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(4-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(7-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(4-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(7-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(4-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-N-(1H-imidazol-2-il)-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclopentil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
3-cicloheptil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-cicloheptil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
3-ciclooctil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
(S)-N-benzotiazol-2-il-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-N-benzooxazol-2-il-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-quinolin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(7-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-(1-oxi-piridin-2-il)-propionamida y
(S)-3-ciclohexil-2-(7-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida.
Los compuestos más preferidos con arreglo a la presente invención se eligen entre:
3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirimidin-4-il-propionamida,
N-(5-cloro-tizol-2-il)-3-ciclopentil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-5-cloro-piridin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(4-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida,
(S)3-ciclohexil-2-(4-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-5-metil-piridin-2-il-propionamida y
(R)-N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida.
Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse con arreglo a los esquemas de reacción siguientes, en los que el fenilo A, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados definidos para la fórmula I.
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Esquemas de reacción
Esquema 1
2 
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Esquema 2
3
Ra = halógeno, Rb = H o halógeno
Ra = nitro, Rb = H
Ra = (alquilo de bajo peso molecular)-tio, (alquilo de bajo peso molecular)-sulfonilo, Rb = H
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Esquema 3
4
Los compuestos de esta invención pueden obtenerse por reacción de ortofenilendialdehído sustituido 1 o 1' con un derivado de aminoácido 2 ó 2' en un disolvente idóneo, por ejemplo acetonitrilo, para obtener el derivado de ácido carboxílico 3 ó 3'. Los compuestos 3 ó 3' pueden reaccionar seguidamente con una amina heteroaromática H_{2}N-R^{2} idónea en condiciones de reacción convencionales para formar el enlace amida, obteniéndose los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I, en la que el fenilo A está sustituido por halógeno (obtenido a partir de un ácido halogenoftálico) o nitro se obtiene del modo escrito en el esquema 2 anterior en el que "4" es un ácido ftálico sustituido idóneo, comercial. Los ortofenilendialdehídos sustituidos 1 o 1' pueden obtenerse por reducción de ácidos ftálicos "4" que pasan a los productos intermedios diol que se oxidan para dar el compuesto 1'.
Los compuestos de la fórmula I en los que el fenilo A está sustituido por (alquilo de bajo peso molecular)-sulfonilo pueden obtenerse partiendo de un ácido ftálico "4" en el que Ra es flúor y Rb es hidrógeno a través de un método de varias etapas:
a) conversión con ácido sulfúrico en metanol para obtener el correspondiente éster de dimetilo,
b) desplazamiento neucleófilo del flúor con tiometóxido sódico en un disolvente idóneo, por ejemplo sulfóxido de dimetilo, obteniéndose el compuesto "4" en el que Ra es (alquilo de bajo peso molecular)-tio,
c) reducción del ácido ftálico 4 resultante, en el que Ra es (alquilo de bajo peso molecular)-tio, para formar dioles que se oxidan obteniéndose el correspondiente ortofenilen-dialdehído 1 en el que Ra es (alquilo de bajo peso molecular)-tio,
d) reacción del ortofenilen-dialdehído 1 en el que Ra es (alquilo de bajo peso molecular)-tio con un aminoácido 2 en acetonitrilo a reflujo, obteniéndose una mezcla de isómeros de ácido (alquilo de bajo peso molecular)-tio-carboxílico 3 y
e) reacción con H_{2}N-R^{2} obteniéndose los compuestos de la fórmula I en la que Ra es (alquilo de bajo peso molecular)-tio.
Los compuestos de la fórmula I en los que Ra es (alquilo de bajo peso molecular)-sulfonilo y Rb es hidrógeno pueden obtenerse por oxidación en primer lugar de los isómeros de alquilo de bajo peso molecular de la etapa (d) anterior con peróxido de hidrógeno para formar el ácido (alquilo de bajo peso molecular)-sulfonilo-carboxílico de la fórmula 3 (Ra es (alquilo de bajo peso molecular)-sulfonilo, Rb es hidrógeno) y después por reacción del ácido carboxílico resultante de la fórmula 3 con H_{2}N-R^{2}, obteniéndose el compuesto de la fórmula I en la que Ra es (alquilo de bajo peso molecular)-sulfonilo.
Los compuestos de la fórmula I, en la que R^{1} es cicloalquilo C_{3}-C_{9} o alquilo C_{2}-C_{4} (en forma R, S o racémica) se obtienen del modo descrito antes, en los que los compuestos "2" y "2' " con aminoácidos idóneos comerciales. El aminoácido 2 ó 2' puede obtenerse también con arreglo al esquema 3 a partir del compuesto "5". El compuesto 5 se obtiene con arreglo a un método de la bibliografía técnica (ver O'Donnell, M.J., Polt, R.L., "J. Org. Chem.", 1982, 47, 2663-2666) y puede reaccionar en condiciones básicas con un haluro de alquilo idóneo que esté sustituido por el R^{1} deseado, obteniéndose después de una hidrólisis ácida cualquier aminoácido "2". El reactivo haluro de alquilo puede obtenerse comercialmente o aplicando métodos de síntesis convencionales.
Los compuestos de la fórmula I en la que R^{2} tiene el significado definido para la fórmula I pueden obtenerse por reacción de la amina heteroaromática deseada (compuesto comercial o accesible a través de métodos convencionales) para formar los derivados de ácidos carboxílicos 3 o 3' en condiciones convencionales de reacción de una amina con un ácido. El N-óxido de amina heteroaromática (por ejemplo el N-óxido de la 2-aminopiridina) puede reaccionar con el compuesto 3 ó 3' o bien el compuesto correspondiente de la fórmula I puede oxidarse en un anillo R^{2} sin sustituir mediante métodos conocidos para obtener el N-óxido.
Si se desea obtener el isómero R o S del compuesto de la fórmula I, este compuesto puede separarse en estos isómeros por métodos físicos o químicos convencionales. Un método físico de separación consiste en la resolución de los pares enantioméricos de los compuestos de la fórmula I utilizando un aparato de cromatografía líquida de alta eficacia equipado con una columna cromatográfica cargada con un relleno de agente quiral. Entre los métodos químicos preferidos se contempla la reacción del ácido carboxílico intermedio 3 ó 3 con una base ópticamente activa. Puede utilizarse cualquier base ópticamente activa convencional para lleva a cabo esta resolución. Entre las bases ópticamente activas preferidas se encuentran las bases amina ópticamente activas, por ejemplo la alfa-metilbencilamina, la quinina, la deshidroabietilamina y la alfa-metilnaftilamina. Para efectuar esta reacción se puede recurrir a cualquier técnica convencional destinada a la resolución (separación) de ácidos orgánicos con bases amina orgánica ópticamente activas.
En la etapa de la resolución, el compuesto 3 ó 3' se hace reaccionar con la base ópticamente activa en un disolvente orgánico inerte para obtener sales de la amina ópticamente activa con ambos isómeros, R y S, de los compuestos 3 y 3'. En la formación de estas sales no son críticas las temperaturas ni la presión y la formación de la sal puede realizarse a temperatura ambiente y presión atmosférica. Las sales R y S pueden separarse por cualquier medio convencional, por ejemplo la cristalización fraccionada. Después de la cristalización se efectúa una hidrólisis ácida de cada una de las sales para obtener los compuestos 3 y 3' respectivos de configuración R y S. Entre los ácidos preferidos están los ácidos acuosos diluidos, p.ej. ácidos acuosos entre 0,001 N y 2 N, por ejemplo el ácido sulfúrico acuoso y el ácido clorhídrico acuoso. La configuración del compuesto 3 ó 3' que se obtiene por este método de resolución se arrastra a través de todo el esquema de reacción para obtener el isómero R o S de la fórmula I o II. La separación de los isómeros R y S puede lograrse por hidrólisis enzimática de ésteres de cualquier derivado éster de alquilo de bajo peso molecular de los compuestos 3 y 3' (ver por ejemplo Ahmar, M., Girard, C., Bloch, R., "Tetrahedron Lett.", 1989, 7053), que permite obtener el ácido quiral y el éster quiral correspondientes. El éster y el ácido pueden separarse por cualquier método convencional de separación de un ácido y un éster. Otro método preferido de resolución de racematos de los compuestos 3 y 3' consiste en la formación de ésteres o amidas diastereoisómeros. Estos ésteres o amidas diastereoisómeros pueden obtenerse por reacción de los ácidos carboxílicos 3 y 3' con un alcohol quiral o con una amina quiral. Esta reacción puede llevarse a cabo utilizando cualquier método convencional de reacción de un ácido carboxílico con un alcohol o con una amina. Los diastereoisómeros correspondientes de los derivados de los ácidos carboxílicos 3 y 3' pueden separarse seguidamente por métodos convencionales de separación, por ejemplo cromatografía HPLC. Los ésteres o las amidas diastereosiómeros puros resultantes pueden hidrolizarse seguidamente, obteniéndose los isómeros R o S puros correspondientes. La reacción de hidrólisis puede efectuarse por métodos convencionales ya conocidos que permitan hidrolizar un éster o una amida sin racemización.
Basándose en su capacidad de activación de la glucocinasa, los compuestos de la fórmula I anterior pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento de la diabetes del tipo II. Por tanto, tal como se ha dicho anteriormente, son también objeto de la presente invención los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I, un procedimiento para la fabricación de tales medicamentos, dicho procedimiento consiste en incorporar uno o varios compuestos de la fórmula I y, si se desea, una o varias sustancias terapéuticamente valiosas más a una forma de administración galénica, p.ej. por combinación de un compuesto de la fórmula I con un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas lacadas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede efectuarse también por vía rectal, por ejemplo utilizando supositorios; de forma local o percutánea, por ejemplo mediante ungüentos, cremas, geles o soluciones; o por vía parenteral, p.ej. intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal o transdermal, utilizando por ejemplo soluciones inyectables. Además, la administración puede llevarse a cabo por vía sublingual o en forma de aerosol, por ejemplo en forma de un esprai (pulverizador). Para la fabricación de tabletas, tabletas lacadas, grageas o cápsulas de gelatina dura se mezclan los compuestos de la presente invención con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes. Son ejemplos de tales excipientes para tabletas, grageas o cápsulas de gelatina dura la lactosa, el almidón de maíz y los derivados de los anteriores, el talco, el ácido esteárico y sus sales. Son excipientes idóneos para usar en cápsulas de gelatina blanda por ejemplo los aceites vegetales, las ceras, grasas, los polioles líquidos y semisólidos, etc.; sin embargo, atendiendo a la naturaleza de los principios activos puede ocurrir por ejemplo que no se necesite excipiente alguno para las cápsulas de gelatina blanda. Para la fabricar soluciones y jarabes, los excipientes podrán ser por ejemplo el agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa. Para las soluciones inyectables, los excipientes que pueden utilizarse son por ejemplo el agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Para los supositorios y para la aplicación local o percutánea, los excipientes pueden incluir por ejemplo los aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas y polioles líquidos y semisólidos. Las composiciones farmacéuticas pueden contener además agentes conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones, lacas y antioxidantes. Tal como se ha dicho antes, pueden contener además otros principios activos terapéuticos. Es un requisito indispensable de todos los adyuvantes utilizados en la fabricación de los medicamentos que sean no tóxicos.
Las formas preferidas de administración son la intravenosa, intramuscular y oral, la más preferida es la administración oral. La dosis en las que se administran los compuestos de la fórmula I en cantidades efectivas dependerán de la naturaleza del principio activo en cuestión, de la edad y del estado de salud del paciente y del modo de aplicación. En general se toman en consideración dosis comprendidas entre 1 y 100 mg/kg de peso corporal y día.
La presente invención se comprenderá mejor a través de los ejemplos siguientes que se presentan a título ilustrativo pero en modo alguno para limitar el alcance de la presente invención que se define en las reivindicaciones posteriores.
Ejemplos de síntesis Ejemplo 1 (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
5
Etapa A
Ácido (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico
Se mantiene en ebullición a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 20 h una mezcla de ácido (S)-(+)-\alpha-aminociclohexanopropiónico hidratado (5,00 g, 29,2 mmoles) y dicarboxaldehído ftálico (4,21 g, 31,3 mmoles) en acetonitrilo (120 ml). Se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente y después se enfría a 0ºC. Se separa el sólido por filtración y se lava una vez con acetonitrilo (50 ml) para obtener 6,54 g (78%) de ácido (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico en forma de sólido blanco; EM-EI-HR m/e calculado de C_{17}H_{21}NO_{3} (M^{+}) = 287,1521; hallado = 287,1521.
Etapa B
(S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
A una solución de ácido (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (obtenido en la etapa A, 286 mg, 1,0 mmol), hexafluorfosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N-N',N'-tetrametiluronio (BOP, 500 mg, 1,1 mmoles) y 2-aminotiazol (125 mg, 1,2 mmoles) en cloruro de metileno seco (10 ml) se les añade por goteo a 0ºC la N,N-diisopropiletilamina (0,55 ml, 3,1 mmoles). Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante una noche. A continuación se reparte la mezcla entre agua y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose un residuo en bruto. Se purifica por cromatografía flash (Biotage 40S, eluyente: metanol al 3% en cloruro de metileno), obteniéndose 325 mg (75%) de (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida en forma de espuma ligeramente parda; EM-EI-HR m/e calculado para C_{20}H_{23}N_{3}O_{2}S (M^{+}) 369,1511, hallado 369,1513.
Ejemplo 2 (S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida
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Este compuesto se prepara a través de la reacción con BOP del ácido (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (preparado en la etapa A del ejemplo 1; 120 mg, 0,42 mmoles) y clorhidrato del 2-amino-5-clorotiazol (90 mg, 0,51 mmoles) de modo similar al utilizado en la obtención de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrito en el ejemplo 1, etapa B), para obtener la N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida en forma de sólido de blanco, con un rendimiento del 59%; EM-EI-HR m/e calculado para C_{20}H_{22}ClN_{3}O_{2}S (M^{+}) 403,1121, hallado 403,1124.
Ejemplo 3 (S)-N-(5-bromo-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida
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A una suspensión de (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (obtenida en el ejemplo 1, 21 mg, 0,06 mmoles) y N-bromosuccinimida (11 mg, 0,06 mmoles) en tetracloruro de carbono anhidro (1,0 ml) se le añade peróxido de benzoílo (1 mg, 0,004 mmoles). Se agita la mezcla a 95ºC en un tubo sellado. Después de 1,5 h se añaden N-bromosuccinimida (2 mg) y peróxido de benzoílo (1 mg) y se continuación la agitación de la mezcla durante 30 min. Se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se elimina el disolvente con vacío. Se recoge el residuo en acetato de etilo y se lava con agua. Se lava el extracto orgánico con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía flash (Biotage 12S, eluyente: acetato de etilo al 20% en hexano), obteniéndose 15 mg (58%) de N-(5-bromo-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida en forma de espuma gris; EM-EI-HR m/e calculado para C_{20}H_{23}BrN_{3}O_{2}S (M^{+}) 447,0616, hallado 447,0623.
Ejemplo 4 (S)-3-ciclohexil-2-(5,6-dicloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida 
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8
Etapa A
4,5-dicloro-1,2-dihidroximetilbenceno
A una solución agitada de un complejo borano-tetrahidrofurano (45 ml de solución 1,5 M en tetrahidrofurano/éter de dietilo), enfriada a 0ºC, se le añade por goteo durante un período de 20 minutos y en atmósfera de nitrógeno una solución de ácido 4,5-dicloroftálico (5,013 g, 21,1 mmoles) en tetrahidrofurano (35 ml). Una vez finalizada la adición se mantiene la mezcla en agitación a 0ºC durante 2,5 h. Se interrumpe la reacción con la adición de un poco de metanol, hasta que cesa el desprendimiento de gas. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos y se elimina el disolvente con vacío. Se recoge el residuo en acetato de etilo, se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico y con una solución de salmuera. Se seca el extracto orgánico (sulfato sódico), se filtra y se concentra en vacío, obteniéndose 4,41 g (100%) de 4,5-dicloro-1,2-dihidroximetilbenceno en forma de sólido blanco; EM-ES-LR calculado para C_{8}H_{7}Cl_{2}O_{2} (M^{+}-1) 205, hallado 205.
Etapa B
1,2-dicarboxaldehído 4,5-dicloroftálico
A una solución agitada de cloruro de oxalilo (2,6 ml, 29,2 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (35 ml) se le añade por goteo a -78ºC y en atmósfera de nitrógeno una solución de sulfóxido de dimetilo (4,2 ml, 59,1 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml). Se agita la solución durante 10 minutos y después se le añade por goteo una solución de 4,5-dicloro-1,2-dihidroximetilbenceno (2,50 g, 12,1 mmoles) disuelto en 16 ml de una mezcla 1:1 de cloruro de metileno/sulfóxido de dimetilo. Se agita la mezcla resultante a -78ºC durante 2 h. Se añade lentamente durante 15 minutos trietilamina (30 ml, 17,6 mmoles) y se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se diluye la mezcla con agua fría (150 ml) y se extrae con cloruro de metileno. Se lavan los extractos con HCl 1N, se secan con sulfato sódico y se concentran, obteniéndose 2,58 g de 1,2-dicarboxaldehído 4,5-dicloroftálico en forma de sólido amarillo. EM-ES-LR calculado para C_{8}H_{3}O_{2} (M^{+} -1) 201, hallado 201.
Etapa C
Ácido (S)-3-ciclohexil-2-(5,6-dicloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 72 horas y en atmósfera de argón una mezcla de ácido (S)-(+)-\alpha-aminociclohexanopropiónico hidratado (1,05 g, 5,83 mmoles) y dicarboxaldehído 4,5-dicloroftálico (obtenido en la etapa B; 1,25 g, 5,86 mmoles) en acetonitrilo (35 ml). A continuación se enfría la mezcla y se deja en reposo a temperatura ambiente durante 2 h. Se separa el sólido por filtración y se lava una vez con acetonitrilo frío, obteniéndose 1,33 g (64%) de ácido (S)-3-ciclohexil-2-(5,6-dicloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico en forma de sólido ligeramente pardo; EM-EI-HR m/e calculado del C_{17}H_{19}Cl_{2}NO_{3} (M^{+}) 355,0742, hallado 355,0747.
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Etapa D
(S)-3-ciclohexil-2-(5,6-dicloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
Por reacción de BOP con ácido (S)-3-ciclohexil-2-(5,6-dicloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (obtenido en la etapa C, 248 mg, 0,70 mmoles) y 2-aminotiazol (91 mg, 0,88 mmoles) por un método similar al empleado para la obtención de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrita en el ejemplo 1, etapa B) se obtiene la (S)-3-ciclohexil-2-(5,6-dicloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida en forma de espuma de color crema, en un rendimiento del 35%; EM-EI-HR m/e calculado de C_{20}H_{21}Cl_{2}N_{3}O_{2}S (M^{+}) 437,0731, hallado 437,0725.
Ejemplo 5 (S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(5,6-dicloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida 
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9 
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Se obtiene este compuesto por reacción de BOP con ácido (S)-3-ciclohexil-2-(5,6-dicloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (obtenido en el ejemplo 4, etapa C, 250 mg, 0,70 mmoles) y clorhidrato de 2-amino-5-clorotiazol (154 mg, 0,88 mmoles) de modo similar al utilizado para la obtención de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrita en el ejemplo 1, etapa B), resultando la N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(5,6-dicloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida en forma de sólido de color crema, con un rendimiento del 37%; EM-EI-HR m/e calculado de C_{20}H_{20}Cl_{3}N_{3}O_{2}S (M^{+}) 471,0342, hallado 471,0345.
Ejemplo 6 (S)-N-(5-bromo-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(5,6-dicloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida 
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10 
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Se obtiene este compuesto por reacción de BOP con ácido (S)-3-ciclohexil-2-(5,6-dicloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (obtenido en el ejemplo 4, etapa C, 248 mg, 0,70 mmoles) y clorhidrato de 2-amino-5-bromotiazol (154 mg, 0,89 mmoles) de modo similar al utilizado para la obtención de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrita en el ejemplo 1, etapa B), resultando la N-(5-bromo-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(5,6-dicloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida en forma de sólido de color crema, con un rendimiento del 40%; EM-EI-HR m/e calculado de C_{20}H_{20}BrCl_{2}N_{3}O_{2}S (M^{+}) 514,9837, hallado 514,9836.
Ejemplo 7 (S)-N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida
11
Se obtiene este compuesto por reacción de BOP con ácido (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (obtenido en el ejemplo 1, etapa A, 287 mg, 1,0 mmoles) y 2-amino-bencimidazol (119 mg, 1,0 mmoles) de modo similar al utilizado para la obtención de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrita en el ejemplo 9, etapa B), resultando la N-(5-bromo-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(5,6-dicloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida. El producto en bruto se purifica por cromatografía HPLC en fase inversa (instrumento Rainin Dynamax SD-1) empleando un gradiente de acetonitrilo al 10% en agua con un 0,1% de ácido trifluoracético hasta llegar al 100% de acetonitrilo en una columna C_{18}. Se reúnen las fracciones que contienen producto, se concentra hasta eliminar la mayor parte del acetonitrilo y después se extrae con acetato de etilo. Se secan los extractos (sulfato sódico) y se concentran con vacío, obteniéndose 240 mg (60%) de N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida en forma de sólido blanco; EM-EI-HR m/e calculado de C_{24}H_{26}N_{4}O_{2} (M^{+}) 402,2056, hallado 402,2056.
Ejemplo 8 (S)-N-benzotiazol-2-il-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida
12
Se obtiene este compuesto por reacción de BOP con ácido (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (obtenido en el ejemplo 1, etapa A, 144 mg, 0,5 mmoles) y 2-amino-bencimidazol (81 mg, 0,55 mmoles) de modo similar al utilizado para la obtención de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrita en el ejemplo 9, etapa B), resultando la N-benzotiazol-2-il-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida. El producto en bruto se purifica por cromatografía HPLC en fase inversa (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, eluyente: acetato de etilo al 35% en hexano), obteniéndose 185 mg (44%) de N-benzotiazol-2-il-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida en forma de sólido blanco; EM-EI-HR m/e calculado de C_{24}H_{25}N_{3}O_{2}S (M^{+}) 419,1667, hallado 419,1661.
Ejemplo 9 (R)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
13
Etapa A
Ácido (R)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 42 h en atmósfera de nitrógeno una mezcla de clorhidrato del ácido (R)-(+)-\alpha-aminociclohexanopropiónico (2,69 mg, 15,7 mmoles) y dicarboxaldehído ftálico (2,50 g, 14,6 mmoles) en acetonitrilo (60 ml). Se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente y después se enfría a 0ºC. Se separan los sólidos por filtración y se lavan una vez con acetonitrilo frío, obteniéndose 2,65 g (63%) de ácido (R)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico en forma de sólido blanco; EM-EI-HR m/e calculado de C_{17}H_{21}NO_{3} (M^{+}) 287,1521, hallado 287,1523.
Etapa B
(R)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
A una solución de ácido (R)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (obtenido en la etapa A, 144 mg, 0,5 mmoles), hexafluorfosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N-N',N'-tetrametiluronio (BOP, 268 mg, 0,55 mmoles) y 2-aminotiazol (50 mg, 0,5 mmoles) en cloruro de metileno seco (3 ml) se le añade por goteo a temperatura ambiente la N,N-diisopropiletilamina (0,20 ml, 1,15 mmoles). Se mantiene la mezcla en agitación durante 1 h. Se diluye la mezcla con cloruro de metileno y se lava con agua. Se seca la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra con vacío, resultando un residuo en bruto. La cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, eluyente: acetato de etilo al 30% en hexano) rinde 150 mg (81%) de (R)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida en forma de espuma blanca mate; EM-EI-HR m/e calc. de C_{20}H_{23}N_{3}O_{2}S (M^{+}) 369,1511, hallado 369,1511.
Ejemplo 10 (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-quinolin-2-il-propionamida
14
Se obtiene este compuesto por reacción de BOP con ácido (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (obtenido en el ejemplo 1, etapa A, 288 mg, 1,0 mmoles) y 2-aminoquinolina (180 mg, 1,2 mmoles) de modo similar al utilizado para la obtención de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrita en el ejemplo 1, etapa B), resultando la 3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-quinolin-2-il-propionamida en forma de sólido blanco, con un rendimiento del 99%. EM-EI-HR m/e calculado de C_{26}H_{27}N_{3}O_{2} (M^{+}) 413,2103, hallado 413,2103.
Ejemplo 11 11.1. (S)-3-ciclohexil-2-(5-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
y
11.2. (S)-3-ciclohexil-2-(6-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
15
Etapa A
4-nitro-1,2-dihidroximetilbenceno
A una solución agitada de un complejo borano-tetrahidrofurano (70 ml de solución 1,5 M en tetrahidrofurano/éter de dietilo), enfriada a 0ºC, se le añade por goteo durante un período de 20 minutos y en atmósfera de nitrógeno una solución de ácido 4-nitroftálico (7,01 g, 33,2 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml). Una vez finalizada la adición se mantiene la mezcla en agitación a 0ºC durante 3,5 h. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y después se mantiene en ebullición a reflujo durante 18 h. Se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se interrumpe la reacción con la adición de metanol y se concentra con vacío. Se recoge el residuo en acetato de etilo, se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico y con una solución de salmuera. Se seca el extracto orgánico (sulfato sódico), se filtra y se concentra en vacío, obteniéndose 5,61 g (92%) de 4-nitro-1,2-dihidroximetilbenceno en forma de sólido blanco; EM-ES-LR calculado para C_{8}H_{8}NO_{4} (M^{+}-1) 182, hallado 182.
Etapa B
4-nitro-orto-fenileno-1,2-dicarboxaldehído
A una solución agitada de cloruro de oxalilo (4,90 ml, 55,0 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (60 ml) se le añade por goteo a -78ºC y en atmósfera de nitrógeno una solución de sulfóxido de dimetilo (8,20 ml, 115 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml). Se agita la solución durante 10 minutos y después se le añade por goteo una solución de 4-nitro-1,2-dihidroximetilbenceno (3,99 g, 21,8 mmoles) disuelto en 20 ml de una mezcla 1:1 de cloruro de metileno/sulfóxido de dimetilo. Se agita la mezcla resultante a -78ºC durante 3 h. Se añade lentamente durante 15 minutos trietilamina (60 ml, 426 mmoles) y se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se diluye la mezcla con agua fría (300 ml) y se extrae con cloruro de metileno. Se lavan los extractos con HCl 1N, se secan con sulfato sódico y se concentran, obteniéndose el 4-nitro-orto-fenilen-1,2-dicarboxaldehído en bruto que se purifica seguidamente por cromatografía flash (Biotage 40 M, eluyente: acetato de etilo al 35% en hexano), obteniéndose 2,5 g (64%) de 4-nitro-1,2-dicarboxaldehído, cuya pureza se estima es del 40% según análisis RMN. EM-ES-LR calculado para C_{8}H_{4}NO_{4} (M^{+} -1) 178, hallado 178.
Etapa C
Ácido (S)-3-ciclohexil-2-(5-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico
Se mantiene en ebullición a reflujo en atmósfera de argón una mezcla de ácido (S)-(+)-\alpha-aminociclohexanopropiónico hidratado (0,708 g, 3,93 mmoles) y dicarboxaldehído 4-nitroftálico (obtenido en la etapa B; 2,02 g, 3,95 mmoles) en acetonitrilo (20 ml). Se añade en porciones durante 2 horas una cantidad adicional de ácido (S)-(+)-\alpha-aminociclohexanopropiónico hidratado (0,775 g, 4,30 mmoles) y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche. A continuación se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se separa el sólido por filtración y se lava una vez con acetonitrilo frío, obteniéndose un sólido de color crema (0,511 g) que consta de ácido (S)-3-ciclohexil-2-(5-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico junto con el regio-isómero ácido (S)-3-ciclohexil-2-(6-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico en proporción 1:2,7. Se concentra el líquido filtrado con vacío y se recristaliza el residuo en acetonitrilo, obteniéndose una segunda recogida de producto (1,01 g) que parece tener más concentración de ácido (S)-3-ciclohexil-2-(5-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico. La mezcla tiene un EM-ES-LR calculado de C_{17}H_{19}N_{2}O_{5} (M^{+} -1) 331, hallado 331.
Etapa D
(S)-3-ciclohexil-2-(5-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
y
(S)-3-ciclohexil-2-(6-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
Por reacción de BOP con ácido (S)-3-ciclohexil-2-(5-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (mezcla de regio-isómeros aprox. 1:1, obtenida en la etapa C, 301 mg, 0,91 mmoles) y 2-aminotiazol (116 mg, 1,12 mmoles) por un método similar al empleado para la obtención de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrita en el ejemplo 1, etapa B), después de cromatografía (Biotage 40M, eluyente: acetato de etilo al 30% en hexano) se obtienen 131 mg de la 3-ciclohexil-2-(5-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida; EM-EI-HR m/e calculado de C_{20}H_{22}N_{4}O_{4}S (M^{+}) 414,1362, hallado 414,1362; y 121 mg del regio-isómero 3-ciclohexil-2-(6-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida; EM-EI-HR m/e calculado de C_{20}H_{22}N_{4}O_{4}S (M^{+}) 414,1362, hallado 414,1368.
Ejemplo 12 12.1. (S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(5-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida
y
12.2. (S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(6-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida 
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16
Por reacción de BOP con ácido (S)-3-ciclohexil-2-(5-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (mezcla aprox. 1:1 de los regio-isómeros 5 y 6, obtenida en la etapa C; 307 mg, 0,92 mmoles) y clorhidrato de 2-amino-5-clorotiazol (360 mg, 2,04 mmoles) de modo similar a la obtención de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (ver ejemplo 1, etapa B) y purificando por cromatografía flash (Biotage 40M, eluyente: acetato de etilo al 25% en hexano), se obtienen 134 mg de la (S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(5-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida, EM-EI-HR m/e calculado de C_{20}H_{21}ClN_{4}O_{4}S (M^{+}) 448,0972, hallado 448,0970; y 111 mg del regio-isómero (S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(6-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida, EM-EI-HR m/e calculado de C_{20}H_{21}ClN_{4}O_{4}S (M^{+}) 448,0972, hallado 448,0972.
Ejemplo 13 13.1. (S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(4-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida
y
13.2. (S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(7-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida 
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17
Etapa A
3-fluor-1,2-di-(hidroximetil)-benceno
A una solución agitada de un complejo borano-tetrahidrofurano (50 ml de solución 1,5 M en tetrahidrofurano/éter de dietilo), enfriada a 0ºC, se le añade por goteo durante un período de 15 minutos y en atmósfera de argón una solución de ácido 3-fluorftálico (4,51 g, 24,0 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml). Una vez finalizada la adición se mantiene la mezcla en agitación a 0ºC durante 2 h. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y después se mantiene en ebullición a reflujo durante 20 h. Se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se interrumpe la reacción con la adición de metanol (30 ml) y se concentra con vacío. Se recoge el residuo en acetato de etilo (150 ml), se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico. Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (2 veces con 125 ml cada vez), se reúnen los extractos y se lavan con una solución de salmuera. Se seca el extracto orgánico (sulfato sódico), se filtra y se concentra en vacío, obteniéndose 3,73 g (99%) de 3-fluor-1,2-di(hidroximetil)-benceno en forma de sólido blanco; EM-ES-LR calculado para C_{8}H_{8}FO_{2} (M^{+}-1) 155, hallado 155.
Etapa B
Dicarboxaldehído 3-fluorftálico
A una solución agitada de cloruro de oxalilo (2,80 ml, 31,5 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (35 ml) se le añade por goteo a -78ºC y en atmósfera de nitrógeno una solución de sulfóxido de dimetilo (4,6 ml, 64,7 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml). Se agita la solución durante 30 minutos y después se le añade por goteo una solución de 3-fluor-1,2-di-hidroximetilbenceno (2,00 g, 12,8 mmoles) disuelto en 20 ml de una mezcla 1:1 de cloruro de metileno/sulfóxido de dimetilo. Se agita la mezcla resultante a -78ºC durante 2,5 h. Se añade lentamente durante 15 minutos trietilamina (35 ml, 248,6 mmoles), se agita la mezcla a -78ºC durante 30 minutos y se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se diluye la mezcla con agua fría (200 ml) y se extrae con cloruro de metileno. Se lavan los extractos con HCl 1N, se secan (sulfato sódico) y se concentran, obteniéndose dicarboxaldehído 3-fluorftálico en bruto que no se purifica más. EM-ES-LR calculado para C_{8}H_{4}FO_{2} (M^{+} -1) 151, hallado 151.
Etapa C
Ácido (S)-3-ciclohexil-2-(4-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico
Se mantiene en ebullición a reflujo en atmósfera de argón una mezcla de ácido (S)-(+)-\alpha-aminociclohexanopropiónico hidratado (0,565 g, 3,14 mmoles) y dicarboxaldehído 3-fluorftálico (obtenido en la etapa B; 1,60 g, 3,16 mmoles) en acetonitrilo (20 ml). Se añade en porciones durante un período de 7 horas una cantidad adicional de ácido (S)-(+)-\alpha-aminociclohexanopropiónico hidratado (0,437 g, 2,43 mmoles) y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 72 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h y se guarda en un frigorífico durante 1 h. Se separa el sólido por filtración y se lava una vez con acetonitrilo frío, obteniéndose un sólido blanco (1,39 g, 77%) de ácido (S)-3-ciclohexil-2-(4-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico junto con su regio-isómero ácido (S)-3-ciclohexil-2-(7-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico en una proporción aprox. de 1:1; EM-ES-LR m/e calc. del C_{17}H_{19}FNO_{3} (M^{+} -1) 304, hallado 304.
Etapa D
(S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(4-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida
y
(S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(7-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida
Por reacción de BOP con ácido (S)-3-ciclohexil-2-(4-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (mezcla aprox. 1:1 de regio-isómeros, obtenida en la etapa C, 501 mg, 1,64 mmoles) y clorhidrato de 2-amino-5-clorotiazol (643 mg, 3,64 mmoles) por un método similar al empleado para la obtención de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrita en el ejemplo 9, etapa B) y por cromatografía HPLC en fase normal (Waters Prep. 500, cargado sobre la columna con cloruro de metileno, eluyente: 20% acetato de etilo/hexano), se obtienen 194 mg de la (S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(4-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida; EM-EI-HR m/e calculado de C_{20}H_{21}ClFN_{3}O_{2}S (M^{+}) 421,1024, hallado 421,1024; y 173 mg del regio-isómero (S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(7-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida; EM-EI-HR m/e calculado de C_{20}H_{21}ClFN_{3}O_{2}S (M^{+}) 421,1027, hallado 421,1031.
Ejemplo 14 3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirimidin-4-il-propionamida
18
Por reacción de BOP con el ácido (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (obtenido en el ejemplo 1, etapa A, 287 mg, 1,00 mmol) y 4-aminopirimidina (108 mg, 1,14 mmoles) de modo similar al seguido para la obtención de la (R)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrita en el ejemplo 9, etapa B) y por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, eluyente: acetato de etilo al 50% en hexano) se obtienen 271 mg (74%) de 3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirimidin-4-il-propionamida en forma de espuma blanca; EM-EI-HR m/e calculado del C_{21}H_{24}N_{4}O_{2} (M^{+}) 364,1899, hallado 364,1893.
Ejemplo 15 (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-4-il-propionamida
19
Por reacción de BOP con el ácido (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (obtenido en el ejemplo 1, etapa A, 287 mg, 1,00 mmol) y 2-aminopirazina (95 mg, 1,00 mmol) de modo similar al seguido para la obtención de la (R)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrita en el ejemplo 9, etapa B) y por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, eluyente: acetato de etilo al 50% en hexano) se obtienen 350 mg (96%) de (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida, en forma de espuma blanca; EM-EI-HR m/e calculado del C_{21}H_{24}N_{4}O_{2} (M^{+}) 364,1899, hallado 364,1908.
Ejemplo 16 (S)-N-benzooxazol-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida
20
Por reacción de BOP con el ácido (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (obtenido en el ejemplo 1, etapa A, 144 mg, 0,50 mmol) y 2-aminobenzooxazol (67 mg, 0,50 mmoles) de modo similar al seguido para la obtención de la (R)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrita en el ejemplo 9, etapa B) y por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, eluyente: acetato de etilo al 50% en hexano) se obtienen 161 mg (96%) de (S)-N-benzooxazol-2-il-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida en forma de espuma blanca; EM-EI-HR m/e calculado del C_{24}H_{25}N_{3}O_{3} (M^{+}) 403,1896, hallado 403,1895.
Ejemplo 17 3-ciclopentil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
21
Etapa A
Ácido 3-ciclopentil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico
Se mantiene en ebullición a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas una mezcla de ácido 2-amino-3-ciclopentil-propiónico (0,800 g, 5,09 mmoles) y dicarboxaldehído ftálico (0,684 g, 5,10 mmoles) en acetonitrilo (30 ml). Se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se separa el sólido por filtración y se lava una vez con acetonitrilo (5 ml), obteniéndose 1,16 g (83%) del ácido 3-ciclopentil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico en forma de sólido blanco; EM-EI-HR m/e calculado del C_{16}H_{19}NO_{3} (M^{+}) 273,1365, hallado 273,1374.
Etapa B
3-ciclopentil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
Por reacción de BOP con ácido 3-ciclopentil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (obtenido en la etapa A, 273 mg, 1,00 mmol) y 2-aminotiazol (100 mg, 1,00 mmol) por un método similar al empleado para la obtención de la (R)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrita en el ejemplo 9, etapa B), después de cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, eluyente: acetato de etilo al 40% en hexano) se obtienen 132 mg (37%) de la 3-ciclopentil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida en forma de sólido blanco; EM-ES-HR m/e calculado de C_{19}H_{21}N_{3}O_{2}SNa (M^{+}+Na^{+}) 378,1247, hallado 378,1250.
Ejemplo 18 N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclopentil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida 
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22
Por reacción de BOP con ácido 3-ciclopentil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (obtenido en la etapa A del ejemplo 1, 277 mg, 1,01 mmol) y clorhidrato de 2-amino-5-clorotiazol (397 mg, 2,30 mmol) por un método similar al empleado para la obtención de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrita en el ejemplo 1, etapa B), después de cromatografía flash (Biotage 40M, eluyente: acetato de etilo al 20% en hexano) se obtienen 290 mg (74%) de la N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclopentil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propio-namida en forma de sólido ligeramente amarillo; EM-EI-HR m/e calculado de C_{19}H_{21}N_{3}O_{2}S (M^{+}) 389,0965, hallado 389,0966.
Ejemplo 19 3-cicloheptil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida 
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23 
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Etapa A
Cicloheptanometanol
A una solución agitada de un complejo de borano-tetrahidrofurano (95 ml de una solución 1,5 M en tetrahidrofurano/éter) se le añade a 0ºC en atmósfera de argón ácido cicloheptanocarboxílico (10,05 g, 69,3 mmoles) en 30 ml de tetrahidrofurano. Pasadas 2 h se interrumpe la reacción por adición cuidadosa de metanol y se concentra la mezcla con vacío. Se recoge el residuo en acetato de etilo y se lava sucesivamente con HCl 1 N, solución saturada de bicarbonato sódico y de salmuera. Se seca la capa orgánica (sulfato sódico), se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose 9,19 g (100%) de cicloheptanometanol en forma de aceite incoloro.
Etapa B
Yoduro de cicloheptilmetilo
A una solución agitada de trifenilfosfina (24,59 g, 92,8 mmoles) e imidazol (6,40 g, 93,1 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml) enfriada a 0ºC se le añade yodo (23,52 g, 92,7 mmoles) en porciones durante un período de 10 minutos. Se añade una solución de cicloheptanometanol (9,14 g, 71,3 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml) durante un período de 5 minutos. Se retira el baño de enfriamiento, se deja que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se diluye la mezcla con cloruro de metileno, se lava con agua y se seca la fase orgánica (sulfato magnésico), se filtra y se concentra con vacío. Se cromatografía el producto en bruto (eluyente: hexano), obteniéndose 15,35 g (93%) de yoduro de cicloheptilmetilo en forma de aceite.
Etapa C
2-(benzhidriliden-amino)-3-cicloheptil-propionato de tert-butilo
A una solución agitada de (benzhidrilien-amino)-acetato de tert-butilo (2,56 mg, 8,68 mmoles) en 30 ml de tetrahidrofurano se le añade por goteo a -78ºC en atmósfera de argón una solución de diisopropilamida de litio (10,0 ml, solución 1,5 M en ciclohexano). Pasados 30 minutos se añade por goteo una solución de yoduro de cicloheptilmetilo (obtenida en la etapa B, 3,48 g, 14,6 mmoles) en 20 ml de tetrahidrofurano, se deja que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y se agita durante 18 h. Se interrumpe la reacción por adición de una solución saturada de cloruro amónico (100 ml). Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (sulfato sódico), se filtran y se concentran con vacío. Se cromatografía el producto en bruto (Biotage 40 M, eluyente: acetato de etilo al 5% en hexano), obteniéndose 2,56 g (73%) de 2-(benzhidriliden-amino)-3-cicloheptil-propionato de tert-butilo en forma de aceite de color amarillo pálido.
Etapa D
Ácido 2-amino-3-cicloheptil-propiónico
A una solución de 2-(benzhidriliden-amino)-3-cicloheptil-propionato de tert-butilo (1,34 g, 3,31 mmoles) en metanol (5 ml) se le añade una solución 10 N de HCl (15 ml) y se calienta la mezcla a reflujo. Pasadas 15 h se deja que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, se traslada a un embudo de decantación y se lava con acetato de etilo. Seguidamente se neutraliza la capa acuosa con una solución concentrada de hidróxido amónico, se filtra el sólido blanco y se seca con aire, obteniéndose 329 mg del ácido 2-amino-3-cicloheptil-propiónico.
Etapa E
Ácido 3-cicloheptil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico
Se calienta a reflujo durante 18 h una solución de dicarboxialdehído ftálico (248 mg, 1,80 mmoles) y ácido 2-amino-3-cicloheptil-propiónico (318 mg, 1,72 mmoles) en acetonitrilo. Se deja que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente y se guarda en frigorífico durante 3 h. Se filtra el sólido, se enjuaga con acetonitrilo frío y se seca con aire, obteniéndose 424 mg (82%) de ácido 3-cicloheptil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico en forma de sólido de color crema; EM-EI-HR m/e calculado de C_{18}H_{23}NO_{3} (M^{+}) 301,1678, hallado 301,1668.
Etapa F
3-cicloheptil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
Por reacción de BOP con ácido 3-cicloheptil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (obtenido en la etapa E, 173 mg, 0,58 mmol) y 2-aminotiazol (97 mg, 0,94 mmol) por un método similar al empleado para la obtención de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrita en el ejemplo 1, etapa B), después de cromatografía flash (Biotage 40S, eluyente: acetato de etilo al 35% en hexano) se obtienen 217 mg (99%) de la 3-cicloheptil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida en forma de espuma blanca; EM-EI-HR m/e calculado de C_{21}H_{25}N_{3}O_{2}S (M^{+}) 383,1667, hallado 383,1660.
Ejemplo 20 N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-cicloheptil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida 
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Este compuesto se prepara a través de la reacción con BOP del ácido 3-cicloheptil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (preparado en la etapa E; 177 mg, 0,59 mmoles) y clorhidrato del 2-amino-5-clorotiazol (168 mg, 0,95 mmoles) de modo similar al utilizado en la obtención de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrito en el ejemplo 1, etapa B) y por cromatografía flash (Biotage 40M, eluyente: acetato de etilo al 20% en hexano), para obtener 99 mg (40%) de la N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-cicloheptil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida en forma de espuma blanca mate; EM-EI-HR m/e calculado para C_{21}H_{24}ClN_{3}O_{2}S (M^{+}) 417,1278, hallado 417,1289.
Ejemplo 21 3-ciclooctil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida 
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Etapa A
Yoduro de ciclooctilmetilo
A una solución agitada de ciclooctilmetanol (5,00 g, 35,2 mmoles) y yodo (8,93 g, 35,2 mmoles) en cloruro de metileno seco (100 m) se le añade en porciones a temperatura ambiente durante un período de 10 minutos trifenilfosfina (9,23 g, 35,2 mmoles). Pasada 1 hora se diluye la mezcla con cloruro de metileno, se lava con agua y con una solución saturada de bisulfito sódico, se seca la fase orgánica (sulfato magnésico), se filtra y se concentra con vacío. Se cromatografía el producto en bruto (eluyente: hexano), obteniéndose 5,35 g (60%) de yoduro de ciclooctilmetilo en forma de aceite.
Etapa B
2-(benzhidriliden-amino)-3-ciclooctil-propionato de tert-butilo
A una solución agitada de (benzhidrilien-amino)-acetato de tert-butilo (3,00 mg, 10,1 mmoles) en 60 ml de tetrahidrofurano se le añade por goteo a -78ºC en atmósfera de argón una solución de diisopropilamida de litio (11,5 ml, solución 1,5 M en ciclohexano). Pasados 30 minutos se añade por goteo con una jeringuilla una solución de yoduro de ciclooctilmetilo (obtenida en la etapa A, 3,83 g, 15,2 mmoles), se deja que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y se agita durante 18 h. Se interrumpe la reacción por adición de una solución saturada de bicarbonato sódico y se elimina la mayor parte del tetrahidrofurano con vacío. Se diluye la mezcla con agua y se extrae con cloruro de metileno. Se reúnen los extractos, se secan (sulfato sódico), se filtran y se concentran con vacío. Se cromatografía el producto en bruto (eluyente: acetato de etilo al 4% en hexano), obteniéndose 3,34 g (79%) de 2-(benzhidriliden-amino)-3-ciclooctil-propionato de tert-butilo en forma de aceite de color amarillo pálido.
Etapa C
Ácido 2-amino-3-ciclooctil-propiónico
A una solución de 2-(benzhidriliden-amino)-3-ciclooctil-propionato de tert-butilo (2,00 g) en metanol (15 ml) se le añade una solución 10 N de HCl (30 ml) y se calienta la mezcla a reflujo. Pasadas 20 h se deja que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, se diluye con 20 ml de agua, se traslada a un embudo de decantación y se lava con acetato de etilo. Seguidamente se neutraliza la capa acuosa con una solución de hidróxido sódico 10 N y se sigue enfriando a 0ºC. Se filtra el sólido blanco y se seca con aire, obteniéndose 590 mg del ácido 2-amino-3-ciclooctil-propiónico.
Etapa D
Ácido 3-ciclooctil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico
Se calienta a reflujo durante 3 h una solución de dicarboxialdehído ftálico (349 mg, 2,60 mmoles) y ácido 2-amino-3-ciclooctil-propiónico (500 mg, 2,51 mmoles) en acetonitrilo (20 ml). Se filtra la mezcla en caliente para eliminar el material insoluble y después se deja que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente y se sigue enfriando hasta 0ºC. Se filtra el sólido, se enjuaga con acetonitrilo frío y se seca con aire, obteniéndose 480 mg (62%) de ácido 3-ciclooctil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico en forma de sólido blanco; EM-EI-HR m/e calculado de C_{19}H_{25}NO_{3} (M^{+}) 315,1834, hallado 315,1840.
Etapa E
3-ciclooctil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
Por reacción de BOP con ácido 3-ciclooctil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (obtenido en la etapa D, 200 mg, 0,65 mmol) y 2-aminotiazol (70 mg, 0,70 mmol) por un método similar al empleado para la obtención de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrita en el ejemplo 9, etapa B), después de cromatografía flash (eluyente: acetato de etilo al 30% en hexano) se obtienen 226 mg (88%) de la 3-ciclooctil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida en forma de espuma blanca; EM-EI-HR m/e calculado de C_{22}H_{27}N_{3}O_{2}S (M^{+}) 397,1824, hallado 397,1825.
Ejemplo 22 (R)-N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-1-il)-propionamida 
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Este compuesto se prepara por reacción del BOP con ácido (S)-3-cicloheptil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (preparado en la etapa A del ejemplo 1; 287 mg, 1,00 mmoles) y 2-amino-5-bromopiridina (173 mg, 1,00 mmoles) de modo similar al utilizado en la obtención de la (R)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrito en el ejemplo 9, etapa B) y por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, eluyente: acetato de etilo al 30% en hexano), obteniéndose 243 mg (55%) de la (S)-N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-cicloheptil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida en forma de espuma blanca; EM-EI-HR m/e calculado para C_{22}H_{24}BrN_{3}O_{2} (M^{+}) 441,1052, hallado 441,1036.
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Ejemplo 23 23.1. (S)-3-ciclohexil-2-(4-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
y
23.2. (S)-3-ciclohexil-2-(7-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida 
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27 
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Por reacción de BOP con ácido (S)-3-ciclohexil-2-(4-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico y ácido (S)-3-ciclohexil-2-(7-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (499 mg, 1,63 mmoles, en forma de mezcla 1:1 de ambos regio-isómeros) y 2-aminotiazol (376 mg, 3,64 mmoles) de modo similar al empleado para la obtención de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrito en el ejemplo 9, etapa B) y por cromatografía flash (Biotage 40M, eluyente: acetato de etilo al 30% en hexano) se obtiene la (S)-3-ciclohexil-2-(4-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (221 mg), EM-EI-HR m/e calculado de C_{20}H_{22}FN_{3}O_{2}S (M^{+}) 387,1417, hallado 387,1422; y la (S)-3-ciclohexil-2-(7-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida impura que se purifica seguidamente por cromatografía radial (eluyente: acetato de etilo al 35% en hexano) para obtener 48 mg de la (S)-3-ciclohexil-2-(7-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida pura en forma de espuma blanca, EM-EI-HR m/e calculado de C_{20}H_{22}FN_{3}O_{2}S (M^{+}) 387,1417, hallado 387,1415.
Ejemplo 24 (S)-3-ciclohexil-N-(1H-imidazol-2-il)-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida 
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28 
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Por reacción de BOP con ácido (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (obtenido en el ejemplo 1, etapa A, 287 mg, 1,00 mmol) y 2-aminoimidazol (241 mg, 1,79 mmoles) de modo similar al empleado para la obtención de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrito en el ejemplo 1, etapa B) y por cromatografía flash (Biotage 40M, eluyente: metanol al 4% en cloruro de metileno) se obtienen 320 mg de la (S)-3-ciclohexil-N-(1H-imidazol-2-il)-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida, que se recristaliza en acetato de etilo/hexano para rendir 209 mg del material puro; EM-EI-HR m/e calculado de C_{20}H_{24}N_{4}O_{2} (M^{+}) 352,1899, hallado 352,1895.
\newpage
Ejemplo 25 25.1. (S)-3-ciclohexil-2-(4-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida
y
25.2. (S)-3-ciclohexil-2-(7-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida 
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29 
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Por reacción de BOP con ácido (S)-3-ciclohexil-2-(4-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico y ácido (S)-3-ciclohexil-2-(7-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (331 mg, 1,08 mmoles, en forma de mezcla 1:1 de ambos regio-isómeros) y 2-aminopirazina (232 mg, 2,41 mmoles) de modo similar al empleado para la obtención de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrito en el ejemplo 9, etapa B) y por cromatografía flash (Biotage 40M, eluyente: acetato de etilo al 30% en hexano) se obtiene la (S)-3-ciclohexil-2-(4-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida y la (S)-3-ciclohexil-2-(7-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida que se purifican seguidamente por cromatografía HPLC en fase inversa (instrumento Rainin Dynamax SD-1) utilizando un gradiente de acetonitrilo al 40% en agua y un 0,1% de ácido trifluoracético hasta llegar al 100% de acetonitrilo en una columna C18, obteniéndose 39 mg de la (S)-3-ciclohexil-2-(7-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida pura en forma de espuma blanca, EM-EI-HR m/e calculado de C_{21}H_{23}FN_{4}O_{2} (M^{+}) 382,1805, hallado 382,1794 y 43 mg del regio-isómero (S)-3-ciclohexil-2-(7-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida, EM-EI-HR m/e calculado de C_{21}H_{23}FN_{4}O_{2} (M^{+}) 382,1805, hallado 382,1810.
Ejemplo 26 (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida 
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30 
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Por reacción de BOP con ácido (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (obtenido en el ejemplo 1, etapa A, 287 mg, 1,00 mmol) y 2-aminopiridina (94 mg, 1,00 mmoles) de modo similar al empleado para la obtención de la (R)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrito en el ejemplo 9, etapa B) y por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, eluyente: acetato de etilo al 45% en hexano) se obtienen 186 mg de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida, en forma de espuma blanca; EM-EI-HR m/e calculado de C_{22}H_{25}N_{3}O_{2} (M^{+}) 363,1947, hallado
363,1935.
Ejemplo 27 (S)-N-3-ciclohexil-N-(2-metil-pirimidin-4-il)-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-1-il)-propionamida
31
Por reacción de BOP con ácido (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (obtenido en el ejemplo 1, etapa A, 150 mg, 0,52 mmol) y 2-amino-6-metilpiridina (57 mg, 0,52 mmoles) de modo similar al empleado para la obtención de la (R)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrito en el ejemplo 9, etapa B) y por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, eluyente: acetato de etilo al 65% en hexano) se obtienen 109 mg de la (S)-N-3-ciclohexil-N-(2-metil-pirimidin-4-il)-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-1-il)-propionamida, en forma de espuma blanca; EM-EI-HR m/e calculado de C_{22}H_{26}N_{4}O_{2} (M^{+}) 378,2056, hallado 378,2054.
Ejemplo 28 28.1. (S)-3-ciclohexil-2-(4-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
y
28.2. (S)-3-ciclohexil-2-(7-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
32
Etapa A
3-fluorftalato de dimetilo
Se hace burbujear ácido clorhídrico en una solución agitada de ácido 3-fluorftálico (2,00 g, 10,9 mmoles) en metanol seco a temperatura ambiente durante 2 minutos. Se calienta la mezcla a ebullición con reflujo. Después de 1 h en reflujo se añade 1 ml de ácido sulfúrico concentrado y se prosigue el reflujo durante 22 h. Se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se neutraliza con una solución saturada de bicarbonato sódico. Se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo. Se secan los extractos (sulfato sódico), se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose 1,70 g de ácido 3-fluorftalato de dimetilo en forma de aceite.
Etapa B
Ácido 3-tiometilftálico
Se calienta a 50ºC una mezcla de 3-fluorftalato de dimetilo (2,27 g, 10,7 mmoles) y tiometóxido sódico (6,34 g, 85,9 mmoles) en DMSO (20 ml). Pasadas 24 h se añade hielo triturado y se acidifica la mezcla resultante con HCl 1N. Se extrae la solución con acetato de etilo y se lavan los extractos con salmuera, se secan (sulfato sódico), se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía HPLC en fase inversa (instrumento Rainin Dynamax SD-1) con un gradiente de acetonitrilo al 0% en agua y un 0,1% de ácido trifluoracético hasta llegar al 100% de acetonitrilo en una columna C18, obteniéndose 802 mg de ácido 3-tiometilftálico.
Etapa C
3-tiometil-1,2-di(hidroximetil)-benceno
A una solución agitada de un complejo de borano-tetrahidrofurano (14,0 ml de una solución 1,5 M de tetrahidrofurano en éter de dietilo), enfriada a 0ºC se le añade en atmósfera de argón una solución de ácido 3-tiometilftálico (0,739 g, 3,48 mmoles) en 20 ml de tetrahidrofurano. Al término de la adición se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 15 h. Se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se interrumpe la reacción con metanol (20 ml), se mantiene en reflujo durante 2 h y se concentra con vacío. Se reparte el residuo entre HCl 1N y acetato de etilo. Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo, se reúnen los extractos y se lavan con una solución saturada de bicarbonato sódico y de salmuera y se secan (sulfato sódico), se filtran y se concentran en vacío, obteniéndose el 3-tiometil-1,2-di(hidroximetil)-benceno en bruto que se purifica por cromatografía flash (Biotage 40M, eluyente: acetato de etilo en gradiente del 25 al 50% en hexano), obteniéndose 454 mg del 3-tiometil-1,2-di(hidroximetil)-benceno puro.
Etapa D
Dicarboxaldehído 3-tiometilftálico
A una solución agitada de cloruro de oxalilo (0,42 ml, 4,72 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (5 ml) se le añade por goteo a -78ºC y en atmósfera de argón una solución de sulfóxido de dimetilo (0,70 ml, 9,67 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml). Se agita la solución durante 10 minutos y después se le añade por goteo una solución de 3-tiometil-1,2-di(hidroximetil)-benceno (0,415 g, 2,25 mmoles) disuelto en 3 ml de una mezcla 1:1 de cloruro de metileno/sulfóxido de dimetilo. Se agita la mezcla resultante a -78ºC durante 2 h. Se añade por goteo trietilamina (5,5 ml, 17,4 mmoles) y se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente durante 20 h. Se vierte la mezcla sobre agua-hielo y se separan las capas. Se lava el extracto con salmuera y después se seca (sulfato sódico) y se concentra, obteniéndose el dicarboxaldehído 3-tiometilftálico que no se purifica más.
Etapa E
Ácido (S)-3-ciclohexil-2-(4-metitio-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 18 horas y en atmósfera de argón una mezcla de ácido (S)-(+)-\alpha-aminociclohexanopropiónico hidratado (0,125 g, 0,70 mmoles) y dicarboxaldehído 3-tiometilftálico (obtenido en la etapa D; 0,250 g, 1,4 mmoles) en acetonitrilo (5 ml). A continuación se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (Biotage 40S, eluyente: metanol al 5% en cloruro de metileno), obteniéndose 260 mg de ácido (S)-3-ciclohexil-2-(4-metiltio-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico junto con el regio-isómero ácido (S)-3-ciclohexil-2-(7-metiltio-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico en proporción aproximada de 1:1.
Etapa de F
Ácido (S)-3-ciclohexil-2-(4-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico
A una solución de ácido (S)-3-ciclohexil-2-(4-metiltio-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico y de su regio-isómero ácido (S)-3-ciclohexil-2-(7-metiltio-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (0,790 g, 2,37 mmoles, mezcla aprox. 1:1) en ácido fórmico (4 ml) se le añade por goteo a 0ºC una solución de peróxido de hidrógeno al 30% (1,3 ml, 12,7 mmoles). Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 19 h. Se concentra la mezcla en una corriente de nitrógeno que elimina el ácido fórmico, obteniéndose 0,901 g del ácido (S)-3-ciclohexil-2-(4-metilsulfonilo-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico y de su regio-isómero el ácido (S)-3-ciclohexil-2-(7-metilsulfonilo-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico en bruto.
Etapa G
(S)-3-ciclohexil-2-(7-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
Por reacción de BOP con ácido (S)-3-ciclohexil-2-(4-metilsulfonilo-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico y de su regio-isómero el ácido (S)-3-ciclohexil-2-(7-metilsulfonilo-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (112 mg, 0,31 mmoles) y 2-aminotiazol (54 mg, 0,52 mmoles) por un método similar al empleado para la obtención de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrita en el ejemplo 9, etapa B) y por cromatografía flash (Biotage 40M, eluyente: acetato de etilo en gradiente del 15 al 50% en cloruro de metileno), se obtienen 51 mg de la (S)-3-ciclohexil-2-(4-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida; EM-EI-HR m/e calculado de C_{21}H_{25}N_{3}O_{4}S_{2} (M^{+-2}) 445,1130, hallado 445,1125 y 39 mg de la (S)-3-ciclohexil-2-(7-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida; EM-EI-HR m/e calculado de C_{21}H_{25}N_{3}O_{4}S_{2} (M^{+}) 447,1286, hallado 447,1280.
Ejemplo 29 29.1. (S)-3-ciclohexil-2-(4-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida
y
29.2. (S)-3-ciclohexil-2-(7-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida 
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33 
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Por reacción de BOP con ácido (S)-3-ciclohexil-2-(4-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico y su regio-isómero, el ácido (S)-3-ciclohexil-2-(7-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (200 mg, 0,55 mmoles) y 2-aminopirazina (88 mg, 0,91 mmoles) de modo similar al empleado para la obtención de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrito en el ejemplo 9, etapa B) y por cromatografía flash (Biotage 40S, eluyente: acetato de etilo en gradiente del 20 al 60% en hexano) se obtiene una mezcla en bruto que se purifica seguidamente por cromatografía HPLC en fase inversa (equipo Rainin Dynamax SD-1) utilizando un gradiente de acetonitrilo al 10% en agua y un 0,1% de ácido trifluoracético hasta llegar al 90% de acetonitrilo en una columna C_{18}, obteniéndose 21 mg de la (S)-3-ciclohexil-2-(4-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida, EM-EI-HR m/e calculado de C_{22}H_{24}N_{4}O_{4}SNa (M^{+}+Na^{+}) 465,1567, hallado 465,1570 y 13 mg de (S)-3-ciclohexil-2-(7-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida, EM-EI-HR m/e calculado de C_{22}H_{24}N_{4}O_{4}SNa (M^{+}+Na^{+}) 465,1567, hallado 465,1568.
Ejemplo 30 30.1. (S)-3-ciclohexil-2-(4-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirimidin-4-il-propionamida
y
30.2. (S)-3-ciclohexil-2-(7-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirimidin-4-il-propionamida 
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Por reacción de BOP con ácido (S)-3-ciclohexil-2-(4-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico y su regio-isómero, el ácido (S)-3-ciclohexil-2-(7-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (200 mg, 0,55 mmoles) y 4-aminopirimidina (89 mg, 0,91 mmoles) de modo similar al empleado para la obtención de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrito en el ejemplo 9, etapa B) y por cromatografía flash (Biotage 40S, eluyente: acetato de etilo en gradiente del 25 al 70% en cloruro de metileno) se obtienen 83 mg de la (S)-3-ciclohexil-2-(4-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirimidin-4-il-propionamida en forma de espuma, EM-EI-HR m/e calculado de C_{22}H_{24}N_{4}O_{4}SNa (M^{+}+Na^{+}) 465,1567, hallado 465,1568 y 77 mg de (S)-3-ciclohexil-2-(7-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirimidin-4-il-propionamida en forma de espuma, EM-EI-HR m/e calculado de C_{22}H_{26}N_{4}O_{4}SNa (M^{+}+Na^{+}) 465,1567, hallado 465,1572.
Ejemplo 31 (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-5-metil-piridin-2-il-propionamida
35
Por reacción de BOP con ácido (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (preparado con arreglo al ejemplo 1, etapa A, 287 mg, 1,00 mmoles) y 2-amino-5-metilpiridina (143 mg, 1,32 mmoles) de modo similar al empleado para la obtención de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrito en el ejemplo 1, etapa B) y por cromatografía flash (Biotage 40S, eluyente: acetato de etilo al 30% en hexano) se obtienen 352 mg de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-5-metil-piridin-2-il-propionamida en forma de espuma blanca, EM-EI-HR m/e calculado de C_{23}H_{27}N_{3}O_{2} (M^{+}) 377,2103, hallado 377,2107.
Ejemplo 32 (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-4-metil-piridin-2-il-propionamida
36
Por reacción de BOP con ácido (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (preparado con arreglo al ejemplo 1, etapa A, 287 mg, 1,00 mmoles) y 2-amino-4-metilpiridina (143 mg, 1,32 mmoles) de modo similar al empleado para la obtención de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrito en el ejemplo 1, etapa B) y por cromatografía flash (Biotage 40S, eluyente: acetato de etilo al 30% en hexano) se obtienen 344 mg de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-4-metil-piridin-2-il-propionamida en forma de espuma blanca, EM-EI-HR m/e calculado de C_{23}H_{27}N_{3}O_{2} (M^{+}) 377,2103, hallado 377,2106.
Ejemplo 33 (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-5-cloro-piridin-2-il-propionamida
37
Por reacción de BOP con ácido (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (preparado con arreglo al ejemplo 1, etapa A, 287 mg, 1,00 mmoles) y 2-amino-5-cloropiridina (129 mg, 1,00 mmoles) de modo similar al empleado para la obtención de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrito en el ejemplo 1, etapa B) y por cromatografía flash (eluyente: acetato de etilo al 25% en hexano) se obtienen 160 mg de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-5-cloro-piridin-2-il-propionamida en forma de espuma blanca, EM-EI-HR m/e calculado de C_{22}H_{24}N_{3}O_{2}ClNa (M^{+}+Na^{+}) 420,1449, hallado 420,1451.
Ejemplo 34 (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-(1-oxi-piridin-2-il)-propionamida 
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38 
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Se obtiene este compuesto por reacción de BOP con ácido (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (obtenido en el ejemplo 1, etapa A, 287 mg, 1,00 mmoles) y N-óxido de 2-aminopiridina (110 mg, 1,00 mmoles) de modo similar al utilizado para la obtención de la (R)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrita en el ejemplo 9, etapa B) y por cromatografía flash (gel de sílice 60 de Merck, 230-400 mesh, eluyente: metanol al 2% en acetato de etilo, resultando 340 mg (55%) de la (S)-N-(N-oxi-piridin-2-il)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida en forma de espuma blanca mate. El producto parece que no es puro en un análisis RMN y por ello se somete a purificación ulterior por cromatografía HPLC en fase inversa (instrumento Rainin Dynamax SD-1) empleando un gradiente de acetonitrilo al 10% en agua con un 0,1% de ácido trifluoracético hasta llegar al 100% de acetonitrilo en una columna C18, obteniéndose 188 mg de (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-(1-oxi-piridin-2-il)-propionamida pura; EM-ES-LR m/e calculado de C_{22}H_{25}N_{3}O_{3} (M^{+}+H^{+}) 380, hallado 380.
Ejemplo 35 35.1. (S)-3-ciclohexil-2-(4-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida
y
35.2. (S)-3-ciclohexil-2-(7-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida 
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39 
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Por reacción de BOP con ácido (S)-3-ciclohexil-2-(4-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (mezcla aprox. 1:1 de regio-isómeros, obtenida en el ejemplo 13, etapa C, 501 mg, 1,64 mmoles) y 2-aminopiridina (643 mg, 3,64 mmoles) de modo similar al empleado para la obtención de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrito en el ejemplo 9, etapa B) y por cromatografía HPLC en fase inversa (instrumento Rainin Dynamax SD-1) empleando un gradiente de acetonitrilo al 40% en agua con un 0,1% de ácido trifluoracético hasta llegar al 70% de acetonitrilo en una columna C_{18}, se obtienen 157 mg de la (S)-3-ciclohexil-2-(4-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida, EM-EI-HR m/e calculado de C_{22}H_{24}FN_{3}O_{2}Na (M^{+}+Na^{+}) 404,1745, hallado 404,1748 y 99 mg de su regio-isómero, la (S)-3-ciclohexil-2-(7-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida, EM-EI-HR m/e calculado de C_{22}H_{24}FN_{3}O_{2}Na (M^{+}+Na^{+}) 404,1745, hallado 404,1749.
Ejemplo 36 36.1. (S)-3-ciclohexil-2-(4-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
y
36.2. (S)-3-ciclohexil-2-(7-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
40
Etapa A
3-cloro-1,2-di(hidroximetil)benceno
Se obtiene el 3-cloro-1,2-di(hidroximetil)benceno con un rendimiento del 97% a través de la reducción con borano del ácido 3-cloroftálico de modo similar a la utilizada para la obtención del 3-fluor-1,2-di(hidroximetil)-benceno, descrita en el ejemplo 13, etapa A. El ácido 3-cloroftálico se obtiene con arreglo al método de Fertel L.B. y col., "J. Org. Chem", 1993, 58 (1), 261-263, descrito en la bibliografía técnica.
Etapa B
Dicarboxaldehído 3-cloroftálico
Se obtiene el dicarboxaldehído 3-cloroftálico por oxidación del 3-cloro-1,2-di(hidroximetil)benceno (preparado en la etapa A) de manera similar a la utilizada para la obtención del dicarboxaldehído 3-fluorftálico, descrita en el ejemplo 13, etapa B, y el producto en bruto se utiliza sin purificación ulterior para la etapa siguiente.
Etapa C
Ácido (S)-3-ciclohexil-2-(4-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico
y
Ácido (S)-3-ciclohexil-2-(7-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico
El ácido (S)-3-ciclohexil-2-(4-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico y el ácido (S)-3-ciclohexil-2-(7-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (mezcla aprox. 1:1) se obtienen por condensación del ácido (S)-(+)-\alpha-aminociclohexanopropiónico hidratado con dicarboxaldehído 3-cloroftálico (obtenido en la etapa B) de modo similar al empleado en la obtención del ácido (S)-3-ciclohexil-2-(4-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico y el ácido (S)-3-ciclohexil-2-(7-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico, descrita en el ejemplo 13, etapa C.
Etapa D
(S)-3-ciclohexil-2-(4-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
y
(S)-3-ciclohexil-2-(7-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida
Por reacción de BOP con ácido (S)-3-ciclohexil-2-(4-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (mezcla aprox. 1:1 de regio-isómeros, obtenida en la etapa C, 326 mg, 1,0 mmoles) y 2-aminotiazol (231 mg, 2,23 mmoles) de modo similar al empleado para la obtención de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrito en el ejemplo 9, etapa B) y por cromatografía (columna Biotage 40M, eluyente: un gradiente de acetato de etilo del 5 al 30% en hexano), se obtienen 132 mg de la (S)-3-ciclohexil-2-(4-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida, EM-EI-HR m/e calculado de C_{20}H_{22}ClN_{3}O_{2}S (M^{+}+Na^{+}) 426,1013, hallado 426,1016 y 91 mg de su regio-isómero, la (S)-3-ciclohexil-2-(7-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida, EM-EI-HR m/e calculado de C_{20}H_{22}ClN_{3}O_{2}SNa (M^{+}+Na^{+}) 426,1013, hallado 426,1017.
Ejemplo 37 37.1. (S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(4-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida
y
37.2. (S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(7-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida 
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41 
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Por reacción de BOP con ácido (S)-3-ciclohexil-2-(4-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (mezcla aprox. 1:1 de regio-isómeros, obtenida en el ejemplo 36, etapa C, 151 mg, 0,47 mmoles) y clorhidrato 2-amino-5-clorotiazol (186 mg, 1,05 mmoles) de modo similar al empleado para la obtención de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrito en el ejemplo 9, etapa B) y por cromatografía (columna Biotage 40M, eluyente: un gradiente de acetato de etilo del 5 al 20% en hexano) se obtienen 67 mg de la (S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(4-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida, EM-EI-HR m/e calculado de C_{20}H_{21}Cl_{2}N_{3}O_{2}S (M^{+}) 437,0731, hallado 437,0727 y 46 mg de su regio-isómero, la (S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(7-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida, EM-EI-HR m/e calculado de C_{20}H_{21}Cl_{2}N_{3}O_{2}S (M^{+}+Na^{+}) 437,0731, hallado 437,0726.
Ejemplo 38 38.1. (S)-3-ciclohexil-2-(4-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida
y
38.2. (S)-3-ciclohexil-2-(7-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida 
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Por reacción de BOP con ácido (S)-3-ciclohexil-2-(4-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (mezcla aprox. 1:1 de regio-isómeros, obtenida en el ejemplo 36, etapa C, 201 mg, 0,62 mmoles) y 2-aminopiridina (132 mg, 1,39 mmoles) de modo similar al empleado para la obtención de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrito en el ejemplo 9, etapa B) y por cromatografía (columna Biotage 40S, eluyente: acetato de etilo al 30% en hexano) se obtienen 107 mg de la (S)-3-ciclohexil-2-(4-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida, EM-EI-HR m/e calculado de C_{22}H_{24}ClN_{3}O_{2} (M^{+}) 397,1557, hallado 397,1563 y 46 mg de su regio-isómero, la (S)-3-ciclohexil-2-(7-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida, EM-EI-HR m/e calculado de C_{22}H_{24}ClN_{3}O_{2} (M^{+}) 397,1557, hallado 397,1551.
Ejemplo 39 39.1. (S)-3-ciclohexil-2-(4-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida
y
39.2. (S)-3-ciclohexil-2-(7-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida
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Por reacción de BOP con ácido (S)-3-ciclohexil-2-(4-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (mezcla aprox. 1:1 de regio-isómeros, obtenida en el ejemplo 36, etapa C, 243 mg, 0,76 mmoles) y 2-aminopirazina (170 mg, 1,77 mmoles) de modo similar al empleado para la obtención de la (S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (descrito en el ejemplo 9, etapa B) y por cromatografía (columna Biotage 40M, eluyente: acetato de etilo al 20% en hexano) se obtienen 53 mg de la (S)-3-ciclohexil-2-(4-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida, EM-EI-HR m/e calculado de C_{21}H_{23}ClN_{4}O_{2} (M^{+}) 398,1510, hallado 398,1520 y 41 mg de su regio-isómero, la (S)-3-ciclohexil-2-(7-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida, EM-EI-HR m/e calculado de C_{21}H_{23}ClN_{4}O_{2} (M^{+}) 398,1510, hallado 398,1507.
Ejemplos de actividad biológica
Todos los compuestos de la invención que incluyen los compuestos descritos en los ejemplos activan la glucocinasa "in vitro" por el procedimiento del ejemplo A de actividad biológica. De este modo incrementan el flujo del metabolismo de la glucosa que se traduce en una mayor secreción de insulina. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I son activadores de glucocinasa útiles para aumentar la secreción de insulina
Ejemplo A de actividad biológica
Actividad de glucocinasa "in vitro"
Ensayo de glucocinasa: se ensaya la glucocinasa (GK) combinando la producción de glucosa-6-fosfato para generar el NADH con la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH, 0,75-1 kunidades/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) por parte del Leuconostoc mesenteroides tomado como enzima de combinación (esquema 2). La GK1 recombinante de hígado humano se expresa en la E. coli
Esquema 2
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44 
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en calidad de proteína de fusión de S-transferasa de glutationa (GST-GK) [Liang y col., 1995] y se purifica por cromatografía a través de columna de afinidad del tipo glutationa-Sepharose 4B utilizando el procedimiento indicado por el fabricante (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ). Los estudios previos demuestran que las propiedades enzimáticas de la GK y GST-GK nativas son prácticamente idénticas (Liang y col., 1995; Neet y col., 1990).
Se efectúa el ensayo a 25ºC en una placa de fondo plano y 96 hoyos, para cultivo de tejidos, fabricada por Costar (Cambridge, MA) con un volumen final de incubación de 120 \mul. La mezcla a incubar contiene: tampón Hepes 25 mM (pH 7,1), KCl 25 mM, D-glucosa 5 mM, ATP 1 mM, NAD 1,8 mM, MgCl_{2} 2 mM, sorbita-6-fosfato 1 \muM, ditiotreitol 1 mM, fármaco a ensayar o 10% de DMSO, 1,8 unidades/ml de G6PDH y GK (ver más abajo). Todos los reactivos orgánicos tienen una pureza superior al 98% y se fabrican en Boehringer Mannheim, salvo la D-glucosa y el Hepes que proceden de la empresa Sigma Chemical Co., St. Louis, MO. Los compuestos a ensayar se disuelven en DMSO y se añaden a la mezcla de incubación menos la GST-GK en un volumen de 12 \mul para obtener una concentración final de DMSO del 10%. Esta mezcla se preincuba a una cámara de temperatura controlada de un espectrofotómetro de microplaca del tipo SPECTRAmax 250 (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) durante 10 minutos para que se equilibren las temperaturas y después se pone en marcha la reacción añadiendo 20 \mul de GST-GK.
Una vez añadida la enzima, se hace el seguimiento del incremento de la densidad óptica (OD) a 340 nm durante un período de incubación de 10 minutos, como medida de la actividad de la GK. Se añade GST-GK suficiente para producir un incremento de la OD_{340} de 0,08 a 0,1 unidades durante un período de incubación de 10 minutos en los hoyos que contienen un 10% de DMSO, pero nada de compuesto a ensayar. Los experimentos preliminares ponen de manifiesto que la reacción de GK es lineal durante este período de tiempo incluso en presencia de activadores que producen un incremento quíntuple (x 5) de la actividad de GK. La actividad de GK en los hoyos de control se compara con la actividad en los hoyos que contienen activadores de GK a ensayar y se calcula la concentración de activador que produce un incremento del 50% en la actividad de la GK, es decir, la SC_{1,5}.
Todos los compuestos de la presente invención descritos en los ejemplos de síntesis tienen un SC_{1,5} inferior a 30 \muM, salvo el del ejemplo 9, que tiene una SC_{1,5} de 36 \muM. Estos resultado confirman la actividad de activador de GK.
Referencias del ejemplo A de actividad biológica
Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut, M.A., Magnuson, M. y Matschinsky, F.M. "Efectos variables de las mutaciones de glucocinasa asociadas a la diabetes de adultos desarrollada en jóvenes (MODY) sobre las interacciones con el sustrato y sobre la estabilidad de la enzima", en Biochem. J. 309, 167-173, 1995.
Neet, K., Keenan, R.P. y Tippett, P.S. "Observación de una transición cinética lenta en glucocinasa monómera", en Biochemistry 29, 770-777, 1990.
Ejemplo B de actividad biológica
Actividad "in vivo"
Protocolo de seguimiento de activador de glucocinasa "in vivo": se adminitra activador de glucocinasa (GK) por vía oral a ratones C57BL/6J mediante introducción forzada (gavage), a razón de 50 mg/kg de peso corporal después de un período de ayuno de dos horas. Se realiza la determinación de la glucosa en sangre cinco veces durante el período de estudio de seis horas después de administrar la dosis.
Se pesan los ratones (n = 6) y se mantienen en ayunas durante un período de dos horas antes del tratamiento oral. Los activadores de GK se formulan en una concentración de 6,76 mg/ml en un excipiente Gelucire (etanol:Gelucire 44/14:PEG 400 q.s. en proporción 4:66:30 v/p/v). Se administra a los ratones una dosis oral de 7,5 \mul de formulación por gramo de peso corporal, hasta llegar a una dosis de 50 mg/kg. Inmediatamente antes de la administración, se realiza una lectura de glucosa en sangre pre-dosis (tiempo cero) practicando una pequeña incisión en la cola de los animales (\sim 1 mm) y recogiendo 15 \mul de sangre en un tubo capilar heparinizado para el análisis. Después de administrar el activador de GK se realizan lecturas adicionales de glucosa en sangre en las horas 1, 2, 4, y 6 después de la dosis, tomando muestras de la misma incisión en la cola. Los resultados se interpretan comparando los valores promedio de glucosa en sangre de los seis ratones tratados con el excipiente con la de los seis ratones tratados con el activador de GK durante un período de estudio de seis horas. Los compuestos se consideran activos si provocan una disminución estadísticamente significativa (p \leq 0,05) de la glucosa en sangre por comparación con el excipiente solo en dos momentos temporales consecutivos del ensayo.
Los compuestos de los ejemplos 1, 18, 22, 23.1, 25.1, 26, 14, 15, 31 y 33 se ensayan y se comprueba que poseen una excelente actividad de activador de glucocinasa "in vivo" cuando se administran oralmente con arreglo al ensayo descrito en el ejemplo B de actividad biológica.
Ejemplo A
Las tabletas que contiene los ingredientes siguientes pueden fabricarse por métodos convencionales.
Ingrediente mg por tableta
compuesto de la fórmula I 10,0-100,0
lactosa 125,0
almidón de maíz 75,0
talco 4,0
estearato magnésico 1,0
Ejemplo B
Las cápsulas que contiene los ingredientes siguientes pueden fabricarse por métodos convencionales.
Ingrediente mg por tableta
compuesto de la fórmula I 25,0
lactosa 150,0
almidón de maíz 20,0
talco 5,0

Claims (20)

1. Un compuesto de la fórmula:
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en la que
A es un fenilo sin sustituir o un fenilo que está mono- o disustituido por halógeno o monosustituido por alquil sulfonilo C_{1}-C_{10}, alquiltio C_{1}-C_{10} o nitro;
R^{1} es un cicloalquilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono o un alquilo C_{1}-C_{10} que tiene de 2 a 4 átomos de carbono;
R^{2} es un anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones, sin sustituir o monosustituido, unido mediante un átomo de carbono del anillo con el grupo amina representado, dicho anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre azufre, oxígeno y nitrógeno, siendo un heteroátomo nitrógeno en la posición adyacente al átomo de carbono del anillo en el que tiene lugar el enlace, dicho anillo puede ser monocíclico o fusionado con un fenilo por dos de sus carbones del anillo, dicho anillo heteroaromático monosustituido está monosustituido en la posición de un carbono del anillo, que es adyacente a dicho átomo de carbono sobre el que tiene lugar el enlace, por un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, nitro, ciano, perfluoralquilo C_{1}-C_{10}, hidroxi, -(CH_{2})_{n}-OR^{3}, -(CH_{2})_{n}-C(O)-OR^{3}, -(CH_{2})_{n}-C(O)-NH-R^{3}, -C(O)C(O)-OR^{3} o -(CH_{2})_{n}-NHR^{3},
R^{3} significa hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular y n es el número 0, 1, 2, 3 ó 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxidos de la misma.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque es dicha amida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que A es fenilo sin sustituir o fenilo que puede estar sustituido por flúor, alquilsulfonilo C_{1}-C_{10}, o alquiltio C_{1}-C_{10} en la posición 4 ó 7, o por cloro en la posición 5 ó 6 o bien 5 y 6, o por bromo o nitro en la posición 5 ó 6.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que la amida tiene una configuración S en el carbono asimétrico representado.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 4, en el que A es fenilo sin sustituir o fenilo que puede estar mono- o disustituido por halógeno o monosustituido por sulfonilo C_{1}-C_{10} o por nitro.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 4, en el que A es un fenilo sin sustituir o fenilo monosustituido por halógeno.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en el que R^{1} es un cicloalquilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en el que R^{1} es ciclopentilo o ciclohexilo.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en el que R^{2} es un anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones, sin sustituir o monosustituido, unido a través de un átomo de carbono del anillo con el grupo amina representado, dicho anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones contiene de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre azufre, oxígeno y nitrógeno, un heteroátomo es nitrógeno y está en posición adyacente de un átomo de carbono del anillo sobre el que se efectúa el enlace, dicho anillo puede ser un ciclo simple o puede estar fusionado con un fenilo por dos de sus átomos de anillo, dicho anillo heteroaromático monosustituido está monosustituido en una posición sobre un átomo de carbono del anillo, distinta de la adyacente de dicho átomo de carbono sobre el que se efectúa el enlace, con un sustituyente elegido entre halógeno y alquilo C_{1}-C_{10}.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en el que R^{2} es un anillo heteroaromático elegido entre tiazolilo, quinolinilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo y benzooxazolilo, dicho anillo heteroaromático está opcionalmente monosustituido por halógeno o por alquilo C_{1}-C_{10}.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en el que R^{2} es un anillo heteroaromático que se elige entre tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo y piridilo, dicho anillo heteroaromático está opcionalmente monosustituido por halógeno o alquilo C_{1}-C_{10}.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en el que R^{2} es un anillo heteroaromático sin sustituir, elegido entre tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo o piridilo o un anillo heteroaromático monosustituido, elegido entre tiazolilo sustituido por cloro o piridilo sustituido por cloro, bromo o alquilo C_{1}-C_{10}.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que A es fenilo sin sustituir o fenilo que puede estar mono- o disustituido por halógeno o monosustituido por alquilsulfonilo C_{1}-C_{10} o por nitro, R^{1} es un cicloalquilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono y R^{2} es un anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones, sin sustituir o monosustituido, unido a través de un átomo de carbono del anillo con el grupo amina representado, dicho anillo heteroaromático de cinco o seis eslabones contiene de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre azufre, oxígeno y nitrógeno, un heteroátomo es nitrógeno y está en posición adyacente de un átomo de carbono del anillo sobre el que se efectúa el enlace, dicho anillo puede ser un ciclo simple o puede estar fusionado con un fenilo por dos de sus átomos de anillo, dicho anillo heteroaromático monosustituido está monosustituido en una posición sobre un átomo de carbono del anillo, distinta de la adyacente de dicho átomo de carbono sobre el que se efectúa el enlace, con un sustituyente elegido entre halógeno y alquilo C_{1}-C_{10}.
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, que se elige entre:
(S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(4-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(7-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(4-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(7-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida,
(R)-N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-5-cloro-piridin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-4-metil-piridin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-5-metil-piridin-2-il-propionamida,
3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirimidin-4-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(4-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirimidin-4-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(7-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirimidin-4-il-propionamida,
(S)-N-3-ciclohexil-N-(2-metil-pirimidin-4-il)-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
(R)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(5,6-dicloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(4-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(4-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(7-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(4-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(7-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(5-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(6-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
(S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-N-(5-bromo-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(5,6-dicloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-N-(5-bromo-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(5,6-dicloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(4-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(7-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(5-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(6-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(4-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(7-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(4-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(7-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(4-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(7-metilsulfonil-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(4-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-N-(1H-imidazol-2-il)-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclopentil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
3-cicloheptil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-cicloheptil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
3-ciclooctil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
(S)-N-benzotiazol-2-il-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-N-(1H-benzoimidazol-2-il)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-N-benzooxazol-2-il-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-quinolin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(7-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-(1-oxi-piridin-2-il)-propionamida y
(S)-3-ciclohexil-2-(7-cloro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida.
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, que se elige entre:
3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirimidin-4-il-propionamida,
N-(5-cloro-tizol-2-il)-3-ciclopentil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-5-cloro-piridin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(4-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida,
(S)3-ciclohexil-2-(4-fluor-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida,
(S)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-5-metil-piridin-2-il-propionamida y
(R)-N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclohexil-2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida.
16. Una composición farmacéutica que consta de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15 y de un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
17. Un proceso de fabricación de una composición farmacéutica según la reivindicación 16 que consiste en combinar un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15 con un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
18. Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15, destinados a utilizarse como principios activos farmacéuticos.
19. El uso de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15 para el tratamiento o profilaxis de la diabetes del tipo II.
20. Un proceso de obtención de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15 que consiste en:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 3:
46
en la que A y R^{1} tienen los significados definidos en la reivindicación 1,
con una amina heteroaromática idónea de la fórmula
H_{2}N-R^{2}
en la que R^{2} tiene el significado definido en la reivindicación 1,
en condiciones de reacción convencionales para la formación del enlace amídico para obtener un compuesto de la fórmula I:
47
en la que *, A, R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
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