JP3842131B2 - ヒダントイン含有グルコキナーゼ活性化物質 - Google Patents
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Description
グルコキナーゼ(GK)は哺乳動物に見出される4種のヘキソキナーゼの1種である〔Colowick, S.P., The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, NY, pages 1-48, 1973〕。ヘキソキナーゼはグルコース代謝の最初の段階、すなわちグルコースのグルコース−6−リン酸への変換を触媒する。グルコキナーゼは限定された細胞分布を有し、主に膵臓β細胞及び肝実質細胞に見出される。加えて、GKは、全身グルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を演じることが知られているこれらの2種類の細胞におけるグルコース代謝の速度調節酵素である〔Chipkin, S.R., Kelly, K.L., and Ruderman, N.B. Joslin's Diabetes (C.R. Khan and G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pages 97-115, 1994〕。GKが最大活性の半分を示すグルコースの濃度は約8mMである。他の3種のヘキソキナーゼは、かなり低い濃度(<1mM)でグルコースにより飽和される。したがって、GK経路を通過するグルコース流量は、炭水化物含有食の後、血中グルコースの濃度が空腹時濃度(5mM)から食後濃度(約10〜15mM)に増加するに従って上昇する〔Printz, R.G., Magnuson, M.A., and Granner, D.K. Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, and D.B. McCormick, eds.), Annual Review. Inc., Palo Alto, CA, pages 463-496, 1993〕。これらの所見は、10年以上前に、GKがβ細胞及び肝細胞におけるグルコースセンサーとして機能するという仮説に寄与した(Meglasson, M.D. and Matschinsky, F.M. Amre, J. Physiol. 246, E1-E13, 1984)。近年、形質転換動物における研究により、GKが実際に全身グルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を演じることが確認されている。GKを発現しない動物は、重篤な糖尿病により誕生の数日以内に死亡するが、GKを過剰発現する動物は、向上したグルコース耐性を有する(Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996)。グルコース暴露の増加は、β細胞のGKと共役してインスリン分泌を増加させ、肝細胞のGKと共役してグリコーゲン沈着を増加させ、そして、おそらくグルコース生産を減少させる。
【0002】
若年者のII型成人発病型糖尿病(MODY−2)が、GK遺伝子における突然変異の機能損失により引き起こされるという所見は、GKがヒトにおいてグルコースセンサーとしても機能することを示唆する(Liang. Y., Kesavan, P., Wang, L. et al.. Biochem. J. 309, 167-173, 1995)。ヒトにおいてグルコース代謝を調節するGKの重要な役割を裏付ける更なる証拠が、増加した酵素活性を伴うGKの突然変異形態を発現した患者の同定によって提供された。これらの患者は、血漿インスリン濃度が不適切に上昇したことに関連する空腹時低血糖症を示した(Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998)。GK遺伝子の突然変異は、大多数のII型糖尿病の患者には見出されないが、GKを活性化させ、それによりGKセンサー系の感受性を向上させる化合物は、全てのII型糖尿病に特徴的な高血糖症の処置において依然として有用である。グルコキナーゼ活性化物質は、β細胞及び肝細胞におけるグルコース代謝の流量を増加させ、共役してインスリン分泌を増加させる。そのような作用物質はII型糖尿病の処置に有用である。
【0003】
本発明は式I:
【0004】
【化5】
【0005】
〔式中、
R1は、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子1〜3個を有する、5員又は6員芳香族複素環(ここで、環は、非置換であるか、又はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ペルフルオロ低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル若しくは−(R5)n−C(O)−OR6で置換されている)であり;
R2は、炭素原子5〜7個を含むシクロアルキル環であり;
R3は、水素;低級アルキル;炭素原子5〜7個を含むシクロアルキル環;非置換アリール;ハロ若しくはヒドロキシで置換されているアリール;又は窒素、酸素若しくは硫黄から選択されるヘテロ原子1若しくは2個を有する、非置換5員若しくは6員芳香族複素環であり;
R4は、水素、低級アルキルであるか、又はR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子5〜7個を含むシクロアルキル環を形成し;
R5は、−C(O)−又は低級アルキルであり;
R6は、低級アルキルであり;
nは、0又は1であり;*及び**は、それぞれ不斉中心を示す〕で示される置換ヒダントインを含む化合物、及び薬学的に許容されうるその塩を提供する。
【0006】
式Iで示される化合物は、グルコキナーゼを活性化することが見出されている。グルコキナーゼ活性化物質は、II型糖尿病の処置においてインスリン分泌を増加させるために有用である。したがって本発明の化合物は、グルコキナーゼ活性化物質としてのその活性の観点から、インスリンの分泌を増加させるために有用である。
【0007】
本発明は、また、式Iで示される化合物と、薬学的に許容されうる担体及び/又は佐剤とを含む医薬組成物に関する。更に、本発明は、治療上活性な物質としてのそのような化合物の使用、ならびにII型糖尿病を処置又は予防する医薬の調製のためのその使用に関する。本発明は、更に、式Iで示される化合物の調製方法に関する。その上、本発明は、II型糖尿病の予防又は治療上の処置の方法であって、式Iで示される化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【0008】
更に詳細には、本発明は上記の式Iで示される化合物に係る。特に本発明は、下記の化合物(ここで、
R2及びR3は、共にシクロヘキシルであるか、又は
R3は、低級アルキルである場合、メチル、エチル、プロピル若しくはブチルであるか、又は
R4は、低級アルキルである場合、メチル若しくはエチル(特にR3及びR4の両方がそのように定義された化合物)であるか、又は
R1は、置換されている場合、ハロ、低級アルキル若しくは−(R5)n−C(O)−OR6で置換されている)に係るか、又はこれらの条件のうち、いずれか2個以上、若しくは全ての条件が合う化合物に係る。R1、R2又はR3が特定されない本発明の任意の化合物では、変数がこの段落に記載されたものと同様であることが好ましい。
【0009】
式Iの特定の好ましい化合物には、R1が、置換又は非置換チアゾリルである化合物(化合物A)が含まれる。化合物Aの実施態様には、R1が、ハロ、低級アルキル又は−(R5)n−C(O)−OR6、特に−(R5)n−C(O)−OR6で置換されているチアゾリルである化合物(化合物A−1)がある。化合物A−1では、R2がシクロペンチル又はシクロヘキシルであることが好ましい。また、R3が、シクロペンチル又はシクロヘキシルであることも好ましい。R4が、水素であることが好ましい。R2及びR3が、シクロヘキシルであることが特に好ましい。
【0010】
化合物A−1の好ましい実施態様では、R2及びR3は、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、R4は水素である(化合物A−1a)。化合物A−1aの一つの実施態様では、nは0(例えば、チアゾリルは−C(O)−OR6で置換されている)である。そのような化合物の例は、以下のものである。
(S,S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
(S,S)−2−〔〔2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕−3−シクロペンチルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
(S,S)−2−〔〔3−シクロペンチル−2−〔4−(シクロペンチル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、及び
(S,S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロペンチル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル。
【0011】
そのような化合物において、R2及びR3が両方ともシクロヘキシルであってよく、例えば、(S,S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステルである。
【0012】
化合物A−1aの他の実施態様では、R5は、−C(O)−又は低級アルキル(例えば、チアゾリルは−C(O)−C(O)−OR6又は低級アルキル−C(O)−OR6で置換されている)である。加えて、そのような化合物では、R2及びR3はシクロヘキシルであってよい。そのような化合物の例は、以下のものである。
(S,S)−〔2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−イル〕オキソ酢酸エチルエステル、及び
(S,S)−〔2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−イル〕酢酸エチルエステル。
【0013】
化合物A1の他の実施態様では、R2は、シクロペンチル又はシクロヘキシルである(化合物A−1b)。化合物A−1bの一つの実施態様では、R3は、置換されている又は非置換のフェニルであり、R4は水素である。これらの化合物の例は、以下のものである。
(S,S)−2−〔〔2−(4−ベンジル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−3−シクロヘキシルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
2−〔〔(S)2−〔(R)−4−(4−クロロベンジル)−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕−3−シクロヘキシルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
(S,S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔2,5−ジオキソ−4−(4−ヒドロキシベンジル)イミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
(S,S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔2,5−ジオキソ−4−(3−ヒドロキシベンジル)イミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、及び
2−〔〔(S)−3−シクロヘキシル−2−〔(R,S)−2,5−ジオキソ−4−(4−フルオロベンジル)イミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル。
【0014】
化合物A1−bの他の実施態様では、R3及びR4のうち少なくとも1つが低級アルキルである。そのような化合物の例は、以下のものである。
(S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、及び
2−〔〔(S)−3−シクロヘキシル−2−〔(R)−2,5−ジオキソ−4−プロピルイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル。
【0015】
化合物A−1bの更に他の実施態様では、R3はナフチルであり、R4は水素である。そのような化合物の例は、(S,S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔2,5−ジオキソ−4−(ナフタレン−2−イル)メチルイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステルである。
【0016】
化合物A−1bの他の実施態様では、R3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子5〜7個を含むシクロペンチル環を形成する。そのような化合物の例は、(S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−(2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ〔4.4〕ノン−3−イル)プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステルである。
【0017】
化合物A−1bの他の実施態様では、R3は、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子1又は2個を有する、非置換5員又は6員芳香族複素環である。そのような化合物の例は、(S,S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔2,5−ジオキソ−4−(チオフェン−2−イル)メチルイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステルである。
【0018】
化合物A(R1が、置換又は非置換のチアゾリルである、式Iで示される化合物)の一つの実施態様では、R1は非置換のチアゾリルである(化合物A−2)。R2及びR3がシクロヘキシルであり、R4が水素であることが好ましい。そのような化合物A−2の例は、(S,S)−3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕−N−(チアゾール−2−イル)プロパンアミドである。
【0019】
式Iの好ましい化合物では、R1は置換又は非置換のピリジンである(化合物B)。R2がシクロペンチル又はシクロヘキシル、特にシクロヘキシルであることが好ましい。また、R3がシクロペンチル又はシクロヘキシル、特にシクロヘキシルであることが好ましい。R4が水素であることが好ましい。
【0020】
化合物Bの一つの実施態様では、R2はシクロヘキシルである。R2がシクロヘキシルであるそのような化合物では、R3がシクロヘキシルであり、R4が水素であることが好ましい(化合物B−1)。
【0021】
化合物B−1の一つの実施態様では、R1は置換ピリジンである。好ましくは、ピリジンは、−(R5)n−C(O)−OR6、特にnが0であり、R6が低級アルキル、例えばメチルであるもの(例えば、メトキシカルボニル)で置換されている。そのような化合物の例は、以下のものである。
(S,S)−3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕−N−(5−メチルピリジン−2−イル)プロパンアミド、
(S,S)−6−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕ニコチン酸メチルエステル、及び
(S,S)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパンアミド。
【0022】
化合物B−1の他の実施態様では、R1は非置換のピリジンである。そのような化合物の例は、(S,S)−3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕−N−(ピリジン−2−イル)プロパンアミドである。
【0023】
式Iで示される化合物において、「*」及び「**」は2個の個別の不斉中心を示す。「**」で示される位置の(S)鏡像異性体が好ましい。しかし本発明の化合物は、純粋な(R)(R)、純粋な(S)(S)、純粋な(R)(S)、純粋な(S)(R)、又は純粋な鏡像異性体の任意の混合物であってよい。
【0024】
本明細書を通して使用されるように、特記のない限り、用語「低級アルキル」は、炭素原子1〜6又は1〜7個を有する直鎖状及び分岐鎖状の両方のアルキル基を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルであり、好ましくはメチル及びエチルである。特記のない限り、プロピルは、プロピルの両方の形態(例えば、イソプロピル、n−プロピル)を含むことが理解され、ブチルは全ての形態(例えば、イソブチル、n−ブチル、tert−ブチル)を含むことが理解される。R3に好ましいものは、メチル、エチル、プロピル又はブチルである。R4に好ましいものは、メチル又はエチルである。
【0025】
用語「シクロアルキル環」は、炭素原子3〜7個の環であってよいが、好ましくは炭素原子5〜7個であり、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル及びシクロプロピルである。更に好ましいシクロアルキル基は、炭素原子5又は6個を含み、例えば、シクロペンチル及びシクロヘキシルであり、シクロヘキシルが最も好ましい。したがって本発明の一つの実施態様では、例えば、シクロアルキル基R2は、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。他の実施態様では、シクロアルキル基R2はシクロペンチルである。更に他の実施態様では、シクロアルキル基R2はシクロヘキシルである。
【0026】
本明細書中で使用されるように、「ペルフルオロ低級アルキル」は、低級アルキル基の全ての水素がフルオロで置換されているか、交換されているあらゆる低級アルキル基を意味する。そのうち、好ましいペルフルオロ低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル等である。
【0027】
本明細書中で使用されるように、「低級アルキルチオ」は、チオ基が分子の残部に結合している上記と同義の低級アルキル基を意味する。同様に、「ペルフルオロ低級アルキルチオ」は、チオ基が分子の残部に結合している上記と同義のペルフルオロ低級アルキル基を意味する。本明細書中で使用されるように、「低級アルキルスルホニル」又は「低級アルキルスルフィニル」は、スルホニル又はスルフィニル基が分子の残部に結合している上記と同義の低級アルキル基を意味する。同様に、「ペルフルオロ低級アルキルスルホニル」は、スルホニル基が分子の残部に結合している上記と同義のペルフルオロ低級アルキル基を意味する。
【0028】
R3及びR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子5〜7個を含むシクロアルキル環を形成する場合、これは、環炭素原子及びその環炭素原子をR3と結合させているメチレンを含み、R3及びR4がそれぞれメチレンの場合、シクロブチルが形成される。R3がメチレンであり,R4がエチレンである場合、シクロペンチルが形成される。R3及びR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって形成する好ましいシクロアルキル環は、シクロペンチルである。
【0029】
本明細書中で使用されるように、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、特記のない限り、全4種のハロゲン、すなわちフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【0030】
R1は、硫黄、酸素及び窒素からなる群より選択されるヘテロ原子1〜3個、好ましくは1又は2個を含む、あらゆる5員又は6員飽和複素環であり、R3は、当該飽和複素環でありうる。あらゆるそのような5員又は6員芳香族複素環を、本発明の方法に使用することができる。そのうち、R1にとって好ましい環は、チアゾール及びピリジン(特にピリジン)であり、R3にとって好ましい環は、チオフェンである。R1は、R3が複素環である場合はR3も、炭素原子を介して式Iで示される分子の残部に結合されている。例えばチアゾリル又はピリジルのような上記の基R1は、場合により環炭素原子上でハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ペルフルオロ低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル若しくは−(R5)n−C(O)−OR6(ここで、n、R5及びR6は上記式Iと同義である)で置換されてよい。チアゾリル基R1の好ましい置換基は、式:−(R5)n−C(O)−OR6(式中、n、R5及びR6は上記式Iと同義である)の置換基である。ピリジル基R1の好ましい置換基は、ハロ、低級アルキル又は−(R5)n−C(O)−OR6(ここで、n、R5及びR6は上記式Iと同義である)である。R1は、好ましくはモノ置換されているが、ジ−又はトリ置換されてよい。特にピリジンにとって好ましい置換基は、低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)カルボニルである。
【0031】
本明細書中で使用されるように、用語「アリール」は、炭素原子6〜10個を有する芳香族炭化水素環、例えば、フェニル又はナフチルを示す。
【0032】
好ましい基R3は、水素;低級アルキル;シクロペンチル;シクロヘキシル;フェニル;ナフチル;チオフェニル;ハロで置換されているフェニル;又はヒドロキシで置換されているフェニルから選択される。一つの実施態様では、R3は、水素又は低級アルキルである。他の実施態様では、R3は、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。更に別の実施態様では、R3はチオフェニルである。更に別の実施態様では、R3はナフチルである。更に別の実施態様では、R3は、場合によりハロ又はヒドロキシで置換されているフェニルである。好ましい基R4は、水素及び低級アルキルである。一つの実施態様では、R5は−C(O)−である。他の実施態様では、R5は低級アルキルである。一つの実施態様では、nは0である。他の実施態様では、nは1である。
【0033】
本発明の好ましい化合物は、R1が、非置換チアゾリル若しくはピリジルであるか;又はハロ、低級アルキル若しくは−(R5)n−C(O)−OR6で置換されているチアゾリル若しくはピリジルであり;R2が、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり;R3が、水素、低級アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル若しくはチオフェニルであるか、又はハロで置換されているフェニル若しくはヒドロキシで置換されているフェニルであり;R4が、水素、低級アルキルであるか、又はR3及びR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル環を形成し;R5が、−C(O)−又は低級アルキルであり;R6が低級アルキルであり;そしてnが0又は1であるものである。
【0034】
本発明の特に好ましい化合物は下記である:
(S,S)−2−〔〔2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕−3−シクロペンチルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
(S,S)−2−〔〔3−シクロペンチル−2−〔4−(シクロペンチル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
(S,S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロペンチル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
(S,S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
(S,S)−〔2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−イル〕オキソ酢酸エチルエステル、
(S,S)−〔2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−イル〕酢酸エチルエステル、
(S,S)−2−〔〔2−(4−ベンジル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−3−シクロヘキシルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
2−〔〔(S)−2−〔(R)−4−(4−クロロベンジル)−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕−3−シクロヘキシルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
(S,S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔2,5−ジオキソ−4−(4−ヒドロキシベンジル)イミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
(S,S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔2,5−ジオキソ−4−(3−ヒドロキシベンジル)イミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
2−〔〔(S)−3−シクロヘキシル−2−〔(R,S)−2,5−ジオキソ−4−(4−フルオロベンジル)イミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
(S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
2−〔〔(S)−3−シクロヘキシル−2−〔(R)−2,5−ジオキソ−4−プロピルイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
(S,S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔2,5−ジオキソ−4−(ナフタレン−2−イル)メチルイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
(S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−(2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ〔4.4〕ノン−3−イル)プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
(S,S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔2,5−ジオキソ−4−(チオフェン−2−イル)メチルイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
(S,S)−3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕−N−(チアゾール−2−イル)プロパンアミド、
(S,S)−6−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕ニコチン酸メチルエステル、
(S,S)−3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕−N−(5−メチルピリジン−2−イル)プロパンアミド、
(S,S)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパンアミド、及び
(S,S)−3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕−N−(ピリジン−2−イル)プロパンアミド。
【0035】
本発明の化合物は、以下に示した反応スキームにより調製してよい。
【0036】
用語「樹脂」は、固相ペプチド合成における使用に適した特性を有するあらゆる従来のポリマー樹脂を示す。適切な特性を有する樹脂は、不活性であり、物理的に安定であり、無機溶媒に不溶性であり、そして既知の化学条件下で影響を受けやすいリンカー機能性を有する。好ましくは、化学的に影響を受けやすい機能的リンカーを有するポリスチレン樹脂、例えばトリチル樹脂、特にWang樹脂である。
【0037】
用語「アミノ保護基」は、開裂して遊離アミノ基が得られる、あらゆる従来のアミノ保護基を意味する。好ましい保護基は、ペプチド合成に使用される従来のアミノ保護基である。特に好ましくは、第二級ジアルキルアミンで処理することにより開裂しうるアミノ保護基である。特に好ましいアミノ保護基は、9H−フルオレン−9−イルメトキシカルバマートである。
【0038】
「オルトゴナル」は、アミノ保護基と樹脂の関係を記載するために使用される用語である。樹脂ペプチド結合とアミノ保護基が同じ条件下で影響を受けるべきではないという点から、樹脂とアミノ保護基は適合しなければならない。ある化合物を合成する間、樹脂に化合物を結合させたままで化合物から保護基を開裂できるようにするべきである。換言すれば、アミノ保護基が化合物から離れる条件が、化合物を樹脂から離す原因となるべきではない。アミノ保護基が塩基性又は弱酸性条件下で開裂されうることが好ましく、なぜならば、好適なWang型樹脂が、強酸性条件下(すなわち、約pH0〜約pH1)で開裂されうるからである。当業者は、オルトゴナルアミノ保護基−樹脂のセットを選択するために必要な条件を容易に決定することができる。
【0039】
本明細書中で使用されるように、用語「薬学的に許容されうる塩」は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等のような無機及び有機の両方の薬学的に許容されうる酸の任意の塩を含む。用語「薬学的に許容されうる塩」は、また、アミン塩、トリアルキルアミン塩等のあらゆる薬学的に許容されうる塩基塩を含む。そのような塩は、標準的な技術を使用して当業者により極めて容易に形成されうる。
【0040】
本発明によると、式Iで示される化合物は下記の反応スキームにより製造される。式Iで示されるあらゆる化合物が、反応スキーム1に示されるようにして製造されてよい。式I−Aで示されるあらゆる化合物が、反応スキーム2に示されるようにして製造されてよい。反応スキーム3は、N−Fmoc−アミノチアゾール−4−カルボン酸(これは、スキーム2における化合物3(ここで、PGは保護基Fmocである)である)をどのようにして製造するかを示す。
【0041】
【化6】
【0042】
〔式中、R1、R2、R3及びR4は、前記と同義であり、そしてPG1及びPG2は、アミン保護基(これは、等価物であってもよく又はなくてもよく、リンカー−O結合に適合する条件下で開裂されうる)である〕。
【0043】
【化7】
【0044】
〔式中、R2、R3、R4及びR6は、前記と同義であり、PG、PG1及びPG2は、アミン保護基(これは、等価物であっても又はなくてもよく、リンカー−O結合に適合する条件下で除去されうる)であり、そして環Aは、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子1、2、又は3個を有する、5員又は6員複素芳香族環を表す〕。
【0045】
【化8】
【0046】
本発明の化合物の合成は、それぞれ所望の配列のアミノ酸を他のアミノ酸若しくはその基に1個づつ連続して付加する手順によるか、又は最初に所望のアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントを従来のようにして合成し、次に縮合して化合物を得る手順により実施してよい。
【0047】
そのような本発明の新規化合物を合成する従来の手順には、例えばあらゆる固相ペプチド合成法が含まれる。そのような方法において、新規化合物の合成は、固相法の一般原則に従って、所望のアミノ酸基を、成長しているペプチド鎖に1個づつ連続して組み込むことにより実施できる〔Merrifield, R. B., J. Amer. Chem. Soc. 1963, 85, 2149-2154; Barany et al., The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology, Vol. 2, Gross, E. and Meienhofer, J., Eds. Academic Press 1-284 (1980); Bunin. B., Combinatorial Index, Academic Press (1998)〕。
【0048】
ペプチドの化学合成に共通していることは、種々のアミノ酸部分の反応側鎖基を適切な保護基で保護することであり、それは、保護基が最終的に除去されるまで、その部位で化学反応が起こることを防止する。また、通常共通していることは、物質がカルボキシル基で反応し、続いてαアミノ保護基が選択的に除去され、その後その部位で反応が起こる間、アミノ酸又はフラグメントのαアミノ基を保護することである。特定の保護基が固相合成法に関して下記に記載されているが、各アミノ酸を、液相合成におけるそれぞれのアミノ酸に従来使用される任意の保護基により保護できることを注意するべきである。
【0049】
例えば、αアミノ基は、ベンジルオキシカルボニル(Z)及び置換ベンジルオキシカルボニルのような芳香族ウレタン型保護基、例としてはp−クロロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−ブロモベンジルオキシカルボニル、p−ビフェニルイソプロポキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)及びp−メトキシベンジルオキシカルボニル(Moz);脂肪族ウレタン型保護基、例としてはt−ブチルオキシカルボニル(Boc)、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル及びアリルオキシカルボニルから選択される適切な保護基により保護されてよい。本件において、Fmocがαアミノ保護に最も適切である。グアニジノ基は、ニトロ、p−トルエンスルホニル(Tos)、Z、ペンタメチルクロマンスルホニル(Pmc)、アダマンチルオキシカルボニル及びBocから選択される適切な保護基により保護されてよい。Pmcがアルギニン(Arg)に最も適切である。
【0050】
溶媒のジクロロメタン、ジメチルホルムアミド(DMF)とN−メチルピロリジノン及びトルエンは、Fisher社又はBurdick and Jackson社から購入され、更に蒸留することなく使用してよい。トリフルオロ酢酸は、Halocarbon社又はFluka社から購入され、更に精製することなく使用される。ジイソプロピルカルボジイミド及びジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)は、Fluka社又はAldrich社から購入され、更に精製することなく使用される。1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)は、Sigma Chemical社から購入され、更に精製することなく使用してよい。保護アミノ酸は、特記のない限り、一般的に好ましくはL配置であり、Bachem社、Advanced ChemTech社又はNeosystem社から購入してよい。そのようなアミノ酸を、アミノ酸合成のいくつかの周知の方法のうちのいずれか一つを使用して化学的に合成してもよい。本発明で示される化合物を調製するために使用されるアミノ酸5及び7の配置は、式Iの**及び*位置それぞれの配置を決定する。したがって、所望の最終配置を想定してアミノ酸配置を選択することが有用である。Lアミノ酸は(S)絶対配置を有し、Dアミノ酸は(R)絶対配置を有する。
【0051】
本発明の化合物を、Merrifield又はBuninにより記載された原理及び一般的方法に従って固相合成を使用して調製してよいが、前述したように、当該技術に既知の他の等価な化学合成を使用することもできる。固相合成は、N保護アミノ酸を適切な樹脂にカップリングすることにより、ペプチドのC末端から開始される。そのような出発材料は、N保護アミノ酸を、エステル結合によりp−ベンジルオキシベンジルアルコール(Wang)樹脂に結合させるか、又はFmocリンカー、例えば、p−〔(R,S)−α−〔1−(9H−フルオレン−9−イル)メトキシホルムアミド〕−2,4−ジメチルオキシベンジル〕フェノキシ酢酸(Rinkリンカー)との間のアミド結合によりベンズヒドリルアミン(BHA)樹脂と結合させることにより調製できる。ヒドロキシメチル樹脂の調製は、当該技術に周知である。Wang樹脂支持体は市販されており、合成される所望のペプチドがC末端でエステル又は置換アミドを有する場合、一般的に使用されている。出発樹脂結合アミノ酸を形成するため、Fmoc N保護アミノ酸を、混合無水物を形成することにより活性化させ、次にエステル結合を介してヒドロキシメチル樹脂とカップリングさせる。いくつかの試薬を使用して混合無水物を形成し、C末端アミノ酸由来のカルボニル基を、Wang樹脂中のヒドロキシメチル基による求核攻撃のため、電子又は立体効果のいずれかによって優先的に活性化する。例えば、混合無水物の形成に使用される適切な化合物は、トリメチルアセチルクロリド、2,6−ジクロロベンゾイルクロリド及び2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド、好ましくは2,6−ジクロロベンゾイルクロリドである。
【0052】
その後、アミノ酸又は模倣物のFmoc保護形態を2〜5当量のアミノ酸及び適切なカップリング試薬と共に使用して、次にアミノ酸又は模倣物を、Wang樹脂とカップリングさせる。それぞれのカップリングの後、樹脂を洗浄し、真空下で乾燥させてよい。アミノ酸の樹脂への装填は、Fmocアミノ酸樹脂のアリコートのアミノ酸分析により測定するか、又はFmoc基のUV分析により測定する。
【0053】
1又は2サイクルを通して樹脂にアミノ酸を連続して付加する。それぞれのサイクルにおいて、N末端Fmoc保護基を樹脂結合アミノ酸から塩基条件下で除去する。不活性溶媒中のピペリジン、ピペラジン又はモルホリン、好ましくはピペリジン(20〜40%v/v)のような第二級アミン塩基、例えば、N,N−ジメチルホルムアミドが特にこの目的に有用である。αアミノ保護基の除去に続いて、次に保護アミノ酸を所望の順番で徐々にカップリングしてN−Fomc保護ペプチド樹脂を得る。ペプチドの固相合成におけるアミノ酸のカップリングに使用される活性化試薬は、当該技術において周知である。例えば、そのような合成に適切なカップリング試薬は、〔(ベンゾトリアゾール−1−イル)オキシ〕トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)、〔(ベンゾトリアゾール−1−イル)オキシ〕トリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyBOP)、O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)及びジイソプロピルカルボジイミド(DIC)であり、好ましくはHBTU及びDICである。Barany及びMerrifieldにより〔The Peptides, Vol. 2, J. Meienhofer, ed., Academic Press, 1979, pp 1-284〕に記載された他の活性剤を使用してよい。カップリングは、N,N−ジメチルホルムアミド又はN−メチルピロリジノン、好ましくはN−メチルピロリジノンのような不活性溶媒中、場合により、ラセミ化を最小限に抑え、反応速度を増加させる物質の存在下で都合よく実施される。それらのうち、そのような物質は、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、3,4−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン(HOOBT)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT)及びN−ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)である。本発明の場合、HOBTが好ましい。
【0054】
典型的なカップリングサイクルのプロトコールは下記である(方法B)。
【0055】
【表1】
【0056】
全ての洗浄及びカップリングのための溶媒は、例えば10〜20ml/g樹脂の容量で計量される。合成中のカップリング反応を、カイザーニンヒドリン試験のようなアッセイにより監視して完成の程度を測定する〔Kaiser et at. Anal. Biochem. 1970, 34, 595-598〕。
【0057】
必要な数のアミノ酸ユニットを樹脂に組み込ませた場合、N末端Fmoc基を方法Bの工程1〜4を使用して開裂してよく、脱保護アミンをホスゲン又はホスゲン等価物と反応させてイソシアナートを形成する。この変換に選択される試薬は、トリクロロメチルクロロホルマート(ジホスゲン)である。反応は不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、プロトン受容体の存在下で実施される。樹脂結合イソシアナートの懸濁液が加熱される場合、イソシアナート部分が近隣のアミド基の窒素と縮合して2,5−ジオキソイミダゾリジン環を形成する環化が起こる。
【0058】
化合物を下記の手順により樹脂から開裂してよく、その条件は、他の保護基が存在する場合、それらを除去するものでもある。ペプチド樹脂を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の混合物(1:1)中で、場合により陽イオン掃去剤、例えば、エタンジチオール、ジメチルスルフィド、アニソール又はトリエチルシランの存在下、室温で60分間振とうする。開裂溶液を濾過して樹脂を排除し、濃縮乾固し、次に生成物それ自体を反応スキーム1及び反応スキーム2に示した次の変換に使用する。
【0059】
式1で示される化合物を、反応スキーム1及び反応スキーム2に概説した方法により調製できる。反応スキーム2は、式1により表現される全ての化合物を調製するために使用できる一般的手順であるが、本件では、R2及びR3がシクロアルキルに限定され、R4が水素である場合、R1が変化する化合物の調製に特に有用である。反応スキーム1は式I−Aで示される化合物の調製に使用される。
【0060】
反応スキーム2では、N保護アミノ酸3(反応スキーム3を参照)を、Wang樹脂2及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン、好ましくはピリジンのようなプロトン受容体の存在下、2,6−ジクロロベンゾイルクロリドで処理することにより混合無水物に変換して、構造4の樹脂結合アミノ酸を得る。反応は、都合よくは、不活性溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド又はN−メチルピロリジノン、好ましくはN−メチルピロリジノン中、0℃〜室温、最も都合よくは室温で実施される。4を構造6で示される樹脂結合化合物へ変換することは、方法Bで概説されたプロトコールを使用して達成できる。このように、構造4で示される樹脂結合アミノ酸をN,N−ジメチルホルムアミド中のピペリジンによりN脱保護した後、次に生成物を、N−メチルピロリジノン中のジイソプロピルカルボジイミドとHOBTの存在下、構造5で示されるNα保護アミノ酸によりアシル化する。脱保護及びNアシル化は、約0℃〜約室温の温度、好ましくは約室温で実施される。4から6へ変換するために上記のカップリングサイクルを使用して、構造7で示されるNα保護アミノ酸を構造6で示される樹脂結合化合物に組み込む。このように、構造6で示される化合物をN,N−ジメチルホルムアミド中のピペリジンで連続して脱保護し、次に、N−メチルピロリジノン中のジイソプロピルカルボジイミドと1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、構造7で示される化合物と約0℃〜約室温の温度、好ましくは約室温でカップリングさせて、構造8で示される樹脂結合化合物を得る。
【0061】
構造8で示される化合物におけるN末端保護基PG2を、不活性溶媒(好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド)中、第二級アミン塩基、好ましくはピペリジンで処理して除去し、次にホスゲン又はホスゲン等価試薬と反応させて、連続した2工程で最終的に構造10で示される2,5−ジオキソイミダゾリジンを得る。中間体イソシアナート9を得る反応は、プロトン受容体、例えば、ピリジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン、好ましくはジイソプロピルエチルアミンの存在下、不活性溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素中、トリクロロメチルクロロホルマート(ジホスゲン)を使用して、約0℃〜約室温の温度、好ましくは約室温で都合よく実施される。中間体イソシアナートの熱誘導環化は、不活性溶媒、例えばトルエン中の構造9で示される樹脂結合イソシアナートの懸濁液を、50℃〜混合物の還流温度、好ましくは約70℃で加熱して、構造10で示される樹脂結合化合物を得ることにより実施される。
【0062】
組み込まれたペプチド樹脂10を固体支持体から開裂して構造11で示される酸を得ることは、強酸、例えば、メタンスルホン酸、フッ化水素酸又はトリフルオロ酢酸、好ましくはトリフルオロ酢酸中の10の懸濁液を、場合により陽イオン掃去剤及び不活性共溶媒、例えばジクロロメタンの存在下で振とうして達成される。反応は、約0℃〜約室温の温度、好ましくは約室温で都合よく実施される。
【0063】
合成を完了させるために、構造11で示される酸をアルコール(R6OH)と反応させてエステル1を形成する。エステル化は、有機化学の分野で平均的な技能を持つ者に周知の多くの方法を使用して達成できる。変換は、カップリング試薬、例えば、多くの有用なカルボジイミド類のうちの1種、好ましくは水可溶性1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドを使用し、場合によりR6OH又はR6OHの混合物と不活性共溶媒、例えば、ジクロロメタンを反応溶媒として使用して都合よく実施される。反応は、約0℃〜約室温、好ましくは約室温で実施される。
【0064】
同様に、反応スキーム1では、構造5で示されるNα保護アミノ酸を、Wang樹脂2及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン、好ましくはピリジンのようなプロトン受容体の存在下、2,6−ジクロロベンゾイルクロリドで処理することにより混合無水物に変換して、構造12で示される樹脂結合アミノ酸を得る。反応は、都合よくは、不活性溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド又はN−メチルピロリジノン、好ましくはN−メチルピロリジノン中、0℃〜室温、最も都合よくは室温で実施される。12を構造13で示される樹脂結合化合物へ変換することは、方法Bで概説されたプロトコールを使用して達成できる。このように、構造12で示される樹脂結合アミノ酸をN,N−ジメチルホルムアミド中のピペリジンによりN脱保護した後、次に生成物を、N−メチルピロリジノン中のジイソプロピルカルボジイミドとHOBTの存在下、構造7で示されるNα保護アミノ酸によりアシル化する。脱保護及びNアシル化は、約0℃〜約室温、好ましくは約室温で実施される。
【0065】
構造13で示される化合物におけるN末端保護基PG2を、不活性溶媒、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド中、第二級アミン塩基、好ましくはピペリジンで処理して除去し、次にホスゲン又はホスゲン等価試薬と反応させて、連続した2工程で最終的に構造15で示される2,5−ジオキソイミダゾリジンを得る。中間体イソシアナート14を得る反応は、プロトン受容体、例えば、ピリジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン、好ましくはジイソプロピルエチルアミンの存在下、不活性溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素中、トリクロロメチルクロロホルマート(ジホスゲン)を使用して、約0℃〜約室温、好ましくは約室温で都合よく実施される。中間体イソシアナートの熱誘導環化は、不活性溶媒、例えばトルエン中の構造14で示される樹脂結合イソシアナートの懸濁液を、50℃〜混合物の還流温度、好ましくは約70℃で加熱して、構造15で示される樹脂結合化合物を得ることにより達成される。
【0066】
ペプチド樹脂15を固体支持体から開裂して構造16で示される酸を得ることは、強酸、例えば、メタンスルホン酸、フッ化水素酸又はトリフルオロ酢酸、好ましくはトリフルオロ酢酸中の15の懸濁液を、場合により陽イオン掃去剤及び不活性共溶媒、例えばジクロロメタンの存在下で振とうして達成される。反応は、約0℃〜約室温の温度、好ましくは約室温で都合よく実施される。
【0067】
酸16をR1−NH2と反応させて式1で示されるアミドを形成することは、前述のカップリング条件下で実施できる。この場合の好ましいカップリング試薬はHBTUである。反応は、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン、好ましくはジイソプロピルエチルアミンのような第三級アミン塩基の存在下、不活性溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド又はN−メチルピロリジノン、好ましくはN−メチルピロリジノン中、0℃〜室温、最も都合よくは室温で実施される。
【0068】
反応スキーム3は、中間体N−Fmoc−2−アミノチアゾール−4−カルボン酸3の調製を概説する。最初に、9−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド(18)を、チオシアン酸カリウムと、不活性溶媒、好ましくは酢酸エチル中、0〜5℃の温度で反応させる。次に反応を0〜40℃の温度、好ましくは室温で続けてN−Fmoc−チオシアナート(19)を得る。不活性溶媒、例えば、メタノール又はエタノール、好ましくはメタノール中のアンモニアの溶液により、0℃〜室温、好ましくは0℃の温度で19を処理してN−Fmoc−チオウレア20を得る。最終工程では、次にチオウレア20をブロモピルビン酸と反応させて、構造3で示されるチアゾールを形成する。反応は、環状エーテルのような不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン又はジオキサン、好ましくはジオキサン中、40℃〜混合物の還流温度、好ましくは約70℃で都合よく実施される。
【0069】
実施例に記載された化合物を含む式Iで示される全ての化合物は、実施例Aの手順によりインビトロでグルコキナーゼを活性化した。このように、これらはインスリン分泌を増加させるグルコース代謝の流量を増加させる。したがって、式Iで示される化合物は、インスリン分泌を増加させる有用なグルコキナーゼ活性化物質である。
【0070】
グルコキナーゼを活性化させる能力に基づき、上記式Iで示される化合物は、II型糖尿病を処置する医薬として使用できる。したがって、前述したように、式Iで示される化合物を含有する医薬も、そのような医薬の調製方法であって、式Iで示される化合物1個以上及び所望であれば他の治療上重要な物質1個以上を、例えば、式Iで示される化合物を薬学的に許容されうる担体及び/又は佐剤と組み合わせてガレン製薬投与形態にすることを含む方法と同様に、本発明の目的である。
【0071】
医薬組成物は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬若しくは軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤又は懸濁剤の形態で経口投与してよい。投与は、例えば座剤を使用して直腸的に;例えば軟膏、クリーム剤、ゲル剤又は溶剤を使用して局部的又は経皮的に;例えば注射用溶剤を使用して、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下、脊髄内又は経皮的に実施することもできる。更に、投与は舌下的又は例えばスプレーの形態でエアゾールとして実施できる。錠剤、コーティング錠、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤の調製のため、本発明の化合物を薬学的に不活性な無機又は有機添加剤と混合してよい。錠剤、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤に適切な添加剤の例には、乳糖、トウモロコシデンプン若しくはその誘導体、タルク、又はステアリン酸若しくはその塩が含まれる。軟ゼラチンカプセル剤に使用される適切な添加剤には、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体又は液体ポリオール等が含まれるが、活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤に添加剤が全く必要ない場合もある。液剤及びシロップ剤の調製のため、使用してよい添加剤には、例えば水、ポリオール類、サッカロース、転化糖及びグルコースが含まれる。注射用液剤のため、使用してよい添加剤には、例えば水、アルコール類、ポリオール類、グリセリン及び植物油が含まれる。座剤及び局部又は経皮適用のため、使用してよい添加剤には、例えば天然又は硬化油、蝋、脂肪、及び半固体若しくは液体ポリオールが含まれる。医薬組成物は、また、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、被膜剤又は酸化防止剤を含んでよい。前述のように、これらも他の治療上重要な薬剤を含んでよい。調製物の製造に使用される全ての佐剤が非毒性であることが、前提条件である。
【0072】
使用の好ましい形態は、静脈内、筋肉内又は経口投与であり、最も好ましくは経口投与である。式Iで示される化合物が有効量として投与される用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢と要件、及び投与方法によって決まる。一般的に、1日当たり約1〜100mg/kg体重の用量が考慮される。
【0073】
本発明は以下の実施例によりさらに良好に理解されるが、この実施例は説明目的のためであり、請求項に記載されている本発明を制限するものではない。
【0074】
分析高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、ES IndustriesC18カラム(30×3.2mm)を使用し、214nmの紫外線(UV)検出システムを備えるHewlett-Packard 1090システムにより実施した。分取HPLC分離は、YMC C18カラム(2×5cm)を使用するPerkin-Elmer Sciex Mass Spectrometer検出器が接続されているShimazu VPシリーズシステムを使用して実施した。
【0075】
実施例1
N−Fmoc−チオウレアの調製
【0076】
【化9】
【0077】
酢酸エチル(100mL)中のチオシアン酸カリウム(8.55g、88mmol)の0℃に冷却した懸濁液に、酢酸エチル(100mL)中の9−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド(20.7g、80mmol)の溶液を15分間かけて滴加した。得られた懸濁液を、撹拌しながら一晩かけて周囲温度に温めた。形成された固体を濾取し、濾液を真空下で濃縮して、橙色の油状物を得た。更に精製することなく、油状物をエタノール(50mL)に溶解し、エタノール中のアンモニアの冷溶液(7N、91mL、637mmol)を滴加して処理した。アンモニア溶液を加えると沈殿物が形成された。懸濁液を0℃で15分間激しく撹拌し、次に固体を濾取し、冷エタノール(3×20mL)で洗浄し、乾燥させて、N−Fmoc−チオウレア(16.8g、70%)をオフホワイトの固体として得た。EI-HRMS m/e C16H14N2O2S (M+)の計算値 298.0776、実測値 298.0770
【0078】
実施例2
N−Fmoc−2−アミノチアゾール−4−カルボン酸の調製
【0079】
【化10】
【0080】
ジオキサン(40mL)中のN−Fmoc−チオウレア(5.96g、20mmol)の溶液をブロモピルビン酸(3.34g、20mmol)で処理した。反応混合物を1時間還流し、次に沈殿した固体を濾過により回収し、ジエチルエーテル(3×20mL)で洗浄して、N−Fmoc−2−アミノチアゾール−4−カルボン酸(7.1g、97%)を白色の固体として得た。EI-HRMS m/e C19H14N2O4S (M+)の計算値 366.0674、実測値 366.0679
【0081】
実施例3
(S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの調製
【0082】
【化11】
【0083】
工程(i)N−メチルピロリジノン(50mL)中のN−Fmoc−2−アミノチアゾール−4−カルボン酸(6.0g、16.5mmol)、2,6−ジクロロベンゾイルクロリド(7.9mL、55mmol)の混合物を、Wang樹脂(Midwest Bio-Tech、10g、11mmol)を充填したフリットポリプロピレンカラムに加えた。懸濁液を5分間振とうした後、ピリジン(6.2mL、77mmol)をゆっくりと加え、得られた暗色混合物を周囲温度で一晩振とうした。次に混合物を濾過し、樹脂をN,N−ジメチルホルムアミド(3×100mL)、メタノール(3×100mL)、ジクロロメタン(3×100mL)で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【0084】
工程(ii)前工程の樹脂生成物(3g、2.31mmol)に、N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中の20%ピペリジンを加えた。反応混合物を周囲温度で30分間振とうした。混合物を濾過し、樹脂をN,N−ジメチルホルムアミド(3×30mL)、メタノール(3×30mL)、ジクロロメタン(3×30mL)で洗浄した。次に樹脂をN−メチルピロリジノン(10mL)に懸濁し、N−Fmoc−3−シクロヘキシル−L−アラニン(2.7g、6.93mmol)、ジイソプロピルカルボジイミド(1.09mL、6.93mmol)及びHOBT(0.936g、6.93mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩振とうし、濾過した。樹脂をN,N−ジメチルホルムアミド(3×100mL)、メタノール(3×100mL)、ジクロロメタン(3×100mL)で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【0085】
工程(iii)前工程の樹脂生成物(200mg、0.41mmol)に、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の20%ピペリジンを加え、反応混合物を周囲温度で30分間振とうした。混合物を濾過し、樹脂をN,N−ジメチルホルムアミド(3×10mL)、メタノール(3×10mL)、ジクロロメタン(3×10mL)で洗浄した。次に樹脂をN−メチルピロリジノン(2mL)に懸濁し、N−Fmoc−2−アミノ−2−メチルプロパン酸(136mg、0.42mmol)、ジイソプロピルカルボジイミド(65μL、0.42mmol)及びHOBT(57mg、0.42mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩振とうし、濾過した。樹脂をN,N−ジメチルホルムアミド(3×10mL)、メタノール(3×10mL)、ジクロロメタン(3×10mL)で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【0086】
工程(iv)前工程の生成物(0.14mmol)に、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の20%ピペリジンを加え、反応混合物を周囲温度で30分間振とうした。混合物を濾過し、樹脂をN,N−ジメチルホルムアミド(3×10mL)、メタノール(3×10mL)、ジクロロメタン(3×10mL)で洗浄した。次に樹脂をジクロロメタン(2mL)に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン(73μL、0.42mmol)で処理した。次に反応混合物を0℃に冷却し、ジホスゲン(50μL、0.42mmol)を滴加した。得られた混合物を周囲温度に温め、3時間撹拌した。混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタン(3×10mL)で洗浄し、真空下で乾燥させた。次に樹脂をトルエン(2mL)に懸濁し、撹拌した反応混合物を70℃で4時間加熱した。冷却した樹脂混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタン(3×10mL)で洗浄した。ジクロロメタン(3mL)中の50%トリフルオロ酢酸で1時間処理して、支持体から開裂させた。濾液を濃縮して、褐色の固体を得た。
【0087】
工程(v)更に精製することなく、工程(iv)からの固体をメタノール(1mL)に溶解し、次に1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(40mg、0.21mmol)で処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に真空下で濃縮した。得られた油状物を、99/1のジクロロメタン/メタノール(3×5mL)で混練し、シリカゲルプラグを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、(S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル(18mg)を白色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C19H26N4O5S (M+)の計算値 423.1702、実測値 423.1701
【0088】
実施例4
(S,S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの調製
【0089】
【化12】
【0090】
N−Fmoc−3−シクロヘキシル−L−アラニンが手順の工程(iii)で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例3の記載と同様にして化合物を調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C24H34N4O5S (M+)の計算値 491.2328、実測値 491.2323
【0091】
実施例5
(S,S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔2,5−ジオキソ−4−(ナフタレン−2−イル)メチルイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの調製
【0092】
【化13】
【0093】
N−Fmoc−3−(ナフタレン−2−イル)−L−アラニンが手順の工程(iii)で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例3の記載と同様にして化合物を調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C28H30N4O5S (M+)の計算値 535.2015、実測値 535.2035
【0094】
実施例6
2−〔〔(S)2−〔(R)−4−(4−クロロベンジル)−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕−3−シクロヘキシルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの調製
【0095】
【化14】
【0096】
N−Fmoc−3−(4−クロロフェニル)−D−アラニンが手順の工程(iii)で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例3の記載と同様にして化合物を調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C24H27N4O5SCl (M+)の計算値 519.1469、実測値 519.1466
【0097】
実施例7
(S,S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔2,5−ジオキソ−4−(4−ヒドロキシベンジル)イミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの調製
【0098】
【化15】
【0099】
N−Fmoc−L−チロシンが手順の工程(iii)で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例3の記載と同様にして化合物を調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C24H28N4O6S (M+)の計算値 501.1808、実測値 501.1815
【0100】
実施例8
(S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−(2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ〔4.4〕ノン−3−イル)プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの調製
【0101】
【化16】
【0102】
N−Fmoc−1−アミノシクロペンタンカルボン酸が手順の工程(iii)で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例3の記載と同様にして化合物を調製した。EI-HRMS m/e C21H28N4O5S (M+)の計算値 449.1859、実測値 449.1853
【0103】
実施例9
(S,S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔2,5−ジオキソ−4−(3−ヒドロキシベンジル)イミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの調製
【0104】
【化17】
【0105】
N−Fmoc−3−(3−ヒドロキシフェニル)−L−アラニンが手順の工程(iii)で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例3の記載と同様にして化合物を調製した。EI-HRMS m/e C24H28N4O6S (M+)の計算値 501.1808、実測値 501.1816
【0106】
実施例10
2−〔〔(S)−3−シクロヘキシル−2−〔(R,S)−2,5−ジオキソ−4−(4−フルオロベンジル)イミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの調製
【0107】
【化18】
【0108】
N−Fmoc−3−(4−フルオロフェニル)−DL−アラニンが手順の工程(iii)で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例3の記載と同様にして化合物を調製した。EI-HRMS m/e C24H27N4O5SF (M+)の計算値 503.1764、実測値 503.1776
【0109】
実施例11
(S,S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔2,5−ジオキソ−4−(チオフェン−2−イル)メチルイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの調製
【0110】
【化19】
【0111】
N−Fmoc−3−(チオフェン−2−イル)−L−アラニンが手順の工程(iii)で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例3の記載と同様にして化合物を調製した。EI-HRMS m/e C22H26N4O5S2 (M+)の計算値 491.1423、実測値 491.1425
【0112】
実施例12
2−〔〔(S)−3−シクロヘキシル−2−〔(R)−2,5−ジオキソ−4−プロピルイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの調製
【0113】
【化20】
【0114】
(R)−N−Fmoc−2−アミノペンタン酸が手順の工程(iii)で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例3の記載と同様にして化合物を調製した。EI-HRMS m/e C20H28N4O5S (M+)の計算値 437.1859、実測値 437.1850
【0115】
実施例13
(S,S)−2−〔〔2−(4−ベンジル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−3−シクロヘキシルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの調製
【0116】
【化21】
【0117】
N−Fmoc−L−フェニルアラニンが手順の工程(iii)で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例3の記載と同様にして化合物を調製した。EI-HRMS m/e C24H28N4O5S (M+)の計算値 485.1859、実測値 485.1857
【0118】
実施例14
(S,S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロペンチル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの調製
【0119】
【化22】
【0120】
N−Fmoc−3−シクロペンチル−L−アラニンが手順の工程(iii)で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例3の記載と同様にして化合物を調製した。EI-HRMS m/e C23H32N4O5S (M+)の計算値 477.2172、実測値 477.2170
【0121】
実施例15
(S,S)−2−〔〔3−シクロペンチル−2−〔4−(シクロペンチル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの調製
【0122】
【化23】
【0123】
N−Fmoc−3−シクロペンチル−L−アラニンが手順の工程(ii)及び(iii)の両方で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例3の記載と同様にして化合物を調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C22H30N4O5S (M+)の計算値 463.2015、実測値 463.2023
【0124】
実施例16
(S,S)−2−〔〔2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕−3−シクロペンチルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの調製
【0125】
【化24】
【0126】
N−Fmoc−3−シクロペンチル−L−アラニン及びN−Fmoc−3−シクロヘキシル−L−アラニンが、それぞれ手順の工程(ii)及び(iii)で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例3の記載と同様にして化合物を調製した。EI-HRMS m/e C23H32N4O5S (M+)の計算値 477.2172、実測値 477.2164
【0127】
実施例17
(S,S)−3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕−N−(チアゾール−2−イル)プロパンアミドの調製
【0128】
【化25】
【0129】
工程(i)N−メチルピロリジノン(20mL)中のN−Fmoc−3−シクロヘキシル−L−アラニン(3.47g、8.8mmol)、2,6−ジクロロベンゾイルクロリド(3.2mL、22mmol)の混合物を、Wang樹脂(Midwest Bio-Tech、4g、4.4mmol)を充填したフリットポリプロピレンカラムに加えた。懸濁液を5分間振とうし、次にピリジン(2.5mL、30.8mmol)をゆっくりと加え、得られた暗色混合物を周囲温度で一晩振とうした。次に混合物を濾過し、樹脂をN,N−ジメチルホルムアミド(3×30mL)、メタノール(3×30mL)、ジクロロメタン(3×30mL)で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【0130】
工程(ii)工程(i)の樹脂生成物に、N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中の20%ピペリジンを加え、反応混合物を周囲温度で30分間振とうした。混合物を濾過し、樹脂をN,N−ジメチルホルムアミド(3×30mL)、メタノール(3×30mL)、ジクロロメタン(3×30mL)で洗浄した。次に樹脂をN−メチルピロリジノン(10mL)に懸濁し、N−Fmoc−3−シクロヘキシル−L−アラニン(5.2g、13.2mmol)、ジイソプロピルカルボジイミド(2.1mL、13.2mmol)及びHOBT(1.8g、13.2mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩振とうし、濾過した。樹脂をN,N−ジメチルホルムアミド(3×30mL)、メタノール(3×30mL)、ジクロロメタン(3×30mL)で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【0131】
工程(iii)工程(ii)の樹脂生成物に、N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中の20%ピペリジンを加え、反応混合物を周囲温度で30分間振とうした。混合物を濾過し、樹脂をN,N−ジメチルホルムアミド(3×30mL)、メタノール(3×30mL)、ジクロロメタン(3×30mL)で洗浄した。次に樹脂をジクロロメタン(20mL)に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン(2.3mL、13.2mmol)で処理した。次に反応混合物を0℃に冷却し、ジホスゲン(1.6mL、13.2mmol)を滴加した。混合物を撹拌しながら5時間かけて室温に温め、次に濾過し、樹脂をジクロロメタン(3×30mL)で洗浄し、真空下で乾燥させた。次に樹脂をトルエン(200mL)に懸濁し、撹拌した混合物を70℃で4時間加熱した。冷却した樹脂混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタン(3×30mL)で洗浄した。ジクロロメタン(30mL)中の50%トリフルオロ酢酸で1時間処理して、支持体から開裂させた。濾液を濃縮して、褐色の固体を得た。次に逆相HPLCにより精製して、(S,S)−3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパン酸(850mg)を白色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C19H30N2O4 (M+)の計算値 350.2205、実測値 350.2204
【0132】
工程(iv)N−メチルピロリジノン(1mL)中の(S,S)−3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパン酸〔工程(iii);25mg、0.071mmol〕の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(19μL、1.065mmol)及びHBTU(29.3mg、0.078mmol)で処理した。次に反応混合物を2−アミノチアゾール(7.2mg、0.071mmol)で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。次に反応混合物を水(2mL)で希釈し、酢酸エチル(2×3mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(Merck Silica gel 60、230〜400メッシュ、99/1のジクロロメタン/メタノール)を使用して精製して、(S,S)−3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕−N−(チアゾール−2−イル)プロパンアミド(27mg、88%)を白色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C22H32N4O3S (M+)の計算値 433.2273、実測値 433.2270
【0133】
実施例18
(S,S)−〔2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−イル〕オキソ酢酸エチルエステルの調製
【0134】
【化26】
【0135】
実施例17の工程(iv)に記載の条件を使用して、エチル2−アミノ−4−チアゾールグリオキシラートを、(S,S)−3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジニル〕プロパン酸〔実施例17、工程(iii)〕と縮合させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C26H36N4O6S (M+)の計算値 533.2434、実測値 533.2431
【0136】
実施例19
(S,S)−〔2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−イル〕酢酸エチルエステルの調製
【0137】
【化27】
【0138】
実施例17の工程(iv)に記載の条件を使用して、エチル2−アミノ−4−チアゾールアセタートを、(S,S)−3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジニル〕プロパン酸〔実施例17、工程(iii)〕と縮合させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C26H38N4O5S (M+)の計算値 519.2641、実測値 519.2620
【0139】
実施例20
(S,S)−3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕−N−(5−メチルピリジン−2−イル)プロパンアミドの調製
【0140】
【化28】
【0141】
実施例17の工程(iv)に記載の条件を使用して、2−アミノ−5−メチルピリジンを、(S,S)−3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジニル〕プロパン酸〔実施例17、工程(iii)〕と縮合させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C25H36N4O3 (M+)の計算値 441.2866、実測値 441.2869
【0142】
実施例21
(S,S)−6−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕ニコチン酸メチルエステルの調製
【0143】
【化29】
【0144】
実施例17の工程(iv)に記載の条件を使用して、メチル6−アミノニコチナートを、(S,S)−3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジニイル〕プロパン酸〔実施例17、工程(iii)〕と縮合させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C26H36N4O5 (M+)の計算値 485.2764、実測値 485.2768
【0145】
実施例22
(S,S)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパンアミドの調製
【0146】
【化30】
【0147】
実施例17の工程(iv)に記載の条件を使用して、2−アミノ−5−クロロピリジンを、(S,S)−3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジニル〕プロパン酸〔実施例17、工程(iii)〕と縮合させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C24H33N4O3Cl (M+)の計算値 461.2319、実測値 461.2321
【0148】
実施例23
(S,S)−3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕−N−(ピリジン−2−イル)プロパンアミドの調製
【0149】
【化31】
【0150】
実施例17の工程(iv)に記載の条件を使用して、2−アミノピリジンを、(S,S)−3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジニル〕プロパン酸〔実施例17、工程(iii)〕と縮合させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C24H34N4O3 (M+)の計算値 427.2709、実測値 427.2706
【0151】
実施例A
下記の成分を含有する錠剤は従来の方法により調製できる。
成分 1錠剤当たりのmg
式Iで示される化合物 10.0〜100.0
乳糖 125.0
トウモロコシデンプン 75.0
タルク 4.0
ステアリン酸マグネシウム 1.0
【0152】
実施例B
下記の成分を含有するカプセル剤は従来の方法により調製できる。
成分 1カプセル剤当たりのmg
式Iで示される化合物 25.0
乳糖 150.0
トウモロコシデンプン 20.0
タルク 5.0
【0153】
生物活性例:グルコキナーゼ活性
グルコキナーゼアッセイ:グルコース−6−リン酸の産生を、共役酵素としてLeuconostoc mesenteroidesからのグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ(G6PDH、0.75〜1k units/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN)によるNADHの生成と共役させることにより、グルコキナーゼ(GK)をアッセイした(スキーム2)。
【0154】
【化32】
【0155】
組換えヒト肝GK1を、グルタチオンS−トランスフェラーゼ融合タンパク質(GST−GK)〔Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa. Y., Permut, M. A., Magnuson, M., and Matschinsky, F. M. Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth (MODY)-associated glucokinase mutations on the substrate interactions and stability of the enzyme. Biochem. J. 309: 167-173, 1995〕としてE. coliに発現させ、製造会社(Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ)により提供された手順を使用して、グルタチオン−セファロース4Bアフィニティーカラムを用いたクロマトグラフィーにより精製した。以前の研究により、生来(native)GKとGST−GKの酵素特性が実質的に同一であることが示されている(Liang et al, 1995; Neet, K., Keenan, R. P., and Tippett, P.S. Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucokinase. Biochemistry 29;770-777, 1990)。
【0156】
アッセイは、Costar製(Cambridge, MA)の平底96ウエル組織培養プレート中、最終インキュベーション容量120μlを用いて25℃で実施した。インキュベーション混合物は、25mM Hepes緩衝液(pH7.1)、25mM KCl、5mM D−グルコース、1mM ATP、1.8mM NAD、2mM MgCl2、1μMソルビトール−6−リン酸、1mM ジチオトレイトール、試験薬剤又は10%DMSO、18unit/mL G6PDH及びGKを含有した(下記を参照)。有機試薬は、全て純度>98%であり、Sigma Chemical社製(St Louis, MO)のD−グルコース及びHepes以外はBoehringer Mannheim社製であった。試験化合物をDMSOに溶解し、容量12μlのGST−GKを除いたインキュベーション混合物に加えて、最終DMSO濃度10%を得た。この混合物を、SPECTRAmax 250 マイクロプレート分光光度計(Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA)の温度制御チャンバーで10分間プレインキュベートして、温度平衡を得て、次にGST−GK 20μlを加えて反応を開始させた。
【0157】
酵素を加えた後、GK活性の尺度として、340nmにおける光学濃度(OD)の増加が、10分間にわたるインキュベーションの間に観察された。十分なGST−GKを加えて、10%DMSOを含有するが、試験化合物を含有しないウエル中において、10分間にわたるインキュベーションの間にOD340を0.08から0.1ユニットへ増加させた。予備実験は、GK活性を5倍増加させる活性化物質の存在下においてさえも、GK反応がこの時間の間は直線状であったことを確立した。対照ウエルのGK活性を、試験GK活性化物質を含有するウエルの活性と比較し、GK活性を50%増加させる活性化物質の濃度、すなわちSC1.5を計算した。
【0158】
合成実施例に記載された式Iで示される化合物は、全て、30μM以下のSC1.5を有した。
Claims (26)
- 式I:
R1は、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子1〜3個を有する、5員又は6員芳香族複素環(ここで、環は、非置換であるか、又はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ペルフルオロ低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル若しくは−(R5)n−C(O)−OR6で置換されている)であり;
R2は、炭素原子5〜7個を含むシクロアルキル環であり;
R3は、水素;低級アルキル;炭素原子5〜7個を含むシクロアルキル環;非置換アリール;ハロ若しくはヒドロキシで置換されているアリール;又は窒素、酸素若しくは硫黄から選択されるヘテロ原子1若しくは2個を有する、非置換5員若しくは6員芳香族複素環であり;
R4は、水素、低級アルキルであるか、又はR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子5〜7個を含むシクロアルキル環を形成し;
R5は、−C(O)−又は低級アルキルであり;
R6は、低級アルキルであり;
nは、0又は1であり;
*及び**は、それぞれ不斉中心を示す〕で示される化合物、又は
薬学的に許容されうるその塩。 - R1が、非置換チアゾリル若しくはピリジルであるか;又はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ペルフルオロ低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル若しくは−(R5)n−C(O)−OR6で置換されているチアゾリル若しくはピリジルであり、n、R5及びR6が請求項1と同義である、請求項1記載の化合物。
- R1が、ハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ペルフルオロ低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル又は−(R5)n−C(O)−OR6で置換されているチアゾリルであり、n、R5及びR6が請求項1と同義である、請求項1又は2記載の化合物。
- R1が、−(R5)n−C(O)−OR6で置換されているチアゾリルであり、n、R5及びR6が請求項1と同義である、請求項1又は2記載の化合物。
- R1が、ハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ペルフルオロ低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル又は−(R5)n−C(O)−OR6で置換されているピリジルであり、n、R5及びR6が請求項1と同義である、請求項1又は2記載の化合物。
- R1が、ハロ、低級アルキル又は−(R5)n−C(O)−OR6で置換されているピリジルであり、n、R5及びR6が請求項1と同義である、請求項1又は2記載の化合物。
- R2が、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R2がシクロペンチルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R2がシクロヘキシルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、水素;低級アルキル;シクロペンチル;シクロヘキシル;フェニル;ナフチル;チオフェニル;ハロで置換されているフェニル;又はヒドロキシで置換されているフェニルである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、水素又は低級アルキルである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- R3がチオフェニルである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- R3がナフチルである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、場合によりハロ又はヒドロキシで置換されているフェニルである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、水素又は低級アルキルである、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
- R3及びR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル環を形成する、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
- R5が−C(O)−である、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- R5が低級アルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- nが0である、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
- nが1である、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、非置換チアゾリル若しくはピリジルであるか;又はハロ、低級アルキル若しくは−(R5)n−C(O)−OR6で置換されているチアゾリル若しくはピリジルであり;R2が、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり;R3が、水素、低級アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル若しくはチオフェニルであるか、又はハロで置換されているフェニル若しくはヒドロキシで置換されているフェニルであり;R4が、水素、低級アルキルであるか、又はR3及びR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル環を形成し;R5が、−C(O)−又は低級アルキルであり;R6が低級アルキルであり;そしてnが0又は1である、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物。
- (S,S)−2−〔〔2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕−3−シクロペンチルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
(S,S)−2−〔〔3−シクロペンチル−2−〔4−(シクロペンチル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
(S,S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロペンチル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
(S,S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
(S,S)−〔2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−イル〕オキソ酢酸エチルエステル、
(S,S)−〔2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−イル〕酢酸エチルエステル、
(S,S)−2−〔〔2−(4−ベンジル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−3−シクロヘキシルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
2−〔〔(S)2−〔(R)−4−(4−クロロベンジル)−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕−3−シクロヘキシルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
(S,S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔2,5−ジオキソ−4−(4−ヒドロキシベンジル)イミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
(S,S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔2,5−ジオキソ−4−(3−ヒドロキシベンジル)イミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
2−〔〔(S)−3−シクロヘキシル−2−〔(R,S)−2,5−ジオキソ−4−(4−フルオロベンジル)イミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
(S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
2−〔〔(S)−3−シクロヘキシル−2−〔(R)−2,5−ジオキソ−4−プロピルイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
(S,S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔2,5−ジオキソ−4−(ナフタレン−2−イル)メチルイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
(S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−(2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ〔4.4〕ノン−3−イル)プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
(S,S)−2−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔2,5−ジオキソ−4−(チオフェン−2−イル)メチルイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
(S,S)−3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕−N−(チアゾール−2−イル)プロパンアミド、
(S,S)−6−〔〔3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパノイル〕アミノ〕ニコチン酸メチルエステル、
(S,S)−3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕−N−(5−メチルピリジン−2−イル)プロパンアミド、
(S,S)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕プロパンアミド、及び
(S,S)−3−シクロヘキシル−2−〔4−(シクロヘキシル)メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル〕−N−(ピリジン−2−イル)プロパンアミドからなる群より選択される、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物。 - 治療上活性な物質として使用するための、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項25記載の方法のいずれか一方により調製される化合物。
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