JP3842131B2 - ヒダントイン含有グルコキナーゼ活性化物質 - Google Patents
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Description
【０００１】
グルコキナーゼ（ＧＫ）は哺乳動物に見出される４種のヘキソキナーゼの１種である〔Colowick, S.P., The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, NY, pages 1-48, 1973〕。ヘキソキナーゼはグルコース代謝の最初の段階、すなわちグルコースのグルコース−６−リン酸への変換を触媒する。グルコキナーゼは限定された細胞分布を有し、主に膵臓β細胞及び肝実質細胞に見出される。加えて、ＧＫは、全身グルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を演じることが知られているこれらの２種類の細胞におけるグルコース代謝の速度調節酵素である〔Chipkin, S.R., Kelly, K.L., and Ruderman, N.B. Joslin's Diabetes (C.R. Khan and G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pages 97-115, 1994〕。ＧＫが最大活性の半分を示すグルコースの濃度は約８mMである。他の３種のヘキソキナーゼは、かなり低い濃度（＜１mM）でグルコースにより飽和される。したがって、ＧＫ経路を通過するグルコース流量は、炭水化物含有食の後、血中グルコースの濃度が空腹時濃度（５mM）から食後濃度（約１０〜１５mM）に増加するに従って上昇する〔Printz, R.G., Magnuson, M.A., and Granner, D.K. Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, and D.B. McCormick, eds.), Annual Review. Inc., Palo Alto, CA, pages 463-496, 1993〕。これらの所見は、１０年以上前に、ＧＫがβ細胞及び肝細胞におけるグルコースセンサーとして機能するという仮説に寄与した（Meglasson, M.D. and Matschinsky, F.M. Amre, J. Physiol. 246, E1-E13, 1984）。近年、形質転換動物における研究により、ＧＫが実際に全身グルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を演じることが確認されている。ＧＫを発現しない動物は、重篤な糖尿病により誕生の数日以内に死亡するが、ＧＫを過剰発現する動物は、向上したグルコース耐性を有する（Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996）。グルコース暴露の増加は、β細胞のＧＫと共役してインスリン分泌を増加させ、肝細胞のＧＫと共役してグリコーゲン沈着を増加させ、そして、おそらくグルコース生産を減少させる。
【０００２】
若年者のII型成人発病型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）が、ＧＫ遺伝子における突然変異の機能損失により引き起こされるという所見は、ＧＫがヒトにおいてグルコースセンサーとしても機能することを示唆する（Liang. Y., Kesavan, P., Wang, L. et al.. Biochem. J. 309, 167-173, 1995）。ヒトにおいてグルコース代謝を調節するＧＫの重要な役割を裏付ける更なる証拠が、増加した酵素活性を伴うＧＫの突然変異形態を発現した患者の同定によって提供された。これらの患者は、血漿インスリン濃度が不適切に上昇したことに関連する空腹時低血糖症を示した（Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998）。ＧＫ遺伝子の突然変異は、大多数のII型糖尿病の患者には見出されないが、ＧＫを活性化させ、それによりＧＫセンサー系の感受性を向上させる化合物は、全てのII型糖尿病に特徴的な高血糖症の処置において依然として有用である。グルコキナーゼ活性化物質は、β細胞及び肝細胞におけるグルコース代謝の流量を増加させ、共役してインスリン分泌を増加させる。そのような作用物質はII型糖尿病の処置に有用である。
【０００３】
本発明は式Ｉ：
【０００４】
【化５】
【０００５】
〔式中、
Ｒ1は、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子１〜３個を有する、５員又は６員芳香族複素環（ここで、環は、非置換であるか、又はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ペルフルオロ低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル若しくは−（Ｒ5）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6で置換されている）であり；
Ｒ2は、炭素原子５〜７個を含むシクロアルキル環であり；
Ｒ3は、水素；低級アルキル；炭素原子５〜７個を含むシクロアルキル環；非置換アリール；ハロ若しくはヒドロキシで置換されているアリール；又は窒素、酸素若しくは硫黄から選択されるヘテロ原子１若しくは２個を有する、非置換５員若しくは６員芳香族複素環であり；
Ｒ4は、水素、低級アルキルであるか、又はＲ3及びＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子５〜７個を含むシクロアルキル環を形成し；
Ｒ5は、−Ｃ（Ｏ）−又は低級アルキルであり；
Ｒ6は、低級アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；＊及び＊＊は、それぞれ不斉中心を示す〕で示される置換ヒダントインを含む化合物、及び薬学的に許容されうるその塩を提供する。
【０００６】
式Ｉで示される化合物は、グルコキナーゼを活性化することが見出されている。グルコキナーゼ活性化物質は、II型糖尿病の処置においてインスリン分泌を増加させるために有用である。したがって本発明の化合物は、グルコキナーゼ活性化物質としてのその活性の観点から、インスリンの分泌を増加させるために有用である。
【０００７】
本発明は、また、式Ｉで示される化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物に関する。更に、本発明は、治療上活性な物質としてのそのような化合物の使用、ならびにII型糖尿病を処置又は予防する医薬の調製のためのその使用に関する。本発明は、更に、式Ｉで示される化合物の調製方法に関する。その上、本発明は、II型糖尿病の予防又は治療上の処置の方法であって、式Ｉで示される化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【０００８】
更に詳細には、本発明は上記の式Ｉで示される化合物に係る。特に本発明は、下記の化合物（ここで、
Ｒ2及びＲ3は、共にシクロヘキシルであるか、又は
Ｒ3は、低級アルキルである場合、メチル、エチル、プロピル若しくはブチルであるか、又は
Ｒ4は、低級アルキルである場合、メチル若しくはエチル（特にＲ3及びＲ4の両方がそのように定義された化合物）であるか、又は
Ｒ1は、置換されている場合、ハロ、低級アルキル若しくは−（Ｒ5）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6で置換されている）に係るか、又はこれらの条件のうち、いずれか２個以上、若しくは全ての条件が合う化合物に係る。Ｒ1、Ｒ2又はＲ3が特定されない本発明の任意の化合物では、変数がこの段落に記載されたものと同様であることが好ましい。
【０００９】
式Ｉの特定の好ましい化合物には、Ｒ1が、置換又は非置換チアゾリルである化合物（化合物Ａ）が含まれる。化合物Ａの実施態様には、Ｒ1が、ハロ、低級アルキル又は−（Ｒ5）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6、特に−（Ｒ5）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6で置換されているチアゾリルである化合物（化合物Ａ−１）がある。化合物Ａ−１では、Ｒ2がシクロペンチル又はシクロヘキシルであることが好ましい。また、Ｒ3が、シクロペンチル又はシクロヘキシルであることも好ましい。Ｒ4が、水素であることが好ましい。Ｒ2及びＲ3が、シクロヘキシルであることが特に好ましい。
【００１０】
化合物Ａ−１の好ましい実施態様では、Ｒ2及びＲ3は、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、Ｒ4は水素である（化合物Ａ−１ａ）。化合物Ａ−１ａの一つの実施態様では、ｎは０（例えば、チアゾリルは−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6で置換されている）である。そのような化合物の例は、以下のものである。
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−３−シクロペンチルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロペンチル−２−〔４−（シクロペンチル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、及び
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロペンチル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【００１１】
そのような化合物において、Ｒ2及びＲ3が両方ともシクロヘキシルであってよく、例えば、（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルである。
【００１２】
化合物Ａ−１ａの他の実施態様では、Ｒ5は、−Ｃ（Ｏ）−又は低級アルキル（例えば、チアゾリルは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6又は低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6で置換されている）である。加えて、そのような化合物では、Ｒ2及びＲ3はシクロヘキシルであってよい。そのような化合物の例は、以下のものである。
（Ｓ，Ｓ）−〔２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−イル〕オキソ酢酸エチルエステル、及び
（Ｓ，Ｓ）−〔２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−イル〕酢酸エチルエステル。
【００１３】
化合物Ａ１の他の実施態様では、Ｒ2は、シクロペンチル又はシクロヘキシルである（化合物Ａ−１ｂ）。化合物Ａ−１ｂの一つの実施態様では、Ｒ3は、置換されている又は非置換のフェニルであり、Ｒ4は水素である。これらの化合物の例は、以下のものである。
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔２−（４−ベンジル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロヘキシルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
２−〔〔（Ｓ）２−〔（Ｒ）−４−（４−クロロベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−３−シクロヘキシルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔２，５−ジオキソ−４−（４−ヒドロキシベンジル）イミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔２，５−ジオキソ−４−（３−ヒドロキシベンジル）イミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、及び
２−〔〔（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔（Ｒ，Ｓ）−２，５−ジオキソ−４−（４−フルオロベンジル）イミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【００１４】
化合物Ａ１−ｂの他の実施態様では、Ｒ3及びＲ4のうち少なくとも１つが低級アルキルである。そのような化合物の例は、以下のものである。
（Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、及び
２−〔〔（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−プロピルイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【００１５】
化合物Ａ−１ｂの更に他の実施態様では、Ｒ3はナフチルであり、Ｒ4は水素である。そのような化合物の例は、（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔２，５−ジオキソ−４−（ナフタレン−２−イル）メチルイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルである。
【００１６】
化合物Ａ−１ｂの他の実施態様では、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子５〜７個を含むシクロペンチル環を形成する。そのような化合物の例は、（Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ〔４．４〕ノン−３−イル）プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルである。
【００１７】
化合物Ａ−１ｂの他の実施態様では、Ｒ3は、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子１又は２個を有する、非置換５員又は６員芳香族複素環である。そのような化合物の例は、（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔２，５−ジオキソ−４−（チオフェン−２−イル）メチルイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルである。
【００１８】
化合物Ａ（Ｒ1が、置換又は非置換のチアゾリルである、式Ｉで示される化合物）の一つの実施態様では、Ｒ1は非置換のチアゾリルである（化合物Ａ−２）。Ｒ2及びＲ3がシクロヘキシルであり、Ｒ4が水素であることが好ましい。そのような化合物Ａ−２の例は、（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミドである。
【００１９】
式Ｉの好ましい化合物では、Ｒ1は置換又は非置換のピリジンである（化合物Ｂ）。Ｒ2がシクロペンチル又はシクロヘキシル、特にシクロヘキシルであることが好ましい。また、Ｒ3がシクロペンチル又はシクロヘキシル、特にシクロヘキシルであることが好ましい。Ｒ4が水素であることが好ましい。
【００２０】
化合物Ｂの一つの実施態様では、Ｒ2はシクロヘキシルである。Ｒ2がシクロヘキシルであるそのような化合物では、Ｒ3がシクロヘキシルであり、Ｒ4が水素であることが好ましい（化合物Ｂ−１）。
【００２１】
化合物Ｂ−１の一つの実施態様では、Ｒ1は置換ピリジンである。好ましくは、ピリジンは、−（Ｒ5）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6、特にｎが０であり、Ｒ6が低級アルキル、例えばメチルであるもの（例えば、メトキシカルボニル）で置換されている。そのような化合物の例は、以下のものである。
（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド、
（Ｓ，Ｓ）−６−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕ニコチン酸メチルエステル、及び
（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパンアミド。
【００２２】
化合物Ｂ−１の他の実施態様では、Ｒ1は非置換のピリジンである。そのような化合物の例は、（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミドである。
【００２３】
式Ｉで示される化合物において、「*」及び「**」は２個の個別の不斉中心を示す。「**」で示される位置の（Ｓ）鏡像異性体が好ましい。しかし本発明の化合物は、純粋な（Ｒ）（Ｒ）、純粋な（Ｓ）（Ｓ）、純粋な（Ｒ）（Ｓ）、純粋な（Ｓ）（Ｒ）、又は純粋な鏡像異性体の任意の混合物であってよい。
【００２４】
本明細書を通して使用されるように、特記のない限り、用語「低級アルキル」は、炭素原子１〜６又は１〜７個を有する直鎖状及び分岐鎖状の両方のアルキル基を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルであり、好ましくはメチル及びエチルである。特記のない限り、プロピルは、プロピルの両方の形態（例えば、イソプロピル、ｎ−プロピル）を含むことが理解され、ブチルは全ての形態（例えば、イソブチル、ｎ−ブチル、tert−ブチル）を含むことが理解される。Ｒ3に好ましいものは、メチル、エチル、プロピル又はブチルである。Ｒ4に好ましいものは、メチル又はエチルである。
【００２５】
用語「シクロアルキル環」は、炭素原子３〜７個の環であってよいが、好ましくは炭素原子５〜７個であり、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル及びシクロプロピルである。更に好ましいシクロアルキル基は、炭素原子５又は６個を含み、例えば、シクロペンチル及びシクロヘキシルであり、シクロヘキシルが最も好ましい。したがって本発明の一つの実施態様では、例えば、シクロアルキル基Ｒ2は、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。他の実施態様では、シクロアルキル基Ｒ2はシクロペンチルである。更に他の実施態様では、シクロアルキル基Ｒ2はシクロヘキシルである。
【００２６】
本明細書中で使用されるように、「ペルフルオロ低級アルキル」は、低級アルキル基の全ての水素がフルオロで置換されているか、交換されているあらゆる低級アルキル基を意味する。そのうち、好ましいペルフルオロ低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル等である。
【００２７】
本明細書中で使用されるように、「低級アルキルチオ」は、チオ基が分子の残部に結合している上記と同義の低級アルキル基を意味する。同様に、「ペルフルオロ低級アルキルチオ」は、チオ基が分子の残部に結合している上記と同義のペルフルオロ低級アルキル基を意味する。本明細書中で使用されるように、「低級アルキルスルホニル」又は「低級アルキルスルフィニル」は、スルホニル又はスルフィニル基が分子の残部に結合している上記と同義の低級アルキル基を意味する。同様に、「ペルフルオロ低級アルキルスルホニル」は、スルホニル基が分子の残部に結合している上記と同義のペルフルオロ低級アルキル基を意味する。
【００２８】
Ｒ3及びＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子５〜７個を含むシクロアルキル環を形成する場合、これは、環炭素原子及びその環炭素原子をＲ3と結合させているメチレンを含み、Ｒ3及びＲ4がそれぞれメチレンの場合、シクロブチルが形成される。Ｒ3がメチレンであり，Ｒ4がエチレンである場合、シクロペンチルが形成される。Ｒ3及びＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって形成する好ましいシクロアルキル環は、シクロペンチルである。
【００２９】
本明細書中で使用されるように、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、特記のない限り、全４種のハロゲン、すなわちフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００３０】
Ｒ1は、硫黄、酸素及び窒素からなる群より選択されるヘテロ原子１〜３個、好ましくは１又は２個を含む、あらゆる５員又は６員飽和複素環であり、Ｒ3は、当該飽和複素環でありうる。あらゆるそのような５員又は６員芳香族複素環を、本発明の方法に使用することができる。そのうち、Ｒ1にとって好ましい環は、チアゾール及びピリジン（特にピリジン）であり、Ｒ3にとって好ましい環は、チオフェンである。Ｒ1は、Ｒ3が複素環である場合はＲ3も、炭素原子を介して式Ｉで示される分子の残部に結合されている。例えばチアゾリル又はピリジルのような上記の基Ｒ1は、場合により環炭素原子上でハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ペルフルオロ低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル若しくは−（Ｒ5）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6（ここで、ｎ、Ｒ5及びＲ6は上記式Ｉと同義である）で置換されてよい。チアゾリル基Ｒ1の好ましい置換基は、式：−（Ｒ5）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6（式中、ｎ、Ｒ5及びＲ6は上記式Ｉと同義である）の置換基である。ピリジル基Ｒ1の好ましい置換基は、ハロ、低級アルキル又は−（Ｒ5）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6（ここで、ｎ、Ｒ5及びＲ6は上記式Ｉと同義である）である。Ｒ1は、好ましくはモノ置換されているが、ジ−又はトリ置換されてよい。特にピリジンにとって好ましい置換基は、低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）カルボニルである。
【００３１】
本明細書中で使用されるように、用語「アリール」は、炭素原子６〜１０個を有する芳香族炭化水素環、例えば、フェニル又はナフチルを示す。
【００３２】
好ましい基Ｒ3は、水素；低級アルキル；シクロペンチル；シクロヘキシル；フェニル；ナフチル；チオフェニル；ハロで置換されているフェニル；又はヒドロキシで置換されているフェニルから選択される。一つの実施態様では、Ｒ3は、水素又は低級アルキルである。他の実施態様では、Ｒ3は、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。更に別の実施態様では、Ｒ3はチオフェニルである。更に別の実施態様では、Ｒ3はナフチルである。更に別の実施態様では、Ｒ3は、場合によりハロ又はヒドロキシで置換されているフェニルである。好ましい基Ｒ4は、水素及び低級アルキルである。一つの実施態様では、Ｒ5は−Ｃ（Ｏ）−である。他の実施態様では、Ｒ5は低級アルキルである。一つの実施態様では、ｎは０である。他の実施態様では、ｎは１である。
【００３３】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ1が、非置換チアゾリル若しくはピリジルであるか；又はハロ、低級アルキル若しくは−（Ｒ5）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6で置換されているチアゾリル若しくはピリジルであり；Ｒ2が、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；Ｒ3が、水素、低級アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル若しくはチオフェニルであるか、又はハロで置換されているフェニル若しくはヒドロキシで置換されているフェニルであり；Ｒ4が、水素、低級アルキルであるか、又はＲ3及びＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル環を形成し；Ｒ5が、−Ｃ（Ｏ）−又は低級アルキルであり；Ｒ6が低級アルキルであり；そしてｎが０又は１であるものである。
【００３４】
本発明の特に好ましい化合物は下記である：
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−３−シクロペンチルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロペンチル−２−〔４−（シクロペンチル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロペンチル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−〔２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−イル〕オキソ酢酸エチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−〔２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−イル〕酢酸エチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔２−（４−ベンジル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロヘキシルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
２−〔〔（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−４−（４−クロロベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−３−シクロヘキシルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔２，５−ジオキソ−４−（４−ヒドロキシベンジル）イミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔２，５−ジオキソ−４−（３−ヒドロキシベンジル）イミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
２−〔〔（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔（Ｒ，Ｓ）−２，５−ジオキソ−４−（４−フルオロベンジル）イミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
２−〔〔（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−プロピルイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔２，５−ジオキソ−４−（ナフタレン−２−イル）メチルイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ〔４．４〕ノン−３−イル）プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔２，５−ジオキソ−４−（チオフェン−２−イル）メチルイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
（Ｓ，Ｓ）−６−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕ニコチン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド、
（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパンアミド、及び
（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド。
【００３５】
本発明の化合物は、以下に示した反応スキームにより調製してよい。
【００３６】
用語「樹脂」は、固相ペプチド合成における使用に適した特性を有するあらゆる従来のポリマー樹脂を示す。適切な特性を有する樹脂は、不活性であり、物理的に安定であり、無機溶媒に不溶性であり、そして既知の化学条件下で影響を受けやすいリンカー機能性を有する。好ましくは、化学的に影響を受けやすい機能的リンカーを有するポリスチレン樹脂、例えばトリチル樹脂、特にWang樹脂である。
【００３７】
用語「アミノ保護基」は、開裂して遊離アミノ基が得られる、あらゆる従来のアミノ保護基を意味する。好ましい保護基は、ペプチド合成に使用される従来のアミノ保護基である。特に好ましくは、第二級ジアルキルアミンで処理することにより開裂しうるアミノ保護基である。特に好ましいアミノ保護基は、９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルバマートである。
【００３８】
「オルトゴナル」は、アミノ保護基と樹脂の関係を記載するために使用される用語である。樹脂ペプチド結合とアミノ保護基が同じ条件下で影響を受けるべきではないという点から、樹脂とアミノ保護基は適合しなければならない。ある化合物を合成する間、樹脂に化合物を結合させたままで化合物から保護基を開裂できるようにするべきである。換言すれば、アミノ保護基が化合物から離れる条件が、化合物を樹脂から離す原因となるべきではない。アミノ保護基が塩基性又は弱酸性条件下で開裂されうることが好ましく、なぜならば、好適なWang型樹脂が、強酸性条件下（すなわち、約pH０〜約pH１）で開裂されうるからである。当業者は、オルトゴナルアミノ保護基−樹脂のセットを選択するために必要な条件を容易に決定することができる。
【００３９】
本明細書中で使用されるように、用語「薬学的に許容されうる塩」は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等のような無機及び有機の両方の薬学的に許容されうる酸の任意の塩を含む。用語「薬学的に許容されうる塩」は、また、アミン塩、トリアルキルアミン塩等のあらゆる薬学的に許容されうる塩基塩を含む。そのような塩は、標準的な技術を使用して当業者により極めて容易に形成されうる。
【００４０】
本発明によると、式Ｉで示される化合物は下記の反応スキームにより製造される。式Ｉで示されるあらゆる化合物が、反応スキーム１に示されるようにして製造されてよい。式Ｉ−Ａで示されるあらゆる化合物が、反応スキーム２に示されるようにして製造されてよい。反応スキーム３は、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノチアゾール−４−カルボン酸（これは、スキーム２における化合物３（ここで、ＰＧは保護基Ｆｍｏｃである）である）をどのようにして製造するかを示す。
【００４１】
【化６】
【００４２】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義であり、そしてＰＧ1及びＰＧ2は、アミン保護基（これは、等価物であってもよく又はなくてもよく、リンカー−Ｏ結合に適合する条件下で開裂されうる）である〕。
【００４３】
【化７】
【００４４】
〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、前記と同義であり、ＰＧ、ＰＧ1及びＰＧ2は、アミン保護基（これは、等価物であっても又はなくてもよく、リンカー−Ｏ結合に適合する条件下で除去されうる）であり、そして環Ａは、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子１、２、又は３個を有する、５員又は６員複素芳香族環を表す〕。
【００４５】
【化８】
【００４６】
本発明の化合物の合成は、それぞれ所望の配列のアミノ酸を他のアミノ酸若しくはその基に１個づつ連続して付加する手順によるか、又は最初に所望のアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントを従来のようにして合成し、次に縮合して化合物を得る手順により実施してよい。
【００４７】
そのような本発明の新規化合物を合成する従来の手順には、例えばあらゆる固相ペプチド合成法が含まれる。そのような方法において、新規化合物の合成は、固相法の一般原則に従って、所望のアミノ酸基を、成長しているペプチド鎖に１個づつ連続して組み込むことにより実施できる〔Merrifield, R. B., J. Amer. Chem. Soc. 1963, 85, 2149-2154; Barany et al., The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology, Vol. 2, Gross, E. and Meienhofer, J., Eds. Academic Press 1-284 (1980); Bunin. B., Combinatorial Index, Academic Press (1998)〕。
【００４８】
ペプチドの化学合成に共通していることは、種々のアミノ酸部分の反応側鎖基を適切な保護基で保護することであり、それは、保護基が最終的に除去されるまで、その部位で化学反応が起こることを防止する。また、通常共通していることは、物質がカルボキシル基で反応し、続いてαアミノ保護基が選択的に除去され、その後その部位で反応が起こる間、アミノ酸又はフラグメントのαアミノ基を保護することである。特定の保護基が固相合成法に関して下記に記載されているが、各アミノ酸を、液相合成におけるそれぞれのアミノ酸に従来使用される任意の保護基により保護できることを注意するべきである。
【００４９】
例えば、αアミノ基は、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）及び置換ベンジルオキシカルボニルのような芳香族ウレタン型保護基、例としてはｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−ビフェニルイソプロポキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）；脂肪族ウレタン型保護基、例としてはｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル及びアリルオキシカルボニルから選択される適切な保護基により保護されてよい。本件において、Ｆｍｏｃがαアミノ保護に最も適切である。グアニジノ基は、ニトロ、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）、Ｚ、ペンタメチルクロマンスルホニル（Ｐｍｃ）、アダマンチルオキシカルボニル及びＢｏｃから選択される適切な保護基により保護されてよい。Ｐｍｃがアルギニン（Ａｒｇ）に最も適切である。
【００５０】
溶媒のジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とＮ−メチルピロリジノン及びトルエンは、Fisher社又はBurdick and Jackson社から購入され、更に蒸留することなく使用してよい。トリフルオロ酢酸は、Halocarbon社又はFluka社から購入され、更に精製することなく使用される。ジイソプロピルカルボジイミド及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）は、Fluka社又はAldrich社から購入され、更に精製することなく使用される。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）は、Sigma Chemical社から購入され、更に精製することなく使用してよい。保護アミノ酸は、特記のない限り、一般的に好ましくはＬ配置であり、Bachem社、Advanced ChemTech社又はNeosystem社から購入してよい。そのようなアミノ酸を、アミノ酸合成のいくつかの周知の方法のうちのいずれか一つを使用して化学的に合成してもよい。本発明で示される化合物を調製するために使用されるアミノ酸５及び７の配置は、式Ｉの＊＊及び＊位置それぞれの配置を決定する。したがって、所望の最終配置を想定してアミノ酸配置を選択することが有用である。Ｌアミノ酸は（Ｓ）絶対配置を有し、Ｄアミノ酸は（Ｒ）絶対配置を有する。
【００５１】
本発明の化合物を、Merrifield又はBuninにより記載された原理及び一般的方法に従って固相合成を使用して調製してよいが、前述したように、当該技術に既知の他の等価な化学合成を使用することもできる。固相合成は、Ｎ保護アミノ酸を適切な樹脂にカップリングすることにより、ペプチドのＣ末端から開始される。そのような出発材料は、Ｎ保護アミノ酸を、エステル結合によりｐ−ベンジルオキシベンジルアルコール（Wang）樹脂に結合させるか、又はＦｍｏｃリンカー、例えば、ｐ−〔（Ｒ，Ｓ）−α−〔１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシホルムアミド〕−２，４−ジメチルオキシベンジル〕フェノキシ酢酸（Rinkリンカー）との間のアミド結合によりベンズヒドリルアミン（ＢＨＡ）樹脂と結合させることにより調製できる。ヒドロキシメチル樹脂の調製は、当該技術に周知である。Wang樹脂支持体は市販されており、合成される所望のペプチドがＣ末端でエステル又は置換アミドを有する場合、一般的に使用されている。出発樹脂結合アミノ酸を形成するため、Ｆｍｏｃ Ｎ保護アミノ酸を、混合無水物を形成することにより活性化させ、次にエステル結合を介してヒドロキシメチル樹脂とカップリングさせる。いくつかの試薬を使用して混合無水物を形成し、Ｃ末端アミノ酸由来のカルボニル基を、Wang樹脂中のヒドロキシメチル基による求核攻撃のため、電子又は立体効果のいずれかによって優先的に活性化する。例えば、混合無水物の形成に使用される適切な化合物は、トリメチルアセチルクロリド、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド及び２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド、好ましくは２，６−ジクロロベンゾイルクロリドである。
【００５２】
その後、アミノ酸又は模倣物のＦｍｏｃ保護形態を２〜５当量のアミノ酸及び適切なカップリング試薬と共に使用して、次にアミノ酸又は模倣物を、Wang樹脂とカップリングさせる。それぞれのカップリングの後、樹脂を洗浄し、真空下で乾燥させてよい。アミノ酸の樹脂への装填は、Ｆｍｏｃアミノ酸樹脂のアリコートのアミノ酸分析により測定するか、又はＦｍｏｃ基のＵＶ分析により測定する。
【００５３】
１又は２サイクルを通して樹脂にアミノ酸を連続して付加する。それぞれのサイクルにおいて、Ｎ末端Ｆｍｏｃ保護基を樹脂結合アミノ酸から塩基条件下で除去する。不活性溶媒中のピペリジン、ピペラジン又はモルホリン、好ましくはピペリジン（２０〜４０％v/v）のような第二級アミン塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが特にこの目的に有用である。αアミノ保護基の除去に続いて、次に保護アミノ酸を所望の順番で徐々にカップリングしてＮ−Ｆｏｍｃ保護ペプチド樹脂を得る。ペプチドの固相合成におけるアミノ酸のカップリングに使用される活性化試薬は、当該技術において周知である。例えば、そのような合成に適切なカップリング試薬は、〔（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ〕トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、〔（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ〕トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）及びジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）であり、好ましくはＨＢＴＵ及びＤＩＣである。Barany及びMerrifieldにより〔The Peptides, Vol. 2, J. Meienhofer, ed., Academic Press, 1979, pp 1-284〕に記載された他の活性剤を使用してよい。カップリングは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン、好ましくはＮ−メチルピロリジノンのような不活性溶媒中、場合により、ラセミ化を最小限に抑え、反応速度を増加させる物質の存在下で都合よく実施される。それらのうち、そのような物質は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）である。本発明の場合、ＨＯＢＴが好ましい。
【００５４】
典型的なカップリングサイクルのプロトコールは下記である（方法Ｂ）。
【００５５】
【表１】
【００５６】
全ての洗浄及びカップリングのための溶媒は、例えば１０〜２０ml/g樹脂の容量で計量される。合成中のカップリング反応を、カイザーニンヒドリン試験のようなアッセイにより監視して完成の程度を測定する〔Kaiser et at. Anal. Biochem. 1970, 34, 595-598〕。
【００５７】
必要な数のアミノ酸ユニットを樹脂に組み込ませた場合、Ｎ末端Ｆｍｏｃ基を方法Ｂの工程１〜４を使用して開裂してよく、脱保護アミンをホスゲン又はホスゲン等価物と反応させてイソシアナートを形成する。この変換に選択される試薬は、トリクロロメチルクロロホルマート（ジホスゲン）である。反応は不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、プロトン受容体の存在下で実施される。樹脂結合イソシアナートの懸濁液が加熱される場合、イソシアナート部分が近隣のアミド基の窒素と縮合して２，５−ジオキソイミダゾリジン環を形成する環化が起こる。
【００５８】
化合物を下記の手順により樹脂から開裂してよく、その条件は、他の保護基が存在する場合、それらを除去するものでもある。ペプチド樹脂を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の混合物（１：１）中で、場合により陽イオン掃去剤、例えば、エタンジチオール、ジメチルスルフィド、アニソール又はトリエチルシランの存在下、室温で６０分間振とうする。開裂溶液を濾過して樹脂を排除し、濃縮乾固し、次に生成物それ自体を反応スキーム１及び反応スキーム２に示した次の変換に使用する。
【００５９】
式１で示される化合物を、反応スキーム１及び反応スキーム２に概説した方法により調製できる。反応スキーム２は、式１により表現される全ての化合物を調製するために使用できる一般的手順であるが、本件では、Ｒ2及びＲ3がシクロアルキルに限定され、Ｒ4が水素である場合、Ｒ1が変化する化合物の調製に特に有用である。反応スキーム１は式Ｉ−Ａで示される化合物の調製に使用される。
【００６０】
反応スキーム２では、Ｎ保護アミノ酸３（反応スキーム３を参照）を、Wang樹脂２及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン、好ましくはピリジンのようなプロトン受容体の存在下、２，６−ジクロロベンゾイルクロリドで処理することにより混合無水物に変換して、構造４の樹脂結合アミノ酸を得る。反応は、都合よくは、不活性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン、好ましくはＮ−メチルピロリジノン中、０℃〜室温、最も都合よくは室温で実施される。４を構造６で示される樹脂結合化合物へ変換することは、方法Ｂで概説されたプロトコールを使用して達成できる。このように、構造４で示される樹脂結合アミノ酸をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のピペリジンによりＮ脱保護した後、次に生成物を、Ｎ−メチルピロリジノン中のジイソプロピルカルボジイミドとＨＯＢＴの存在下、構造５で示されるＮα保護アミノ酸によりアシル化する。脱保護及びＮアシル化は、約０℃〜約室温の温度、好ましくは約室温で実施される。４から６へ変換するために上記のカップリングサイクルを使用して、構造７で示されるＮα保護アミノ酸を構造６で示される樹脂結合化合物に組み込む。このように、構造６で示される化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のピペリジンで連続して脱保護し、次に、Ｎ−メチルピロリジノン中のジイソプロピルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、構造７で示される化合物と約０℃〜約室温の温度、好ましくは約室温でカップリングさせて、構造８で示される樹脂結合化合物を得る。
【００６１】
構造８で示される化合物におけるＮ末端保護基ＰＧ2を、不活性溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、第二級アミン塩基、好ましくはピペリジンで処理して除去し、次にホスゲン又はホスゲン等価試薬と反応させて、連続した２工程で最終的に構造１０で示される２，５−ジオキソイミダゾリジンを得る。中間体イソシアナート９を得る反応は、プロトン受容体、例えば、ピリジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン、好ましくはジイソプロピルエチルアミンの存在下、不活性溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素中、トリクロロメチルクロロホルマート（ジホスゲン）を使用して、約０℃〜約室温の温度、好ましくは約室温で都合よく実施される。中間体イソシアナートの熱誘導環化は、不活性溶媒、例えばトルエン中の構造９で示される樹脂結合イソシアナートの懸濁液を、５０℃〜混合物の還流温度、好ましくは約７０℃で加熱して、構造１０で示される樹脂結合化合物を得ることにより実施される。
【００６２】
組み込まれたペプチド樹脂１０を固体支持体から開裂して構造１１で示される酸を得ることは、強酸、例えば、メタンスルホン酸、フッ化水素酸又はトリフルオロ酢酸、好ましくはトリフルオロ酢酸中の１０の懸濁液を、場合により陽イオン掃去剤及び不活性共溶媒、例えばジクロロメタンの存在下で振とうして達成される。反応は、約０℃〜約室温の温度、好ましくは約室温で都合よく実施される。
【００６３】
合成を完了させるために、構造１１で示される酸をアルコール（Ｒ6ＯＨ）と反応させてエステル１を形成する。エステル化は、有機化学の分野で平均的な技能を持つ者に周知の多くの方法を使用して達成できる。変換は、カップリング試薬、例えば、多くの有用なカルボジイミド類のうちの１種、好ましくは水可溶性１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを使用し、場合によりＲ6ＯＨ又はＲ6ＯＨの混合物と不活性共溶媒、例えば、ジクロロメタンを反応溶媒として使用して都合よく実施される。反応は、約０℃〜約室温、好ましくは約室温で実施される。
【００６４】
同様に、反応スキーム１では、構造５で示されるＮα保護アミノ酸を、Wang樹脂２及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン、好ましくはピリジンのようなプロトン受容体の存在下、２，６−ジクロロベンゾイルクロリドで処理することにより混合無水物に変換して、構造１２で示される樹脂結合アミノ酸を得る。反応は、都合よくは、不活性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン、好ましくはＮ−メチルピロリジノン中、０℃〜室温、最も都合よくは室温で実施される。１２を構造１３で示される樹脂結合化合物へ変換することは、方法Ｂで概説されたプロトコールを使用して達成できる。このように、構造１２で示される樹脂結合アミノ酸をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のピペリジンによりＮ脱保護した後、次に生成物を、Ｎ−メチルピロリジノン中のジイソプロピルカルボジイミドとＨＯＢＴの存在下、構造７で示されるＮα保護アミノ酸によりアシル化する。脱保護及びＮアシル化は、約０℃〜約室温、好ましくは約室温で実施される。
【００６５】
構造１３で示される化合物におけるＮ末端保護基ＰＧ2を、不活性溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、第二級アミン塩基、好ましくはピペリジンで処理して除去し、次にホスゲン又はホスゲン等価試薬と反応させて、連続した２工程で最終的に構造１５で示される２，５−ジオキソイミダゾリジンを得る。中間体イソシアナート１４を得る反応は、プロトン受容体、例えば、ピリジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン、好ましくはジイソプロピルエチルアミンの存在下、不活性溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素中、トリクロロメチルクロロホルマート（ジホスゲン）を使用して、約０℃〜約室温、好ましくは約室温で都合よく実施される。中間体イソシアナートの熱誘導環化は、不活性溶媒、例えばトルエン中の構造１４で示される樹脂結合イソシアナートの懸濁液を、５０℃〜混合物の還流温度、好ましくは約７０℃で加熱して、構造１５で示される樹脂結合化合物を得ることにより達成される。
【００６６】
ペプチド樹脂１５を固体支持体から開裂して構造１６で示される酸を得ることは、強酸、例えば、メタンスルホン酸、フッ化水素酸又はトリフルオロ酢酸、好ましくはトリフルオロ酢酸中の１５の懸濁液を、場合により陽イオン掃去剤及び不活性共溶媒、例えばジクロロメタンの存在下で振とうして達成される。反応は、約０℃〜約室温の温度、好ましくは約室温で都合よく実施される。
【００６７】
酸１６をＲ1−ＮＨ2と反応させて式１で示されるアミドを形成することは、前述のカップリング条件下で実施できる。この場合の好ましいカップリング試薬はＨＢＴＵである。反応は、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン、好ましくはジイソプロピルエチルアミンのような第三級アミン塩基の存在下、不活性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン、好ましくはＮ−メチルピロリジノン中、０℃〜室温、最も都合よくは室温で実施される。
【００６８】
反応スキーム３は、中間体Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−アミノチアゾール−４−カルボン酸３の調製を概説する。最初に、９−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド（１８）を、チオシアン酸カリウムと、不活性溶媒、好ましくは酢酸エチル中、０〜５℃の温度で反応させる。次に反応を０〜４０℃の温度、好ましくは室温で続けてＮ−Ｆｍｏｃ−チオシアナート（１９）を得る。不活性溶媒、例えば、メタノール又はエタノール、好ましくはメタノール中のアンモニアの溶液により、０℃〜室温、好ましくは０℃の温度で１９を処理してＮ−Ｆｍｏｃ−チオウレア２０を得る。最終工程では、次にチオウレア２０をブロモピルビン酸と反応させて、構造３で示されるチアゾールを形成する。反応は、環状エーテルのような不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン又はジオキサン、好ましくはジオキサン中、４０℃〜混合物の還流温度、好ましくは約７０℃で都合よく実施される。
【００６９】
実施例に記載された化合物を含む式Ｉで示される全ての化合物は、実施例Ａの手順によりインビトロでグルコキナーゼを活性化した。このように、これらはインスリン分泌を増加させるグルコース代謝の流量を増加させる。したがって、式Ｉで示される化合物は、インスリン分泌を増加させる有用なグルコキナーゼ活性化物質である。
【００７０】
グルコキナーゼを活性化させる能力に基づき、上記式Ｉで示される化合物は、II型糖尿病を処置する医薬として使用できる。したがって、前述したように、式Ｉで示される化合物を含有する医薬も、そのような医薬の調製方法であって、式Ｉで示される化合物１個以上及び所望であれば他の治療上重要な物質１個以上を、例えば、式Ｉで示される化合物を薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤と組み合わせてガレン製薬投与形態にすることを含む方法と同様に、本発明の目的である。
【００７１】
医薬組成物は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬若しくは軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤又は懸濁剤の形態で経口投与してよい。投与は、例えば座剤を使用して直腸的に；例えば軟膏、クリーム剤、ゲル剤又は溶剤を使用して局部的又は経皮的に；例えば注射用溶剤を使用して、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下、脊髄内又は経皮的に実施することもできる。更に、投与は舌下的又は例えばスプレーの形態でエアゾールとして実施できる。錠剤、コーティング錠、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤の調製のため、本発明の化合物を薬学的に不活性な無機又は有機添加剤と混合してよい。錠剤、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤に適切な添加剤の例には、乳糖、トウモロコシデンプン若しくはその誘導体、タルク、又はステアリン酸若しくはその塩が含まれる。軟ゼラチンカプセル剤に使用される適切な添加剤には、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体又は液体ポリオール等が含まれるが、活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤に添加剤が全く必要ない場合もある。液剤及びシロップ剤の調製のため、使用してよい添加剤には、例えば水、ポリオール類、サッカロース、転化糖及びグルコースが含まれる。注射用液剤のため、使用してよい添加剤には、例えば水、アルコール類、ポリオール類、グリセリン及び植物油が含まれる。座剤及び局部又は経皮適用のため、使用してよい添加剤には、例えば天然又は硬化油、蝋、脂肪、及び半固体若しくは液体ポリオールが含まれる。医薬組成物は、また、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、被膜剤又は酸化防止剤を含んでよい。前述のように、これらも他の治療上重要な薬剤を含んでよい。調製物の製造に使用される全ての佐剤が非毒性であることが、前提条件である。
【００７２】
使用の好ましい形態は、静脈内、筋肉内又は経口投与であり、最も好ましくは経口投与である。式Ｉで示される化合物が有効量として投与される用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢と要件、及び投与方法によって決まる。一般的に、１日当たり約１〜１００mg/kg体重の用量が考慮される。
【００７３】
本発明は以下の実施例によりさらに良好に理解されるが、この実施例は説明目的のためであり、請求項に記載されている本発明を制限するものではない。
【００７４】
分析高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、ES IndustriesＣ18カラム（３０×３．２mm）を使用し、２１４nmの紫外線（ＵＶ）検出システムを備えるHewlett-Packard 1090システムにより実施した。分取ＨＰＬＣ分離は、YMC Ｃ18カラム（２×５cm）を使用するPerkin-Elmer Sciex Mass Spectrometer検出器が接続されているShimazu VPシリーズシステムを使用して実施した。
【００７５】
実施例１
Ｎ−Ｆｍｏｃ−チオウレアの調製
【００７６】
【化９】
【００７７】
酢酸エチル（１００mL）中のチオシアン酸カリウム（８．５５ｇ、８８mmol）の０℃に冷却した懸濁液に、酢酸エチル（１００mL）中の９−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド（２０．７ｇ、８０mmol）の溶液を１５分間かけて滴加した。得られた懸濁液を、撹拌しながら一晩かけて周囲温度に温めた。形成された固体を濾取し、濾液を真空下で濃縮して、橙色の油状物を得た。更に精製することなく、油状物をエタノール（５０mL）に溶解し、エタノール中のアンモニアの冷溶液（７N、９１mL、６３７mmol）を滴加して処理した。アンモニア溶液を加えると沈殿物が形成された。懸濁液を０℃で１５分間激しく撹拌し、次に固体を濾取し、冷エタノール（３×２０mL）で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−Ｆｍｏｃ−チオウレア（１６．８ｇ、７０％）をオフホワイトの固体として得た。EI-HRMS m/e C16H14N2O2S (M+)の計算値 298.0776、実測値 298.0770
【００７８】
実施例２
Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−アミノチアゾール−４−カルボン酸の調製
【００７９】
【化１０】
【００８０】
ジオキサン（４０mL）中のＮ−Ｆｍｏｃ−チオウレア（５．９６ｇ、２０mmol）の溶液をブロモピルビン酸（３．３４ｇ、２０mmol）で処理した。反応混合物を１時間還流し、次に沈殿した固体を濾過により回収し、ジエチルエーテル（３×２０mL）で洗浄して、Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−アミノチアゾール−４−カルボン酸（７．１ｇ、９７％）を白色の固体として得た。EI-HRMS m/e C19H14N2O4S (M+)の計算値 366.0674、実測値 366.0679
【００８１】
実施例３
（Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【００８２】
【化１１】
【００８３】
工程（ｉ）Ｎ−メチルピロリジノン（５０mL）中のＮ−Ｆｍｏｃ−２−アミノチアゾール−４−カルボン酸（６．０ｇ、１６．５mmol）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（７．９mL、５５mmol）の混合物を、Wang樹脂（Midwest Bio-Tech、１０ｇ、１１mmol）を充填したフリットポリプロピレンカラムに加えた。懸濁液を５分間振とうした後、ピリジン（６．２mL、７７mmol）をゆっくりと加え、得られた暗色混合物を周囲温度で一晩振とうした。次に混合物を濾過し、樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×１００mL）、メタノール（３×１００mL）、ジクロロメタン（３×１００mL）で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【００８４】
工程（ii）前工程の樹脂生成物（３ｇ、２．３１mmol）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５mL）中の２０％ピペリジンを加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間振とうした。混合物を濾過し、樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×３０mL）、メタノール（３×３０mL）、ジクロロメタン（３×３０mL）で洗浄した。次に樹脂をＮ−メチルピロリジノン（１０mL）に懸濁し、Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン（２．７ｇ、６．９３mmol）、ジイソプロピルカルボジイミド（１．０９mL、６．９３mmol）及びＨＯＢＴ（０．９３６ｇ、６．９３mmol）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩振とうし、濾過した。樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×１００mL）、メタノール（３×１００mL）、ジクロロメタン（３×１００mL）で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【００８５】
工程（iii）前工程の樹脂生成物（２００mg、０．４１mmol）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の２０％ピペリジンを加え、反応混合物を周囲温度で３０分間振とうした。混合物を濾過し、樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×１０mL）、メタノール（３×１０mL）、ジクロロメタン（３×１０mL）で洗浄した。次に樹脂をＮ−メチルピロリジノン（２mL）に懸濁し、Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−アミノ−２−メチルプロパン酸（１３６mg、０．４２mmol）、ジイソプロピルカルボジイミド（６５μL、０．４２mmol）及びＨＯＢＴ（５７mg、０．４２mmol）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩振とうし、濾過した。樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×１０mL）、メタノール（３×１０mL）、ジクロロメタン（３×１０mL）で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【００８６】
工程（iv）前工程の生成物（０．１４mmol）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の２０％ピペリジンを加え、反応混合物を周囲温度で３０分間振とうした。混合物を濾過し、樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×１０mL）、メタノール（３×１０mL）、ジクロロメタン（３×１０mL）で洗浄した。次に樹脂をジクロロメタン（２mL）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（７３μL、０．４２mmol）で処理した。次に反応混合物を０℃に冷却し、ジホスゲン（５０μL、０．４２mmol）を滴加した。得られた混合物を周囲温度に温め、３時間撹拌した。混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタン（３×１０mL）で洗浄し、真空下で乾燥させた。次に樹脂をトルエン（２mL）に懸濁し、撹拌した反応混合物を７０℃で４時間加熱した。冷却した樹脂混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタン（３×１０mL）で洗浄した。ジクロロメタン（３mL）中の５０％トリフルオロ酢酸で１時間処理して、支持体から開裂させた。濾液を濃縮して、褐色の固体を得た。
【００８７】
工程（ｖ）更に精製することなく、工程（iv）からの固体をメタノール（１mL）に溶解し、次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（４０mg、０．２１mmol）で処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に真空下で濃縮した。得られた油状物を、９９／１のジクロロメタン／メタノール（３×５mL）で混練し、シリカゲルプラグを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、（Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１８mg）を白色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C19H26N4O5S (M+)の計算値 423.1702、実測値 423.1701
【００８８】
実施例４
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【００８９】
【化１２】
【００９０】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンが手順の工程（iii）で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例３の記載と同様にして化合物を調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C24H34N4O5S (M+)の計算値 491.2328、実測値 491.2323
【００９１】
実施例５
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔２，５−ジオキソ−４−（ナフタレン−２−イル）メチルイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【００９２】
【化１３】
【００９３】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−（ナフタレン−２−イル）−Ｌ−アラニンが手順の工程（iii）で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例３の記載と同様にして化合物を調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C28H30N4O5S (M+)の計算値 535.2015、実測値 535.2035
【００９４】
実施例６
２−〔〔（Ｓ）２−〔（Ｒ）−４−（４−クロロベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−３−シクロヘキシルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【００９５】
【化１４】
【００９６】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−（４−クロロフェニル）−Ｄ−アラニンが手順の工程（iii）で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例３の記載と同様にして化合物を調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C24H27N4O5SCl (M+)の計算値 519.1469、実測値 519.1466
【００９７】
実施例７
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔２，５−ジオキソ−４−（４−ヒドロキシベンジル）イミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【００９８】
【化１５】
【００９９】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−チロシンが手順の工程（iii）で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例３の記載と同様にして化合物を調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C24H28N4O6S (M+)の計算値 501.1808、実測値 501.1815
【０１００】
実施例８
（Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ〔４．４〕ノン−３−イル）プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１０１】
【化１６】
【０１０２】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−１−アミノシクロペンタンカルボン酸が手順の工程（iii）で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例３の記載と同様にして化合物を調製した。EI-HRMS m/e C21H28N4O5S (M+)の計算値 449.1859、実測値 449.1853
【０１０３】
実施例９
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔２，５−ジオキソ−４−（３−ヒドロキシベンジル）イミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１０４】
【化１７】
【０１０５】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−アラニンが手順の工程（iii）で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例３の記載と同様にして化合物を調製した。EI-HRMS m/e C24H28N4O6S (M+)の計算値 501.1808、実測値 501.1816
【０１０６】
実施例１０
２−〔〔（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔（Ｒ，Ｓ）−２，５−ジオキソ−４−（４−フルオロベンジル）イミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１０７】
【化１８】
【０１０８】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−（４−フルオロフェニル）−ＤＬ−アラニンが手順の工程（iii）で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例３の記載と同様にして化合物を調製した。EI-HRMS m/e C24H27N4O5SF (M+)の計算値 503.1764、実測値 503.1776
【０１０９】
実施例１１
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔２，５−ジオキソ−４−（チオフェン−２−イル）メチルイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１１０】
【化１９】
【０１１１】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−（チオフェン−２−イル）−Ｌ−アラニンが手順の工程（iii）で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例３の記載と同様にして化合物を調製した。EI-HRMS m/e C22H26N4O5S2 (M+)の計算値 491.1423、実測値 491.1425
【０１１２】
実施例１２
２−〔〔（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−プロピルイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１１３】
【化２０】
【０１１４】
（Ｒ）−Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−アミノペンタン酸が手順の工程（iii）で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例３の記載と同様にして化合物を調製した。EI-HRMS m/e C20H28N4O5S (M+)の計算値 437.1859、実測値 437.1850
【０１１５】
実施例１３
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔２−（４−ベンジル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロヘキシルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１１６】
【化２１】
【０１１７】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンが手順の工程（iii）で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例３の記載と同様にして化合物を調製した。EI-HRMS m/e C24H28N4O5S (M+)の計算値 485.1859、実測値 485.1857
【０１１８】
実施例１４
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロペンチル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１１９】
【化２２】
【０１２０】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−シクロペンチル−Ｌ−アラニンが手順の工程（iii）で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例３の記載と同様にして化合物を調製した。EI-HRMS m/e C23H32N4O5S (M+)の計算値 477.2172、実測値 477.2170
【０１２１】
実施例１５
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロペンチル−２−〔４−（シクロペンチル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１２２】
【化２３】
【０１２３】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−シクロペンチル−Ｌ−アラニンが手順の工程（ii）及び（iii）の両方で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例３の記載と同様にして化合物を調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C22H30N4O5S (M+)の計算値 463.2015、実測値 463.2023
【０１２４】
実施例１６
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−３−シクロペンチルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１２５】
【化２４】
【０１２６】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−シクロペンチル−Ｌ−アラニン及びＮ−Ｆｍｏｃ−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンが、それぞれ手順の工程（ii）及び（iii）で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例３の記載と同様にして化合物を調製した。EI-HRMS m/e C23H32N4O5S (M+)の計算値 477.2172、実測値 477.2164
【０１２７】
実施例１７
（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミドの調製
【０１２８】
【化２５】
【０１２９】
工程（ｉ）Ｎ−メチルピロリジノン（２０mL）中のＮ−Ｆｍｏｃ−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン（３．４７ｇ、８．８mmol）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（３．２mL、２２mmol）の混合物を、Wang樹脂（Midwest Bio-Tech、４ｇ、４．４mmol）を充填したフリットポリプロピレンカラムに加えた。懸濁液を５分間振とうし、次にピリジン（２．５mL、３０．８mmol）をゆっくりと加え、得られた暗色混合物を周囲温度で一晩振とうした。次に混合物を濾過し、樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×３０mL）、メタノール（３×３０mL）、ジクロロメタン（３×３０mL）で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１３０】
工程（ii）工程（ｉ）の樹脂生成物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５mL）中の２０％ピペリジンを加え、反応混合物を周囲温度で３０分間振とうした。混合物を濾過し、樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×３０mL）、メタノール（３×３０mL）、ジクロロメタン（３×３０mL）で洗浄した。次に樹脂をＮ−メチルピロリジノン（１０mL）に懸濁し、Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン（５．２ｇ、１３．２mmol）、ジイソプロピルカルボジイミド（２．１mL、１３．２mmol）及びＨＯＢＴ（１．８ｇ、１３．２mmol）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩振とうし、濾過した。樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×３０mL）、メタノール（３×３０mL）、ジクロロメタン（３×３０mL）で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１３１】
工程（iii）工程（ii）の樹脂生成物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５mL）中の２０％ピペリジンを加え、反応混合物を周囲温度で３０分間振とうした。混合物を濾過し、樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×３０mL）、メタノール（３×３０mL）、ジクロロメタン（３×３０mL）で洗浄した。次に樹脂をジクロロメタン（２０mL）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（２．３mL、１３．２mmol）で処理した。次に反応混合物を０℃に冷却し、ジホスゲン（１．６mL、１３．２mmol）を滴加した。混合物を撹拌しながら５時間かけて室温に温め、次に濾過し、樹脂をジクロロメタン（３×３０mL）で洗浄し、真空下で乾燥させた。次に樹脂をトルエン（２００mL）に懸濁し、撹拌した混合物を７０℃で４時間加熱した。冷却した樹脂混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタン（３×３０mL）で洗浄した。ジクロロメタン（３０mL）中の５０％トリフルオロ酢酸で１時間処理して、支持体から開裂させた。濾液を濃縮して、褐色の固体を得た。次に逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパン酸（８５０mg）を白色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C19H30N2O4 (M+)の計算値 350.2205、実測値 350.2204
【０１３２】
工程（iv）Ｎ−メチルピロリジノン（１mL）中の（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパン酸〔工程（iii）；２５mg、０．０７１mmol〕の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１９μL、１．０６５mmol）及びＨＢＴＵ（２９．３mg、０．０７８mmol）で処理した。次に反応混合物を２−アミノチアゾール（７．２mg、０．０７１mmol）で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。次に反応混合物を水（２mL）で希釈し、酢酸エチル（２×３mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９９／１のジクロロメタン／メタノール）を使用して精製して、（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド（２７mg、８８％）を白色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C22H32N4O3S (M+)の計算値 433.2273、実測値 433.2270
【０１３３】
実施例１８
（Ｓ，Ｓ）−〔２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−イル〕オキソ酢酸エチルエステルの調製
【０１３４】
【化２６】
【０１３５】
実施例１７の工程（iv）に記載の条件を使用して、エチル２−アミノ−４−チアゾールグリオキシラートを、（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジニル〕プロパン酸〔実施例１７、工程（iii）〕と縮合させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C26H36N4O6S (M+)の計算値 533.2434、実測値 533.2431
【０１３６】
実施例１９
（Ｓ，Ｓ）−〔２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−イル〕酢酸エチルエステルの調製
【０１３７】
【化２７】
【０１３８】
実施例１７の工程（iv）に記載の条件を使用して、エチル２−アミノ−４−チアゾールアセタートを、（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジニル〕プロパン酸〔実施例１７、工程（iii）〕と縮合させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C26H38N4O5S (M+)の計算値 519.2641、実測値 519.2620
【０１３９】
実施例２０
（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミドの調製
【０１４０】
【化２８】
【０１４１】
実施例１７の工程（iv）に記載の条件を使用して、２−アミノ−５−メチルピリジンを、（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジニル〕プロパン酸〔実施例１７、工程（iii）〕と縮合させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C25H36N4O3 (M+)の計算値 441.2866、実測値 441.2869
【０１４２】
実施例２１
（Ｓ，Ｓ）−６−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕ニコチン酸メチルエステルの調製
【０１４３】
【化２９】
【０１４４】
実施例１７の工程（iv）に記載の条件を使用して、メチル６−アミノニコチナートを、（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジニイル〕プロパン酸〔実施例１７、工程（iii）〕と縮合させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C26H36N4O5 (M+)の計算値 485.2764、実測値 485.2768
【０１４５】
実施例２２
（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパンアミドの調製
【０１４６】
【化３０】
【０１４７】
実施例１７の工程（iv）に記載の条件を使用して、２−アミノ−５−クロロピリジンを、（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジニル〕プロパン酸〔実施例１７、工程（iii）〕と縮合させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C24H33N4O3Cl (M+)の計算値 461.2319、実測値 461.2321
【０１４８】
実施例２３
（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミドの調製
【０１４９】
【化３１】
【０１５０】
実施例１７の工程（iv）に記載の条件を使用して、２−アミノピリジンを、（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジニル〕プロパン酸〔実施例１７、工程（iii）〕と縮合させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C24H34N4O3 (M+)の計算値 427.2709、実測値 427.2706
【０１５１】
実施例Ａ
下記の成分を含有する錠剤は従来の方法により調製できる。
成分 １錠剤当たりのmg
式Ｉで示される化合物 １０．０〜１００．０
乳糖 １２５．０
トウモロコシデンプン ７５．０
タルク ４．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
【０１５２】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は従来の方法により調製できる。
成分 １カプセル剤当たりのmg
式Ｉで示される化合物 ２５．０
乳糖 １５０．０
トウモロコシデンプン ２０．０
タルク ５．０
【０１５３】
生物活性例：グルコキナーゼ活性
グルコキナーゼアッセイ：グルコース−６−リン酸の産生を、共役酵素としてLeuconostoc mesenteroidesからのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ、０．７５〜１k units/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN）によるＮＡＤＨの生成と共役させることにより、グルコキナーゼ（ＧＫ）をアッセイした（スキーム２）。
【０１５４】
【化３２】
【０１５５】
組換えヒト肝ＧＫ１を、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＧＫ）〔Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa. Y., Permut, M. A., Magnuson, M., and Matschinsky, F. M. Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth (MODY)-associated glucokinase mutations on the substrate interactions and stability of the enzyme. Biochem. J. 309: 167-173, 1995〕としてE. coliに発現させ、製造会社（Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ）により提供された手順を使用して、グルタチオン−セファロース４Ｂアフィニティーカラムを用いたクロマトグラフィーにより精製した。以前の研究により、生来（native）ＧＫとＧＳＴ−ＧＫの酵素特性が実質的に同一であることが示されている（Liang et al, 1995; Neet, K., Keenan, R. P., and Tippett, P.S. Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucokinase. Biochemistry 29;770-777, 1990）。
【０１５６】
アッセイは、Costar製（Cambridge, MA）の平底９６ウエル組織培養プレート中、最終インキュベーション容量１２０μlを用いて２５℃で実施した。インキュベーション混合物は、２５mM Hepes緩衝液（pH７．１）、２５mM ＫＣｌ、５mM Ｄ−グルコース、１mM ＡＴＰ、１．８mM ＮＡＤ、２mM ＭｇＣｌ2、１μMソルビトール−６−リン酸、１mM ジチオトレイトール、試験薬剤又は１０％ＤＭＳＯ、１８unit/mL Ｇ６ＰＤＨ及びＧＫを含有した（下記を参照）。有機試薬は、全て純度＞９８％であり、Sigma Chemical社製（St Louis, MO）のＤ−グルコース及びHepes以外はBoehringer Mannheim社製であった。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、容量１２μlのＧＳＴ−ＧＫを除いたインキュベーション混合物に加えて、最終ＤＭＳＯ濃度１０％を得た。この混合物を、SPECTRAmax 250 マイクロプレート分光光度計（Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA）の温度制御チャンバーで１０分間プレインキュベートして、温度平衡を得て、次にＧＳＴ−ＧＫ ２０μlを加えて反応を開始させた。
【０１５７】
酵素を加えた後、ＧＫ活性の尺度として、３４０nmにおける光学濃度（ＯＤ）の増加が、１０分間にわたるインキュベーションの間に観察された。十分なＧＳＴ−ＧＫを加えて、１０％ＤＭＳＯを含有するが、試験化合物を含有しないウエル中において、１０分間にわたるインキュベーションの間にＯＤ340を０．０８から０．１ユニットへ増加させた。予備実験は、ＧＫ活性を５倍増加させる活性化物質の存在下においてさえも、ＧＫ反応がこの時間の間は直線状であったことを確立した。対照ウエルのＧＫ活性を、試験ＧＫ活性化物質を含有するウエルの活性と比較し、ＧＫ活性を５０％増加させる活性化物質の濃度、すなわちＳＣ1.5を計算した。
【０１５８】
合成実施例に記載された式Ｉで示される化合物は、全て、３０μM以下のＳＣ1.5を有した。
グルコキナーゼ（ＧＫ）は哺乳動物に見出される４種のヘキソキナーゼの１種である〔Colowick, S.P., The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, NY, pages 1-48, 1973〕。ヘキソキナーゼはグルコース代謝の最初の段階、すなわちグルコースのグルコース−６−リン酸への変換を触媒する。グルコキナーゼは限定された細胞分布を有し、主に膵臓β細胞及び肝実質細胞に見出される。加えて、ＧＫは、全身グルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を演じることが知られているこれらの２種類の細胞におけるグルコース代謝の速度調節酵素である〔Chipkin, S.R., Kelly, K.L., and Ruderman, N.B. Joslin's Diabetes (C.R. Khan and G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pages 97-115, 1994〕。ＧＫが最大活性の半分を示すグルコースの濃度は約８mMである。他の３種のヘキソキナーゼは、かなり低い濃度（＜１mM）でグルコースにより飽和される。したがって、ＧＫ経路を通過するグルコース流量は、炭水化物含有食の後、血中グルコースの濃度が空腹時濃度（５mM）から食後濃度（約１０〜１５mM）に増加するに従って上昇する〔Printz, R.G., Magnuson, M.A., and Granner, D.K. Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, and D.B. McCormick, eds.), Annual Review. Inc., Palo Alto, CA, pages 463-496, 1993〕。これらの所見は、１０年以上前に、ＧＫがβ細胞及び肝細胞におけるグルコースセンサーとして機能するという仮説に寄与した（Meglasson, M.D. and Matschinsky, F.M. Amre, J. Physiol. 246, E1-E13, 1984）。近年、形質転換動物における研究により、ＧＫが実際に全身グルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を演じることが確認されている。ＧＫを発現しない動物は、重篤な糖尿病により誕生の数日以内に死亡するが、ＧＫを過剰発現する動物は、向上したグルコース耐性を有する（Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996）。グルコース暴露の増加は、β細胞のＧＫと共役してインスリン分泌を増加させ、肝細胞のＧＫと共役してグリコーゲン沈着を増加させ、そして、おそらくグルコース生産を減少させる。
【０００２】
若年者のII型成人発病型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）が、ＧＫ遺伝子における突然変異の機能損失により引き起こされるという所見は、ＧＫがヒトにおいてグルコースセンサーとしても機能することを示唆する（Liang. Y., Kesavan, P., Wang, L. et al.. Biochem. J. 309, 167-173, 1995）。ヒトにおいてグルコース代謝を調節するＧＫの重要な役割を裏付ける更なる証拠が、増加した酵素活性を伴うＧＫの突然変異形態を発現した患者の同定によって提供された。これらの患者は、血漿インスリン濃度が不適切に上昇したことに関連する空腹時低血糖症を示した（Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998）。ＧＫ遺伝子の突然変異は、大多数のII型糖尿病の患者には見出されないが、ＧＫを活性化させ、それによりＧＫセンサー系の感受性を向上させる化合物は、全てのII型糖尿病に特徴的な高血糖症の処置において依然として有用である。グルコキナーゼ活性化物質は、β細胞及び肝細胞におけるグルコース代謝の流量を増加させ、共役してインスリン分泌を増加させる。そのような作用物質はII型糖尿病の処置に有用である。
【０００３】
本発明は式Ｉ：
【０００４】
【化５】
〔式中、
Ｒ1は、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子１〜３個を有する、５員又は６員芳香族複素環（ここで、環は、非置換であるか、又はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ペルフルオロ低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル若しくは−（Ｒ5）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6で置換されている）であり；
Ｒ2は、炭素原子５〜７個を含むシクロアルキル環であり；
Ｒ3は、水素；低級アルキル；炭素原子５〜７個を含むシクロアルキル環；非置換アリール；ハロ若しくはヒドロキシで置換されているアリール；又は窒素、酸素若しくは硫黄から選択されるヘテロ原子１若しくは２個を有する、非置換５員若しくは６員芳香族複素環であり；
Ｒ4は、水素、低級アルキルであるか、又はＲ3及びＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子５〜７個を含むシクロアルキル環を形成し；
Ｒ5は、−Ｃ（Ｏ）−又は低級アルキルであり；
Ｒ6は、低級アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；＊及び＊＊は、それぞれ不斉中心を示す〕で示される置換ヒダントインを含む化合物、及び薬学的に許容されうるその塩を提供する。
【０００６】
式Ｉで示される化合物は、グルコキナーゼを活性化することが見出されている。グルコキナーゼ活性化物質は、II型糖尿病の処置においてインスリン分泌を増加させるために有用である。したがって本発明の化合物は、グルコキナーゼ活性化物質としてのその活性の観点から、インスリンの分泌を増加させるために有用である。
【０００７】
本発明は、また、式Ｉで示される化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物に関する。更に、本発明は、治療上活性な物質としてのそのような化合物の使用、ならびにII型糖尿病を処置又は予防する医薬の調製のためのその使用に関する。本発明は、更に、式Ｉで示される化合物の調製方法に関する。その上、本発明は、II型糖尿病の予防又は治療上の処置の方法であって、式Ｉで示される化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【０００８】
更に詳細には、本発明は上記の式Ｉで示される化合物に係る。特に本発明は、下記の化合物（ここで、
Ｒ2及びＲ3は、共にシクロヘキシルであるか、又は
Ｒ3は、低級アルキルである場合、メチル、エチル、プロピル若しくはブチルであるか、又は
Ｒ4は、低級アルキルである場合、メチル若しくはエチル（特にＲ3及びＲ4の両方がそのように定義された化合物）であるか、又は
Ｒ1は、置換されている場合、ハロ、低級アルキル若しくは−（Ｒ5）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6で置換されている）に係るか、又はこれらの条件のうち、いずれか２個以上、若しくは全ての条件が合う化合物に係る。Ｒ1、Ｒ2又はＲ3が特定されない本発明の任意の化合物では、変数がこの段落に記載されたものと同様であることが好ましい。
【０００９】
式Ｉの特定の好ましい化合物には、Ｒ1が、置換又は非置換チアゾリルである化合物（化合物Ａ）が含まれる。化合物Ａの実施態様には、Ｒ1が、ハロ、低級アルキル又は−（Ｒ5）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6、特に−（Ｒ5）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6で置換されているチアゾリルである化合物（化合物Ａ−１）がある。化合物Ａ−１では、Ｒ2がシクロペンチル又はシクロヘキシルであることが好ましい。また、Ｒ3が、シクロペンチル又はシクロヘキシルであることも好ましい。Ｒ4が、水素であることが好ましい。Ｒ2及びＲ3が、シクロヘキシルであることが特に好ましい。
【００１０】
化合物Ａ−１の好ましい実施態様では、Ｒ2及びＲ3は、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、Ｒ4は水素である（化合物Ａ−１ａ）。化合物Ａ−１ａの一つの実施態様では、ｎは０（例えば、チアゾリルは−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6で置換されている）である。そのような化合物の例は、以下のものである。
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−３−シクロペンチルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロペンチル−２−〔４−（シクロペンチル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、及び
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロペンチル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【００１１】
そのような化合物において、Ｒ2及びＲ3が両方ともシクロヘキシルであってよく、例えば、（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルである。
【００１２】
化合物Ａ−１ａの他の実施態様では、Ｒ5は、−Ｃ（Ｏ）−又は低級アルキル（例えば、チアゾリルは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6又は低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6で置換されている）である。加えて、そのような化合物では、Ｒ2及びＲ3はシクロヘキシルであってよい。そのような化合物の例は、以下のものである。
（Ｓ，Ｓ）−〔２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−イル〕オキソ酢酸エチルエステル、及び
（Ｓ，Ｓ）−〔２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−イル〕酢酸エチルエステル。
【００１３】
化合物Ａ１の他の実施態様では、Ｒ2は、シクロペンチル又はシクロヘキシルである（化合物Ａ−１ｂ）。化合物Ａ−１ｂの一つの実施態様では、Ｒ3は、置換されている又は非置換のフェニルであり、Ｒ4は水素である。これらの化合物の例は、以下のものである。
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔２−（４−ベンジル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロヘキシルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
２−〔〔（Ｓ）２−〔（Ｒ）−４−（４−クロロベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−３−シクロヘキシルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔２，５−ジオキソ−４−（４−ヒドロキシベンジル）イミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔２，５−ジオキソ−４−（３−ヒドロキシベンジル）イミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、及び
２−〔〔（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔（Ｒ，Ｓ）−２，５−ジオキソ−４−（４−フルオロベンジル）イミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【００１４】
化合物Ａ１−ｂの他の実施態様では、Ｒ3及びＲ4のうち少なくとも１つが低級アルキルである。そのような化合物の例は、以下のものである。
（Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、及び
２−〔〔（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−プロピルイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【００１５】
化合物Ａ−１ｂの更に他の実施態様では、Ｒ3はナフチルであり、Ｒ4は水素である。そのような化合物の例は、（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔２，５−ジオキソ−４−（ナフタレン−２−イル）メチルイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルである。
【００１６】
化合物Ａ−１ｂの他の実施態様では、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子５〜７個を含むシクロペンチル環を形成する。そのような化合物の例は、（Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ〔４．４〕ノン−３−イル）プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルである。
【００１７】
化合物Ａ−１ｂの他の実施態様では、Ｒ3は、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子１又は２個を有する、非置換５員又は６員芳香族複素環である。そのような化合物の例は、（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔２，５−ジオキソ−４−（チオフェン−２−イル）メチルイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルである。
【００１８】
化合物Ａ（Ｒ1が、置換又は非置換のチアゾリルである、式Ｉで示される化合物）の一つの実施態様では、Ｒ1は非置換のチアゾリルである（化合物Ａ−２）。Ｒ2及びＲ3がシクロヘキシルであり、Ｒ4が水素であることが好ましい。そのような化合物Ａ−２の例は、（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミドである。
【００１９】
式Ｉの好ましい化合物では、Ｒ1は置換又は非置換のピリジンである（化合物Ｂ）。Ｒ2がシクロペンチル又はシクロヘキシル、特にシクロヘキシルであることが好ましい。また、Ｒ3がシクロペンチル又はシクロヘキシル、特にシクロヘキシルであることが好ましい。Ｒ4が水素であることが好ましい。
【００２０】
化合物Ｂの一つの実施態様では、Ｒ2はシクロヘキシルである。Ｒ2がシクロヘキシルであるそのような化合物では、Ｒ3がシクロヘキシルであり、Ｒ4が水素であることが好ましい（化合物Ｂ−１）。
【００２１】
化合物Ｂ−１の一つの実施態様では、Ｒ1は置換ピリジンである。好ましくは、ピリジンは、−（Ｒ5）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6、特にｎが０であり、Ｒ6が低級アルキル、例えばメチルであるもの（例えば、メトキシカルボニル）で置換されている。そのような化合物の例は、以下のものである。
（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド、
（Ｓ，Ｓ）−６−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕ニコチン酸メチルエステル、及び
（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパンアミド。
【００２２】
化合物Ｂ−１の他の実施態様では、Ｒ1は非置換のピリジンである。そのような化合物の例は、（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミドである。
【００２３】
式Ｉで示される化合物において、「*」及び「**」は２個の個別の不斉中心を示す。「**」で示される位置の（Ｓ）鏡像異性体が好ましい。しかし本発明の化合物は、純粋な（Ｒ）（Ｒ）、純粋な（Ｓ）（Ｓ）、純粋な（Ｒ）（Ｓ）、純粋な（Ｓ）（Ｒ）、又は純粋な鏡像異性体の任意の混合物であってよい。
【００２４】
本明細書を通して使用されるように、特記のない限り、用語「低級アルキル」は、炭素原子１〜６又は１〜７個を有する直鎖状及び分岐鎖状の両方のアルキル基を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルであり、好ましくはメチル及びエチルである。特記のない限り、プロピルは、プロピルの両方の形態（例えば、イソプロピル、ｎ−プロピル）を含むことが理解され、ブチルは全ての形態（例えば、イソブチル、ｎ−ブチル、tert−ブチル）を含むことが理解される。Ｒ3に好ましいものは、メチル、エチル、プロピル又はブチルである。Ｒ4に好ましいものは、メチル又はエチルである。
【００２５】
用語「シクロアルキル環」は、炭素原子３〜７個の環であってよいが、好ましくは炭素原子５〜７個であり、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル及びシクロプロピルである。更に好ましいシクロアルキル基は、炭素原子５又は６個を含み、例えば、シクロペンチル及びシクロヘキシルであり、シクロヘキシルが最も好ましい。したがって本発明の一つの実施態様では、例えば、シクロアルキル基Ｒ2は、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。他の実施態様では、シクロアルキル基Ｒ2はシクロペンチルである。更に他の実施態様では、シクロアルキル基Ｒ2はシクロヘキシルである。
【００２６】
本明細書中で使用されるように、「ペルフルオロ低級アルキル」は、低級アルキル基の全ての水素がフルオロで置換されているか、交換されているあらゆる低級アルキル基を意味する。そのうち、好ましいペルフルオロ低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル等である。
【００２７】
本明細書中で使用されるように、「低級アルキルチオ」は、チオ基が分子の残部に結合している上記と同義の低級アルキル基を意味する。同様に、「ペルフルオロ低級アルキルチオ」は、チオ基が分子の残部に結合している上記と同義のペルフルオロ低級アルキル基を意味する。本明細書中で使用されるように、「低級アルキルスルホニル」又は「低級アルキルスルフィニル」は、スルホニル又はスルフィニル基が分子の残部に結合している上記と同義の低級アルキル基を意味する。同様に、「ペルフルオロ低級アルキルスルホニル」は、スルホニル基が分子の残部に結合している上記と同義のペルフルオロ低級アルキル基を意味する。
【００２８】
Ｒ3及びＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子５〜７個を含むシクロアルキル環を形成する場合、これは、環炭素原子及びその環炭素原子をＲ3と結合させているメチレンを含み、Ｒ3及びＲ4がそれぞれメチレンの場合、シクロブチルが形成される。Ｒ3がメチレンであり，Ｒ4がエチレンである場合、シクロペンチルが形成される。Ｒ3及びＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって形成する好ましいシクロアルキル環は、シクロペンチルである。
【００２９】
本明細書中で使用されるように、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、特記のない限り、全４種のハロゲン、すなわちフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００３０】
Ｒ1は、硫黄、酸素及び窒素からなる群より選択されるヘテロ原子１〜３個、好ましくは１又は２個を含む、あらゆる５員又は６員飽和複素環であり、Ｒ3は、当該飽和複素環でありうる。あらゆるそのような５員又は６員芳香族複素環を、本発明の方法に使用することができる。そのうち、Ｒ1にとって好ましい環は、チアゾール及びピリジン（特にピリジン）であり、Ｒ3にとって好ましい環は、チオフェンである。Ｒ1は、Ｒ3が複素環である場合はＲ3も、炭素原子を介して式Ｉで示される分子の残部に結合されている。例えばチアゾリル又はピリジルのような上記の基Ｒ1は、場合により環炭素原子上でハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ペルフルオロ低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル若しくは−（Ｒ5）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6（ここで、ｎ、Ｒ5及びＲ6は上記式Ｉと同義である）で置換されてよい。チアゾリル基Ｒ1の好ましい置換基は、式：−（Ｒ5）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6（式中、ｎ、Ｒ5及びＲ6は上記式Ｉと同義である）の置換基である。ピリジル基Ｒ1の好ましい置換基は、ハロ、低級アルキル又は−（Ｒ5）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6（ここで、ｎ、Ｒ5及びＲ6は上記式Ｉと同義である）である。Ｒ1は、好ましくはモノ置換されているが、ジ−又はトリ置換されてよい。特にピリジンにとって好ましい置換基は、低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）カルボニルである。
【００３１】
本明細書中で使用されるように、用語「アリール」は、炭素原子６〜１０個を有する芳香族炭化水素環、例えば、フェニル又はナフチルを示す。
【００３２】
好ましい基Ｒ3は、水素；低級アルキル；シクロペンチル；シクロヘキシル；フェニル；ナフチル；チオフェニル；ハロで置換されているフェニル；又はヒドロキシで置換されているフェニルから選択される。一つの実施態様では、Ｒ3は、水素又は低級アルキルである。他の実施態様では、Ｒ3は、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。更に別の実施態様では、Ｒ3はチオフェニルである。更に別の実施態様では、Ｒ3はナフチルである。更に別の実施態様では、Ｒ3は、場合によりハロ又はヒドロキシで置換されているフェニルである。好ましい基Ｒ4は、水素及び低級アルキルである。一つの実施態様では、Ｒ5は−Ｃ（Ｏ）−である。他の実施態様では、Ｒ5は低級アルキルである。一つの実施態様では、ｎは０である。他の実施態様では、ｎは１である。
【００３３】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ1が、非置換チアゾリル若しくはピリジルであるか；又はハロ、低級アルキル若しくは−（Ｒ5）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6で置換されているチアゾリル若しくはピリジルであり；Ｒ2が、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；Ｒ3が、水素、低級アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル若しくはチオフェニルであるか、又はハロで置換されているフェニル若しくはヒドロキシで置換されているフェニルであり；Ｒ4が、水素、低級アルキルであるか、又はＲ3及びＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル環を形成し；Ｒ5が、−Ｃ（Ｏ）−又は低級アルキルであり；Ｒ6が低級アルキルであり；そしてｎが０又は１であるものである。
【００３４】
本発明の特に好ましい化合物は下記である：
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−３−シクロペンチルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロペンチル−２−〔４−（シクロペンチル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロペンチル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−〔２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−イル〕オキソ酢酸エチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−〔２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−イル〕酢酸エチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔２−（４−ベンジル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロヘキシルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
２−〔〔（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−４−（４−クロロベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−３−シクロヘキシルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔２，５−ジオキソ−４−（４−ヒドロキシベンジル）イミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔２，５−ジオキソ−４−（３−ヒドロキシベンジル）イミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
２−〔〔（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔（Ｒ，Ｓ）−２，５−ジオキソ−４−（４−フルオロベンジル）イミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
２−〔〔（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−プロピルイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔２，５−ジオキソ−４−（ナフタレン−２−イル）メチルイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ〔４．４〕ノン−３−イル）プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔２，５−ジオキソ−４−（チオフェン−２−イル）メチルイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
（Ｓ，Ｓ）−６−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕ニコチン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド、
（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパンアミド、及び
（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド。
【００３５】
本発明の化合物は、以下に示した反応スキームにより調製してよい。
【００３６】
用語「樹脂」は、固相ペプチド合成における使用に適した特性を有するあらゆる従来のポリマー樹脂を示す。適切な特性を有する樹脂は、不活性であり、物理的に安定であり、無機溶媒に不溶性であり、そして既知の化学条件下で影響を受けやすいリンカー機能性を有する。好ましくは、化学的に影響を受けやすい機能的リンカーを有するポリスチレン樹脂、例えばトリチル樹脂、特にWang樹脂である。
【００３７】
用語「アミノ保護基」は、開裂して遊離アミノ基が得られる、あらゆる従来のアミノ保護基を意味する。好ましい保護基は、ペプチド合成に使用される従来のアミノ保護基である。特に好ましくは、第二級ジアルキルアミンで処理することにより開裂しうるアミノ保護基である。特に好ましいアミノ保護基は、９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルバマートである。
【００３８】
「オルトゴナル」は、アミノ保護基と樹脂の関係を記載するために使用される用語である。樹脂ペプチド結合とアミノ保護基が同じ条件下で影響を受けるべきではないという点から、樹脂とアミノ保護基は適合しなければならない。ある化合物を合成する間、樹脂に化合物を結合させたままで化合物から保護基を開裂できるようにするべきである。換言すれば、アミノ保護基が化合物から離れる条件が、化合物を樹脂から離す原因となるべきではない。アミノ保護基が塩基性又は弱酸性条件下で開裂されうることが好ましく、なぜならば、好適なWang型樹脂が、強酸性条件下（すなわち、約pH０〜約pH１）で開裂されうるからである。当業者は、オルトゴナルアミノ保護基−樹脂のセットを選択するために必要な条件を容易に決定することができる。
【００３９】
本明細書中で使用されるように、用語「薬学的に許容されうる塩」は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等のような無機及び有機の両方の薬学的に許容されうる酸の任意の塩を含む。用語「薬学的に許容されうる塩」は、また、アミン塩、トリアルキルアミン塩等のあらゆる薬学的に許容されうる塩基塩を含む。そのような塩は、標準的な技術を使用して当業者により極めて容易に形成されうる。
【００４０】
本発明によると、式Ｉで示される化合物は下記の反応スキームにより製造される。式Ｉで示されるあらゆる化合物が、反応スキーム１に示されるようにして製造されてよい。式Ｉ−Ａで示されるあらゆる化合物が、反応スキーム２に示されるようにして製造されてよい。反応スキーム３は、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノチアゾール−４−カルボン酸（これは、スキーム２における化合物３（ここで、ＰＧは保護基Ｆｍｏｃである）である）をどのようにして製造するかを示す。
【００４１】
【化６】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義であり、そしてＰＧ1及びＰＧ2は、アミン保護基（これは、等価物であってもよく又はなくてもよく、リンカー−Ｏ結合に適合する条件下で開裂されうる）である〕。
【００４３】
【化７】
〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、前記と同義であり、ＰＧ、ＰＧ1及びＰＧ2は、アミン保護基（これは、等価物であっても又はなくてもよく、リンカー−Ｏ結合に適合する条件下で除去されうる）であり、そして環Ａは、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子１、２、又は３個を有する、５員又は６員複素芳香族環を表す〕。
【００４５】
【化８】
本発明の化合物の合成は、それぞれ所望の配列のアミノ酸を他のアミノ酸若しくはその基に１個づつ連続して付加する手順によるか、又は最初に所望のアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントを従来のようにして合成し、次に縮合して化合物を得る手順により実施してよい。
【００４７】
そのような本発明の新規化合物を合成する従来の手順には、例えばあらゆる固相ペプチド合成法が含まれる。そのような方法において、新規化合物の合成は、固相法の一般原則に従って、所望のアミノ酸基を、成長しているペプチド鎖に１個づつ連続して組み込むことにより実施できる〔Merrifield, R. B., J. Amer. Chem. Soc. 1963, 85, 2149-2154; Barany et al., The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology, Vol. 2, Gross, E. and Meienhofer, J., Eds. Academic Press 1-284 (1980); Bunin. B., Combinatorial Index, Academic Press (1998)〕。
【００４８】
ペプチドの化学合成に共通していることは、種々のアミノ酸部分の反応側鎖基を適切な保護基で保護することであり、それは、保護基が最終的に除去されるまで、その部位で化学反応が起こることを防止する。また、通常共通していることは、物質がカルボキシル基で反応し、続いてαアミノ保護基が選択的に除去され、その後その部位で反応が起こる間、アミノ酸又はフラグメントのαアミノ基を保護することである。特定の保護基が固相合成法に関して下記に記載されているが、各アミノ酸を、液相合成におけるそれぞれのアミノ酸に従来使用される任意の保護基により保護できることを注意するべきである。
【００４９】
例えば、αアミノ基は、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）及び置換ベンジルオキシカルボニルのような芳香族ウレタン型保護基、例としてはｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−ビフェニルイソプロポキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）；脂肪族ウレタン型保護基、例としてはｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル及びアリルオキシカルボニルから選択される適切な保護基により保護されてよい。本件において、Ｆｍｏｃがαアミノ保護に最も適切である。グアニジノ基は、ニトロ、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）、Ｚ、ペンタメチルクロマンスルホニル（Ｐｍｃ）、アダマンチルオキシカルボニル及びＢｏｃから選択される適切な保護基により保護されてよい。Ｐｍｃがアルギニン（Ａｒｇ）に最も適切である。
【００５０】
溶媒のジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とＮ−メチルピロリジノン及びトルエンは、Fisher社又はBurdick and Jackson社から購入され、更に蒸留することなく使用してよい。トリフルオロ酢酸は、Halocarbon社又はFluka社から購入され、更に精製することなく使用される。ジイソプロピルカルボジイミド及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）は、Fluka社又はAldrich社から購入され、更に精製することなく使用される。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）は、Sigma Chemical社から購入され、更に精製することなく使用してよい。保護アミノ酸は、特記のない限り、一般的に好ましくはＬ配置であり、Bachem社、Advanced ChemTech社又はNeosystem社から購入してよい。そのようなアミノ酸を、アミノ酸合成のいくつかの周知の方法のうちのいずれか一つを使用して化学的に合成してもよい。本発明で示される化合物を調製するために使用されるアミノ酸５及び７の配置は、式Ｉの＊＊及び＊位置それぞれの配置を決定する。したがって、所望の最終配置を想定してアミノ酸配置を選択することが有用である。Ｌアミノ酸は（Ｓ）絶対配置を有し、Ｄアミノ酸は（Ｒ）絶対配置を有する。
【００５１】
本発明の化合物を、Merrifield又はBuninにより記載された原理及び一般的方法に従って固相合成を使用して調製してよいが、前述したように、当該技術に既知の他の等価な化学合成を使用することもできる。固相合成は、Ｎ保護アミノ酸を適切な樹脂にカップリングすることにより、ペプチドのＣ末端から開始される。そのような出発材料は、Ｎ保護アミノ酸を、エステル結合によりｐ−ベンジルオキシベンジルアルコール（Wang）樹脂に結合させるか、又はＦｍｏｃリンカー、例えば、ｐ−〔（Ｒ，Ｓ）−α−〔１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシホルムアミド〕−２，４−ジメチルオキシベンジル〕フェノキシ酢酸（Rinkリンカー）との間のアミド結合によりベンズヒドリルアミン（ＢＨＡ）樹脂と結合させることにより調製できる。ヒドロキシメチル樹脂の調製は、当該技術に周知である。Wang樹脂支持体は市販されており、合成される所望のペプチドがＣ末端でエステル又は置換アミドを有する場合、一般的に使用されている。出発樹脂結合アミノ酸を形成するため、Ｆｍｏｃ Ｎ保護アミノ酸を、混合無水物を形成することにより活性化させ、次にエステル結合を介してヒドロキシメチル樹脂とカップリングさせる。いくつかの試薬を使用して混合無水物を形成し、Ｃ末端アミノ酸由来のカルボニル基を、Wang樹脂中のヒドロキシメチル基による求核攻撃のため、電子又は立体効果のいずれかによって優先的に活性化する。例えば、混合無水物の形成に使用される適切な化合物は、トリメチルアセチルクロリド、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド及び２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド、好ましくは２，６−ジクロロベンゾイルクロリドである。
【００５２】
その後、アミノ酸又は模倣物のＦｍｏｃ保護形態を２〜５当量のアミノ酸及び適切なカップリング試薬と共に使用して、次にアミノ酸又は模倣物を、Wang樹脂とカップリングさせる。それぞれのカップリングの後、樹脂を洗浄し、真空下で乾燥させてよい。アミノ酸の樹脂への装填は、Ｆｍｏｃアミノ酸樹脂のアリコートのアミノ酸分析により測定するか、又はＦｍｏｃ基のＵＶ分析により測定する。
【００５３】
１又は２サイクルを通して樹脂にアミノ酸を連続して付加する。それぞれのサイクルにおいて、Ｎ末端Ｆｍｏｃ保護基を樹脂結合アミノ酸から塩基条件下で除去する。不活性溶媒中のピペリジン、ピペラジン又はモルホリン、好ましくはピペリジン（２０〜４０％v/v）のような第二級アミン塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが特にこの目的に有用である。αアミノ保護基の除去に続いて、次に保護アミノ酸を所望の順番で徐々にカップリングしてＮ−Ｆｏｍｃ保護ペプチド樹脂を得る。ペプチドの固相合成におけるアミノ酸のカップリングに使用される活性化試薬は、当該技術において周知である。例えば、そのような合成に適切なカップリング試薬は、〔（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ〕トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、〔（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ〕トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）及びジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）であり、好ましくはＨＢＴＵ及びＤＩＣである。Barany及びMerrifieldにより〔The Peptides, Vol. 2, J. Meienhofer, ed., Academic Press, 1979, pp 1-284〕に記載された他の活性剤を使用してよい。カップリングは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン、好ましくはＮ−メチルピロリジノンのような不活性溶媒中、場合により、ラセミ化を最小限に抑え、反応速度を増加させる物質の存在下で都合よく実施される。それらのうち、そのような物質は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）である。本発明の場合、ＨＯＢＴが好ましい。
【００５４】
典型的なカップリングサイクルのプロトコールは下記である（方法Ｂ）。
【００５５】
【表１】
全ての洗浄及びカップリングのための溶媒は、例えば１０〜２０ml/g樹脂の容量で計量される。合成中のカップリング反応を、カイザーニンヒドリン試験のようなアッセイにより監視して完成の程度を測定する〔Kaiser et at. Anal. Biochem. 1970, 34, 595-598〕。
【００５７】
必要な数のアミノ酸ユニットを樹脂に組み込ませた場合、Ｎ末端Ｆｍｏｃ基を方法Ｂの工程１〜４を使用して開裂してよく、脱保護アミンをホスゲン又はホスゲン等価物と反応させてイソシアナートを形成する。この変換に選択される試薬は、トリクロロメチルクロロホルマート（ジホスゲン）である。反応は不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、プロトン受容体の存在下で実施される。樹脂結合イソシアナートの懸濁液が加熱される場合、イソシアナート部分が近隣のアミド基の窒素と縮合して２，５−ジオキソイミダゾリジン環を形成する環化が起こる。
【００５８】
化合物を下記の手順により樹脂から開裂してよく、その条件は、他の保護基が存在する場合、それらを除去するものでもある。ペプチド樹脂を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の混合物（１：１）中で、場合により陽イオン掃去剤、例えば、エタンジチオール、ジメチルスルフィド、アニソール又はトリエチルシランの存在下、室温で６０分間振とうする。開裂溶液を濾過して樹脂を排除し、濃縮乾固し、次に生成物それ自体を反応スキーム１及び反応スキーム２に示した次の変換に使用する。
【００５９】
式１で示される化合物を、反応スキーム１及び反応スキーム２に概説した方法により調製できる。反応スキーム２は、式１により表現される全ての化合物を調製するために使用できる一般的手順であるが、本件では、Ｒ2及びＲ3がシクロアルキルに限定され、Ｒ4が水素である場合、Ｒ1が変化する化合物の調製に特に有用である。反応スキーム１は式Ｉ−Ａで示される化合物の調製に使用される。
【００６０】
反応スキーム２では、Ｎ保護アミノ酸３（反応スキーム３を参照）を、Wang樹脂２及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン、好ましくはピリジンのようなプロトン受容体の存在下、２，６−ジクロロベンゾイルクロリドで処理することにより混合無水物に変換して、構造４の樹脂結合アミノ酸を得る。反応は、都合よくは、不活性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン、好ましくはＮ−メチルピロリジノン中、０℃〜室温、最も都合よくは室温で実施される。４を構造６で示される樹脂結合化合物へ変換することは、方法Ｂで概説されたプロトコールを使用して達成できる。このように、構造４で示される樹脂結合アミノ酸をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のピペリジンによりＮ脱保護した後、次に生成物を、Ｎ−メチルピロリジノン中のジイソプロピルカルボジイミドとＨＯＢＴの存在下、構造５で示されるＮα保護アミノ酸によりアシル化する。脱保護及びＮアシル化は、約０℃〜約室温の温度、好ましくは約室温で実施される。４から６へ変換するために上記のカップリングサイクルを使用して、構造７で示されるＮα保護アミノ酸を構造６で示される樹脂結合化合物に組み込む。このように、構造６で示される化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のピペリジンで連続して脱保護し、次に、Ｎ−メチルピロリジノン中のジイソプロピルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、構造７で示される化合物と約０℃〜約室温の温度、好ましくは約室温でカップリングさせて、構造８で示される樹脂結合化合物を得る。
【００６１】
構造８で示される化合物におけるＮ末端保護基ＰＧ2を、不活性溶媒（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、第二級アミン塩基、好ましくはピペリジンで処理して除去し、次にホスゲン又はホスゲン等価試薬と反応させて、連続した２工程で最終的に構造１０で示される２，５−ジオキソイミダゾリジンを得る。中間体イソシアナート９を得る反応は、プロトン受容体、例えば、ピリジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン、好ましくはジイソプロピルエチルアミンの存在下、不活性溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素中、トリクロロメチルクロロホルマート（ジホスゲン）を使用して、約０℃〜約室温の温度、好ましくは約室温で都合よく実施される。中間体イソシアナートの熱誘導環化は、不活性溶媒、例えばトルエン中の構造９で示される樹脂結合イソシアナートの懸濁液を、５０℃〜混合物の還流温度、好ましくは約７０℃で加熱して、構造１０で示される樹脂結合化合物を得ることにより実施される。
【００６２】
組み込まれたペプチド樹脂１０を固体支持体から開裂して構造１１で示される酸を得ることは、強酸、例えば、メタンスルホン酸、フッ化水素酸又はトリフルオロ酢酸、好ましくはトリフルオロ酢酸中の１０の懸濁液を、場合により陽イオン掃去剤及び不活性共溶媒、例えばジクロロメタンの存在下で振とうして達成される。反応は、約０℃〜約室温の温度、好ましくは約室温で都合よく実施される。
【００６３】
合成を完了させるために、構造１１で示される酸をアルコール（Ｒ6ＯＨ）と反応させてエステル１を形成する。エステル化は、有機化学の分野で平均的な技能を持つ者に周知の多くの方法を使用して達成できる。変換は、カップリング試薬、例えば、多くの有用なカルボジイミド類のうちの１種、好ましくは水可溶性１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを使用し、場合によりＲ6ＯＨ又はＲ6ＯＨの混合物と不活性共溶媒、例えば、ジクロロメタンを反応溶媒として使用して都合よく実施される。反応は、約０℃〜約室温、好ましくは約室温で実施される。
【００６４】
同様に、反応スキーム１では、構造５で示されるＮα保護アミノ酸を、Wang樹脂２及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン、好ましくはピリジンのようなプロトン受容体の存在下、２，６−ジクロロベンゾイルクロリドで処理することにより混合無水物に変換して、構造１２で示される樹脂結合アミノ酸を得る。反応は、都合よくは、不活性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン、好ましくはＮ−メチルピロリジノン中、０℃〜室温、最も都合よくは室温で実施される。１２を構造１３で示される樹脂結合化合物へ変換することは、方法Ｂで概説されたプロトコールを使用して達成できる。このように、構造１２で示される樹脂結合アミノ酸をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のピペリジンによりＮ脱保護した後、次に生成物を、Ｎ−メチルピロリジノン中のジイソプロピルカルボジイミドとＨＯＢＴの存在下、構造７で示されるＮα保護アミノ酸によりアシル化する。脱保護及びＮアシル化は、約０℃〜約室温、好ましくは約室温で実施される。
【００６５】
構造１３で示される化合物におけるＮ末端保護基ＰＧ2を、不活性溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、第二級アミン塩基、好ましくはピペリジンで処理して除去し、次にホスゲン又はホスゲン等価試薬と反応させて、連続した２工程で最終的に構造１５で示される２，５−ジオキソイミダゾリジンを得る。中間体イソシアナート１４を得る反応は、プロトン受容体、例えば、ピリジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン、好ましくはジイソプロピルエチルアミンの存在下、不活性溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素中、トリクロロメチルクロロホルマート（ジホスゲン）を使用して、約０℃〜約室温、好ましくは約室温で都合よく実施される。中間体イソシアナートの熱誘導環化は、不活性溶媒、例えばトルエン中の構造１４で示される樹脂結合イソシアナートの懸濁液を、５０℃〜混合物の還流温度、好ましくは約７０℃で加熱して、構造１５で示される樹脂結合化合物を得ることにより達成される。
【００６６】
ペプチド樹脂１５を固体支持体から開裂して構造１６で示される酸を得ることは、強酸、例えば、メタンスルホン酸、フッ化水素酸又はトリフルオロ酢酸、好ましくはトリフルオロ酢酸中の１５の懸濁液を、場合により陽イオン掃去剤及び不活性共溶媒、例えばジクロロメタンの存在下で振とうして達成される。反応は、約０℃〜約室温の温度、好ましくは約室温で都合よく実施される。
【００６７】
酸１６をＲ1−ＮＨ2と反応させて式１で示されるアミドを形成することは、前述のカップリング条件下で実施できる。この場合の好ましいカップリング試薬はＨＢＴＵである。反応は、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン、好ましくはジイソプロピルエチルアミンのような第三級アミン塩基の存在下、不活性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン、好ましくはＮ−メチルピロリジノン中、０℃〜室温、最も都合よくは室温で実施される。
【００６８】
反応スキーム３は、中間体Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−アミノチアゾール−４−カルボン酸３の調製を概説する。最初に、９−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド（１８）を、チオシアン酸カリウムと、不活性溶媒、好ましくは酢酸エチル中、０〜５℃の温度で反応させる。次に反応を０〜４０℃の温度、好ましくは室温で続けてＮ−Ｆｍｏｃ−チオシアナート（１９）を得る。不活性溶媒、例えば、メタノール又はエタノール、好ましくはメタノール中のアンモニアの溶液により、０℃〜室温、好ましくは０℃の温度で１９を処理してＮ−Ｆｍｏｃ−チオウレア２０を得る。最終工程では、次にチオウレア２０をブロモピルビン酸と反応させて、構造３で示されるチアゾールを形成する。反応は、環状エーテルのような不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン又はジオキサン、好ましくはジオキサン中、４０℃〜混合物の還流温度、好ましくは約７０℃で都合よく実施される。
【００６９】
実施例に記載された化合物を含む式Ｉで示される全ての化合物は、実施例Ａの手順によりインビトロでグルコキナーゼを活性化した。このように、これらはインスリン分泌を増加させるグルコース代謝の流量を増加させる。したがって、式Ｉで示される化合物は、インスリン分泌を増加させる有用なグルコキナーゼ活性化物質である。
【００７０】
グルコキナーゼを活性化させる能力に基づき、上記式Ｉで示される化合物は、II型糖尿病を処置する医薬として使用できる。したがって、前述したように、式Ｉで示される化合物を含有する医薬も、そのような医薬の調製方法であって、式Ｉで示される化合物１個以上及び所望であれば他の治療上重要な物質１個以上を、例えば、式Ｉで示される化合物を薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤と組み合わせてガレン製薬投与形態にすることを含む方法と同様に、本発明の目的である。
【００７１】
医薬組成物は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬若しくは軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤又は懸濁剤の形態で経口投与してよい。投与は、例えば座剤を使用して直腸的に；例えば軟膏、クリーム剤、ゲル剤又は溶剤を使用して局部的又は経皮的に；例えば注射用溶剤を使用して、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下、脊髄内又は経皮的に実施することもできる。更に、投与は舌下的又は例えばスプレーの形態でエアゾールとして実施できる。錠剤、コーティング錠、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤の調製のため、本発明の化合物を薬学的に不活性な無機又は有機添加剤と混合してよい。錠剤、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤に適切な添加剤の例には、乳糖、トウモロコシデンプン若しくはその誘導体、タルク、又はステアリン酸若しくはその塩が含まれる。軟ゼラチンカプセル剤に使用される適切な添加剤には、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体又は液体ポリオール等が含まれるが、活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤に添加剤が全く必要ない場合もある。液剤及びシロップ剤の調製のため、使用してよい添加剤には、例えば水、ポリオール類、サッカロース、転化糖及びグルコースが含まれる。注射用液剤のため、使用してよい添加剤には、例えば水、アルコール類、ポリオール類、グリセリン及び植物油が含まれる。座剤及び局部又は経皮適用のため、使用してよい添加剤には、例えば天然又は硬化油、蝋、脂肪、及び半固体若しくは液体ポリオールが含まれる。医薬組成物は、また、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、被膜剤又は酸化防止剤を含んでよい。前述のように、これらも他の治療上重要な薬剤を含んでよい。調製物の製造に使用される全ての佐剤が非毒性であることが、前提条件である。
【００７２】
使用の好ましい形態は、静脈内、筋肉内又は経口投与であり、最も好ましくは経口投与である。式Ｉで示される化合物が有効量として投与される用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢と要件、及び投与方法によって決まる。一般的に、１日当たり約１〜１００mg/kg体重の用量が考慮される。
【００７３】
本発明は以下の実施例によりさらに良好に理解されるが、この実施例は説明目的のためであり、請求項に記載されている本発明を制限するものではない。
【００７４】
分析高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、ES IndustriesＣ18カラム（３０×３．２mm）を使用し、２１４nmの紫外線（ＵＶ）検出システムを備えるHewlett-Packard 1090システムにより実施した。分取ＨＰＬＣ分離は、YMC Ｃ18カラム（２×５cm）を使用するPerkin-Elmer Sciex Mass Spectrometer検出器が接続されているShimazu VPシリーズシステムを使用して実施した。
【００７５】
実施例１
Ｎ−Ｆｍｏｃ−チオウレアの調製
【００７６】
【化９】
酢酸エチル（１００mL）中のチオシアン酸カリウム（８．５５ｇ、８８mmol）の０℃に冷却した懸濁液に、酢酸エチル（１００mL）中の９−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド（２０．７ｇ、８０mmol）の溶液を１５分間かけて滴加した。得られた懸濁液を、撹拌しながら一晩かけて周囲温度に温めた。形成された固体を濾取し、濾液を真空下で濃縮して、橙色の油状物を得た。更に精製することなく、油状物をエタノール（５０mL）に溶解し、エタノール中のアンモニアの冷溶液（７N、９１mL、６３７mmol）を滴加して処理した。アンモニア溶液を加えると沈殿物が形成された。懸濁液を０℃で１５分間激しく撹拌し、次に固体を濾取し、冷エタノール（３×２０mL）で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−Ｆｍｏｃ−チオウレア（１６．８ｇ、７０％）をオフホワイトの固体として得た。EI-HRMS m/e C16H14N2O2S (M+)の計算値 298.0776、実測値 298.0770
【００７８】
実施例２
Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−アミノチアゾール−４−カルボン酸の調製
【００７９】
【化１０】
ジオキサン（４０mL）中のＮ−Ｆｍｏｃ−チオウレア（５．９６ｇ、２０mmol）の溶液をブロモピルビン酸（３．３４ｇ、２０mmol）で処理した。反応混合物を１時間還流し、次に沈殿した固体を濾過により回収し、ジエチルエーテル（３×２０mL）で洗浄して、Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−アミノチアゾール−４−カルボン酸（７．１ｇ、９７％）を白色の固体として得た。EI-HRMS m/e C19H14N2O4S (M+)の計算値 366.0674、実測値 366.0679
【００８１】
実施例３
（Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【００８２】
【化１１】
工程（ｉ）Ｎ−メチルピロリジノン（５０mL）中のＮ−Ｆｍｏｃ−２−アミノチアゾール−４−カルボン酸（６．０ｇ、１６．５mmol）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（７．９mL、５５mmol）の混合物を、Wang樹脂（Midwest Bio-Tech、１０ｇ、１１mmol）を充填したフリットポリプロピレンカラムに加えた。懸濁液を５分間振とうした後、ピリジン（６．２mL、７７mmol）をゆっくりと加え、得られた暗色混合物を周囲温度で一晩振とうした。次に混合物を濾過し、樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×１００mL）、メタノール（３×１００mL）、ジクロロメタン（３×１００mL）で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【００８４】
工程（ii）前工程の樹脂生成物（３ｇ、２．３１mmol）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５mL）中の２０％ピペリジンを加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間振とうした。混合物を濾過し、樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×３０mL）、メタノール（３×３０mL）、ジクロロメタン（３×３０mL）で洗浄した。次に樹脂をＮ−メチルピロリジノン（１０mL）に懸濁し、Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン（２．７ｇ、６．９３mmol）、ジイソプロピルカルボジイミド（１．０９mL、６．９３mmol）及びＨＯＢＴ（０．９３６ｇ、６．９３mmol）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩振とうし、濾過した。樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×１００mL）、メタノール（３×１００mL）、ジクロロメタン（３×１００mL）で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【００８５】
工程（iii）前工程の樹脂生成物（２００mg、０．４１mmol）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の２０％ピペリジンを加え、反応混合物を周囲温度で３０分間振とうした。混合物を濾過し、樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×１０mL）、メタノール（３×１０mL）、ジクロロメタン（３×１０mL）で洗浄した。次に樹脂をＮ−メチルピロリジノン（２mL）に懸濁し、Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−アミノ−２−メチルプロパン酸（１３６mg、０．４２mmol）、ジイソプロピルカルボジイミド（６５μL、０．４２mmol）及びＨＯＢＴ（５７mg、０．４２mmol）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩振とうし、濾過した。樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×１０mL）、メタノール（３×１０mL）、ジクロロメタン（３×１０mL）で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【００８６】
工程（iv）前工程の生成物（０．１４mmol）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の２０％ピペリジンを加え、反応混合物を周囲温度で３０分間振とうした。混合物を濾過し、樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×１０mL）、メタノール（３×１０mL）、ジクロロメタン（３×１０mL）で洗浄した。次に樹脂をジクロロメタン（２mL）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（７３μL、０．４２mmol）で処理した。次に反応混合物を０℃に冷却し、ジホスゲン（５０μL、０．４２mmol）を滴加した。得られた混合物を周囲温度に温め、３時間撹拌した。混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタン（３×１０mL）で洗浄し、真空下で乾燥させた。次に樹脂をトルエン（２mL）に懸濁し、撹拌した反応混合物を７０℃で４時間加熱した。冷却した樹脂混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタン（３×１０mL）で洗浄した。ジクロロメタン（３mL）中の５０％トリフルオロ酢酸で１時間処理して、支持体から開裂させた。濾液を濃縮して、褐色の固体を得た。
【００８７】
工程（ｖ）更に精製することなく、工程（iv）からの固体をメタノール（１mL）に溶解し、次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（４０mg、０．２１mmol）で処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に真空下で濃縮した。得られた油状物を、９９／１のジクロロメタン／メタノール（３×５mL）で混練し、シリカゲルプラグを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、（Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１８mg）を白色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C19H26N4O5S (M+)の計算値 423.1702、実測値 423.1701
【００８８】
実施例４
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【００８９】
【化１２】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンが手順の工程（iii）で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例３の記載と同様にして化合物を調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C24H34N4O5S (M+)の計算値 491.2328、実測値 491.2323
【００９１】
実施例５
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔２，５−ジオキソ−４−（ナフタレン−２−イル）メチルイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【００９２】
【化１３】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−（ナフタレン−２−イル）−Ｌ−アラニンが手順の工程（iii）で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例３の記載と同様にして化合物を調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C28H30N4O5S (M+)の計算値 535.2015、実測値 535.2035
【００９４】
実施例６
２−〔〔（Ｓ）２−〔（Ｒ）−４−（４−クロロベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−３−シクロヘキシルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【００９５】
【化１４】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−（４−クロロフェニル）−Ｄ−アラニンが手順の工程（iii）で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例３の記載と同様にして化合物を調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C24H27N4O5SCl (M+)の計算値 519.1469、実測値 519.1466
【００９７】
実施例７
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔２，５−ジオキソ−４−（４−ヒドロキシベンジル）イミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【００９８】
【化１５】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−チロシンが手順の工程（iii）で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例３の記載と同様にして化合物を調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C24H28N4O6S (M+)の計算値 501.1808、実測値 501.1815
【０１００】
実施例８
（Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ〔４．４〕ノン−３−イル）プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１０１】
【化１６】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−１−アミノシクロペンタンカルボン酸が手順の工程（iii）で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例３の記載と同様にして化合物を調製した。EI-HRMS m/e C21H28N4O5S (M+)の計算値 449.1859、実測値 449.1853
【０１０３】
実施例９
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔２，５−ジオキソ−４−（３−ヒドロキシベンジル）イミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１０４】
【化１７】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−アラニンが手順の工程（iii）で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例３の記載と同様にして化合物を調製した。EI-HRMS m/e C24H28N4O6S (M+)の計算値 501.1808、実測値 501.1816
【０１０６】
実施例１０
２−〔〔（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔（Ｒ，Ｓ）−２，５−ジオキソ−４−（４−フルオロベンジル）イミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１０７】
【化１８】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−（４−フルオロフェニル）−ＤＬ−アラニンが手順の工程（iii）で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例３の記載と同様にして化合物を調製した。EI-HRMS m/e C24H27N4O5SF (M+)の計算値 503.1764、実測値 503.1776
【０１０９】
実施例１１
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔２，５−ジオキソ−４−（チオフェン−２−イル）メチルイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１１０】
【化１９】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−（チオフェン−２−イル）−Ｌ−アラニンが手順の工程（iii）で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例３の記載と同様にして化合物を調製した。EI-HRMS m/e C22H26N4O5S2 (M+)の計算値 491.1423、実測値 491.1425
【０１１２】
実施例１２
２−〔〔（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−プロピルイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１１３】
【化２０】
（Ｒ）−Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−アミノペンタン酸が手順の工程（iii）で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例３の記載と同様にして化合物を調製した。EI-HRMS m/e C20H28N4O5S (M+)の計算値 437.1859、実測値 437.1850
【０１１５】
実施例１３
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔２−（４−ベンジル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロヘキシルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１１６】
【化２１】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンが手順の工程（iii）で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例３の記載と同様にして化合物を調製した。EI-HRMS m/e C24H28N4O5S (M+)の計算値 485.1859、実測値 485.1857
【０１１８】
実施例１４
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロペンチル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１１９】
【化２２】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−シクロペンチル−Ｌ−アラニンが手順の工程（iii）で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例３の記載と同様にして化合物を調製した。EI-HRMS m/e C23H32N4O5S (M+)の計算値 477.2172、実測値 477.2170
【０１２１】
実施例１５
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロペンチル−２−〔４−（シクロペンチル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１２２】
【化２３】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−シクロペンチル−Ｌ−アラニンが手順の工程（ii）及び（iii）の両方で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例３の記載と同様にして化合物を調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C22H30N4O5S (M+)の計算値 463.2015、実測値 463.2023
【０１２４】
実施例１６
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−３−シクロペンチルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１２５】
【化２４】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−シクロペンチル−Ｌ−アラニン及びＮ−Ｆｍｏｃ−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンが、それぞれ手順の工程（ii）及び（iii）で組み込まれたアミノ酸である以外は、実施例３の記載と同様にして化合物を調製した。EI-HRMS m/e C23H32N4O5S (M+)の計算値 477.2172、実測値 477.2164
【０１２７】
実施例１７
（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミドの調製
【０１２８】
【化２５】
工程（ｉ）Ｎ−メチルピロリジノン（２０mL）中のＮ−Ｆｍｏｃ−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン（３．４７ｇ、８．８mmol）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（３．２mL、２２mmol）の混合物を、Wang樹脂（Midwest Bio-Tech、４ｇ、４．４mmol）を充填したフリットポリプロピレンカラムに加えた。懸濁液を５分間振とうし、次にピリジン（２．５mL、３０．８mmol）をゆっくりと加え、得られた暗色混合物を周囲温度で一晩振とうした。次に混合物を濾過し、樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×３０mL）、メタノール（３×３０mL）、ジクロロメタン（３×３０mL）で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１３０】
工程（ii）工程（ｉ）の樹脂生成物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５mL）中の２０％ピペリジンを加え、反応混合物を周囲温度で３０分間振とうした。混合物を濾過し、樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×３０mL）、メタノール（３×３０mL）、ジクロロメタン（３×３０mL）で洗浄した。次に樹脂をＮ−メチルピロリジノン（１０mL）に懸濁し、Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン（５．２ｇ、１３．２mmol）、ジイソプロピルカルボジイミド（２．１mL、１３．２mmol）及びＨＯＢＴ（１．８ｇ、１３．２mmol）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩振とうし、濾過した。樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×３０mL）、メタノール（３×３０mL）、ジクロロメタン（３×３０mL）で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０１３１】
工程（iii）工程（ii）の樹脂生成物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５mL）中の２０％ピペリジンを加え、反応混合物を周囲温度で３０分間振とうした。混合物を濾過し、樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×３０mL）、メタノール（３×３０mL）、ジクロロメタン（３×３０mL）で洗浄した。次に樹脂をジクロロメタン（２０mL）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（２．３mL、１３．２mmol）で処理した。次に反応混合物を０℃に冷却し、ジホスゲン（１．６mL、１３．２mmol）を滴加した。混合物を撹拌しながら５時間かけて室温に温め、次に濾過し、樹脂をジクロロメタン（３×３０mL）で洗浄し、真空下で乾燥させた。次に樹脂をトルエン（２００mL）に懸濁し、撹拌した混合物を７０℃で４時間加熱した。冷却した樹脂混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタン（３×３０mL）で洗浄した。ジクロロメタン（３０mL）中の５０％トリフルオロ酢酸で１時間処理して、支持体から開裂させた。濾液を濃縮して、褐色の固体を得た。次に逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパン酸（８５０mg）を白色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C19H30N2O4 (M+)の計算値 350.2205、実測値 350.2204
【０１３２】
工程（iv）Ｎ−メチルピロリジノン（１mL）中の（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパン酸〔工程（iii）；２５mg、０．０７１mmol〕の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１９μL、１．０６５mmol）及びＨＢＴＵ（２９．３mg、０．０７８mmol）で処理した。次に反応混合物を２−アミノチアゾール（７．２mg、０．０７１mmol）で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。次に反応混合物を水（２mL）で希釈し、酢酸エチル（２×３mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９９／１のジクロロメタン／メタノール）を使用して精製して、（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド（２７mg、８８％）を白色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C22H32N4O3S (M+)の計算値 433.2273、実測値 433.2270
【０１３３】
実施例１８
（Ｓ，Ｓ）−〔２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−イル〕オキソ酢酸エチルエステルの調製
【０１３４】
【化２６】
実施例１７の工程（iv）に記載の条件を使用して、エチル２−アミノ−４−チアゾールグリオキシラートを、（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジニル〕プロパン酸〔実施例１７、工程（iii）〕と縮合させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C26H36N4O6S (M+)の計算値 533.2434、実測値 533.2431
【０１３６】
実施例１９
（Ｓ，Ｓ）−〔２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−イル〕酢酸エチルエステルの調製
【０１３７】
【化２７】
実施例１７の工程（iv）に記載の条件を使用して、エチル２−アミノ−４−チアゾールアセタートを、（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジニル〕プロパン酸〔実施例１７、工程（iii）〕と縮合させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C26H38N4O5S (M+)の計算値 519.2641、実測値 519.2620
【０１３９】
実施例２０
（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミドの調製
【０１４０】
【化２８】
実施例１７の工程（iv）に記載の条件を使用して、２−アミノ−５−メチルピリジンを、（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジニル〕プロパン酸〔実施例１７、工程（iii）〕と縮合させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C25H36N4O3 (M+)の計算値 441.2866、実測値 441.2869
【０１４２】
実施例２１
（Ｓ，Ｓ）−６−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕ニコチン酸メチルエステルの調製
【０１４３】
【化２９】
実施例１７の工程（iv）に記載の条件を使用して、メチル６−アミノニコチナートを、（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジニイル〕プロパン酸〔実施例１７、工程（iii）〕と縮合させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C26H36N4O5 (M+)の計算値 485.2764、実測値 485.2768
【０１４５】
実施例２２
（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパンアミドの調製
【０１４６】
【化３０】
実施例１７の工程（iv）に記載の条件を使用して、２−アミノ−５−クロロピリジンを、（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジニル〕プロパン酸〔実施例１７、工程（iii）〕と縮合させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C24H33N4O3Cl (M+)の計算値 461.2319、実測値 461.2321
【０１４８】
実施例２３
（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミドの調製
【０１４９】
【化３１】
実施例１７の工程（iv）に記載の条件を使用して、２−アミノピリジンを、（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジニル〕プロパン酸〔実施例１７、工程（iii）〕と縮合させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。EI-HRMS m/e C24H34N4O3 (M+)の計算値 427.2709、実測値 427.2706
【０１５１】
実施例Ａ
下記の成分を含有する錠剤は従来の方法により調製できる。
成分 １錠剤当たりのmg
式Ｉで示される化合物 １０．０〜１００．０
乳糖 １２５．０
トウモロコシデンプン ７５．０
タルク ４．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
【０１５２】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は従来の方法により調製できる。
成分 １カプセル剤当たりのmg
式Ｉで示される化合物 ２５．０
乳糖 １５０．０
トウモロコシデンプン ２０．０
タルク ５．０
【０１５３】
生物活性例：グルコキナーゼ活性
グルコキナーゼアッセイ：グルコース−６−リン酸の産生を、共役酵素としてLeuconostoc mesenteroidesからのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ、０．７５〜１k units/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN）によるＮＡＤＨの生成と共役させることにより、グルコキナーゼ（ＧＫ）をアッセイした（スキーム２）。
【０１５４】
【化３２】
組換えヒト肝ＧＫ１を、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＧＫ）〔Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa. Y., Permut, M. A., Magnuson, M., and Matschinsky, F. M. Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth (MODY)-associated glucokinase mutations on the substrate interactions and stability of the enzyme. Biochem. J. 309: 167-173, 1995〕としてE. coliに発現させ、製造会社（Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ）により提供された手順を使用して、グルタチオン−セファロース４Ｂアフィニティーカラムを用いたクロマトグラフィーにより精製した。以前の研究により、生来（native）ＧＫとＧＳＴ−ＧＫの酵素特性が実質的に同一であることが示されている（Liang et al, 1995; Neet, K., Keenan, R. P., and Tippett, P.S. Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucokinase. Biochemistry 29;770-777, 1990）。
【０１５６】
アッセイは、Costar製（Cambridge, MA）の平底９６ウエル組織培養プレート中、最終インキュベーション容量１２０μlを用いて２５℃で実施した。インキュベーション混合物は、２５mM Hepes緩衝液（pH７．１）、２５mM ＫＣｌ、５mM Ｄ−グルコース、１mM ＡＴＰ、１．８mM ＮＡＤ、２mM ＭｇＣｌ2、１μMソルビトール−６−リン酸、１mM ジチオトレイトール、試験薬剤又は１０％ＤＭＳＯ、１８unit/mL Ｇ６ＰＤＨ及びＧＫを含有した（下記を参照）。有機試薬は、全て純度＞９８％であり、Sigma Chemical社製（St Louis, MO）のＤ−グルコース及びHepes以外はBoehringer Mannheim社製であった。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、容量１２μlのＧＳＴ−ＧＫを除いたインキュベーション混合物に加えて、最終ＤＭＳＯ濃度１０％を得た。この混合物を、SPECTRAmax 250 マイクロプレート分光光度計（Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA）の温度制御チャンバーで１０分間プレインキュベートして、温度平衡を得て、次にＧＳＴ−ＧＫ ２０μlを加えて反応を開始させた。
【０１５７】
酵素を加えた後、ＧＫ活性の尺度として、３４０nmにおける光学濃度（ＯＤ）の増加が、１０分間にわたるインキュベーションの間に観察された。十分なＧＳＴ−ＧＫを加えて、１０％ＤＭＳＯを含有するが、試験化合物を含有しないウエル中において、１０分間にわたるインキュベーションの間にＯＤ340を０．０８から０．１ユニットへ増加させた。予備実験は、ＧＫ活性を５倍増加させる活性化物質の存在下においてさえも、ＧＫ反応がこの時間の間は直線状であったことを確立した。対照ウエルのＧＫ活性を、試験ＧＫ活性化物質を含有するウエルの活性と比較し、ＧＫ活性を５０％増加させる活性化物質の濃度、すなわちＳＣ1.5を計算した。
【０１５８】
合成実施例に記載された式Ｉで示される化合物は、全て、３０μM以下のＳＣ1.5を有した。
Claims (26)
- 式Ｉ：
Ｒ1は、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子１〜３個を有する、５員又は６員芳香族複素環（ここで、環は、非置換であるか、又はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ペルフルオロ低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル若しくは−（Ｒ5）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6で置換されている）であり；
Ｒ2は、炭素原子５〜７個を含むシクロアルキル環であり；
Ｒ3は、水素；低級アルキル；炭素原子５〜７個を含むシクロアルキル環；非置換アリール；ハロ若しくはヒドロキシで置換されているアリール；又は窒素、酸素若しくは硫黄から選択されるヘテロ原子１若しくは２個を有する、非置換５員若しくは６員芳香族複素環であり；
Ｒ4は、水素、低級アルキルであるか、又はＲ3及びＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子５〜７個を含むシクロアルキル環を形成し；
Ｒ5は、−Ｃ（Ｏ）−又は低級アルキルであり；
Ｒ6は、低級アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
＊及び＊＊は、それぞれ不斉中心を示す〕で示される化合物、又は
薬学的に許容されうるその塩。 - Ｒ1が、非置換チアゾリル若しくはピリジルであるか；又はハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ペルフルオロ低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル若しくは−（Ｒ5）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6で置換されているチアゾリル若しくはピリジルであり、ｎ、Ｒ5及びＲ6が請求項１と同義である、請求項１記載の化合物。
- Ｒ1が、ハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ペルフルオロ低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル又は−（Ｒ5）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6で置換されているチアゾリルであり、ｎ、Ｒ5及びＲ6が請求項１と同義である、請求項１又は２記載の化合物。
- Ｒ1が、−（Ｒ5）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6で置換されているチアゾリルであり、ｎ、Ｒ5及びＲ6が請求項１と同義である、請求項１又は２記載の化合物。
- Ｒ1が、ハロ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ペルフルオロ低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル又は−（Ｒ5）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6で置換されているピリジルであり、ｎ、Ｒ5及びＲ6が請求項１と同義である、請求項１又は２記載の化合物。
- Ｒ1が、ハロ、低級アルキル又は−（Ｒ5）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6で置換されているピリジルであり、ｎ、Ｒ5及びＲ6が請求項１と同義である、請求項１又は２記載の化合物。
- Ｒ2が、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
- Ｒ2がシクロペンチルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
- Ｒ2がシクロヘキシルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
- Ｒ3が、水素；低級アルキル；シクロペンチル；シクロヘキシル；フェニル；ナフチル；チオフェニル；ハロで置換されているフェニル；又はヒドロキシで置換されているフェニルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
- Ｒ3が、水素又は低級アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
- Ｒ3が、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
- Ｒ3がチオフェニルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
- Ｒ3がナフチルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
- Ｒ3が、場合によりハロ又はヒドロキシで置換されているフェニルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
- Ｒ4が、水素又は低級アルキルである、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
- Ｒ3及びＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル環を形成する、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
- Ｒ5が−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
- Ｒ5が低級アルキルである、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
- ｎが０である、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
- ｎが１である、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
- Ｒ1が、非置換チアゾリル若しくはピリジルであるか；又はハロ、低級アルキル若しくは−（Ｒ5）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6で置換されているチアゾリル若しくはピリジルであり；Ｒ2が、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；Ｒ3が、水素、低級アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル若しくはチオフェニルであるか、又はハロで置換されているフェニル若しくはヒドロキシで置換されているフェニルであり；Ｒ4が、水素、低級アルキルであるか、又はＲ3及びＲ4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル環を形成し；Ｒ5が、−Ｃ（Ｏ）−又は低級アルキルであり；Ｒ6が低級アルキルであり；そしてｎが０又は１である、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
- （Ｓ，Ｓ）−２−〔〔２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−３−シクロペンチルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロペンチル−２−〔４−（シクロペンチル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロペンチル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−〔２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−イル〕オキソ酢酸エチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−〔２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−イル〕酢酸エチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔２−（４−ベンジル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−シクロヘキシルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
２−〔〔（Ｓ）２−〔（Ｒ）−４−（４−クロロベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−３−シクロヘキシルプロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔２，５−ジオキソ−４−（４−ヒドロキシベンジル）イミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔２，５−ジオキソ−４−（３−ヒドロキシベンジル）イミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
２−〔〔（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔（Ｒ，Ｓ）−２，５−ジオキソ−４−（４−フルオロベンジル）イミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
２−〔〔（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−プロピルイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔２，５−ジオキソ−４−（ナフタレン−２−イル）メチルイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ〔４．４〕ノン−３−イル）プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−２−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔２，５−ジオキソ−４−（チオフェン−２−イル）メチルイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド、
（Ｓ，Ｓ）−６−〔〔３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパノイル〕アミノ〕ニコチン酸メチルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド、
（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕プロパンアミド、及び
（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−〔４−（シクロヘキシル）メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミドからなる群より選択される、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。 - 治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項１記載の式Ｉで示される化合物の調製方法であって、
（ａ）下記式：
Ｒ1−ＮＨ2
（式中、Ｒ1は、請求項１と同義である）で示される化合物とカップリングさせるか；又は
（ｂ）下記式：
- 請求項２５記載の方法のいずれか一方により調製される化合物。
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