CZ20031882A3 - Isoindolin-1-onové aktivátory glukokinázy - Google Patents
Isoindolin-1-onové aktivátory glukokinázy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031882A3 CZ20031882A3 CZ20031882A CZ20031882A CZ20031882A3 CZ 20031882 A3 CZ20031882 A3 CZ 20031882A3 CZ 20031882 A CZ20031882 A CZ 20031882A CZ 20031882 A CZ20031882 A CZ 20031882A CZ 20031882 A3 CZ20031882 A3 CZ 20031882A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxo
- dihydro
- cyclohexyl
- isoindol
- propionamide
- Prior art date
Links
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 title abstract description 42
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 title abstract description 42
- 239000012190 activator Substances 0.000 title abstract description 13
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- -1 Isoindolin-1-one-substituted propionamide Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 43
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- PIINXYKJQGMIOZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dipyridin-2-ylethane-1,2-dione Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=N1 PIINXYKJQGMIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 description 40
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 35
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 35
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 35
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 18
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 18
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 15
- HAZJQNXTVYBGMP-KRWDZBQOSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound O=C([C@H](CC1CCCCC1)N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)NC1=NC=CS1 HAZJQNXTVYBGMP-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 14
- GEKUFTBQNVFPHS-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)C1CCCCC1 GEKUFTBQNVFPHS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HDJQIWAIDCEDEF-QRPNPIFTSA-N (2s)-2-amino-3-cyclohexylpropanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 HDJQIWAIDCEDEF-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- HAZJQNXTVYBGMP-QGZVFWFLSA-N (2r)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound O=C([C@@H](CC1CCCCC1)N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)NC1=NC=CS1 HAZJQNXTVYBGMP-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 6
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- MOTYSUWGCCIXCJ-INIZCTEOSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(4-fluoro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound C([C@H](N1CC=2C=CC=C(C=2C1=O)F)C(=O)NC=1SC=CN=1)C1CCCCC1 MOTYSUWGCCIXCJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 5
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- WSJGMGPBDAOSKR-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(7-fluoro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N1C(C2=C(C(=CC=C2)F)C1)=O)C1CCCCC1 WSJGMGPBDAOSKR-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JTYBTJVFXUKNKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,5-trifluorophenyl)acetonitrile Chemical compound FC1=CC(F)=C(CC#N)C=C1F JTYBTJVFXUKNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BBCQSMSCEJBIRD-UHFFFAOYSA-N 3-fluorophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=C1C(O)=O BBCQSMSCEJBIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GTMGFQYVLSQTKP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-thiazol-3-ium-2-amine;chloride Chemical compound Cl.NC1=NC=C(Cl)S1 GTMGFQYVLSQTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- UAXMLIVNXZKEOV-UHFFFAOYSA-N [3-fluoro-2-(hydroxymethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(F)=C1CO UAXMLIVNXZKEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=CC=N1 XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHWIOENGQYROJH-INIZCTEOSA-N (2s)-2-(4-chloro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-cyclohexyl-n-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound C([C@H](N1CC=2C=CC=C(C=2C1=O)Cl)C(=O)NC=1SC=CN=1)C1CCCCC1 XHWIOENGQYROJH-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- LCUKXLCZLIIJLV-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-(7-chloro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-cyclohexylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N1C(C2=C(C(=CC=C2)Cl)C1)=O)C1CCCCC1 LCUKXLCZLIIJLV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- LHNQWIYWCFTZSJ-AWEZNQCLSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(4-fluoro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N1C(C2=C(F)C=CC=C2C1)=O)C1CCCCC1 LHNQWIYWCFTZSJ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- CZPDANYBRUJHEO-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(5,6-dichloro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N1C(C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C1)=O)C1CCCCC1 CZPDANYBRUJHEO-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- PWPUNWJDAFANEV-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound C1CCCC1CC(N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)C(=O)NC1=NC=CS1 PWPUNWJDAFANEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FDOQKGWUMUEJLX-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichlorophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1C(O)=O FDOQKGWUMUEJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 3
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NDQYVFKHPRRCSL-UHFFFAOYSA-N [3-chloro-2-(hydroxymethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(Cl)=C1CO NDQYVFKHPRRCSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSCRUXVCUXHCOW-UHFFFAOYSA-N [4,5-dichloro-2-(hydroxymethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1CO WSCRUXVCUXHCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 102000010705 glucose-6-phosphate dehydrogenase activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 108040005050 glucose-6-phosphate dehydrogenase activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- VPMSFNVPKXVXRA-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-thiazol-2-yl)-3-cyclopentyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound S1C(Cl)=CN=C1NC(=O)C(N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)CC1CCCC1 VPMSFNVPKXVXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- NOHJJASTBHVIBA-KRWDZBQOSA-N (2s)-2-(4-chloro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-cyclohexyl-n-pyrazin-2-ylpropanamide Chemical compound C([C@H](N1CC=2C=CC=C(C=2C1=O)Cl)C(=O)NC=1N=CC=NC=1)C1CCCCC1 NOHJJASTBHVIBA-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- ADKARQQIMWDUGM-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(7-chloro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-cyclohexyl-n-pyridin-2-ylpropanamide Chemical compound C([C@H](N1C(=O)C=2C=CC=C(C=2C1)Cl)C(=O)NC=1N=CC=CC=1)C1CCCCC1 ADKARQQIMWDUGM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- XVQGNUFYAJIZQR-SFHVURJKSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-pyrazin-2-ylpropanamide Chemical compound O=C([C@H](CC1CCCCC1)N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)NC1=CN=CC=N1 XVQGNUFYAJIZQR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- VIPWGMMDZOTSGY-IBGZPJMESA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-pyridin-2-ylpropanamide Chemical compound O=C([C@H](CC1CCCCC1)N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)NC1=CC=CC=N1 VIPWGMMDZOTSGY-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- GBNHOHZADLLVKN-KRWDZBQOSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(7-fluoro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound C([C@H](N1C(=O)C=2C=CC=C(C=2C1)F)C(=O)NC=1SC=CN=1)C1CCCCC1 GBNHOHZADLLVKN-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- FSHQEAUMFQXYOM-SFHVURJKSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(7-methylsulfonyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-pyrazin-2-ylpropanamide Chemical compound C([C@H](N1C(=O)C=2C=CC=C(C=2C1)S(=O)(=O)C)C(=O)NC=1N=CC=NC=1)C1CCCCC1 FSHQEAUMFQXYOM-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- PFDSEUJLJPKGSE-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(7-methylsulfonyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](N1C(=O)C=2C=CC=C(C=2C1)S(=O)(=O)C)C(O)=O)C1CCCCC1 PFDSEUJLJPKGSE-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- HSVROUFTDPBEOI-FQEVSTJZSA-N (2s)-3-cyclohexyl-n-(4-methylpyridin-2-yl)-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound CC1=CC=NC(NC(=O)[C@H](CC2CCCCC2)N2C(C3=CC=CC=C3C2)=O)=C1 HSVROUFTDPBEOI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- SZDIMEPRHLQIJE-INIZCTEOSA-N (2s)-n-(5-chloro-1,3-thiazol-2-yl)-3-cyclohexyl-2-(5-nitro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound C([C@H](N1CC2=CC=C(C=C2C1=O)[N+](=O)[O-])C(=O)NC=1SC(Cl)=CN=1)C1CCCCC1 SZDIMEPRHLQIJE-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dihydroquinolin-2-imine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(N)=CC=C21 GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTPMVZCGIJJWCD-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-imine Chemical compound ON1C=CC=CC1=N KTPMVZCGIJJWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEPDDPLQZYCHOH-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CN1 DEPDDPLQZYCHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSYRORCNCYQOIA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-cyclooctylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1CCCCCCC1 PSYRORCNCYQOIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLPDUJITFJCPFH-UHFFFAOYSA-N 2-cycloheptylethanol Chemical compound OCCC1CCCCCC1 WLPDUJITFJCPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKFXSOCDAQACQM-UHFFFAOYSA-N 3-chlorophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1C(O)=O BKFXSOCDAQACQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEMZDALOYZQAEW-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-quinolin-2-ylpropanamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1NC(=O)C(N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)CC1CCCCC1 VEMZDALOYZQAEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEKUFTBQNVFPHS-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(C(=O)O)CC1CCCCC1 GEKUFTBQNVFPHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N Cycloheptanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVWREOCJVMLGTJ-UHFFFAOYSA-N [2-(hydroxymethyl)-4-nitrophenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1CO BVWREOCJVMLGTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 229940124828 glucokinase activator Drugs 0.000 description 2
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 2
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- REEPTAINTWFSIK-UHFFFAOYSA-N iodomethylcyclooctane Chemical compound ICC1CCCCCCC1 REEPTAINTWFSIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- NSCIJCDEXRVCMK-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-thiazol-2-yl)-3-cycloheptyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound S1C(Cl)=CN=C1NC(=O)C(N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)CC1CCCCCC1 NSCIJCDEXRVCMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- IEIIYAAYMXWZHA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(benzhydrylideneamino)-3-cyclooctylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)=NC(C(=O)OC(C)(C)C)CC1CCCCCCC1 IEIIYAAYMXWZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- QNGGSVANUAULGK-DDWIOCJRSA-N (2r)-2-amino-3-cyclohexylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@H](N)CC1CCCCC1 QNGGSVANUAULGK-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- GEKUFTBQNVFPHS-OAHLLOKOSA-N (2r)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)C1CCCCC1 GEKUFTBQNVFPHS-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- IMQABFYLCVJPJC-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(4-chloro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-cyclohexyl-n-pyridin-2-ylpropanamide Chemical compound C([C@H](N1CC=2C=CC=C(C=2C1=O)Cl)C(=O)NC=1N=CC=CC=1)C1CCCCC1 IMQABFYLCVJPJC-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- AHVCMOLBTSFGKY-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-(4-chloro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-cyclohexylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N1C(C2=C(Cl)C=CC=C2C1)=O)C1CCCCC1 AHVCMOLBTSFGKY-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BMJGFYCEVPVPNV-KRWDZBQOSA-N (2s)-2-(7-chloro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-cyclohexyl-n-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound C([C@H](N1C(=O)C=2C=CC=C(C=2C1)Cl)C(=O)NC=1SC=CN=1)C1CCCCC1 BMJGFYCEVPVPNV-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- GBFOLYLWHXRFRM-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(7-chloro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-cyclohexyl-n-pyrazin-2-ylpropanamide Chemical compound C([C@H](N1C(=O)C=2C=CC=C(C=2C1)Cl)C(=O)NC=1N=CC=NC=1)C1CCCCC1 GBFOLYLWHXRFRM-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- VEMZDALOYZQAEW-QHCPKHFHSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-quinolin-2-ylpropanamide Chemical compound C([C@@H](C(NC=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)=O)N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)C1CCCCC1 VEMZDALOYZQAEW-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- AESJIZQMLZJCIX-KRWDZBQOSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(4-fluoro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-pyrazin-2-ylpropanamide Chemical compound C([C@H](N1CC=2C=CC=C(C=2C1=O)F)C(=O)NC=1N=CC=NC=1)C1CCCCC1 AESJIZQMLZJCIX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- NJZNFKXZYGYLHJ-INIZCTEOSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(4-methylsulfonyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound C([C@H](N1CC=2C=CC=C(C=2C1=O)S(=O)(=O)C)C(=O)NC=1SC=CN=1)C1CCCCC1 NJZNFKXZYGYLHJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- BVNOVXGXNDLFON-KRWDZBQOSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(4-methylsulfonyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-pyrazin-2-ylpropanamide Chemical compound C([C@H](N1CC=2C=CC=C(C=2C1=O)S(=O)(=O)C)C(=O)NC=1N=CC=NC=1)C1CCCCC1 BVNOVXGXNDLFON-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- KDUXDFOIUUGGRR-KRWDZBQOSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(5-nitro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound C([C@H](N1CC2=CC=C(C=C2C1=O)[N+](=O)[O-])C(=O)NC=1SC=CN=1)C1CCCCC1 KDUXDFOIUUGGRR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PQWVLWHMNCYCSN-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(5-nitro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N1C(C2=CC(=CC=C2C1)[N+]([O-])=O)=O)C1CCCCC1 PQWVLWHMNCYCSN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- OWKBKSGHGBDMNC-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(6-nitro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N1C(C2=CC=C(C=C2C1)[N+]([O-])=O)=O)C1CCCCC1 OWKBKSGHGBDMNC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- CAFYGEUIKNMVSG-SFHVURJKSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(7-fluoro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-pyrazin-2-ylpropanamide Chemical compound C([C@H](N1C(=O)C=2C=CC=C(C=2C1)F)C(=O)NC=1N=CC=NC=1)C1CCCCC1 CAFYGEUIKNMVSG-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- FHBWVXBMWRLART-IBGZPJMESA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(7-fluoro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-pyridin-2-ylpropanamide Chemical compound C([C@H](N1C(=O)C=2C=CC=C(C=2C1)F)C(=O)NC=1N=CC=CC=1)C1CCCCC1 FHBWVXBMWRLART-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ABUMTHLKVAXGJG-SFHVURJKSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-(7-methylsulfonyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-pyrimidin-4-ylpropanamide Chemical compound C([C@H](N1C(=O)C=2C=CC=C(C=2C1)S(=O)(=O)C)C(=O)NC=1N=CN=CC=1)C1CCCCC1 ABUMTHLKVAXGJG-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- RXKUQKUECLOWDJ-KRWDZBQOSA-N (2s)-3-cyclohexyl-n-(1h-imidazol-2-yl)-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound O=C([C@H](CC1CCCCC1)N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)NC1=NC=CN1 RXKUQKUECLOWDJ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- RLBRXNUSTWYTMA-FQEVSTJZSA-N (2s)-3-cyclohexyl-n-(5-methylpyridin-2-yl)-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1NC(=O)[C@@H](N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)CC1CCCCC1 RLBRXNUSTWYTMA-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- HEMJGYNZNHUXMQ-FQEVSTJZSA-N (2s)-n-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound C([C@@H](C(NC=1OC2=CC=CC=C2N=1)=O)N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)C1CCCCC1 HEMJGYNZNHUXMQ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- UYCVBXJBAQSWQH-INIZCTEOSA-N (2s)-n-(5-bromo-1,3-thiazol-2-yl)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound S1C(Br)=CN=C1NC(=O)[C@@H](N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)CC1CCCCC1 UYCVBXJBAQSWQH-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- NUKAOIIENHSHHP-INIZCTEOSA-N (2s)-n-(5-chloro-1,3-thiazol-2-yl)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound S1C(Cl)=CN=C1NC(=O)[C@@H](N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)CC1CCCCC1 NUKAOIIENHSHHP-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- CLICAWXVUGZAHG-INIZCTEOSA-N (2s)-n-(5-chloro-1,3-thiazol-2-yl)-3-cyclohexyl-2-(6-nitro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound C([C@H](N1C(=O)C2=CC=C(C=C2C1)[N+](=O)[O-])C(=O)NC=1SC(Cl)=CN=1)C1CCCCC1 CLICAWXVUGZAHG-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- MVWXBJNCJHLRBQ-INIZCTEOSA-N (2s)-n-(5-chloro-1,3-thiazol-2-yl)-3-cyclohexyl-2-(7-fluoro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound C([C@H](N1C(=O)C=2C=CC=C(C=2C1)F)C(=O)NC=1SC(Cl)=CN=1)C1CCCCC1 MVWXBJNCJHLRBQ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- XDZPUUOXMDFXIF-IBGZPJMESA-N (2s)-n-(5-chloropyridin-2-yl)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound N1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)[C@@H](N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)CC1CCCCC1 XDZPUUOXMDFXIF-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 125000006763 (C3-C9) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JPBLHOJFMBOCAF-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2OC(N)=NC2=C1 JPBLHOJFMBOCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Cl IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 2,6-dimethyl-n-[[(2s)-pyrrolidin-2-yl]methyl]aniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC[C@H]1NCCC1 UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCFWKFREBNSPC-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-4-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=N1 GHCFWKFREBNSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLWADFLAOKUBDR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-chlorophenoxybutyric acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1OCCCC(O)=O LLWADFLAOKUBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUMNTSBMYFJMQY-UHFFFAOYSA-N 3-cycloheptyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(C(=O)O)CC1CCCCCC1 XUMNTSBMYFJMQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAZJQNXTVYBGMP-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound C1CCCCC1CC(N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)C(=O)NC1=NC=CS1 HAZJQNXTVYBGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSTZKDFCAKYAJ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-pyrimidin-4-ylpropanamide Chemical compound C1CCCCC1CC(N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)C(=O)NC1=CC=NC=N1 MCSTZKDFCAKYAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHGICAYVWJMPOK-UHFFFAOYSA-N 3-cyclooctyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound C1CCCCCCC1CC(N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)C(=O)NC1=NC=CS1 BHGICAYVWJMPOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXOAUUWLNQFGOQ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(C(=O)O)CC1CCCC1 YXOAUUWLNQFGOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLBQXWXKPNIVSQ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O SLBQXWXKPNIVSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFDCNXIWKCIBAE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-thiazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=C(Br)S1 XFDCNXIWKCIBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=N1 MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKJOXRVEKMMHS-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC(=O)N=N1 NVKJOXRVEKMMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 229910014265 BrCl Inorganic materials 0.000 description 1
- ZGERBPFZVJZNOD-MLCCFXAWSA-N C1CCC(CC1)C[C@@H](C(=O)O)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)Cl Chemical compound C1CCC(CC1)C[C@@H](C(=O)O)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)Cl ZGERBPFZVJZNOD-MLCCFXAWSA-N 0.000 description 1
- MSZJPWODXUXUGZ-UHFFFAOYSA-N C1CCCC(CC1)CC(C(=O)O)N=C(C2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3 Chemical compound C1CCCC(CC1)CC(C(=O)O)N=C(C2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3 MSZJPWODXUXUGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- MLNIXGSLKCSAFU-UHFFFAOYSA-N CC(C(=O)N)N1C=C2C=CC=CC2=C1 Chemical compound CC(C(=O)N)N1C=C2C=CC=CC2=C1 MLNIXGSLKCSAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQPDPHCNTQPHDN-UHFFFAOYSA-N CC(C(=O)NC1=NC=CN=C1)N2CC3=C(C2=O)C=CC=C3Cl Chemical compound CC(C(=O)NC1=NC=CN=C1)N2CC3=C(C2=O)C=CC=C3Cl YQPDPHCNTQPHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- GACTWZZMVMUKNG-UHFFFAOYSA-N D-sorbitol phosphate Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)COP(O)(O)=O GACTWZZMVMUKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150109586 Gk gene Proteins 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100023903 Glycerol kinase Human genes 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241000192130 Leuconostoc mesenteroides Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Natural products C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- PPTQMBVYEGXAQI-UHFFFAOYSA-N [2-(hydroxymethyl)-4-methylphenyl]methanol Chemical compound CC1=CC=C(CO)C(CO)=C1 PPTQMBVYEGXAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229950011175 aminopicoline Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- ZHPBLHYKDKSZCQ-UHFFFAOYSA-N cyclooctylmethanol Chemical compound OCC1CCCCCCC1 ZHPBLHYKDKSZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISQVBYGGNVVVHB-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethanol Chemical compound OCC1CCCC1 ISQVBYGGNVVVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHGPELMANYOUNH-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-fluorobenzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(F)=C1C(=O)OC CHGPELMANYOUNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical group 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M methanethiolate Chemical compound [S-]C LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QJCZYKAVUAOAOA-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromo-1,3-thiazol-2-yl)-3-cyclohexyl-2-(5,6-dichloro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound O=C1C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2CN1C(C(=O)NC=1SC(Br)=CN=1)CC1CCCCC1 QJCZYKAVUAOAOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLCOTHPFAXVLDC-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,3-thiazol-2-yl)-3-cyclohexyl-2-(5,6-dichloro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound S1C(Cl)=CN=C1NC(=O)C(N1C(C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C1)=O)CC1CCCCC1 SLCOTHPFAXVLDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCGZZKDVNPMJHZ-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-2-ylpropanamide Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=CC=N1 DCGZZKDVNPMJHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000029964 regulation of glucose metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- GACTWZZMVMUKNG-ZXXMMSQZSA-N sorbitol 6-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)COP(O)(O)=O GACTWZZMVMUKNG-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YSHDPXQDVKNPKA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(benzhydrylideneamino)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NCC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 YSHDPXQDVKNPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
Description
Dosavadní stav techniky:
Glukokináza (GK) je jednou ze čtyř hexokináz, které se vyskytují u savců [Coíowick, S.P., v The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academie Press, New York, NY, str. 1-48, 1973]. Hexokinázy katalyzují první krok v metabolismu glukózy, tj. konverzi glukózy na glukóza-6-fosfát. Glukokináza je omezeně distribuována v tělních buňkách, nachází se hlavně v β-buňkách pankreatu a v buňkách jatemího parenchymu. Dále je GK enzymem kontrolujícím rychlost metabolismu glukózy v těchto dvou typech buněk, které hrají hlavní roli v homeostáze glukózy v celém těle [Chipkin, S.R., Kelly, K.L., a Ruderman, N.B. v Joslin 's Diabetes (C.R. Khan a G.C. Wier, eds.), Lea a Febiger, Philadelphia, PA, strany 97-115, 1994]. Koncentrace glukózy, při níž vykazuje glukokináza polovinu maximální aktivity, je přibližně 8 mM. Další tři hexokinázy jsou saturovány glukózou při mnohem nižších koncentracích (< 1 mM). Proto tok glukózy GK cestou stoupá tak, jak stoupá koncentrace glukózy v krvi z 5 mM nalačno na 10-15 mM postprandiálně po jídle obsahujícím sacharidy [Printz, R,G., Magnuson, M.A.a Granner, D.K. v Ann. Rev. Nutrition svaz. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier a D.B. McCormick, eds.), Annual Review, lne., Palo Alto, CA, str. 463-496,1993]. Tato zjištění přispěla před více než deseti lety k hypotéze, že funkci GK lze přirovnat ke glukózovému senzoru v β-buňkách a v hepatocytech (Meglasson, M.D. a Matchinsky, F.M. Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984). V posledních letech studie na transgenních zvířatech potvrdily, že GK skutečně hraje klíčovou roli v eelotělové homeostáze glukózy. Zvířata, která neéxprimují GK, umírají ve dnech těsně po porodu následkem těžkého diabetů, zatímco zvířata exprimující více GK mají lepší glukózovou toleranci (Grupě, A., Hultgrenm B. Ryan, A. a kol., Cell, 83,69-78,1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. a kol., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996). Zvýšené vystavení glukóze je spojeno • · · prostřednictvím GK v β-buňkách se zvýšenou hladinou sekrece inzulínu a v hepatocýtech se zvýšeným ukládáním glykogenu a možná se sníženou produkcí glukózy.
Objev, že diabetes H typu začínající u mladých dospělých lidí (MODY-2) je způsoben ztrátou funkce mutacemi geiiu GK nasvědčuje tomu, že GK u lidí rovněž funguje jako glukózový senzor (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. a kolr, Biochem. J. 309,167-173,1995). Další důkazy podporující důležitou úlohu GK v regulaci metabolismu glukózy u lidí poskytla identifikace pacientů, kteří exprimují mutantní formu GK se zvýšenou enzymatickou aktivitou. Tito pacienti vykazovali nalačno hypoglykémii spojenou s nepřiměřeně zvýšenou hladinou plazmaíického inzulínu (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. a kol., New England J. Med. 338, 226-230, 1998). I když mutace GK genu nejsou zjištěny u většiny pacientů š diabetem Π typu, sloučeniny aktivující GK, a tím zvyšující senzitivitu GK senzorového systému, budou přesto efektivní při léčbě hypoglykémie příznačné pro všechny typy diabetů H typu. Aktivátory glukokinázy budou urychlovat tok glukózového metabolismu v β-buňkách a v hepatocýtech, což bude spojeno se zvýšením sekrece inzulínu Taková agens by byla efektivní pro léčbu diabetů H typu.
Podstata vynálezu:
Tento vynález poskytuje sloučeninu zahrnující amid vzorce:
·· ···· • *
kde A je nesubstituovaný fenyl nebo fenyl, který je mono-, či di-substituovaný halogenem, nebo monosubstituovaný nižším alkylsulfonylem, nižší alkylthio nebo nitroskupinou;
R1 je cykloalkyl mající od 3 do 9 atomů uhlíku nebo nižší alkyl mající od 2 do 4 atomů uhlíku;
R2 je nesubstituovaný, nebo monosubstituovaný pěti- až šestičlenný heteroaromatický knih připojený atomem uhlíku k aminoskupině uvedené výše, jehož pěti-, nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané ze síry, kyslíku či dusíku, jeden heíeroatom je dusík, jenž sousedí s uhlíkem připojeného kruhu, tento kruh může být monocyklický nebo kondenzovaný s fenylem na jeho dvou kruhových uhlících, uvedený monosubstituovaný heteroaromatický kruh je monosubstituován v poloze na uhlíkovém atomu knihu jinde než sousedící k uvedenému připojenému atomu uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující halogen, nižší alkyl, nitro, kyano, perfluoro-nižší alkyl; hydroxy, -(CH2)n-OR3, -(CH2)n-C(O)-OR3, -(CH2)n-C(O)-NH-R3, -C(O)C(O)-OR3, nebo -(CH2)n-NHR3; kde R3 je vodík nebo nižší alkyl; a n je 0,1,2,3, nebo 4; nebo farmaceuticky přijatelnými solemi Či jejich N-oxidy.
Přednostně R2 je pěti-, nebo šestičlenný hateroaromatický kruh připojený kruhovým uhlíkovým atomem k aminoskupině uvedené ve vzorci I, jehož pěti-, či šestičlenný heteroaromatický kruh obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané ze síry, kyslíku či dusíku, s jedním atomem jakožto dusíkem, jenž sousedí s připojeným kruhovým atomem uhlíku. Tento kruh může být monocyklický nebo může být kondenzovaný s fenylem na dvou z jeho kruhových uhlíků. V souladu s provedením tohoto vynálezu, sousedící dusík v dusík-obsahujících heteroaromatických kruzích může být ve formě N-oxidu, kde je dusík přilehlý ke kruhovému atomu uhlíku konvertován na N-oxid. V jiném provedení může být sloučenina vzorce I ve formě farmaceuticky přijatelných solí.
• 4
U sloučenin vzorce I byla zjištěna schopnost aktivovat glnkokinázu in vitro. Aktivátory glukokinázy jsou užitečné pro zvýšení sekrece inzulínu při léčbě diabetů H typu.
Předkládaný vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku zahrnujícího sloučeninu vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo adjuvans. Dále sě předkládaný vynález týká použití těchto sloučenin jako léčebných aktivních látek stejně jako jejich použití v přípravě léčiv pro léčbu či profylaxi diabetů Π typu. Předkládaný vynález se dále týká postupu přípravy sloučenin vzorce I. Mimo to se předkládaný vynález týká metody profylaktické nebo terapeutické léčby diabetů Π typu, kdy tato metoda zahrnuje podávání sloučeniny vzorce I lidem nebo zvířatům.
Detailněji tento vynález poskytuje sloučeninu zahrnující amid o vzorci I uvedenéní výše, či N-oxid amidu vzorce I uvedeném výše stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ve sloučenině vzorce I znázorňuje asymetrický atom uhlíku v této sloučenině. Sloučenina vzorce I může existovat ve formě racemátu na zmíněném asymetrickém uhlíku. Avšak S enantiomery, kde je amid v S konfiguraci na asymetrickém uhlíku, jsou preferovány. Jestliže je fenylový kruh A monosubstituován nižším alkylsulfonylem, nitro nebo nižší alkylthioskupinou, je preferováno, aby byl substituován v poloze 5- nebo 6-, jak ukazuje vzorec I. Pokud je A fenyl substituovaný nitro, je preferováno, aby tato substituce byla v poloze 5 nebo 6, jako je 5-nitroferiyl a 6-nitrofenyl.
V jednom provedení vzorce Ϊ je R2 kruh, jak je popsán výše, jednoduchý
A nebo monocyklický (nekondenzovaný) kruh. Když R je monocyklický kruh, je to výhodně substituovaný nebo nesubstituovaný pyridin. V jiném provedení vzorce I je R2 kruh, jak je popsán výše, bicyklický kruh, např. kondenzovaný s fenylem.
Jak je používán v této přihlášce, termín nižší alkyl zahrnuje přímé i rozvětvené řetězce alkylových skupin mající od 1 do 1,0, přednostně 3 až 9 atomů uhlíku jako propyl, isopropyl, heptyl, a zejména 2 až 4 atomy uhlíku.
Jak je zde používáno, termín cykloalkyl označuje tří- až devítičlenný cykloalkylový kruh, přednostoě pěti- až osmičlenný, například cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooctyl.
Jak je zde používáno, perfluoro-nižší alkyl označuje kteroukoliv nižší alkylovou skupinu, kde jsou všechny vodíky nižší alkylové skupiny substituovány, nebo nahrazeny fluorem. Mezi preferované perfluoro-nižší alkylové skupiny patří trifluormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, atd.
Jak je zde používáno, nižší alkylthio” označuje nižší alkylovou skupinu, jak je uvedeno výše, navázanou na zbytek molekuly přes atom síry v thioskupině.
Jak je zde používáno, nižší alkylsuífbnyl* označuje nižší alkylovou skupinu, jak je uvedeno výše, navázanou na zbytek molekuly přes atom síry v sulfonylové skupině.
Jak je zde používáno, termín halogen je používán zaměnitelně še slovem halo a pokud není řečeno jinak, označuje všechny čtyři halogeny, tj. fluór, chlór, brom, jód.
Jak je zde používáno, termín N-oxid označuje negativně nabitý atom kyslíku, který je kovalentně spojený s dusíkem, jenž je pozitivně nabitý v heteroaromatickém kruhu.
Jak je zde používáno, heteroaromatický kruh znamená pěti-, nebo šestičlenný nenasycený karbacyklický kruh, kde je jeden či více uhlíků nahrazeno
heteroatomčm, jako je kyslík, dusík nebo síra. Heteroaromatický kruh může být prostý kruh, nebo bicyklický, to jest kruh utvořený kondenzací dvou kruhů.
Heteroaromatický kruh definovaný u R2 může být nesubstituovaný, či monosubstituovaný pěti-, či šestičlenný heteroaromatický kruh mající 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíku, dusíku nebo síry a připojených uhlíkem v kruhu k aminu uvedené amidové skupiny. Nejméně jeden atom je dusík a Sousedí s připojeným kruhovým atomem uhlíku. Pokud jsou přítomhy ostatní heteroatomy, mohou to být síra, kyslík nebo dusík. Kruh definovaný u R2 může být jednoduchý kruh. Takový heteroaromatický kruh zahrnuje například pyridinyl, pyrimidinyi, pyrazinyl, pyridazinyl, isoxazolyl, pyrazolyl, thiazoíyl, oxazolyl a imidazolyl. Preferovaný heteroaromatický kruh je pyridinyl. Kruh definovaný R může být též bicyklický, tj. může být kondenzovaný s fenylem na dvou z jeho volných kruhových uhlíků. Příklady takovýchto kruhů jsou benzimidazofyl, benzothiazolyl, chinolinyl, henzooxazolyl a další. Kruh definovaný u R2 je spojen pomocí kruhového atomu uhlíku k amidové skupině za tvorby amidů vzorce I. Kruhový atom uhlíku heteroaromatického kruhu je spojen pomocí amidové vazby za vytvoření sloučeniny vzorce I, která nemůže obsahovat žádný substituent. Jestliže je R2 nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pětíčlenný heteroaromatický kruh, preferované kruhy jsou ty, jež obsahují dusíkový heteroatom přilehlý k připojenému kruhovému uhlíku a druhý heteroatom přilehlý ke spojujícímu kruhovému uhlíku.
•COR3 < 3 11
Jak je zde používáno, -C(O)OR představuje O a další.
Termín farmaceuticky přijatelné soli jak je zde používán zahrnuje kteroukoliv sůl s anorganickými nebo organickými farmaceuticky přijatelnými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina vinná, kyselina • · * jantarová, kyselina methansulfonová, kyselina pura-toluensulfonová apod. Termín farmaceuticky přijatelné soli rovněž zahrnuje kteroukoliv farmaceuticky přijatelnou sůl se zásadou, jako jsou aminové soli, trialkylaminové soli a tak dále. Takovéto soli mohou být vytvořeny poměrně snadno odborníky, kteří j sou zkušení v dané oblastí použitím běžných, technik.
Částí tokoto vynálezu jsou také proléčiva sloučeniny vzorce I. Proléčivem se myslí metabolicky prekursor léčiva, který se po podání pacientovi rozloží na léčivo a přijatelný vedlejší produkt. Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být zpracovány v kterékoliv běžné proléěivo. Jedním specifickým proléčivem tohoto vynálezu jsou N-oxídy, jak byly popsány výše. Jakákoliv jednotlivá sloučenina podle tohoto vynálezu obecně může být získána jako proléčivo.
V průběhu reakcí stanovených níže v Reakčním Schématu a v diskuzi mohou být různé funkční skupiny jako např. volné karboxylové kyseliny nebo hydroxyskupiny chráněny pomocí běžných hydrolyzovatelných esterových nebo etherových chránících skupin. Jak je zde používán termín hydroíyzovatelný ester nebo etherové chránící skupiny označuje libovolný ester nebo ether běžně používaný k ochraně karhoxylových kyselin nebo alkoholů, jenž může být hydrolyzován za poskytnutí příslušného karboxylu nebo hydroxylové skupiny. Příkladnými esterovými skupinami vhodnými pro tyto účely jsou ty, jejichž acylové částí jsou odvozeny z nižší alkanové, aryl-nižší alkanové či nižší aíkandikarboxylové kyseliny. Mezi aktivovanými kyselinami, které mohou být použity k vytvoření těchto skupin jspu anhydridy kyselin, halidy kyselin, přednostně chloridy nebo bromidy odvozené z arylových nebo z nižších alkanových kyselin. Příklady anhydridů jsou anhydridy odvozené z monokarboxylové kyseliny jako je anhydríd kyseliny octové, anhydrid kyseliny benzoové a anhydridy nižších alkandikarboxylových kyselin, např. sukcinanhydrid stejně jako chloroformiáty, např. preferované írichloro-, ethyíchloroformiát. Vhodnou etherovou chránící skupinou pro alkoholy jsou například tetrahydropyranyl-ethery jako
4-n)ethoxy-5,6-dihydroxy-2H-pyranolethery. Dalšími jsou aroyhnethylethery jako bénzyl, benzhydryl či tritylethery nebo. α-nižší alkoxy nižší alkylethery, např. meíhoxymethyl nebo allyleíhery nebo alkylsilylethery jako je trimethylsiíylether.
Obdobně termín aminová chránící skupina označuje jakoukoliv běžnou aminovou chránící skupinu, která může být rozštěpena za poskytnutí volných aminoskupin. Preferované chránící skupiny jsou běžné aminové chránící skupiny upotřebené v syntéze peptidů. Obzvláště preferované jsou ty aminové chránící skupiny, které jsou štěpitelné za mírně kyselých podmínek okolo pH 2-3. Obzvláště preferované aminové ochranné skupiny jsou t-butylkarbamát (BOC), benzylkarbamát (CBZ) a 9-fluorenylmethylkarbamát (FMOC).
V preferované sloučenině vzorce I je R1 cykloalkyl mající 5 až 8 atomů uhlíku a R2 je nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pěti-, či šestičlenný heteroaromatický kruh navázaný kruhovým atomem uhlíku na znázorněnou aminoskupinu, jehož pěti-, či šestičlenný heteroaromatický kruh obsahuje 1 až 2 heteroatomy vybrané ze síry, kyslíku nebo dusíku, jeden atom je dusík, jenž sousedí s připojeným kruhovým atomem uhlíku, tento kruh může být jediný kruh nebo může být kondenzovaný s fenylem na dvou jeho louhových uhlících, zmíněný monosubstituovaný heteroaromatický kruh je monosubstituován v poloze na kruhovém uhlíkovém atomu jiném než je sousedící ke zmíněnému spojujícímu uhlíkovému atomu se substituentem vybraným ze skupiny sestávající z halo nebo nižšího alkylu (vzorec AB). R2 jak je popsán ve vzorci AB může být monocyklický kruh (vzorec A) nebo to může být bicyklický kruh díky kondenzaci s fenylem (vzorec B). Ve sloučeninách vzorce A je zejména preferováno, aby R2 byl substituovaný či nesubstituovaný pyridin. Je rovněž preferováno, aby R1 byl cyklohexyl. Fenyl A je přednostně nesubstituovaný.
V preferované sloučenině vzorce I je R1 cyklohexyl a R2 je monocyklický kruh (vzorec A-í). Ve sloučeninách vzorce A-í je preferováno, aby fenyl A byl ·♦ nesubstituovaný. Je obzvláště preferováno, aby R2 byl substituovaný nebo nesubstituovaný pyridin.
V jednom provedení vzorce A-1 je R2 nesubstituovaný pyridin a v jiném je R2 mono*subsfttuovaný pyridin. Přednostně je spbstituent halo, například bromo, fluoro nebo chloro nebo nižší alkyl jako např. methyl.
V jednom provedení vzorce A-l je R2 monosubstituovaný pyrimidin. Přednostně je substituentem nižší alkyl, např. methyl a fenyl A je nesubstituován,
A
R také muže být nesubstituovaný pyrimidin vzorce A-l. Přednostně je fenyl A nesubstituován, neboje substituóván nižším alkylsulfonylem v polohách 4 či 7.
V jednom provedení vzorce A-l je je R2 nesubstituovaný thíazol. V preferovaných takovýchto sloučeninách je A nesubstituovaný fenyl, nebo fenyl substituovaný chlorem v pozici 5 či 6, nebo substituovaný nitro v poloze 5 nebo 6, nebo substituovaný halo či nižším alkylsulfoůylem v polohách 4 nebo 7.
V jednom provedení vzorce A-l je R2 monosubstituovaný thiazol. Přednostně je substituentem halo a A je nesubstituovaný fenyl, nebo je substituován chlórem v polohách 5 a 6, nebo je substituován nitro v polohách 5 nebo 6, nebo je substituován halo či nižším alkylsulfonylem v polohách 4 nebo 7.
V jednom provedení vzorce A-l je R2 nesubstituovaný pyrazin. A je přednostně fenyl nesubstituovaný, nebo substituovaný halo či nižším alkylsulfonylem v poloze 4 nebo 7. V
V jednom provedení vzorce A-l, kde je R1 cyklohexyl a R2 je monocykhcký kruh je R nesubstituovaný imídazol a fenyl a A je přednostně nesubstituovaný fenyl.
·· ·»··
V jiném provedení vzorce I nebo vzorce A je fenyl nesubstituován, R2 je monocyklický kruh a je preferováno, aby R2 byl substituovaný či nesubstituovaný thiazól (vzorec A-2). V některých sloučeninách vzorce A-2 je R5cyklopentyl, v jiných je R1 cykloheptyl a v jiných je R1 cyklookíyl.
V preferované sloučenině vzorce I je R2 bícyfclický heteroaromatický kruh díky kondenžact s fenylem na dvou z jeho kruhových uhlíků a R1 je cyklohexyl (vzorec B-l). U sloučenin vzorce B-l je preferováno, aby fenyl A byl nesubstituován. Dále je preferováno, když je R2 benzthiazol, benzimidazol, benzoxazol či chinolin, vše přednostně nesubstituováno.
V jednom výhodnějším provedení předkládaného vynálezu je A nesubstituovaný fenyl nebo fenyl, který může být substituován fluoro, nižším alkylsulfonylem nebo nižší alkylthioskupinou v poloze 4 či 7, nebo chloro v poloze 5, nebo 6 či 5 a 6, nebo bromo Či nitro v poloze 5 nebo 6, V jiném preferovaném provedení je A nesubstituovaný fenyl, nebo fenyl, jenž může být mono-, či disubstituován halo, nebo monosubstituován nižším alkylsulfonylem nebo nitro. Přednostněji je A nesubstituovaný fenyl nebo fenyl monosubstituovaný halo, přednostně fluoro.
Ve výhodnějším provedení předkládaného vynálezu je R1 cykloalkyl mající 3 až 9, přednostně 5 až 8 uhlíkových atomů. Nejvýhodnějšími zbytky R1 jsou cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Ve výhodnějším provedení předkládaného vynálezu je R2 nesubstituovaný, nebo monosubstituovaný pěti-, či šestičlenný heteroaromatický kruh navázaný kruhovým uhlíkovým atomem na uvedenou aminovou skupinu, přičemž pěti- nebo šesti-členný heteroaronatický kruh obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy vybrané ze síry, kyslíku nebo dusíku, s jedním heteroatomem jakožto dusíkem, jenž je přilehlý ke spojovacímu kruhovému uhlíkovému atomu, tento kruh je monocyklický nebo kondenzovaný s fenylem na dvou jeho • · *
π kruhových uhlících, zmíněný monosubstituovaný heteroaromatický kruh je monosubstituován v poloze na kruhovém uhlíku jiné než. sousedící se zmíněným spojovacím atomem uhlíku se súbstitueníem vybraným ze skupiny sestávající z halo či nižšího alkylu. V dalším výhodném provedení je R2 heteroaromatický kruh vybraný z íhiazolylu, chmoíinylu, pyridylu, pyrimidyíu, pyrazínylu, imidazolylu, benzoímidazolylu, betizthiazolylu či benzooxazolylu, zmíněný heteroaromatický kruh je volitelně monosubstituován halo, přednostně chloro nebo bromo, nebo nižším alkylem, přednostně methylem. Výhodnější heteroaromatické kruhové zbytky R2 jsou vybrány z íhiazolylu, pyrimidyíu, pyrazinylu nebo pyridylu, zmíněný heteroaromatický kruh je volitelně substituován halo, přednostně bromo Či chloro, nebo nižším alkylem, přednostně methylem. Nejvýhodnější zbytek R2 je nesubstituovaný heteroaromatický kruh vybraný z íhiazolylu, pyrimidyíu, pyrazinylu nebo pyridylu riebo monosubstituovaný hetéroaromatický kruh vybraný z íhiazolylu substituovaného chloro nebo pyridylu substituovaného chloro, bromo nebo nižším alkylem, přednostně methylem.
Výhodnější sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem jsou vybrány ze skupiny sestávající z:
(S)-3-Cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyridin-2-yl-propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-fluoro4-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyridin-2-yí-propionantidu, (S)-Čyklohexyl-2-(7-fluoro-1 -oxo-1,3 -dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyridin-2-yl-propionamidu, (S)-CyklohexyÍ~2-(4-chloro~l-oxo-l,3-dihydro-ísoin.dol-2-yl)-N-pyridin-2-yl-propionantidu, (Š)-Cyklohexyí-2-(7-chloro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindoI-2-yI)-N-pyridin-2-yl-propionamidu, «4
····
(R) -N-(5-bromo-pyridih-2-yl)-3-cyfclohexyÍ-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoíndol-2-yl)-propionamidu3 (S) -3-Cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dibydfo-isoindol-2-yl)-N-5-cblorQ-pyrídin-2-yl-propionamidu, (SjU-CyklohexylU-Q-oxo-lú-dihydro-isoindoI-Ž-ylýNU-methyí-pyridinU-yl-propionamidu, (S)-3-CyklohcxyÍ-2-(l-oxo-l,3-dihydro-iSoindoí-2-yl)-N-5-methyl-pyridin-2-yl-propionamidu,
3-Cyklohexyl-2-{l-pxo-l^’'dihydro-isoindol-2-yÍ)-NTpyrimidín-4-yl-propíonamidu, (S)-3~Cykiohexyl-2-(4-methylsulfonyl· 1-oxo-l, 3-dihydro~isomdol-2-yl)-N~ -pyrimidin-4-yl-propionamidu, (S)-3-CyklohexyÍ-2-(7-methylsulfonyl-l-oxo-l^-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrimídin-4-yl-propionamidu, (S)-N-3-Cyklohexyl~N-(2-methyl-pyrimidin-4-yl)-2-(1-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-ylpropionamidu, (R) -3-Cyklobexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yí)-N-thiazol-2-ylpropíonamidu, (S) -3-Cyklohexyl-2-(5,6-dichloro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(4rchloro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-fluoro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-lhiazol-2-yl-propionamidu, (S)-3-Cykíohexyl-2-(7-fluoro- 1-oxo-l, 3-dihydrodsoindol-2-yl)-N-ťhiazol-2-yl-propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-methylsulfonyl- 1-oxo-1,3-dihydro~isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu,
·· ♦· (S)-3-CykÍohexyl-2-(7-methylsulfonyI-l -oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-Nthiazol-2-yl-propiotí.amidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(5-niíro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol’2~yl)-N-thiazol-2-yl-propionamídu, (S)-3-CyHohexyl-2~(ó-iutro-l-oxo-I,3-dihydro-isomdol-2-yl)~N-thiazol-2-yl-propionamidu, (S)-N*(5-Chloro-thiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isomdol-2-yl)-propionamidu, (S>N<5-Brom<>tiiidz»l-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(l-<>Xo-l,3-xdi3iyífro-isoiiidol-2-yl)-propionamídu, (S)-N-(5-Chloro-lhiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(5,6-dichloro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionarnidu, (S)-N-(5-Bromo-thiazol-2-yl)-3-cykloíiexyl-2-(5,6-dichloro-l-oxo-l,3-dihydrO-isoindol-2-yl)-propionamidu, (S)-N-(5-ChloTO-thiazQl-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(4-chloro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamidu, (S)-N-(5-Chloro-thiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(7-chloro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionainidu, (S)-N-(5-Chloro-thiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(5-nitro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamidu, (S)-N-(5-Chloro-thíazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(6-nítro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamidu, (S)-N-(5-Chloro-thÍazol-2-yÍ)-3-cyklohexyl-2-(4-fluoro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propÍonamídu, (S)-N-(5-Chloro-thiazol-2-yí)-3-cyldoíiexyl-2-(7-fluoro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamidu, (S)-3-Cykíohexyl-2-(4-fluoro-l-oxo-l,3-dihydro-isoiadoí-2-yl)-N-pyrazm-2-yl-propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(7-fluoro-l-óxo-13-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamidu, ·· • · ·· ··· ·· ·· ·· (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-methylsulfonyM -oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamidu, (S)-3-Cyk3ohexyl-2-(7-metiiylsuífonyl-l-oxo-l,3-dihydro-isoiiidol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionartúdu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoiBidol-2-yl)-N-pyra2Íii’2-yl-propionamidu, (S)-3-CykIohexyl-2-(4-chloro~l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2~yjí)~N-pyrazín-2~
-yl-propíoíiamidu, (S)-3-OsrkloliexyI-N-(lH-iniidazol-2-yl)-2-(l-oxo-13-dihydro-isouidol-2’yl)-propionamidu,
3-Cykíopentyl-2-(í-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu,
N-(5-Chloro-thíazol-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(l-oxo-l,3-dih.ydro-isomdol-2-yl)-propionamidu,
3-CykJoheptyl-(l-Oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu,
N-(5-chloro-thiazoí-2-yl)-3-cykloheptyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamidu,
3-Cyklooctyl-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu, (S)-N-Benzofhiazol-«2-yl-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-13-<fih.ydro-ísoúidol-2-yl)-propionamidu,(S)-N-(lH-Benzoimidazol-2-yl)-3-cykIohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamidu, (S)-N-Benzoxazol-2-yl-3-cyk!ohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamidu,
3-Cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-ísoindoí-2-yl)-N-chinolm-2-yl-propionamidu,
3-Cyklohexyl-2-(7-cfaloro-1 -oxo-1,3 -dihydro4soindol-2-yl)-N-pyrazm-2-yl-propionamidu, •9 >·«· • ·« ·· · ·
9 ·
(S)-3-CykÍohexyl-2-(l-oxo-l,3-diJ3ydro-isoindol-2-yl)-N-(l-oxy-pyridm-2-yl)-propionamidu, a (S)-3-Cyklohexyl-2-(7-chloro-1 -oxo-1,3 -dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu.
Nej výhodnější sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem jsou vybrány zé skupiny sestávající z:
3-CyklohexyI-2-(l-oxo-l,3-dihydro-ísoindol-2-yl)-N-pyrimidin-4-yl-propionamidu,
N-(5-Chloro-thiazol-2-yl)-3-cyklopentyI-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamidu, (S)-3-CykIohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-5-chloro-pyridin-2-yhpropionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-fluoro-l-oxo~l,3-dihydro-isoindol-2-yI)-N-pyrazin-2-yhpropionamidu, (S)-3-Cykíohexyl-2-(4-fluoro-1 -oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu, (S)-3-CykIohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2ryl)-N-pyrazm-2-yl-propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-ísoindol-2-yl)-N-pyridin-2-yl-propionamidu, (S)-3-Cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamídu, (S)-3-CykIohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-5-methyl-pyridin-2-yi-propionamidu, a (R)-N-(5-Bromo-pyridin-2 -yl)r3 -cyklohexyl-2~(l -oxo-1,3 -dihydro-isoindol-2-yl)-propionamidu.
Sloučeniny z tohoto vynálezu mohou být připraveny podle následujících reakčních schémat, kde A, R1, R2 a R3 jsou stejné jako ve vzorci I.
·· ·»
Schéma 2
Ra = nitro, Rb = Η
Ra - nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl, Rb = H
Schéma 3
Φ·Φ
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být získány reakcí φ · φφφ · φφ <
• φ • ·
substituovaného ortofenyldialdehydu 1 nebo Γ š aminoderivátem 2 nebo 2' ve vhodném rozpouštědle jako je acetonitril, za obdržení derivátu karboxylové kyseliny 3 nebo 37 3 nebo 3'mohou dále spojeny s vhodným heteroaromatickým aminem H2N-R v běžných reakčních podmínkách pro tvorbu amidové vazby za obdržení sloučenin vzorce I.
Sloučeniny vzorce í, kde je fenyl A substituován halo (získaném z haloftalové kyseliny), nebo nitro, jsou získány jak je popsáno ve schématu 2 výše, kde 4 je vhodná, komerčně dostupná substituovaná fialová kyselina. Substituované orřofenyleriové dialdehydy 1 nebo Γ mohou být připraveny redukcí fialových kyselin 4 na diolové meziprodukty následně oxidované za poskytnutí 1
Sloučeniny vzorce I, kde fenyl A je substituován nižším aíkylsulfonylem, mohou být připraveny z výchozí fialové kyseliny 4, kde Ra je fluoro a Rb je vodík vícekrokovým postupem:
a) konverze na odpovídající dimethylester s kyselinou sírovou v methanolu,
b) nukleofílní vytěsnění fluoridu thíomethoxidem sodným ve vhodném rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid za poskytnutí 4, když Ra je nižší alkylthio,
c) redukce výsledné fialové kyseliny 4, když Ráje nižší alklythio na dioly s následnou oxidací na odpovídající ortofenylendialdehyd 1, kde Ráje nižší alkylthio,
d) reakce ormfenylendialdehydu 1, když Ráje nižší alkylthio a aminokyseliny 2 v refluxujíeím acetonitrihi za poskytnutí směsi isomerů 3 nižších alkylthio a nižší alkylthiokarboxylové kyseliny a
e) spojení s H2N-R2 za poskytnutí sloučenin vzorce I, kde Ráje nižší alkylthio.
Sloučeniny vzorce I, kde Ra je nižší alkylsulfonyl a Rb je vodík naohoo být získány nejprve oxidací nižších alkylizomerů z kroku (d) pomocí peroxidu vodíku za vytvoření nižší alkylsulfonylkarboxylové kyseliny vzorce 3 (Ráje nižší alkylsulfonyl, Rb je vodík) a poté spojením výsledné karboxylové kyseliny vzorce 3 s H^N-R2 za poskytnutí sloučeniny vzorce I, kde Ráje nižší alkylsulfonyl.
Sloučeniny vzorce I, kde R1 je C3-C9 cykloalkyl nebo C2-C4 alkyl (v R, S, nebo racemické formě) jsou získány jak je popsáno výše, přičemž 2 nebo T je vhodná, komerčně dostupná aminokyselina. Aminokyselina 2 nebo 2' může být rovněž získána podle schématu 3 z 5. 5 je připravena podle postupů uvedených v literatuře (viz 0'DonneI, M.J.; Polt, R.L. J. Org Chem. 1982, 47, 2663-2666) a může reagovat v bazických podmínkách s vhodným alkylhalidovým činidlem, substituovaným žádaným R1 za poskytnutí, po kyselé hydrolýze, aminokyseliny
2. Aikylhalidové činidlo může být získáno komerčně nebo vyrobeno použitím běžných metod.
Sloučeniny vzorce I, kde R2 je popsán výše mohou být získány kuplováním požadovaného heteroaromatického aminu (který je komerčně dostupný nebo může být připraven běžnými metodami) na derivát karboxylové kyseliny 3 nebo 3' za běžných podmínek pro reakci aminu s kyselinou. Heteroarpmatícký N-oxídamin (například 2-áminopyridití-N-oxid) může být navázán na 3 nebo 3nebo odpovídající sloučenina vzorce I může být oxidována na nesubstituovaném R kruhu známými metodami za poskytnutí N-oxidu.
Pokud je žádoucí vytvořit R čí S isomer sloučeniny vzorce Ϊ, může být tato sloučenina separována na tyto isomery běžnými fyzikálními nebo chemickými způsoby. Jeden fyzikální způsob separace zahrnuje rozdělení enantiomerních párů sloučeniny I použitím vysoce výkonného zařízení kapalné chromatografíe vybaveného chromatografíckou kolonou naplněnou chirálním agens. Mezi preferovanými chemickými způsoby je reakce meziproduktu karboxylové • · · · kyseliny 3 nebo 3' s opticky aktivní bází. Jakákoliv běžná opticky aktivní báze může být použita na uskutečnění tohoto rozdělení. Mezi preferovanými opticky aktivními bázemi jsou opticky aktivní aminové báze jako je alfa-(methylbenzyl)amin, chinin, (dehydroabietyl)amín a alfa-(methylnaftyl)amin. Libovolné běžné techniky upotřebené v resolvujících organických kyselinách s opticky aktivními organickými aminovými bázemi mohou být použity k uskutečnění této reakce.
V tomto rozdělujícím kroku 3 nebo 3' reaguje s opticky aktivní bází v inertním organickém rozpouštěcím médiu za tvorby solí opticky aktivního aminu s oběma R a S izomery 3 nebo 3Při vytváření těchto solí teplota ani tlak nejsou rozhodující a tvorba soli může probíhat při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku. R a Ssoli mohou být separovány kteroukoliv běžnou metodou jako je např. firakění krystalizace. Po krystalizací může být každá ze solí přeměněna na příslušné 3 nebo 3' v R a S konfiguraci hydrolýzou s kyselinou. Mezi preferovanými kyselinami jsou zředěné vodné kyseliny, tj. vodné kyseliny od přibližně 0.001N až po 2N, jako je vodná kyselina sírová či vodná kyselina chlorovodíková. Konfigurace 3 nebo 3', která je vytvořena touto metodou resoluce se nese celým réakěním schématem k vytvoření žádaného R nebo S izomeru vzorce I nebo Π. Rozdělení R a S ižomerů může být též dosaženo použitím enzymatické esterové hydrolýzý libovolných nižších alkylesterových derivátů 3 nebo 3' (viz příklad, Ahmar, M.; Girard, C.; Bloch, R. Tetrahedron Letí, 1989, 7053), kterou se dosáhne vytvoření odpovídající chirální kyseliny a chirálního esteru. Ester a kyselina mohou být odděleny kteroukoliv tradiční metodou separace kyseliny od esteru. Jiná preferovaná metoda rozdělení racemátů sloučenin 3 nebo 3' je cestou vytvoření odpovídajících diastereomemích esterů nebo amidů. Tyto diastereomemí estery nebo amidy mohou být připraveny kupíováním karboxylových kyselin 3 nebo 3' s chirálmm alkoholem nebo chirálním aminem. Tato reakce může být provedena použitím libovolné tradiční metody kuplování karboxylové kyseliny s alkoholem nebo aminem. Odpovídající diastereomery derivátů karboxylových kyselin 3 nebo 3' mohou být potom odděleny použitím libovolných běžných separaěnich metod, jako je HPLC.
Výsledné čisté diastereomenú estery nebo amidy mohou být dále hydrolyzovány za získání odpovídajících čistých R nebo S izomerů. Hydrolýza může být uskutečněna pn použití běžných známých metod hydrolýzy esteru nebo amidu bez racemizace.
Na základě své schopnosti aktivovat glukokinázu mohou být sloučeniny vzofce I použity jako léčiva pro léčbu diabetů Π typu. Proto, jak bylo zmíněno dříve, léčiva obsahující sloučeninu vzorce I jsou rovněž předmětem předkládaného vynálezu, stejně jako postup výroby takových léčiv, kteiý zahrnuje přivedení jedné nebo více sloučenin vzorce I a, pokud je žádoucí, jedné nebo více terapeuticky cenných látek do galenické aplikační formy, např. kombinováním sloučeniny vzorce I s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo adjuvans.
Farmaceutické prostředky mohou být podávány orálně, například formou tablet, potahovaných tablet, dražé, tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí Podání může být rovněž uskutečněno rektálně, například použitím čípků; místně nebo perkutánně, například použitím mastí, krémů, gelů či roztoků; nebo parenterálně, např. intavenózně, intramuskulámě, subkutánně, intraťhékálně či transdermálně, použitím např. injektabilních roztoků. Mimo to může být podání provedeno sublíngválně nebo jako aerosol, například ve formě spreje. Pro přípravu tablet, potahovaných tablet, dražé nebo tvrdých želatinových kapslí mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu smíseny s farmaceuticky inertním, anorganickým či organickým excipientem. Příklady vhodných excípientů pro tablety, dražé nebo tvrdé želatinové kapsle zahrnují laktózu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek nebo kyselinu stearovou či jejich soli. Vhodná excipiens pro použití s měkkými želatinovými kapslemi jsou např. rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé nebo tekuté polyoly atd; podlé původu aktivních složek však může nastat pnpad, že žádné excipiens není vůbec potřeba pro měkké želatinové kapsle. Pro přípravu roztoků a sirupů mohou být použity excipiens jako např. voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr a glukóza. Pro injektábilní roztoky patří mezi excipiens, jež mohou být použity, voda, alkoholy, • 9
• · < · • · «
polyoly, glycerin a rostlinné oleje. Pro čípky a lokální nebo perkntánní aplikace mohou být použity jako excipiens přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky a polotuhé nej>o tekuté polyoly. Farmaceutické prostředky mohou rovněž obsahovat ochranné látky, látky usnadňující rozpuštění, smáčedla, emulgátory, sladidla, bafviva, odoranty, soli pro změny osmotíckého tlaku, pufíy, potahovací látky nebo antioxidanty. Jak bylo zmíněno dříve, mohou rovněž obsahovat další terapeuticky cenné látky. Nezbytnou podmínkou je, aby všechna adjuvans použitá při přípravě byla netoxická.
Preferované formy užití jsou intravenózní, intramuskulární nebo orální podání, nejvhodnější je orální použití. Dávky, v nichž jsou sloučeniny vzorce I podávány v efektivním množství, závisí na původu specifické aktivní složky, na věku a potřebách pacienta a na způsobu aplikace. Obecně, dávky okolo 1-100 mg/kg tělesné váhy na den připadají v úvahu.
Tento vynález bude lépe pochopen z následujících příkladů, které jsou pro účel ilustrace a nemají v úmyslu omezovat vynález definovaný v nárocích, jež jsou pak uvedeny dále.
Příklady provedení vynálezu
Příklady syntézy
Příklad 1 (S)-3-Cyklohexyl-2-(l-oxo-13-dihydro-isoindoí-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionaniid .N· 0 0' ti
Krok A: (S)-3-Cyklohexyl-2-(l-oxo-l^-dihydr©-isoindol-2-yl)-propionová kyselina
Směs (S)-(+)-a~aminQcyklohexanpropionové kyseliny, hydrátu (5,00 g; 29,2 mmol) a díkarboxaldehydu kyseliny fialové (4,21 g; 31,3 mmol) v acetonitrilu (120 ml)· byla zahnváná k refluxu po dobu 20 hodin pod atmosférou dusíku. Směs byla ponechána, aby se ochladila na teplotu místnosti a dále byla ochlazena na 0 °C. Pevná látka byla vyfiltrována a promyta jednou studeným acetonitrilem (50 ml) za poskytnutí 6,54 g (78%) (S)-3-cyklohexyI-2-(l-oxo-l,3dihydro-isoindol-2-yl)-propíonové kyseliny ve formě bílé pevné látky:
EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci7H2iNO3 (M+) 287,1521, nalezeno 287,1521.
Krok S: z (S)-3~cykíohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol~2-yl-propionamidu
K roztoku (S)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)propionové kyseliny (připravené v kroku A, 286 mg; 1,0 mmol), O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorfosfátu (BOP, 500 mg; 1,1 mmol) a 2-aminothiazolu (125 mg; 1,2 mmol) v suchém methylenchloridu (Í0 ml) při teplotě 0 °C byl po kapkách přidán N,N-diisopropylethylamin (0,55 mí; 3,1 mmol). Směs byla ponechána k zahřátí na teplotu místnosti a míchána přes noc. Směs byla poté rozdělena vodou a organická vrstva byla promyta solankou, sušena (MgSCh), filtrována a koncentrována in vacuo za poskytnutí surového zbytku. Mžiková chromatografie (BiotageS; eluent: 3% methanol / methylenchlorid) poskytla 325 mg (75%) (S)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-ísoiodol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu ve formě světlehnědé pěny:
EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H23O2S (M*) 369,1511, nalezeno 369,1513.
Příklad 2 (S)-N-(5-ChIoro-íhiazoI-2-yI)-3-cyklohexyl-2-(l -oxo-1,3^dihvdro-isoindol-2yl)-propionamid • » <
Tato sloučenina byla připravena cestou BOP kuplování (S)-3-cyklohexyl-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionové kyseliny (připravené v kroku A, příklad 1; 120 mg, 0,42 mmol) a 2-amino-5-cblorthiazoíbydrochloridu (90 mg; 0,21 mmol) způsobem podobným tomu, jenž byl použit k přípravě (S)-3-cyklohexyl-(l-oxo-l,3-díhydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yÍ-propionamidu (jak je znázorněno v příkladu 1, krok B) za poskytnutí N-(5-chlor-thiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(l-oxol,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionainidu ve formě bílé pevné látky v 59% výtěžku:
EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H22CIN3O2S (M4) 403,1121, nalezeno 403,1124.
Příklad 3 (S)-N-(5-Bromo-tliiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid
Br » «
K suspenzi (S)-3-cykíohexyl-2-( 1 -oxo-1,3-díhydro-isoindol-2-y 1)-N-thiazol-2-yl-propíonamidu (připravené v příkladu 1; 21 mg; 0,06 mmol) a N-bromsukeimrnidu (11 mg; 0,06 mmol) v bezvodém meťhylenchloridu (1,0 ml) byl přidán benzoylperoxid (1 mg; 0,004 mmol). Směs byla míchána při teplotě 95 °C v utěsněné zkumavce. Po hodině a půl byly přidány N-bromsukcíniinid (2 mg) a benzoylperoxid (1 mg) a směs byla míchána dalších 30 minut. Směs byla ponechána, aby se zchladila na teplotu místnosti a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo. Zbytek byl dán do ethylacetátu a promyt vodou. Organický extrakt byl promyt solankou, sušen přes síran sodný, filtrován a koncentrován in vacuo. Hrubý zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografií (Biotage 12S, eluent: 20% ethylacetátihexan za poskytnutí 15 mg (58%) N-{5-bíom-thiazol-2-yl)-3cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-išoindol-2-yl)-propionamidu ve formě šedé pěny:
EI-HRMS m/e vypočteno pro CaoKtaBrNsChS (M4) 447,0616, nalezeno 447,0623.
Příklad 4 (Sp3-CykIohexyI-2-(5,6-dichloro-l-oxo-lr3-dihydro-isoindol-2-yI)-propionamid
Krok A: 4,5-dichIor-l,2-dihydroxymethylbenzen
K míchanému roztoků boran-tetrahydrofuranového komplexu (45 ml 1,5
M roztok· V tetrahydrofuranu/diethyletheru) zchlazenému na teplotu 0 °C pod dusíkem byl po kapkách v průběhu 20 minut přidán roztok 4,5-dichl«rftalové kyseliny (5,013 g; 21,1 mmol) v tetrahydroťuranu (35 ml). Na konci tohoto ···· přidávání byla směs míchána 2,5 hodiny při teplotě 0 °C. Směs byla rychle zchlazena pomalým přidáním methanolu za ustávajícího vývoje plynu. Směs byla ponechána míchat pří teplotě místnosti po dobu 30 minut a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacm. Zbytek byl dán do ethylacetátu, promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličiíanu sodného a následně roztokem solanky. Organický extrakt byl sušen (síran sodný), filtrován a koncentrován in vacuo za poskytnutí 4,41 g (100%) 4,5-dichloro-l,2-dihydroxymethylbenzenu ve formě bílé pevné látky: ES-LRMS vypočteno pro C8H7CI2O2 (M+-l) 205, nalezeno 205.
Krok B: l/Z-díkarboxyaldehyd 4,5-dichlorfíalové kyseliny
K míchanému roztoku oxalylchloridu (2,6 ml; 29,2 mmol) v bezvodém methylfenehloridu (35 ml) pod dusíkem při teplotě -78 °C byl po kapkách přidán roztok dimethylsulfoxidu (4,2 ml; 59,1 mmol) v methylenchloridu (10 ml). Roztok byl míchán po dobu 10 minut a po kapkách byl přidán roztok 4,5dichloro-l,2-dihydroxymethylbenzenu (2,50 g; 12,1 mmol), rozpuštěný v 16 ml 1:1 methylenchlorid/dimethylsulfoxidu. Výsledná směs byla míchána pn teplotě -78 °C 2 hodiny. Po 15 minutách byl pomalu přidán triethylamin (30 ml; 17,6 mmol) a směs byla ponechána, aby se ohřála na teplotu místnosti pod dobu 2 hodin. Směs byla dále zředěna studenou vodou (150 ml) a extrahována methylenchloridem. Extrakty byly promyty IN HCl, sušeny síranem sodným a koncentrovány za poskytnutí 2,58 g 4,5-dichlorfíalové kyseliny, 1,2dikarboxaldehydu ve formě žluté pevné látky:
ES-LRMS vypočteno pro C8H3O2 (Μ*-1) 201, nalezeno 201.
KrokC: (S)-3-Cyklohexyí-2-(5,6-díchloro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionová kyselina
Směs hydrátu (S)-(+)-a-aminocykíohexanpropionové kyseliny (1,05 g; 5,83 mmol) a 4,5-dichlorftalového dikarboxaldehydu (připraveného v kroku B; 1,25 g; 5,86 mmol) v acetonitrilu (35 ml) byla zahřívána k refluxu pod argonem po dobu 72 hodin. Směs byla poté ponechána, aby se ochladila a zůstala stát při teplotě místnosti 2 hodiny. Pevná látka byla vyfiltrována a promyta jednou ·· ·♦·* » · · • » * • * ♦ * • » · • ·» studeným acetonitriiem za poskytnutí 1,33 g (64%) (S)-3-cyklohexyl-2-(5,6dichloro-d-oxo-l,3-dihydro-isoindol-27yl)-propionové kyseliny ve formě světlehnědé pevné látky:
EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H19CI2NO3 (M+) 355,0742, nalezeno 355,0747.
Krok D: (S)-3-Cyklohexyl-2-(5,6-diehloro-l-oxo-13-dihydro-isoindol-2-yI)-N-thiazol-2-yl-propionamid
BOP kuployání (S)-3-cyklohexyl-2-(5,6-dichloro-l-oxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-propionové kyseliny (připravené v kroku C; 248 mg; 0,70 mmol) a 2-aminothiazolu (91 mg; 0,88 mmol) způsobem podobném způsobu použitému k přípravě (S)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-ylpropionamidu (znázorněno v příkladu 1, krok B) za poskytnutí (S)-3-cyklohexyl2-(5,6-dichloro-l-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu ve formě béžové pěny v 35% výtěžku:
EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H21CI2N3O2S (M4) 437,0731, nalezeno 437,0725.
Příklad 5 (S)-N-(5-Chloro-thiazol-2-yl)-3-cykIohexyl-2-(5,6-díchloro-l-oxo-l,3-diJiydro-isoindol-2-yl)-propionamid
Tato sloučenina byla připravena pomocí BOP kuplování (S)-3-cyklohexyl2-(5,6-dichloro-l-oxo-l,3-dihydro-ísoindol-2-yl)-propionové kyseliny (připravené v příkladu 4, krok C; 250 mg; 0,70 mmol) a 2-amino-5-chlor-
• ·
• · · ·· ♦· • 9 «♦ thiazolhydrochloridu (154 mg; 0,88 mmol) způsobem podobným způsobu použitému při přípravě (S)-3-cyklohexyl-2-( 1-oxo-l,3-dihydro4soindol-2-yl)-Níhiazol~2-yl-propionamidu (znázorněno v příkladu 1, krok B) za poskytnutí N-(5-chloro-tbiazol-2-yl)-3 -cyklůhexyl-2-(5,6-dichÍoro-1 -oxo-1,3-dihydro-ísoindol-2-yl)-propionamidu ve formě béžové pevné látky v 37% výtěžku:
EI-HRMS m/e vypočteno pro C2OH20CI3N3O2S (M4) 471,0342, nalezeno 471,0345.
Příklad 6 (S)-N-(5-Bromo-thíazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(5,6-dichIoro-l-oxo-l>3-dihydroisoindol-2-yI)-propionamid
Tato sloučenina byla připravena pomocí BOP kuplování (S)-3-cyklohexyl-2-(5,6-dichloro-l-oxo-l,3-dihydro-ísoindol-2-yl)-propionové kyseliny (připravené v příkladu 4, krok C; 250 mg; 0,70 mmol) a 2-amino-5-bromthiazolhydrochloridu (154 mg; 0,89 mmol) způsobem podobným způsobu použitému při přípravě (S)-3-cyklohexyl-2-( 1-oxo-l,3-dihydro-iso indol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu (znázorněno v příkladu 1, krok B) za poskytnutí N-(5-brom0-tbiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(5,6-dichloro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-přopionamidu ve formě béžové pevné látky ve 40% výtěžku:
BI-HRMS m/e vypočteno pro C2oH2oBrCl2N302S (M*) 514,9837, nalezeno 514,9836.
Příklad 7 fr * • · ♦ · • · fr ·
(S)-N-(U{-Benz)n}idazol-2-yl)-3-cykloliexyI-2-(l-oxo-l,3-dihydio-isoindo[-2-yO-propíonainitl
Tato sloučenina byla připravena pomocí BOP kuplování (S)-3-cyklohexyl2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionové kyseliny (připravené v příkladu 1, krok A; 287 mg; 1,0 mmol) a 2-amino-benzimidazolu (119 mg; 1,0 mmol) způsobem podobným způsobu použitému k přípravě (S)-3-cyklohexyl-2-(l-oxol,3-dihydro-ísoindol-2-yl)-N-thiazoI-2-yl-propionamidu (v příkladu 9, krok B) za poskytnutí surového N-(5-bromo-thiazol-2~yl)-3<yklohexyl~2-(5,6~dichloro~loxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamidu. Surový produkt byl vyčištěn HPLC s reverzní fází (Rainin Dynamax SD-1 zařízeni) použitím gradientu 10% acetonitrilu/vody/0,1% kyseliny trifluoroctové až po 100% acetohitril na Cis koloně. Sloučené frakce obsahující výslednou látku byly koncentrovány za účelem odstranění většiny acetonitrilu a poté byly extrahovány ethylacetátem. Extrakty byly sušeny (síran sodný) a koncentrovány in vacuo za poskytnutí 240 mg (60%) N-(lH-Benzimidazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydroisoindol-2-yí)-propionamidu ve formě bílé pevné látky:
EI-HRMS m/e vypočteno pro C24H26N4O2 (M+) 402,2056, nalezeno 402,2056.
Příklad 8 (S)-N- Benzimidazol-2-yl-3-cyklohexyí-2-(l-oxo-l,3-dlhydro-isoindol-2-yl)propionamid ,
O a
X=N
S ···· • »
Tato sloučenina byla připravena pomocí BOP kuplování (S)-3-cyklohexyl2’(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionové kyseliny (připravené v příkladu 1, krok A; 144 mg; 0,5 mmol) a 2-amíno-benzothiazolu (81 mg; 0,55 mmol) způsobem podobným způsobu použitému k přípravě (S)-3-cykIohexyl~2-(l-oxo-l,3-dihydro4somdol-2~yi)-N-íhiazol~2-yl-propionairiidu (znázorněno v příkladu 9, krok B) za poskytnutí surového N-henzothiazol-2-yl-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamidu. Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromatografii (Merk Silikagel 60, 230-400 mesh, eluent: 35% ethylacetát / hexan) za poskytnutí 185 mg (44%) Ň-benzothiazol-2-yl-3-cyklohexyl-2-(l-oxo~ -l,3-dihydro-isoindol-2-yI)-propionamidu ve formě bílé pevné látky:
EI-HRMS m/e vypočteno pro C24H25N3O2S (M4) 419,1667, nalezeno 419,1661.
Příklad 9 (R)-3-CykIohexyI-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yI)-N-íhiazol-2-yl-propionamid
Krok A: (R)-3-Cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionová kyselina
Směs hydrochloridu (R)-(+)-a-aminocyklohexanpropionové kyseliny (2,69 g; 15,7 mmol) a dikarboxylaldehydu kyseliny fialové (2,50 g; 14,6 mmol) v acetonitrilu (60 ml) byla zahřívána k refluxu po dobu 42 hodin pod dusíkem. Směs byla ponechána, aby se ochladila na teplotu místnosti a dále byla zchlazena na teplotu 0 °C. Pevná látka byla odfiltrována a promyta jednou studeným acetoqitrilem za poskytnutí 2,65 g (63%) (R)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-d,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionové kyseliny ve formě bílé pevné látky: EI-HRMS m/e vypočteno pro C17H21NO3 (M4) 287,1521, nalezeno 287,1523.
♦ ···
Krok B: (R)-3-CyklohcxyJ-2-(l-oxo-l 3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiaz()l-2-yIpropionamid
K roztoku (R)-3-cyklohexyl-2-yl-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionové kyseliny (připravené v kroku A, 144 mg; 0,5 mmol), O-benzotriazoí-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorofosfátu (BOP, 268 mg; 0,55 mmol) a 2-aminothiazolu (50 mg; 0,5 mmol) v suchém methyíenchloridu (3 ml) byl při teplotě místnosti po kapkách přidán N,N-diisopropylethylamin (0,20 ml; 1,15 mmol). Směs pak byla míchána 1 hodinu. Směs byla poté byla zředěna methyíenchloridem a promyta vodou. Organická vrstva byla sušena (Na2SO4), filtrována a koncentrována in vacua za poskytnutí surového zbytku. Mžiková chromatografíe (Merck Silakagel 60, 230-400 mesh, eluent: 30% ethylacetát/ hexan) poskytla 150 mg (81%) (R)-3-eyklohexyl-2-(l-oxo-l,3>dihydro-isoindol-2-yí)-N-íhíazol-2-yl-propionúmidu ve formě téměř bílé pěny:
EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H23N3O2S (M4) 369,1511,369,1511.
PříkbdlO (S)-3-CyklohexyI-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindoI-2-yl)-N-chinoIin-2-yIpropionamid
Tato sloučenina byla připravena pomocí BOP kuplování (S)-3-cykíohexyl-(1-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionové kyseliny (připravené v kroku A příkladu 1; 288 mg 1,0 mmol) a 2-aminochiaolinu (180 mg; 1,2 mmol) způspbem podobným způsobu použitému k přípravě (S)-3-cykIohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol>2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu (znázorněno v příkladu ·· *·**
1, krok B) za poskytnutí 3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N—chinolin-2-yl-propionamidu ve formě bílé pevné látky v 99% výtěžku:
EI-HRMS m/e vypočteno pro C26H24N3O2 (M+) 413,2103, nalezeno 413,2103.
Příklad 11
11,1- (S)-3-Cyklohexyl-2-(5-nitro-Í-oxo-13-dihydro-isoindoÍ-2-yl)-N-thiazol‘-2-yl-propionamid a 11.2. (S)-3-cyklohexyl~2-(6-nitro-l-oxo~l,3-dihydro-isoindoI~2-yI)-N-thiazol-2-yl-propionamid
Krok A: 4-Nitro-l,2-dihydroxymethylbenzen
K míchanému roztoku boran-tetrahydrofuranového komplexu (70 ml 1,5
M roztok v tetrahydroforanu/(díethyl)etheru) ochlazenému na teplotu 0 °C pod dusíkem byl po kapkách přidán v průběhu 20 minut roztok 4-nítroftalové kyseliny (7,01 g; 33,2 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Na konci tohoto přidáni byla směs ponechána k míchání 3,5 hodiny při teplotě 0 °C. Směs byla ponechána, aby se ohřála na teplotu místností a zahřívána k refluxu po dobu 18 hodin. Poté byla směs ponechána k ochlazení na teplotu místnosti, tychle zchlazena methanoíem a koncentrována in vacuo. Zůstatek byl převeden do ethylacetátu, promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitaau sodného a následně solankou. Organický extrakt byl sušen (síran sodný), filtrován a koncentrován in vacuo za poskytnutí 5,61 g (92%) 4-nítro-l,2-dihydroxymethylbenzenu ve. formě bílé pevné látky: ES-LRMS vypočteno pro CsHgNCk (Μ* -1) 182, nalezeno 182.
Krok B: 4-Nitro-ortho-fenylen-l,2-dikarboxaldehyd • 4 ····
K míchanému roztoku oxalylchioridu (4,90 ml; 55,0 mmol) v bezvodém methylenchloridu (60 ml) pod dusíkem při teplotě -78 °C byl po kapkách přidán roztok dimethylsulfoxidu (8,20 ml; 115 mmol) v methylenchloridu (20 ml). Roztok byl míchán 10 minut a poté byl po kapkách přidán roztok 4miíro-l,2-di~(hydroxymethyl)benzenu (3,99 g; 21,8 mmol) rozpuštěný ve 20 ml 1:1 methylenchloridu/dimethylsulfoxidu. Výsledná směs byla míchána při teplotě -78 °C po dobu 3 hodin. V průběhu 15 minut byl zvolna přidán írieťhylamin (60 ml; 426 mmol) a směs byla ponechána, aby se ohřála na teplotu místnosti po dobu 2 hodin. Směs byla zředěna studenou vodou (300 ml) a extrahována methylenehloridem. Extrakty byla promyty IN HC1, Sušeny přes síran sodný a koncentrovány za poskytnutí surového 4-nitro-ortho-fenyíen-l,2-dikarboxaldehydu, který byl dále vyčištěn mžikovou chromatografií (Biotage 40M, eluent: 35% ethylacetátZhexaa) za poskytnutí 2,5 g (64%) 4-nitro-l ,2-dikarboxaldehydu, který byl NMR stanoven přibližně jako 40% čistý.
ES-LRMS vypočteno proCgHiNCU (Μ*- 1) 178, nalezeno 178.
Krok C: (S)-3-Cyklohexyl-2-(5-flitro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propíonová kyselina
Směs hydrátu (S)-(+)-a-aminocyklohexanpropionové kyseliny (0,708 g; 3,93 mmol) a 4-nitrofíalového dikarboxaldehydu (připraveného v kroku B; 2,02 g; 3,95 mmol) v acetonitrilu (20 ml) byla zahřívána k refluxu pod argonem. Dodatečné množství hydrátu (S)-(+)-a-aminocyklohexanpropionové kyseliny (0,775 g; 4,30 mmol) bylo po částech přidáno v průběhu dvou hodin a směs byla ponechána, aby se zahřívala k réfluxu přes noc. Směs pak byla ponechána, aby se ochladila na teplotu místnosti, a pevná látka byla vyfiltrována a jednou promyta studeným acetonitrilem za poskytnutí béžové pevné látky (0,511 g;) sestávající z (S)-3-cyklohexyl-2-(5-nitro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionové kyseliny spolu s regioizomerní (S)-3-cyklohexyl-2-(6-nitro-l-oxo-l,3-dihydroisoindoI-2-yl)-propionovou kyselinou v poměru 1:2,7. Filtrát byl dále koncentrován in vacuo a zbytek rekrystalizován z acetonitrilu za poskytnutí druhého množství produktu (1,01 g), který se zdál být dále obohacen (S)-3~ cyklohexyl-2-(5-nitro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionovou kyselinou.
Směs měíaES-LRMS vypočtenou pro C17H19N2O5 (M+ - 1) 331, nalezenou 331.
···
KrokD: (S)-3-CyklohexyI~2-(5~nitr(>-l~oxo4,3-díhydro-Ísoindol-2-yi)-N~ -thiazol-2-yl-propionannd a (S)~3-CyklohexyI-2-(6-nitro-l-roxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yI-propionamid
BOP kuplování (S)’3-cyklohexyí-2-(5-nitró4-oxo4,34ihydro-ísomdok2~ -yl>propionové kyseliny (cca 1:1 směs regioizomerů, připravená v krbku C; 301 mg; . 0,91 mmol) a 2-aminothiazolu (116 mg; 1,12 mmol) způsobem podobným způsobu použitému k přípravě (S)-3-cyklohexyl-2-(lroxo4,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu (jak je znázorněno v příkladu 1, krpk B) poskytlo po skončení chromatografie (Biotage 40M, eluent 30% ethylacetát/ hexan) 131 mg 3-cyklohexyl-2-(5-nitro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-Nthiazol-2-yl-propionamidu: EI-HRMS m/e Vypočteno pro C20H22N4O4S (M4) 414,1362, nalezeno 414,1368.
Příklad 12
12.1. (S)-N-(5-Chlor-thiazoI-2-yl)~3-cyklohexyl-2-(5-nítro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamíd a 12.2 (S)-N-(5-Chíor-thiazol-2-yI)-3-cyklohexyl· -2-(6-nitro-l~oxo-l,3-dihydro-isoÍndol-2-yl)-propionamid
BOP kuplování (S)-3-cyklohexyl-2-(5-nitro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionové kyseliny (cca 1:1 směs 5,6-regioizomerů, připravené v kroku C;
307 mg; 0,92 mmol) a 2-amino-5-chlorthiazolhydrochloridu (360mg; 2,04 mmol) způsobem podobným způsobu použitému k přípravě (S)-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,334
-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu (jak je znázorněno v příkladu í, krok B) poskytlo po skončení chromatografie (Biotage 40M, eluent: 25% ethylacetát/hexan) 134 mg (S)-N-(5~chloro-thiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(5 -nitro-1 -oxo-1,3 -dihydro-isoindol-2-yí)-propíonamidu: EI-KRMS m/e vypočteno pro C20H21CIN4O4S (M+) 448,0972, nalezeno 448,0970 a 111 mg regioisomemí (S)-N-(5-chloro-thiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(6-nitro-l -οχο-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamidu: EI-HRMS m/e vypočteno pro
C20H21CIN4O4S (MČ) 448,0972, nalezeno 448,0972.
Příklad 13
13.1. (S)-N-(5-Chlť>r-thíazoI-2-yI)-3-cyklohexyI~2-(4-fluoro-l-oxo-l,3-dihydro-isomdol-2-yI)-propionamid a 13.2 (S)-N-(5-ChIúr-thiazol-2-yl)-3cykIohexyl-2-(7-flunro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionannd
Krok A: 3-fluoro-1^2-dihydroxymethyIbenzen
K míchanému roztoku boran-tetrahydrofuranového komplexu (50ml 1,5 M roztok v tetrahydrofuran/diethyletheru) zchlazenému na teplotu 0 °C pod argonem byl v průběhu 15 minut po kapkách přidán roztok 3-fluoroftalové kyseliny (4,51 g; 24,0 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml). Na konci přidání byla směs ponechána k míchám po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C. Směs byla poté ponechána, aby se zahřála na teplotu místností, a poté zahřívána k refluxu po dobu 20 hodin. Následně byla směs ponechána, aby se ochladila na teplotu místnosti, rychle zchlazena methanolem' (30 ml) a koncentrována in vacuo. Zbytek byl dán do ethylacetátu (150 ml) a promyt nasyceným roztokem hydrógenuhličitanu sodného. Vodná vrstva byla dále extrahována ethylacetátem ( 2 x 125 ml) a
4444 • 44
4« sloučené extrakty byly promyty roztokem solanky. Organický extrakt byl sušen (síran sodný), filtrován a koncentrován in vacuo za poskytnutí 3,73 g (99 %) 3-fluoro-l,2-dihydroxymethylbenzenu ve formě bílé pevné látky; ES-LRMS vypočteno pro C§H8FO2 (M+ -1) 155, nalezeno 155.
KrokB: 3-PIuoroftaIový dikarboxaldehyd
K míchanému roztoku oxalylchloridu (2,80ml; 31,5 mmol) v bezvodém methylenchloridu (35 ml) pod dusíkem při teplotě -78 °C byl po kapkách přidán roztok dimethylsulfoxidu (4,6 ml; 64,7 mmol) v methylenchloridu (10 ml). Roztok byl míchán po dobu 30 minut a následně byl po kapkách přidán roztok 3fluoro'-l,2-dihydroxymethylbenzenu (2,00 g; 12,8 mmol) rozpuštěného ve 20 ml 1:1 methylenchloridu /dimethylsulfoxidu Výsledná směs byla míchána při teplotě -78 °C po dobu 2,5 hodin. Po 15 minutách byl zvolna přidán triethylamin (35 ml; 248,6 mmol) a směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě -78 °C, poté byla ponechána, aby se zahřála na teplotu místnosti během 4 hodin. Směs byla nalita do studené vody (200 ml) a extrahována methylenchloridem. Extrakty byly promyty IN HC1, solankou a poté sušeny (síran sodný) a koncentrovány za poskytnutí surového 3-fiuorfialového dikarboxaldehydu, který nebyl dále čištěn: ES-LRMS vypočteno pro C8H4FO2 (M* -1) 151, nalezeno 151.
KrokC: (S)-3-CyklohexyI~2-(4-fluoro-l-oxo-l,3-dihydr0-isoindol-2-yI)- propionová kyselina
Směs hydrátu (S)-(+)-a-aminocyklohexanpropioiiové kyseliny (0,565 g; 3,14 mmol) a 3-fluoroftalového dikarboxaldehydu (připraveného v kroku B; 1,60 g; 3,16 mmol) v acetonitrilu (20 ml) byl zahříván k refluxu pod argonem. Po 7 hodinách bylo po částech přidáno další množství hydrátu (S)-(+)-a-amino-cyklohexanpropionové kyseliny (0,437 g; 2,43 mmol) a směs byla ponechána k refluxu po dobu 72 hodin. Dále byla směs ponechána, aby se ochladila na teplotu místnosti po dobu 3 hodin, a poté uložena do chladničky na dobu 1 hodiny. Pevná látka byla vyfiltrována a jednou promyta studeným acetonitriíem za poskytnutí bílé pevné látky (1,39 g; 77%) sestávající 2 (S)-3-cyklohexyl-2-(4-fluoro-l-oxo- ·· A··· » · * * A« ·· l,3-dÍhydro-isoindoI-2-yl)-propionoyé kyseliny spolu s regioizomenu (S)-3-cyklohexyí-2-(7-fluoro-Í-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionovou kyselinou v poměru 1:1: ES-LRMS vypočteno pro C17H19FNO3 (Μ4 - 1) 304, nalezeno 304.
KrokD: (S)-N-(5-Chloro-thiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(4~fluoro-Í-oxo-l,3-dihydro-isoindot-2-yl)-propionamid a (S)-N-(5-ChIoro-thiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(7-fIuorQ-l-oxo-l,3-dÍkydro-isoindol-2~yl)-propionaniid
BOP kuplování (S)-3-cyklohexyl-2-(4-fluoro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol2- yl)-propionové kyseliny (cca 1:1 směs regioizonierů, připravená v kroku C; 501 mg; 1,64 mmol) a 2-amino-5-chlorthiazolbydroebloridu (643 mg; 3,64 mmol) způsobem podobným způsobu použitému k přípravě (S)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)propionamidu(jakje znázorněn v příkladu 9, krokB) poskytlo po dokončení normální fáze HPLC (Waters Prep. 500, naplněný na koloně methylenchloridem, eluent 20% ethylacetát/hexan) 194 mg (S)-N-(5-chloro-thiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2-(4-fluoro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamidu: EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H21CIFN3O2S (M4) 421,1027, nalezeno 421,1024; a 173 mg regioizomerickébo (S)-N-(5-chloro-thiazol-2-yl)-3cyklohexyl-2-(7-fluoro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamidu: EI-HRMS m/e vypočteno pro dihydro-isoindol-2-yl)-propionamidu: EI-HRMS m/e vypočteno pro C2oH2iClFN302S (M4) 421,1027, nalezeno 421,1031.
Příklad 14
3- CykIohexyI-2-(l-oxo~l,3-dihydro-isoindoI~2-yI)-N-pyrinndiu~4-yI-propionamid
···* ·« · ·· ··
BOP kuplování (S)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-I,3-dihydro-isoindol-2-yl)-própionové kyseliny (připravené v příkladu 1, krok A; 287 mg; 1,00 mmol) a 4-ammopyrimidinu (108 mg; 1,14 mmol) způsobem podobným způsobu použitému k přípravě (R)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-ylpropionamidu (znázorněném v příkladu 9, krok B) poskytlo po skončení mžikové chromatografíe (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, eluent 50% ethylacetát/hexan) 271 mg (74 %) 3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro~isoindol-2-yi)-N-pyrimidin-4-yl-propionamidu ve formě bílé pěny: EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H24N4O2 (M4) 364,1899, nalezeno 364,1893.
Příklad 15 (S)-3-CykIohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isomdol-2-yl)-N-pyrazin-2-yI-propion-
BOP kuplování (S)-3-cyklohexyl-2-(l-oxq-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionové kyseliny (připlavené v příkladu 1, krok A; 287 mg; 1,00 mmol) a 2-aminopyrazinu (95 mg; 1,00 mmol) způsobem podobným způsobu použitému k přípravě (R)-3-<yklohexyl-2~(l -oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu (znázorněno v příkladu 9, krok B) poskytlo po skončení mžikové chromafografíe (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, eluent 50% ethylacetát/ hexan) 350 mg (96 %) (S)-3-cyklohexyl-2-( 1-oxo-l,3-dihydro-isoindoí-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamidu ve formě bílé pěny: EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H24N4O2 (M+) 364,1899, nalezeno 364,1908.
Příklad 16 (S)-N-Benzooxazol-2-yl-3-cyklohexyI-2-yl-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid • * * ·· ···· «β φφ ··. .:
: :
• φ φφ ··· ·»« φ«
ΒΟΡ kuplování (S)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)- propionové kyseliny (popravené v příkladu 1, krok A; 144 mg; 0,50 mmol) a 2-aminobenzoxazolu (67 mg; 0,50 mmol) způsobem podobným způsobu použitému kpřípravě (R)-3-čyklohexyl-2-(l-oxo4,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu (znázorněno příkladu 9, krok B) poskytlo po skončení mžikové chromatografíe (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, eluent: 50% ethylacetát/ hexan) 161 mg (96 %) (S)-N-benzooxazoUu-2-yl-3-cykl0hexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2yl)-propionamidu ve formě bílé pěny: EI-HRMS m/e vypočteno pro C24H25N3O3 (M4) 403,1896, nalezeno 403,1895.
Příklad 17
3-CykIopentyl-2-(l-oxo-l3-dihydro-isoindol-2yl)-N-thiazoI-2-yl-propionamid
Krok A: 3-Cyklopentyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionová kyselina
Směs 2-amino-3-cyklopeniylpropionové kyseliny (0,800 mg; 5,09 nupol) a ftalického dikarboxaldehydu (0,684 g; 5,10 mmol) v acetonitrilu (30 ml) byla zahřívána k refluxu po dobu 3 hodin pod dusíkem. Směs byla poté ponechána, aby se zchladila na teplotu místnosti a pevná látka byla vyfiltrována a jednou promyta studeným acetonitrilem (5 ml) za poskytnutí 1,16 g (83 %)
3-cyklopeníyl-2-l -oxo-1,3-dřhydro-isoindol~2~yl)-propionové kyseliny ve formě bílé pevné látky: EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci6H19NO3 (M4) 273,1365, nalezeno 273,1374.
Krok B:: 3-CyklopentyI-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindoI-2-yI)-N-thiazol-2-ylpropionamid
BOP kuplováúí (S)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)propionové kyseliny (připravené v kroku A; 273 mg; 1,00 mmol) a 2-aminothiazolu (100 mg; 1,00 mmol) způsobem podobným způsobu použitému k přípravě (Rp3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindoí-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamídu (znázorněno v příkladu 9, krok B) poskytlo po skončení mžikové chromatografie (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, eluent: 40% ethylacetát/ hexan) 132 mg (37 %) 3-cykIopentyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-Nthiazol-2-yl-propionamidu ve formě bílé pevné látky: ES-HRMS m/e vypočteno pro C19H21N3O2Sna (M* + Na4) 378,1247, nalezeno 378,1250.
Příklad 18
N-(5-Chloro-thiazoI-2-yl)~3-cyklopentyl-2-(l-oxo-l,3~dihydro-isoindoI-2-yI)~ propionamid
BOP kuplování 3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)propionové kyseliny (připravené v příkladu 1, krok A; 277 mg; 1,01 mmol) a 2-amino-5-chIorothiazolhydrochloridu (397 mg; 2,30 mmol) způsobem podobným způsobu použitému k přípravě (S)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-240 yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu (jak je znázorněno v příkladu 1, krok B) poskytlo po skončení mžikové chromatografíe (Biotage 40M eluent: 20% ethylacetát /hexan) 290 mg (74 %) N-(5-chloro-thiazol-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(l-oxo-1,3-dihydro-isoindol‘2-yí)-propionamidu ve formě světležluté pevné látky:
EI-HRMS m/e vypočteno pro Ci9H2iN3O2S (M+) 389,0965, nalezeno 389,0966
Příklad 19
3-Cykloheptyl-2-(l-oxo-13-dihydro-isoindóI-2-yl)-N-thiazoí-2-yí-propionamid
Krok A: Cykloheptanmethanol
K míchanému roztoku boran-tetrahydrofuranuového komlpexu (95 ml 1,5 M roztoku v tetrahydrofuran/etheru) pod argonem při teplotě 0 °C byla přidána cykloheptankarboxylová kyselina (10,05 g; 69,3 mmol) ve 30 ml tetrahydrofuranu. Po dvou hodinách byla směs rychle zchlazena opatrným přidáním methanolu a pak byla směs koncentrována in vacuo. Zbytek byl dán do ethylacetátu a promyt úspěšně IN HCl, nasyceným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného a roztokem solanky. Organická vrstva byla sušena (síran sodný), filtrována a koncentrována in vacuo za poskytnutí 9,19 g (100 %) cykloheptanmethanolu ve formě bezbarvého oleje.
Krok B: Cykloheptylmethyljodid
K míchanému roztoku trifenylfosfínu (24,59 g; 92,8 mmol) byl po částech přidán imídazol (6,40 g; 93,1 mmol) v methylenchloridu (100 ml) ochlazeném na teplotu 0 °C a jód (Ž3,52 g; 92,7 mmol) v období 10 minut V pěti minutách byl pak přidán roztok cyklopentanmethanolu (9,14 g; 71,3 mmol) rozpuštěný • · · · · · ·· ···· ··· ······ • · · ··· · · · · ♦ ·' ··· ··· ·· ·· ·» v methylenchloridu (50 ml). Chladící lázeň byla odstraněna a směs byla ponechána, aby se ohřála na teplotu místnosti a byla míchána přes noc. Směs byla dále zředěna methylenchloridem, promyta vodou a organická vrstva byla sušena (síran hořečnatý), filtrována a koncentrována in vacuo. Surový produkt byl podroben chromatografií (eluent: hexan) za poskytnutí 15,35 g (93 %) cykloheptylmethyljodidu ve formě oleje.
Krok C: T<?rc-(buťyhnethyl)ester 2-(benzhydryliden-amino)-3-cykIoheptyl- propionové kyseliny
K míchanému roztoku ferc-bUtyiesteru (benzhydryliden-amino)óctové kyseliny (2,56 g; 8,68 mmol) ve 30 ml tetrahydrofuranu pod argonem při teplotě -78 °C byl po kapkách přidán roztok diisopropylamidu lithného (10,0 ml; 1,5 M roztok v cyklohexanu). Po 30 minutách byl po kapkách přidán roztok cykloheptylmethyljodidu (připraveného v kroku B; 3,48 g; 14,6 mmol) ve 20 ml tetrahydrofuranu a směs byla ponechána, aby se zahřála na teplotu místnosti a byla míchána 18 hodin. Směs byla rychle zchlazena nasyceným roztokem chloridu amonného (100 ml). Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Sloučené organické vrstvy byly sušeny (síran sodný), filtrovány a koncentrovány in vacuo. Surový produkt byl podroben chromatografií (Biotage 40M; eluent 5% ethylacetát/bexan) za poskytnutí 2,56 g (73 %) ferc-butylesteru 2-(benzhydiyliden-ammo)-3Cy]doheptyl-propionové kyseliny ve formě světležlutého oleje.
Krok D: 2-Amino-3-cykloheptyl-propionová kyselina
K roztoku fórc-butylesteru 2-(benzhydryliden-amino)-3-cykloheptylpropionové kyseliny (1,34 g; 3,31 mmol) vmethanólu (5 ml) byl přidán 10N roztok HCI (15 ml) a směs byla [zahřívána k refluxu. Po 15 hodinách byla směs ponechána, aby se ochladila na teplotu místnosti, přenesena do děličky a promyta ethylacetátem. Vodná vrstva pak byly neutralizována koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného a bílá pevná látka byla odfiltrována a vysušena vzduchem za poskytnutí 329 mg 2-amino-3-cykIoheptyl-propíonové kyseliny.
KrokE: 3-Cykloheptyl-2-(l-óxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionová kyselina
Roztok fialového díkarboxaldehydu (248 mg; 1,80 mmol) a 2-amino-3- cykloheptyl-propionové kyseliny (318 mg; 1,72 mmol) v acetonitrilu byl zahříván k refluxu po dobu 18 hodin. Směs byla poté ponechána, aby se ochladila na teplotu místnosti a byla uložena do mrazničky na dobu 3 hodin. Pevná látka byla vyfiltrována, opláchnuta studeným acetonitrilem a vzduchem vysušena za poskytnutí 424 mg (82 %) 3-cykloheptyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)propionové kyseliny ve fonnč béžové pevné látky:
EI-HRMS m/e vypočteno pro CislfeNOj (M+) 301,1678, nalezeno 301,1668.
Krok F: 3-Cykloheptyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro~isomdoI-2-yl)-N-thiazol-2-yIpropionamid
BOP kuplování 3-cykloheptyI-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yI)propionové kyseliny (připravené v kroku E; 173 mg 0,58 mmol) a 2-aminothiazolu (97 mg; 0,94 mmol) způsobem podobným způsobu použitému k přípťavč (S)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol~2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu (jak je znázorněno v příkladu 1, krok B) poskytlo po dokončení mžikové chromatografie (Biotage 40S, eluent: 35% ethylacetát/hexan) 217 mg (99 %) 3-cyklohéptyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu ve formě bílé pěny. EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H25O2S (M4) 383,1667, nalezeno 383,1660.
Příklad 20
N-(5-Chloro-thiazoI-2-yI)-3-cykloheptyI-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoíndoI-2-yl)propionamid
• · · · · · • · · <* ·· ··
BOP kuplování 3-cykloheptyl-2-(l-oxo-l,3-dihydťo-isoindol-2-yl)propionové kyseliny (připravené v kroku E; 177 mg; 0,59 mmol) a 2-amino-5-chlorthiazolhydrochloridu (168 mg; 0,95 mmol) způsobem podobným způsobu použitému k přípravě (S)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N- thiazol-2-yl-propionamidu (jak je znázorněno v příkladu 1, krok B) poskytlo po skončení mžikové chromatografie (Bitage 4QM, eluent: 20% ethylacetát/hexan) 99 mg (40%) N-(5-chlóro-thiazol-2-yl)-3-cykloheptyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-ísoindol-2-yl)-propionamidu ve formě téměř bílé pěny:
EÍ-HRMS m/e vypočteno pro C21H24CIN3O2S (Ní1) 417,1278, nalezeno 417,1289.
Příklad 21
3-Cyklooktyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoiudol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
Krok A: Cyklooktylmethyljodid
K míchanému roztoku cyklooktylmethanolu (5,00 g; 35,2 mmol) a jódu (8,93 g; 35,2 mmol) v suchém methylenchloridu (100 ml) při teplotě místnosti byl po částech přidán v průběhu 10 minut trifenylfosfín (9,23 g; 35,2 mmol). Po hodině byla směs zředěna methylenchloridem, promyta vodou následovanou nasyceným roztokem siřičitanu sodného a organická vrstva byla sušena (síran hořečnatý), filtrována a koncentrována in vacuo. Surový produkt byl podstoupen chromatografií (eluent: hexan) za poskytnutí 5,35 g (60 %) cyklooktylmethyljodidu ve fonne oleje.
·· · · · · ······ • · · · *· * · « · · ί· fr ······ • · · ·····« fr ··· · · · ·»·« ·» ··· ··· ·· ·· fr·
Krok B: Jřrc-butylcster 2-(benzhydryIiden-amino)-3-eyklooktyl-propionové kyseliny
K míchanému roztoku íerc-butylesteru kyseliny (benzhydryhden-amino)octové (3,00 g; 10,1 mmol) v 60 ml tetrahydrofuranu pod argonem při teplotě -78 °C byl po kapkách přidán roztok diisopropylamidu lithného (11,5 ml; 1,5 M roztok v cyklohexanu). Po 30 minutách byl pomocí stříkačky po kapkách přidán roztok cykloheptylmethyljodidu (připraveného v kroku A; 3,83 g; 15,2 mmol) a směs byla ponechána, aby se ohřála na teplotu místnosti a byla míchána po dobu 18 hodin. Pak byla směs rychle zchlazena nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a většina tetrahydrofuranu byla odstraněna in vacuo. Směs byla zředěna vodou a extrahována methylchloridem. Sloučené extrakty byly sušeny (síran sodný), filtrovány a koncentrovány in vacuo. Surový produkt byl podstoupen chromatografii (eluent: 4% ethylacetáťhexany) za poskytnutí 3,34 (79 %) fórc-butylesteru kyseliny 2-(benzhydryIiden-amino)-3-cyklooktyl-propionové ve fonně světíežlutého oleje.
Krok C: 2-Amino-3-cyklooktyl-propionová kyselina
K roztoku fórc-butylesteru kyseliny 2-(benzhydrylidin-amino)-3-cyklooktyl-propionové (2,00 g) v methanolu (15 ml) byl přidán 10N roztok HCl (30 ml) a směs byla zahřívána k refluxu. Po 20 hodinách byla směs ponechána, aby se ochladila na teplotu místnosti, zředěna 20 ml vody, přenesena do děličky a promyta ethylacetátem. Vodná vrstva byla ppté neutralizována 10N roztokem hydroxidu sodného a dále zchlazena na teplotu 0 °C. Bílá pevná látka byla odfiltrována a sušena vzduchem za poskytnutí 590 mg 2-amino-3-cyklooktylpropionové kyseliny.
KrokD: 3-CykloůktyI-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindoí-2-yI)-propionová kyselina
Roztok fialového dikarboxaldehydu (349 mg; 2,60 mmol) a 2-amino-3-cyklooktyl-propionové kyseliny (500 mg; 2,51 mmol) v acetonitrilu (20 ml) byl zahříván k refluxu po dobu 3 hodin. Směs byla potom za horka filtrována, aby se • · « · · · ······ • · « ······ ··· ··· · · · · ·· ··· ··· »· ·· ·· odstranily nerozpustné látky, a dále ponechána na ochlazení na teplotu místnosti a dále zchlazena na teplotu 0 °C. Pevná látka byla odfiltrována, promyta studeným acetonitriiem a vzduchem sušena za poskytnutí 480 mg (62 %) 3-cyklooktyl-2-(lOxo-i?3-dihydro-isoindol-2-yl)propionové kyseliny ve formě bílé pevné látky:
EI-HRMS m/e vypočteno pro C19H25NO3 (M+) 315,1834, nalezeno 315,1840.
KrokE: 3~CykIooktyI-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yI)-N~thiazol-2-yIpropionamid
BOP kuplování 3-cyklooktyl-2-(l-oxo-I,3-dihydro-isoindol-2-yl)propionové kyseliny (připravené v kroku D, 200 mg; 0,65 mmol) a 2aminothiazolu (70 mg; 0,70 mmol) způsobem podobným způsobu použitému k přípravě (S)-3-cyklohexyl-2~(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-ylpropioňamidu (jak je znázorněno v příkladu 9, krok B) poskytlo po dokončení mžikové chromatografie (eluent: 30% ethylaeetát/hexan) 226 mg (88 %) 3- cyklooktyl-2-( 1 -oxo-1,3 -dihydro-isoíndol-2-yl)-N-thiazol-2“yl-propionumidu ve formě bílé pěny:
EI-HRMS m/e vypočteno pro C22H27N3O2S (M4) 397,1824, nalezeno 397,1825.
Příklad 22 (R)-N-(5-Bromo-pyridin-2-yI)-3-cyklohéxyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isóindoÍ-2-yl)-propionamid
BOP kuplování 3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)propionové kyseliny (připravené v příkladu 1, krok A; 287 mg; 1,00 mmol) a 2-amino-5-brompyridinu (173 mg; 1,00 mmol) způsobem podobným způsobu • · · · použitému k přípravě (R)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazoI-2-yl-propionamidu (jak je znázorněno v příkladu 9, krokB) poskytlo po dokončení mžikové chromatografie (Meřek Silikagel 60, 230-400 mesh, eluent: 30% ethylacetát /hexan) 243 mg (55 %) (S)-N-(5-bromo-pyridin-2-yl)-3-cyklohexyl-2-( 1-oxo-l ,3-dihydro-isoindol-2~yl)-propionamidu ve formě bílé pěny: EI-HRMS m/e vypočteno pro C22H24BrN3C>2 (M4) 441,1052, nalezeno 441,1036.
Příklad 23
23.1. (S)-3-CyklohexyI-2-(4-fIuoro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yI)-N-thiazoI-2-yI-propionamid a 23.2 (S)-3-CykIohexyI-2-(7-fIuoro-l -oxo-1,3-dihydro-isoíndol-2-yl)-N-thiazol-2-yI-propionamid
BOP kuplování (S)-3-cyklohexyl-2-(4-fluoro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionové kyseliny a (S)-3-cyklohexyl-2-(7-fluoro-1-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionové kyseliny (499 mg; 1,63 mmol, jako 1:1 směs regioizomerů) a 2-aminothiazoIu (376 mg; 3,64 mmol) způsobem podobným způsobu použitému kpřípravě (S)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu (jak je znázorněno v příkladu 9, krok B) poskytlo po dokončení mžikové chromatografie (Biotage 40M; eluent: 30% ethylacetát/hexan) (S)-3-cyklohexyl-2-(4-fluoro-l-oxo-l,3-díhydro-isomdol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid (221 mg):
EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H22FN3O2S (M4) 387,1417, nalezeno 387,1422; a nečistý (S)-3- cyklohexyl-2-(7-fluoro-l -oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, který byl dále vyčištěn radiální chrbmatografií (eluent:
35% ethylacetát/hexan), která poskytla 48 mg čistého (S)-3-eyklohexyl-2-(7~ fluoro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu ve formě bílé pěny:
EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H22FN3O2S (M*) 387,1417, nalezeno 387,1415.
Příklad 24 (S)-3-Cyklohexyl-N-(lH-imidazol-2-yl)-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid
BOP kuplování (S)-3-cyklohexyl-2-( 1-oxo-l,3-dihyďro-isomdol-2-yl)propionové kyseliny (připravené v příkladu 1, krok A; 287 mg; 1,00 mmol) a 2-aminoimidazolu (241 mg; 1,79 mmol) způsobem podobným způsobu použitému k přípravě (S)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-ylpropionamidu (jak je znázorněno v příkladu 1, krok B) poskytlo po dokončení mžikové chromatografíe (Biotage 40M; eluent 4% methanoVmethylenchlorid) 320 mg (S)-3 -cyklohexyl-N-( lH-imidazol-2-yl)-2-( 1 -oxo-1,3 -dihydro-isoindol-2-yl)-propionamidu, který byl dále rekrystalizován 2 ethylacetát/hexanu za poskytnutí 209 mg čisté látky:
EI-HRMS m/e pro C20H24N4O2 (M4) 352,1899, nalezeno 352,1895.
Příklad 25
25.1. (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-fluoro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-Npyrazin-2-yI-propionamid a 25.2 (S)-3-CykIohexyI-2-(7-fluoro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yI-propionamid
BOP kuplování (S)-3-cyklohexyl-2-(4-fluoro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionové kyseliny a (S)-3-cyklohexyl-2-(7-fIuoro-l-oxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-propionové kyseliny (331 mg; 1,08 mmol, jako 1:1 směs regioizomerů) a 2-aminopyrazinu (232 mg; 2,41 mmol) způsobem podobným způsobu použitému k přípravě (S)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoxndol-2yl)-N-ťhiazol-2-yl-propionamidu 0ak je znázorněno v příkladu 9, krok S) poskytlo po dokončení mžikové chromatografie (Biotage 40M; eluent 30% ethylacetát/hexan) (S)-3-cyklohexyl-2-(4-fluoro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid a (S)-3-cyklohexyl-2~(7-fluoro- 1-oxo-l,3dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid, který byl dále vyčištěn HPLC s reverzní fází (Rainin Dynamax SD-1 zařízení) použitím gradientu 40% acetonitril/voda/0,1% trifluoroctová kyselina až ke 100% acetonitrilu na Cl8 koloně za poskytnutí 39 mg čistého (S)-3-cyklohexyl-2-(7-fluoro~l-oxo-l,3dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu Ve formě bílé pěny:
EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H23FN4O2 (M4) 382,1805, nalezeno 382,1894 a 43 mg regioizomerů (S)-3-cyklohexyl-2-(7-fluoro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu:
EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H23FN4O2 (M4) 382,1805, nalezeno 382,1810.
Příklad 26 (S)-3-CyWohexyI-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindoí-2-yI)-N-pyridin-2-yl-propionamid
o o
• ·
BOP kuplování (S)-3-cyklohexyÍ-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)propionové kyseliny (připravené v příkladu 1, krok A; 287 mg; 1,00 mmol) a 2-aminopyridinu (94 mg; 1,00 mmol) způsobem podobným způsobu použitému k přípravě (R)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydrp-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propíonamidu (znázorněno v příkladu 9, krok B) poskytlo po dokončení mžikové chromatografie (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, eluent: 45% ethylacetái/hexan) 186 mg (S)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyridin-2-yI-propionamidu ve formě bílé pěny:
EI-HRMS m/e vypočteno pro C22H25N3O2 (M4) 363,1947, nalezeno 363,1935.
Přiklaď 27 (S)-N-3-CyklohexyI-N-(2-methyI-pyrimidin-4-yl)-2-(l-oxo-l,3-dihydro-
BOP kuplování (S)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionové kyseliny (připravené v příkladu 1, krok A; 150 mg; 0,52 mmol) a 2-amino-6-metbylpyrimidinu (57 mg; 0,52 mmol) způsobem podobným způsobu použitému k přípravě (R)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu (znázorněno v příkladu 9, krok B) poskytlo po dokončení mžikové chromatografie (Merck Silikagel 60, 23Ó-400 mesh, eluent: 65% ethylacetát/hexan) 109 mg (S)-3-cyklohexyl-N-(2-methyl-pyrimidin-4-yl)-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu ve formě bílé pěny:
EI-HRMS m/e vypočteno pro C22H26N4O2 (M4) 378,2056, naleženo 378,2054.
·<·♦
Příklad 28
28.1. (S)-3-CykIohexyl-2-(4~niethylsuIfonyI-l-oxo-l,3-dihydro-isoiíidol-2-yl)-N-thiazoI-2-yI-propionamid a 28.2. (S)-3-Cyklohexyl-2-(7-methylsulfoiiyl-l-oxo-1,3-dihydro-isoijndol-2-yl)~N-thiazol“2-yl-propionaniid ·· ·· • · · · · • · » · · • #··>··♦··· · • · · · · « ♦ · *· **
Krok A: 3-Fluoroftalová kyselina, dimethylester
Kyselina chlorovodíková byla probublávána míchaným roztokem kyseliny
3-fluorftalové (2,00 g; 10,9 mmol) v suchém methanolu při teplotě místnosti po dobu 2 minut. Směs byla zahřívána k refluxu. Po 1 hodině refluxu byl přidán 1 ml koncentrované kyseliny sírové a reflux pokračoval po dobu 22 hodin. Směs pak byla ponechána, aby se ochladila na teplotu místnosti a poté byla neutralizována nasyceným, roztokem hydrogenuhliěitanu sodného. Extrakty byly sušeny (síran sodný), filtrovány a koncentrovány in vacuo za poskytnutí 1,70 g dimethylesteru 3-fluoroftalové kyseliny ve formě oleje.
Krok B: 3-ThiomethyIftalová kyselina
Směs dimethylesteru 3-ftalové kyseliny (2,27 g; 10,7 mmol) a thiomethoxidu (6,43 g; 85,9 mmol) v DMSO (20 ml) byla zahřívána na teplotu 50 °C. Po 24 hodinách byl přidán rozdrcený led a výsledná směs byla okyselena přidáním IN HC1. Roztok byl extrahován ethylacetátem a extrakty byly promyty solankou, sušeny (šírán sodný), filtrovány a koncentrovány in vacuo. Surový produkt byl vyčištěn HPLC & reverzní fází (Rainin Dynamax SD-1 zařízení) použitím gradientu 0% acetordtril/voda/0,1% trifluoroctová kyselina až 100% trifluoroctová kyselina na koloně Cl8 za poskytnutí 802 mg 3-thiomethylftalové kyseliny.
9999 •« · 51
Krok C: 3-ThÍoniethyl-l,2-di(hydroxyinethyI)benzen
K míchanému roztoku boran-tetrahydrofuranového komplexu (14,0 ml 1,5 M roztok vtetrahydroíuranu/dieťhyíetheru) zchlazenému na teplotu 0 °C pod argonem byl přidán roztok 3-thiomethylftalové kyseliny (0,739 g; 3,48 mmol) ve 20 ml teírahydrofuranu. Na konci přidání byla směs zahřívána k refluxu po dobu 15 hodin. Směs byla ponechána, aby se ochladila na teplotu místnosti, byla rychle zchlazena metihanolem (20 ml), zahřívána k refluxu po dobu 2 hodin a koncentrována in vacuo. Zbytek byl rozdělen mezi IN HCl a ethylacetát. Vodná vrstva byla dále extrahována ethylacetátem a sloučené extrakty byly promyty nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, solankou, sušeny (síran sodný), filtrovány a koncentrovány in vacuo za poskytnutí surového 3-thiomethyl-l,2-di~ (hydroxymethyl)benzenu, který byl vyčištěn mžikovou chromatografií (Biotage 40M; eluent; 50% gradient ethylacetát/hexan) za poskytnutí 454 mg čistého 3-thiomethyl-l,2-di(hydroxymethyl)benzenu.
Krok D: 3-Thiomethylftalový dikarboxaldehyd
K míchanému roztoku oxalylchloridu (0,42 ml; 4,72 mmol) v bezvodém methylenchloridu (5 ml) pod argonem při teplotě -78 °C byl po kapkách přidán roztok dimethylsulfoxidu (0,70 ml; 9,67 mmol) v methylenchloridu (2 ml). Roztok byl míchán po dobu 10 minut a poté byl po kapkách přidán roztok 3-thiomethyl-l,2-di(hydroxymethyl)benzenu (0,415 g; 2.25 mmol) rozpuštěný ve 3 ml 1:1 methylenchloridu/dimethylsulfoxidu. Výsledná směs byla míchána při teplotě -78 °C po dobu 2 hodin. Po kapkách byl přidán triethylamin (5,5 ml; 17,4 mmol) a poté byla směs ponechána, aby se postupně ohřívala na teplotu místnosti a byla míchána po dobu 20 hodin. Směs byla nalita do ledové vody a vrstvy se oddělily. Extrakt byl promyt solankou a sušen (síran sodný) a koncentrován za poskytnutí surového3-thiomethylftalového dikarboxaldehydu, jenž nebyl dále čištěn.
KrokE: (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-methylthio-l-oxo-l,3-dihydro-jsoindol-2-yI)-propionová kyselina.
·· · ·· ♦ · · « « ·· ♦·
Směs hydrátu (S)-(+)-a-aminocyklohexanpropionové kyseliny (0,125 g; 0,70 mmol) a surového 3-thiomethylftalového dikarboxaldehydu (připraveného v kroku D; 0,250 g; 1,4 mmol) v acetonitrilu (5 ml) byla zahřívána k refluxu pod argonem po dobu 18 hodin. Směs byla ponechána, aby se ochladila na teplotu místnosti a koncentrována in vacuo. Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromatografii (Biotage 40S; eluent: 5% methanol/methylenchlorid) za poskytnutí 260 mg (S)-3-cyklohexyl-2-(4-methylthio-l-oxo-l,3-dihyďro-isoindol-2-yl)-propionové kyseliny spolu s regioizomerickou (S)-3-cyklohexyl-2-(7~ methyIthio-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionovou kyselinou v poměru přibližně 1:1.
Krok F: (S)-3-CykIohexyI-2-(4-methylsulfonyl-l-oxo-l,3-dihydro-ísoindol-2-yl)-propionová kyselina.
K roztoku (S)-3-cyklohexyl-2-(4-methylthío-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol2-yl)-propionové kyseliny a regioizomerické (S)-3-cyklohexyl-2-(7-methylthio-l-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionové kyseliny (0,790 g; 2,37 mmol; cca 1:1 směs) v kyselině mravenčí (4 ml) pří teplotě 0 °C byl po kapkách přidán 30% roztok peroxidu vodíku (1,3 ml; 12,7 mmol). Směs byla ponechána, aby se ohřála na teplotu místnosti a byla míchána po dobu 19 hodin. Směs byla koncentrována pod proudem dusíku, aby se odstranila kyselina mravenčí, za poskytnutí 0,901 g surové (S)-3-cyklohexyl-2'-(4-methylsulfonyl-1 -oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yí)-propionové kyseliny a regioizomemí (S)-3-cyklohexyl-2-(7-methylsulfonyl-l—oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionové kyseliny.
Krok G: (S)-3-Cyklohexyl-2-(7~methyIsuIfonyI-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2~ -yl)-N-thiazol-2-yl-propiónamid
BOP kuplování (S)-3-cyklohexyl-2-(4-methylsulfonyl-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionové kyseliny a regioizomemí (S)-3~cykIohexyl~2-(7-methylsulfonyl-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionové kyseliny (112 mg; 0,31 mmol) a 2-aminothiazoIu (54 mg; 0,52 mmol) způsobem podobným způsobu použitému k přípravě (S)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-
• ·
Íhiazol-2-yl-propionamidu (znázorněno v příkladu 9, krok B) poskytlo po skončení mžikové chromatografie (Biotage 40M; eluent: ethylacetát /methylenchlorid: gradient 15%-50% ethylacetát) 51 mg (S)-3-cyklohexyl-2-(4-methylsulfonyl-1 -oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yI-propionamidu: EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H25N3O4S2 (M4 2) 445,1130 a 39 mg (S)-3-cyklohexyl-2-(7-methylsulfonyl-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2yl-propionamidu: EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H25N3O4S2 (M4) 447,1286, nalezeno 447,1280.
Příklad 29
29.1. (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-methyIsuífonyH-oxo-l,3-dÍhydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid a 29.2 (S)-3-Cyklohexyl-2-(7-methylsulfonyl-í-oxo-ly3dihydro-ísoinidol-2-yI)-N-pyrazin-2-yl-propionamid
BOP kuplování (S)-3-cyklohexyl-2-(4-methylsulfonyl-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionové kyseliny a regioizomemí (S)-3-cyklohexyl-2-(7-methylsulfonyl-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionové kyseliny (200 mg; 0,55 mmol) a 2-aminopyrazinu (88 mg; 0,91 mmol) způsobem podobným způsobu použitému k přípravě (S)-3-cyklohexyl-2-( 1-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2yl)-N-tbíazol-2-yl-propionamidu (znázorněno v příkladu 9, krok B) poskytlo po skončení mžikové chromatografie (Biotage 40S; eluent: ethylacetát/ methylenchlorid, gradient: 20% až 60%) surovou směs, která byla dále čištěna HPLC s reverzní fází (Rainin Dynamax SD-1 přístroj) použitím gradientu 10% acetonitrilu/vody0,l% kyseliny trifluoroctové až 90% acetonitrilu na Cis koloně za poskytnutí 21 mg (S)-3-cyklohexyl-2-(4-methylsulfonyl-1-oxo-l,3-dihydro» · ♦ < ·· ♦· isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamidu: EI-HRMS m/e vypočteno pro C22H24N4O4SNa (M+ + Na) 465,1567, nalezeno 465,1570 a 13 mg (S)-3cyklohexyl-2-(7-methylsulfo-nyl-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamidu: EI-HRMS m/e vypočteno pro C22H24N4O4SNa (M+ + Na4) 465,1567, nalezeno 465,1568.
Příklad 30
30.1. (S)-3~CykIohexyl-2-(4-methylsuIfonyl-l-oxo-l,3-dihydro-isoindoI-2-yl)-N-pyrimídin-4-yl-propionamid a 30.2 (S)-3-CykIohexyI-2-(7-methyIsulfonyI-l-oxo-13-dihydro-ísoíndoI-2-yI)-N-pyrimidin-2-yl-propionainid
BOP kuplování (S)-3-cykIohexyl-2-(4-methylsulfonyl-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionové kyseliny a regioizomemí (S)-3-cyklohexyí-2-(7methyl-sulfonyl-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionové kyseliny (200 mg; 0,55 mmol) a 4-aminopyrimidinu (89 mg; 0,91 mmol) způsobem podobným způsobu použitému k přípravě (S)-3-cyldohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thíazol-2-yl-propionamidu (znázorněno v příkladu 9, krok B) poskytlo po skončení mžikové chromatografíe (Biotage 40S; eluént: ethylacetát /methylenchlorid, gradient: 20% až 70% ethylacetát) 83 mg (S)-3-cyklohexyl-2-(4-methylsulfonyl-1 -oxo-1,3 -dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrimidin-2-yl-propionamidu ve formě pěny: EI-HRMS m/e vypočteno pro C22H24N4O4SNa (M4 + Na4) 465,1567, nalezeno 465,1568 a 77 mg (S)-3-cyklohexyl-2-(4-methyláulfonyl-l-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)~N~pyrímidin~2-yl~propionamidu ve formě pěny : EI-HRMS m/e vypočteno pro C22H24N4O4SNa (M4 + Na4) 465,1567, nalezeno 465,1572.
«4 44*4
Příklad 31 (S)-3-Cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindoI-2-yl)-N-5-methyI-pyridin-2-yl-propionamíd
BOP kuplování (S)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propíonové kyseliny (připravené v příkladu 1, krok A; 287 mg; 1,00 mmol) a 2-amino-5-methylpyridinu (143 mg; l,32mmol) způsobem podobným způsobu použitému k přípravě (S)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N- thiazol-2-yl-propionamidu (znázorněno v příkladu 1, krok B) poskytlo po skončení mžikové chromatografíe (Biotage 40S; eluent: 30% ethylacetát/hexan) 352 mg (S)-3-cykíohexyl-2-(l-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-5-methyl-pyridin-2-yl-propionamidu ve formě bílé pěny:
EI-HRMS m/e vypočteno pro C23H27N3O2 (M4) 377,2103, nalezeno 377,2107.
Příklad 32 (S)-3-Cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3dihydro-isoiMdol-2-yl)-N-4-n!iethyI-pyridin-2-yl-propionamid
BOP kuplování (S)-3-cyklohexyl-2-( 1 -oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-pjropionové kyseliny (připravené v příkladu 1, krok A; 287 mg; 1,00 mmol) a 2-amino-4-methylpyridinu (143 mg; 1,32 mmol) způsobem podobným způsobu ·· · « ·< ·· ««·· • · ·· *·«·«« « ·«· * · · · · · * ♦ · · ······ · • · · · · · «·«« ·· ··· ··· ·· ·· ·« použitému k přípravě (S)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu (znázorněno v příkladu 1, krok B) poskytlo po skončení mžikové chromatografie (Biotage 40S; eluent 30% ethylacetát/hexan)
344 mg (S)-3-cyklohexyl-2-( 1-oxo-l ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-4-methyl-pyridin-2-yl-propionamidu ve formě bílé pěny:
EI-HRMS m/e vypočteno pro C23H27N3O2 (M+) 377,2103, nalezeno 377,2106.
Příklad 33 (S)-3-Cyklohexyl-2-(l-oxo-13-dihydro-isoindol-2-yl)-N-5-chloro-pyridin-2-yl-propionamid
BOP kuplování (S)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)- propionové kyseliny (připravené v příkladu 1, krok A; 287 mg; 1,00 mmol) a 2-amino-5-chlorpyridinu (129 mg; 1,00 mmol) způsobem podobným způsobu použitému k přípravě (S)-3-cyklohexyl-2-(1-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu (znázorněno v příkladu 1, krok B) poskytlo po skončení mžikové chromatografie (eluent: 25% ethylacetát/hexan) 160 mg (S)-3-cyklohexyl-2-( 1 -oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-5-chloro-pyridin-2-ylpropionamidu ve formě bílé pěny: /
EI-HRMS m/e vypočteno pro C22H24N3O2ClNa (M4 + Na4) 420,1449, nalezeno 420,1451.
Příklad 34 (S)-3-CyklohexyJ~2-(l-oxo-l,3-dihydro-ísoindol-2-yI)-N~(l-oxy-pyridin-2-yl)-propíonamid >4 4444
BOP ' kuplování (S)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionové kyseliny (připravené v příkladu 1, krok A; 287 mg; 1,00 mmol) a 2-aminopyridin-N-oxidu (110 mg; 1,00 mmol) způsobem podobným způsobu použitému k přípravě (R)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yí-propionamidu (znázorněno v příkladu 9, krok B) poskytlo po skončení mžikové chromatografie (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, eluent: 2% methanol/ethylacetát) 340 mg (55 %) (S)-N-(pyridin-N-oxid-2-yl)-3-cyklohexyl-2-( 1-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamidu ve formě bílé pěny. Produkt se nezdál být čistým použitím NMR a tak byl dále vyčištěn HPLC s reverzní fází (Rainin Dynamax SD-1 přístroj) použitím gradientu 10% acetonitril/voda/0,1% trifluoroctová kyselina až ke 100% acetonitril na Cis koloně za poskytnutí 188 mg čistého (S)-3-cyklohexyl-2-( 1 -oxo-1,3 -dihydro-isoindol-2-yl)-N-( 1 -oxy-pyridin-2-yl)-propionamidu:
ES-LRMS m/e vypočteno pro C22H25N3O3 (M++ H+) 380, nalezeno 380.
Příklad 35
35.1. (S)-3-CykIohexyI-2-(4-fIuoro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindoI-2-yI)-N-pyridin-2-yI-propionamid a 35.2 (S)-3-CyklohexyI-2-(7-fluoro-l-oxo-l,3-dihydro-isomdol-2-yl)-N-pyridin-2-yl-prupionamid
O >4 ···*
BOP kuplování (S)-3-cyklohexyl-2-(4-fluoro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionové kyseliny (cca 1:1 směs regioizomerů, připravená v příkladu 13, krok C; 501 mg; 16,4 mmol) a 2-aminopyrídmu (643 mg; 3,64 mmol) způsobem podobným způsobu použitému kpřípravě (S)- (-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu (znázorněno v příkladu 9, krok B) poskytlo po HPLC s reverzní fází (Rainin Dynamax SD-1 přístroj) použitím gradientu 40% acetonitril/voda/0,1% trifluoroctová kyselina až k 70% acetonitril na Cjg koloně 157 mg (S)-3-cyklohexyl-2-(4-fluoro-l-oxo-l,3-dihýdro-isoindol-2~yí)-N-pyridin-2-yí~propíonamídu: EÍ-HRMS m/e vypočteno pro C22H24FN3O2Na (M4 + Na4) 404,1745, nalezeno 404,1748; a 99 mg regioizomemího (S)-3-cyldobexyl-2-(4-fluoro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)N-pyridin-2-yl-propionamidu:
EI-HRMS m/e vypočteiío pro C22H24FN3O2Na (M4+Na4) 404,1745, nalezeno 404,1749.
Příklad 36
36.1. (S)-3-CyklohexyI-2-(4-chloro-l-oxo-lr5-dihydro-isoindol-2-yl)-Nthiazol-2-yl-propionamid a 36.2 (S)~3-CyklohexyI-2-(7-chIoro-l-oxo-l,3dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamid
Krok A: 3-Chloro~l,2-di(hydroxymethyI)benzen
3-chloro-l,2-di(hydroxymethyl)benzen byl připraven v 97% výtěžku pomocí redukce boranem 3-chIorftalové kyseliny způsobem podobným způsobu použitému k přípravě 3-fluoro-l,2-di(hydroxymethyl)benzenu jak je popsáno v příkladu 13, krok A. 3-Chlorftalová kyselina byla připravena postupu podle literatury Fetel, L.B. a kol. J. Org. Chem. 1993,58(1) 261-263.
Krok B: DikarboxaJdehyd kyseliny 3-chlorftalové
Dikarboxaldehyd kyseliny chlorftalové byl připraven pomocí oxidace 3-chloro- l,2-di(hydroxymethyi)benzenu (připraveného v kroku A) způsobem podobným způsobu použitému k přípravě dikarboxaldehydu kyseliny 3-fluorftalové (jak je popsáno v příkladu 23, krok B) a surový produkt byl použit bez dalšího čištění pro následující krok.
Krok C: (S)-3-CykIohexyl-2-(4-chloro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindoI-2-yl)-propionová kyselina a (S)-3-CykIohexyI-2-(7-chloro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindoI-2-yI)-propionová kyselina (S)-3 -Cyklohexyl-2-(4-chloro-l -oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionová kyselina a (S)-3-cyklohexyl-2-(7-chloro-l-oxo-l,3-dihydro~isoindol-2-yl)-propionová kyselina (přibližně 1:1 směs) byly připraveny kondenzací hydrátu (S)-(+)-a-aminocyklohexan-propionové kyseliny (připravené v kroku B) způsobem podobným způsobu použitému k přípravě (S)-3-cyklohexyl-2-(4-fluoro-l-oxo-l,3-dihydro-ísoindol-2-yl)-propionové kyseliny a (S)-3-cyklohexyl-2-(7-íluoro-1 -oxo-1,3-dihydro-isoindoI-2-yl)-propioťiové kyseliny jak je popsáno v příkladu 13, krok C.
KrokD; (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-chIoro-l-oxo-l,3-dihydro-isomdol-2-yI)-N-thiazoI-2-yl-propionamid a(S)-3-CykIohexyl-2-(7-chloro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yI)-N-thiazoI-2-yl-propionamid
BOP kuplování (S)-3-cyklohexyl-2-(4-chloro-l-oxo-l,3-dihydro-isomdol-2-yl)-propionové kyseliny (cca 1:1 směs regioizomerů. připravená v kroku C;
326 mg; 1,0 mmol) a 2-aminothiazolu (231 mg; 2,23 mmol)) způsobem podobným způsobu použitému k přípravě (S)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu (jak je znázorněno v příkladu 9, krok B) poskytlo po skončení chromatografie (Biotage 40M kolona, eluent: 5% až 30%
gradient ethylacetát/hexan) 132 mg (S)-3-cyklohexyl-2-(4-chloro-l-oxo-l,3-dihydro-isoíndol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu: EI-HRMS m/e vypočteno pro C20H22ClN3O2S (M+ + Na+) 426,1013, nalezeno 426,1016; a 91 mg regioizomemího ($)-3 -cyklohexyl-2-(7-chloro-1 -oxo-1,3 -dihydro-isoindol-2-yl)-N~íhiazol-2-yl-propionamidu:
EI-HRMS m/e vypočteno pro C2oH22ClN302S (M+ + Na1) 426,1013, nalezeno 426,1017.
Příklad 37
37.1. (S)-N-(5-Chloro-thiazoI-2-yl)-3-cykIohexyI-2-(4-chIoro-l-oxo-ír3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid a 37.2 (S)-N-(5-Chloro-thiazol-2-yl)-3-cyklohexyl-2~(7-chíoro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionainid
BOP kuplování (S)-3-cyklohexyl-2-(4-chloro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol2-yl)-propionové kyseliny (cca 1:1 směs regioizomerň, připravená v příkladu 36, krok C; 151 mg; 0,47 mmol) a 2-amino-5-chlorthiazolhydrochloridu (186 mg; 1,05 mmol) způsobem podobným způsobu použitému k přípravě (S)-3-cyklohexyl-2-( 1 -oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu (znázorněno v příkladu 9, krok B) poskytlo po skončení chromatografie (Biotage 40M kolona, eluent: 5% až 20% gradient ethylacetát/hexany) 67 mg (S)-N-(5-cUoro-thiazol<2-yl)-3-cyklohexyl-2-(4-chloro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)propionamidu: EI-HRMS vypočteno pro C2oH2iCl2N302S (M+) 437,0731, nalezeno 437,0727; a 46 mg regioizomemího (S)-N-(5-chloro-4hiazol-2~yl)-3···· cyklohexyl-2-(4-chloro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamidu: EIHRMS vypočteno pro C20H21CI2N3O2S (M4) 437,0731, nalezeno 437,0726.
Příklad 38
38.1. (S)-3-Cy klohexyl-2-(4-chloro-l-oxo-1,3-d ihyd ro-isoind ol-2-yl)-N-pyridin-2-yI-propionamid a 38.2. (S)-3-Cyklohexyl-2-(7-chloro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyridin-2-yl-propionamid
BOP kuplování (S)-3-cyklohexyl-2-(4-chloro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionové kyseliny (cca 1:1 směs regioizonierů, připravená v příkladu 36, krok C; 201 mg; 0,62 mmol) a 2-aminopyridinu (132 mg; 1,39 mmol) způsobem podobným způsobu použitému k přípravě (S)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu (znázorněno v příkladu 9, krok B) poskytlo po skončení chromatografíe (Biotage 40S kolona, eluent: 30% ethylacetát/hexan) 107 mg (S)-3-cyklohexyl-2-(4-chloro-l-oxo-l,3-dihydro- isoindol-2-yl)-N-pyridin-2-yl propionamidu: EI-HRMS m/e vypočteno pro C22H24CIN3O2 (M+) 397,1557, nalezeno 397,1563; a 46 mg regioizomemího (S)3-cyklohexyl-2-(4-chloro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyridin-2-ylpropionamidu: EI-HRMS m/e vypočteno pro C22H24CIN3O2 (M4) 397,1557, nalezeno 397,1551.
Příklad 39
39.1. (S)-3-Cyklohexyl-2-(4-ch lo ro-1-oxo-1,3-dihyd ro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yi-propíonamid a 39.2. (S)-3-Cyklohexyl-2-(7-cldoro-l-oxo-l,3dihydro-isoíndo1-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid
Cl,
BOP kuplování (S)-3-cyklohexyl-2-(chloro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionové kyseliny (cca 1:1 směs regioízomerů, připravených v příkladu 36, krok C; 243 mg; 0,76 mmol) a 2-aminopyrazinu (17 mg; 1,77 mmol) způsobem podobným způsobu použitému k přípravě (S)-3-cyklohexyl-2-(l-oxo-Í,3-djhydroisoindol-2-yl)-N-thiazol-2-yl-propionamidu (znázorněno v příkladu 9, krok B) poskytlo po skončení chromatografíe (Biotage 40M kolona, eluent: 20% ethylacetát / hexan) 53 mg (S)-3-cyklohexyl-2-(4-chloro-l-oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazín-2-yl-propionamidu: EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H23CIN3O2 (M+) 398,1510, naleženo 398,1520; a 41 mg regioizomemího (S)-3-cyklohexyl-2-(7-chloro-l-Oxo-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yI-propionamidu: EI-HRMS m/e vypočteno pro C21H23CIN3O2 (M*) 398,1510, nalezeno 398,1507.
Příklady biologické aktivity
Všechny sloučeniny tohoto vynálezu, který zahrnuje soubor sloučenin uvedený příkladech,,aktivují glukokinázu in vitro postupem popsaným jako „příklad A biologické aktivity“- Tímto způsobem zvyšují tok glukózového metabolismu, jenž zapříčiňuje zvýšenou sekreci inzulínu. Proto jsou sloučeniny vzorce I aktivátory glukokinázy vhodné pro zvyšování sekrece inzulínu.
Příklad A biologické aktivity: In vitro glukokinázová aktivita
Glukokinázový test: Glukokináza (GK) byla testována kuplováním výtěžku glukóza-6-fosfátu ke vzniku NADH pomocí glukóza-6-fosfátdehydrogenázy (G6PDH, 0,75-1 k jednotek /mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) zLeuconostoc mesenteroides jako kuplujícího enzymu (schéma 2).
schéma 2
GK
G6PDH
D-Glukóza + ATP----->Glukóza-ó-fosfát —6-Fosfoglukonolakton
NAD ' NADH
GK1 lidských jater byla exprimována v E-coli jako glutathion-Stransferáza-fúzní protein (GST-GK) [Liang a kol., 1995] a byla vyčištěna chromatografii na glutathion-Sefarose 4B afinitní koloně použitím postupu poskytnutého výrobcem (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, Ní). Předchozí studie ukázaly, že enzymatické vlastnosti nativní GK a GST-GK jsou v podstatě identické (Liang a kol., 1995; Nett a kol., 1990).
Test byl prováděn při teplotě 25 °C v 96-jamkové kultivační desce (jamky s plochým dnem) od Costar (Cambridge, MA) s konečným ínkubačním objemem 120 μΐ. Inkubační směs obsahovala: 25 mM Hepes pufru (pH 7,1), 25 mM KC1, 5 mM D-glukózy, 1 mM ATP, 1,8 mM NAD, 2 mM MgCl2, 1 μΜ sorbitol-6fosfátu, 1 mM dithiothreitolu, testované léčivo nebo 10% DMSO, 1,8 jednotek/ml G6PDH a GK (viz výše). Všechny organické reagens byly > 98% čistoty a pocházely od Boehringer Mannheim s výjimkou D-glukózy a Hepes pufru, které
byly od Sigma Chemical Co, St Louis, MO. Testované sloučeniny byly rozpuštěny v DMSO a byly přidány k inkubaění směsi bez GST-GK v objemu 12 μΐ za získání konečné DMSO koncentrace v hodnotě 10 %. Tato směs byla předinkubována v komoře sregulovanpu teplotou SPECTRAmax 250 mikrodeskovým spektrofotometrem (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) po dobu 10 minut k umožnění vytvoření teplotní rovnováhy a poté byla reakce zahájena přidáním 20 μί GST-GK.
Po přidání enzymu byl vzestup optické hustoty (OD) při 340 nm sledován v průběhu inkubaění doby trvající přes 10 minut, jako měření GK aktivity. Postačující množství GST-GK bylo přidáno, aby přivodilo vzestup OD340 z 0,08 na 0,1 jednotek v průběhu inkubační doby trvající {Hřeš 10 minut v jamkách obsahujících 10% DMSO, ale ne testovanou sloučeninu. Předběžné experimenty prokázaly, že GK reakce byla lineární v průběhu času, dokonce i v přítomnosti aktivátorů, které produkovaly pětinásobný vzestup GK aktivity. GK aktivita v kontrolních jamkách byla porovnána s aktivitou v jamkách obsahujících testované GK aktivátory a byla vypočítána koncentrace aktivátoru, která způsobila 50% vzestup aktivity GK, např. SC1>5.
Všechny sloučeniny tohoto vynálezu popsané v příkladech syntézy měly SCj^ menší než 30 μΜ s výjimkou příkladu 9, který měl SC14 36 μΜ. Tyto výsledky jsou známkou aktivity GK aktivátoru.
Odkazy na příklad A biologické aktivity
Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut,
M., A., Manguson, M., a Matschinsky, F. M. Různé následky v dospělosti začínajícího diabetů u mladých lidí (MODY) spojených s glukokinázovými mutacemi na úrovni interakcí substrátu a stability enzymu. Biochem. J 309: 167173.1990.
····
-_JL.
«
Příklad B biologické aktivity: In vivo aktivita
Screeningový protokol aktivátoru glukokinázy in vivo: C57BL/6J myši jsou orálně nadávkovány prostřednictvím plnění žaludku sondou sglukokinázovým (GK) aktivátorem v dávce 50 mg/kg tělesné hmotnosti po půstu trvajícím dvě hodiny. Určení hladiny krevní glukózy je provedeno pětkrát během šestihodinového intervalu po podání dávky.
Myši (n=6) jsou zváženy a hladoví po dobu 2 hodin před orálním podáním. GK aktivátory jsou formovány o koncentraci 6,76 mg/ml do Gelucire vehikula (ethanolrgelucire 44/14; PEG400q.s. 4:66:30 v/w/v). Myši jsou dále nadávkovány orálně 7,5 μΐ na gram tělesné hmotnosti, což je stejné jako 50 mg/kg. Těsně před dávkováním (ěas nula) je údaj o hodnotě krevní glukózy před dávkou získán odstřižením malého kousku zvířecího ocasu (« 1 mm) a odebráním 15 μΙ krve do tenké zkumavky sheparinem k analýze. Následuje podání aktivátoru GK, další údaje o krevní glukóze jsou odebrány v 1., 2., 4 a 6. hodině po dávce z téže rány na ocase. Výsledky jsou interpretovány porovnáním středních hodnot krevní glukózy ze šesti myší léčených vehikuly a ze šesti myší léčených GK aktivátory po šestihodinovém trvání studie. Sloučeniny jsou považovány za aktivní, jestliže dokládají statisticky významný ( p < 0,05) pokles hladiny krevní glukózy ve srovnání s vehikulem během dvou po sobě v čase jdoucích testů.
Sloučeniny příkladu 1, 18,22,23,1,25,1,26, 14, 15,31, 33 byly testovány a bylo zjištěno, že mají výbornou aktivitu glukokinázového aktivátoru in vivo, pokud jsou podány orálně v souladu s testem popsaným v příkladu B biologické aktivity.
Příklad A
Tablety obsahující následné složky mohou být vyrobeny běžným způsobem:
• · · ·
Složka
Sloučenina vzorce I Laktóza
Kukuřičný škrob Talek
Stearát hořečnatý mg na tabletu 10,0-100,0
125,0
75,0
4,0
1,0
Přfldad B
Kapsle obsahující následné složky mohou být vyrobeny běžným ( způsobem:
Složky
Sloučenina vzorce I Laktóza
Kukuřičný škrob Talek mg na tabletu
25,0
150,0
20,0
5,0 • · · ·
-í?
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (13)
1. Sloučenina zahrnující amid vzorce:
kde
A je nesubstituovaný fenyl nebo fenyl, který může být mono-, či disubstituovaný s halo, nebo monosubstituovaný nižším alkylsulfonylem, nižší alkylthio nebo nitroskupinou;
R1 je cykloalkyl mající od 3 do 9 atomů uhlíku, nebo nižší alkyl mající od 2 do 4 atomů uhlíku;
R2 je nesubstituovaný, nebo monosubstituovaný pěti-, či šestičlenný heteroaromatický kruh spojený kruhovým atomem uhlíku k uvedené aminoskupině, tento pěti-, či šestičlenný heteroaromatický kruh obsahuje od 1 do 3 heteroatomů, vybraných ze síry, kyslíku nebo dusíku, kdy je jeden heteroatom dusík, kerý sousedí se spojujícím atomem uhlíku; přičemž kruh je monocyklický nebo kondenzovaný s fenylem na dvou z jeho uhlíkových atomů, řečený monosubstituovaný heteroaromatický kruh je substituován v poloze na kruhovém atomu uhlíku jiném než je sousední k zmíněnému spojujícímu atomu uhlíku, se substituentem • ·* * ♦
vybraným ze skupiny sestávající z: halo, nižší alkyl, nitro, kyano, perfluoro-nižší alkyl; hydroxy, -(CH2)n-OR3, -(CH2)n-C(O)-OR3,
-(CH2)n-C(O)-NH-R3, -C(0)C(O)-OR3, nebo -(CH2)n-NHR3;
•3
R je vodík, nebo nižší alkyl; a nje 0,1,2,3, nebo 4;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde je uvedenou sloučeninou amid, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Sloučenina podle nároku 2, kde A je nesubstituovaný fenyl nebo fenyl, který může být substituován fluoro, nižším alkylsulfonylem nebo nižší alkylthioskupinou v poloze 4 či 7, nebo chlorem v poloze 5 nebo 6, či 5 a 6, nebo bromem či nítroskupinou v poloze 5 nebo 6.
4. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 3, kde amid je v S konfiguraci na uvedeném asymetrickém uhlíku.
5. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1,2 nebo 4, kde A je nesubstituovaný fenyl nebo fenyl, který může být mono- či di-substituován halo, nebo monosubstituován nižším alkylsulfonylem nebo nitroskupinou.
6. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1,2 nebo 4, kde A je nesubstituovaný fenyl nebo fenyl monosůbstituovaný halo.
7. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 6, kde R1 je cykloalkyl mající od 3 do 9 atomů uhlíku.
• ·· · • · · «« *»· ♦ · · • · «
0 · « * « · · · ·· ··
8. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 6, kde R1 je cyklopentyl nebo cyklohexyl.
9. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 8, kde R2 je nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pěti-, či šesti-členňý heteroaromatický kruh připojený kruhovým atomem uhlíku k uvedené aminoskupině, tento pěti-, či šestičlenný heteroaromatický kruh obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy vybrané ze síry, kyslíku nebo dusíku, s jedním heteroatomem dusíkem, který sousedí se spojujícím atomem uhlíku; tento kruh je monocyklický nebo kondenzovaný s fenylem na dvou z jeho atomů uhlíku, zmíněný monosubstituovaný heteroaromatický kruh je monosubstituován v poloze na uhlíkovém atomu jiném než je sousedícím s uvedeným spojujícím atomem uhlíku, substituentem vybraným ze skupiny sestávající se z halo nebo nižšího alkylu.
10. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 8, kde R2je heteroaromatický kruh vybraný z thiazolyíu, chinolinylu, pyridilu, pyrimidylu, pyrazinylu, imidazolylu, benzoimidazolylu, benzothiazolylu nebo benzoxazolylu, zmíněný heteroaromatický kruh je volitelně monosubstituován halo nebo nižším alkylem.
11. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 8, kde R2 je heteroaromatický kruh vybraný z thiazolyíu, pyrimidylu, pyrazinylu nebo pyridylu, zmíněný heteroaromatický kruh je volitelně monosubstituován halo nebo nižším alkylem.
12. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 8, kde R2 je nesubstituovaný heteroaromatický kruh vybraný z thiazolyíu, pyrimidylu, pyrazinylu nebo pyridylu, nebo monosubstituovaný heteroaromatický kruh vybraný z thiazolyíu substituovaného chlorem, nebo pyridylu substituovaného chlorem, bromem nebo nižším alkylem.
13. Sloučenina podle nároku 1, kde A je nesubstituovaný fenyl, nebo fenyl, který může být mono-, či di-substituován halogenem nebo mono-substituován nižším alkylsulfonylem nebo nitro; R1 je cykloalkyl mající od 5 do 8 atomů uhlíku; R2 je nesubstituovaný nebo mono-substituovaný pěti- nebo šestičlenný heteroaromatieký kruh připojený kruhovým atomem uhlíku ke zmíněné aminoskupině, tento pěti-, či šesti-členný heteroaromatický kruh obsahuje 1 ČÍ 2 heteroatomy vybrané ze síry, kyslíku nebo dusíku, přičemž jeden z heteroatomů je dusík a sousedí se spojovacím kruhovým uhlíkovým atomem, tento kruh je monocyklický nebo kondenzovaný s fenylem na dvou z jeho kruhových uhlíků, zmíněný mono-substituovaný heteroaromatický kruh je monosubstituován v poloze na kruhovém uhlíku jiném, než je atomu uhlíku sousedící k zmíněnému spojujícímu atomu uhlíku, se substituentem vybraným ze skupiny sestávající z halogenu nebo nižšího alkylu.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US25527300P | 2000-12-13 | 2000-12-13 | |
US31871501P | 2001-09-13 | 2001-09-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20031882A3 true CZ20031882A3 (cs) | 2003-12-17 |
Family
ID=26944583
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20031882A CZ20031882A3 (cs) | 2000-12-13 | 2001-12-07 | Isoindolin-1-onové aktivátory glukokinázy |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6482951B2 (cs) |
EP (1) | EP1349856B1 (cs) |
JP (1) | JP4021766B2 (cs) |
KR (1) | KR100520651B1 (cs) |
CN (1) | CN1247574C (cs) |
AT (1) | ATE297922T1 (cs) |
AU (2) | AU2002238415B2 (cs) |
BG (1) | BG107903A (cs) |
BR (1) | BR0116169A (cs) |
CA (1) | CA2430579C (cs) |
CY (1) | CY1105587T1 (cs) |
CZ (1) | CZ20031882A3 (cs) |
DE (1) | DE60111570T2 (cs) |
DK (1) | DK1349856T3 (cs) |
EG (1) | EG24358A (cs) |
ES (1) | ES2243578T3 (cs) |
HK (1) | HK1063314A1 (cs) |
HR (1) | HRP20030450B1 (cs) |
HU (1) | HUP0400587A3 (cs) |
IL (2) | IL156264A0 (cs) |
MA (1) | MA26973A1 (cs) |
MX (1) | MXPA03005170A (cs) |
MY (1) | MY136741A (cs) |
NO (1) | NO325810B1 (cs) |
NZ (1) | NZ526236A (cs) |
PA (1) | PA8534601A1 (cs) |
PE (1) | PE20020593A1 (cs) |
PL (1) | PL366006A1 (cs) |
PT (1) | PT1349856E (cs) |
RS (1) | RS50933B (cs) |
RU (1) | RU2249590C2 (cs) |
SI (1) | SI1349856T1 (cs) |
SK (1) | SK8732003A3 (cs) |
TW (1) | TWI294876B (cs) |
UY (1) | UY27069A1 (cs) |
WO (1) | WO2002048106A2 (cs) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE0102299D0 (sv) | 2001-06-26 | 2001-06-26 | Astrazeneca Ab | Compounds |
SE0102764D0 (sv) | 2001-08-17 | 2001-08-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
MXPA05003391A (es) | 2002-10-03 | 2005-06-22 | Hoffmann La Roche | Indol-3-carboxamidas como activadores de glucocinasa. |
BR0314864A (pt) | 2002-10-03 | 2005-08-02 | Novartis Ag | Compostos orgânicos |
GB0226931D0 (en) | 2002-11-19 | 2002-12-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
AU2003294376A1 (en) * | 2003-01-06 | 2004-08-10 | Eli Lilly And Company | Heteroaryl compounds |
WO2004072066A1 (en) * | 2003-02-11 | 2004-08-26 | Prosidion Limited | Tri(cyclo) substituted amide glucokinase activator compounds |
PL378117A1 (pl) * | 2003-02-11 | 2006-03-06 | Prosidion Limited | Tricyklopodstawione związki amidowe |
US7320992B2 (en) * | 2003-08-25 | 2008-01-22 | Amgen Inc. | Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use |
CA2560689C (en) | 2004-04-02 | 2011-03-01 | Novartis Ag | Sulfonamide-thiazolpyridine derivatives as glucokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes |
AU2005229415B2 (en) * | 2004-04-02 | 2009-05-14 | Novartis Ag | Thiazolopyridine derivatives, pharmaceutical conditions containing them and methods of treating glucokinase mediated conditions |
US20090281142A1 (en) * | 2005-08-31 | 2009-11-12 | Astellas Pharma Inc. | Thiazole derivative |
JP2007063225A (ja) | 2005-09-01 | 2007-03-15 | Takeda Chem Ind Ltd | イミダゾピリジン化合物 |
BRPI0617207A2 (pt) | 2005-09-29 | 2011-07-19 | Sanofi Aventis | derivados de fenil-1,2,4-oxadiazolona, processos para sua preparação e seu uso como produtos farmacêuticos |
GT200600428A (es) * | 2005-09-30 | 2007-05-21 | Compuestos organicos | |
GT200600429A (es) * | 2005-09-30 | 2007-04-30 | Compuestos organicos | |
WO2007053662A1 (en) | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Dihydroisoindolones as allosteric modulators of glucokinase |
EP1951707A1 (en) * | 2005-11-01 | 2008-08-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted pyrrolones as allosteric modulators of glucokinase |
JP2009513720A (ja) * | 2005-11-01 | 2009-04-02 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | グルコキナーゼのアロステリックモジュレーターとしての置換シクロアルキルピロロン |
JP2009513704A (ja) * | 2005-11-01 | 2009-04-02 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | グルコキナーゼのアロステリックモジュレーターとしての置換ジヒドロイソインドロン |
JP2009514835A (ja) * | 2005-11-03 | 2009-04-09 | プロシディオン・リミテッド | トリシクロ置換型アミド |
EP1948614A2 (en) * | 2005-11-18 | 2008-07-30 | Takeda San Diego, Inc. | Glucokinase activators |
JP5302012B2 (ja) * | 2006-03-08 | 2013-10-02 | タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド | グルコキナーゼ活性剤 |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
EP2049518B1 (en) | 2006-05-31 | 2011-08-31 | Takeda San Diego, Inc. | Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents. |
WO2008074694A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Crystallization of glucokinase activators |
EP2091947A2 (en) | 2006-12-20 | 2009-08-26 | Takeda San Diego, Inc. | Glucokinase activators |
TW200831081A (en) * | 2006-12-25 | 2008-08-01 | Kyorin Seiyaku Kk | Glucokinase activator |
TW200902489A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-16 | Kyorin Seiyaku Kk | Glucokinase-activating substance |
US8173645B2 (en) | 2007-03-21 | 2012-05-08 | Takeda San Diego, Inc. | Glucokinase activators |
AR070107A1 (es) * | 2008-01-15 | 2010-03-17 | Lilly Co Eli | R-2-(4-ciclopropansulfonil-fenil)-n-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamida en forma cristalina, composicion farmaceutica que la comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para la prevencion o tratamiento de hiperglicemia |
AU2008348817B2 (en) * | 2008-01-24 | 2011-12-15 | Merck Patent Gmbh | Beta-amino acid derivatives for treatment of diabetes |
EP2275414B1 (en) * | 2008-04-28 | 2015-06-10 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyclopentylacrylamide derivative |
GEP20135783B (en) | 2008-05-16 | 2013-03-11 | Takeda California Inc | Glucokinase activators |
CA2735184C (en) * | 2008-09-11 | 2013-05-28 | Pfizer Inc. | Heteroaryls amide derivatives and their use as glucokinase activators |
CN105176930B (zh) | 2010-03-31 | 2021-05-04 | 斯克里普斯研究所 | 重编程细胞 |
US8178689B2 (en) * | 2010-06-17 | 2012-05-15 | Hoffman-La Roche Inc. | Tricyclic compounds |
US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
AU2012223337C1 (en) | 2011-03-01 | 2016-11-10 | Bausch Health Ireland Limited | Process of preparing guanylate cyclase C agonists |
US8470866B2 (en) * | 2011-05-03 | 2013-06-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoindolinone derivatives |
LT3004076T (lt) * | 2013-05-27 | 2020-01-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nauji 3,4-dihidro-2h-izochinolin-1-ono ir 2,3-dihidro-izoindol-1-ono junginiai |
US10011637B2 (en) | 2013-06-05 | 2018-07-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same |
AU2015308350B2 (en) | 2014-08-29 | 2020-03-05 | Tes Pharma S.R.L. | Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase |
CN109952292A (zh) | 2016-10-14 | 2019-06-28 | Tes制药有限责任公司 | α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶的抑制剂 |
AR117122A1 (es) | 2018-11-20 | 2021-07-14 | Tes Pharma S R L | INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2687147A1 (fr) * | 1992-02-11 | 1993-08-13 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
MXPA01009814A (es) | 1999-03-29 | 2002-04-24 | Hoffmann La Roche | Activadores de la glucoquinasa. |
DE60113247T2 (de) | 2000-05-03 | 2006-06-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hydantoin-enthaltende glucokinase aktivatoren |
DE60106599T2 (de) | 2000-05-08 | 2006-02-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituierte phenylacetamide und ihre verwendung als glukokinase aktivatoren |
-
2001
- 2001-12-06 US US10/010,978 patent/US6482951B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 AU AU2002238415A patent/AU2002238415B2/en not_active Ceased
- 2001-12-07 DK DK01986857T patent/DK1349856T3/da active
- 2001-12-07 CA CA2430579A patent/CA2430579C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 MX MXPA03005170A patent/MXPA03005170A/es active IP Right Grant
- 2001-12-07 CZ CZ20031882A patent/CZ20031882A3/cs unknown
- 2001-12-07 KR KR10-2003-7007869A patent/KR100520651B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 EP EP01986857A patent/EP1349856B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 WO PCT/EP2001/014404 patent/WO2002048106A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-07 PL PL01366006A patent/PL366006A1/xx unknown
- 2001-12-07 RU RU2003120512/04A patent/RU2249590C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 SI SI200130381T patent/SI1349856T1/xx unknown
- 2001-12-07 CN CNB018206107A patent/CN1247574C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 AU AU3841502A patent/AU3841502A/xx active Pending
- 2001-12-07 NZ NZ526236A patent/NZ526236A/xx unknown
- 2001-12-07 BR BR0116169-5A patent/BR0116169A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-12-07 DE DE60111570T patent/DE60111570T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 IL IL15626401A patent/IL156264A0/xx unknown
- 2001-12-07 AT AT01986857T patent/ATE297922T1/de active
- 2001-12-07 HU HU0400587A patent/HUP0400587A3/hu unknown
- 2001-12-07 ES ES01986857T patent/ES2243578T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 SK SK873-2003A patent/SK8732003A3/sk unknown
- 2001-12-07 PT PT01986857T patent/PT1349856E/pt unknown
- 2001-12-07 RS YUP-477/03A patent/RS50933B/sr unknown
- 2001-12-07 JP JP2002549637A patent/JP4021766B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 EG EG20011316A patent/EG24358A/xx active
- 2001-12-10 TW TW090130510A patent/TWI294876B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 PA PA20018534601A patent/PA8534601A1/es unknown
- 2001-12-11 MY MYPI20015613A patent/MY136741A/en unknown
- 2001-12-11 PE PE2001001234A patent/PE20020593A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-12 UY UY27069A patent/UY27069A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-06-02 IL IL156264A patent/IL156264A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-04 HR HR20030450A patent/HRP20030450B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-06-12 NO NO20032674A patent/NO325810B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-06-12 MA MA27197A patent/MA26973A1/fr unknown
- 2003-06-13 BG BG107903A patent/BG107903A/bg unknown
-
2004
- 2004-08-11 HK HK04106031A patent/HK1063314A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-09-15 CY CY20051101133T patent/CY1105587T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20031882A3 (cs) | Isoindolin-1-onové aktivátory glukokinázy | |
AU2002238415A1 (en) | Isoindolin-1-one glucokinase activators | |
EP1549638B1 (en) | Indole-3-carboxamides as glucokinase (gk) activators | |
KR100519826B1 (ko) | 파라-아민 치환된 페닐아미드 글루코키나제 활성화제 | |
AU2001270494B2 (en) | Alkynyl phenyl heteroaromatic glucokinase activators | |
AU2001265914A1 (en) | Para-amine substituted phenylamide glucokinase activators | |
AU2001270494A1 (en) | Alkynyl phenyl heteroaromatic glucokinase activators | |
ZA200304265B (en) | Isoindolin-1-one glucokinase activators. |