KR100519826B1 - 파라-아민 치환된 페닐아미드 글루코키나제 활성화제 - Google Patents

파라-아민 치환된 페닐아미드 글루코키나제 활성화제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인슐린 분비를 증가시켜 II형 당뇨병을 치료하는데 유용한 글루코키나제 활성화제로서 활성인 파라-알킬, 아릴, 사이클로헤테로알킬 또는 헤테로아릴 [카보닐 또는 설포닐]-아미노 치환된 페닐아미드에 관한 것이다.

Description

파라-아민 치환된 페닐아미드 글루코키나제 활성화제{PARA-AMINE SUBSTITUTED PHENYLAMIDE GLUCOKINASE ACTIVATORS}
본 발명은 인슐린 분비를 증가시켜 II형 당뇨병을 치료하는데 유용한 파라-아민 치환된 페닐아미드 글루코키나제 활성화제에 관한 것이다.
글루코키나제(GK)는 포유동물에서 발견되는 4가지 헥소키나제들중 하나이다(문헌[Colowick, S.P., The Enzymes, Vol. 9(P. Boyer, ed.), Academic Press, New York, NY, pp. 1-48, 1973] 참조). 헥소키나제는 글루코스 대사의 제 1 단계, 즉 글루코스가 글루코스-6-포스페이트로 전환되는 단계를 촉매작용한다. 글루코키나제는 세포내 분포가 제한되어 있으며, 주로 췌장 β-세포와 간실질 세포에 존재한다. 또한, GK는 전신 글루코스 항상성에 결정적인 역할을 하는 것으로 공지되어 있는 상기 2가지 유형의 세포에서 글루코스 대사에 관여하는 속도조절효소이다(문헌[Chipkin, S.R., Kelly, K.L. 및 Ruderman, N.B., Joslin's Diabetes(C.R. Khan 및 G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pp. 97-115, 1994] 참조). GK가 최대 활성의 절반에 해당하는 활성을 나타낼 때의 글루코스의 농도는 대략 8mM이다. 그밖의 다른 3가지 헥소키나제는 훨씬 더 낮은 농도(1mM 미만)에서 글루코스로 포화된다. 따라서, 혈중 글루코스 농도가 공복 수준(5mM)에서 탄수화물-함유 식이를 섭취한 후의 만복 수준(약 10 내지 15mM)으로 상승되면, GK 경로를 통한 글루코스의 유동도 늘어난다(문헌[Printz, R.G., Magnuson, M.A. 및 Granner, D.K., Ann. Rev. Nutrition, Vol. 13(R.E. Olson, D.M. Bier 및 D.B. McCormick, eds.), Anuual Review, Inc., Palo Alto, CA, pp. 463-496, 1993] 참조). 이러한 연구 결과로부터 십년 전에 GK가 β-세포 및 간세포에서 글루코스 센서(sensor)로서 작용한다는 가설이 성립되었다(메글라손(Meglasson, M.D.) 및 마친스키(Matschinsky, F.M.)의 문헌[Amer. J. Physiol., 246, E1-E13, 1984] 참조). 최근에는, 유전자변형 동물을 이용한 연구로부터 GK가 실제로 전신 글루코스 항상성에 결정적인 역할을 함이 확인되었다. GK를 발현하지 않는 동물은 심각한 당뇨병이 발병함에 따라 태어난지 수일내에 죽는 반면, GK를 과발현하는 동물은 향상된 글루코스 내성을 나타내었다(그루페(Grupe, A.), 훌트그렌(Hultgren, B.), 리안(Ryan, A.) 등의 문헌[Cell, 83, 69-78, 1995] 및 페리(Ferrie, T.), 리우(Riu, E.), 보쉬(Bosch, F.) 등의 문헌[FASEB J., 10, 1213-1218, 1996] 참조). 글루코스가 많이 존재하면, GK에 의해 β-세포에서는 인슐린 분비가 증가하고, 간세포에서는 글리코겐 축적이 증대되며 아마도 글루코스 생산이 저하될 것이다.
젊은 사람들의 II형 성인형 당뇨병(MODY-2)이 GK 유전자의 작용 상실 돌연변이에 의해서 야기된다는 사실은 GK가 인간에서도 글루코스 센서로서 작용함을 암시한다(리앙(Liang, Y.), 케사반(Kesavan, P.), 왕(Wang, L.) 등의 문헌[Biochem. J., 309, 167-173, 1995] 참조). 인간의 글루코스 대사를 조절하는데 있어서 GK가 중요한 역할을 함을 뒷받침하는 추가의 자료들은 효소 활성이 증가한 GK의 돌연변이 형태를 발현하는 환자로부터 제공되었다. 이러한 환자는 부적절하게 상승된 혈장중 인슐린 수준을 가짐에 따라 공복 저혈당증을 나타낸다(글레이저(Glaser, B.), 케사반, 헤이만(Heyman, M.) 등의 문헌[New England J. Med., 338, 226-230, 1998] 참조). II형 당뇨병을 앓고 있는 대다수의 환자들에서 GK 유전자의 돌연변이가 관찰되지는 않았지만, GK를 활성화시켜 GK 센서 시스템의 감도를 증가시키는 화합물은 여전히 모든 II형 당뇨병의 특징인 고혈당증을 치료하는데 유용할 것이다. 글루코키나제 활성화제는 β-세포 및 간세포에서 글루코스 대사의 유동을 증가시킬 것이며, 이는 인슐린 분비를 증가시킬 것이다. 이러한 약제는 II형 당뇨병을 치료하는데 유용할 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물들로 구성된 군에서 선택된 아미드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
X는 또는 이고;
R은 퍼플루오로-저급 알킬, 또는 저급 알킬, 또는 , 또는 저급 알콕시-카보닐, 또는 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 고리 탄소 원자에 의해 연결된 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리, 또는 치환되지 않은 고리 탄소수 6 또는 10의 아릴, 또는 니트로 또는 저급 알킬로 치환된 고리 탄소수 6 또는 10의 아릴, 또는 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 고리 탄소 원자에 의해 연결된 5원 또는 6원의 포화 사이클로헤테로알킬 고리, 또는 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬 고리이고;
R1은 탄소수 5 또는 6의 사이클로알킬이고;
R2는 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 화합물의 나머지 아미드 기에 고리 탄소 원자에 의해 연결된 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리이고, 이때
첫 번째 헤테로원자는 연결 고리 탄소 원자에 인접한 질소이고, 상기 헤테로방향족 고리는 연결 고리 탄소 원자에 인접한 위치 이외의 고리 탄소 원자상의 위치에서 저급 알킬 및 -(CH2)n-C(O)OR7로 구성된 군에서 선택된 치환기로 일치환되거나 치환되지 않으며;
n 및 y는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
R4, R5 및 R7은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
*는 비대칭 탄소 원자를 가리킨다.
화학식 I의 화합물은 II형 당뇨병을 치료하는데 있어서 인슐린 분비를 증가시키는데 유용한 글루코키나제 활성화제이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물의 치료적 활성 물질로서의 용도 및 II형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 용도에 관한 것이다. 본 발명은 더 나아가 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 인간을 비롯한 동물에게 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, II형 당뇨병의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IA 및 IB의 실시태양을 갖는다:
상기 식들에서,
R, R1, R2, y 및 *는 각각 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I, IA 및 IB의 화합물들에서, "*"는 화합물들의 비대칭 탄소 원자를 가리키며, R 광학 배위가 바람직하다. 화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소에서 R 광학 배위로 존재하거나, 또는 R 및 S 광학 배위를 갖는 화합물들의 라세미 혼합물 또는 기타 혼합물로 존재할 수 있다. 순수한 R 거울상이성질체가 바람직하다.
본원 전체에서 사용된 바와 같이, "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 포함하며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 바람직하게는 메틸 및 에틸이다. 본원에 사용된 바와 같이, "할로겐 또는 할로"란 용어는, 별도로 기재되지 않는 한, 4가지 할로겐 모두, 즉 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 퍼플루오로-저급 알킬이란 저급 알킬 기의 모든 수소가 플루오로로 치환되거나 대체된 임의의 저급 알킬 기를 의미한다. 바람직한 퍼플루오로-저급 알킬 기중에는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 등이 있으며, 트리플루오로메틸이 특히 바람직하다.
본원에 사용된 바와 같이, "아릴"이란 용어는 "다중핵" 또는 단핵의 비치환된 방향족 탄화수소 기, 예를 들어 탄소수 6 또는 10의 페닐 또는 나프틸이며, 화학식 I, IA 및 IB의 화합물들에서 아릴 기는 페닐 또는 나프틸이다. 아릴 치환기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 바람직하게는 니트로 또는 치환된 저급 알킬로 일치환된다.
R은 황, 산소 및 질소로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 임의의 5원 또는 6원의 포화 사이클로헤테로알킬 고리일 수 있다. 이러한 임의의 5원 또는 6원의 포화 사이클로환상 고리를 본 발명에 따라 사용할 수 있다. 바람직한 고리중에는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐 등이 있다. R이 포화 환상 헤테로아세틸 고리인 경우, R은 화학식 I의 분자의 나머지 부분에 고리 탄소 원자에 의해 연결된다.
상기 R 및 R2의 정의에서 헤테로방향족 고리는 전술한 바와 같이 분자의 나머지 부분에 고리 탄소 원자에 의해 연결된, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리일 수 있다. R2의 정의에서 헤테로방향족 고리는 연결 고리 탄소 원자에 인접한 첫 번째 헤테로원자로서 질소를 포함하며, 다른 헤테로원자들은 존재하는 경우 산소, 황 또는 질소일 수 있다. 바람직한 헤테로방향족 고리중에는 피리디닐, 피리미디닐 및 티아졸릴이 있다. R2를 구성하는 이들 헤테로방향족 고리는 고리 탄소 원자에 의해 아미드 기에 연결되어 화학식 I의 아미드를 형성한다. 아미드에 연결되어 화학식 I의 화합물을 형성하는 헤테로방향족 고리의 고리 탄소 원자는 어떠한 치환기도 포함하지 않는다. R2가 일치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리인 경우, 이 고리는 연결 고리 탄소 원자에 인접한 질소 헤테로원자를 포함한다.
본 발명의 한 실시태양에서, R2는 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 화합물의 나머지 아미드 기에 고리 탄소 원자에 의해 연결된 5원의 헤테로방향족 고리, 예를 들어 티아졸릴이고, 이때 첫 번째 헤테로원자는 연결 고리 탄소 원자에 인접한 질소이고, 상기 헤테로방향족 고리는 연결 고리 탄소 원자에 인접한 위치 이외의 고리 탄소 원자상의 위치에서 저급 알킬 및 -(CH2)n-C(O)OR7(이때, n 및 R7은 각각 상기 정의된 바와 같다)로 구성된 군에서 선택된 치환기로 일치환되거나 치환되지 않는다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, R2는 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 화합물의 나머지 아미드 기에 고리 탄소 원자에 의해 연결된 6원의 헤테로방향족 고리, 예를 들어 피리딜이고, 이때 첫 번째 헤테로원자는 연결 고리 탄소 원자에 인접한 질소이고, 상기 헤테로방향족 고리는 연결 고리 탄소 원자에 인접한 위치 이외의 고리 탄소 원자상의 위치에서 저급 알킬 및 -(CH2)n-C(O)OR7(이때, n 및 R7은 각각 상기 정의된 바와 같다)로 구성된 군에서 선택된 치환기로 일치환되거나 치환되지 않는다.
본 발명에 따른 바람직한 치환기 R1은 사이클로펜틸이다.
본 발명의 한 실시태양에서, 치환기 R은 페닐, 나프틸, 또는 니트로 치환된 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 니트로 치환된 페닐이다. 본 발명의 다른 실시태양에서, R은 치환되지 않은 페닐이다. 본 발명의 또다른 실시태양에서, R은 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 고리 탄소 원자에 의해 연결된 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리이며, 티에닐 및 피리딜이 특히 바람직하다. 본 발명의 또다른 실시태양에서, R은 저급 알콕시-카보닐이다. 본 발명의 또다른 실시태양에서, R은 저급 알킬 또는 퍼플루오로-저급 알킬이다. 본 발명의 또다른 실시태양에서, R은 이고, 이때 R4 및 R5는 각각 하기 청구의 범위의 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, n 및 y는 독립적으로 0 또는 1이다. 바람직한 R4 및 R5는 각각 저급 알킬이다.
본원에 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 염산, 수소화브롬산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, 파라-톨루엔설폰산 등과 같은 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산과의 임의의 염을 포함한다. "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 또한 아민 염, 트리알킬아민 염 등과 같은 임의의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 포함한다. 이러한 염은 표준 기법을 사용하여 당해 분야의 숙련자에 의해 매우 용이하게 제조될 수 있다.
반응 경로에 따라, 유리 카복실산과 같은 다양한 작용기는 통상적인 가수분해가능한 에스테르 보호기에 의해 보호될 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, "가수분해가능한 에스테르"란 용어는 가수분해되어 각각의 카복실 기를 생성시킬 수 있는, 카복실산을 보호하는데 통상적으로 사용되는 임의의 에스테르를 지칭한다. 이러한 목적에 유용한 에스테르 기의 예로는 아실 잔기가 저급 알칸산, 아릴 저급 알칸산 또는 저급 알칸 디카복실산으로부터 유래하는 에스테르를 들 수 있다. 이러한 기를 생성시키기 위해 사용될 수 있는 활성화된 산중에는 아릴 또는 저급 알칸산으로부터 유래한 산 무수물, 산 할라이드, 바람직하게는 산 클로라이드 또는 산 브로마이드가 있다. 산 무수물의 예로는 모노카복실산으로부터 유래한 무수물(예를 들어, 아세트산 무수물 및 벤조산 무수물) 및 저급 알칸 디카복실산 무수물(예를 들어, 숙신산 무수물) 뿐만 아니라 클로로 포르메이트, 예를 들어 바람직하게는 트리클로로 포르메이트 및 에틸클로로 포르메이트를 들 수 있다.
화학식 IA의 아미드의 실시태양중에는 R1이 사이클로펜틸인 화학식 IA1의 화합물이 있다. 화학식 IA1의 화합물의 실시태양은 R2가 5원 헤테로방향족 고리, 바람직하게는 티아졸릴인 화합물이다. R2가 5원 헤테로방향족 고리인 화학식 IA1의 화합물의 실시태양중에는 R이 (a) 아릴, 바람직하게는 페닐이거나, (b) 니트로 기로 치환된 아릴, 바람직하게는 니트로 치환된 페닐이거나, (c) 헤테로방향족 고리, 예를 들어 피리미디닐, 티아졸릴 또는 피리디닐이거나, 또는 (d) 저급 알콕시-카보닐인 화합물들이 있다.
화학식 IA1의 화합물의 다른 실시태양중에는 R2가 치환되거나 치환되지 않은 6원의 헤테로방향족 고리, 예를 들어 피리디닐인 화합물이 있다. R2가 치환되거나 치환되지 않은 6원의 헤테로방향족 고리인 화학식 IA1의 화합물의 실시태양중에는 (a) R이 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로방향족 고리, 특히 피리디닐이거나, (b) R이 저급 알콕시-카보닐이거나, 또는 (c) R이 퍼플루오로-저급 알킬인 화합물이 있다.
화학식 IB의 화합물의 실시태양중에는 R1이 사이클로펜틸인 화학식 IB1의 화합물이 있다. 화학식 IB1의 화합물의 실시태양중에는 R2가 5원 헤테로방향족 고리, 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴인 화합물이 있으며, 바람직한 실시태양은 R이 (a) 니트로 치환된 아릴, 예를 들어 니트로 치환된 페닐이거나, (b) 아릴, 예를 들어 페닐이거나, (c) 저급 알킬이거나, (d) 퍼플루오로-저급 알킬이거나, 또는 (e) (이때, R4 및 R5는 각각 상기 정의된 바와 같다)인 화합물이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 X가 또는 이고; R이 퍼플루오로-저급 알킬, 또는 저급 알킬, 또는 , 또는 저급 알콕시-카보닐, 또는 황 및 질소로 구성된 군에서 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는, 고리 탄소 원자에 의해 연결된 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리, 또는 페닐, 또는 니트로 치환된 페닐이고; R1이 사이클로펜틸이고; R2가 황 및 질소로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 화합물의 나머지 아미드 기에 고리 탄소 원자에 의해 연결된 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리이고, 이때 첫 번째 헤테로원자는 연결 고리 탄소 원자에 인접한 질소이고, 상기 헤테로방향족 고리는 연결 고리 탄소 원자에 인접한 위치 이외의 고리 탄소 원자상의 위치에서 치환기 -(CH2)n-C(O)-OR7 로 일치환되거나 치환되지 않으며; n 및 y가 독립적으로 0 또는 1이고; R4 및 R5가 각각 저급 알킬이고; R7이 수소 또는 저급 알킬인 상기 화학식 I의 아미드이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 화합물은,
N-{4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐}-4-니트로-벤즈아미드,
N-{4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐}-벤즈아미드,
3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-[4-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-페닐]-프로피온아미드,
N-{4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐}-이소니코틴아미드,
2-(3-사이클로펜틸-2-{4-[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-프로피오닐아미노)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
N-{4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐}-니코틴아미드,
[2-(3-사이클로펜틸-2-{4-[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-프로피오닐아미노)-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르,
N-{4-[2-사이클로펜틸-1-(피리딘-2-일카바모일)-에틸]-페닐}-니코틴아미드,
6-(3-사이클로펜틸-2-{4-[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-프로피오닐아미노)-니코틴산 메틸 에스테르,
6-(3-사이클로펜틸-2-{4-[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-프로피오닐아미노)-니코틴산,
N-{4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐}-옥살아미드산 메틸 에스테르,
아세트산 {4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐카바모일}-메틸 에스테르,
3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐아미노페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(4-트리플루오로메탄설포닐아미노페닐)-프로피온아미드,
3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에탄설포닐아미노)-페닐]-프로피온아미드,
N-{4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐}-디메틸설파미드, 및
3-사이클로펜틸-2-[4-(4-니트로벤젠설포닐아미노)-페닐]-N-티아졸-2-일-프로피온아미드이다.
화학식 I의 화합물의 실시태양인 화학식 IA 및 IB의 화합물들은 둘다 하기 화학식 II의 화합물로부터 제조된다:
상기 식에서,
R3은 그가 결합된 산소 원자와 함께 가수분해가능한 에스테르 보호기를 형성한다.
본 발명의 실시태양에 따라, 화학식 II의 화합물은 하기 반응식 1을 통해 화학식 IAa의 화합물로 전환된다:
상기 식에서,
R, R1, R2 및 y는 각각 상기 정의된 바와 같고;
R3은 그가 결합된 산소 원자와 함께 가수분해가능한 에스테르 보호기를 형성한다.
상기 반응식 1의 제 1 단계에서는, 화학식 II의 화합물을 화학식 IV의 화합물로 알킬화시켜 화학식 V의 화합물을 생성시킨다. 유기산 에스테르의 알파 탄소 원자를 알킬 브로마이드 또는 알킬 요오다이드로 알킬화시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 이 전환 반응을 수행함으로써 화학식 V의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응식 1의 다음 단계에서는, 화학식 V의 화합물을 가수분해하여 에스테르 보호기 R3을 제거한다. 에스테르를 가수분해하는 임의의 통상적인 방법을 이용할 수 있다. 바람직한 방법중에는 화학식 V의 화합물을 물 및 테트라하이드로푸란의 혼합 용매중의 수산화리튬으로 처리하는 방법이 있다. 다른 한편으로, 메탄올 또는 기타 저급 알칸올중의 수산화나트륨을 이용하여 이러한 가수분해 반응을 수행할 수 있다. 화학식 VI의 화합물을 그중 니트로 기를 아민 기로 환원시킴으로써 화학식 VII의 화합물로 전환시킨다. 니트로를 아민 기로 환원시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 이 반응을 수행할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 반응은 화학식 VI의 화합물을 탄소상 팔라듐 촉매의 존재하에 수소로 처리함으로써 수행할 수 있다. 임의의 통상적인 수소화 조건을 이용하여 이러한 환원 반응을 수행할 수 있다. 탄소상 팔라듐 촉매의 존재하에서의 수소화 반응은 화학식 VI의 화합물의 카복실산 기에는 영향을 미치지 않을 것이다. 그다음 화학식 VII의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 유리 아미노 기를 아실화시킴으로써 화학식 VIII의 화합물로 전환시킨다. 화학식 IX의 화합물은 산 클로라이드이며, 산 클로라이드를 1급 아민과 반응시키는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 이러한 반응을 수행할 수 있다. 화학식 VIII의 화합물을 화학식 X의 1급 아민과 반응시켜 화학식 IAa의 화합물로 전환시킨다. 화학식 VIII의 화합물과 같은 카복실산을 화학식 X의 화합물과 같은 1급 아민과 커플링(coupling)시켜 아미드, 즉 화학식 IAa의 화합물을 제조하는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 이러한 커플링 반응을 수행할 수 있다.
화학식 IB의 화합물은 화학식 VI의 화합물로부터 하기 반응식 2를 통해 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R, R1, R2 및 y는 각각 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IB의 설폰아미드의 제조 방법에서는, 상기 반응식 1에서 제조된 바와 같은 화학식 VI의 화합물을 출발물질로서 이용한다. 이러한 절차에서는, 화학식 VI의 화합물을 화학식 X의 화합물과 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득한다. 이 반응은 화학식 VIII의 화합물을 임의의 통상적인 아미드 커플링 수단을 이용하여 화학식 IA의 화합물로 전환시키는 반응에 대해서 전술한 바와 동일한 방식으로 수행된다. 다음 단계에서는, 화학식 XI의 화합물을 탄소상 팔라듐과 같은 수소화 촉매의 존재하에 수소화시킴으로써 환원시킨다. 이 반응은 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물로 수소화시키는 반응에 대해서 전술한 바와 동일한 방식으로 수행된다. 그다음 화학식 XII의 화합물을 화학식 XV의 화합물과 반응시켜 화학식 IBa의 화합물을 수득한다. 이 반응은 화학식 XII의 화합물의 아미노 기를 화학식 XV의 설포닐 클로라이드와 커플링시켜 화학식 IBa의 설폰아미드를 수득함으로써 수행된다. 설포닐 클로라이드와 아민의 커플링 반응을 수행하는데 있어서, 설포닐 클로라이드와 아민으로부터 설폰아미드를 형성하는 임의의 통상적인 방법을 이용할 수 있다. 이러한 방식으로, 화학식 IB의 화합물이 수득된다.
다른 거울상이성질체가 없이 화학식 I의 화합물의 R 거울상이성질체만을 제조하는 것이 바람직한 경우에는, 화학식 VI의 화합물을 그의 라세미체로부터 임의의 통상적인 화학적 수단에 의해 R 이성질체로 분리할 수 있다. 바람직한 화학적 수단중에는 화학식 VI의 화합물을 광학적으로 활성인 염기와 반응시키는 수단이 있다. 임의의 통상적인 광학적으로 활성인 염기를 이용하여 이러한 분할 반응을 수행할 수 있다. 바람직한 광학적으로 활성인 염기중에는 광학적으로 활성인 아민 염기, 예를 들어 알파-메틸벤질아민, 퀴닌, 데하이드로아비에틸아민 및 알파-메틸나프틸아민이 있다. 유기산을 광학적으로 활성인 유기 아민 염기를 사용하여 분할하는데 이용되는 임의의 통상적인 기법을 이용하여 상기 분할 반응을 수행할 수 있다.
분할 단계에서는, 화학식 VI의 화합물을 불활성 유기 용매 매질중에서 광학적으로 활성인 염기와 반응시켜 화학식 VI의 화합물의 R 및 S 이성질체 둘다를 갖는 광학적으로 활성인 아민의 염을 수득한다. 이러한 염을 제조할 때, 온도 및 압력은 그다지 중요하지 않으며, 염 형성 반응은 실온 및 대기압에서 일어날 수 있다. R 및 S 염은 분별결정화와 같은 임의의 통상적인 방법에 의해 분리될 수 있다. 화학식 VI의 결정화된 산의 광 회전도를 측정함으로써, 당업자는 이러한 결정질 물질의 배위를 확인할 수 있다. 상기 결정화된 산이 음성 회전도를 갖는다면, 상기 결정화된 산은 R 배위를 갖는다. 결정화 후에, 각 염을 산으로 가수분해하여 각각 R 및 S 배위의 화학식 VI의 화합물로 전환시킬 수 있다. 바람직한 산중에는 묽은 수성산, 즉 약 0.001N 내지 2N의 수성산, 예를 들어 수성 황산 또는 수성 염산이 있다. 상기 분할 방법에 의해 수득된 화학식 VI의 배위를 전체 반응식을 통해 유지시켜 화학식 I의 원하는 R 배위를 수득한다. R 이성질체 및 S 이성질체는 또한 화학식 VI의 화합물에 상응하는 임의의 저급 알킬 에스테르의 효소적 에스테르 가수분해 방법을 사용하여 분리할 수 있으며(예를 들어, 아마(Ahmar, M.), 지라드(Girard, C.) 및 블로치(Bloch, R.)의 문헌[Tetrahedron Lett., 7053, 1989]을 참조한다), 분리 결과 상응하는 키랄(chiral) 산과 키랄 에스테르가 생성된다. 이러한 에스테르 및 산은 에스테르로부터 산을 분리하는 임의의 통상적인 방법에 의해 분리할 수 있다. 화학식 VI의 화합물의 라세미체를 분할하는 바람직한 방법은 상응하는 부분입체이성질체 에스테르 또는 아미드를 형성하는 단계를 거치는 것이다. 이러한 부분입체이성질체 에스테르 또는 아미드는 화학식 VI의 카복실산을 키랄 알코올 또는 키랄 아민과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 카복실산을 알코올 또는 아민과 커플링시키는 임의의 통상적인 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 그다음 화학식 VI의 화합물의 상응하는 부분입체이성질체를 임의의 통상적인 분리 방법을 사용하여 분리할 수 있다. 생성된 순수한 부분입체이성질체 에스테르 또는 아미드를 가수분해하여 상응하는 순수한 R 및 S 이성질체를 수득할 수 있다. 가수분해 반응은 라세미화시키지 않고 에스테르 또는 아미드를 가수분해하는 임의의 통상적인 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
하기 실시예에 기술된 모든 화합물들은 하기 생물학적 활성 실시예에 기재된 분석법에 따라 시험관내에서 글루코키나제를 활성화시켰다.
상기 화학식 I의 화합물들은 글루코키나제를 활성화시키는 능력에 기초하여 II형 당뇨병을 치료하기 위한 약제로서 사용될 수 있다. 따라서, 전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제를 제공하는 것도 또한 본 발명의 목적이며, 마찬가지로 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및 경우에 따라 하나 이상의 기타 치료학적으로 유용한 물질을, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제와 배합함으로써 생약 투여 형태로 제조함을 포함하는 상기 약제의 제조 방법을 제공하는 것도 본 발명의 목적이다.
약학 조성물은 경구적으로, 예를 들어 정, 피복정, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여할 수 있다. 또한, 직장내로, 예를 들어 좌약을 사용하여; 국소적으로 또는 경피적으로, 예를 들어 연고, 크림, 겔(gel) 또는 용액을 사용하여; 또는 비경구적으로, 예를 들어 정맥내로, 근육내로, 피하로, 경막내로 또는 경피적으로, 예를 들어 주사액을 사용하여 투여할 수 있다. 또한, 설하로 또는 에어로졸(aerosol)로, 예를 들어 스프레이의 형태로도 투여할 수 있다. 정, 피복정, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해서, 본 발명의 화합물을 약학적으로 불활성인 유기 또는 무기 부형제와 혼합할 수 있다. 정, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 또는 스테아르산 또는 그의 염을 들 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 사용하기에 적합한 부형제에는, 예를 들어 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이 포함되나, 활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐에 부형제가 전혀 필요하지 않는 경우가 있을 수 있다. 용액 및 시럽을 제조하는데 사용될 수 있는 부형제에는, 예를 들어 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당 및 글루코즈가 포함된다. 주사액의 경우에 사용될 수 있는 부형제에는, 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세린 및 식물성유가 포함된다. 좌약, 국소 투여 및 경피 투여의 경우에 사용될 수 있는 부형제에는, 예를 들어 천연유, 경화유, 왁스, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올이 포함된다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 방향제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 피복제 또는 산화방지제를 포함할 수 있다. 전술한 바와 같이, 본 발명의 약학 조성물은 또한 기타 치료학적으로 유용한 약제를 포함할 수도 있다. 제제의 제조 방법에 사용되는 모든 보조제들은 무독성이어야 한다.
바람직한 사용 형태는 정맥내, 근육내 또는 경구 투여 형태이고, 경구 투여 형태가 가장 바람직하다. 화학식 I의 화합물이 효과량으로 투여되는 투여량은 특정 활성 성분의 성질, 환자의 연령 및 요구조건, 및 투여 방식에 따라 좌우된다. 일반적으로, 1일당 약 1 내지 100mg/kg 체중의 투여량이 고려될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 더욱 잘 이해될 것이나, 하기 실시예는 예시적인 목적으로 제공된 것이지 이하에 첨부된 청구의 범위에서 정의된 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1
N-{4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐}-벤즈아미드
새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.3M 저장액의 430.55㎖, 129.16mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, 테트라하이드로푸란/헥사메틸포스포르아미드 (312.5㎖, 3:1)중의 (4-니트로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(26.32g, 125.83mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성된 용액을 45분간 -78℃에서 교반하였다. 이때, 이 반응물을 헥사메틸포스포르아미드(27.75㎖)중의 요오도메틸사이클로펜탄(27.75g, 132.1mmol)의 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 그다음 이 반응물을 25℃로 가온시키고, 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이때, 이 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액(250㎖)을 적가함으로써 반응정지시켰다. 이 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물(250㎖)로 희석한 후, 에틸 아세테이트(3×300㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 염화리튬 포화 수용액(2×250㎖)으로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 속성 크로마토그래피(메르크(Merck) 실리카 겔 60, 230 내지 400 메쉬(mesh), 98/2의 헥산/에틸 아세테이트)하여 황색 오일로서 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(28.30g, 77.2%)를 수득하였다: C16H21NO4(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 291.1470, 실측치: 291.1470.
테트라하이드로푸란/물(300㎖, 3:1)중의 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(14.1g, 48.06mmol)의 용액을 수산화리튬(4.35g, 103.67mmol)으로 처리하였다. 이 반응물을 21시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그다음 테트라하이드로푸란을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 물(75㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르(3×75㎖)로 추출하였다. 수층을 3N 염산 수용액으로 pH 1로 산성화시킨 후, 메틸렌 클로라이드(3×75㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 염화나트륨 포화 수용액(2×100㎖)으로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 황색 고체로서 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산(11.97g, 93.6%)을 수득하였다: 융점 119 내지 125℃, C14H17NO4 (M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 263.1157, 실측치: 263.1162.
에틸 아세테이트(50㎖)중의 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산 (100mg, 0.38mmol)의 용액을 활성탄상 10% 팔라듐으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 60psi의 수소 기체하에 교반하였다. 그다음 촉매를 셀라이트 패드(celite pad)를 통해 여거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축시켜 백색 고체로서 2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(120mg, 100%)을 수득하였다: 융점 167 내지 169℃, C14H19NO2(M+ )에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 233.1415, 실측치: 233.1413.
테트라하이드로푸란(5㎖)중의 2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 (49mg, 0.21mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민(0.04㎖, 0.25mmol) 및 벤조일 클로라이드(0.02㎖, 0.21mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 24시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그다음 이 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메쉬, 60/40의 헥산/에틸 아세테이트)하여 백색 고체로서 2-(4-벤조일아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 (41mg, 57.9%)을 수득하였다: 융점 192.5 내지 194℃, C21H23NO3(M+ )에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 337.1677, 실측치: 337.1670.
메틸렌 클로라이드(2㎖)중의 2-(4-벤조일아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(20.2mg, 0.06mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(39.8mg, 0.09mmol) 및 2-아미노티아졸(9.0mg, 0.09mmol)의 용액을 25℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.25㎖, 0.18mmol)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이때, 이 혼합물을 물(50㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(3×25㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 1N 염산 수용액(1×25㎖)으로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메쉬, 50/50의 헥산/에틸 아세테이트)하여 백색 고체로서 N-{4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐}-벤즈아미드(95%)를 수득하였다: 융점 285 내지 290℃, C24H25N3O2S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 419.1667, 실측치: 419.1667.
실시예 2
3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-[4-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-페닐]-프로피온아미드
테트라하이드로푸란(5㎖)중의 2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산 (실시예 1에서 제조됨, 49.0mg, 0.21mmol)의 용액을 25℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.04㎖, 0.25mmol) 및 티오펜-2-일-아세틸 클로라이드(0.02㎖, 0.21mmol)로 처리하였다. 이 반응물을 24시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그다음 이 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메쉬, 75/25의 헥산/에틸 아세테이트)하여 황갈색 고체로서 N-{4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐}-벤즈아미드(61.0mg, 81.2%)를 수득하였다: 융점 165 내지 169℃, C20H23NO3S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 357.1399, 실측치: 357.1398.
메틸렌 클로라이드(1㎖)중의 3-사이클로펜틸-2-[4-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-페닐]-프로피온산(76.6mg, 0.21mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(142.0mg, 0.32mmol) 및 2-아미노티아졸 (32.1mg, 0.32mmol)의 용액을 25℃에서 트리에틸아민(0.9㎖, 0.64mmol)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그다음 이 혼합물을 물(50㎖)에 붓고, 메틸렌 클로라이드(2×25㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 1N 수산화나트륨 수용액(1×25㎖), 1N 염산 수용액(1×25㎖), 물(1×25㎖) 및 염화나트륨 포화 수용액(3×25㎖)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메쉬, 60/40의 헥산/에틸 아세테이트)하여 황갈색 고체로서 3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-[4-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-페닐]-프로피온아미드(82.7mg, 87.8%)를 수득하였다: 융점 220 내지 221℃, C23H25N3O 2S2(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 439.1388, 실측치: 439.1379.
실시예 3
3-사이클로펜틸-2-[4-(4-니트로-벤젠설포닐아미노)-페닐]-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.3M 저장액의 430.55㎖, 129.16mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, 테트라하이드로푸란/헥사메틸포스포르아미드 (312.5㎖, 3:1)중의 (4-니트로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(26.32g, 125.83mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성된 용액을 45분간 -78℃에서 교반하였다. 이때, 이 반응 혼합물을 헥사메틸포스포르아미드(27.75㎖)중의 요오도메틸사이클로펜탄 (27.75g, 132.1mmol)의 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 그다음 이 반응물을 25℃로 가온시키고, 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이때, 이 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액(250㎖)을 적가함으로써 반응정지시켰다. 이 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물(250㎖)로 희석한 후, 에틸 아세테이트(3×300㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 염화리튬 포화 수용액(2×250㎖)으로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메쉬, 98/2의 헥산/에틸 아세테이트)하여 황색 오일로서 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(28.30g, 77.2%)를 수득하였다: C16H21NO4(M +)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 291.1470, 실측치: 291.1470.
테트라하이드로푸란/물(300㎖, 3:1)중의 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(14.1g, 48.06mmol)의 용액을 수산화리튬(4.35g, 103.67mmol)으로 처리하였다. 이 반응물을 21시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그다음 테트라하이드로푸란을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 물(75㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르(3×75㎖)로 추출하였다. 수층을 3N 염산 수용액으로 pH 1로 산성화시킨 후, 메틸렌 클로라이드(3×75㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 염화나트륨 포화 수용액(2×100㎖)으로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 황색 고체로서 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산(11.97g, 93.6%)을 수득하였다: 융점 119 내지 125℃, C14H17NO4 (M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 263.1157, 실측치: 263.1162.
메틸렌 클로라이드(5.0㎖)중의 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산(131mg, 0.5mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 메틸렌 클로라이드중의 2.0M 옥살릴 클로라이드 용액(1㎖, 2.0mmol) 및 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 그리고 25℃에서 30분간 교반하였다 그다음 이 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(5㎖)중의 2-아미노티아졸(110mg, 1.0mmol)의 용액 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.28㎖, 0.55mmol)으로 처리하였다. 이 용액을 24시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이때, 이 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메쉬, 50/50의 헥산/에틸 아세테이트)하여 황색 고체로서 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(38mg, 22.4%)를 수득하였다: C17H19N3O3 S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 345.1147, 실측치: 345.1148.
에틸 아세테이트(100㎖)중의 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(345mg, 1.0mmol)의 용액을 활성탄상 10% 팔라듐(34.5mg)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 6시간 동안 25℃에서 60psi의 수소 기체하에서 교반하였다. 그다음 이 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축시켜 황색 고체로서 2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(288.3mg, 91.4%)를 수득하였다: 융점 102 내지 107℃, C17H21N3OS(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 315.1405, 실측치: 315.1401.
테트라하이드로푸란(10㎖)중의 2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(63.0mg, 0.20mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민(0.04㎖, 0.24mmol) 및 4-니트로-벤젠 설포닐 클로라이드(49.0mg, 0.20mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 21시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이때, 이 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메쉬, 50/50의 헥산/에틸 아세테이트)하여 황색 고체로서 3-사이클로펜틸-2-[4-(4-니트로-벤젠설포닐아미노)-페닐]-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(47.5mg, 47.5%)를 수득하였다: 융점 120 내지 125℃, C23H24N4O5S2(M+H) +에 대한 FAB-HRMS m/e 계산치: 501.1266, 실측치: 501.1264.
실시예 4
N-{4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐}-이소니코틴아미드
테트라하이드로푸란(10㎖)중의 2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(실시예 3에서 제조됨, 63.0mg, 0.20mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민(0.082㎖, 0.47mmol) 및 이소니코티노일 클로라이드(35.6mg, 0.20mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 24시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이때, 이 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메쉬, 90/10의 에틸 아세테이트/메탄올)하여 백색 고체로서 N-{4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐}-이소니코틴아미드(65.5mg, 77.9%)를 수득하였다: 융점 225 내지 230℃, C23H24N4O2S(M+H) +에 대한 FAB-HRMS m/e 계산치: 421.1698, 실측치: 421.1698.
실시예 5
N-{4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐}-4-니트로-벤즈아미드
테트라하이드로푸란(10㎖)중의 2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(실시예 3에서 제조됨, 63.0mg, 0.20mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민(0.04㎖, 0.24mmol) 및 4-니트로-벤조일 클로라이드(49.0mg, 0.26mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 21시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이때, 이 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 담황색 고체로서 N-{4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐}-4-니트로-벤즈아미드(73.7mg, 79.3%)를 수득하였다: 융점 236 내지 238℃, C24H24N4O4S(M+H)+에 대한 FAB-HRMS m/e 계산치: 465.1596, 실측치: 465.1617.
실시예 6
N-{4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐}-옥살아미드산 메틸 에스테르
테트라하이드로푸란(10㎖)중의 2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(실시예 3에서 제조됨, 78mg, 0.25mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민(0.05㎖, 0.30mmol) 및 메틸 옥살릴 클로라이드(0.02㎖, 0.25mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이때, 이 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 고압 액체 크로마토그래피(크로메가스피어 (Chromegasphere) SI-60, 10μM, 60Å, 25㎝×23㎝ 내경(ID), 70/30의 헵탄/에틸 아세테이트)하여 백색 고체로서 N-{4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐}-옥살아미드산 메틸 에스테르(13.7mg, 13.6%)를 수득하였다: 융점 95 내지 98℃, C20H23N3O4S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 401.1409, 실측치: 401.1402.
실시예 7
아세트산 {4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐카바모일}-메틸 에스테르
테트라하이드로푸란(10㎖)중의 2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(실시예 3에서 제조됨, 105mg, 0.33mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민(0.068㎖, 0.40mmol) 및 아세톡시 아세틸 클로라이드(0.03㎖, 0.33mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 5시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이때, 이 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 고압 액체 크로마토그래피(크로메가스피어 SI-60, 10μM, 60Å, 25㎝×23㎝ ID, 50/50의 헵탄/에틸 아세테이트)하여 백색 고체로서 아세트산 {4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐카바모일}-메틸 에스테르(31.4mg, 22.7%)를 수득하였다: 융점 90 내지 95℃, C21H25N3O4S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 415.1565, 실측치: 415.1567.
실시예 8
N-{4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐}-디메틸설파미드
피리딘(5㎖)중의 2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(실시예 3에서 제조됨, 105mg, 0.33mmol)의 용액을 디메틸설파모일 클로라이드(0.04㎖, 0.38mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 24시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이때, 이 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고, 유기상을 1N 염산 수용액, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 고압 액체 크로마토그래피(크로메가스피어 SI-60, 10μM, 60Å, 25㎝×23㎝ ID, 60/40의 헵탄/에틸 아세테이트)하여 백색 고체로서 N-{4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐}-디메틸설파미드 (21.3%)를 수득하였다: 융점 110 내지 112℃, C19H26N4O3S2 (M+H)+에 대한 FAB-HRMS m/e 계산치: 423.1524, 실측치: 423.1524.
실시예 9
N-{4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐}-니코틴아미드
테트라하이드로푸란(10㎖)중의 2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(실시예 3에서 제조됨, 63.0mg, 0.20mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민(0.082㎖, 0.48mmol) 및 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(35.6mg, 0.20mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 24시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이때, 이 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메쉬, 90/10의 에틸 아세테이트/메탄올)하여 백색 고체로서 N-{4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐}-니코틴아미드(58.9mg, 70%)를 수득하였다: 융점 240 내지 242℃, C23H24N4O2 S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 420.1619, 실측치: 420.1625.
실시예 10
2-(3-사이클로펜틸-2-{4-[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-프로피오닐아미노)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르
새로 제조한 리튬 디이소프로필아미드(0.3M 저장액의 430.55㎖, 129.16mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, 테트라하이드로푸란/헥사메틸포스포르아미드 (312.5㎖, 3:1)중의 (4-니트로-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(26.32g, 125.83mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성된 용액을 45분간 -78℃에서 교반하였다. 이때, 이 반응물을 헥사메틸포스포르아미드(27.75㎖)중의 요오도메틸사이클로펜탄(27.75g, 132.1mmol)의 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 그다음 이 반응물을 25℃로 가온시키고, 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이때, 이 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액(250㎖)을 적가함으로써 반응정지시켰다. 이 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물(250㎖)로 희석한 후, 에틸 아세테이트(3×300㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 염화리튬 포화 수용액(2×250㎖)으로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메쉬, 98/2의 헥산/에틸 아세테이트)하여 황색 오일로서 3-사이클로펜틸-2-(4-니트 로-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(28.30g, 77.2%)를 수득하였다: C16H21NO4 (M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 291.1470, 실측치: 291.1470.
테트라하이드로푸란/물(300㎖, 3:1)중의 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(14.1g, 48.06mmol)의 용액을 수산화리튬(4.35g, 103.67mmol)으로 처리하였다. 이 반응물을 21시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그다음 테트라하이드로푸란을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 물(75㎖)로 희석하고, 에테르(3×75㎖)로 추출하였다. 수층을 3N 염산 수용액으로 pH 1로 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드(3×75㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 염화나트륨 포화 수용액(2×100㎖)으로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 황색 고체로서 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산(11.97g, 93.6%)을 수득하였다: 융점 119 내지 125℃, C14H17NO4(M +)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 263.1157, 실측치: 263.1162.
에틸 아세테이트(50㎖)중의 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산 (100mg, 0.38mmol)의 용액을 활성탄상 10% 팔라듐으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 60psi의 수소 기체하에 교반하였다. 그다음 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축시켜 백색 고체로서 2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(120mg, 100%)을 수득하였다: 융점 167 내지 169℃, C14H19NO2(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 233.1415, 실측치: 233.1413.
테트라하이드로푸란(10㎖)중의 2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(130mg, 0.56mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민(0.23㎖, 1.34mmol) 및 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(99mg, 0.54mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 48시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이때, 이 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 고압 액체 크로마토그래피(크로메가스피어 SI-60, 10μM, 60Å, 25㎝×23㎝ ID, 90/10의 에틸 아세테이트/헵탄)하여 황색 고체로서 3-사이클로펜틸-2-{4-[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-프로피온산(40.9mg, 21.7%)을 수득하였다: 융점 160 내지 163℃, C21H23NO3(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 337.1677, 실측치: 337.1670.
메틸렌 클로라이드(10㎖)중의 3-사이클로펜틸-2-{4-[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-프로피온산(233mg, 0.66mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 메틸렌 클로라이드중의 2.0M 옥살릴 클로라이드 용액(0.36㎖, 0.72mmol) 및 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 그리고 25℃에서 30분간 교반하였다. 그다음 이 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(5㎖)중의 2-아미노-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(367mg, 1.45mmol)의 용액 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.40㎖, 2.31mmol)으로 처리하였다. 이 용액을 48시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이때, 이 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 고압 액체 크로마토그래피(크로메가스피어 SI-60, 10μM, 60Å, 25㎝×23㎝ ID, 95/5의 에틸 아세테이트/헵탄)하여 회백색 고체로서 2-(3-사이클로펜틸-2-{4-[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-프로피오닐아미노)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르(40.5mg, 12.5%)를 수득하였다: 융점 222 내지 223℃, C26H28N4O4S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 492.1831, 실측치: 492.1835.
실시예 11
[2-(3-사이클로펜틸-2-{4-[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-프로피오닐아미노)-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르
메틸렌 클로라이드(10㎖)중의 3-사이클로펜틸-2-{4-[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-프로피온산(실시예 10에서 제조됨, 169mg, 0.50mmol)의 용액을 25℃에서 트리에틸아민(0.21㎖, 1.3mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(332mg, 0.75mmol) 및 (2-아미노-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스테르(140mg, 0.75mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 20시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이때, 이 반응물을 메틸렌 클로라이드(50㎖)로 희석하였다. 이 용액을 1N 염산 수용액(1×15㎖), 물(1×15㎖) 및 염화나트륨 포화 수용액(2×25㎖)으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메쉬, 100%의 에틸 아세테이트)하여 백색 고체로서 [2-(3-사이클로펜틸-2-{4-[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-프로피오닐아미노)-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르(100.1mg, 39.5%)를 수득하였다: 융점 195 내지 200℃, C27H30N4 O4S(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 506.1987, 실측치: 506.1985.
실시예 12
3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐아미노-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드
피리딘(5㎖)중의 2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(실시예 3에서 제조됨, 158mg, 0.5mmol)의 용액을 25℃에서 메탄설포닐 클로라이드(50㎕, 0.57mmol)로 처리하였다. 이 반응물을 25℃에서 7시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 고압 액체 크로마토그래피(크로메가스피어 SI-60, 10μM, 60Å, 25㎝×23㎝ ID, 40/60의 헵탄/에틸 아세테이트)하여 황갈색 고체로서 3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐아미노-페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(98.2mg, 49.9%)를 수득하였다: 융점 85 내지 90℃, C18H23N3O3S(M +)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 393.1180, 실측치: 393.1185.
실시예 13
3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(4-트리플루오로메탄설포닐아미노-페닐)-프로피온아미드
피리딘(5㎖)중의 2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(실시예 3에서 제조됨, 158mg, 0.5mmol)의 용액을 25℃에서 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드(60㎕, 0.57mmol)로 처리하였다. 이 반응물을 25℃에서 7시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 고압 액체 크로마토그래피(크로메가스피어 SI-60, 10μM, 60Å, 25㎝×23㎝ ID, 40/60의 헵탄/에틸 아세테이트)하여 황갈색 고체로서 3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(4-트리플루오로메탄설포닐아미노-페닐)-프로피온아미드(93.8mg, 41.9%)를 수득하였다: 융점 70 내지 74℃, C18H20F3N3O3S2(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 447.0898, 실측치: 447.0894.
실시예 14
3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에탄설포닐아미노)-페닐]-프로피온아미드
피리딘(5㎖)중의 2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-프로피온아미드(실시예 3에서 제조됨, 158mg, 0.5mmol)의 용액을 25℃에서 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐 클로라이드(63.5㎕, 0.57mmol)로 처리하였다. 이 반응물을 25℃에서 48시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 고압 액체 크로마토그래피(크로메가스피어 SI-60, 10μM, 60Å, 25㎝×23㎝ ID, 40/60의 헵탄/에틸 아세테이트)하여 밝은 황색 오일로서 3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에탄설포닐아미노)-페닐]-프로피온아미드(98.1mg, 42.4%)를 수득하였다: C19H22F3N3O3S2(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 461.1054, 실측치: 461.1064.
실시예 15
N-{4-[2-사이클로펜틸-1-(피리딘-2-일카바모일)-에틸]-페닐}-니코틴아미드
메틸렌 클로라이드(5㎖)중의 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산(실시예 1에서 제조됨, 263mg, 1.0mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 메틸렌 클로라이드중의 2.0M 옥살릴 클로라이드 용액(0.60㎖, 1.2mmol) 및 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 그리고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그다음 이 반응물을 테트라하이드로푸란(5㎖)중의 2-아미노피리딘(207mg, 2.2mmol)의 용액 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.42㎖, 2.5mmol)으로 처리하였다. 이 용액을 24시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이때, 이 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메쉬, 80/20의 헥산/에틸 아세테이트)하여 백색 고체로서 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드(110.2mg, 32.5%)를 수득하였다: 융점 152 내지 154℃, C19H21N3O3(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 339.1582, 실측치: 339.1581.
에틸 아세테이트(50㎖) 및 메탄올(5㎖)중의 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-N-피리딘-2-일-프로피온아미드(130mg, 0.38mmol)의 용액을 활성탄상 10% 팔라듐(50mg)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 18시간 동안 25℃에서 60psi의 수소 기체하에 진탕시켰다. 그다음 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축시켜 황갈색 오일로서 2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드(99.9mg, 84.3%)를 수득하였다. C21H23N3O(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 309.1841, 실측치: 309.1849.
테트라하이드로푸란(10㎖)중의 2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드(81.7mg, 0.26mmol)의 용액을 25℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.11㎖, 0.63mmol) 및 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(47mg, 0.26mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이때, 이 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 고압 액체 크로마토그래피(크로메가스피어 SI-60, 10μM, 60Å, 25㎝×23㎝ ID, 90/10의 에틸 아세테이트/헵탄)하여 황색 고체로서 N-{4-[2-사이클로펜틸-1-(피리딘-2-일카바모일)-에틸]-페닐}-니코틴아미드(40.9mg, 21.7%)를 수득하였다: 융점 160 내지 163℃, C25H26N4O 2(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 414.2055, 실측치: 414.2056.
실시예 16
6-(3-사이클로펜틸-2-{4-[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-프로피오닐아미노)-니코틴산 메틸 에스테르
메틸렌 클로라이드(20㎖)중의 3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피온산 (실시예 1에서 제조됨, 526mg, 2.0mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 메틸렌 클로라이드중의 2.0M 옥살릴 클로라이드 용액(1.2㎖, 2.4mmol) 및 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 그리고 25℃에서 30분간 교반하였다. 그다음 이 반응물을 테트라하이드로푸란(10㎖)중의 6-아미노-니코틴산 메틸 에스테르(532mg, 3.5mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.84㎖, 4.82mmol)의 용액으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 48시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이때, 이 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 고압 액체 크로마토그래피(크로메가스피어 SI-60, 10μM, 60Å, 25㎝×23㎝ ID, 50/50의 헵탄/에틸 아세테이트)하여 연한 주황색 오일로서 6-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르(353.9mg, 44.6%)를 수득하였다: C21H23N3O 5(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 397.1637, 실측치: 397.1631.
에틸 아세테이트(30㎖) 및 메탄올(5㎖)중의 6-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르(300mg, 0.75mmol)의 용액을 활성탄상 10% 팔라듐(30mg)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 60psi의 수소 기체하에 진탕시켰다. 그다음 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축시켜 담황색 유리로서 6-[2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르 (277.4mg, 정량)를 수득하였다: 융점 65 내지 68℃, C21H25N3O3(M +)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 367.1893, 실측치: 367.1899.
테트라하이드로푸란(15㎖)중의 6-[2-(4-아미노-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피오닐아미노]-니코틴산 메틸 에스테르(236.1mg, 0.65mmol)의 용액을 25℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.27㎖, 1.54mmol) 및 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(115mg, 0.64mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 48시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이때, 이 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 속성 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 230 내지 400 메쉬, 90/10의 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 고체로서 6-(3-사이클로펜틸-2-{4-[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-프로피오닐아미노)-니코틴산 메틸 에스테르(219.6mg, 72.3%)를 수득하였다: 융점 110 내지 115℃, C27H28N4O4(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 472.2110, 실측치: 472.2109.
실시예 17
6-(3-사이클로펜틸-2-{4-[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-프로피오닐아미노)-니코틴산
테트라하이드로푸란(8㎖) 및 물(2㎖)중의 6-(3-사이클로펜틸-2-{4-[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-프로피오닐아미노)-니코틴산 메틸 에스테르(실시예 16에서 제조됨, 87.2mg, 0.18mmol)의 용액을 수산화리튬(17.0mg, 0.41mmol)으로 처리하였다. 이 반응물을 20시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이때, 이 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 물(25㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르(1×20㎖)로 추출하였다. 수층을 3N 염산 수용액으로 pH 1로 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드(3×50㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물(1×50㎖) 및 염화나트륨 포화 수용액(2×50㎖)으로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 고압 액체 크로마토그래피(크로메가스피어 SI-60, 10μM, 60Å, 25㎝×23㎝ ID, 아세트산이 포함된 100%의 에틸 아세테이트)하여 담황색 오일로서 6-[3-사이클로펜틸-2-(4-니트로-페닐)-프로피오닐아미노]-니코틴산(6.4mg, 7.5%)을 수득하였다: C16H26N4O4(M+)에 대한 EI-HRMS m/e 계산치: 458.1954, 실측치: 458.1967.
생물학적 활성 실시예: 시험관내 글루코키나제 활성
글루코키나제의 활성 분석법: 글루코키나제(GK)의 활성을 커플링 효소로서 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides) 유래의 글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제(G6PDH, 0.75 내지 1 킬로유니트(kunit)/mg; 미국 인디아나주 인디아나폴리스 소재의 뵈링거 만하임(Boehringer Mannheim) 제품)를 사용하여 글루코스-6-포스페이트의 생산과 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(환원형) (NADH)의 생성을 커플링시킴으로써 분석하였다(하기 반응식 3 참조):
재조합 인간 간 GK1을 글루타치온 S-트랜스퍼라제 융합 단백질(GST-GK)(리앙 등의 상기 문헌[1995] 참조)로서 이. 콜라이(E. coli)에서 발현시키고, 글루타치온 세파로즈 4B 친화성 칼럼상에서 제조사(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 아머샴 파마샤 바이오테크(Amersham Pharmacia Biotech))가 제공한 절차에 따라 크로마토그래피하여 정제하였다. 천연 GK가 GST-GK와 본질적으로 동일한 효소적 특성을 가짐은 이전 연구들로부터 이미 알려져 왔다(리앙 등의 상기 문헌[1995] 및 니트(Neet) 등의 문헌[1990] 참조).
글루코키나제의 활성은 코스타(Costar)(미국 매사츄세츠주 캠브리지 소재)로부터 구입한 편평한 바닥의 96웰(well) 조직 배양 플레이트(plate)에서 120㎕의 최종 항온처리 체적으로 하여 25℃에서 분석하였다. 항온처리 혼합물은 25mM 헤페스(Hepes) 완충액(pH 7.1), 25mM KCl, 5mM D-글루코스, 1mM 아데노신 트리포스페이트(ATP), 1.8mM NAD, 2mM MgCl2, 1μM 소르비톨-6-포스페이트, 1mM 디티오트레이톨, 시험 약물 또는 10% 디메틸설폭사이드(DMSO), 1.8 유니트/㎖ G6PDH 및 GK를 포함하였다(이하 참조). 모든 유기 시약은 98% 초과로 순수하였고, D-글루코스와 헤페스 완충액을 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 캄파니(Sigma, Chemical Co.)로부터 구입한 것을 제외하고는 그밖의 다른 모든 시약들은 뵈링거 만하임에서 구입하였다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고, GST-GK가 없는 12㎕ 체적의 항온처리 혼합물에 첨가하여 10%의 최종 DMSO 농도를 수득하였다. 이 혼합물을 스펙트라맥스(SPECTRAmax) 250 마이크로플레이트 분광광도계(미국 캘리포니아주 서니배일 소재의 몰레큘라 디바이시즈 코포레이션(Molecular Devices Corporation) 제품)의 온도 조절실에서 10분간 예비항온처리하여 온도를 평형화시킨 후, 20㎕의 GST-GK를 첨가하여 반응을 개시하였다.
효소를 첨가한 후에, 340nm에서의 광학 밀도(OD)의 증가 정도를 GK의 활성 측정치로서 10분의 항온처리 시간에 걸쳐 관측하였다. 10% DMSO를 포함하고 시험 화합물은 포함하지 않는 웰에 충분한 GST-GK를 첨가한 결과, 10분의 항온처리 시간에 걸쳐 OD340이 0.08 유니트에서 0.1 유니트로 증가하였다. 예비실험을 수행한 결과, GK 반응은 심지어 GK 활성을 5배로 증가시키는 활성화제의 존재하에서도 상기 시간에 대해 선형 관계를 나타내었다. 대조군 웰에서의 GK 활성을 시험 GK 활성화제를 포함하는 웰에서의 GK 활성과 비교하여, GK 활성을 50% 증가시키는 활성화제의 농도, 즉 SC1.5를 계산하였다. 상기 합성 실시예들에 개시된 화학식 I의 모든 화합물들은 30μM 이하의 SC1.5를 가졌다.
실시예 A
하기 성분들을 포함하는 정을 통상적인 방식으로 제조하였다:
성분 정당 mg
화학식 I의 화합물 10.0 내지 100.0
락토즈 125.0
옥수수 전분 75.0
활석 4.0
스테아르산마그네슘 1.0
실시예 B
하기 성분들을 포함하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조하였다:
성분 캡슐당 mg
화학식 I의 화합물 25.0
락토즈 150.0
옥수수 전분 20.0
활석 5.0

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물들로 구성된 군에서 선택된 아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    X는 또는 이고;
    R은 퍼플루오로-C1-C7 알킬, 또는 C1-C7 알킬, 또는 , 또는 C1-C7 알콕시-카보닐, 또는 티에닐 또는 피리딜, 또는 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸, 또는 니트로 또는 C1-C7 알킬로 치환된 페닐 또는 나프틸, 또는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐, 또는 C5-C6 사이클로알킬이고;
    R1은 C5-C6 사이클로알킬이고;
    R2는 치환되지 않거나 C1-C7 알킬 및 -(CH2)7-C(O)OR7로 구성된 군에서 선택된 치환기로 일치환된 티아졸릴 또는 피리딜이고;
    n 및 y는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
    R4, R5 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이고;
    *는 비대칭 탄소 원자를 가리킨다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA의 화합물인 아미드:
    화학식 IA
    상기 식에서,
    R, R1, R2 및 y는 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IB의 화합물인 아미드:
    화학식 IB
    상기 식에서,
    R, R1, R2 및 y는 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 사이클로펜틸인 아미드.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2가 치환되지 않거나 C1-C7 알킬 및 -(CH2)n-C(O)OR7로 구성된 군에서 선택된 치환기로 일치환된 티아졸릴이고; n 및 R7이 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같은 아미드.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2가 치환되지 않거나 C1-C7 알킬 및 -(CH2)n-C(O)OR7로 구성된 군에서 선택된 치환기로 일치환된 피리딜이고; n 및 R7이 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같은 아미드.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제 1 항에 있어서,
    R이 페닐, 나프틸, 니트로 치환된 페닐 또는 니트로 치환된 나프틸인 아미드.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R이 니트로 치환된 페닐인 아미드.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R이 치환되지 않은 페닐인 아미드.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R이 티에닐 또는 피리딜인 아미드.
  13. 삭제
  14. 제 1 항에 있어서,
    R이 C1-C7 알콕시-카보닐인 아미드.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R이 C1-C7 알킬 또는 퍼플루오로-C1-C7 알킬인 아미드.
  16. 제 1 항에 있어서,
    R이 이고; R4 및 R5가 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같은 아미드.
  17. 제 1 항에 있어서,
    n 및 y가 독립적으로 0 또는 1인 아미드.
  18. 제 1 항에 있어서,
    R4 및 R5가 각각 C1-C7 알킬인 아미드.
  19. 제 1 항에 있어서,
    X가 또는 이고; R이 퍼플루오로-C1-C7 알킬, 또는 C1-C7 알킬, 또는 , 또는 C1-C7 알콕시-카보닐, 또는 티에닐 또는 피리딜, 또는 페닐, 또는 니트로 치환된 페닐이고; R1이 사이클로펜틸이고; R2가 치환되지 않거나 -(CH2)n-C(O)OR7로 일치환된 티아졸릴 또는 피리딜이고; n 및 y가 독립적으로 0 또는 1이고; R4 및 R5가 각각 C1-C7 알킬이고; R7이 수소 또는 C1-C7 알킬인 아미드.
  20. 제 1 항에 있어서,
    N-{4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐}-4-니트로-벤즈아미드,
    N-{4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐}-벤즈아미드,
    3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-[4-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-페닐]-프로피온아미드,
    N-{4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐}-이소니코틴아미드,
    2-(3-사이클로펜틸-2-{4-[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-프로피오닐아미노)-티아졸-4-카복실산 에틸 에스테르,
    N-{4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐}-니코틴아미드,
    [2-(3-사이클로펜틸-2-{4-[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-프로피오닐아미노)-티아졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르,
    N-{4-[2-사이클로펜틸-1-(피리딘-2-일카바모일)-에틸]-페닐}-니코틴아미드,
    6-(3-사이클로펜틸-2-{4-[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-프로피오닐아미노)-니코틴산 메틸 에스테르,
    6-(3-사이클로펜틸-2-{4-[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-페닐}-프로피오닐아미노)-니코틴산,
    N-{4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐}-옥살아미드산 메틸 에스테르,
    아세트산 {4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐카바모일}-메틸 에스테르,
    3-사이클로펜틸-2-(4-메탄설포닐아미노페닐)-N-티아졸-2-일-프로피온아미드,
    3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-(4-트리플루오로메탄설포닐아미노페닐)-프로피온아미드,
    3-사이클로펜틸-N-티아졸-2-일-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에탄설포닐아미노)-페닐]-프로피온아미드,
    N-{4-[2-사이클로펜틸-1-(티아졸-2-일카바모일)-에틸]-페닐}-디메틸설파미드, 및
    3-사이클로펜틸-2-[4-(4-니트로벤젠설포닐아미노)-페닐]-N-티아졸-2-일-프로피온아미드로 구성된 군에서 선택된 아미드.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 X의 1급 아민과 반응시켜 하기 화학식 IAa의 화합물을 수득함을 포함하는, 제 2 항에 따른 화학식 IA의 화합물의 제조 방법:
    R2-NH2
    상기 식들에서,
    R, R1, R2 및 y는 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  28. 하기 화학식 XII의 화합물을 하기 화학식 XV의 설포닐 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 IBa의 화합물을 수득함을 포함하는, 제 3 항에 따른 화학식 IB의 화합물의 제조 방법:
    상기 식들에서,
    R, R1, R2 및 y는 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  29. 삭제
  30. 삭제
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