PT1283830E - Activadores da glucoquinase de fenilamida substituída com para-amino - Google Patents

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Nancy-Ellen Haynes
Ramakanth Sarabu
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Description

1
Descrição "ACTIVADORES DA GLUCOQUINASE DE FENILAMIDA SUBSTITUÍDA COM PARA-AMINO" A glucoquinase (GK) é uma de quatro hexoquinases encontradas em mamíferos [Colowick, S. P., em The Enzymes, Vol. 9 (ed. P. Boyer,) Academic Press, Nova Iorque, NY, pãgs. 1-48, 1973]. As hexoquinases catalisam o primeiro passo no metabolismo da glucose, isto é, a conversão da glucose em glucose-6-fosfato. A glucoquinase tem uma distribuição celular limitada, sendo principalmente encontrada em células pancreáticas β e em células parenquimatosas de fígado. Para além disso, a GK é uma enzima de controlo da taxa do metabolismo da glucose nestes dois tipos de células que se sabe desempenharem um papel crucial na homeostase da glucose corporal [Chipkin, S. R. , Kelly, K. L. , e Ruderman, N. B. em Joslin's Diabetes (editores. C. R. Khan e G. C. Wier) , Lea e Febiger, Filadélfia, PA, pãgs. 97-115, 1994]. A concentração de glucose para a qual a GK demonstra metade da actividade máxima é de aproximadamente 8 mM. As outras três hexoquinases encontram-se saturadas de glucose a concentrações muito inferiores (< lmM) . Por isso, o fluxo de glucose através da via da GK aumenta com o aumento da concentração de glucose no sangue, aumentando de jejum (5 mM) para pós-prandial (=10-15mM) após uma refeição contendo hidratos de carbono [Printz, R. G., Magnuson, Μ. A., e Granner, D. K. em Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (editores R. E. Olson, D. M. Bier, e D. B. McCormick,) , Annual Review, Inc., Paio Alto, CA, págs. 463-495, 1993]. Estas descobertas contribuíram há mais de uma década para a hipótese de que a GK funciona como um sensor de glucose em células β e em hepatócitos (Meglasson, M. D. e Matschinsky, F. M. Amer. J. Physio. 246, E1-E13, 1984). Em anos recentes, estudos em animais transgénicos confirmaram que a GK desempenha efectivamente um papel crucial na homeostase da glucose corporal. Os animais que 2 não expressam a GK morrem poucos dias após o nascimento com diabetes grave enquanto os animais com sobrexpressão de GK apresentam uma tolerância à glucose melhorada (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996). Um aumento da exposição à glucose encontra-se associado, através da GK em células β, a uma secreção de insulina aumentada e, em hepatócitos, a uma deposição de glicogénio aumentada e talvez a uma produção de glucose diminuída. A descoberta de que a diabetes do início da idade madura, do tipo II, dos jovens (MODY-2) é causada por perda de mutações funcionais no gene da GK sugere que a GK também funciona como um sensor de glucose em seres humanos (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995). Evidência
adicional, que suporta um papel importante para a GK na regulação do metabolismo da glucose, em seres humanos, foi fornecida pela identificação de doentes que expressam uma forma mutante da GK com actividade enzimãtica acrescida. Estes doentes apresentam uma hipoglicémia em jejum associada a um nível plasmãtico de insulina inapropriadamente elevado (Glaser, B., Kesavan, P. , Heyman, M. et al., New England J Med, 338, 226-230, 1998) . Embora não sejam encontradas mutações do gene de GK na maioria dos doentes com diabetes tipo II, os compostos que activam a GK e, assim, aumentam a sensibilidade do sistema sensor de GK serão, ainda, úteis no tratamento da hiperglicémia característica de toda a diabetes tipo II. Os activadores da glucoquinase aumentarão o fluxo do metabolismo da glucose nas células β e hepatócitos, que será associado ao aumento da secreção de insulina. Tais agentes seriam úteis para o tratamento da diabetes tipo II.
Esta invenção proporciona uma amida seleccionada do grupo que consiste num composto da fórmula: 3
em que X é f
O ou
O -c;_ ; c R ê perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior,
R5 alcoxicarbonilo inferior, um anel heteroaromático, ligado por um átomo de carbono do anel, contendo entre 5 e 6 membros de anel com entre 1 e 3 heteroãtomos seleccionados de entre o grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto, arilo não substituído, contendo 6 ou 10 átomos de carbono de anel, um arilo substituído com nitro ou com alquilo inferior, em que o arilo contém 6 a 10 átomos de carbono de anel, um anel ciclo-heteroalquilo com 5 a 6 4 membros, saturado, ligado por um átomo de carbono do anel, contendo 1 ou 2 heteroátomos selecciònados de entre o grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto, ou um anel cicloalquilo com 5 ou 6 átomos de carbono; R1 é um cicloalquilo com 5 ou 6 átomos de carbono; R2 é um anel heteroaromático com cinco ou seis membros ligado através de um átomo de carbono do anel ao grupo amida e à restante parte do composto, cujo anel heteroaromático contém 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre o grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto, com um primeiro heteroátomo a ser azoto adjacente ao átomo de carbono, de ligação, do anel, sendo o referido anel heteroaromático não substituído ou mono-substituído numa posição, num átomo de carbono do anel, diferente da adjacente ao referido átomo de carbono de ligação, com um substituinte seleccionado de entre o grupo que consiste de alquilo inferior ou o -(CH2)„-C-OR7 n e y são, independentemente, um inteiro de 0 a 4, R4, R5 e R7 são, independentemente, hidrogénio ou alquilo inferior, e * assinala o átomo de carbono assimétrico; em que "inferior" significa 1 a 7 átomos de carbono; e um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da fórmula Ϊ são activadores da glucoquinase úteis para aumentar a secreção de insulina no tratamento da diabetes tipo II. A presente invenção é também relativa a uma composição farmacêutica que compreenda um composto da formula I e um veículo e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável. Além disso, 5 a presente invenção é relativa à utilização de tais compostos como substâncias activas terapêuticas bem como à sua utilização na preparação de medicamentos para tratamento ou profilaxia da diabetes tipo II. A presente invenção é ainda relativa a processos para a preparação dos compostos da fórmula I.
Os compostos da fórmula I têm as seguintes concretizações
0 ΙΆ e
0
I-B em que R, R1, R2, * e y são como acima;
Nos compostos das fórmulas I, IA e IB, o indica que nos compostos é preferido o átomo de carbono assimétrico com a configuração õptica R. Os compostos da fórmula I podem encontrar-se presentes na forma R ou como uma mistura racémica 6 ou outras misturas de compostos tendo a configuração õptica R e S, no carbono assimétrico indicado. São preferidos os enantiómeros R puros.
Tal como utilizado em todo este pedido, o termo "alquilo inferior" inclui grupos alquilo quer de cadeia linear quer de cadeia ramificada com 1 a 7 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, de preferência metilo e etilo. Tal como é aqui utilizado, o termo "halogénio ou halo" excepto quando referido o contrário, designa os quatro halogénios, isto é, flúor, cloro, bromo e iodo.
Tal como é aqui utilizado, perfluoro- alquilo inferior significa qualquer grupo alquilo inferior em que todos os hidrogénios do grupo alquilo inferior tenham sido substituídos por flúor. Entre os grupos perfluoro-alquilo inferior preferidos encontram-se trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, etc., com trifluorometilo a ser especialmente preferido.
Tal como é aqui utilizado, o termo "arilo" significa grupos hidrocarboneto aromático não substituído mononuclear e "polinuclear", tal como fenilo, naftilo contendo 6 ou 10 átomos de carbono, cujos grupos arilo nos compostos das formulas I, IA e IB são fenilo ou naftilo. 0 substituinte arilo pode ser não substituído ou substituído, de preferência mono-substituído com um substituinte nitro ou alquilo inferior. R pode ser qualquer anel ciclo-heteroalquilo saturado com cinco ou seis membros contendo 1 ou 2 heteroãtomos seleccionados de entre o grupo que consiste em enxofre, oxigénio e azoto. Qualquer anel heterocíclico saturado com cinco ou seis membros, desse tipo, pode ser utilizado de acordo com esta invenção. 7
Entre os anéis preferidos encontram-se morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, etc. Quando R é um anel heteroacetilo cíclico saturado, encontra-se ligado ao remanescente da molécula da fórmula I através de um átomo de carbono do anel. 0 anel heteroaromático definido por R e R2 pode ser um anel heteroaromático com cinco ou seis membros tendo 1 a 3 heteroãtomos seleccionados de entre o grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, que se encontra ligado por um carbono do anel ao remanescente da molécula, como se mostra. O anel heteroaromático definido por R2 contêm um primeiro heteroãtomo de azoto adjacente ao átomo de carbono de ligação, do anel e, se presentes, os outros heteroãtomos podem ser oxigénio, enxofre ou azoto. Entre os anéis heteroaromáticos preferidos incluem-se piridinilo, pirimidinilo e tiazolilo. Estes anéis heteroaromáticos que constituem R2 encontram-se ligados via um átomo de carbono do anel ao grupo amida para formar as amidas da fórmula I. O átomo de carbono do anel, do anel heteroaromático, que se encontra ligado à amida para formar o composto da fórmula 1 não contém qualquer substituinte. Quando R2 é um anel heteroaromático com cinco ou seis membros não substituído ou mono-substituído, os anéis contêm um heteroátomo de azoto adjacente ao carbono de ligação, do anel.
Numa concretização da presente invenção, R2 ê um anel heteroaromático com cinco membros, tal como tiazolilo, ligado através de um átomo de carbono do anel ao grupo amida, ao remanescente do composto, cujo anel heteroaromático contém 1 a 3 heteroãtomos seleccionados de entre o grupo que consiste de oxigénio, enxofre e azoto, com um primeiro heteroátomo a ser azoto que se encontra adjacente ao átomo de carbono de ligação, do anel, sendo o anel heteroaromático não substituído ou mono- δ substituído numa posição, num átomo de carbono do anel, diferente do adjacente ao referido átomo de carbono de ligação, com um substituinte seleccionado entre alquilo inferior e (CH2) n-C (0) 0R7; e n e R7 são como definidos acima.
Numa outra concretização da presente invenção, R2 é um anel heteroaromãtico de seis membros, tal como piridilo, ligado por um átomo de carbono do anel ao grupo amida, ao remanescente do composto, cujo anel heteroaromático contém 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre o grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto, com um primeiro heteroátomo a ser azoto que se encontra adjacente ao átomo de carbono de ligação, do anel, sendo o anel heteroaromático não substituído ou mono-substituído numa posição num átomo de carbono do anel diferente da adjacente ao referido átomo de carbono de ligação, com um substituinte seleccionado entre alquilo inferior e - (CH2) n-C {O) OR7; e n e R7 são como definidos acima.
De acordo com a presente invenção o substituinte R1 preferido é ciclopentilo.
Numa concretização da presente invenção, o substituinte R é fenilo, naftilo ou fenilo ou naftilo substituídos com nitro, de preferência fenilo substituído com nitro. Noutra concretização da presente invenção, R é fenilo não substituído. Ainda numa outra concretização da presente invenção, R é um anel heteroaromãtico, ligado por um átomo de carbono do anel, contendo 5 ou 6 membros de anel com 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre o grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto, com tienilo e piridilo a serem especialmente preferidos. Ainda numa outra concretização da presente invenção, R é alcoxicarbonilo inferior. Ainda numa outra concretização da presente invenção, R é alquilo inferior ou perfluoro-alquilo 9 inferior. Ainda numa outra concretização da presente invenção, R é -N (R4, R5) e R4 e R5 são como definidos na reivindicação 1.
Numa concretização preferida da presente invenção, n e y são independentemente 0 ou 1. R4 e R5 preferidos são alquilo inferior. 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis", tal como é aqui utilizado, inclui qualquer sal com ácidos inorgânicos ou orgânicos, farmaceuticamente aceitáveis, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfõnico, etc. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" também inclui quaisquer sais básicos, farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais de amina, sais de trialquilamina, etc. Tais sais podem ser muito facilmente formados pelos peritos na arte, utilizando técnicas Standard.
No decurso da reacção os diversos grupos funcionais, tais como o ácido carboxílico livre serão protegidos via grupos protectores de éster hidrolisável convencional. Tal como ê aqui utilizado, o termo "éster hidrolisável" designa qualquer éster utilizado convencionalmente para a protecção de ácidos carboxílicos que podem ser hidrolisados para se obter o respectivo grupo carboxilo. Exemplos de grupos éster, utilizável para esse efeito, são aqueles em que as partes acilo são derivadas de um ácido alcanóico inferior, arilalcanóico inferior ou alcanodicarboxílico inferior. Entre os ácidos activados que podem ser .utilizados para formar tais grupos encontram-se anidridos de ácido, halogenetos de acilo, de preferência cloretos de acilo ou brometos de acilo, derivados de ácidos 10 arilalcanõicos ou alcanóicos inferiores. Exemplos de anidridos são anidridos derivados de ácido monocarboxilico, tal como anidrido acético, anidrido do ácido benzóico, e anidridos de ácido alcanodicarboxílico inferior, por exemplo anidrido succínico bem como cloroformiatos, sendo preferidos por exemplo tricloroformiato e etilcloroformiato.
Entre as concretizações das amidas da fórmula I-A encontram-se os compostos em que R1 é ciclopentilo [compostos da fórmula I-Al] , As concretizações dos compostos da fórmula I-Al são os compostos em que R2 é um anel heteroaromático de 5 membros, de preferência tiazolilo. Entre as concretizações de compostos da fórmula I-Al encontram-se os compostos em que R2 é um anel heteroaromático de 5 membros e R ê: a) arilo, de preferência fenilo,- b) arilo substituído com um grupo nitro, de preferência fenilo substituído com nitro; c) anel heteroaromático, tal como pirimidinilo, tiazolilo e piridinilo; ou d) alcoxicarbonilo inferior.
Entre outras concretizações de compostos da fórmula I-Al encontram-se os compostos em que R2 é um anel heteroaromático com 6 membros substituído ou não substituído, tal como piridinilo. Entre as concretizações de compostos da fórmula I-Al em que R2 é um anel heteroaromático com 6 membros substituído ou não substituído encontram-se os compostos em que: a) R é um arilo não substituído ou um anel heteroaromático, particularmente piridinilo; b) R é alcoxicarbonilo inferior; ou 11 c) Ré perfluoro-alquilo inferior.
Entre as concretizações dos compostos da fórmula I-B encontram-se os compostos em que R1 é ciclopentilo [compostos da fórmula I-Bl]. Entre as concretizações dos compostos da fórmula I-Bl encontram-se os compostos em que R2 é um anel heteroaromático com 5 membros, de preferência tiazolilo não substituído ou substituído, com concretizações preferidas a serem os compostos em que R é um a) arilo substituído com nitro, tal como fenilo substituído com nitro; b} arilo tal como fenilo; c) alquilo inferior; d) perfluoro-alquilo inferior; ou e)
N- R5 em que R4 e Rs são como acima.
Compostos preferidos de acordo com a presente invenção são as amidas da formula I acima, em que X é -C(0)- ou -S(0)2-; R é perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior, -N{R4,R5), alcoxicarbonilo inferior, um anel heteroaromático ligado por um átomo de carbono do anel, contendo 5 ou 6 membros de anel com 1 heteroátomo seleccionado de entre enxofre e azoto, fenilo, um fenilo substituído com nitro; R1 é ciclopentilo; R2 é um anel heteroaromático com cinco ou seis membros ligados por um átomo 12 de carbono do anel ao grupo amida, ao remanescente do composto, cujo anel heteroaromãtico contém 1 ou 2 heteroátomos seleccionados· de entre enxofre e azoto com um primeiro heteroãtomo a ser azoto que se encontra adjacente ao átomo de carbono de ligação, do anel, sendo o referido anel heteroaromãtico não substituído ou mono-substituído numa posição, num átomo de carbono do anel, diferente da adjacente ao referido átomo de carbono de ligação, com um substituinte (CH2)n~C{0) OR7; n e y são independentemente 0 ou 1; R4 e R5 são alquilo inferior; e R7 é hidrogénio ou alquilo inferior.
Os compostos mais preferidos de acordo com a presente invenção são: N-{4-[2-ciclopentil-l-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-4-nitrobenzamida, N-{4-[2-ciclopentil-l-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-benzamida, 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-[4-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-fenil]-propionamida, N-{4- 12-ciclopentil-l-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-isonicotinamida, éster etílico do ácido 2-(3-ciclopentil-2-{4-[(piridina-3-carbonil)-amino]-fenil}-propionilamino)-tiazole-4-carboxílico, N-{4-[2-ciclopentil-l-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-nicotinamida, éster etílico do ácido [2-(3-ciclopentil-2-{4-[(piridina-3-carbonil)-amino]-fenil}-propionilamino)-tiazol-4-il]-acético, N-{4-[2-ciclopentil-l-(piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-nicotinamida, éster metílico do ácido 6-(3-ciclopentil-2-{4-[(piridina-3-carbonil)-amino]-fenil}-propionilamino)-nicotínico, 13 ácido 6-(3-ciclopentil-2-{4-[(piridina-3-carbonil)-amino]~ fenil}-propionilamino)-nicotínico, éster· metílico do ácido N-{4-[2-ciclopentil-l-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-oxalâmico, éster {4-[2-ciclopentil-l-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]- fenilcarbamoil}-metílico do acido acético, 3-cíclopentil-2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-N-tiazol-2-i1-propionamida, 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(4 -trifluoro-metanossulfonilamino-fenil}-propionamida, 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etanossulfonilamino)-fenil]-propionamida, N-{4-[2-ciclopentil-l-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-dimetilsulfamida, e 3-ciclopentil-2-[4-(4-nitro-benzenossulfonilamino)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida.
Os compostos da fórmula I que são os compostos das fórmulas I-A e I-B são ambos preparados a partir do composto da fórmula:
OR3 Π em que R3 tomado em conjunto com o átomo de oxigénio a que se encontra ligado forma um grupo protector éster hidrolisável. 14
De acordo com uma concretização desta invenção, o composto da fórmula II ê convertido no composto da fórmula I-A via o seguinte esquema de reacção: 14
R-(Chyy-e-ci
K O
em que R, R1, Ra e y são como acima e R3 tomado em conjunto com o átomo de oxigénio a que se encontra ligado forma um grupo protector éster hidrolisãvel. 15
No primeiro passo desta reacção, o composto da fórmula II é alquilado com o composto da fórmula IV para formar o composto da fórmula V. Para efectuar esta conversão para produzir o composto da fórmula V pode ser utilizado qualquer método convencional de alquilação do átomo de carbono alfa de um éster de um acido orgânico com um brometo ou iodeto de alquilo. No passo seguinte desta reacção, o composto da fórmula V é hidrolisado de modo a remover o grupo protector éster R3. Pode ser utilizado qualquer método convencional de hidrólise de éster. Entre os métodos preferidos encontra-se o tratamento do composto da fórmula V com hidróxido de lítio num solvente misto de água e tetra-hidrofurano. Por outro lado, para realizar esta hidrólise podem ser utilizados hidróxido de sódio em metanol ou em outros alcanóis inferiores. O composto da fórmula VI é convertido no composto da fórmula VII por redução do grupo nitro para um grupo amina. Na realização desta reacção pode ser utilizado qualquer método convencional de redução de um grupo nitro para um amina. De preferência, esta redução pode ser realizada tratando o composto da fórmula VI com hidrogénio na presença de um catalisador de paládio em carvão. Ao realizar esta redução podem utilizar-se quaisquer condições convencionais para hidrogenação. A hidrogenação na presença de um catalisador de paládio em carvão não afectará o grupo ácido carboxílico no composto da fórmula VI. 0 composto da fórmula VII é então convertido no composto da fórmula VIII por reacção do composto da fórmula VII com o composto da fórmula IX para acilar o grupo amino livre. 0 composto da fórmula IX é um cloreto de acilo e para realizar esta reacção pode ser utilizado qualquer método convencional de reacção de um cloreto de acilo com uma amina primária. 0 composto da fórmula VIII é convertido no composto da fórmula I-A via reacção com uma amina primária da fórmula X. Para realizar esta reacção de acoplamento pode ser utilizado qualquer método convencional de acoplamento de um ácido carboxílico, tal como o composto da fórmula VIII, com uma amina primária, tal como o 16 composto da fórmula X, que produz uma amida, isto é, o composto da fórmula I-A. O composto da fórmula I-B pode ser produzido a partir do composto da fórmula VI acima via o seguinte esquema de reacção:
em que R, R1, R2 e y são como acima.
Em relação à produção das sulfonamidas, o composto da fórmula VI, tal como preparado segundo o método acima indicado, é utilizado como um material de partida. Neste processo, o composto da fórmula VI reage com o composto da fórmula X para produzir o composto da fórmula XI. Esta reacção é conduzida do mesmo modo que o estabelecido relativamente à conversão do composto da fórmula VIII no composto da fórmula I-A, utilizando 17 quaisquer meios convencionais de acoplamento de amida. No passo seguinte, o composto da fórmula XI ê reduzido via uma hidrogenação na presença de um catalisador para hidrogenação, tal como paládio em carvão. Esta reacção ê conduzida do mesmo modo que o anteriormente descrito em relação à hidrogenação do composto da fórmula VI para se obter o composto da fórmula VII. 0 composto da fórmula XII reage, então, com o composto da fórmula XV para produzir o composto da fórmula I-B. Esta reacção é realizada acoplando o grupo amino do composto da fórmula XII com o cloreto de sulfonilo da fórmula XV para produzir as sulfonamidas da fórmula I-B. Para a realização desta reacção de acoplamento de um cloreto de sulfonilo com uma amina, pode ser utilizado qualquer método convencional para formar sulfonamidas a partir de cloretos de sulfonilo e aminas. Deste modo, produz-se o composto da fórmula I-B.
Se se deseja produzir o enantiómero R do composto da fórmula I, isento do outro enantiómero, o composto da fórmula VI pode ser separado, obtendo-se este isõmero a partir do seu racemato por quaisquer meios químicos convencionais. Entre os meios químicos preferidos encontra-se a reacção do composto da fórmula VI com uma base opticamente activa. Qualquer base opticamente activa convencional pode ser utilizada para realizar esta resolução. Entre as bases opticamente activas preferidas estão as bases de aminas opticamente activas, tais como alfa-metilbenzilamina, quinina, de-hidroabietilamina e alfa-metilnaftilamina. Para conduzir esta reacção podem utilizar-se quaisquer técnicas convencionais para resolver ácidos orgânicos com bases de amina orgânica opticamente activa.
No passo de resolução, o composto da fórmula VI reage com a base opticamente activa num meio de solvente orgânico inerte para produzir sais da amina opticamente activa com ambos os isómeros 18 R e S do composto da fórmula VI. Na formação destes sais, as temperaturas e a pressão não são decisivas e a formação de sal pode ocorrer â temperatura ambiente e pressão atmosférica. Os sais R e S podem ser separados por qualquer método convencional tal como cristalização fraccionada. Através da medição da rotação õptica do ácido cristalizado da fórmula VI, pode obter-se a configuração deste material cristalino. Se este ácido cristalizado tiver uma rotação negativa, então este ácido cristalizado tem a configuração R. Após cristalização, cada um dos sais pode ser convertido nos respectivos compostos da fórmula VI com a configuração R e S por hidrólise com um ácido. Entre os ácidos preferidos estão ácidos aquosos diluídos, isto é, ácidos aquosos de cerca de 0,001 N a 2N, tais como ácido sulfúrico aquoso ou ácido clorídrico aquoso. A configuração da fórmula VI que é produzida por este método de resolução é mantida durante todo o esquema de reacção para produzir o desejado R da fórmula I. A separação dos isómeros R e S pode também ser alcançada utilizando uma hidrólise de éster enzimática de quaisquer ésteres de alquilo inferior correspondendo ao composto da fórmula VI (ver, por exemplo, Ahmar, M.; Girard, C.; Bloch, R., Tetrahedron Lett, 1989, 7053), o que resulta na formação dos correspondentes ácido quiral e éster quiral. O éster e o ácido podem ser separados por qualquer método de separação convencional para a separação de um ácido de um éster. O método preferido de resolução de racematos dos compostos da fórmula VI é via a formação dos correspondentes ésteres ou amidas diastereoméricos. Estes ésteres ou amidas diastereoméricos podem ser preparados por acoplamento dos ácidos carboxílicos da fórmula VI com um álcool quiral ou uma amina quiral. Esta reacção pode ser realizada utilizando qualquer método convencional para acoplamento de um ácido carboxílico com um álcool ou uma amina. Os correspondentes diastereómeros de compostos da fórmula VI podem então ser separados utilizando quaisquer métodos de separação convencionais. Os ésteres ou 19 amidas diastereoméricos puros podem ser hidrolisados para se obterem os correspondentes isómeros R e S puros. A reacção de hidrólise pode ser realizada utilizando qualquer método convencional para hidrolisar um éster ou uma amida sem racemização.
Todos os compostos descritos nos Exemplos activaram a glucoquinase in vítro de acordo com o ensaio descrito no Exemplo A.
Com base na sua capacidade para activar a glucoquinase, os compostos da fórmula I acima podem ser utilizados como medicamentos para o tratamento da diabetes tipo II. Por isso, como mencionado anteriormente, os medicamentos que contêm um composto da fórmula I são também um objecto da presente invenção, assim como o ê um processo para a produção de tais medicamentos, cujo processo compreende introduzir um ou mais compostos da fórmula I e, se desejado, uma ou mais substâncias com valor terapêutico numa forma galénica de administração, por exemplo, combinando um composto da fórmula I com um veiculo ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura ou mole, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode também ser efectuada por via rectal, por exemplo utilizando supositórios; localmente ou por via percutânea, por exemplo utilizando pomadas, cremes, geles ou soluções; ou por via parenteral, por exemplo por via intravenosa, intramuscular, subcutânea, intratecal ou transdérmica, utilizando por exemplo soluções injectáveis. Além disso, a administração pode ser efectuada por via sublingual ou como um aerossol, por exemplo sob a forma de um spray. Para a 20 preparação de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias ou cápsulas de gelatina dura, os compostos da presente invenção podem ser misturados com excipientes inorgânicos ou orgânicos, farmaceuticamente inertes. Exemplos de excipientes adequados para comprimidos, drageias ou cápsulas de gelatina dura incluem lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco ou ácido esteárico ou os seus sais. Excipientes adequados para utilização com cápsulas de gelatina mole incluem por exemplo óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sõlidos ou líquidos, etc; de acordo com a natureza das substâncias activas pode, no entanto, dar-se o caso de que não seja necessário nenhum excipiente para as cápsulas de gelatina mole. Para a preparação de soluções e xaropes, os excipientes que podem ser utilizados incluem por exemplo água, polióis, sacarose, açúcar invertido e glucose. Par soluções injectáveis, os excipientes que podem ser utilizados incluem por exemplo água, álcoois, polióis, glicerina e óleos vegetais. Para supositórios e aplicação local ou percutânea, os excipientes que podem ser utilizados incluem por exemplo óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos ou líquidos. As composições farmacêuticas podem também conter agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, aromatizantes, sais para fazer variar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. Tal como mencionado anteriormente, podem também conter outros agentes com valor terapêutico. É um pré-requisito, que todos os adjuvantes utilizados no fabrico das preparações, sejam não tóxicos.
As formas preferidas de utilização são a administração intravenosa, intramuscular ou oral, a mais preferida é a administração oral. As dosagens em que os compostos da fórmula (I) são administrados em quantidades eficazes dependem da 13 21 natureza da substância activa específica, da idade e dos Tendo em vista que os compostos de formula geral (I) requisitos do doente e do modo de aplicação. Em geral, são são planeados para utilização em composições farmacêuticas consideradas dosagens de icerca de 1-100 mg/kg de peso corporal compreender-se-á facilmente que de preferencia eles são por dia. todos planeados sob uma forma extremamente pura, por exemplo pelo menos 60% pura, mais apropriadamente pelo
EstameÈ®9en?ã& «aiée bpffiefeMMiSÍ&daP^.opáa«âas d&fe% egnãm^los seguâS©%S^a^a®rilBSÍoPfà®-ani@®@St<iS%d®>ui®udtia&^ãcP.correm em valores de uma base ponderai). As preparações impuras dos compostos podem utilizár-se para a preparação de formas mais puras Exemplo 1 utilizadas em composições farmacêuticas; essas preparações {n- {i4®it<2s C$ulaperiO$l esbmpttè&asl v£lrc eQdnirfRXi $)o-ls£ -mais
benzaj^diptriadamente^pelo menos 5% e de preferência entre 10 e 59% de um composto de fórmula geral (I) ou de um seu derivado aceitável sob o ponto de vj farmacêutico. H Mli^^o „ comq payte de um grupo .0 n . S -Jf ... inclui tanto radicais de na presente O termo "alquilo" ta,
O memória descritiva qdér p maior por exe^í^^adqlkj^ai cadeia linearde cadeia ramificada. O termo alquilo inclui igualmente os radicais em que um ou mais átomos de hidrogénio são.substituídos por átomos de flúor.
Uma solução recém preparada de diisopropilamideto de lítio (430,55 ftÊ .WP^ssâSuç^fm%fecger&,13 Φ, Pf^6Pr*í%rS?oi arre^iá^ã08-8^ cr^°a&fSÍã0^r5êac^sP^atMladfoAçf<?rtór êíter etíiaW^to&iWcf^t^m\^cÍyi^s??&fYfi|,nÍ2^rínik8le)
em ^tPã-£fíS®^ A soiupa^^èaH&e fm.e aSgEm&Q ^ad^Meie 4§ncMtfraNi§ta altu£ã8cri^.a nar^^te ouum meg©?âçg8demde ϊοάοβ1®^8ΐδ^οΒ^Γ^Γοε:63^, fg>nhecyaos na^fpjcial^^.) em hexametilfosforamida (27,75 mL) . A mistura foi agitada a -78 °C durante ?s^.ci^ic§itBÇto ÍSi c<èiffitètoãqu^ic^r^;^ e^feoi agit&âãe% OT^m^°f6PH90¾¾¾¾¾ m^ifi^P^^^filira da reacção foi adicionada gota a gota uma solução aquosa saturada de clor4tk cfe : no vácuo, 22 diluída com água (250 mL) , e extraída com acetato de etilo (3 x 300 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de lítio (2 x 250 mL) , secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados no vácuo. Cromatografia flash (Merck Sílica gel 60, 230-400 mesh, 98/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionou éster etílico do ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico (28,30 g, 77,2%) como um óleo amarelo: EI-HRMS m/e calculado para Ci6H2iN04 (M+) 291,1470, obtido 291,1470.
Uma solução do éster etílico do ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico (14,1 g, 48,06 mmole) em tetra-hidrofurano/água (300 mL, 3:1) foi tratada com hidróxido de litio (4,35 g, 103,67 mmole). A reacção foi agitada a 25°C durante 21 h. O tetra-hidrofurano foi então removido no vácuo. O resíduo foi diluído com água (75 mL) e extraído com éter dietílico (3 x 75 mL) . A fase aquosa foi acidificada até pH=l com uma solução aquosa 3N de ácido clorídrico e depois extraída com diclorometano (3 x 75 mL).. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 100 mL), secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados no vácuo para se obter ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico (11,97 g, 93,6%) como um sólido amarelo: PF 119-125 °C ; EI-HRMS m/e calculado para Ci4Hi7N04 (M+) 263,1157, obtido 263,1162.
Uma solução de ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico (100 mg, 0,38 mmole) em acetato de etilo (50 mL) foi tratada com 10% paládio em carvão activado. A mistura da reacção foi agitada sob 60 psi de hidrogénio gás a 25°C durante 16 h. O catalisador foi então removido por filtração através de uma camada de celite e lavado com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter ácido 2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil- 23 propiónico (120 mg, 100%) como um sólido branco: PF 167-169°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci4Hi9N02 (M+) 233,1415, obtido 233,1413.
Uma solução de ácido 2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (49 mg, 0,21 mmole) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi tratada com N, N-diisopropiletilamina (0,04 mL, 0,25 mmole) e cloreto de benzoílo (0,02 mL, 0,21 mmole). A mistura da reacção foi agitada a 25 °C durante 24 h. A mistura da reacção foi então concentrada no vácuo. Cromatografia flash (Merck Sílica gel 60, 230-400 mesh, 60/40 hexanos/acetato de etilo) proporcionou ácido 2-(4-benzoilamino-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (41 mg, 57,9%) como um sólido branco: PF 192,5-194°C; EI-HRMS m/e calculado para C21H23NO3 (M+) 337,1677, obtido 337,1670.
Uma solução de ácido 2 -(4-benzoilamino-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (20,2 mg, 0,06 mmole), hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfónio (39,8 mg, 0,09 mmole) e 2-aminotiazole (9,0 mg, 0,09 mmole) em diclorometano (2 mL) a 25°C foi tratada com N,N-diisopropiletilamina (0,25 mL, O, 18 mmole) . A mistura da reacção foi agitada ã 25°C durante 16 h. Nesta altura, a mistura foi deitada em água (50 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 25 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa IN de ácido clorídrico (1 x 25 mL) , secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo. Cromatografia flash (Merck Sílica gel 60, 230-400 mesh, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionou {N-{4-[2-ciclopentil-l-(tiazol-2-ilcarbamoil)- etil]-fenil·}-benzamida (95%) como um sólido branco: PF 285-2900C; EI-HRMS m/e calculado para C24H25N302S (M+) 419,1667, obtido 419,1667.
Exemplo 2 24 3-Ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-[4-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-fenil]-propionamida
Uma solução de ácido 2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propiónico {preparado no Exemplo 1, 49,0 mg, 0,21 mmole) em tetra- hidrofurano (5 mL) a 25 °C foi tratada com N, N- diisopropiletilamina (0,04 mL, 0,25 mmole) e cloreto de tiofen-2-il-acetilo (0,02 mL, 0,21 mmole). A reacção foi agitada a 25°C durante 24 h. A mistura da reacção foi então concentrada no vácuo. Cromatografia flash {Merck Sílica gel 60, 230-400 mesh, 75/25 hexanos/acetato de etilo) proporcionou {N-{4-[2- ciclopentil-1-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil] -fenil}-benzamida (61,0 mg, 81,2%) como um sólido castanho amarelado: PF 165-169°C; EI-HRMS m/e calculado para C20H23NO3S (M+) 357,1399, obtido 357,1398.
Uma solução de ácido 3-ciclopentil-2-[4-(2~tiofen-2-il-acetilamino)-fenil]-propiõnico (76,6 mg, 0,21 mmole), hexafluorofosfato de benzotriazol-l- iloxitris(dimetilamino)fosfónio (142,0 mg, 0,32 mmole) e 2-aminotiazole (32,1 mg, 0,32 mmole) em diclorometano (1 mL) a 2 5“C foi tratada com trietilamina (0,9 mL, 0,64 mmole) . A mistura da reacção foi agitada a 25°C durante 16 h. Esta mistura foi então deitada em água (50 mL) e extraída com diclorometano (2 x 25mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio (1 x 25 mL) , uma 25 solução aquosa IN de ácido clorídrico (1 x 25 mL) , água (1 x 25 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (3 x 25 mL) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada no vácuo. Cromatografia flash (Merck Sílica gel 60, 230-400 mesh, 60/40 hexanos/acetato de etilo) proporcionou 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-[4-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-fenil]-propionamida (82,7 mg, 87,8%) como um sólido castanho amarelado: PF 220-221®C; EI-HRMS m/e calculado para C23H25N3O2S2 (M+) 439,1388, obtido 439,1379.
Exemplo 3 3-Ciclopentil-2-[4-(4-nitro-benzenossulfonilamino)-fenill -N-tiazol-2 -il-propionamida
Uma solução recém preparada de diisopropilamideto de lítio (430,55 mL de uma solução stock 0,3 M, 129,16 mmole) foi arrefecida a -78 °C e depois tratada com uma solução do éster etílico do ácido (4-nitrofenil)-acético (26,32 g, 125,83 mmole) em tetra-hidrofurano/hexametilfosforamida (312,5 mL, 3:1). A solução resultante foi agitada a -78°C durante 45 min. Nesta altura, a reacção foi tratada com uma solução de iodometilciclopentano (27,75 g, 132,1 mmole) em hexametilfosforamida (27,75 mL) . A mistura foi agitada a -78°C durante 4 h. A reacção foi então aquecida a 25°C e foi agitada a 26 25°C durante 16 h. Nesta altura, â mistura da reacção foi adicionada gota a gota uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (250 mL). A mistura foi concentrada no vácuo, diluída com água (250 mL) , e extraída com acetato de etilo (3 x 300mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de lítio (2 x 250 mL) , secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados no vácuo. Cromatografia flash (Merck Sílica gel 60, 230-400 mesh, 98/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionou éster etílico do ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico (28,30 g, 77,2%) como um óleo amarelo: EI-HRMS m/e calculado para Ci6H2iN04 (M+) 291,1470, obtido 291,1470.
Uma solução do éster etílico do ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil) -propiónico (14,1 g, 48,06 mmole) em tetra-hidrofurano/água (300 mL, 3:1) foi tratada com hidróxido de lítio (4,35 g, 103,67 mmole). A reacção foi agitada a 25°C durante 21 h. 0 tetra-hidrofurano foi então removido no vácuo. O resíduo foi diluído com água (75 mL) e extraído com éter dietilico (3 x 75 mL) . A fase aquosa foi acidificada até pH=l com uma solução aquosa 3N de ácido clorídrico e depois extraída com diclorometano (3 x 75 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 100 mL) , secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados no vácuo para se obter ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico (11,97 g, 93,6%) como um sólido amarelo: PF 119-125 ° C ; EI-HRMS m/e calculado para Ci4Hi7N04 (M+) 263,1157, obtido 263,1162.
Uma solução de ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico (131 mg, 0,5 mmole) em diclorometano (5,0 mL) foi arrefecida a 0°C e depois tratada com uma solução 2,0 M de cloreto de oxalilo em diclorometano (1 mL, 2,0 mmole) e algumas gotas de N,N- 27 dimetilformamida. A mistura da reacção foi agitada a 0°C durante 15 min e a 25°C durante 30 min. A mistura da reacção foi então tratada com uma solução de 2-aminotiazole (110 mg, 1,0 mmole) em tetra-hidrofurano (5 mL) e N,N-diisopropiletilamina (0,28 mL, 0,55 mmole). A solução foi agitada a 25°C durante 24 h. Nesta altura, a reacção foi concentrada no vácuo. Cromatografia flash (Merck Sílica gel 60, 230-400 mesh, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionou 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (38 mg, 22,4%) como um sólido amarelo: PF 186-18 7 ° C; EI-HRMS m/e calculado para C17H19N3O3S (M+) 345,1147, obtido 345,1148.
Uma solução de 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (345 mg, 1,0 mmole) em acetato de etilo {100 mL) foi tratada com 10% paládio em carvão activado (34,5 mg) . A mistura da reacção foi agitada sob 4,14 bar (60 psi) de hidrogénio gás a 25 °C durante 6 h. O catalisador foi então removido por filtração através de uma camada de celite® e lavado com acetato de etilo. 0 filtrado foi concentrado no vácuo para se obter 2-(4-amino-fenil)-3-ciclopenti.l-N-tiazol-2-il- propionamida (288,3 mg, 91,4%) como um sólido amarelo: PF' 102-107 "C; EI-HRMS m/e calculado para Ci7H2iN3OS (M+) 315,1405, obtido 315,1401. Uma solução de 2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (63,0 mg, 0,20 mmole) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi tratada com N,N-diísopropiletilamina (0,04 mL, 0,24 mmole) e cloreto de 4-nitrobenzenossulfonilo (49,0 mg, 0,20 mmole). A mistura da reacção foi agitada a 25°C durante 21 h. Nesta altura, a reacção foi concentrada no vácuo. Cromatografia flash (Merck Sílica gel 60, 230-400 mesh, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionou 3-ciclopentil-2-[4-(4-nitro-benzenossulfonilamino)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida (47,5 mg, 47,5%) como um sólido amarelo: PF 120-125°C; FAB-HRMS m/e calculado para C23H24N4O5S2 (M+H)+ 501,1266, obtido 501,1264. 28
Exemplo 4 N-{4- [2-Ciclopentil-l-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-isonicotinamida
Uma solução de 2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (preparada no Exemplo 3, 63,0 mg, 0,20 mmole) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi tratada com N,N-diisopropiletilamina (0,082 mL, 0,47 mmole) e cloreto de isonicotinoilo (35,6 mg, 0,20 mmole). A mistura da reacção foi agitada a 25°C durante 24 h. Nesta altura, a reacção foi concentrada no vácuo. Cromatografia flash (Merck Sílica gel 60, 230-400 mesh, 90/10 acetato de etilo/metanol) proporcionou N-{4-[2-ciclopentil-l-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil] -fenil·}-isonicotinamida (65,5 mg, 77,9%) como um sólido branco: PF 225-2 3 0 ° C; FAB-HRMS m/e calculado para (M+H)+ 421,1698, obtido 421,1698.
Exemplo .5 N-{4-[2-Ciclopentil-l-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-4-nitro-benzamida
29
Uma solução de 2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (preparada no Exemplo 3, 63,0 mg, 0,20 mmole) em tetra-hidrof urano (10 mL) foi tratada com N,N-diisopropiletilamina (0,04 mL, 0,24 mmole) e cloreto de 4-nitro-benzoílo (49,0 mg, 0,26 mmole). A mistura da reacção foi agitada a 25°C durante 21 h. Nesta altura, a reacção foi concentrada no vácuo. 0 resíduo foi triturado com éter dietílico para se obter N-{4-[2-ciclopentil-l-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil] -fenil}-4-nitro-benzamida (73,7 mg, 79,3%) como um sólido amarelo pálido: PF 23 6-238 °C; FAB-HRMS m/e calculado para C24H24N4O4S (M+H} + 465,1596, obtido 465,1617.
Exemplo 6 Éster metílico do ácido N-{4-[2-ciclopentil-l-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-oxalâmico
0
Uma solução de 2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (preparada no Exemplo 3, 78 mg, 0,25 mmole) em tetra-hidrof urano (10 mL) foi tratada com N,N- diisopropiletilamina (0,05 mL, 0,30 mmole) e cloreto de metiloxalilo (0,02 mL, 0,25 mmole). A mistura da reacção foi agitada a 25°C durante 16 h. Nesta altura, a reacção foi concentrada no vácuo. Cromatografia líquida de alta pressão (Chromegasphere SI-60, 10 μΜ, 60Á, 25cm x 23cm ID, 70/30 heptano/acetato de etilo) proporcionou éster metílico do ácido N-{4-[2-ciclopentil-l-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}- 30 oxalâmico (13,7 mg, 13,6%) como um solido branco: PF 95-98°C; EI-HRMS m/e calculado para C20H23N3O4S (M+) 401,1409, obtido 401,1402.
Exemplo 7 Éster {4-[2-ciclopentil-l-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]- fenilcarbamoil}-metílico do ãcido acético
0
Uma solução de 2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (preparado no Exemplo 3, 105 mg, 0,33 mmole) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi tratada com N,N- diisopropiletilamina (0,068 mL, 0,40 mmole) e cloreto de acetoxiacetilo (0,03 mL, 0,33 mmole). A mistura da reacção foi agitada a 25 °C durante 5h. Nesta altura, a reacção foi concentrada no vácuo. Cromatografia liquida de alta pressão (Chromegasphere SI-60, 10 μΜ, 60Á, 25cm x 23cm ID, 50/50 heptano/acetato de etilo) proporcionou éster {4-[2-ciclopentil-1-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenilcarbamoil}-metílico do ãcido acético (31,4 mg, 22,7%) como um sólido branco: PF 90-95°C; EI-HRMS m/e calculado para C22H25N3O4S (M+) 415,1565, obtido 415,1567.
Exemplo 8 N-{4-[2-Ciclopentil-l-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-dimetilsulfamida 31
Uma solução de 2-{4-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida {preparada no Exemplo 3, 105 mg, 0,33 mmole) em piridina (5 mL) foi tratada com cloreto de dimetilsulfamoílo (0,04 mL, 0,38 mmole). A mistura da reacção foi agitada a 25°C durante 24 h. Nesta altura, a reacção foi concentrada no vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa IN de ácido clorídrico, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada no vácuo. Cromatografia líquida de alta pressão (Chromegasphere SI-60, 10 pM, 60Á, 25cm x 23cm ID, 60/40 heptano/acetato de etilo) proporcionou N-{4-[2-ciclopentil-l-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-dimetilsulfamida (21,3%) como um sólido branco: PP 110-112°C; FAB-HRMS m/e calculado para (M+H)+ 423,1524,
Obtido 423,1524.
Exemplo 9 N-{4-[2-Ciclopentil-l-{tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-nicotinamida
/ 32
Uma solução de 2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (preparada no Exemplo 3, 63,0 mg, 0,20 mmole) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi tratada com N,N-diisopropiletilamina (0,082 mL, 0,48 mmole) e cloridrato de cloreto de nicotinoílo (35,6 mg, 0,20 mmole). A mistura da reacção foi agitada a 25°C durante 24 h. Nessa altura, a reacção foi concentrada no vácuo. Cromatografia flash (Merck Sílica gel 60, 230-400 mesh, 90/10 acetato de etilo/metanol) proporcionou N-{4- [2-ciclopentil-l-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil] -fenil}-nicotinamida (58,9 mg, 70%) como um sólido branco: PF 240-242°C; EI-HRMS m/e calculado para Q23H24N4O2S (M+) 420,1619, obtido 420,1625.
Exemplo 10 Éster etílico do ácido 2-(3-ciclopentil-2-{4-[(piridina-3-carbonil)-amino]-fenyl}propionilamino)-tiazole-4-carboxílico
Uma solução recém preparada de diisopropilamideto de lítio (430,55 mL de uma solução stock 0,3 M, 129,16 mmole) foi arrefecida a -78°C e depois tratada com uma solução do éster etílico do ácido (4-nitrofenil)-acético (26,32 g, 125,83 mmole) em tetra-hidrofurano/hexametilfosforamida (312,5 mL, 3:1). A solução resultante foi agitada a -78 °C durante 45 min. Nesta altura, a reacção foi tratada com uma solução de iodometilciclopentano (27,75 g, 132,1 mmole) em
hexametilfosforamida (27,75 mL) . A mistura foi agitada a -78°C 33 durante 4 h. A reacção foi então aquecida a 25"C e foi agitada a 25 °C durante 16 h. Nesta altura, à mistura da reacção foi adicionada gota a gota uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (250mL). A mistura foi concentrada no vácuo, diluída com água (250 mL) , e extraída com acetato de etilo (3 x 300mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de lítio (2 x 250 mL) , secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados no vácuo. Cromatografia flash (Merck Sílica gel 60, 230-400 mesh, 98/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionou éster etílico do ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico (28,30 g, 77,2%) como um óleo amarelo: ΞΙ-HRMS m/e calculado para Ci6H21N04 (M+) 291,1470, obtido 291,1470.
Uma solução do éster etílico do ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico (14,1 g, 48,06 mmole) em tetra-hidrofurano/ãgua (300 mL, 3:1) foi tratada com hidróxido de lítio (4,35 g·, 103,67 mmole). A reacção foi agitada a 25°C durante 21 h. 0 tetra-hidrofurano foi então removido no vácuo. O resíduo foi diluído com água (75 mL) e extraído com éter dietílico (3 x 75 mL) . A fase aquosa foi acidificada até pH=l com uma solução aquosa 3N de ácido clorídrico e depois extraída com diclorometano (3 x 75 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 100 mL) , secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados no vácuo para se obter ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico (11,97 g, 93,6%) como um sólido amarelo: PF 119-125 °C; EI-HRMS m/e calculado para C14H17NO4 (M4*) 263,1157, obtido 263,1162.
Uma solução de ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico (100 mg, 0,38 mmole) em acetato de etilo (50 mL) foi tratada com 10% de paládio em carvão activado. A mistura da reacção foi 34 agitada sob 4,14 bar {60 psi) de hidrogénio gãs a 25°C durante 16 h. 0 catalisador foi então removido por filtração através de uma camada de celite e lavado com acetato de etilo. 0 filtrado foi concentrado no vácuo para se obter ácido 2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (120 mg, 100%) como um sólido branco: PF 167-169°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci4H19ISr02 (M+) 233,1415, obtido 233,1413.
Uma solução de ácido 2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (130 mg, 0,56 mmole) em tetra-hidrofurano (10 mL) a 25°C foi tratada com N,N-diisopropiletilamina (0,23 mL, 1,34 mmole) e cloridrato de cloreto de nicotinollo (99 mg, 0,54 mmole). A mistura da reacção foi agitada a 25°C durante 48 h. Nesta altura a reacção foi concentrada no vácuo. Cromatografia líquida de alta pressão (Chromegasphere SI-60, 10 μΜ, 60Á, 25cm x 23cm ID, 90/10 acetato de etilo/heptano) proporcionou ácido 3-ciclopentil-2-{4-[(piridina-3-carbonil)-amino]-fenil}-propiónico (40,9 mg, 21,7% como um sólido amarelo: PF 160-163°C; EI-HRMS m/e calculado para C21H23NO3 (M+) 337,1677, obtido 337,1670.
Uma solução de ácido 3-ciclopentil-2-{4-[(piridina-3-carbonil)-amino]-fenil}-propiónico (233 mg, 0,66 mmole) em diclorometano (10 mL) foi arrefecida a 0oC e depois tratada com uma solução 2.0M de cloreto de oxalilo em diclorometano (0,36 mL, 0,72 mmole) e algumas gotas de N,N-dimetilformamida. A mistura da reacção foi agitada a 0°C durante 15 min e a 25°C durante 30 min. A mistura da reacção foi depois tratada com uma solução de éster etílico do ácido 2-amino-tiazole-4-carboxílico (367 mg, 1,45 mmole) em tetra-hidrofurano (5 mL) e N,N- diisopropiletilamina (0,40 mL, 2,31 mmole). Esta solução foi agitada a 25°C durante 48 h. Nesta altura, a reacção foi concentrada no vácuo. Cromatografia líquida de alta pressão (Chromegasphere SI-60, 10 μΜ, 60Á, 25cm x 23cm ID, 95/5 acetato de etilo/heptano) proporcionou éster etílico do ácido 2-(3- 35 ciclopentil-2-{4-[(piridina-3-carbonil)-amino]-fenil}-propionilamino)-tiazole-4-carboxílico (40,5 mg, 12.5%) como um esbranquiçado: PF 222-223°C; EI-HRMS m/e calculado para C2áH2SN404S (M+) 492,1831, obtido 492,1835.
Exemplo 11 Éster etílico do ácido [2-(3-ciclopentil-2-{4-[(piridina-3-carbonil)-amino]-fenil}-propionilamino)-tiazol-4-il]-acético
Uma solução de ácido 3-ciclopentil-2-{4-[(piridina-3-carbonil)-amino]-fenil}-propiónico (preparado no Exemplo 10, 169 mg, 0,50 mmole) em diclorometano (10 mL) a 25 “C foi tratada com trietilamina (0,21 mL, 1,3 mmole), hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfónio (332 mg, 0,75 mmole) e éster etílico do ácido (2-amino-tiazol-4-il)-acético (140 mg, 0,75 mmole). A mistura da reacção foi agitada a 25*0 durante 20 h. Nesta altura, a reacção foi diluída com diclorometano (50 mL) . Esta solução foi lavada com uma solução aquosa IN de ácido clorídrico (l x 15 mL) , água (1 x 15 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 25 mL) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada no vácuo. Cromatografia flash (Merck Sílica gel 60, 230-400 mesh, 100% acetato de etilo) proporcionou éster etílico do ácido [2-(3-ciclopentil-2-{4-[(piridina-3-carbonil)-amino]-fenil}-propionilamino)Ttiazol-4-il]-acético (100,1 mg, 39,5%) 36 como um sólido branco: PF 195-200°C; EI-HRMS m/e calculado para C27H3oN404S {M+) 506,1987, obtido 506,1985.
Exemplo 12 3-Ciclopentil-2-(4-metanossul£onilamino~fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
Uma solução de 2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (preparada no Exemplo 3, 158 mg, 0,5 mmole) em piridina (5 mL) a 25 °C foi tratada com cloreto de metanossulfonilo (50 tL, 0,57 mmole). A reacção foi agitada a 25 °C durante 7 h e foi depois concentrada no vácuo. Cromatografia líquida de alta pressão (Chromegasphere SI-60, 10 μΜ, 60Á, 25cm x 23cm ID, 40/60 heptano/acetato de etilo) proporcionou 3-ciclopentil-2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (98,2 mg, 49,9%) como um sólido castanho amarelado: PF 85-90cC; EI-HRMS m/e calculado para C13H23N3O3S (M+) 393,1180, obtido 393,1185.
Exemplo 13 3-Ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluorometanossulfonilamino-fenil)-propionamida 37
Uma solução de 2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (preparada no Exemplo 3, 158 mg, 0,5 mmole) em piridina (5 mL) a 25 °C foi tratada com cloreto de trifluorometanossulfonilo (60 pL, 0,57 mmole). A reacção foi agitada a 25°C durante 7 h e foi depois concentrada no vácuo. Cromatografia líquida de alta pressão (Chromegasphere SI-60, 10 μΜ, 60Á, 25cm x 23cm ID, 40/60 heptano/acetato de etilo) proporcionou 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2- (4- trifluorometanossulfonilamino-fenil)-propionamida (93,8 mg, 41,9%) como um sólido castanho amarelado: PF 70-74°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci8H2oF3N303S2 (M+) 447,0898, obtido 447,0894.
Exemplo 14 3-Clclopentil-N-tiazol-2-il-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etanossulfonilamino)-fenil]-propionamida
Uma solução de 2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (preparada no Exemplo 3, 158 mg, 0,5 mmole) em piridina (5 mL) a 25°C foi tratada com cloreto de 2,2,2- 38 trifluoroetanossulfonilo (63,5 pL, 0,57 irnnole) . A reacção foi agitada a 25 °C durante 48 h e foi depois concentrada no vácuo. Cromatografia líquida de alta pressão (Chromegasphere SI-60, 10 μΜ, 60Á, 25cm x 23cm ID, 40/60 heptano/acetato de etilo) proporcionou 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etanossulfonilamino)-fenil]-propionamida (98,1 mg, 42,4%) como um óleo amarelo claro: EI-HRMS m/e calculado para C19H22F3N3O3S2 (M+) 461,1054, obtido 461,1064.
Exemplo 15 N-{4-[2-Ciclopentil-l-(piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-nicotinamida
Uma solução de ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico (preparado no Exemplo 1, 263 mg, 1,0 mmole) em diclorometano (5 mL) foi arrefecida a 0°C e depois tratada com uma solução 2,0M de cloreto de oxalilo em diclorometano (0,60 mL, 1,2 mmole) e algumas gotas de Ν,Ν-dimetilformamida. A mistura da reacção foi agitada a 0CC durante 15 min e a 25°C durante 1 h. A reacção foi então tratada com uma solução de 2-aminopiridina (207 mg, 2,2 mmole) em tetra-hidrofurano (5 mL) e N,N-diisopropiletilamina (0,42 mL, 2,5 mmole). Esta solução foi agitada a 25°C durante 24 h. Nesta altura, a reacção foi concentrada no vácuo. Cromatografia flash (Merck Sílica gel 60, 230-400 mesh, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionou 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil) -N-piridin-2-il-propionamida (110,2 mg, 32,5%) como um 39 sólido branco: PF 152-154°C; EI-HRMS m/e calculado para C19H21N3O3 (M+) 339,1582, obtido 339,1581.
Uma solução de 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida {130 mg, 0,38 mmole) em acetato de etilo (50 mL) e metanol (5 mL) foi tratada com 10% de paládio em carvão activado (50 mg) . A mistura da reacção foi agitada sob 4,14 bar (60 psi) de hidrogénio gás a 25°C durante 18 h. O catalisador foi então removido por filtração através de uma camada de celite e lavado com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter 2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il- propionamida (99,9 mg, 84,3%) como um óleo castanho amarelado: EI-HRMS m/e calculado para C21H23N30 (M+) 309,1841, obtido 309,1849.
Uma solução de 2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida (81,7 mg, 0,26 mmole) em tetra-hidrofurano (10 mL) a 25°C foi tratada com Ν,Ν-diisopropiletilamina (0,11 mL, 0,63 mmole) e cloridrato de cloreto de nicotinoilo (47 mg, 0,26 mmole) . A mistura da reacção resultante foi agitada a 25 “C durante 48 h. Nesta altura, a reacção foi concentrada no vácuo. Cromatografia líquida de alta pressão (Chromegasphere ΞΙ-60, 10 μΜ, 60Á, 25cm x 23cm ID, 90/10 acetato de etilo/heptano) proporcionou N-{4-[2-ciclopentil-l-(piridin-2-ilcarbamoil)- etil]-fenil}-nicotinamida (40,9 mg, 21,7%) como um sólido amarelo: PF 160-163°C; EI-HRMS m/e calculado para C25H26N4O2 (M+) 414,2055, Obtido 414,2056.
Exemplo 16 Éster metílico do ácido 6-(3-ciclopentil-2-{4-[(piridina-3-carbonil)-amino]-fenil}-propionilamino)-nicotínico 40
Uma solução de ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico {preparado no Exemplo 1, 526 mg, 2,0 mmole) em diclorometano (20 mL) foi arrefecido a 0°C e então tratada com uma solução 2,0M de cloreto de oxalilo em diclorometano (1,2 mL, 2,4 mmole) e algumas gotas de N,N-dimetilformamida. A mistura da reacção foi agitada a 0°C durante 10 min e a 25°C durante 3 0 min. A mistura da reacção foi então tratada com uma solução de éster metílico do ácido 6-amino-nicotínico (532 mg, 3,5 mmole) e N,N-diisopropiletilamina (0,84 mL, 4,82 mmole) em tetra-hidrofurano (10 mL) . A mistura da reacção foi agitada a 25°C durante 48 h. Nesta altura, a reacção foi concentrada no vácuo. Cromatografia líquida de alta pressão (Chromegasphere SI-60, 10 yM, 60Á, 25cm x 23cm ID, 50/50 heptano/acetato de etilo) proporcionou éster metílico do ácido 6-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino] -nicotínico (353,9 mg, 44,6%) como um óleo cor de laranja pálido: EI-HRMS m/e calculado para C21H23N305 (M+) 397,1637, obtido 397,1631.
Uma solução de éster metílico do ácido 6-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-nicotínico (300 mg, 0,75 mmole) em acetato de etilo (30 mL) e metanol (5 mL) foi tratada com 10% de paládio em carvão activado (30 mg) . A mistura da reacção foi agitada sob 4,14 bar (60 psi) de hidrogénio gás a 25”C durante 16 h. O catalisador foi então removido por filtração através de uma camada de celite* e lavado com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado no vácuo para se obter éster metílico do ácido 6-[2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-nicotínico 41 (277,4 mg, quant.) como um vidro amarelo pálido: PF 65-68°C; EI-HRMS m/e calculado para C2iH25N303 (M+) 367,1893, obtido 367,1899.
Uma solução de éster metílico do ácido 6- [2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-nicotínico (236,1 mg, 0,65 mmole) em tetra-hidrof urano (15 mL) a 25 °C foi tratada com N,N- diisopropiletilamina (0,27 mL, 1,54 mmole) e cloridrato de cloreto de nicotinoílo (115 mg, 0,64 mmole). A mistura da reacção foi agitada a 25°C durante 48 h. Nesta altura, a reacção foi concentrada no vácuo. Cromatografia flash (Merck Sílica gel 60, 230-400 mesh, 90/10 acetato de etilo/hexanos) proporcionou éster metílico do ácido 6-(3-ciclopentil-2-{4-[(piridina-3-carbonil)-amino]-fenil}-propionilamino)-nicotínico (219,6 mg, 72,3%) como um sólido branco: PF 110-115°C; EI-HRMS m/e calculado para C27H2BN4O4 (M+) 472,2110, obtido 472,2109.
Exemplo 17 Ãcido 6-(3-ciclopentil-2-{4-[(piridina-3-carbonil)-amino]- fenil}-propionilamino)-nicotínico
Uma solução de éster metílico de ácido 6-(3-ciclopentil-2-{4-[(piridina-3-carbonil)-amino]-fenil}-propionilamino)-nicotínico (preparado no Exemplo 16, 87,2 mg, 0,18 mmole) em tetra-hidrof urano (8 mL) e água (2 mL) foi tratada com hidróxido de lítio (17,0 mg, 0,41 mmole). A reacção foi agitada a 25°C 42 durante 20 h. Nesta altura, a reacção foi concentrada no vácuo. O resíduo foi diluído com água (25 mL) e extraído com éter dietílico (1 x 20 mL) . A fase aquosa foi acidificada para pH=l com uma solução aquosa 3N de ácido clorídrico e foi extraída com diclorometano (3 x 50 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (1 x 50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 50 mL), secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados no vácuo. Cromatografia líquida de alta pressão (Chromegasphere SI-60, 10 μΜ, 60Á, 25cm x 23cm ID, 100% de acetato de etilo com ácido acético) proporcionou ácido 6-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-nicotínico (6,4 mg, 7,5%) como um óleo amarelo pálido: EI-HRMS m/e calculado para C15H2gN404 (M+) 458,1954, obtido 458,1967.
Exemplo de Actividade Biológica: Actividade da Glucoquinase In Vitro
Ensaio de Glucoquinase: 0 ensaio da Glucoquinase (GK) foi realizado acoplando a produção de glucose-6-fosfato à geração de NADH com glucose-6-fosfato de-hidrogenase (G6PDH, 0,75-1 kunidades/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) de
Leuconostoc mesenteroides como enzima de acoplamento (Esquema 2). Recombinante
GK G6PDH D~Glucose + ATPGlueose-6-Fosfato —^ 6-Fosfogluconolacfcona
NAD
NADH
Esquema 2 GK1 de fígado humano foi expressa em E, coli como uma proteína de fusão da glutationa S-transferase (GST-GK) [Liang et al,l995] e foi purificada por cromatografia numa coluna de afinidade à glutationa Sepharose 4B utilizando o processo fornecido pelo fabricante (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ). Estudos 43 anteriores demonstraram que as propriedades enziraãticas da GK e GST-GK nativas são essencialmente idênticas (Liang et al, 1995,-Neet et al., 1990). O ensaio foi conduzido a 25°C numa placa de cultura de tecidos, com 96 poços, de fundo plano da Costar (Cambridge, MA) com um volume de incubação final de 120 μΐ. A mistura de incubação continha: tampão Hepes 25 mM (pH, 7,1), KC1 25 mM, D-glucose 5 mM, ATP lmM, NAD 1,8 mM, MgCl2 2 mM, sorbitol-6-fosfato 1 μΜ, ditiotreitol 1 mM, fãrmaco a testar ou 10% DMSO, G6PDH 1,8 unidades/ml, e GK (ver abaixo). Todos os reagentes orgânicos eram >98 % puros e eram da Boehringer Mannheim com as excepções da D-glucose e Hepes que eram da Sigma Chemical Co, St Louis, MO. Os compostos a testar foram dissolvidos em DMSO e foram adicionados a mistura de incubação, menos GST-GK, num volume de 12 μΐ para se obter uma concentração final de DMSO de 10%. Esta mistura foi pré-incubada na câmara de temperatura controlada de um espectrofotómetro SPECTRAmax 250 de microplacas (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) durante 10 minutos para permitir o equilíbrio da temperatura e depois a reacção foi iniciada pela adição de 20 μΐ de GST-GK.
Após adição de enzima, o aumento na densidade óptica (DO) a 340 nm foi monitorizado durante um período de incubação de 10 minutos como uma medição da actividade de GK. Adicionou-se GST-GK suficiente para produzir um aumento de DO340 de 0,08 a 0,1 unidades num período de incubação de 10 minutos em poços contendo 10% de DMSO, mas nenhum composto a testar. Ensaios preliminares concluíram que a reacção de GK era linear neste período de tempo mesmo na presença de activadores que produziam um aumento de 5-vezes na actividade de GK. A actividade de GK em poços de controlo foi comparada com a actividade em poços contendo activadores de GK a testar, e foi calculada a concentração de activador que produziu um aumento de 50% na actividade de GK, isto é, foi calculada a SCi,5. Todos os 44 compostos da fórmula I descritos nos Exemplos de Síntese tinham um SCX,5 inferior ou igual a 30 μΜ.
Exemplo A
Comprimidos, contendo os seguintes ingredientes, podem ser produzidos de um modo convencional:
Ingredientes mg por comprimido
Composto da fórmula (I) 10,0-100,0
Lactose 125,0 Amido de milho 75,0 Talco 4,0 Estearato de magnésio 1,0
Exemplo B Cápsulas, contendo os seguintes ingredientes, podem ser produzidas de um modo convencional:
Ingredientes mg por cápsula
Composto da fórmula (I) 25,0 Lactose 150,0 Amido de milho 20,0 Talco 5,0
Lisboa, 6 de Agosto de 2008

Claims (26)

1 Reivindicações 1. Uma amida seleccionada do grupo que consiste num composto da fórmula:
em que X é
O ou O |- ; 0 R é perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior,
N- R5 2 alcoxicarbonilo inferior, um anel heteroaromãtico, ligado por um átomo de carbono do anel, contendo entre 5 e 6 membros de anel com entre 1 e 3 heteroãtomos seleccionados de entre o grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto, arilo não substituído, contendo 6 ou 10 átomos de carbono de anel, um arilo substituído com nitro ou com alquilo inferior, em que o arilo contém 6 a 10 átomos de carbono de anel ou um anel ciclo-heteroalquilo com 5 a 6 membros, saturado, ligado por um átomo de carbono do anel, contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de entre o grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, ou cicloalquilo com 5 ou 6 átomos de carbono; R1 é um cicloalquilo com 5 ou 6 átomos de carbono; R2 é um anel heteroaromãtico com cinco ou seis membros ligado através de um átomo de carbono do anel ao grupo amida e à restante parte do composto, cujo anel heteroaromãtico contém 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre o grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto, com um primeiro heteroátomo a ser azoto adjacente ao átomo de carbono, de ligação, do anel, sendo o referido anel heteroaromãtico não substituído ou mono-substituído numa posição, num átomo de carbono do anel, diferente da adjacente ao referido átomo de carbono de ligação, com um substituinte seleccionado de entre o grupo que consiste de alquilo inferior ou o -(CH2)„-C-OFP n e y são, independentemente, um inteiro de 0 a 4, R4, R5 e R7 são, independentemente, hidrogénio ou alquilo inferior; e * assinala o átomo de carbono assimétrico; e em que "inferior" significa 1 a 7 átomos de carbono; e um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. A amida da reivindicação 1 em que o referido composto é
em que R, R1, R2 e y são como definidos na reivindicação 1.
3. A amida da reivindicação 1 em que o referido composto é
NH- R2 I-B em que R, R1, R2 e y são como definidos na reivindicação 1.
4. A amida de qualquer das reivindicações 1 a 3 em que R1 ciclopentilo. 4
5. A amida de qualquer das reivindicações 1 a 4 em que R2 é um anel heteroaromãtico com cinco membros ligado através de um átomo de carbono do anel ao grupo amida e à restante parte do composto, cujo anel heteroaromãtico contém 1 a 3 heteroãtomos seleccionados de entre o grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto, com um primeiro heteroátomo a ser azoto adjacente ao átomo de carbono, de ligação, do anel, sendo o referido anel heteroaromãtico não substituído ou mono-substituído numa posição, num átomo de carbono do anel, diferente da adjacente ao referido átomo de carbono de ligação, com um substituinte seleccionado de entre o grupo que consiste de alquilo inferior e (CH2) n-C (O) OR1; e "inferior", n e R1 são como definidos na reivindicação 1.
6. A amida de qualquer das reivindicações 1 a 4 em que R2 é um anel heteroaromãtico com seis membros ligado através de um átomo de carbono do anel ao grupo amida e à restante parte do composto, cujo anel heteroaromãtico contêm 1 a 3 heteroãtomos seleccionados de entre o grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto, com um primeiro heteroátomo a ser azoto adjacente ao átomo de carbono, de ligação, do anel, sendo o referido anel heteroaromático não substituído ou mono-substituído numa posição, num átomo de carbono do anel, diferente da adjacente ao referido átomo de carbono de ligação, com um substituinte seleccionado de entre o grupo que consiste de alquilo inferior e (CH2)n-C(0)0R1; e "inferior", n e R1 são como definidos na reivindicação 1. 1 A amida de qualquer das reivindicações 1 a 4 em que R2 é tiazolilo, ligado através de um átomo de carbono do anel ao grupo amida, ao remanescente do composto, cujo tiazolilo é opcionalmente mono-substituído numa posição, num átomo de 5 carbono do anel, diferente do adjacente ao referido átomo de carbono de ligação, com um substituinte seleccionado entre alquilo inferior ou - (CH2) n-C (0) OR7; e "inferior", n e R7 são como definidos na reivindicação 1.
8. A amida de qualquer das reivindicações 1 a 4 em que R2 é piridilo, ligado através de um átomo de carbono do anel ao grupo amida, ao remanescente do composto, cujo piridilo é opcionalmente mono-substituído numa posição, num átomo de carbono do anel, diferente do adjacente ao referido átomo de carbono de ligação, com um substituinte seleccionado entre alquilo inferior ou - {CH2)n-C(0) 0R7; e "inferior", n e R7 são como definidos na reivindicação 1.
9. A amida de qualquer das reivindicações 1 a 8 em que R ê fenilo, naftilo ou fenilo ou naftilo substituídos com nitro.
10. A amida de qualquer das reivindicações 1 a 8 em que R é fenilo substituído com nitro.
11. A amida de qualquer das reivindicações 1 a 8 em que R é fenilo não substituído.
12. A amida de qualquer das reivindicações 1 a 8 em que R é um anel heteroaromãtico, ligado por um átomo de carbono do anel, contendo 5 ou 6 membros de anel com 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre o grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto. 6
13. A amida de qualquer das reivindicações 1 a 8 em que R é tienilo ou piridilo.
14. A amida de qualquer das reivindicações 1 a 8 em que R é alcoxicarbonilo inferior e "inferior" significa 1 a 7 átomos de carbono.
15. A amida de qualquer das reivindicações 1 a 8 em que R é alquilo inferior ou perfluoro-alquilo inferior e "inferior" significa 1 a 7 átomos de carbono.
16. A amida de qualquer das reivindicações 1 a 8 em que R é -N (R4, R5) e R4 e R5 são como definidos na reivindicação 1.
17. A amida de qualquer das reivindicações 1 a 16 em que n e y são independentemente 0 ou 1.
18. A amida de qualquer das reivindicações 1 a 17 em que R4 e R5 são alquilo inferior e "inferior" significa 1 a 7 átomos de carbono.
19. A amida de qualquer das reivindicações 1 a 17 em que X é -C(0)- ou -S(0)2-; R ê perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior, -N(R4,R5), alcoxicarbonilo inferior, um anel heteroaromático ligado por um átomo de carbono do anel, contendo 5 ou 6 membros de anel com 1 heteroátomo seleccionado de entre enxofre e azoto, fenilo, um fenilo substituído com nitro; R1 é ciclopentilo; R2 é um anel heteroaromático com cinco ou seis membros ligados por um átomo de carbono do anel ao grupo amida, ao remanescente do composto, cujo anel heteroaromático contém 1 7 ou 2 heteroátomos seleccionados de entre enxofre e azoto com um primeiro heteroãtomo a ser azoto que se encontra adjacente ao átomo de carbono de ligação, do anel, sendo o referido anel heteroaromático não substituído ou mono-substituído numa posição, num átomo de carbono do anel, diferente da adjacente ao referido átomo de carbono de ligação, com um substituinte -(CH2; n“C (0) OR7; n e y são independentemente 0 ou 1; R4 e R5 são alquilo inferior; R7 é hidrogénio ou alquilo inferior e"inferior" significa 1 a 7 átomos de carbono.
20. Uma amida de qualquer das reivindicações 1 a 19 seleccionada do grupo que consiste em: N-{4-[2-ciclopentil-l-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-4-nitrobenzamida, N-{4-[2-ciclopentil-l-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-benzamida, 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-[4-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-feníl]-propionamida, N-{4 - [2-ciclopentil-l-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-isonicotinamida, éster etílico do ácido 2-{3-ciclopentil-2-{4-[(piridina-3-carbonil)-amino]-fenil}-propionilamino)-tiazole-4-carboxílico, N-{4-[2-ciclopentil-l-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-nicotinamida, éster etílico do ácido [2-(3-ciclopentil-2-{4-[(piridina-3-carbonil)-amino]-fenil}-propionilamino}-tiazol-4-il]-acético, N-{4-[2-ciclopentil-l-(piridin-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-nicotinamida, 8 éster metílico do ácido 6-(3-ciclopentil-2-{4-[(piridina-3-carbonil)-amino]-fenil}-propionilamino)-nicotínico, ácido 6-(3-ciclopentil-2-{4-[(piridina-3-carbonil)-amino]-fenil}-propionilamino)-nicotínico, éster metílico do ácido N-{4-[2-ciclopentil-l-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-fenil}-oxalâmico, éster {4-[2-ciclopentil-l-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]- fenilcarbamoil}-metílico do ácido acético, 3-ciclopentil-2-(4-metanossulfonilamino-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluoro-metanossulfonilamino-fenil)-propionamida, 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etanossulfonilamino)-fenil]-propionamida, N- {4 - [2-ciclopentil-l-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil] -fenil}-dimetilsulfamida, e 3-ciclopentil-2-[4-(4-nitro-benzenossulfonilamino)-fenil]-N-tiazol-2 -il-propionamida.
21. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer das reivindicações 1 a 20 e um veículo ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
22. Um processo para a preparação de uma composição farmacêutica da reivindicação 21 compreendendo a combinação de um composto da fórmula I, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 20, e um veículo ou adjuvante farmaceuticamente aceitável. 9
23. Os compostos, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 20, para utilização como uma substância terapêutica activa.
24. Os compostos, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 20, para utilização no tratamento ou profilaxia da diabetes tipo II.
25. A utilização de um composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 20, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da diabetes tipo II.
26. Um processo para a preparação de um composto da fórmula IA, de acordo com a reivindicação 2, cujo processo compreende a reacção de um composto da formula VIII:
H VIII em que R, R1 e y são como definidos na reivindicação 1 com uma amina primária da fórmula X: X R2-NH2 em que R2 é como definido na reivindicação l; para produzir um composto da fórmula IA: 10
em que R, R1, R2 e y são como definidos na reivindicação 1.
27. Um processo para a preparação de um composto da fórmula IB, de acordo com a reivindicação 3, cujo processo compreende a reacção de um composto da fórmula XII:
em que R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1; com um cloreto de sulfonilo da fórmula XV: f xv Ò em que R e y são como definidos na reivindicação 1; para produzir um composto da fórmula IB: 11
em que R, R1, R2 e y são como definidos na reivindicação 1. Lisboa, 6 de Agosto de 2008
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