CN101098876A - 噻唑并吡啶衍生物、包含它们的药物形式以及治疗葡糖激酶介导的病症的方法 - Google Patents

噻唑并吡啶衍生物、包含它们的药物形式以及治疗葡糖激酶介导的病症的方法 Download PDF

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CN101098876A CNA2005800161799A CN200580016179A CN101098876A CN 101098876 A CN101098876 A CN 101098876A CN A2005800161799 A CNA2005800161799 A CN A2005800161799A CN 200580016179 A CN200580016179 A CN 200580016179A CN 101098876 A CN101098876 A CN 101098876A
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Abstract

本发明化合物提供了为葡糖激酶活性激活剂且因此可用作治疗葡糖激酶介导的病症的药理物质的式(I)化合物。因此，式(I)化合物可以用于预防和治疗葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖。

Description

噻唑并吡啶衍生物、包含它们的药物形式以及治疗葡糖激酶介导的病症的方法
本发明涉及噻唑并吡啶衍生物、包含它们的药物组合物以及通过采用所述化合物治疗葡糖激酶介导的病症、特别是葡萄糖耐量降低和2型糖尿病的方法。
因此，本发明提供了式(I)化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物或其可药用盐，
Figure A20058001617900091
其中
R1是氢、卤素、氰基、硝基、烷氧基、羧基、氨甲酰基或任选被取代的氨基；
R2是C3-C6环烷基或C3-C6杂环基；
R3是氢、卤素、氰基、低级烷基或低级烷氧基；
R4是-(CR5R6)m-W-R7，其中
R5和R6独立地是氢或任选被取代的低级烷基；或
R5和R6组合是亚烷基，所述亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3-至7-元环；
m是1-5的整数；
W是-NR8-，其中
R8是氢或低级烷基；或
R8是-C(O)R9、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10，其中
R9是任选被取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R10是氢或低级烷基；或
R10和R9组合是亚烷基，所述亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元环；或
W不存在，条件是当R5和R6是氢且m是整数1时，R7不是氢；
R7是氢、任选被取代的C1-C7烷基、环烷基、芳基或杂环基；或R7和R8组合是亚烷基，所述亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元环。
本发明化合物提供了为葡糖激酶激活剂且因此可用于治疗葡糖激酶介导的病症的药理物质。因此，式(I)化合物可以用于预防和治疗葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖。
下文列举了用于描述本发明化合物的各术语的定义。当这些术语单独或作为较大基团一部分在说明书全文中使用时，这些定义用于所述术语，除非它们在具体实例中有其它方面的限制，例如当某一基团的连接点限于该基团的特定原子时。
术语“任选被取代的烷基”指未取代或取代的直链或支链的具有1-20个碳原子、优选1-10个碳原子的烃基。示例性的未取代的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。取代的烷基包括但不限于被一个或多个下列基团取代的烷基：卤代、羟基、烷酰基、烷氧基、烷酰氧基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、羧基、酰基、链烯基、炔基、芳烷氧基、胍基以及杂环，包括咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
术语“低级烷基”具有1-7个、优选2-4个碳原子的如上所述的那些烷基。
术语“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴和碘。
术语“链烯基”指具有至少两个碳原子且在连接点还包含碳碳双键的任意上述基团。优选具有2-4个碳原子的基团。
术语“炔基”指具有至少两个碳原子且在连接点还包含碳碳叁键的任意上述基团。优选具有2-4个碳原子的基团。
术语“亚烷基”指具有4-6个通过单键连接的碳原子的直链桥，如-(CH2)x-，其中x是4-6，其可以被一个或多个杂原子间隔，所述杂原子选自O、S、S(O)、S(O)2或NR，其中R可以是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨甲酰基、磺酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基等；并且亚烷基可以进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基选自烷基、环烷基、氧代、卤素、羟基、羧基、烷氧基、烷氧羰基等。
术语“环烷基”指任选被取代的具有3-12个碳原子的单环、双环或三环烃基、它们各自可以包含一条或多条碳碳双键，或者环烷基可以被一个或多个取代基取代，所述取代基例如是烷基、卤代、氧代、羟基、烷氧基、烷酰基、酰氨基、氨甲酰基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、氰基、羧基、烷氧羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基或杂环基等。
示例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。
示例性的双环烃基包括龙脑基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。
示例性的三环烃基包括金刚烷基等。
术语“烷氧基”指烷基-O-。
术语“烷酰基”指烷基-C(O)-。
术语“烷酰氧基”指烷基-C(O)-O-。
术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别指烷基-NH-和(烷基)2N-。
术语“烷酰基氨基”指烷基-C(O)-NH-。
术语“烷硫基”指烷基-S-。
术语“三烷基硅烷基”指(烷基)3Si-。
术语“三烷基硅烷氧基”指(烷基)3SiO-。
术语“烷基硫羰基”指烷基-S(O)-。
术语“烷基磺酰基”指烷基-S(O)2-。
术语“烷氧羰基”指烷基-O-C(O)-。
术语“烷氧羰基氧基”指烷基-O-C(O)O-。
术语“氨甲酰基”指H2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-、烷基(芳烷基)-NC(O)-等。
术语“氨磺酰基”指H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、杂芳基-NHS(O)2-、芳烷基-NHS(O)2-、杂芳烷基-NHS(O)2-等。
术语“磺酰氨基”指烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳烷基-S(O)2-NH-、杂芳基-S(O)2-NH-、杂芳烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳烷基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳烷基-S(O)2-N(烷基)-等。
术语“磺酰基”指烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、杂芳烷基磺酰基等。
术语“任选被取代的氨基”指可以任选被取代基取代的伯氨基或仲氨基，所述取代基例如是酰基、磺酰基、烷氧羰基、环烷氧羰基、芳氧羰基、杂芳氧羰基、芳烷氧羰基、杂芳烷氧羰基、氨甲酰基等。
术语“芳基”指环部分具有6-12个碳原子的单环或双环芳烃基，例如苯基、联苯基、萘基和四氢萘基，它们各自可以任选被1-4个取代基取代，所述取代基例如是任选被取代的烷基、三氟甲基、环烷基、卤代、羟基、烷氧基、酰基、烷酰氧基、芳氧基、任选被取代的氨基、硫羟基、烷硫基、芳硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基或杂环基等。
术语“单环芳基”指如芳基项下所述任选被取代的苯基。
术语“芳烷基”指直接通过烷基键合的芳基，如苄基。
术语“芳烷酰基”指芳烷基-C(O)-。
术语“芳烷硫基”指芳烷基-S-。
术语“芳烷氧基”指直接通过烷氧基键合的芳基。
术语“芳基磺酰基”指芳基-S(O)2-。
术语“芳硫基”指芳基-S-。
术语“芳酰基”指芳基-C(O)-。
术语“芳酰氧基”指芳基-C(O)-O-。
术语“芳酰氨基”指芳基-C(O)-NH-。
术语“芳氧羰基”指芳基-O-C(O)-。
术语“杂环基”或“杂环”指任选被取代的完全饱和或不饱和的芳香或非芳香环状基团，例如其为4-至7-元单环、7-至12-双环或10-至15-元三环系统，其在至少一个含有碳原子的环上具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的各个环上可具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中杂原子氮和硫还可以任选被氧化。杂环基可以在杂原子或碳原子处被相连。
示例性的单环杂环基包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、唑基、唑烷基、异唑啉基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑基-2-基等。
示例性的双环杂环基包括吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、苯并嗪基、苯并唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎宁环基、喹啉基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]-吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基、二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、二氮杂萘基等。
示例性的三环杂环基包括卡唑基、二苯并氮杂基、二噻吩并氮杂基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吨基、咔啉基等。
术语“杂环基”包括被取代的杂环基。被取代的杂环基指被1、2或3个取代基取代的杂环基，所述取代基选自：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即＝O；
(e)任选被取代的氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基；
(j)烷氧羰基，如未取代的低级烷氧羰基；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基；
(o)烷酰氧基；
(p)芳酰氧基；
(q)芳硫基；
(r)芳氧基；
(s)烷硫基；
(t)甲酰基；
(u)氨甲酰基；
(v)芳烷基；和
(w)芳基，任选被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰氨基、烷基氨基，二烷基氨基或卤素取代。
术语“杂环氧基”表示通过氧桥键合的杂环基。
术语“杂环烷基”指如上所述的非芳香族杂环基。
术语“杂芳基”指芳香族杂环基，例如单环或双环芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等，任选被例如低级烷基、低级烷氧基或卤素取代。
术语“杂芳基磺酰基”指杂芳基-S(O)2-。
术语“杂芳酰基”指杂芳基-C(O)-。
术语“杂芳酰氨基”指杂芳基-C(O)NH-。
术语“杂芳烷基”指通过烷基键合的杂芳基。
术语“杂芳烷酰基”指杂芳烷基-C(O)-。
术语“杂芳烷酰基氨基”指杂芳烷基-C(O)NH-。
术语“酰基”指烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基等。
术语“酰氨基”指烷酰氨基、芳酰氨基、杂芳酰氨基、芳烷酰基氨基、杂芳烷酰基氨基等。
本发明化合物的可药用盐指与酸形成的盐，即酸加成盐，所述的酸例如是矿物酸、有机羧酸和有机磺酸，如盐酸、甲磺酸和马来酸。
类似地，本发明化合物的可药用盐指与碱形成的盐，即阳离子盐，如碱金属和碱土金属盐，如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐和镁盐，以及铵盐，如铵盐、三甲基铵盐、二乙基铵盐和三(羟甲基)甲基铵盐以及与氨基酸的盐，条件是酸性基团构成结构的一部分。
如上所述，本发明提供了式(I)的噻唑并吡啶衍生物、包含它们的药物组合物、制备所述化合物的方法以及通过给予治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物来治疗葡糖激酶介导的病症的疗法。
优选如下定义的式(I)化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物或其可药用盐，表明为A组，其中：
R1是氢、卤素、氰基、硝基、烷氧基、羧基、氨甲酰基或任选被取代的氨基；
R2是C3-C6环烷基或C3-C6杂环基；
R3是氢、卤素、氰基、低级烷基或低级烷氧基；
R4是-(CR5R6)m-W-R7，其中
R5和R6独立地是氢或任选被取代的低级烷基；
m是1-5的整数；
W是-NR8-，其中
R8是氢或低级烷基；或
R8是-C(O)R9、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10，其中
R9是任选被取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R10是氢或低级烷基；或
R10和R9组合是亚烷基，所述亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元环；或
W不存在，条件是当R5和R6是氢且m是整数1时，R7不是氢；
R7是氢、任选被取代的C1-C7烷基、环烷基、芳基或杂环基；或R7和R8组合是亚烷基，所述亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元环。
优选A组中如下定义的化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物或其可药用盐，其中：
R1是氢、卤素、C1-C4烷氧基、羧基或氨甲酰基；
R2是C3-C5环烷基；
R3是氢；
R4是-(CR5R6)m-W-R7，其中
R5和R6是氢；
m是1-5的整数；
W是-NR8-，其中
R8是氢或低级烷基；或
R8是-C(O)R9、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10，其中
R9是任选被取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R10是氢或低级烷基；或
R10和R9组合是亚烷基，所述亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元环；或
W不存在，条件是当m是1时，R7不是氢；
R7是氢、任选被取代的C1-C7烷基、环烷基、芳基或杂环基；或R7和R8组合是亚烷基，所述亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元环。
进一步优选A组中如下定义的式(IA)化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物或其可药用盐，
其中：
R1是氢、卤素、C1-C4烷氧基、羧基或氨甲酰基；
R2是C3-C5环烷基；
m是1至5的整数
R7是氢、任选被取代的C1-C7烷基、环烷基、芳基或杂环基；
R8是氢或低级烷基；或
R8是-C(O)R9、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10，其中
R9是任选被取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R10是氢或低级烷基；或
R10和R9组合是亚烷基，所述亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元环；或
R8和R7组合是亚烷基，所述亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元环。
优选如下定义的式(IA)化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物或其可药用盐，其中R1是甲氧基。
还优选如下定义的式(IA)化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物或其可药用盐，其中R2是环戊基。
还优选如下定义的式(IA)化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物或其可药用盐，其中R1是甲氧基；且R2是环戊基。
还优选如下定义的式(IA)化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物或其可药用盐，其中R7和R8组合是亚烷基，所述亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元环。
还优选如下定义的式(I)化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物或其可药用盐，标明为B组，其中：
R1是氢、卤素、氰基、硝基、烷氧基、羧基、氨甲酰基或任选被取代的氨基；
R2是C3-C6环烷基或C3-C6杂环基；
R3是氢、卤素、氰基、低级烷基或低级烷氧基；
R4是-(CR5R6)m-W-R7，其中
R5和R6组合是亚烷基，所述亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3-至7-元环；
m是1；
W不存在；
R7是氢。
优选B组中如下定义的式(IB)化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物或其可药用盐，
Figure A20058001617900181
其中
R1是氢、卤素、C1-C4烷氧基、羧基或氨甲酰基；
R2是C3-C5环烷基；
R3是氢；
R是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨甲酰基、磺酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基。
优选如下定义的式(IB)化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物或其可药用盐，其中R1是甲氧基。
还优选如下定义的式(IB)化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物或其可药用盐，其中R2是环戊基。
还优选如下定义的式(IB)化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物或其可药用盐，其中R1是甲氧基；且R2是环戊基。
根据取代基的性质，本发明的化合物有一个或多个不对称中心。产生的非对映异构体、旋光异构体(即对映异构体)和几何异构体以及它们的混合物均囊括在本发明中。优选如下定义的本发明化合物，其中与氨基相邻的碳原子上的取代基为R-构型。
本发明的具体实施方案是：
3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(2-苯基-乙磺酰基)-苯基]-丙酰胺；
3-环戊基-2-(4-乙氧基甲磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；
3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(2-氧代-丙烷-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；
4-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(哌啶-4-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；
4-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-1，1-甲基-哌啶；
3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-N-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；和
2-{4-[1-(3-氰基-丙基)-哌啶-4-磺酰基]-苯基}-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；
或其对映异构体或其对映异构体混合物或其可药用盐。
式(I)化合物可如下制备：使式(II)胺或其酸加成盐
Figure A20058001617900201
其中R1’表示如上所定义的R1，或R1’是可转换为R1的基团，与式(III)羧酸的活化衍生物偶联，
Figure A20058001617900202
其中R2和R3如上文定义，且R4’表示如上文定义的R4，或者R4’是可转换为R4的基团，
得到式(I’)化合物，
Figure A20058001617900203
其中R1’、R2、R3和R4’如式(II)和(III)中定义。
在上述所述的偶联反应中，羧酸的活化衍生物，如相应于式(III)羧酸的那些，包括酰氯、酰基溴和酰基氟、混合酸酐、低级烷基酯及其活化酯，以及与偶联剂形成的加合物，例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐等。混合酸酐优选是来自新戊酸或者碳酸的低级烷基半酯如乙基或异丁基类似物的那些。活化酯包括例如琥珀酰亚氨基、苯二酰亚氨基或4-硝基苯基酯。式(III)羧酸的活化衍生物优选是其酰氯。羧酸活化衍生物(例如相应于式(III)羧酸的那些)与胺(例如式(II)胺)的反应可以在碱如吡啶、三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)或N-甲基吗啉(NMM)的存在下在惰性有机溶剂如二氯甲烷(DCM)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)或所述溶剂的混合物中进行。式(III)羧酸可采用本文所述的方法或按照本领域通常已知的方法转化为它们的活化衍生物，例如式(III)羧酸可用氯化剂如亚硫酰氯或草酰氯处理，得到相应的酰氯，或者通过用偶联剂如EDCI或HOBt或偶联剂混合物处理来转化。
式(II)胺和式(III)羧酸是已知的，或者如果它们是新的，可采用说明性实施例中所述的方法或其变通方法或者采用本领域众所周知的方法来制备。例如，式(I)化合物可如下制备：用碱如氢化钠、二异丙基氨基锂(LDA)或双(三甲基硅烷基)氨基锂(LHMDS)、优选LDA处理式(IV)酯，
Figure A20058001617900211
其中R3和R4’如上文定义，且R11是低级烷基，优选甲基或乙基，然后用式(V)烷化剂处理，
R2-(CH2)-Lg    (V)
其中R2如上文定义，且Lg代表离去基团，如氯、溴或碘，得到式(VI)化合物，
Figure A20058001617900221
其中R2、R3、R4’和R11如上文定义。烷基化步骤优选在极性有机溶剂中进行，所述溶剂例如是THF、DMF、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMTP)或这些溶剂的混合物。式(IV)酯是已知的，或者如果它们是新的，可采用说明性实施例中所述的方法或其变通方法或者采用本领域众所周知的方法来制备。
然后，可以将所得式(VI)化合物水解，例如在碱如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾的水溶液和有机溶剂(如THF或低级醇、优选甲醇或乙醇)的存在下进行，得到式(III)羧酸，其中R2、R3和R4’如上文定义。
然后，可以将所得式(III)羧酸转化为如上所述的活化衍生物，例如式(III)羧酸可以用氯化剂如亚硫酰氯或草酰氯处理，得到式(VII)酰氯，
Figure A20058001617900222
其中R2、R3和R4’如上文定义。
然后，可以使所得的式(III)羧酸的活化衍生物，例如式(VII)的那些或通过用偶联剂如EDCI或HOBt或偶联剂混合物处理形成的那些，与式(II)胺在上述反应条件下反应，得到式(I’)化合物，其中R1’、R2、R3和R4’如上文定义。
上述过程可在惰性氛围、优选氮气氛围下进行。
在以本文所述的方式转化为本发明化合物的起始化合物和中间体中，所存在的官能团如氨基、硫羟基、羧基和羟基任选被有机化学制备中常用的常规保护基保护。被保护的氨基、硫羟基、羧基和羟基是可以在温和条件下转化成游离氨基、硫羟基、羧基和羟基而不破坏分子构架或不发生其它不需要的副反应的那些。
引入保护基的目的是，在用于进行所需化学转化的条件下，保护官能团使其不与反应组分发生不期望的反应。用于特定反应的保护基的需求和选择是本领域技术人员已知的，其取决于欲被保护的官能团(羟基、氨基等)的性质，取代基是其一部分的分子的结构和稳定性，以及反应条件。
符合这些条件的众所周知的保护基以及它们的引入和除去在例如McOmie的“有机化学中的保护基”(Protective Groups in Organic Chemistry，Plenum Press，伦敦，NY(1973))以及Greene和Wuts的“有机合成中的保护基”(Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，Inc.，NY(1999))有描述。
上文提及的反应按照标准方法进行，分别存在或不存在稀释剂(优选对反应物和溶剂是惰性的那些)、催化剂、缩合剂或其它试剂，和/或在惰性氛围下，在降低温度、室温(RT)或升高温度，优选在所用溶剂的沸点或者接近于所述沸点，在大气压或超大气压下。优选的溶剂、催化剂和反应条件在下文的说明性实施例中给出。
本发明还包括本发明方法的任何变通方法，其中采用在其任一阶段可获得的中间产物作为原料并进行剩余步骤，或者反应组分以盐或者旋光纯的对映体形式采用。
本发明的化合物和中间体还可以按照本身通常已知的方法相互转化。
本发明还涉及任何新的原料、中间体及它们的制备方法。
根据原料和方法的选择，新化合物可以是可能的异构体之一或者是其混合物的形式，例如基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或它们的混合物。上述可能的异构体或其混合物落入本发明的范围内。
根据其构成的物理化学性质的差异，任何所得的异构体混合物可以分离成纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分步结晶来分离。
任何所得的终产物或中间物的外消旋物，例如式(III)化合物的那些，可通过已知方法拆分为旋光对映体，例如通过分离它们的非对映异构的盐(采用具有旋光活性的酸或碱获得)并释放出具有旋光活性的酸性或碱性化合物来拆分。具体而言，可利用噻唑并吡啶部分将本发明的化合物拆分为它们的旋光对映体，例如通过将与具有旋光活性的酸形成的盐进行分步结晶来拆分，所述的酸例如是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋的产物还可通过手性色谱法如采用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)来拆分。
最后，本发明的化合物以游离形式或盐形式(如果存在成盐基团的话，包括其季铵盐)或者以前药衍生物形式获得。
含有酸性基团的本发明化合物可转化为与可药用碱形成的盐。这类盐包括碱金属盐，如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；与有机碱形成的胺盐，如三甲胺盐、二乙胺盐、三(羟甲基)甲胺盐、二环己基胺盐和N-甲基-D-葡糖胺盐；与氨基酸如精胺酸、赖氨酸等形成的盐。盐可采用常规方法有利地在醚性或醇性溶剂如低级链烷醇的存在下形成。盐可以从在后者的溶液中用醚如乙醚沉淀出。所得的盐可通过用酸处理转化为游离化合物。这些或其它盐也可用于纯化所得化合物。
本发明的化合物通常可转化为酸加成盐，特别是可药用盐。这些盐的形成可例如采用：无机酸，例如矿物酸，如硫酸、磷酸或氢卤酸；有机羧酸，例如(C1-C4)链烷羧酸，其例如是未取代的或被卤素取代，如乙酸，例如饱和或不饱和的二元羧酸，如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸，例如羟基羧酸，如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，例如氨基酸，如天门冬氨酸或谷氨酸；或者有机磺酸，例如(C1-C4)烷基磺酸(如甲磺酸)或者未取代或取代(例如被卤素取代)的芳基磺酸。优选与盐酸、马来酸和甲磺酸形成的盐。
任一本发明化合物的前药衍生物是所述化合物这样的衍生物，其在给药后通过某些化学或生理过程体内转化为母体化合物，例如前药在接触生理pH时或通过酶作用转化为母体化合物。示例性的前药衍生物是例如游离羧酸的酯，硫醇、醇或酚的S-酰基和O-酰基衍生物，其中酰基如上文定义。优选是可在生理调节下可通过溶剂解转化为母体羧酸的可药用的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，例如ω-(氨基、单或二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰氧基、低级烷氧羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，例如本领域常用的新戊酰氧基甲基酯等。
鉴于游离化合物、前药衍生物和盐形式的化合物之间的紧密关系，无论何时本文提到化合物，也包括前药衍生物和相应的盐，条件是在其环境下是可能或适当的。
化合物，包括它们的盐，还可是其水合物的形式或者包括用于结晶的其它溶剂。
如上所述，本发明的化合物可用于治疗葡糖激酶活性介导的病症。因此，所述化合物可治疗性地用于治疗葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖。
本发明还提供了药物组合物，其仅包含治疗有效量的本发明的药理活性化合物或者还包含一种或多种可药用载体。
本发明的药物组合物是适于对哺乳动物、包括人经肠内(如口服或直肠)、经皮和胃肠道外施用来治疗葡糖激酶活性介导的病症的那些。所述病症包括葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖。
因此，本发明的药理活性化合物可用于制备药物组合物，所述组合物包含与施用经肠内或胃肠道外应用的赋形剂或载体联合或混和的有效量的本发明的药理活性化合物。优选是包含活性成分以及下述物质的片剂和明胶胶囊：a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；就片剂而言，还含有c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话还含有d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可注射组合物优选是含水等张溶液或混悬液，栓剂可有利地由脂肪乳液或混悬液制备。
组合物可以被灭菌和/或含有助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可含有有治疗价值的其它物质。所述组合物分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制备，含有约0.1-75％、优选约1-50％活性成分。
适于经皮营养的制剂包含治疗有效量的本发明化合物和载体。有利的载体包括可吸收的可药用溶剂以有助于穿过宿主皮肤。特征性的是，经皮装置是绑带剂形式，其包含背衬膜、含有化合物和任选的载体的储库、任选的控速膜(以将化合物以受控和预定的速率在延长时间内传送至宿主皮肤)以及将装置固定在皮肤上的手段。
因此，本发明提供了如上所述的药物组合物，用于治疗葡糖激酶活性介导的病症，优选葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖。
药物组合物可以仅包含治疗有效量的如上定义的本发明化合物或者还包含其它治疗物质，例如本领域所报道的各自为治疗有效剂量的那些。所述治疗物质包括：
a)抗糖尿病剂，例如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂，例如磺脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利阿玛尔；促胰岛素磺脲受体配体，例如格列奈类，例如那格列奈和瑞格列奈；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如甲福明；α-糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物(例如Exendin-4)和GLP-1模拟物；和DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如LAF237；
b)降血脂剂，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和利伐他汀(rivastatin)；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法呢醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；
c)抗肥胖剂，例如奥利司他；和
d)抗高血压剂，例如髓袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，例如地替吉仑、占吉仑、特拉吉仑、阿利吉仑、RO 66-1132和RO-66-1168；β-肾上腺素能受体阻滞剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；正性肌力药，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛甾酮受体拮抗剂；和醛甾酮合成酶抑制剂；
其它具体的抗糖尿病剂由Patel Mona在Expert Opin Investig Drugs，2003，12(4)，623-633，图1-7中述及，该文献引入本文作为参考。本发明的化合物可与其它活性成分同时、之前或之后以相同或不同给药途径分别给药或者在同一药物制剂中给药。
通过代码、通用名或商品名识别的治疗物质的结构可从标准概述“默克索引”的现行版本中或从数据库如Patents International(如IMS WorldPublications)中获得。相关内容引入本文作为参考。
因此，本发明提供了药物组合物，其含有治疗有效量的本发明化合物以及治疗有效量的其它治疗物质，所述其它治疗物质优选选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂，最优选选自上述的抗糖尿病剂或降血脂剂
本发明还涉及用作药物的上述药物组合物。
本发明还涉及上述药物组合物或组合在制备用于治疗葡糖激酶活性介导的病症、优选葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖的药物中的用途。
因此，本发明还涉及用作药物的式(I)化合物；式(I)化合物在制备用于预防和/或治疗葡糖激酶活性介导的病症的药物组合物中的用途；以及在葡糖激酶活性介导的病症中使用的含有式(I)化合物或其可药用盐以及可药用稀释剂或载体的药物组合物。
本发明还提供了预防和/或治疗葡糖激酶活性介导的病症的方法，该方法包括施用治疗有效量的本发明化合物。
对约50-70kg哺乳动物而言，单位剂量可包括约1mg-1000mg、有利地为约5-500mg的活性成分。活性化合物的治疗有效剂量取决于温血动物(哺乳动物)的种属、体重、年龄和个体状况、给药方式以及所涉及的化合物。
根据前述内容，本发明还提供了用于本文所述的任意方法的治疗组合，例如药盒或成套药盒，其含有式(I)化合物或其可药用盐，用于与至少一种含有至少一种其它治疗物质的药物组合物并行或依次施用，所述其它治疗物质优选选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂和抗高血压剂或其可药用盐。药盒中可包含施用说明。
类似地，本发明提供了成套药盒，其含有：(i)本发明的药物组合物；和(ii)包含选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂和抗高血压剂的化合物或其可药用盐的药物组合物，为组分(i)至(ii)的两个独立单位的形式。
同样，本发明提供了如上所述的方法，该方法包括共同如并行或依次施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐以及第二种药物，所述第二种药物为抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖和抗高血压剂，例如如上文所示。
优选本发明的化合物对需要其的哺乳动物施用。
优选本发明的化合物用于治疗其中对葡糖激酶活性的调节有响应的疾病。
优选与葡糖激酶活性相关的病症选自葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖。
最后，本发明提供了方法或用途，其包括施用式(I)化合物以及治疗有效量的抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂和抗高血压剂的。
最终，本发明提供了方法或用途，其包括施用如上所述的药物组合物形式的式(I)化合物。
如说明书和权利要求书全文所用的术语“治疗”包括所有不同形式或模式的本领域技术人员已知的治疗，具体包括预防性、治愈性、延缓发展或缓解性治疗。
上述性质在采用有利的哺乳动物的体外和体内测试中加以证明，例如小鼠、大鼠、犬、猴或离体器官、组织或其制备物。所述化合物可以以溶液形式、优选水溶液形式体外应用，或者经肠内、胃肠道外且有利地是静脉内例如作为混悬液或水溶液体内应用。体外剂量可以为约10-2至10-9摩尔浓度。体内治疗有效量根据给药途径为约0.1mg/kg至1000mg/kg，优选约1mg/kg至100mg/kg。
本发明化合物的活性可通过下述方法或本领域公知的方法进行评估：
体外葡糖激酶活性可通过测定在存在或不存在GKRP(GK的68000Da蛋白抑制剂)的条件下本发明化合物对重组GST-GK的活化来确定。在这些分析中，葡萄糖-6-磷酸的形成直接与thioNADH的形成相联系。GST-GK催化葡萄糖与Mg-ATP的反应以生成葡萄糖-6-磷酸和ADP。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH)使硫代烟酰胺(thioNAD)还原为thioNADH。本分析于405nM处测定NADH的形成。
碱性GK分析组分如下所示：25mM HEPES(pH7.1)、25mM KCl、2.5mM MgCl2、1mM ATP(Sigma A-5394)、1mM DTT、1mM thioNAD(Sigma T-7375)、80单位/mL G6PDH(Sigma G-5885)、10mM葡萄糖和8.7mg/mL GST-GK(110nM)。对于评价GKRP对GK的抑制的逆转，向这些分析组分中加入20μM果糖-1-磷酸(F-6-P)和25μg/mL重组GKRP(370nM)。在GK/GKRP分析中采用1μM的F-1-P作为对照。F-1-P逆转了GKRP对GST-GK的抑制。
分析在标准96孔圆底平板中进行，总分析体积为25μL。将化合物在100％DMSO中系列稀释，将0.5μL稀释的化合物在100％DMSO中的溶液加入分析平板中。采用Zymark robotic platform加入分析试剂(24.5μL)。用Zymark 8-通道手工吸液管加入缓冲液(5μL)，所述缓冲液含有HEPES、MgCl2、KCl、thioNAD、G6PDH、F-6-P、葡萄糖、GKRP和GST-GK。然后，采用Zymark试剂添加装置(Zymark Reagent Addition Station)/试剂添加模块(Reagent Addition Module)加入19.5μL含有HEPES、MgCl2、KCl、DTT和ATP的缓冲液引发反应。然后经Zymark XP臂将平板传递至Thermomax平板读数器，于室温在405nM处动态读数3分钟。单位以毫光密度/分钟(mOD/min)表示。
大鼠肝细胞中的葡糖激酶活性可如下测定：
如先前所述(参见Berry等人，J.Cell Biol.，第43卷，第506-520页(1969))，通过给禁食过夜的雄性Harlen Sprague-Dawley大鼠(CharlesRiver Laboratories，Raleigh，NC)的肝灌注胶原酶，分离出肝细胞。将细胞用含有5％胎牛血清(FBS)的不含葡萄糖的Dulbecco′s Modified Eagle培养基(DMEM，Gibco BRL)洗涤三次，每次100mL，然后混悬于不含葡萄糖的DMEM/5％FBS中。将细胞铺在胶原包覆的24孔板(Becton Dickinson)上，在1mL补充有5％FBS的William′s培养基E(Sigma)中，密度为3×105个细胞/孔，然后在37℃和5％CO2/95％空气中孵育。细胞贴壁(～4h)后，用含有5mM葡萄糖和10nM地塞米松(Sigma)的不含血清的DMEM替换培养基，细胞在临用前进一步孵育16-20小时。
通过3H2O从[2-3H]葡萄糖中的释放测定葡萄糖磷酸化的速率。除去所培养的肝细胞中的培养基，将细胞于37℃在150μL含有5mM葡萄糖和化合物(1、10和30μM)或DMSO的不含血清的新鲜DMEM中预孵育3小时。DMSO的终浓度为0.2％。然后除去培养基，加入150μL含有化合物或DMSO以及1μCi[2-3H]葡萄糖(NEN)的DMEM/5mM葡萄糖新鲜混合物。作为葡萄糖磷酸化刺激的阳性对照，将细胞在含有DMSO的不含血清DMEM/5mM葡萄糖培养基中预孵育3小时，然后在含有0.5mM果糖/DMSO(F-1-P的前体，来自BDH的AnalaR)的标记葡萄糖培养基中孵育1小时。所有条件一式四份进行，其中每个平板有一个孔接受200μL(而不是150μL)适当的培养基和标记葡萄糖，其中50μL立即移出并放入含有10μL 1N HCl的1.2mL微量离心管(microfuge tube，Costar)中。该样品用作测定背景3H2O释放(交换值)的0时间点。加入标记葡萄糖培养基后，将肝细胞于37℃在低速振荡器中孵育1小时。
孵育终止时，将50μL培养基收集到含10μL 1N HCl的微量离心管中，测定3H2O。试管敞口，各自放入含有1.5mL去离子水的20mL玻璃闪烁瓶(Wheaton)中。将小瓶盖紧，于37℃下在干燥孵育箱中孵育2天(反应混合物中的3H2O将与瓶中的水平衡)。采用[3H]H2O(NEN)产生标准曲线以校正交换。将50μL等分试样的标记水系列稀释液加入10μL 1N HCl中，如样品所述进行交换(通过可观察到约90％交换)。然后从小瓶中小心移出微量滴定管以使小瓶中带出的水分最少，然后在每个小瓶中加入18mL闪烁合剂(Ready Safe，Beckman Coulter)。采用Beckman Model LS500闪烁计数器测定水中从[2-3H]葡萄糖回收的3H-标记，校正3H2O回收的数据(减去0时间点)。以钠摩尔/小时/106个细胞计算去氚化葡萄糖的量，结果以占DMSO对照的增长百分数表示。
作为本发明的解释说明，实施例1的化合物在测定重组GST-GK活性的体外分析中表现出约106nM的EC50。
下述实施例意欲举例说明本发明，而不能被看作对本发明的限制。除非另有说明，所有蒸发在减压下、优选约50mmHg至100mmHg下进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法测定，如微量分析、熔点(m.p.)和分光性质如MS、IR和NMR。所用缩写是本领域常用的那些。
实施例1
3-环戊基-2-(4-乙氧基甲磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺
A.(4-乙氧基甲硫基-苯基)乙酸乙酯
在100ml三颈圆底烧瓶中装入(4-巯基-苯基)-乙酸乙酯(10g，0.0151mol)，然后加入20mL乙腈。将反应混合物冷却至0℃，随后滴加10mL(0.13mol)吡啶和5.30g(0.056mol)氯甲基乙基醚在10mL乙腈中的溶液中。使反应混合物升至室温，然后加热回流24小时。将反应混合物通过真空蒸发溶剂进行后处理。由此得到的残余物用水(20mL)稀释，然后加入稀盐酸水溶液。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机层依次用稀盐酸水溶液、水、最后用盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到黄色油状的(4-乙氧基甲硫基-苯基)乙酸乙酯。
B.(4-乙氧基甲磺酰基-苯基)乙酸乙酯
在500mL三颈烧瓶中装入10g(0.39mL)标题A化合物(4-乙氧基甲硫基-苯基)乙酸乙酯在150mL DCM中的溶液。然后，于0℃向其中分批加入间氯过苯甲酸(60％，16.25g，0.064mol)。使反应混合物升至室温，另外搅拌4小时。将反应物通过用饱和碳酸氢钠水溶液(5×100mL)、水和盐水反复洗涤进行后处理。分离有机层，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到(4-乙氧基甲硫酰基-苯基)乙酸乙酯，为白色结晶固体。
C.3-环戊基-2-(4-乙氧基甲磺酰基-苯基)丙酸乙酯
在250mL三颈烧瓶中装入5g(0.017mol)标题B化合物(4-乙氧基甲硫酰基-苯基)乙酸乙酯在THF(50mL)中的溶液，向其中加入DMTP(3mL)。然后将反应混合物冷却至-78℃，于此温度保持45分钟，然后加入LDA(11mL，2.0M在庚烷/四氢呋喃中的溶液，0.021mol)。将反应混合物在-78℃保持1小时，然后加入环戊基甲基碘(4.10g，0.020mL)在5mL THF和3mLDMTP中的溶液。首先将反应物于-78℃保持4小时，然后于室温保持8小时。将反应混合物用50mL饱和氯化铵水溶液淬灭，随后分层。水层用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并有机层，用水(100mL)和盐水洗涤。然后将有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发，得到棕色油状粗品，将其经硅胶柱色谱法(60-120目)用乙酸乙酯的己烷洗脱进行纯化，得到纯的无色油状物3-环苯基-2-(4-乙氧基甲磺酰基-苯基)丙酸乙酯。
D.  3-环戊基-2-(4-乙氧基甲磺酰基-苯基)-丙酸
将标题C化合物3-环戊基-2-(4-乙氧基甲磺酰基-苯基)丙酸乙酯(4g，0.010mL)在甲醇(25mL)与水(25mL)混合物中的溶液用900mg(0.022mol)氢氧化钠处理。反应混合物于60℃搅拌6小时，然后真空浓缩。残余物重新溶于15mL水中，用乙醚(25mL)萃取。然后水层用1N盐酸水溶液酸化至pH为1。有机溶液用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空蒸发，得到3-环戊基-2-(4-乙氧基甲磺酰基-苯基)-丙酸，为白色固体。
E.5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺
于0℃，将6-甲氧基-吡啶-3-基胺(5.0g，0.0403mol)在10ml乙酸的溶液缓慢加入硫氰酸钾(20g，0.205mol)在100ml乙酸中的溶液中，然后加入溴(2.5mL，0.0488mol)在5ml乙酸中的溶液。将反应物于0℃搅拌2小时，然后温热至室温。过滤收集所得固体，用乙酸洗涤，然后在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液直接分配。过滤除去不溶物质，有机层干燥并蒸发，得到5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺，为棕褐色固体。
F.3-环戊基-2-(4-乙氧基甲磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺
将标题D化合物3-环戊基-2-(4-乙氧基甲磺酰基-苯基)-丙酸(1g，0.0029mol)、HOBt(596mg，0.0044mol)、EDCI盐酸盐(846mg，0.0044mol)和583mg(0.0032mol)标题E化合物5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺在DCM中的溶液用DIEA(2mL，0.011mol)处理。将反应物于25℃搅拌24小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液处理，用水洗涤。然后将所得有机层用1N盐酸水溶液、水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发。粗品经硅胶柱色谱法(60-120目)采用80/20-己烷/乙酸乙酯纯化，得到3-环戊基-2-(4-乙氧基甲磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基噻唑并[5，4-b]吡啶-2基)-丙酰胺，为白色固体：
                             MS e/z(ES)502.13(M-1-，100％)；m.p.158-160℃；1H NMRδ12.7(s，1H)，8.02(d，J＝8.4，1H)，7.88(d，J＝7.2，2H)，7.69(d，J＝7.6，2H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，4.81(s，2H)，4.10(m，1H)，3.90(s，3H)，3.73(m，2H)，2.14-2.17(m，1H)，1.83-1.85(m，1H)，1.60-1.73(m，2H)，1.50-1.59(m，3H)，1.40-1.52(m，2H)，1.10-1.15(m，2H)，1.02-1.12(m，3H).
实施例2
3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(2-氧代-丙烷-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺
Figure A20058001617900341
A.[4-(2-氧代-丙硫基)-苯基]乙酸乙酯
于0℃向(4-巯基苯基)乙酸乙酯(10g，0.051mol)在150mL丙酮中的溶液中加入碳酸钾(无水，8.51g，0.061mol)，然后于0℃滴加氯丙酮(5mL，0.061mol)在10mL丙酮中的溶液。将反应物于室温维持2小时。过滤反应物，滤液真空浓缩。将由此所得的残余物用15mL水稀释，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。然后将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到[4-(2-氧代-丙硫基)-苯基]乙酸乙酯，为黄色油状物。
B.[4-(2-氧代-丙磺酰基)-苯基]乙酸乙酯
于0℃用3氯过苯甲酸(60％，22g，0.12mol)分批处理标题A化合物[4-(2-氧代-丙硫基)-苯基]乙酸乙酯(10g，0.039mol)在400mL DCM中的溶液，反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应物通过用饱和碳酸氢钠水溶液(6×100mL)反复洗涤进行后处理。分离有机层，用水和盐水洗涤，最后经硫酸钠干燥。然后过滤并真空蒸发，得到[4-(2-氧代-丙磺酰基)-苯基]乙酸乙酯，为白色固体。
C.3-环戊基-2-[4-(2-氧代-丙磺酰基)-苯基]丙酸乙酯
将标题B化合物[4-(2-氧代-丙磺酰基)-苯基]乙酸乙酯(8g，0.028mol)在5mL DMTP和80mL THF中的溶液冷却至-78℃，然后用15mL LDA(2M在THF/己烷中的溶液，0.030mol)处理。将反应物于-78℃维持20分钟，然后用5.91g(0.028mL)环戊基甲基碘在THF(10mL)和DMTP(3mL)混合物中的溶液处理，将反应物于-78℃维持6小时，随后于室温另外维持6小时。用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应物。分离有机层，然后水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，然后用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到棕色油状粗品，该粗品经硅胶柱色谱法(60-120目)采用80/20-己烷/乙酸乙酯作为洗脱液纯化，得到3-环戊基-2-[4-(2-氧代-丙磺酰基)-苯基]-丙酸乙酯，为白色固体。
D.3-环戊基-2-[4-(2-氧代-丙磺酰基)-苯基]丙酸
将标题C化合物3-环戊基-2-[4-(2-氧代-丙磺酰基)-苯基]丙酸乙酯(5g，0.013mol)在40mL甲醇和50mL水中的溶液用1g(0.027mol)氢氧化钠处理，反应物于25℃搅拌6小时。将反应混合物真空浓缩，残余物重新用水溶解，并用乙醚(50mL)萃取。然后水层用1N盐酸水溶液酸化至pH为1。将该溶液用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后过滤并真空蒸发，得到3-环戊基-2-[4-(2-氧代-丙磺酰基)-苯基]丙酸，为白色固体。
E.3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(2-氧代-丙烷-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺
向标题D化合物3-环戊基-2-[4-(2-氧代-丙磺酰基)-苯基]-丙酸(400mg，0.0011mol)在50mL DCM中的溶液中加入HOBt(250mg，0.0018mol)、EDCI盐酸盐(340mg，0.0017mol)和5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺(235mg，0.0012mol)，然后加入0.66mL(0.0037mol)DIEA。将反应物于25℃搅拌24小时，然后通过用饱和碳酸氢钠水溶液处理进行后处理。将所得有机层用1N盐酸水溶液洗涤，然后用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后真空蒸发，得到棕色固体。将反应产物经硅胶柱色谱法(60-120目)采用80％己烷的乙酸乙酯溶液作为洗脱剂进行纯化，得到3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(2-氧代-丙烷-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺，为棕色固体：
                                                                         MSe/z(ES)502(M+1+，100％)；m.p.67-71℃；1H NMRδ12.71(s，1H)，8.02(d，J＝8.8，1H)，7.65-7.90(m，4H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，4.69(s，2H)，4.08-4.12(m，1H)，3.90(s，3H)，2.19(s，3H)，1.78-1.82(m，1H)，1.60-1.75(m，2H)，1.43-1.55(m，3H)，1.30-1.42(m，3H)，1.00-1.20(m 2H).
实施例3
3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(2-苯基-乙磺酰基)-苯基]-丙酰胺
Figure A20058001617900361
类似于实施例1和2制得标题化合物：
                                                           MS e/z(ES)548(M-1-，100％)；m.p.169-172℃；1H NMRδ12.69(s，1H)，8.03(d，J＝8.8，1H)，7.89(d，J＝8.0，2H)，7.64(d，J＝8.0，2H)，7.08-7.20(m，5H)，6.90(d，J＝8.8，1H)，4.08(t，J＝7.6，1H)，3.90(s，3H)，3.61-3.65(m，2H)，2.87-2.91(m，2H)，2.11-2.1 8(m，1H)，1.78-1.85(m，1H)，1.65-1.76(m，2H)，1.50-1.70(m，3H)，1.42-1.45(m，2H)，1.07-1.20(m，2H).
下述实施例可根据上述方法进行制备：
实施例4
Figure A20058001617900362
Figure A20058001617900371

Claims (27)

1.式(I)化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物或其可药用盐，
Figure A2005800161790002C1
其中
R1是氢、卤素、氰基、硝基、烷氧基、羧基、氨甲酰基或任选被取代的氨基；
R2是C3-C6环烷基或C3-C6杂环基；
R3是氢、卤素、氰基、低级烷基或低级烷氧基；
R4是-(CR5R6)m-W-R7，其中
R5和R6独立地是氢或任选被取代的低级烷基；或
R5和R6组合是亚烷基，所述亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3-至7-元环；
m是1-5的整数；
W是-NR8-，其中
R8是氢或低级烷基；或
R8是-C(O)R9、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10，其中
R9是任选被取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R10是氢或低级烷基；或
R10和R9组合是亚烷基，所述亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元环；或
W不存在，条件是当R5和R6是氢且m是整数1时，R7不是氢；
R7是氢、任选被取代的C1-C7烷基、环烷基、芳基或杂环基；或
R7和R8组合是亚烷基，所述亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元环。
2.权利要求1的化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物或其可药用盐，其中：
R1是氢、卤素、氰基、硝基、烷氧基、羧基、氨甲酰基或任选被取代的氨基；
R2是C3-C6环烷基或C3-C6杂环基；
R3是氢、卤素、氰基、低级烷基或低级烷氧基；
R4是-(CR5R6)m-W-R7，其中
R5和R6独立地是氢或任选被取代的低级烷基；
m是1-5的整数；
W是-NR8-，其中
R8是氢或低级烷基；或
R8是-C(O)R9、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10，其中
R9是任选被取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R10是氢或低级烷基；或
R10和R9组合是亚烷基，所述亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元环；或
W不存在，条件是当R5和R6是氢且m是整数1时，R7不是氢；
R7是氢、任选被取代的C1-C7烷基、环烷基、芳基或杂环基；或
R7和R8组合是亚烷基，所述亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元环。
3.权利要求2的化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物或其可药用盐，其中：
R1是氢、卤素、C1-C4烷氧基、羧基或氨甲酰基；
R2是C3-C5环烷基；
R3是氢；
R4是-(CR5R6)m-W-R7，其中
R5和R6是氢；
m是1-5的整数；
W是-NR8-，其中
R8是氢或低级烷基；或
R8是-C(O)R9、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10，其中
R9是任选被取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R10是氢或低级烷基；或
R10和R9组合是亚烷基，所述亚烷基与它们所连接的氮原子一起
形成5-至7-元环；或
W不存在，条件是当m是1时，R7不是氢；
R7是氢、任选被取代的C1-C7烷基、环烷基、芳基或杂环基；或
R7和R8组合是亚烷基，所述亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元环。
4.权利要求3的化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物或其可药用盐，具有式(IA)结构：
Figure A2005800161790004C1
其中：
R1是氢、卤素、C1-C4烷氧基、羧基或氨甲酰基；
R2是C3-C5环烷基；
m是1至5的整数
R7是氢、任选被取代的C1-C7烷基、环烷基、芳基或杂环基；
R8是氢或低级烷基；或
R8是-C(O)R9、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10，其中
R9是任选被取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R10是氢或低级烷基；或
R10和R9组合是亚烷基，所述亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元环；或
R8和R7组合是亚烷基，所述亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元环。
5.权利要求4的化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物或其可药用盐，其中R1是甲氧基。
6.权利要求4的化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物或其可药用盐，其中R2是环戊基。
7.权利要求4的化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物或其可药用盐，其中R1是甲氧基；且R2是环戊基。
8.权利要求4的化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物或其可药用盐，其中R7和R8组合是亚烷基，所述亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元环。
9.权利要求1的化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物或其可药用盐，其中：
R1是氢、卤素、氰基、硝基、烷氧基、羧基、氨甲酰基或任选被取代的氨基；
R2是C3-C6环烷基或C3-C6杂环基；
R3是氢、卤素、氰基、低级烷基或低级烷氧基；
R4是-(CR5R6)m-W-R7，其中
R5和R6组合是亚烷基，所述亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3-至7-元环；
m是1；
W不存在；
R7是氢。
10.权利要求9的化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物或其可药用盐，具有式(IB)结构：
Figure A2005800161790006C1
其中
R1是氢、卤素、C1-C4烷氧基、羧基或氨甲酰基；
R2是C3-C5环烷基；
R3是氢；
R是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨甲酰基、磺酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基。
11.权利要求10的化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物或其可药用盐，其中R1是甲氧基。
12.权利要求10的化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物或其可药用盐，其中R2是环戊基。
13.权利要求10的化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物或其可药用盐，其中R1是甲氧基；且R2是环戊基。
14.权利要求1的化合物，其选自：
3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(2-苯基-乙磺酰基)-苯基]-丙酰胺；
3-环戊基-2-(4-乙氧基甲磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；
3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(2-氧代-丙烷-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；
4-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(哌啶-4-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；
4-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-1，1-甲基-哌啶；
3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-N-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；和
2-{4-[1-(3-氰基-丙基)-哌啶-4-磺酰基]-苯基}-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；
或其对映异构体或其对映异构体混合物或其可药用盐。
15.活化哺乳动物的葡糖激酶活性的方法，该方法包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
16.治疗哺乳动物的与葡糖激酶活性相关的病症的方法，该方法包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
17.权利要求16的方法，该方法包括施用所述化合物与治疗有效量的抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂的组合。
18.治疗葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖的方法，该方法包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
19.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的化合物与一种或多种可药用载体的组合。
20.权利要求19的药物组合物，用于治疗葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖。
21.药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1的化合物与治疗有效量的抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂的组合。
22.权利要求21的药物组合物，用于治疗葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖。
23.权利要求19或21的药物组合物，用作药物。
24.权利要求19或21的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与葡糖激酶活性相关的病症。
25.权利要求1的化合物在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗与葡糖激酶活性相关的病症。
26.权利要求24或25的用途，其中与葡糖激酶活性相关的病症选自葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖。
27.权利要求1的化合物，用作药物。
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