NO325810B1

NO325810B1 - Isoindolin-1-onderivater, farmasoytiske forbindelser inneholdende slike, fremgangsmate for fremstilling av disse, slike forbindelser for anvendelse som legemiddel samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av diabetes

Info

Publication number: NO325810B1
Application number: NO20032674A
Authority: NO
Inventors: Kevin Richard Guertin
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2000-12-13
Filing date: 2003-06-12
Publication date: 2008-07-21
Also published as: IL156264A; YU47703A; SI1349856T1; EP1349856A2; CN1247574C; HRP20030450A2; CY1105587T1; PT1349856E; HUP0400587A2; AU2002238415B2; US20020082260A1; AU3841502A; HUP0400587A3; JP4021766B2; PE20020593A1; ATE297922T1; SK8732003A3; MXPA03005170A; PL366006A1; KR100520651B1

Description

Glucokinase (GK) er én av fire heksokinaser som er funnet hos pattedyr [Colowick, S.P., i The Enzymes, bd. 9 (P. Boyer, utg.) Academic Press, New York, NY, sidene 1-48, 1973]. Heksokinasene katalyserer de første trinn i metabolismen av glukose, dvs. omdannelsen av glukose til glukose-6-fosfat. Glucokinase har en begrenset cellulær fordeling, idet den blir funnet hovedsakelig i pankreas-|3-celler og parenchymale leverceller. I tillegg er GK et hastighetskontrollerende enzym for glukose-metabolisme i disse to celletyper som er kjent for å spille kritiske roller i hele kroppens glukose-homeostase [Chipkin, S.R., Kelly, K.L. og Ruderman, N.B. i Joslin' s Diabetes (C.R. Khan og G.C. Wier, utg.), Lea og Febiger, Philadelphia, PA, sidene 97-115,1994]. Konsentrasjonen av glukose ved hvilken GK viser halv-maksimal aktivitet er omtrent 8 mM. De andre tre heksokinaser er mettet med glukose ved meget lavere konsentrasjoner (<1 mM). Derfor stiger fluxen av glukose gjennom GK-veien ettersom konsentrasjonen av glukose i blodet øker fra fasting (5 mM) til postprandiale («10-15 mM) nivåer etter et karbohydrat-holdig måltid [Printz, R.G., Magnuson, M.A. og Granner, D.K. i Ann. Rev. Nutrition bd. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier og D.B. McCormick, utg.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, sidene 463-496,1993]. Disse funn bidro for over et tiår siden til den hypotesen at GK fungerer som en glukose- sensor i (3-celler og hepatocytter (Meglasson, M.D. og Matschinsky, F.M. Amer. J. Physiol. 246, E1-E13,1984). I de senere år har undersøkelser i transgene dyr bekreftet at GK faktisk spiller en kritisk rolle i hele kroppens glukose-homeostase. Dyr som ikke uttrykker GK dør i løpet av dager etter fødselen med alvorlig diabetes, mens dyr som overuttrykker GK, har forbedret glukose-toleranse (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10,1213-1218,1996). En økning i glukose-eksponering blir koblet gjennom GK i P-celler til øket insulinsekresjon og i hepatocytter til øket glykogen-avsetning og kanskje redusert glukose-produksjon.

Det funn at type II voksen-start diabetes hos unge (MODY-2) er forårsaket av tap av funksjonsmutasjoner i GK-genet indikerer at GK også fungerer som en glukose- sensor hos mennesker (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995). Ytterligere materiale som støtter en viktig rolle for GK i reguleringen av glukose-metabolisme hos mennesker ble frembrakt ved identifikasjon av pasienter som uttrykker en mutant form av GK med øket enzymatisk aktivitet. Disse pasienter viser en fastende hypoglykemi forbundet med et feilaktig forhøyet nivå av plasma-insulin (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998). Mens mutasjoner i GK-genet ikke er funnet i hoveddelen av pasienter med type II diabetes, vil forbindelser som aktiverer GK og, derved øker sensitivteten av GK-sensor- systemet fortsatt være anvendelige ved behandling av hyperglykemien karakteristisk for alle type II diabetes. Glucokinase-aktivatorer vil øke fluksen av glukose-metabolisme i (3-celler og hepatocytter, som vil kobles til øket insulin-sekresjon. Slike midler ville være anvendelige for behandling av type II diabetes.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse omfattende et amid med formelen:

A er usubstituert fenyl eller fenyl som kan være mono- eller di-substituert med halogen

eller mono-substituert med CpCio alkylsulfonyl, Ci-Qo alkyltio eller nitro;

R<1> er cykloalkyl som har fra 3 til 9 karbonatomer, eller alkyl som har fra 2 til 4

karbonatomer;

R er en usubstituert eller mono-substituert fem- eller seks-leddet heteroaromatisk ring forbundet med et ringkarbonatom til amingruppen som er vist, hvilken fem- eller seks-leddete heteroaromatiske ring inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra svovel, oksygen eller nitrogen, idet ett heteroatom er nitrogen som sitter i nabostilling til det forbindende ringkarbonatom, hvilken ring er monocyklisk ring eller kondensert til fenyl på to av dets ringkarbonatomer, idet nevnte mono-substituerte heteroaromatiske ring er monosubstituert på en stilling på et ring- karbonatom som er forskjellig fra nabostilling til nevnte forbindende karbonatom med en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-Cio alkyl, nitro, cyano, perfluor- C|-Cio alkyl; hydroksy, -

(CH2)„-OR<3>, -(CH2)n-C(0)-OR<3>, -(CH2)n-C(0)-NH-R<3>, -C(0)C(0)-OR<3> eller -(CH2)n-NHR<3;>

R er hydrogen eller C i -C i o alkyl; og

n er 0, 1,2, 3 eller 4;

eller farmasøytisk akseptable salter eller N-oksyder derav.

Fortrinnsvis er R en fem- eller seks-leddet heteroaromatisk ring forbundet med et ringkarbonatom til amingruppen vist i formel I, hvilken fem- eller seks-leddete heteroaromatiske ring inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra svovel, oksygen eller nitrogen, idet ett heteroatom er nitrogen som sitter i nabostilling til det forbindende ringkarbonatom. Denne ringen kan være monocyklisk eller kan være kondensert med fenyl på to av dens ringkarbonatomer. I henhold til en utførelsesform av oppfinnelsen kan det tilstøtende nitrogen i de nitrogen-holdige ringer foreligge i form av et N-oksyd hvor nitrogenet i nabostilling til ringkarbonatomet er omdannet til et N-oksyd. På den annen side kan forbindelser med formel I foreligge i form av farmasøytisk akseptable salter.

Forbindelsene med formel I er funnet å aktivere glucokinase in vitro. Glucokinase-aktivatorer er anvendelige for økning av insulinsekresjon ved behandling av type II diabetes.

Foreliggende oppfinnelse angår også et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller tilsetningsmiddel. Videre angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av slike forbindelser som terapeutisk aktive substanser så vel som anvendelse av dem for fremstilling av medikamenter for behandling eller forebygging av type II diabetes. Foreliggende oppfinnelse angår videre prosesser for fremstilling av forbindelsene med formel I.

Mer detaljert tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse omfattende et amid med formel I ovenfor eller et N-oksyd av amidet med formel I ovenfor, så vel som farmasøytisk akseptable salter derav.

I forbindelsen med formel I illustrerer "*" det asymmetriske karbonatom i denne forbindelsen. Forbindelsen med formel I kan foreligge som et racemat på det viste asymmetriske karbon. Imidlertid er "S" enantiomerer, hvor amidet foreligger i "S "konfigurasjonen på det asymmetriske karbon, foretrukket. Når fenylringen A er monosubstituert med C1-C10 alkylsulfonyl, nitro eller Ci-Cio alkyltio, er det foretrukket at den er substituert i 5- eller 6-stilling som angitt i formel I. Således, når A er fenyl substituert med nitro, er det foretrukket at denne substituenten er i stillingene 5 eller 6, så som 5-nitro-fenyl og 6-nitro-fenyl. ;I én utførelsesform av formel I er R<2->ringen som beskrevet ovenfor en enkel eller monocyklisk (ikke-kondensert) ring. Når R2 er en monocyklisk ring, er den fortrinnsvis substituert eller usubstituert pyridin. Ved en annen utførelsesform av formel I er R ry-ringen som beskrevet ovenfor en bicyklisk ring, dvs. er kondensert med fenyl. ;Om ikke annerledes definert i kravene gjelder de følgende definisjoner: ;Som anvendt her omfatter betegnelsen "lavere alkyl" både lineære og forgrenede alkylgrupper som har fra 1 til 10 og fortrinnsvis 3 til 9 karbonatomer, så som propyl, isopropyl, heptyl, og spesielt 2 til 4 karbonatomer. ;Som anvendt her betyr betegnelsen "cykloalkyl" en 3- til 9-leddet cykloalkylring, fortrinnsvis 5- til 8-leddet, for eksempel cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller cyklooktyl. ;Som anvendt her betyr "perfluor-lavere alkyl" hvilken som helst lavere alkylgruppe hvor alle hydrogenene i den lavere alkylgruppe er substituert eller erstattet av fluor. Blant de foretrukne perfluor-lavere alkylgrupper er trifluormetyl, pentafluoretyl, heptafluorpropyl, etc. ;Som anvendt her betyr "lavere alkyltio" en lavere alkylgruppe som definert ovenfor bundet til resten av molekylet gjennom svovelatomet i en tiogruppe. ;Som anvendt her betyr "lavere alkylsulfonyl" en lavere alkylgruppe som definert ovenfor bundet til resten av molekylet gjennom svovelatomet i en sulfonylgruppe. ;Som anvendt her blir betegnelsen "halogen" anvendt om hverandre med ordet "halogen", og betegner, hvis ikke annet er angitt, alle fire halogenatomer, dvs. fluor, klor, brom og jod. ;Som anvendt her betyr betegnelsen "N-oksyd" et negativt ladet oksygenatom som er kovalent bundet til et nitrogen som er positivt ladet i en heteroaromatisk ring. ;Som anvendt her betyr "heteroaromatisk ring" en fem- eller seks-leddet umettet karbacyklisk ring hvor ett eller flere karboner er erstattet med et heteroatom så som oksygen, nitrogen eller svovel. Den heteroaromatiske ring kan være en enkel cyklus eller kan være bicyklisk, dvs. dannet ved fusjon av to ringer. ;Den heteroaromatiske ring definert ved R ry kan være en usubstituert eller mono-substituert fem- eller seks-leddet heteroaromatisk ring som har fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen eller svovel og forbundet med et ringkarbon til aminet i amidgruppen som vist. Minst ett heteroatom er nitrogen og sitter i nabostilling til det forbindende ringkarbonatom. Om til stede, kan de andre heteroatomer være svovel, oksygen eller nitrogen. Ringen definert ved R<2> kan være en enkel cyklus. Slike heteroaromatiske ringer omfatter, for eksempel pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, isoksazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, oksazolyl og imidazolyl. En foretrukket heteroaromatisk ring er pyridinyl. Ringen definert ved R kan være bicyklisk, dvs. kan være kondensert med fenyl på to av dens fri ringkarbonatomer. Eksempler på slike ringer er benzimidazolyl, benzotiazolyl, kinolynyl, benzooksazolyl og så videre. Ringen definert ved R ry er forbundet via et ring- karbonatom til amidgruppe under dannelse av amidene med formel I.Ring- karbonatomet i den heteroaromatiske ring som er bundet via amidbindingen under dannelse av forbindelsen med formel I kan ikke inneholde noen som helst substituent. Når R<2> er en usubstituert eller mono-substituert fem-leddet heteroaromatisk ring, er de foretrukne ringer de som inneholder et nitrogenheteroatom i nabostilling til det forbindende ringkarbon og et andre heteroatom i nabostilling til det forbindende ring- karbon. ;Som anvendt her representerer -C(0)OR<3>;;og så videre. ;Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" som anvendes her omfatter hvilket som helst salt med både uorganiske eller organiske farmasøytisk akseptable syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, maursyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metansulfonsyre, para-toluen sulfonsyre og lignende. Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" omfatter også hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt basesalt så som aminsalter, trialkylaminsalter og lignende. Slike salter kan dannes meget lett av fagfolk på området ved anvendelse av standardteknikker. ;I løpet av reaksjonene gitt nedenfor i reaksjonsskjemaet og omtalen, kan de forskjellige funksjonelle grupper så som den frie karboksylsyre eller hydroksygrupper beskyttes via konvensjonelle hydrolyserbare ester- eller eterbeskyttelsesgrupper. Som anvendt her angir betegnelsen "hydrolyserbare ester- eller eterbeskyttelsesgrupper" hvilken som helst ester eller eter som konvensjonelt blir anvendt for beskyttelse av karboksylsyrer eller alkoholer som kan hydrolyseres, hvilket gir de respektive karboksyl- eller hydroksylgrupper. Eksempler på estergrupper som er anvendelige for formålet, er de hvor acylgruppene er avledet fra en lavere alkan-, aryl-lavere-alkan- eller lavere-alkandikarboksylsyre. Blant de aktiverte syrer som kan anvendes for å danne slike grupper er syreanhydrider, syrehalogenider, fortrinnsvis syreklorider eller syre- bromider avledet fra aryl- eller lavere-alkansyrer. Eksempler på anhydrider er anhydrider avledet fra monokarboksylsyrer så som eddiksyreanhydrid, benzosyreanhydrid og lavere-alkandikarboksylsyreanhydrider, f.eks. ravsyreanhydrid så vel som klorformiater f.eks. triklor, idet etylklorformiat er foretrukket. En egnet eter-beskyttelsesgruppe for alkoholer er for eksempel tetrahydropyranyleterene så som 4-metoksy-5,6-dihydroksy-2H-pyranyletere. Andre er aroylmetyletere så som benzyl-, benzhydryl- eller trityletere eller oc-lavere-alkoksy-lavere-alkyletere, for eksempel metoksymetyl eller allyletere eller alkylsilyletere så som trimetylsilyleter. ;Tilsvarende angir betegnelsen "aminobeskyttelsesgruppe" hvilken som helst konvensjonell aminobeskyttelsesgruppe som kan avspaltes, hvilket gir den fri aminogruppe. De foretrukne beskyttelsesgrupper er de konvensjonelle amino-beskyttelsesgrupper anvendt i peptidsyntese. Spesielt foretrukket er de amino-beskyttelsesgrupper som er spaltbare under mildt sure betingelser fra ca. pH 2 til 3. Spesielt foretrukne amino beskyttelsesgrupper er t-butyl-karbamat (BOC), benzyl-karbamat (CBZ) og 9-fluorenylmetylkarbamat (FMOC). ;I en foretrukket forbindelse med formel I er R<1> cykloalkyl som har fra 5 til 8 karbonatomer, og R fy er en usubstituert eller mono-substituert fem- eller seks-leddet heteroaromatisk ring forbundet med en ringkarbonatom til amingruppen som vist, hvilken fem- eller seks-leddete heteroaromatiske ring inneholder fra 1 til 2 heteroatomer valgt fra svovel, oksygen eller nitrogen, idet ett heteroatom er nitrogen som er i nabostilling til det forbindende ringkarbonatom, hvilken ring kan være en enkel cyklus eller kan være kondensert til en fenyl på to av dens ringkarbonatomer, idet nevnte mono-substituerte heteroaromatiske ring er monosubstituert i en stilling på et ring- karbonatom forskjellig fra i nabostilling til nevnte forbindende karbonatom med en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen eller C|-Cio alkyl (Formel AB). R2 som beskrevet i Formel AB kan være en monocyklisk ring (Formel A) eller kan være en bicyklisk ring gjennom kondensasjon med fenyl (Formel B). I forbindelser med formel A er det spesielt foretrukket at R 9 er substituert eller usubstituert pyridin. Det er også foretrukket at R 1 er cykloheksyl. Fenyl A er fortrinnsvis usubstituert. ;I en foretrukket forbindelse med formel I er R<1> cykloheksyl, og R2 er en monocyklisk ring (Formel A-I). Det er foretrukket i forbindelser med formel A-I at fenyl A er usubstituert. Det er spesielt foretrukket at R er substituert eller usubstituert pyridin. ;I én utførelsesform av formel A-I er R usubstituert pyridin og i en annen er R et mono-substituert pyridin. Fortrinnsvis er substituenten halogen så som brom, fluor eller klor eller Ci-Qo alkyl så som metyl. ;I én utførelsesform av formel A-I er R2 et mono-substituert pyrimidin. Fortrinnsvis er substituenten Ci-Cio alkyl, så som metyl, og fenyl A er usubstituert. R<2> kan også være et usubstituert pyrimidin med formel A-I. Fortrinnsvis er fenyl A usubstituert eller substituert med Ci-Cio alkylsulfonyl i 4- eller 7-stilling. ;I én utførelsesform av formel A-I er R2 usubstituert tiazol. I foretrukne slike forbindelser er A fenyl usubstituert eller substituert med klor i stillinger 5 og 6 eller substituert med nitro i stillinger 5 eller 6 eller substituert med halogen eller Ci-Cio alkylsulfonyl i stillinger 4 eller 7. ;I én utførelsesform av formel A-I er R2 et mono-substituert tiazol. Fortrinnsvis er substituenten halogen, og A er fenyl usubstituert eller substituert med klor i stillinger 5 og 6 eller substituert med nitro i stillinger 5 eller 6 eller substituert med halogen eller Ci-Cio alkylsulfonyl i stillinger 4 eller 7. ;I én utførelsesform av formel A-I er R2 et usubstituert pyrazin. A er fortrinnsvis fenyl usubstituert eller substituert med halogen eller Ci-Cio alkylsulfonyl i stillingene 4 eller 7. ;I én utførelsesform av formel A-I hvor R<1> er cyloheksyl og R2 er en monocyklisk ring, er R usubstituert imidazol og fenyl, og A er fortrinnsvis usubstituert fenyl. ;Ved en annen utførelsesform av formel I eller med formel A er fenyl A usubstituert, R2 er en monocyklisk ring og det er foretrukket at R<2> er substituert eller usubstituert tiazol. ;(Formel A-2). I noen forbindelser med formel A-2 er R<1> cyklopentyl, i andre, er R<1 >cykloheptyl og i andre er R<1> cyklooktyl. ;I en foretrukket forbindelse med formel I hvor R fy er en bicyklisk heteroaromatisk ring gjennom fusjon med fenyl på to av dens ringkarbonatomer og R<1> er cykloheksyl (Formel B-l). I forbindelser med formel B-l er det foretrukket at fenyl A er usubstituert. Det er videre foretrukket at R ry er benztiazol, benzimidazol, benzoksazol eller kinolin, alle fortrinnsvis usubstituert. ;I én foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen ér A usubstituert fenyl eller fenyl som kan være substituert med fluor, C1-C10 alkylsulfonyl eller Ci-Cio alkyltio i stilling 4 eller 7 eller med klor i stilling 5 eller 6 eller 5 og 6 eller med brom eller nitro i stilling 5 eller 6. I en annen foretrukket utførelsesform er A usubstituert fenyl eller fenyl som kan være mono- eller di-substituert med halogen eller mono-substituert med Ci-Cio alkylsulfonyl eller nitro. Mest foretrukket er A usubstituert fenyl eller fenyl monosubstituert med halogen, fortrinnsvis med fluor. ;I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er R<1> cykloalkyl som har fra 3 til 9, fortrinnsvis fra 5 til 8 karbonatomer. Mest foretrukne rester R<1> er cyklopentyl eller cykloheksyl. ;I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er R2 en usubstituert eller mono-substituert fem- eller seks-leddet heteroaromatisk ring forbundet med et ring- karbonatom til amingruppen som vist, hvilken fem- eller seks-leddete heteroaromatiske ring inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra svovel, oksygen eller nitrogen, idet ett heteroatom er nitrogen som er i nabostilling til det forbindende ringkarbonatom, hvilken ring er en monocyklisk ring eller kondensert med fenyl på to av dets ringkarbonatomer, idet nevnte mono-substituerte heteroaromatiske ring er monosubstituert i en stilling på et ringkarbonatom forskjellig fra i nabostilling til nevnte forbindende karbonatom med en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen eller Ci-Cio alkyl. I en annen foretrukket utførelsesform er R ry er en heteroaromatisk ring valgt fra tiazolyl, kinolinyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, imidazolyl, benzoimidazolyl, benzotiazolyl eller benzooksazolyl, idet nevnte heteroaromatiske ring eventuelt er monosubstituert med halogen, fortrinnsvis klor eller brom eller Ci-Cio alkyl, fortrinnsvis metyl. Mer foretrukne heteroaromatiske ringer rester R2 er valgt fra tiazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl eller pyridyl, idet nevnte heteroaromatiske ring eventuelt er monosubstituert med halogen, fortrinnsvis brom eller klor eller Ci-Cio alkyl, fortrinnsvis metyl. Mest foretrukne rest R<2> er en usubstituert heteroaromatisk ring valgt fra tiazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl eller pyridyl eller en monosubstituert heteroaromatisk ring valgt fra tiazolyl substituert med klor eller pyridyl substituert med klor, brom eller Ci-Cio alkyl, fortrinnsvis metyl. ;Foretrukne forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse er valgt fra gruppen bestående av: (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyridin-2-yl-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(4-fluor- 1-okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyridin-2-yl-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(7-fluor-1 -okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyridin-2-yl-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(4-klor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyridin-2-yl-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(7-klor-l-okso-l,3dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyridin-2-yl-propionamid, ;(R)-N-(5-brom-pyridin-2-yl)-3-cykloheksyl-2-( 1-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-5-klor-pyridin-2-yl-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-4-metyl-pyridin-2-yl-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-5-metyl-pyridin-2-yl-propionamid, ;3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrimidin-4-yl-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(4-metylsulfonyl-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrimidin-4-yl-propionamid, ;(S)- 3-cykloheksyl-2-(7-metylsulfonyl-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrimidin-4-yl-propionamid, ;(S)-N-3-cykJoheksyl-N-(2-metyl-pyrimidin-4-yl)-2-(l-okso-13-dmydro-isoind yl)-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, ;(R)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(5,6-diklor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(4-klor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(4-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(7-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(4-metylsulfonyl-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(7-metylsulfonyl-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(5-nitro-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl - propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(6-nitro-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, ;(S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl) propionamid, ;(S)-N-(5-brom-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, ;(S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(5,6-diklor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, ;(S)-N-(5-brom-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(5,6-diklor- 1-okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, ;(S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(4-klor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, ;(S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(7-klor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, ;(S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(5-nitro-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, ;(S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(6-nitro-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, ;(S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(4-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, ;(S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(7-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(4-fluor-1 -okso-1,3dihydro-isoindol-2-yl)-N- pyrazin-2-yl-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(7-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(4-metylsulfonyl-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(7-metylsulfonyl-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(4-klor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-N-(lH-imidazol-2-yl)-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl) propionamid, ;3-cyklopentyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, ;N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, ;3-cykloheptyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, ;N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheptyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, ;3-cyklooktyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, ;(S)-N-benzotiazol-2-yl-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, ;(S)-N-(lH-benzoimidazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, ;(S)-N-benzooksazol-2-yl-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-kinolin-2-yl-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(7-klor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-(l-oksy-pyridin-2-yl)-propionamid og ;(S)-3-cykloheksyl-2-(7-klor-l-okso-l,3dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid. ;Mest foretrukne forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse er valgt fra gruppen bestående av: 3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrimidin-4-yl-propionamid, ;N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(l-okso-13-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-5-klor-pyridin-2-yl-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(4-fluor-l-okso-l,3dihydro-isoindol-2-yl)-N- pyrazin-2-yl-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(4-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-13-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyridin-2-yl-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, ;(S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-13-dihydro-isoindol-2-yl)-N-5-metyl-pyridin-2-yl-propionamid og ;(R)-N-(5-brom-pyridin-2-yl)-3-cykloheksyl-2-( 1-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid. ;Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved de følgende Reaksjonsskjemaer hvor fenyl A, R , R og R er som i formel I. ;Ra = halogen, Rb = H eller halogen Ra = nitro, Rb = H ;Ra = lavere alkyltio, lavere alkylsulfonyl, Rb = H ;Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan oppnås ved omsetning av substituert orto-fenylendialdehyd 1 eller 1', med aminosyrederivat 2 eller 2' i et egnet løsningsmiddel så som acetonitril, for å oppnå karboksylsyrederivat 3 eller 3'. 3 eller 3' kan deretter kobles med et egnet heteroaromatisk amin H2N-R<2> under konvensjonelle reaksjonsbetingelser for amidbindingsdannelse for å oppnå forbindelsene med formel I. ;Forbindelser med formel I hvor fenyl A er substituert med halogen (oppnådd fra en halogenftalsyre) eller nitro blir fremstilt som beskrevet i Skjema 2 ovenfor hvor 4 er en egnet kommersielt tilgjengelig substituert ftalsyre. De substituerte orto-fenylen-dialdehyder 1 eller 1' kan fremstilles ved reduksjon av ftalsyrene 4 til diol- mellom-produktene fulgt av oksydasjon for å gi 1'. ;Forbindelser med formel I hvor fenyl A er substituert med lavere alkylsulfonyl kan fremstilles ved å starte fra en ftalsyre 4 hvor Ra er fluor og Rb er hydrogen ved en flertrinnsekvens: ;a) omdannelse til den tilsvarende dimetylester med svovelsyre i metanol ;b) nukleofil fortrengning av fluorid med natriumtiometoksyd i et egnet løsningsmiddel ;så som dimetylsulfoksyd for å få 4 når Ra er lavere alkyltio, ;c) reduksjon av den resulterende ftalsyre 4 når Ra er lavere alkyltio til diolen, fulgt av oksydasjon til det tilsvarende orto-fenylendialdehyd 1 når Ra er lavere alkyltio d) omsetning av orto-fenylendialdehydet 1 når Ra er lavere alkyltio en aminosyre 2 i tilbakeløpskokende acetonitril, hvilket gir en blanding av de lavere alkyltio-, lavere ;alkyltiokarboksylsyre-isomerer 3 og ;e) kobling med H2N - R for å få forbindelser med formel I hvor Ra er lavere alkyltio. ;Forbindelser med formel I hvor Ra er lavere alkylsulfonyl og Rb er hydrogen, kan oppnås ved først å oksydere de lavere alkylisomerer fra trinn (d) ovenfor med hydrogenperoksyd for å danne den lavere alkylsulfonylkarboksylsyre med formel 3 (Ra er lavere alkylsulfonyl, Rb er hydrogen) og deretter kobling av den resulterende karboksylsyre med formel 3 med H2N - R<2> for å få forbindelsen med formel I, hvor Ra er lavere alkylsulfonyl. ;Forbindelser med formel I hvor R<1> er C3 - Cg-cykloalkyl eller C2 - C4-alkyl (i R, S eller racemisk form) blir oppnådd som beskrevet ovenfor hvor 2 eller 2' er en egnet kommersielt tilgjengelig aminosyre. Aminosyren 2 eller 2' kan også oppnås i henhold til Skjema 3 fra 5. 5 blir fremstilt i henhold til litteraturprosedyren (se 0'Donnell, M.J.; Polt, R.L. J. Org. Chem. 1982, 41, 2663-2666) og kan omsettes under basiske betingelser med et egnet alkylhalogenidreagens substituert med den ønskede R<1> for å oppnå etter sur hydrolyse hvilken som helst aminosyre 2. Alkylhalogenidreagenset kan oppnås kommersielt eller fremstilles ved anvendelse av konvensjonelle metoder. ;Forbindelser med formel I hvor R<2> er som beskrevet i formel I, kan oppnås ved kobling det ønskede heteroaromatiske amin (som er kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles ved konvensjonelle metoder) til karboksylsyrederivat 3 eller 3' under konvensjonelle betingelser for omsetning av et amin med en syre. N-oksyd-heteroaromatisk amin (for eksempel 2-aminopyridin-N-oksyd) kan kobles til 3 eller 3', eller den tilsvarende forbindelse med formel I kan oksyderes på en usubstituert R<2->ring ved kjente metoder for å oppnå et N-oksyd. ;Hvis det er ønsket å fremstille R- eller S-isomeren av forbindelsen med formel I, kan denne forbindelsen separeres i disse isomerer ved konvensjonelle fysikalske eller kjemiske midler. Et fysikalsk middel for separering involverer spaltning av enantiomert par av forbindelser med formel 1 ved anvendelse av et høy-ytelses væskekromatografi-instrument utstyrt med en kromatografisk kolonne påsatt et chiralt middel. Blant de foretrukne kjemiske midler å reagere mellomprodukt karboksylsyren 3 eller 3' med en optisk aktiv base. Hvilken som helst konvensjonell optisk aktiv base kan anvendes å utføre denne spaltning. Blant de foretrukne optisk aktive baser er de optisk aktive aminbaser så som alfa-metylbenzylamin, kinin, dehydroabietylamin og alfa-metylnaftylamin. Hvilke som helst av de konvensjonelle teknikker anvendt ved optisk adskillelse av organiske syrer med optisk aktive organiske amin-baser kan anvendes for å utføre denne reaksjonen. ;I spaltningstrinnet blir 3 eller 3' omsatt med den optisk aktive base i et inert organisk løsningsmiddelmedium for å danne salter av det optisk aktive amin med begge R- og S-isomerene av 3 eller 3'. Ved dannelsen av disse salter er temperaturer og trykk ikke kritiske, og saltdannelsen kan skje ved romtemperatur og atmosfærisk trykk. R- og S-saltene kan separeres ved hvilken som helst konvensjonell metode så som fraksjonert krystallisering. Etter krystallisering kan hver av saltene omdannes til de respektive 3 eller 3' i R- og S-konfigurasjonen ved hydrolyse med en syre. Blant de foretrukne syrer er fortynnete vandige syrer, dvs. fra ca. 0,001N til 2N vandige syrer, så som vandig svovelsyre eller vandig saltsyre. Konfigurasjonen av 3 eller 3' som dannes i denne metoden ved spaltning utføres gjennom hele reaksjonsskjemaet for å danne den ønskede R-eller S-isomer med formel I eller II. Separering av R- og S-isomerer kan også oppnås ved anvendelse av en enzymatisk esterhydrolyse av hvilke som helst lavere alkylesterderivater av 3 eller 3' (se for eksempel Ahmar, M.; Girard, C; Bloch, R, Tetrahedron Lett, 1989, 7053), som resulterer i dannelsen av tilsvarende chirale syre og chirale ester. Esteren og syren kan separeres ved hvilken som helst konvensjonell metode for separating av en syre fra en ester. En annen foretrukket metode for spaltning av racemater av forbindelsene 3 eller 3' er via dannelsen av tilsvarende diastereomere estere eller amider. Disse diastereomere estere eller amider kan fremstilles ved kobling av karboksylsyrene 3 eller 3' med en chiral alkohol eller et chiralt amin. Denne reaksjonen kan utføres ved anvendelse av hvilken som helst konvensjonell metode for kobling av en karboksylsyre med en alkohol eller et amin. De tilsvarende diastereomerene av derivatene av karboksylsyrer 3 eller 3' kan deretter separeres ved anvendelse av hvilken som helst konvensjonell separeringsmetode, så som HPLC. De resulterende rene diastereomere estere eller amider kan deretter hydrolyseres, hvilket gir de tilsvarende rene R- eller S-isomerer. Hydrolyse-reaksjonen kan utføres ved anvendelse av konvensjonelle kjente metoder for å hydrolysere en ester eller et amid uten racemisering. ;På basis av deres evne til å aktivere glucokinase kan forbindelsene ovenfor med formel I anvendes som medikamenter for behandling av type II diabetes. Derfor, som nevnt tidligere, er medikamenter inneholdende en forbindelse med formel I også en gjenstand for foreliggende oppfinnelse, liksom en fremgangsmåte for fremstilling av slike medikamenter, hvilken fremgangsmåte omfatter å bringe én eller flere forbindelser med formel I, og om ønsket én eller flere andre terapeutisk verdifulle substanser i en galenisk administreringsform, f.eks. ved å kombinere en forbindelse med formel I med en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller tilsetningsmiddel. ;De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, for eksempel i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde eller myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administrering kan også utføres rektalt, for eksempel ved anvendelse av suppositorier; lokalt eller perkutant, for eksempel ved anvendelse av salver, kremer, geler eller løsninger; eller parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært, subkutant, intrathekalt eller transdermalt, ved anvendelse av for eksempel injiserbare løsninger. Videre kan administrering utføres sublingualt eller som en aerosol, for eksempel i form av en spray. For fremstilling av tabletter, belagte tabletter, dragéer eller harde gelatinkapsler kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blandes med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske tilsetningsmidler. Eksempler på egnede tilsetningsmidler for tabletter, dragéer eller harde gelatinkapsler omfatter laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum eller stearinsyre eller salter derav. Egnede tilsetningsmidler for anvendelse med myke gelatinkapsler omfatter for eksempel vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste eller flytende polyoler etc.; avhengig av typen av de aktive bestanddelene kan det imidlertid være tilfelle at ingen tilsetningsmidler er nødvendig overhodet for myke gelatinkapsler. For fremstilling av løsninger og siruper kan tilsetningsmidler som kan anvendes omfatte for eksempel vann, polyoler, sakkarose, invert sukker og glukose. For injiserbare løsninger kan tilsetningsmidler som anvendes omfatte for eksempel vann, alkoholer, polyoler, glyserol og vegetabilske oljer. For suppositorier og lokal eller perkutan applikasjon kan det som tilsetningsmidler anvendes for eksempel naturlige eller herdede oljer, vokser, fett og halvfaste eller flytende polyoler. De farmasøytiske preparater kan også inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgerings-midler, søtningsmidler, fargemidler, luktmidler, salter for variasjon av osmotisk trykk, buffere, belegningsmidler eller antioksydasjonsmidler. Som nevnt tidligere kan de også inneholde andre terapeutisk verdifulle midler. Det er en forutsetning at alle tilsetningsmidler anvendt ved fremstilling av fremstillingene er ikke-toksiske. ;Foretrukne anvendelige former er intravenøs, intramuskulær eller oral administrering, mest foretrukket er oral administrering. Dosene ved hvilke forbindelsene med formel I blir administrert i effektive mengder avhenger av typen av den spesifikke aktive bestanddel, alderen og behovet til pasienten og applikasjonsformen. Generelt kommer doser på ca. 1-100 mg/kg kroppsvekt pr. dag i betraktning. ;Foreliggende oppfinnelse vil bedre forstås fra de følgende eksempler. ;Synteseeksempler ;Eksempel 1 ;(S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid ;;Trinn A: (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre ;En blanding av (S)-(+)-a-aminocykloheksanepropionsyre-hydrat (5,00 g; 29,2 mmol) og ftalsyredikarboksaldehyd (4,21 g; 31,3 mmol) i acetonitril (120 ml) ble tilbakeløpskokt i 20 timer under nitrogen. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble videre avkjølt til 0°C. Det faste stoffet ble filtrert fra og vasket én gang med kald acetonitril (50 ml), hvilket ga 6,54 g (78%) (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre som et hvitt, fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C17H21NO3 (M<+>) 287,1521, funnet 287,1521. ;Trinn B: (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid ;Til en løsning av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (fremstilt i Trinn A, 286 mg; 1,0 mmol), Ø-benzotriazol-l-yl-AWA^AT-tetrametyluronium heksafluorfosfat (BOP, 500 mg; 1,1 mmol) og 2-aminotiazol (125 mg; 1,2 mmol) i tørr metylenklorid (10 ml) ved 0°C sattes iV,iV-diisopropyletylamin (0,55 ml; 3,1 mmol) dråpevis. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt natten over. Blandingen ble deretter fordelt med vann, og det organiske sjiktet vasket med saltvann, tørket (MgSCU), filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga en rå rest. Flashkromatografi (Biotage 40S; elueringsmiddel: 3% metanol/metylenklorid) ga 325 mg (75%) av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid som et lyst brunt skum: EI-HRMS m/e beregnet for C20H23N3O2S (M<+>) 369,1511, funnet 369,1513. ;Eksempel 2 ;(S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl) propionamid ;;Denne forbindelsen ble fremstilt gjennom BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (fremstilt i Trinn A av Eksempel 1; 120 mg; 0,42 mmol) og 2-amino-5-klortiazol hydroklorid (90 mg; 0,51 mmol) på en måte lignende den som ble anvendt for fremstilling av (S)-3-cykloheksyl-2-( 1-okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid som beskrevet i Eksempel 1, Trinn B) for å gi N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl) propionamid som et hvitt, fast stoff i 59% utbytte: EI-HRMS m/e beregnet for C20H22CIN3O2S (M<+>) 403,1121, funnet 403,1124. ;Eksempel 3 ;(S)-N-(5-brom-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid ;;Til en suspensjon av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isomdol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (Fremstilt i Eksempel 1; 21 mg; 0,06 mmol) og N-bromsuccinimid (11 mg; 0,06 mmol) i vannfri karbontetraklorid (1,0 ml) sattes benzoylperoksyd (1 mg; 0,004 mmol). Blandingen ble rørt ved 95°C i et forseglet rør. Etter 1,5 timer ble N-bromsuccinimid (2 mg) og benzoylperoksyd (1 mg) tilsatt og blandingen rørt i 30 min. til. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble tatt opp med etylacetat og vasket med vann. Det organiske ekstrakten ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Det rå residuet ble renset ved flashkromatografi (Biotage 12S, elueringsmiddel: 20% etylacetat / heksaner, hvilket ga 15 mg (58%) N-(5-brom-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid som et grått skum: EI-HRMS m/e beregnet for C2oH23BrN302S (M<+>) 447,0616, funnet 447,0623. ;Eksempel 4 ;(S)-3-cykloheksyl-2-(5,6-diklor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid ;;Trinn A: 4,5-diklor-l,2 -di-hydroksymetyl benzen ;Til en omrørt løsning av boran-tetrahydrofurankompleks (45 ml 1,5 M løsning i tetrahydrofuran/dietyleter) avkjølt til 0°C under nitrogen sattes en løsning av 4,5-diklorftalsyre (5,013 g; 21,1 mmol) i tetrahydrofuran (35 ml) dråpevis over et 20 ;minutters tidsrom. Ved slutten av tilsetningen ble blandingen rørt i 2,5 timer ved 0°C. Blandingen ble behandlet ved langsom tilsetning av metanol inntil gassutvikling opphørte. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og løsningsmidlet fjernet i vakuum. ;Residuet ble tatt opp med etylacetat, vasket med mettet natriumbikarbonat-løsning fulgt av saltvannsløsning. Det organiske ekstraktet ble tørket (natriumsulfat), filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 4,41 g (100%) 4,5-diklor-l,2 -di-hydroksymetyl-benzen som et hvitt, fast stoff: ES-LRMS beregnet for C8H7CI2O2 (M<+> - 1) 205, funnet 205. ;Trinn B: 4,5-diklorftaM,2-dikarboksaldehyd ;Til en omrørt løsning av oksalylklorid (2,6 ml; 29,2 mmol) i vannfritt metylenklorid (35 ml) under nitrogen ved -78°C sattes en løsning av dimetylsulfoksyd (4,2 ml; 59,1 mmol) i metylenklorid (10 ml) dråpevis. Løsningen ble rørt i 10 minutter, og deretter ble en løsning av 4,5-diklor-l,2 -di-hydroksymetylbenzen (2,50 g; 12,1 mmol) oppløst i 16 ml 1:1 metylenklorid/dimetylsulfoksyd tilsatt dråpevis. Den resulterende blanding ble rørt ved -78°C i 2 timer . Trietylamin (30 ml; 17,6 mmol) ble tilsatt langsomt over 15 minutter, og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med kaldt vann (150 ml) og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble vasket med IN HC1, tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvilket ga 2,58 g 4,5-diklorftal-1,2 -dikarboksaldehyd som et gult, fast stoff: ES-LRMS beregnet for C8H3O2 (M<+> -1) 201, funnet 201. ;Trinn C: (S)-3-cykloheksyl-2-(5,6-diklor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre ;En blanding av (S)-(+)-a-aminocykloheksanepropionsyre-hydrat (1,05 g; 5,83 mmol) og 4,5-diklorftal-dikarboksaldehyd (fremstilt i Trinn B; 1,25 g; 5,86 mmol) i acetonitril (35 ml) ble tilbakeløpskokt under argon i 72 timer. Blandingen fikk deretter avkjøles og fikk stå ved romtemperatur i 2 timer. Det faste stoffet ble filtrert fra og vasket én gang med kald acetonitril, hvilket ga 1,33 g (64%) (S)-3-cykloheksyl-2-(5,6-diklor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre som et lysebrunt, fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C17H19CI2NO3 (M<+>) 355,0742, funnet 355,0747. ;Trinn D: (S)-3-cykloheksyl-2-(5,6-diklor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid ;BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(5,6-diklor-1 -okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (fremstilt i Trinn C; 248 mg; 0,70 mmol) og 2-aminotiazol (91 mg; 0,88 mmol) på en måte lignende til den anvendt for fremstilling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (beskrevet i Eksempel 1, Trinn B) ga (S)-3-cykloheksyl-2-(5,6-diklor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid som et beige skum i 35% utbytte: EI-HRMS m/e beregnet for C20H21CI2N3O2S (M<+>) 437,0731, funnet 437,0725. ;Eksempel 5 ;(S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(5,6-diklor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid ;;Denne forbindelsen ble fremstilt ved BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(5,6-diklor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 4, Trinn C; 250 mg; 0,70 mmol) og 2-amino-5-klortiazol hydroklorid (154 mg; 0,88 mmol) på en måte lignende til den anvendt for fremstilling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (beskrevet i Eksempel 1, Trinn B) som ga N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(5,6-diklor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid som et beige, fast stoff i 37% utbytte: EI-HRMS m/e beregnet for ;C20H20CI3N3O2S (M<+>) 471,0342, funnet 471,0345. ;Eksempel 6 ;(S)-N-(5-brom-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl--2-(5,6-diklor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid ;;Denne forbindelsen ble fremstilt ved BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(5,6-diklor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 4, Trinn C; 248 mg; 0,70 mmol) og 2-amino-5-bromtiazol hydroklorid (154 mg; 0,89 mmol) på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (beskrevet i Eksempel 1, Trinn B) for å gi N-(5-brom-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(5,6-diklor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid som et beige, fast stoff i 40% utbytte: EI-HRMS m/e beregnet for C2oH2oBrCl2N302S (M<+>) 514,9837, funnet 514,9836. ;Eksempel 7 ;(S)-N-(lH-benzoimidazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid ;;Denne forbindelsen ble fremstilt ved BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 1, Trinn A, 287 mg; 1,0 mmol og 2-amino-benzimidazol (119 mg; 1,0 mmol) på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (beskrevet i Eksempel 9, Trinn B) for å oppnå rått N-(5-brom-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(5,6-diklor-l-okso-l,3-dmydro-isoindol-2-yl)-propionamid. Råproduktet ble renset ved revers-fase-HPLC (Rainin Dynamax SD-1 instrument) ved anvendelse av en gradient på 10% acetonitril/vann/0,1% trifluoreddiksyre til 100% acetonitril på en Cis kolonne. De samlede fraksjoner inneholdende produkt ble inndampet for å fjerne mesteparten av acetonitrilet og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket (natriumsulfat) og inndampet i vakuum, hvilket ga 240 mg (60%) (S)-N-(IH-benzoimidazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid som et hvitt, fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C24H26N4O2 (M<+>) 402,2056, funnet 402,2056. ;Eksempel 8 ;(S)-N-benzotiazol-2-yl-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid ;;Denne forbindelsen ble fremstilt ved BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 1, Trinn A, 144 mg; 0,5 mmol) og 2-amino-benzotiazol (81 mg; 0,55 mmol) på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (beskrevet i Eksempel 9, Trinn B) for å oppnå rått N-benzotiazol-2-yl-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, elueringsmiddel: 35% etylacetat/heksaner), hvilket ga 185 mg (44%) (S)-N-benzotiazol-2-yl-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid som et hvitt, fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C24H25N3O2S (M<+>) 419,1667, funnet 419,1661. ;Eksempel 9 ;(R)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid ;;Trinn A: (R)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre ;En blanding av (R)-(+)-a-aminocykloheksanepropionsyre-hydroklorid (2,69 g; 15,7 mmol) og ftaldikarboksaldehyd (2,50 g; 14,6 mmol) i acetonitril (60 ml) ble tilbakeløpskokt i 42 timer under nitrogen. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur og videre avkjølt til 0°C. Det faste stoffet ble filtrert fra og vasket én gang med kald acetonitril, hvilket ga 2,65 g (63%) av (R)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre som et hvitt, fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C17H21NO3 (M<+>) 287,1521, funnet 287,1523. ;Trinn B: (R)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-y]-propionamid ;Til en løsning av (R)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (fremstilt i Trinn A, 144 mg; 0,5 mmol), Ø-benzotriazol-l-yl-iV.iV.AP.iV-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (BOP, 268 mg; 0,55 mmol) og 2-aminotiazol (50 mg; 0,5 mmol) i tørt metylenklorid (3 ml) ved romtemperatur sattes Af,/V-diisopropyletylamin (0,20 ml; 1,15 mmol) dråpevis. Blandingen ble rørt i 1 time. Blandingen ble deretter fortynnet med metylenklorid og vasket med vann. Det organiske sjiktet ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga et rått restidue. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, elueringsmiddel: 30% etylacetat/heksaner) ga 150 mg (81%) (R)-3-cykloheksyl-2-( 1 -okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid som et gråhvitt skum: EI-HRMS m/e beregnet for C20H23N3O2S (M<+>) 369,1511, funnet 369,1511. ;Eksempel 10 ;(S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-kinolin-2-yl-propionamid ;;Denne forbindelsen ble fremstilt ved BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (fremstilt i Trinn A av Eksempel 1; 288 mg; 1,0 mmol) og 2-aminokinolin (180 mg; 1,2 mmol) på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid som beskrevet i Eksempel 1, Trinn B) for å oppnå 3-cykloheksyl-2-(l-okso-I, 3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-kinolin-2-yl-propionamid som et hvitt, fast stoff i 99% utbytte: EI-HRMS m/e beregnet for C26H27N3O2 (M<+>) 413,2103, funnet 413,2103. ;Eksempel 11 ;II, L (S)-3-cykloheksyl-2-(5-nitro-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid og 11,2. (S)-3-cykloheksyl-2-(6-nitro-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid ;;Trinn A: 4-nitro-l,2 -di-hydroksymetyl benzen ;Til en omrørt løsning av boran.tetrahydrofuran-kompleks (70 ml 1,5 M løsning i tetrahydrofuran/dietyleter) avkjølt til 0°C under nitrogen sattes en løsning av 4-nitroftalsyre (7,01 g; 33,2 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) dråpevis over et 20 minutters tidsrom. På slutten av tilsetningen ble blandingen rørt i 3,5 timer ved 0°C. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter tilbakeløpskokt i 18 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, behandlet med metanol og inndmapet i vakuum. Residuet ble tatt opp med etylacetat, vasket med mettet natriumbikarbonat-løsning fulgt av saltvannsløsning. Det organiske ekstraktet ble tørket (natriumsulfat), filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 5,61 g (92%) 4-nitro-l,2 -di-hydroksymetyl benzen som et hvitt, fast stoff: ES-LRMS beregnet for C8H8N04 (M<+> -1) 182, funnet 182. ;Trinn B: 4-nitro-orto-fenylen-l,2-dikarboksaldehyd ;Til en omrørt løsning av oksalylklorid (4,90 ml; 55,0 mmol) i vannfritt metylenklorid (60 ml) under nitrogen ved -78°C sattes en løsning av dimetylsulfoksyd (8,20 ml; 115 mmol) i metylenklorid (20 ml) dråpevis. Løsningen ble rørt i 10 minutter og deretter ble en løsning av 4-nitro-l,2-di-(hydroksymetyl) benzen (3,99 g; 21,8 mmol) oppløst i 20 ml 1:1 metylenklorid/dimetylsulfoksyd tilsatt dråpevis. Den resulterende blanding ble rørt ved -78°C i 3 timer. Trietylamin (60 ml; 426 mmol) ble tilsatt langsomt over 15 minutter og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med kaldt vann (300 ml) og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble vasket med IN HC1, tørket over natriumsulfat og inndampet, hvilket ga rå 4-nitro-orto-fenylen-l,2-dikarboksaldehyd, som ble ytterligere renset ved flashkromatografi (Biotage 40M, elueringsmiddel: 35% etylacetat/heksaner), hvilket ga 2,5 g (64%) 4-nitro-l,2-dikarboksaldehyd som ble beregnet å være omtrent 40% rent ved NMR. ES-LRMS beregnet for C8H4NO4 (M<+> -1) 178, funnet 178. ;Trinn C: (S)-3-cykloheksyl-2-(5-nitro-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre ;En blanding av (S)-(+)-a-aminocykloheksanepropionsyre-hydrat (0,708 g; 3,93 mmol) og 4-nitroftaldikarboksaldehyd (fremstilt i Trinn B; 2,02 g; 3,95 mmol) i acetonitril (20 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp under argon. En ytterligere mengde av (S)-(+)-ct-aminocykloheksanepropionsyre-hydrat (0,775 g; 4,30 mmol) ble tilsatt porsjonsvis over et 2 timers tidsrom, og blandingen fikk tilbakeløpskoke natten over. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur og det faste stoffet ble filtrert fra og vasket én gang med kald acetonitril, hvilket ga et beige, fast stoff (0,511 g) bestående av (S)-3-cykloheksyl-2-(5-nitro-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre sammen med regio-isomer (S)-3-cykloheksyl-2-(6-nitro-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre i et forhold på 1:2,7. Filtratet ble deretter inndampet i vakuum og residuet omkrystallisert fra acetonitril, hvilket ga en andre høsting av produkt (1,01 g) som viste seg å være ytterligere anriket med (S)-3-cykloheksyl-2-(5-nitro-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre. Blandingen hadde ES-LRMS beregnet for Ci7Hi9N205 (M<+> -1) 331, funnet 331. ;Trinn D: (S)-3-cykloheksyl-2-(5-nitro-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl ;-propionamid og (S)-3-cykloheksyl-2-(6-nitro-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid ;BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(5-nitro-1 -okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (ca. 1:1 blanding av regioisomerer, fremstilt i Trinn C; 301 mg; 0,91 mmol) og 2-aminotiazol (116 mg; 1,12 mmol) ble anvendt på en lignende måte til den for fremstilling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (som beskrevet i Eksempel 1, Trinn B) og ga etter kromatografi (Biotage 40M, elueringsmiddel: 30% etylacetat / heksaner) 131 mg 3-cykloheksyl-2-(5-nitro-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid: EI-HRMS m/e beregnet for C20H22N4O4S (M<+>) 414,1362, funnet 414,1362 og 121 mg regioisomert 3-cykloheksyl-2-(6-nitro-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid: EI-HRMS m/e beregnet for C20H22N4O4S (M<+>) 414,1362, funnet 414,1368. ;Eksempel 12 ;12,1. (S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(5-nitro-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid og 12,2. (S)-N-(5-klor-tiazoI-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(6-nitro-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid ;;BOP-kobling av ((S)-3-cykloheksyl-2-(5-nitro-1 -okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (ca. 1:1 blanding av 5,6-regioisomerer, fremstilt i Trinn C; 307 mg; 0,92 mmol) og 2-amino-5-klortiazol-hydroklorid (360 mg; 2,04 mmol) på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (som beskrevet i Eksempel 1, Trinn B) ga etter kromatografi, (Biotage 40M, elueringsmiddel: 25% etylacetat / heksaner) 134 mg (S)- N- ;(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(5-nitro-l-okso-13-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid: EI-HRMS m/e beregnet for C20H21CIN4O4S (M<+>) 448,0972, funnet 448,0970 og 111 mg regioisomert (S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(6-nitro-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid: EI-HRMS m/e beregnet for C20H21CIN4O4S (M<+>) 448,0972, funnet 448,0972. ;Eksempel 13 ;13,1. (S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(4-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid og 13,2. (S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(7-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid ;;Trinn A: 3-fluor-l,2 -di-(hydroksymetyl) benzen ;Til en omrørt løsning av boran.tetrahydrofuran kompleks (50 ml 1,5 M løsning i tetrahydrofuran/dietyleter) avkjølt til 0°C under argon sattes en løsning av 3-fluorftalsyre (4,51 g; 24,0 mmol) i tetrahydrofuran (40 ml) dråpevis over et 15 minutters tidsrom. Etter slutten av tilsetningen ble blandingen rørt i 2 timer ved 0°C. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter tilbakeløpskokt i 20 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, ble behandlet med metanol (30 ml) og inndampet 1 vakuum. Residuet ble tatt opp med etylacetat (150 ml), vasket med mettet natriumbikarbonat-løsning. Det vandige sjiktet ble videre ekstrahert med etylacetat (2 X 125 ml), og de samlede ekstrakter ble vasket med saltvann løsning. Det organiske ekstraktet ble tørket (natriumsulfat), filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 3,73 g (99%) 3-fluor-l,2 -di-(hydroksymetyl)benzen som et hvitt, fast stoff: ES-LRMS beregnet for C8H8F02 (M<+> -1) 155, funnet 155. ;Trinn B: 3-fluorftaldikarboksaIdehyd ;Til en omrørt løsning av oksalylklorid (2,80 ml; 31,5 mmol) i vannfri metylenklorid (35 ml) under nitrogen ved -78°C sattes en løsning av dimetylsulfoksyd (4,6 ml; 64,7 mmol) i metylenklorid (10 ml) dråpevis. Løsningen ble rørt i 30 minutter og deretter ble en løsning av 3-fluor-l,2 -di-hydroksymetyl-benzen (2,00 g; 12,8 mmol) oppløst i 20 ml 1:1 metylenklorid/dimetylsulfoksyd tilsatt dråpevis. Den resulterende blanding ble rørt ved -78°C i 2,5 timer. Trietylamin (35 ml; 248,6 mmol) ble tilsatt langsomt over 15 minutter og blandingen rørt i 30 minutter ved -78°C og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur over 4 timer. Blandingen ble hellet i kaldt vann (200 ml) og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble vasket med IN HC1, saltvann og deretter tørket (natriumsulfat) og inndampet, hvilket ga rått 3-fluorftaldikarboksaldehyd som ikke ble ytterligere renset: ES-LRMS beregnet for C8H4FO2 (M<+> - 1) 151, funnet 151. ;Trinn C: (S)-3-cykloheksyl-2-(4-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre ;En blanding av (S)-(+)-a-aminocykloheksanepropionsyre-hydrat (0,565 g; 3,14 mmol) og 3-fluorftaldikarboksaldehyd (fremstilt i StepB; 1,60 g; 3,16 mmol) i acetonitril (20 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under argon. En ytterligere mengde av (S)-(+)-a-aminocykloheksanepropionsyre-hydrat (0,437 g; 2,43 mmol) ble tilsatt porsjonsvis over et 7 timers tidsrom, og blandingen fikk tilbakeløpskoke i 72 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur i 3 timer og ble deretter lagret i kjøleskap i 1 time. Det faste stoffet ble filtrert fra og vasket én gang med kald acetonitril, hvilket ga et hvitt, fast stoff (1,39 g, 77%) bestående av (S)-3-cykloheksyl-2-(4-fluor-1-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre sammen med regio-isomer (S)-3-cykloheksyl-2-(7-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre i et forhold på ca. 1:1: ES-LRMS beregnet for C17H19FNO3 (M<+> - 1) 304, funnet 304. ;Trinn D: (S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(4-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid og (S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(7-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid ;BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(4-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (ca. 1:1 blanding av regioisomerer, fremstilt i Trinn C; 501 mg; 1,64 mmol) og 2-amino-5-klortiazol hydroklorid (643 mg; 3,64 mmol) på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid som beskrevet i Eksempel 9, Trinn B) ga etter normal fase HPLC (Waters Prep. 500, satt på kolonne med metylenklorid, elueringsmiddel: 20% etylacetat / heksaner) 194 mg (S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(4-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid: EI-HRMS m/e beregnet for C20H21CIFN3O2S (M<+>) 421,1027, funnet 421,1024; og 173 mg regioisomert (S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(7-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid: EI-HRMS m/e beregnet for C20H21CIFN3O2S (M<+>) 421,1027, funnet 421,1031. ;Eksempel 14 ;3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrimidin-4-yl-propionamid ;;BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 1, Trinn A; 287 mg; 1,00 mmol) og 4-aminopyrimidin (108 mg; 1,14 mmol) på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (R)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (beskrevet i Eksempel 9, Trinn B) ga etter flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, elueringsmiddel: 50% etylacetat / heksaner) 271 mg (74%) 3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrimidin-4-yl-propionamid som et hvitt skum: EI-HRMS m/e beregnet for C21H24N4O2 (M<+>) 364,1899, funnet 364,1893. ;Eksempel 15 ;(S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid ;;BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 1, Trinn A; 287 mg; 1,00 mmol) og 2-aminopyrazin (95 mg; 1,00 mmol) ga på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (R)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (beskrevet i Eksempel 9, Trinn B) etter flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, elueringsmiddel: 50% etylacetat / heksaner) 350 mg (96%) (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid som et hvitt skum: EI-HRMS m/e beregnet for C21H24N4O2 (M<+>) 364,1899, funnet 364,1908. ;Eksempel 16 ;(S)-N-benzooksazol-2-yl-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid ;;BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 1, Trinn A; 144 mg; 0,50 mmol) og 2-aminobenzoksazol (67 mg; 0,50 mmol) ga på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (R)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (beskrevet i Eksempel 9, Trinn B) etter flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, elueringsmiddel: 50% etylacetat / heksaner) 161 mg (96%) (S)-N-benzooksazol-2-yl-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid som et hvitt skum: EI-HRMS m/e beregnet for C24H25N3O3 (M<+>) 403,1896, funnet 403,1895. ;Eksempel 17 ;3-cyklopentyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid ;;Trinn A: 3-cyklopentyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre ;En blanding av 2-amino-3-cyklopentyl-propionsyre (0,800 g; 5,09 mmol) og ftaldikarboksaldehyd (0,684 g; 5,10 mmol) i acetonitril (30 ml) ble tilbakeløpskokt i 3 timer under nitrogen. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og det faste stoffet ble filtrert fra og vasket én gang med kald acetonitril (5 ml), hvilket ga 1,16 g (83%) 3-cyklopentyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre som et hvitt, fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for Ci6H19N03 (M<+>) 273,1365, funnet 273,1374. ;Trinn B: 3-cyklopentyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid ;BOP-kobling av (3-cyklopentyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre ;(fremstilt i Trinn A; 273 mg; 1,00 mmol) og 2-aminotiazol (100 mg; 1,00 mmol) ga på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (R)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (beskrevet i Eksempel 9, Trinn B) etter flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, elueringsmiddel: 40% etylacetat / ;heksaner) 132 mg (37%) 3-cyklopentyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid som et hvitt, fast stoff: ES-HRMS m/e beregnet for Ci9H2iN302SNa (M<+>+ Na<+>) 378,1247, funnet 378,1250. ;Eksempel 18 ;N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid ;;BOP-kobling av 3-cyklopentyl-2-( 1 -okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 1, Trinn A; 277 mg; 1,01 mmol) og 2-amino-5-klortiazol-hydroklorid (397 mg; 2,30 mmol) ga på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (S)-3-cykloheksyl-2-( 1-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid som beskrevet i Eksempel 1, Trinn B) etter flashkromatografi (Biotage 40M elueringsmiddel: 20% etylacetat / heksaner) 290 mg (74%) N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid som et lysegult, fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C19H21N3O2S (M<+>) 389,0965, funnet 389,0966. ;Eksempel 19 ;3-cykloheptyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid ;;Trinn A: Cykloheptanmetanol ;Til en omrørt løsning av boran.tetrahydrofurankompleks (95 ml 1,5 M løsning i tetrahydrofuran / eter) under argon ved 0°C sattes cykloheptanekarboksylsyre (10,05 g; 69,3 mmol) i 30 ml tetrahydrofuran. Etter 2 timer ble blandingen behandlet ved forsiktig tilsetning av metanol og blandingen inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp med etylacetat og vasket suksessivt med IN HC1-, mettet natriumbikarbonat- og saltvannsløsninger. Det organiske sjiktet ble tørket (natriumsulfat), filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 9,19 g (100%) cykloheptanmetanol som en fargeløs olje. ;Trinn B: Cykloheptylmetyljodid ;Til en omrørt løsning av trifenylfosfin (24,59 g; 92,8 mmol) og imidazol (6,40 g; 93,1 mmol) i metylenklorid (100 ml) avkjølt til 0°C og jod (23,52 g; 92,7 mmol) sattes porsjonsvis over et 10 minutters tidsrom. En løsning av cykloheptanmetanol (9,14 g; 71,3 mmol) oppløst i metylenklorid (50 ml) ble deretter tilsatt over et 5 minutters tidsrom. Kjølebadet ble fjernet, og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt natten over. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid, vasket med vann og det organiske sjiktet tørket (magnesiumsulfat), filtrert og inndampet i vakuum. Råproduktet ble kromatografert (elueringsmiddehheksaner), hvilket ga 15,35 g (93%) cykloheptylmetyljodid som en olje. ;Trinn C: 2-(Benzhydryliden-amino)-3-cykloheptyl-propionsyre-tert-butylester ;Til en omrørt løsning av (Benzhydryliden-amino)-eddiksyre-tetr-butylester (2,56 g; 8,68 mmol) i 30 ml tetrahydrofuran under argon ved -78°C sattes litium- diisopropylamid-løsning (10,0 ml; 1,5 M løsning i cykloheksan) dråpevis. Etter 30 minutter ble en løsning av cykloheptylmetyljodid (Fremstilt i Trinn B; 3,48 g; 14,6 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis, og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 18 timer. Blandingen ble behandlet med mettet ammoniumklorid-løsning (100 ml). Sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske sjikt ble tørket (natriumsulfat), filtrert og inndampet i vakuum. Råproduktet ble kromatografert (Biotage 40M; elueringsmiddel:5% etylacetat/heksaner), hvilket ga 2,56 g (73%) 2-(Benzhydryliden-amino)-3-cykloheptyl-propionsyre-tert-butylester som en blekgul olje. ;Trinn D: 2-amino-3-cykloheptyl-propionsyre ;Til en løsning av 2-(Benzhydryliden-amino)-3-cykloheptyl-propionsyre-tert-butylester (1,34 g; 3,31 mmol) i metanol (5 ml) sattes 10N HCl-løsning (15 ml), og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 15 timer fikk blandingen avkjøles til romtemperatur og ble overført til en skilletrakt og vasket med etylacetat. Det vandige sjiktet ble deretter nøytralisert med konsentrert ammoniumhydroksyd-løsning, og det hvite, faste stoffet ble filtrert fra og lufttørket, hvilket ga 329 mg 2-amino-3-cykloheptyl-propionsyre. ;Trinn E: 3-cykloheptyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre ;En løsning av ftaldikarboksaldehyd (248 mg; 1,80 mmol) og 2-amino-3-cykloheptyl-propionsyre (318 mg; 1,72 mmol) i acetonitril ble oppvarmet ved tilbakeløp i 18 timer. Blandingen fikk deretter avkjøles til romtemperatur og blandingen ble lagret i kjøleskap i 3 timer. Det faste stoffet ble filtrert fra, skyllet med kald acetonitril og lufttørket, hvilket ga 424 mg (82%) 3-cykloheptyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre som et beige, fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C18H23NO3 (M<+>) 301,1678, funnet 301,1668. ;Trinn F: 3-cykloheptyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid ;BOP-kobling av 3-cykloheptyl-2-( 1-okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre ;(fremstilt i Trinn E; 173 mg; 0,58 mmol) og 2-aminotiazol (97 mg; 0,94 mmol) ga på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid som beskrevet i Eksempel 1, Trinn B) etter flashkromatografi (Biotage 40S, elueringsmiddel: 35% etylacetat / heksaner) 217 mg (99%) 3-cykloheptyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid som et hvitt skum EI-HRMS m/e beregnet for C21H25N3O2S (M<+>) 383,1667, funnet 383,1660. ;Eksempel 20 ;N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheptyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid ;;BOP-kobling av 3-cykloheptyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (fremstilt i Trinn E; 177 mg; 0,59 mmol) og 2-amino-5-klortiazol hydroklorid (168 mg; ;0,95 mmol) ga på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (S)-3-cykloheksyl-2-( 1 -okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid som beskrevet i Eksempel 1, Trinn B) etter flashkromatografi (Biotage 40M, elueringsmiddel: 20% etylacetat / heksaner) 99 mg (40%) N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheptyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid som et gråhvitt skum EI-HRMS m/e beregnet for C21H24CIN3O2S (M<+>) 417,1278, funnet 417,1289. ;Eksempel 21 ;3-cyklooktyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid ;;Trinn A: cyklooktylmetyljodid ;Til en omrørt løsning av cyklooktyymetanol (5,00 g; 35,2 mmol) og Jod (8,93 g; 35,2 mmol) i tørr metylenklorid (100 ml) ved romtemperatur sattes trifenylfosfin (9,23 g; 35,2 mmol) porsjons vis over et 10 minutters tidsrom . Etter 1 time ble blandingen fortynnet med metylenklorid, vasket med vann fulgt av mettet natriumbisulfittløsning og det organiske sjiktet tørket (magnesiumsulfat), filtrert og inndampet i vakuum. Råproduktet ble kromatografert (elueringsmiddel:heksaner), hvilket ga 5,35 g (60%) cyklooktylmetyljodid som en olje. ;Trinn B: 2-(benzhydryliden-amino)-3-cyklooktyl-propionsyre-tert-butylester ;Til en omrørt løsning av (benzhydryliden-amino)-eddiksyre-tert-butylester (3,00 g; 10,1 mmol) i 60 ml tetrahydrofuran under argon ved -78°C sattes litium- diisopropylamid-løsning (11,5 ml; 1,5 M løsning i cykloheksan) dråpevis. Etter 30 minutter ble en løsning av cyklooktylmetyljodid (Fremstilt i Trinn A; 3,83 g; 15,2 mmol) tilsatt dråpevis med en sprøyte, og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 18 timer. Blandingen ble behandlet med mettet natriumbikarbonat-løsning og mesteparten av tetrahydrofuranet ble fjernet i vakuum. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. De samlede ekstrakter ble tørket (natriumsulfat) filtrert og inndampet i vakuum. Råproduktet ble kromatografert (elueringsmiddel:4% etylacetat/heksaner), hvilket ga 3,34 g (79%) 2-(benzhydryliden-amino)-3-cyklooktyl-propionsyre-tert-butylester som en blekgul olje. ;Trinn C: 2-amino-3-cyklooktyl-propionsyre ;Til en løsning av 2-(benzhydryliden-amino)-3-cyklooktyl-propionsyre-tert-butylester (2,00 g) i metanol (15 ml) sattes ION HC1 løsning (30 ml) og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 20 timer fikk blandingen avkjøles til romtemperatur, ble fortynnet med 20 ml vann, overført til en skilletrakt og vasket med etylacetat. Det vandige sjiktet ble deretter nøytralisert med 10N natriumhydroksyd-løsning og videre avkjølt til 0°C. Det hvite, faste stoffet ble filtrert fra og lufttørket, hvilket ga 590 mg 2-amino-3-cyklooktyl-propionsyre. ;Trinn D: 3-cyklooktyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre ;En løsning av ftaldikarboksaldehyd (349 mg; 2,60 mmol) og 2-amino-3-cyklooktyl-propionsyre (500 mg; 2,51 mmol) i acetonitril (20 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble deretter varmfiltrert for å fjerne uoppløselig materiale og fikk deretter avkjøles til romtemperatur og ble så videre avkjølt til 0°C. Det faste stoffet ble filtrert fra, skyllet med kald acetonitril og lufttørket, hvilket ga 480 mg (62%) 3-cyklooktyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre som et hvitt, fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C19H25NO3 (M<+>) 315,1834, funnet 315,1840. ;Trinn E: 3-cyklooktyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid ;BOP-kobling av 3-cyklooktyl-2-( 1-okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (fremstilt i Trinn D; 200 mg; 0,65 mmol) og 2-aminotiazol (70 mg; 0,70 mmol) ga på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid som beskrevet i Eksempel 9, Trinn B) etter flashkromatografi (elueringsmiddel: 30% etylacetat / heksaner) 226 mg (88%) 3-cyklooktyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid som et hvitt skum: EI-HRMS m/e beregnet for C22H27N3O2S (M<+>) 397,1824, funnet 397,1825. ;Eksempel 22 ;(R)-N-(5-brom-pyridin-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid ;;BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 1, Trinn A; 287 mg; 1,00 mmol) og 2-amino-5-brompyridin (173 mg; 1,00 mmol) ga på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (R)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (beskrevet i Eksempel 9, Trinn B) etter flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, elueringsmiddel: 30% etylacetat / heksaner) 243 mg (55%) (S)-N-(5-brom-pyridin-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid som et hvitt skum : EI-HRMS m/e beregnet for C22H24BrN302 (M<+>) 441,1052, funnet 441,1036. ;Eksempel 23 ;23.1. (S)-3-cykloheksyl-2-(4-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid og 23.2. (S)-3-cykloheksyl-2-(7-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid ;;BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(4-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre og (S)-3-cykloheksyl-2-(7-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (499 mg; 1,63 mmol, som en 1:1 blanding av regioisomerer) og 2-aminotiazol ;(376 mg; 3,64 mmol) ga på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (beskrevet i Eksempel 9, Trinn B) etter flashkromatografi (Biotage 40M; elueringsmiddel: 30% etylacetat /heksaner) (S)-3-cykloheksyl-2-(4-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (221 mg): EI-HRMS m/e beregnet for C20H22FN3O2S (M<+>) 387,1417, funnet 387,1422; og uren (S)-3-cykloheksyl-2-(7-fluor-l-okso-l,3dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid som ble ytterligere renset ga ved radialkromatografi (elueringsmiddel:35% etylacetat / heksaner) 48 mg rent (S)-3-cykloheksyl-2-(7-fluor-1 -okso-1,3dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid som et hvitt skum: EI-HRMS m/e beregnet for C20H22FN3O2S (M<+>) 387,1417, funnet 387,1415. ;Eksempel 24 ;(S)-3-cykloheksyl-\-(lH-imidazoI-2-yl)-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl) propionamid ;;BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 1, Trinn A; 287 mg; 1,00 mmol) og 2-aminoimidazol (241 mg; 1,79 mmol) ga på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (beskrevet i Eksempel 1, Trinn B) etter flashkromatografi (Biotage 40M; elueringsmiddel: 4% metanol / metylenklorid) 320 mg (S)-3-cykloheksyl-N-(lH-imidazol-2-yl)-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl) propionamid som deretter ble omkrystallisert fra etylacetat/ heksaner, hvilket ga 209 mg rent materiale: EI-HRMS m/e beregnet for C20H24N4O2 (M<+>) 352,1899, funnet 352,1895. ;Eksempel 25 ;25.1. (S)-3-cykloheksyl-2-(4-fluor-l-okso-l,3dihydro-isoindol-2-yl)-N- pyrazin-2-yl-propionamid og 25.2. (S)-3-cykloheksyl-2-(7-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid ;;BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(4-fluor- 1-okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre og (S)-3-cykloheksyl-2-(7-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (331 mg; 1,08 mmol, som en 1:1 blanding av regioisomerer) og 2-aminopyrazin (232 mg; 2,41 mmol) ga på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (beskrevet i Eksempel 9, Trinn B) etter flashkromatografi (Biotage 40M; elueringsmiddel: 30% etylacetat / heksaner) (S)-3-cykloheksyl-2-(4-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid og (S)-3-cykloheksyl-2-(7-fluor-l-okso-l,3dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid som ble ytterligere renset ved reversfase-HPLC (Rainin Dynamax SD-1 instrument) ved anvendelse av en gradient på 40% acetonitril/vann/0,1% trifluoreddiksyre til 100% acetonitril på en C18 kolonne og ga 39 mg rent (S)-3-cykloheksyl-2-(7-fluor-l-okso-l,3dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid som et hvitt skum: EI-HRMS m/e beregnet for C21H23FN4O2 (M<+>) 382,1805, funnet 382,1794 og 43 mg regioisomer (S)-3-cykloheksyl-2-(7-fluor-l-okso-l,3dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid: EI-HRMS m/e beregnet for C2iH23FN402 (M<+>) 382,1805, funnet 382,1810. ;Eksempel 26 ;(S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyridin-2-yl-propionamid ;;BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 1, Trinn A; 287 mg; 1,00 mmol) og 2-aminopyridin (94 mg; 1,00 mmol) ga på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (R)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (beskrevet i Eksempel 9, Trinn B) etter flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, elueringsmiddel: 45% etylacetat / heksaner) 186 mg (S)- 3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyridin-2-yl-propionamid som et hvitt skum: EI-HRMS m/e beregnet for C22H25N3O2 (M<+>) 363,1947, funnet 363,1935. ;Eksempel 27 ;(S)-N-3-cykloheksyl-N-(2-metyl-pyrimidin-4-yl)-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid ;;BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 1, Trinn A; 150 mg; 0,52 mmol) og 2-amino-6-metylpyrimidin (57 mg; 0,52 mmol) ga på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (R)-3-cykloheksyl-2-( 1 -okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (beskrevet i Eksempel 9, Trinn B) etter flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, elueringsmiddel: 65% etylacetat / heksaner) 109 mg (S)- 3-cykloheksyl-N-(2-metyl-pyrimidin-4-yl)-2-(l-okso-13-dmydro-isoindol-2-yl)-propionamid som et hvitt skum: EI-HRMS m/e beregnet for C22H26N4O2 (M<+>) 378,2056, funnet 378,2054. ;Eksempel 28 ;28,1 (S)-3-cykloheksyl-2-(4-metylsulfonyl-l-okso-l,3-dihydro-isoindoI-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid og 28,2. (S)-3-cykloheksyl-2-(7-metylsulfonyl-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid ;;Trinn A: 3-fluorftalsyre-dimetylester ;Saltsyre ble boblet inn i en omrørt løsning av 3-fluorftalsyre (2,00 g; 10,9 mmol) i tørr metanol ved romtemperatur i 2 minutter. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp. Etter 1 time ved tilbakeløp ble 1 ml konsentrert svovelsyre tilsatt og tilbakeløp fortsatte i 22 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble deretter nøytralisert med mettet natriumbikarbonat-løsning. Den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket (natriumsulfat), filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 1,70 g 3-fluorftalsyre-dimetylester som en olje. ;Trinn B: 3-tiometylftalsyre ;En blanding av 3-fluorftalsyre-dimetylester (2,27 g; 10,7 mmol) og natriumtiometoksyd (6,34 g; 85,9 mmol) i DMSO (20 ml) ble oppvarmet til 50°C. Etter 24 timer ble knust is tilsatt og den resulterende blanding surgjort med IN HC1. Løsningen ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (natriumsulfat), filtrert og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved reversfase- HPLC (Rainin Dynamax SD-1 instrument) ved anvendelse av en gradient på 0% acetonitril/vann/0,1% trifluoreddiksyre til 100% acetonitril på en C18 kolonne, hvilket ga 802 mg 3-tiometylftalsyre. ;Trinn C: 3-tiometyl-l,2 -di-(hydroksymetyl)benzen ;Til en omrørt løsning av boran.tetrahydrofuran-kompleks (14,0 ml 1,5 M løsning i tetrahydrofuran/dietyleter) avkjølt til 0°C under argon sattes en løsning av 3-tiometylftalsyre (0,739 g; 3,48 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran. Etter slutten av tilsetningen ble blandingen tilbakeløpskokt i 15 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, ble behandlet med metanol (20 ml), tilbakeløpskokt i 2 timer og inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom IN HC1 og etylacetat. Det vandige sjiktet ble videre ekstrahert med etylacetat, og de samlede ekstrakter ble vasket mettet natriumbikarbonat, saltvann og tørket (natriumsulfat), filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga rått 3-tiometyl-1,2 -di-(hydroksymetyl)benzen som ble renset flashkromatografi (Biotage 40M; elueringsmiddel: 25% - 50% gradient av etylacetat/heksaner), hvilket ga 454 mg rent 3-tiometyl-1,2 -di-(hydroksymetyl)benzen. ;Trinn D: 3-tiometylftaldikarboksaldehyd ;Til en omrørt løsning av oksalylklorid (0,42 ml; 4,72 mmol) i vannfri metylenklorid (5 ml) under argon ved -78°C sattes en løsning av dimetylsulfoksyd (0,70 ml; 9,67 mmol) i metylenklorid (2 ml) dråpevis. Løsningen ble rørt i 10 minutter og deretter ble en løsning av 3-tiometyl-l,2 -di-(hydroksymetyl)benzen (0,415 g; 2,25 mmol) oppløst i 3 ml 1:1 metylenklorid/dimetylsulfoksyd tilsatt dråpevis. Den resulterende blanding ble rørt ved - 78°C i 2 timer . Trietylamin (5,5 ml; 17,4 mmol) ble tilsatt dråpevis og deretter fikk blandingen til gradvis oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 20 timer. Blandingen ble hellet i isvann og sjiktene separert. Ekstraktet ble vasket med saltvann og deretter tørket (natriumsulfat) og konsentrert, hvilket ga rått 3-tiometylftaldikarboksaldehyd som ikke ble ytterligere renset. ;Trinn E: (S)-3-cykloheksyl-2-(4-metyltio-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre ;En blanding av (S)-(+)-a-aminocykloheksanepropionsyre-hydrat (0,125 g; 0,70 mmol) og rått 3-tiometylftaldikarboksaldehyd (fremstilt i StepD; 0,250 g; 1,4 mmol) i acetonitril (5 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under argon i 18 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi (Biotage 40S; elueringsmiddel: 5% metanol/metylenklorid), hvilket ga 260 mg (S)-3-cykloheksyl-2-(4-metyltio- 1-okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre sammen med regioisomer (S)-3-cykloheksyl-2-(7-metyltio-l-okso-l,3-dmydro-isoindol-2-yl)-propionsyre i et forhold på ca. 1:1. ;Trinn F: (S)-3-cykloheksyl-2-(4-metylsulfonyl-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre ;Til en løsning av (S)-3-cykloheksyl-2-(4-metyltio-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre og regioisomer (S)-3-cykloheksyl-2-(7-metyltio-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (0,790 g; 2,37 mmol; ca,l:l blanding) i maursyre (4 ml) ved 0°C sattes 30% hydrogenperoksyd-løsning (1,3 ml; 12,7 mmol) dråpevis. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 19 timer. Blandingen ble konsentrert under en strøm av nitrogen for å fjerne maursyren, hvilket ga 0,901 g rå (S)-3-cykloheksyl-2-(4-metylsulfonyl-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre og regioisomer (S)-3-cykloheksyl-2-(7-metylsulfonyl-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre. ;Trinn G: (S)-3-cykloheksyl-2-(7-metylsulfonyl-l-okso-l,3dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid ;BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(4-metylsulfonyl- 1-okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre og regioisomer (S)-3-cykloheksyl-2-(7-metylsulfonyl-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (112 mg; 0,31 mmol) og 2-aminotiazol (54 mg; 0,52 mmol) ga på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (beskrevet i Eksempel 9, Trinn B) etter flashkromatografi (Biotage 40M; elueringsmiddel: etylacetat / metylenklorid: gradient 15% - 50% etylacetat) 51 mg (S)-3-cykloheksyl-2-(4-metylsulfonyl- 1-okso-1,3dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid: EI-HRMS m/e beregnet for C21H25N3O4S2 (M<+>"<2>) 445,1130, funnet 445,1125 og 39 mg (S)-3-cykloheksyl-2-(7-metylsulfonyl-l-okso-l,3dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid: EI-HRMS m/e beregnet for C2iH25N304S2 (M<+>) 447,1286, funnet 447,1280. ;Eksempel 29 ;29.1. (S)-3-cykloheksyl-2-(4-metylsulfonyl-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid og 29.2. (S)-3-cykloheksyl-2-(7-metylsulfonyl-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid ;;BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(4-metylsulfonyl-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre og regioisomer (S)-3-cykloheksyl-2-(7-metylsulfonyl-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (200 mg; 0,55 mmol) og 2-aminopyrazin (88 mg; 0,91 mmol) ga på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (beskrevet i Eksempel 9, Trinn B) etter flashkromatografi (Biotage 40S; elueringsmiddel: etylacetat / metylenklorid, gradient:20% til 60%) en rå blanding som ble ytterligere renset ved reversfase-HPLC (Rainin Dynamax SD-1 instrument) ved anvendelse av en gradient på 10% acetonitril/vann/0,1% trifluoreddiksyre til 90% acetonitril på en Cig kolonne, hvilket ga 21 mg (S)-3-cykloheksyl-2-(4-metylsulfonyl-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid: EI-HRMS m/e beregnet for C22H24N404SNa (M<+>+ Na<+>) 465,1567, funnet 465,1570 og 13 mg (S)-3-cykloheksyl-2-(7-metylsulfonyl-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid: EI-HRMS m/e beregnet for C22H24N404SNa (M<+>+ Na<+>) 465,1567, funnet 465,1568. ;Eksempel 30 ;30.1. (S)-3-cykloheksyl-2-(4-metylsulfonyl-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrimidin-4-yl-propionamid og 30.2. (S)- 3-cykloheksyl-2-(7-metylsulfonyl-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrimidin-4-yl-propionamid ;;BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(4-metylsulfonyl-1-okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre og regioisomer (S)-3-cykloheksyl-2-(7-metylsulfonyl-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (200 mg; 0,55 mmol) og 4-aminopyrimidin (89 mg; 0,91 mmol) ga på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (beskrevet i Eksempel 9, Trinn B) etter flashkromatografi (Biotage 40S; elueringsmiddel: etylacetat / metylenklorid, gradient: 25% til 70% etylacetat), 83 mg (S)- 3-cykloheksyl-2-(4-metylsulfonyl-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrimidin-4-yl-propionamid som et skum: EI-HRMS m/e beregnet for C22H26N404SNa (M<+>+ Na<+>) 465,1567, funnet 465,1568 og 77 mg (S)- 3-cykloheksyl-2-(7-metylsulfonyl-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrimidin-4-yl-propionamid som et skum: EI-HRMS m/e beregnet for C22H26N404SNa (M<+>+ Na<+>) 465,1567, funnet 465,1572. ;Eksempel 31 ;(S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-5-metyl-pyridin-2-yl-propionamid ;;BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 1, Trinn A; 287 mg; 1,00 mmol) og 2-amino-5-metylpyridin (143 mg; 1,32 mmol) ga på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (beskrevet i Eksempel 1, Trinn B) etter flashkromatografi (Biotage 40S; elueringsmiddel: 30% etylacetat / heksaner) 352 mg (S)- 3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-5-metyl-pyridin-2-yl-propionamid som et hvitt skum: EI-HRMS m/e beregnet for C23H27N3O2 (M<+>) 377,2103, funnet 377,2107. ;Eksempel 32 ;(S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-4-metyl-pyridin-2-yl-propionamid ;;BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 1, Trinn A; 287 mg; 1,00 mmol) og 2-amino-4-metylpyridin (143 mg; 1,32 mmol) ga på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (S)-3-cykloheksyl-2-( 1 -okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (beskrevet i Eksempel 1, Trinn B) etter flashkromatografi (Biotage 40S; elueringsmiddel: 30% etylacetat / heksaner) 344 mg (S)- 3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-4-metyl-pyridin-2-yl-propionamid som et hvitt skum: EI-HRMS m/e beregnet for C23H27N3O2 (M<+>) 377,2103, funnet 377,2106. ;Eksempel 33 ;(S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-5-klor-pyridin-2-yl-propionamid ;;BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 1, Trinn A; 287 mg; 1,00 mmol) og 2-amino-5-klorpyridin (129 mg; 1,00 mmol) ga på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (S)-3-cykloheksyl-2-( 1 -okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (beskrevet i Eksempel 1, Trinn B) etter flashkromatografi (elueringsmiddel: 25% etylacetat / heksaner) 160 mg (S)- 3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-5-klor-pyridin-2-yl-propionamid som et hvitt skum: EI-HRMS m/e beregnet for C22H24N302ClNa(M<+>+Na<+>) 420,1449, funnet 420,1451. ;Eksempel 34 ;(S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l^-dihydro-isoindol-2-yl)-N-(l-oksy-pyridin-2-yl)-propionamid ;;BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 1, Trinn A; 287 mg; 1,00 mmol) og 2-aminopyridin N-Oksyd (110 mg; 1,00 mmol) ga på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (R)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (beskrevet i Eksempel 9, Trinn B) etter flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, elueringsmiddel: 2% metanol / etylacetat) 340 mg (55%) (S)-N-(pyridin-N-oksyd-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid som et gråhvitt skum. Produktet syntes ikke å være rent ved NMR og derfor ble det ytterligere renset ved reversfase-HPLC (Rainin Dynamax SD-1 instrument) ved anvendelse av en gradient på 10% acetonitril/vann/0,1% trifluoreddiksyre til 100% acetonitril på en C18 kolonne, hvilket ga 188 mg rent (S-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-(l-oksy-pyridin-2-yl)-propionamid: ES-LRMS m/e beregnet for C22H25N3O3 (M<+>+H<+>) 380, funnet 380. ;Eksempel 35 ;35,1* (S)-3-cykloheksyl-2-(4-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyridin-2-yl-propionamid og 35,2. (S)-3-cykloheksyl-2-(7-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyridin-2-yl-propionamid

BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(4-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (ca. 1:1 blanding av regioisomerer, fremstilt i Eksempel 13, Trinn C; 501 mg; 1,64 mmol) og 2-aminopyridin (643 mg; 3,64 mmol) ga på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid som beskrevet i Eksempel 9, Trinn B) etter reversfase- HPLC (Rainin Dynamax SD-1 instrument) ved anvendelse av en gradient på 40% acetonitril/vann/0,1% trifluoreddiksyre til 70% acetonitril på en C|g kolonne 157 mg (S)-3-cykloheksyl-2-(4-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyridin-2-yl-propionamid: EI-HRMS m/e beregnet for C22H24FN302Na (M<+>+Na<+>) 404,1745, funnet 404,1748; og 99 mg regioisomer (S)-3-cykloheksyl-2-(7-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyridin-2-yl-propionamid: EI-HRMS m/e beregnet for C22H24FN302Na (M<+>+Na<+>) 404,1745, funnet 404,1749.

Eksempel 36

36.1. (S)-3-cykIoheksyl-2-(4-klor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid og 36.2. (S)-3-cykloheksyl-2-(7-klor-l-okso-l,3dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid

Trinn A: 3-klor-l,2 -di-(hydroksymetyl)benzen

3-klor-l,2-di-(hydroksymetyl)benzen ble fremstilt i 97% utbytte ved boran-reduksjon av 3-klorftalsyre på en måte lignende som ble anvendt for fremstilling av 3-fluor-l,2-di-(hydroksymetyl)benzen som beskrevet i Eksempel 13, Trinn A. 3-klorftalsyre ble fremstilt i henhold til litteraturmetoden til Fertel, L.B. et al. J. Org. Chem. 1993, 58( 1), 261-263.

Trinn B: 3-klorftaldikarboksaldehyd

3-klorftaldikarboksaldehyd ble fremstilt ved oksydasjon av 3-klor-l,2-di-(hydroksymetyl)benzen (fremstilt i Trinn A) på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av 3-fluorftaldikarboksaldehyd som beskrevet i Eksempel 13, Trinn B, og råproduktet ble anvendt uten ytterligere rensning for neste trinn.

Trinn C:(S)-3-cykloheksyl-2-(4-klor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre og :(S)-3-cykloheksyI-2-(7-klor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre

(S)-3-cykloheksyl-2-(4-klor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre og (S)-3-cykloheksyl-2-(7-klor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (ca. 1:1 blanding) ble fremstilt ved kondensering av (S)-(+)-a-aminocykloheksanepropionsyre- hydrat med 3-klorftaldikarboksaldehyd (fremstilt i Trinn B) på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (S)-3-cykloheksyl-2-(4-fluor-1-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre og (S)-3-cykloheksyl-2-(7-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre som beskrevet i Eksempel 13, Trinn C.

Trinn D: (S)-3-cykloheksyl-2-(4-klor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid og (S)-3-cykloheksyl-2-(7-klor-l-okso-l,3dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid

BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(4-klor- 1-okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (ca. 1:1 blanding av regioisomerer, fremstilt i Trinn C; 326 mg; 1,0 mmol) og 2-aminotiazol (231 mg; 2,23 mmol) ga på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (S)-3-cykloheksyl-2-( 1-okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid som beskrevet i Eksempel 9, Trinn B) etter kromatografi (Biotage 40M kolonne, elueringsmiddel: 5% til 30% gradient av etylacetat / heksaner) 132 mg (S)-3-cykloheksyl-2-(4-klor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid: EI-HRMS m/e beregnet for C2oH22ClN302S (M<+>+Na<+>) 426,1013, funnet 426,1016; og 91 mg regioisomert (S)-3-cykloheksyl-2-(7-klor-1-okso-l,3dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid: EI-HRMS m/e beregnet for C2oH22ClN302SNa (M<+>+Na<+>) 426,1013, funnet 426,1017.

Eksempel 37

37.1. (S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyI-2-(4-klor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid og 37.2. (S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(7-klor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid

BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(4-klor- 1-okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (ca. 1:1 blanding av regioisomerer, fremstilt i Eksempel 36, Trinn C; 151 mg; 0,47 mmol) og 2-amino-5-klortiazol-hydroklorid(186 mg; 1,05 mmol) ga på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid som beskrevet i Eksempel 9, Trinn B) etter kromatografi (Biotage 40M kolonne, elueringsmiddel: 5% til 20% gradient av etylacetat / heksaner) 67 mg (S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(4-klor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid: EI-HRMS m/e beregnet for C2oH2iCl2N302S (M<+>) 437,0731, funnet 437,0727; og 46 mg regioisomert S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(7-klor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid: EI-HRMS m/e beregnet for C2oH2iCl2N302S (M<+>+Na<+>) 437,0731, funnet 437,0726.

Eksempel 38

38.1. (S)-3-cykloheksyl-2-(4-klor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyridin-2-yl-propionamid og 38.2. (S)-3-cykloheksyl-2-(7-klor-l-okso-l,3dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyridin-2-yl-propionamid

BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(4-klor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (ca. 1:1 blanding av regioisomerer, fremstilt i Eksempel 36, Trinn C; 201 mg; 0,62 mmol) og 2-aminopyridin(132 mg; 1,39 mmol) ga på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid som beskrevet i Eksempel 9, Trinn B) etter kromatografi (Biotage 40S kolonne, elueringsmiddel: 30% etylacetat / heksaner) 107 mg (S)-3-cykloheksyl-2-(4-klor-1 -okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyridin-2-yl-propionamid: EI-HRMS m/e beregnet for C22H24CIN3O2 (M<+>) 397,1557, funnet 397,1563; og 46 mg regioisomert (S)-3-cykloheksyl-2-(7-klor-l-okso-l,3dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyridin-2-yl-propionamid: EI-HRMS m/e beregnet for C22H24CIN3O2 (M<+>) 397,1557, funnet 397,1551.

Eksempel 39

39.1. (S)-3-cykloheksyl-2-(4-klor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid og 39.2. (S)-3-cykloheksyl-2-(7-klor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid

BOP-kobling av (S)-3-cykloheksyl-2-(4-klor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsyre (ca. 1:1 blanding av regioisomerer, fremstilt i Eksempel 36, Trinn C; 243 mg; 0,76 mmol) og 2-aminopyrazin(170 mg; 1,77 mmol) ga på en lignende måte til den som ble anvendt for fremstilling av (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid som beskrevet i Eksempel 9, Trinn B) etter kromatografi (Biotage 40M kolonne, elueringsmiddel: 20% etylacetat / heksaner) 53 mg (S)-3-cykloheksyl-2-(4-klor- 1-okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid: EI-HRMS m/e beregnet for C21H23CIN4O2 (M<+>) 398,1510, funnet 398,1520; og 41 mg regioisomert (S)-3-cykloheksyl-2-(7-klor-l-okso-l,3dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid: EI-HRMS m/e beregnet for C21H23CIN4O2 (M+) 398,1510, funnet 398,1507.

Biologiske aktivitetsksempler

Alle forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hvilket omfatter forbindelsene angitt i eksemplene aktiverte glucokinase in vitro ved metoden ifølge Biologisk aktivitetseksempel A. På denne måten øker de fluksen av glukose-metabolisme, hvilket forårsaker øket insulinsekresjon. Derfor er forbindelsene med formel I er glucokinase-aktivatorer som er anvendelige for økning av insulinsekresjon.

Biologisk aktivitetsksempel A: In vitro glucokinase-aktivitet

Glucokinasemåling: Glucokinase (GK) ble målt ved å koble produksjon av glukose-6-fosfat til dannelsen av NADH med glukose-6-fosfat-dehydrogenase (G6PDH, 0,75-1 k-enheter/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, I) fra Leuconostoc mesenteroides som koblings enzym (Skjema 2). Rekombinant

Human lever-GKl ble uttrykt i E. coli som et glutation-S-transferase- fusjonsprotein (GST-GK) [Liang et al, 1995] og ble renset ved kromatografi over en glutation-Sepharose 4B affinitetskolonne ved anvendelse av metoden gitt av produsenten (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ). Tidligere undersøkelser har demonstrert at de enzymatiske egenskapene til naturlig GK og GST-GK er i det vesentlige identiske (Liang et al, 1995; Neet et al., 1990).

Målingen ble utført ved 25° C i en flatbunnet 96-brønners vevkulturplate fra Costar (Cambridge, MA) med et inkuberings-sluttvolum på 120 ul. Inkuberingsblandingen inneholdt: 25 mM Hepes buffer (pH, 7,1), 25 mM KC1, 5 mM D-glukose, ImM ATP, 1,8 mM NAD, 2 mM MgCh, 1 uM sorbitol-6-fosfat, 1 mM ditiothreitol, testmedikament eller 10% DMSO, 1,8 enheter/ml G6PDH og GK (se nedenfor). Alle organiske reagenser var

>98 % rene og kom fra Boehringer Mannheim med unntak av D-glukose og Hepes som kom fra Sigma Chemical Co, St Louis, MO. Testforbindelsene ble oppløst i DMSO og ble satt til inkuberingsblandingen minus GST-GK i et volum på 12 ul, hvilket ga en DMSO-sluttkonsentrasjon på 10%. Denne blandigen ble preinkubert i det temperaturkontrollerte kammer i et SPECTRAmax 250 mikroplate-spektrofotometer (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) i 10 minutter for å oppnå temperaturlikevekt og deretter ble reaksjonen startet ved tilsetning av 20 ul GST-GK.

Etter tilsetning av enzym ble økningen i optisk densitet (OD) ved 340 nm overvåket over en 10 minutters inkuberingsperiode som et mål for GK-aktivitet. Tilstrekkelig GST-GK ble tilsatt for å produsere en økning i OD340 på 0,08 til 0,1 enheter over 10 minutters inkuberingsperioden i brønner inneholdende 10% DMSO, men ingen testforbindelse. Preliminære forsøk viste at GK-reaksjonen var lineær over dette tidsrommet selv i nærvær av aktivatorer som ga en 5-gangers økning i GK- aktivitet. GK-aktiviteten i kontrollbrønner ble sammenlignet med aktiviteten i brønner inneholdende test-GK-aktivatorer, og konsentrasjonen av aktivator som ga en 50% økning i aktiviteten av GK, dvs. SCi,5, ble beregnet.

Alle forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse beskrevet i syntese-eksemplene hadde en SC^ mindre enn 30 uM med unntak av Eksempel 9, som hadde en SCi^ på 36 uM. Disse resultater indikerer GK-aktivatoraktivitet.

Referanser for biologisk aktivitetseksempel A

Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut, M. A., Magnuson, M. og Matschinsky, F. M. Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth (MODY)-assosiated glucokinase mutations on the substrate interactions and the stabilityof theenzyme. Biochem. J. 309: 167-173,1995.

Neet, K., Keenan, R. P. og Tippett, P.S. Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucokinase. Biochemistry 29;770-777, 1990.

Biologisk aktivitetseksempel B: In vivo aktivitet

Glucokinase- aktivator in vivo screeningforskrift: C57BL/6J mus blir oralt dosert gjennom "gavage" glucokinase (GK) activator ved 50 mg/kg kroppsvekt etter en to timers fasteperiode. Blodglukosebestemmelser blir gjort fem ganger i løpet av seks-timers post-dosestudieperioden.

Mus (n=6) blir veiet og fastet i en to-timers periode før oral behandling. GK-aktivatorer blir formulert på 6,76 mg/ml i Gelucire-konstituent

(Etanol:Gelucire44/14:PEG400q.s. 4:66:30 volum/vekt/volum. Mus doseres oralt 7,5 ul preparat pr. gram kroppsvekt til lik en 50 mg/kg dose. Umiddelbart før dosering blir en for-dose (tid null) blodglukoseavlesning tatt ved å snitte av en liten del av dyrenes hale (~lmm) og samle 15 ul blod i et heparinisert kapillarrør for analyse. Etter GK-aktivator-administrering blir ytterligere blodglukoseavlesninger tatt ved 1, 2, 4 og 6 timer etter dosering fra samme halesår. Resultater blir tolket ved å sammenligne de midlere blodglukoseverdier fra seks konstituentbehandlete mus med seks GK-aktivator- behandlete mus over seks timers studievarigheten. Forbindelser blir betraktet som aktive når de viser en statistisk signifikant (p < 0,05) reduksjon i blodglukose sammenlignet med konstituent for to påfølgende måletidspunkter.

Forbindelsene fra Eksempler 1,18, 22,23,1, 25,1, 26,14,15, 31, 33 ble testet og funnet å ha utmerket in vivo glucokinase-aktivatoraktivitet når de blir administrert oralt i henhold til målingen beskrevet i Biologisk aktivitetseksempel B.

Eksempel A

Tabletter inneholdende de følgende bestanddeler kan fremstilles på konvensjonell måte:

Eksempel B

Kapsler inneholdende de følgende bestanddeler kan fremstilles på konvensjonell måte:

Claims

1. Amidforbindelse med formelen: hvor A er usubstituert fenyl eller fenyl som kan være mono- eller di-substituert med halogen eller mono-substituert med Ci-Cio alkylsulfonyl, Ci-Cio alkyltio eller nitro; R<1> er cykloalkyl som har fra 3 til 9 karbonatomer, eller alkyl som har fra 2 til 4 karbonatomer; R<2> er en usubstituert eller mono-substituert fem- eller seks-leddet heteroaromatisk ring forbundet med et ringkarbonatom til amingruppen som er vist, hvilken fem- eller seks-leddete heteroaromatiske ring inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra svovel, oksygen eller nitrogen, idet ett heteroatom er nitrogen som sitter i nabostilling til det forbindende ringkarbonatom, hvilken ring er monocyklisk ring eller kondensert til fenyl på to av dets ringkarbonatomer, idet nevnte mono-substituerte heteroaromatiske ring er monosubstituert på en stilling på et ring- karbonatom som er forskjellig fra nabostilling til nevnte forbindende karbonatom med en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-Cio alkyl, nitro, cyano, perfluor- Cj-Cio alkyl; hydroksy, - (CH2)n-OR<3>, -(CH2)„-C(0)-OR<3>, -(CH2)„-C(0)-NH-R<3>, -C(0)C(0)-OR3 eller -(CH2)„-NHR<3: > R<3> er hydrogen eller C i -C i o alkyl; og nerO, 1,2, 3 eller 4; eller farmasøytisk akseptable salter eller N-oksyder derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor nevnte forbindelse er nevnte amid eller et farmasøytisk akseptabelt salter derav.

3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor A er usubstituert fenyl eller fenyl som kan være substituert med fluor, Ci-Cio alkylsulfonyl eller Ci-Cio alkyltio i stilling 4 eller 7 eller med klor i stilling 5 eller 6 eller 5 og 6 eller med brom eller nitro i stilling 5 eller 6.

4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor amidet har S-konfigurasjon på det asymmetriske karbon som er vist.

5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1, 2 eller 4, hvor A er usubstituert fenyl eller fenyl som kan være mono- eller di-substituert med halogen eller mono-substituert med Ci-Cio alkylsulfonyl eller nitro.

6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1, 2 eller 4, hvor A er usubstituert fenyl eller fenyl monosubstituert med halogen.

7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvor R<1> er cykloalkyl som har fra 3 til 9 karbonatomer.

8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvor R<1> er cyklopentyl eller cykloheksyl.

9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, hvor R<2> er en usubstituert eller mono-substituert fem- eller seks-leddet heteroaromatisk ring forbundet med et ringkarbonatom til amingruppen som er vist, hvilken fem- eller seks-leddete heteroaromatiske ring inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra svovel, oksygen eller nitrogen, idet ett heteroatom er nitrogen som sitter i nabostilling til det forbindende ring- karbonatom, hvilken ring er en monocyklisk ring eller kondensert med fenyl på to av dens ringkarbonatomer, idet nevnte mono-substituerte heteroaromatiske ring er monosubstituert i en stilling på et ringkarbonatom forskjellig fra i nabostilling til nevnte forbindende karbonatom med en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen eller Ci-Cio alkyl.

10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, hvor R er en heteroaromatisk ring valgt fra tiazolyl, kinolinyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, imidazolyl, benzoimidazolyl, benzotiazolyl eller benzoksazolyl, idet nevnte heteroaromatiske ring eventuelt er monosubstituert med halogen eller Ci-Cio alkyl.

11. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, hvor R2 er en heteroaromatisk ring valgt fra tiazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl eller pyridyl, idet nevnte heteroaromatisk ring eventuelt er monosubstituert med halogen eller Ci-Cio alkyl.

12. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, hvor R2 er en usubstituert heteroaromatisk ring valgt fra tiazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl eller pyridyl eller en monosubstituert heteroaromatisk ring valgt fra tiazolyl substituert med klor eller pyridyl substituert med klor, brom eller Ci-Cio alkyl.

13. Forbindelse ifølge krav 1, hvor A er usubstituert fenyl eller fenyl som kan være mono-eller di-substituert med halogen eller mono-substituert med Ci-Cio alkylsulfonyl eller nitro; R er cykloalkyl som har fra 5 til 8 karbonatomer; R er en usubstituert eller mono-substituert fem- eller seks-leddet heteroaromatisk ring forbundet med et ring- karbonatom til amingruppen som er vist, hvilken fem- eller seks-leddete heteroaromatiske ring inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra svovel, oksygen eller nitrogen, idet ett heteroatom er nitrogen som sitter i nabostilling til det forbindende ringkarbonatom, hvilken ring er en monocyklisk ring eller kondensert med fenyl på to av dens ringkarbonatomer, idet nevnte mono-substituerte heteroaromatiske ring er monosubstituert i en stilling på et ringkarbonatom forskjellig fra i nabostilling til nevnte forbindende karbonatom med en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen eller Ci-Cio alkyl.

14. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 13 valgt fra gruppen bestående av: (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyridin-2-yl-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(4-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyridin-2-yl-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(7-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyridin-2-yl-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(4-klor-l-okso-l,3-dmydro-isoindol-2-yl)-N-pyridin-2-yl-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(7-klor-1-okso-l,3dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyridin-2-yl-propionamid, (R)-N-(5-brom-pyridin-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-5-klor-pyridin-2-yl-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-( 1-okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-4-metyl-pyridin-2-yl-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-5-metyl-pyridin-2-yl-propionamid, 3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrimidin-4-yl-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(4-metylsulfonyl-l-okso-l,3-dmydro-isoindol-2-yl)-N-pyrimidin-4-yl-propionamid, (S)- 3-cykloheksyl-2-(7-metylsulfonyl-l-okso-13-dmydro-isoindol-2-yl)-N-pyrimidin-4-yl-propionamid, (S)-N-3-cykloheksyl-N-(2-metyl-pyrimidin-4-yl)-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, (S)'3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, (R)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(5,6-diklor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(4-klor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(4-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(7-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(4-metylsulfonyl-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(7-metylsulfonyl-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(5-nitro-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl - propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(6-nitro-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, (S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl) propionamid, (S)-N-(5-brom-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, (S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(5,6-diklor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, (S)-N-(5-brom-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl~2-(5,6-diklor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, (S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(4-klor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, (S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(7-klor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, (S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(5-nitro-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, (S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(6-nitro-l-okso-l,3-dihydro-isoind propionamid, (S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(4-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, (S)-N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(7-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(4-fluor-l-okso-l,3dihydro-isoindol-2-yl)-N- pyrazin-2-yl-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(7-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(4-metylsulfonyl-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(7-metylsulfonyl-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(4-klor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-N-(lH-imidazol-2-yl)-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl) propionamid, 3-cyklopentyl-2-( 1 -okso-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, 3-cykloheptyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cykloheptyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, 3-cyklooktyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, (S)-N-benzotiazol-2-yl-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, (S)-N-(lH-benzoimidazol-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-13-dmydro-isoindol-2 propionamid, (S)-N-benzooksazol-2-yl-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-kinolin-2-yl-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(7-klor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-(l-oksy-pyridin-2-yl)-propionamid og (S)-3-cykloheksyl-2-(7-klor-l-okso-l,3dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid.

15. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 13 valgt fra gruppen bestående av: 3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrimidin-4-yl-propionamid, N-(5-klor-tiazol-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-5-klor-pyridin-2-yl-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(4-fluor-l-okso-l,3dihydro-isoindol-2-yl)-N- pyrazin-2-yl-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(4-fluor-l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-pyridin-2-yl-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, (S)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)-N-5-metyl-pyridin-2-yl-propionamid og (R)-N-(5-brom-pyridin-2-yl)-3-cykloheksyl-2-(l-okso-13-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamid.

16. Farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 15 og en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller tilsetningsmiddel.

17. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 16 omfattende å kombinere en forbindelse med formel I ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 15 med en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller tilsetningsmiddel.

18. Forbindelsene ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 15 for anvendelse som en terapeutisk aktiv substans.

19. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 15 for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av type II diabetes.

20. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 15, hvilken fremgangsmåte omfatter: kobling av en forbindelse med formelen 3: hvor A og R<1> er som definert i krav 1; med et egnet heteroaromatisk amin med formelen H2N-R<2 > hvor R2 er som definert i krav 1 under konvensjonelle reaksjonsbetingelser for amidbindingsdannelse under oppnåelse av en forbindelse med formel I: hvor <*>, A, R 1 og R <9> er som definert i krav 1.