ES2243541T3 - Tetrazolil-fenil acetamida como activadores de glucoquinasa. - Google Patents
Tetrazolil-fenil acetamida como activadores de glucoquinasa.Info
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Abstract
Un tetrazol seleccionado del grupo formado por un compuesto de **fórmula** en donde Z es uno de R1 ó R2 es y el otro es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior sulfonilo, perfluoro alquilo inferior, ciano o nitro; R3 es cicloalquilo; R4 es -C(O)-NHR6 ó un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros, conectado mediante un átomo de carbono del anillo al grupo amida mostrado, el cual anillo heteroaromático contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, siendo el nitrógeno el primer heteroátomo adyacente al átomo de carbono de conexión del anillo, estando dicho anillo heteroaromático sin substituir o monosubstituido con halógeno en una posición sobre un átomo de carbono del anillo, distinta de la adyacente a dicho átomo de carbono de conexión; R5 es alquilo inferior o perfluoro alquilo inferior; R6 es hidrógeno o alquilo inferior; n es 0 ó 1; significa una configuración trans a través del doble enlace; representa el átomo de carbono asimétrico;y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Tetrazolil-fenil acetamida como
activadores de glucoquinasa.
La glucoquinasa (GK) es una de las cuatro
hexoquinasas encontradas en los mamíferos [Colowick, S.P., en The
Enzymes ("Las enzimas"), vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic
Press, Nueva York, NY, páginas 1-48, 1973]. Las
hexoquinasas catalizan el primer paso en el metabolismo de la
glucosa, es decir, la conversión de la glucosa en
glucosa-6-fosfato. La glucoquinasa
tiene una distribución celular limitada, encontrándose
principalmente en las células
\beta-pan-creáticas y las células
parenquimales del hígado. Además, la GK es una enzima que controla
la velocidad del metabolismo de la glucosa en estos dos tipos de
células que se sabe juegan un papel crítico en la homeostasis de la
glucosa en todo el cuerpo [Chipkin, S.R., Kelly, K.L., y Ruderman,
N.B. en Joslin's Diabetes("Diabetes de Joslin")(C.R.
Khan y G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, páginas
97-115, 1994]. La concentración de glucosa a la cual
la GK presenta la mitad de la actividad máxima es aproximadamente 8
mM. Las otras tres hexoquinasas se saturan con glucosa a
concentraciones mucho más bajas (< 1 mM). Por lo tanto, el flujo
de glucosa a través de la ruta GK aumenta cuando la concentración de
glucosa en la sangre aumenta desde el estado de ayunas (5 mM) hasta
niveles postprandiales (\approx10-15 mM) después
de una comida que contiene hidratos de carbono [Printz, R.G.,
Magnuson, M.A., y Granner, D.K. en Ann. Rev. Nutrition vol.
13 (R.E. Olson, D.M. Bier, y D.B. McCormick, eds.), Annual Review,
Inc., Palo Alto, CA, páginas 463-496, 1993]. Estos
hallazgos contribuyeron hace una década a la hipótesis de que la GK
funciona como un sensor de glucosa en las células \beta y los
hepatocitos (Meglasson, M.D. y Matschinsky, F.M. Amer. J.
Physiol. 246, E1-E13, 1984). En los
últimos años, estudios en animales transgénicos han confirmado que
la GK juega en verdad un papel crítico en la homeostasis de la
glucosa en todo el cuerpo. Los animales que no expresan la GK mueren
al cabo de pocos días de nacer con una severa diabetes, mientras que
los animales que superexpresan la GK tienen una tolerancia aumentada
a la glucosa (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. y col., Cell
83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch,
F. y col., FASEB J., 10, 1213-1218,
1996). Un aumento en la exposición de la glucosa se asocia a través
de la GK de las células \beta con un aumento de la secreción de
insulina y en los hepatocitos con una deposición aumentada de
glicógeno y quizás a una producción disminuida de glucosa.
El descubrimiento de que el tipo II de diabetes
aparecida en la madurez de los jóvenes (MODY-2) está
causada por la pérdida de mutaciones funcionales en el gen de la GK
sugiere que la GK funciona también como un sensor de la glucosa en
los humanos (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. y col., Biochem.
J. 309, 167-173, 1995). La evidencia
adicional confirmando un importante papel de la GK en la regulación
del metabolismo de la glucosa en los humanos, fue proporcionada por
la identificación de pacientes que expresaron una forma mutante de
la GK con una actividad enzimática aumentada. Estos pacientes
presentan una hipoglucemia en ayunas asociada con un inapropiado
elevado nivel de insulina en plasma (Glaser, B., Kesavan, P.,
Heyman, M. y col., New England J. Med. 338,
226-230, 1998). Mientras no se encuentren mutaciones
del gen de la GK en la mayoría de pacientes con el tipo II de
diabetes, los compuestos que activan la GK y con ello aumentan la
sensibilidad del sistema sensor de la GK, serán todavía de utilidad
en el tratamiento de la hiperglicemia característica de todas las
diabetes tipo II. Los activadores de la glucoquinasa aumentarán el
flujo del metabolismo de la glucosa en las células \beta y los
hepatocitos, los cuales se asociarán para aumentar la secreción de
insulina. Estos agentes son de utilidad para el tratamiento de la
diabetes tipo II.
Esta invención proporciona un tetrazol
seleccionado del grupo formado por un compuesto de fórmula:
en donde Z
es
\vskip1.000000\baselineskip
uno de R^{1} ó R^{2}
es
y el otro es hidrógeno, halógeno,
alquilo inferior sulfonilo, perfluoro alquilo inferior, ciano o
nitro; R^{3} es cicloalquilo; R^{4} es
-C(O)-NHR^{6} ó un anillo heteroaromático
de cinco o seis miembros, conectado mediante un átomo de carbono del
anillo al grupo amida mostrado, el cual anillo heteroaromático
contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por
oxígeno, azufre y nitrógeno, siendo un primer heteroátomo nitrógeno
adyacente al átomo de carbono de conexión del anillo, estando dicho
anillo heteroaromático sin substituir o monosubstituido con halógeno
en una posición sobre un átomo de carbono del anillo, distinta del
adyacente a dicho átomo de carbono de conexión; n es 0 ó 1; R^{5}
es alquilo inferior o perfluoro alquilo inferior; R^{6} es
hidrógeno o alquilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables
del
tetrazol.
En una versión, la presente invención se refiere
a compuestos de la fórmula I de más arriba, en donde uno de R^{1}
ó R^{2} es
y el otro es halógeno, alquilo
inferior sulfonilo o perfluoro alquilo inferior; R^{3} es
cicloalquilo; R^{4} es -C(O)-NHR^{6} ó un
anillo heteroaromático de cinco o seis miembros conectado mediante
un átomo de carbono del anillo al grupo amida mostrado, el cual
anillo heteroaromático contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados
del grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, siendo un primer
heteroátomo nitrógeno adyacente al átomo de carbono de conexión del
anillo, estando dicho anillo heteroaromático sin substituir o
monosubstituido con halógeno en una posición sobre un átomo de
carbono del anillo distinta del adyacente a dicho átomo de carbono
de conexión; n es 0 ó 1; R^{5} es alquilo inferior, o perfluoro
alquilo inferior; R^{6} es alquilo inferior; y sales
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
mismos.
En otra versión, esta invención proporciona
tetrazoles de fórmula I, que comprenden compuestos de fórmula
I-A y I-B como sigue:
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y n son como se ha definido para la fórmula I de más arriba,
de preferencia en donde R^{1}
es
R^{2} es halógeno, perfluoro alquilo inferior o
alquilo inferior sulfonilo; R^{3} es cicloalquilo; R^{4} es
-C(O)-NHR^{6} o un anillo heteroaromático
de cinco o seis miembros conectado mediante un átomo de carbono del
anillo al grupo amida mostrado, el cual anillo heteroaromático
contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por
oxígeno, azufre y nitrógeno, siendo un primer heteroátomo nitrógeno
adyacente al átomo de carbono de conexión del anillo, estando dicho
anillo heteroaromático sin substituir o monosubstituido con halógeno
en una posición sobre un átomo de carbono del anillo distinta del
adyacente a dicho átomo de carbono de conexión; R^{5} es alquilo
inferior o perfluoro alquilo inferior, R^{6} es alquilo inferior y
n es 0 ó 1; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
y
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y n son como se ha definido para la fórmula I de más arriba,
de preferencia en donde uno de R^{1} ó R^{2}
es
y el otro es halógeno, alquilo
inferior sulfonilo o perfluoro alquilo inferior, R^{3} es
cicloalquilo, R^{4} es -C(O)-NHR^{6} o un
anillo heteroaromático de cinco o seis miembros conectado mediante
un átomo de carbono del anillo al grupo amida mostrado, el cual
anillo heteroaromático contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados
del grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno siendo un primer
heteroátomo nitrógeno adyacente al átomo de carbono de conexión del
anillo, estando dicho anillo heteroaromático sin substituir o
monosubstituido con halógeno en una posición sobre un átomo de
carbono del anillo distinta del adyacente a dicho átomo de carbono
de conexión; R^{5} es alquilo inferior o perfluoro alquilo
inferior, R^{6} es alquilo inferior y n es 0, y sales
farmacéuticamente aceptables de los
mismos;
La fórmula I-A representa el
enlace isomérico cuando no está hidrogenado. La fórmula
I-B representa el enlace cuando está hidrogenado. En
consecuencia el signo \Delta representa una configuración trans a
través del enlace doble en la fórmula I-A, y el
signo * representa el átomo de carbono asimétrico en la fórmula
I-B. Los tetrazoles que son compuestos de fórmula
I-B, son de preferencia de la configuración R.
Los compuestos de fórmula IA ó IB son activadores
de la glucoquinasa, de utilidad para aumentar la secreción de
insulina en el tratamiento de la diabetes tipo II.
La presente invención se refiere también a la
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y
una carga farmacéuticamente aceptable y/o un excipiente. Además, la
presente invención se refiere al empleo de dichos compuestos como
substancias terapéuticamente activas así como también a su empleo
para la preparación de medicamentos para el tratamiento o profilaxis
de la diabetes tipo II. La presente invención se refiere además a
procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula I.
Además, la presente invención se refiere a un método para el
tratamiento profiláctico o terapéutico de la diabetes tipo II, el
cual método comprende la administración de un compuesto de fórmula I
a un ser humano o un animal.
Una versión de la fórmula I-A ó
de la fórmula I-B, es un tetrazol en donde R^{4}
es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros conectado
mediante un átomo de carbono del anillo al grupo amida mostrado, el
cual anillo hetero- aromático contiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados del grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno
siendo un primer heteroátomo nitrógeno adyacente al átomo de carbono
de conexión del anillo, estando dicho anillo heteroaromático sin
substituir o monosubstituido con halógeno en una posición sobre un
átomo de carbono del anillo distinta del adyacente a dicho átomo de
carbono de conexión. La fórmula I-A1 representa esta
versión como un compuesto de fórmula I-A, y la
fórmula I-B1 representa esta versión como un
compuesto de fórmula I-B.
Otra versión de la fórmula I-A ó
fórmula I-B es un tetrazol en donde R^{4} es
-C(O)-NHR^{6}, en donde R^{6} es
hidrógeno o alquilo inferior. La fórmula I-A2
representa esta versión como un compuesto de fórmula
I-A. La fórmula I-B2 representa esta
versión como un compuesto de fórmula I-B.
En la mayor parte de tetrazoles de esta
invención, se prefiere que R^{1} sea
También se prefiere que R^{5} sea alquilo
inferior (como metilo). Se prefiere además que R^{3} sea
ciclopentilo, aunque también son posibles ciclohexilo y
ciclopentilo. Cuando R^{4} es un anillo heteroaromático de seis
miembros, es de preferencia, piridina substituida o sin substituir.
Cuando R^{4} es un anillo heteroaromático de 5 miembros, es de
preferencia tiazol substituido o sin substituir. Cuando está
substituido, cualquiera de los dos anillos está de preferencia
monosubstituido y el substituyente preferido es halógeno tal como el
bromo. R^{2} es de preferencia, halógeno, (tal como el flúor o
cloro) o perfluoro alquilo inferior (tal como el trifluorometilo) y
R^{6} es de preferencia, metilo. Así pues, un tetrazol de fórmula
IA ó IB puede incluir alguna o más de estas condiciones en cualquier
combinación seleccionada. Además, alguna o más de estas condiciones
puede aplicarse a cualquier tetrazol de esta invención como se ha
descrito hasta aquí. Por ejemplo, en cualquier tetrazol de esta
invención con piridina substituida, el substituyente preferido es el
bromo.
En particular, en los tetrazoles de fórmula
I-A1, R^{1} es
R^{5} es alquilo inferior, y R^{3} es
ciclopentilo (fórmula I-A1a). En una versión de
fórmula I-A1a, R^{4} es un anillo heteroaromático
de seis miembros, en particular piridina substituida o sin
substituir. En dicho tetrazol R^{2} puede ser halógeno. Un ejemplo
es:
(E)-N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-acrilamida.
En otra versión de fórmula I-A1a,
R^{4} es un anillo heteroaromático de 5 miembros, en particular un
tiazol substituido o sin substituir. En dicho tetrazol, R^{2}
puede ser halógeno o perfluoro alquilo inferior, ó R^{2} puede ser
alquilo inferior sulfonilo. Ejemplos de los primeros tetrazoles
son
(E)-3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-N-tiazol-2-il-acrilamida,
Tiazol-2-ilamida
del ácido
(E)-4-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-but-2-enoico,
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-N-tiazol-il-acrilamida,
y
(E)-3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-N-tiazol-il-acrilamida.
Un ejemplo del último tetrazol es
(E)-3-ciclopentil-2-[3-metansulfonil-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-N-tiazol-2-il-acrilamida.
En otro tetrazol de fórmula I-A1,
R^{1} es
R^{2} es halógeno y R^{4} es tiazol
substituido o sin substituir. En estos tetrazoles, R^{5} es
alquilo inferior o perfluoro alquilo inferior. R^{3} puede ser
ciclohexilo, como en
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-acrilamida,
y
(E)-2-[3-cloro-4-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-acrilamida.
O bien, R^{3} puede ser cicloheptilo, como
en
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-cicloheptil-N-tiazol-2-il-acrilamida,
y
(E)-N-(5-bromo-tiazol-2-il)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-cicloheptil-acrilamida.
Esta invención se refiere también a tetrazoles de
fórmula I-A2 (a saber, tetrazoles de fórmula
I-A) en donde R^{4} es
-C(O)-NHR^{6} en donde R^{6} es hidrógeno
o alquilo inferior. En tetrazoles preferidos de este tipo, R^{1}
es
R^{5} es alquilo inferior, R^{3} es
ciclopentil y R^{6} es metilo, especialmente cuando R^{2} es
halógeno. Un ejemplo de un tetrazol de este tipo es
(E)-1-{3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil-acriloil}3-metil-urea.
Esta invención se refiere también a tetrazoles de
fórmula I-B, por ejemplo tetrazoles de fórmula
I-B1 (en donde R^{4} es un anillo heteroaromático
de cinco o seis miembros como se ha descrito en detalle más arriba).
En estos tetrazoles, R^{1} es de preferencia
R^{5} es alquilo inferior, y R^{3} es
ciclopentil (fórmula I-B1a). En una versión de
fórmula I-B1a, R^{4} es un anillo heteroaromático
de seis miembros en particular piridina substituida o sin
substituir. En este tetrazol, R^{2} puede ser halógeno. Ejemplos
de dichos tetrazoles son
N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-propionamida,
y
N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-propionamida.
Alternativamente, R^{2} puede ser perfluoro
alquilo inferior, por ejemplo, en
N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-propionamida.
En otra versión de fórmula I-B1a,
R^{4} es un anillo heteroaromático de 5 miembros, en particular
tiazol substituido o sin substituir. En dicho tetrazol, R^{2}
puede ser halógeno o perfluoro alquilo inferior, ó R^{2} puede ser
alquilo inferior sulfonilo. Ejemplos de estos tetrazoles son
3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
y
3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida.
En otro tetrazol de fórmula I-B1,
R^{1} es
R^{3} es ciclohexilo y R^{4} es tiazol
substituido o sin substituir. En estos tetrazoles, R^{2} es
halógeno, R^{5} puede ser alquilo inferior como en
2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-propionamida
o perfluoro alquilo inferior como en
2-[3-cloro-4-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-propionamida.
En cualquiera de los tetrazoles de esta
invención, R^{2} y R^{1} pueden cambiarse de forma que R^{2}
sea
en particular, ciertos tetrazoles
de fórmula I-B1. En estos tetrazoles, se prefiere
que R^{1} sea alquilo inferior sulfonilo, R^{4} sea tiazol
substituido o sin substituir y R^{3} sea ciclopentilo. Un ejemplo
de un tetrazol de este tipo
es
3-ciclopentil-2-[4-metansulfonil-3-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida.
Esta invención se refiere también a tetrazoles de
fórmula I-B2 (es decir, tetrazoles de fórmula
I-B) en donde R^{4} es
-C(O)-NHR^{6} en donde R^{6} es hidrógeno
o alquilo inferior. En dichos tetrazoles, se prefiere que R^{1}
sea
R^{3} sea ciclopentilo, R^{6} sea metilo y
R^{2} sea perfluoro alquilo inferior o halógeno. Ejemplos de tales
tetrazoles son
1-{3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-tri-fluorometil-fenil}-propionil-3-metil-urea,
y
1-{2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-propionil-3-metil-urea
Los substituyentes R^{4} preferidos en los
compuestos de fórmula I son
-C(O)-NH-R^{6}, tiazolilo
opcionalmente substituido con halógeno, o piridinilo opcionalmente
substituido con halógeno. Los substituyentes R^{4} preferidos en
los compuestos de fórmula I-A son tiazolilo,
tiazolilo substituido con halógeno y piridinilo substituido con
halógeno. El substituyente R^{4} preferido en los compuestos de
fórmula I-B son tiazolilo y piridinilo substituido
con halógeno. El substituyente halógeno preferido del anillo
heteroaromático R^{4} es bromo.
En los compuestos de fórmula I, uno de R^{1} ó
R^{2} es de preferencia
y el otro es halógeno, alquilo
inferior sulfonilo o perfluoro alquilo inferior. Con mayor
preferencia R^{1}
es
o alquilo inferior sulfonilo y
R^{2} es halógeno, siendo el flúor y cloro los más preferidos,
alquilo inferior sulfonilo o perfluoro alquilo inferior. En los
compuestos de fórmula I-A, R^{1} es de
preferencia
\newpage
y R^{2} es de preferencia
halógeno, siendo el flúor y cloro los más preferidos, perfluoro
alquilo inferior, siendo el más preferido el trifluorometilo, o
alquilo inferior sulfonilo siendo el más preferido el
metilsulfonilo.
En los compuestos de fórmula I-A,
R^{1} es de preferencia
o alquilo inferior sulfonilo,
siendo el más preferido el metilsulfonilo. Además, si R^{1}
es
R^{2} es de preferencia halógeno, siendo el
flúor y cloro los más preferidos, o perfluoro alquilo inferior,
siendo el trifluorometilo el más preferido. Por otro lado, si
R^{1} es alquilo inferior sulfonilo, R^{1} es de preferencia
En los compuestos de fórmula I-A,
los substituyentes R^{3} preferidos son ciclopentilo, ciclohexilo
y cicloheptilo. En los compuestos de fórmula I-B,
los substituyentes R^{3} preferidos son el ciclopentilo y el
ciclohexilo, de preferencia el ciclopentilo.
Los substituyentes R^{5} preferidos en los
compuestos de fórmula I, son el metilo y el trifluorometilo. En los
compuestos de fórmula I-B, el metilo es
especialmente preferido. El substituyente R^{6} preferido es el
metilo y n es de preferencia 0.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la
presente invención se seleccionan del grupo formado por:
(E)-N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-acrilamida,
(E)-3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-N-tiazol-il-acrilamida,
Tiazol-2-ilamida
del ácido
(E)-4-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-but-2-enoico,
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-N-tiazol-il-acrilamida,
(E)-3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-N-tiazol-il-acrilamida.
(E)-3-ciclopentil-2-[3-metansulfonil-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-N-tiazol-2-il-acrilamida,
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-acrilamida,
(E)-2-[3-cloro-4-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-acrilamida.
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-cicloheptil-N-tiazol-2-il-acrilamida,
(E)-N-(5-bromo-tiazol-2-il)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-cicloheptil-acrilamida,
(E)-1-{3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil-acriloil}-3-metil-urea,
N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-propionamida,
N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-propionamida,
N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-propionamida,
3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-N-tiazol-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-[3-cloro-4-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-[4-metansulfonil-3-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida,
1-{3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil}-propionil-3-metil-urea,
y
1-{2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-propionil-3-metil-urea.
Como se emplea aquí, el término "alquilo
inferior" significa grupos alquilo de cadena lineal o cadena
ramificada, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como
metilo, etilo, propilo, isopropilo, de preferencia metilo y etilo.
Como se emplea aquí, "cicloalquilo" significa un anillo de
hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, de
preferencia de 5 a 7 átomos de carbono. Como se emplea aquí,
"perfluoro alquilo inferior" significa cualquier grupo alquilo
inferior en donde todos los hidrógenos del grupo alquilo inferior
están substituidos o reemplazados por flúor, tal como el
trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, etc., siendo
preferido el trifluorometilo.
Como se emplea aquí, "alquilo inferior
sulfonilo" significa un grupo alquilo inferior como se ha
definido más arriba, unido al radical de la molécula a través del
átomo de azufre del grupo sulfonilo. De preferencia, alquilo
inferior sulfonilo es el metilsulfonilo.
Como se emplea aquí, el término "halógeno" o
"halo" a no ser que se especifique otra cosa, significan los
cuatro halógenos, a saber, flúor, cloro, bromo y yodo.
El anillo heteroaromático definido por R^{4} es
un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros (p. ej., un
anillo aromático que tiene por lo menos un heteroátomo) el cual está
conectado mediante un carbono del anillo al grupo amida mostrado en
la fórmula IA ó fórmula IB. Este anillo tiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre. El
nitrógeno se encuentra adyacente al átomo de carbono que conecta con
el anillo. Los anillos heteroaromáticos preferidos incluyen el
piridinilo y el tiazolilo. Los anillos pueden estar sin substituir o
bien monosubstituidos con un halógeno, de preferencia bromo, en una
posición sobre un carbono del anillo la cual no es adyacente al
átomo de carbono de conexión del anillo.
El término "trans" como se emplea aquí,
significa que los substituyentes más grandes unidos a través del
doble enlace están sobre lados opuestos del doble enlace y tienen la
configuración "E". El término "cis" significa que los dos
substituyentes más grandes unidos a través del doble enlace están en
el mismo lado del doble enlace.
En los compuestos de fórmula I-B,
el signo "*" significa el átomo de carbono asimétrico en los
compuestos en los que la configuración óptica R es la preferida. Los
compuestos de fórmula I-B pueden estar presentes en
la forma R o como un racémico u otra mezcla de compuestos que tienen
la configuración óptica R y S en el carbón asimétrico mostrado. Los
enantiómeros R puros son los preferidos. Como se ha indicado más
arriba, los compuestos de esta invención son de utilidad como
activadores de la glucoquinasa para aumentar la secreción de la
insulina para el tratamiento de la diabetes tipo II. Los compuestos
de fórmula I-A que tienen la configuración trans a
través del doble enlace (representado por \Delta) tienen esta
actividad glucoquinasa.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" como se emplea aquí, incluye cualquier sal con ácidos
tanto inorgánicos como orgánicos farmacéuticamente aceptables tales
como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido
maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
metansulfónico, ácido para-toluen-sulfónico y
similares. El término "sales farmacéuticamente aceptables"
incluye también cualquier sal de una base farmacéuticamente
aceptable, tales como sales de amina, sales de trialquil amina y
similares. Estas sales pueden formarse muy fácilmente por los
expertos en la especialidad empleando técnicas estándar.
Los tres esquemas que siguen demuestran cómo se
obtienen los tetrazoles de fórmula IA ó IB a partir de materiales de
partida ya conocidos.
\newpage
Esquema
1
Materiales de partida para el
tetrazol
R5' es alquilo inferior
\newpage
Esquema
2
Síntesis de
tetrazol-olefinas
R^{4'} es un anillo heteroaromático de cinco o
seis miembros como se ha definido en la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
3
Síntesis de tetrazoles
racémicos
R^{4'} es un anillo heteroaromático de cinco o
seis miembros como se ha definido en la fórmula I
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y n
son como en las fórmulas I-A y I-B.
Como se muestra en los esquemas, las posiciones de R^{1} y R^{2}
son intercambiables. Por lo tanto, los esquemas incluyen y
demuestran las mismas reacciones, productos intermedios y compuestos
con el tetrazol o sus precursores en la posición R^{2} y las otras
variables R^{1}/R^{2} (hidrógeno, halógeno, alquilo inferior
sulfonilo, perfluoro alquilo inferior, ciano o nitro) en la posición
R^{1} y viceversa.
Los compuestos de esta invención se obtienen por
reacción de los tetrazoles substituidos con fenilo (II, II', IV ó
IV') con ésteres de alquilo inferior del ácido acrílico substituidos
con cicloalquilo (VII) para obtener el éster
tetrazolil-fenil cicloalquil propenoico (VIII), el
cual se hidroliza o se reduce e hidroliza para dar el
correspondiente ácido propenoico o acrílico (IX ó XIII), al cual se
añade el anillo heteroaromático deseado o urea/urea substituida,
para obtener un compuesto de fórmula I-A ó fórmula
I-B. Los tetrazoles substituidos con fenilo (II,
II', IV ó IV') pueden obtenerse a partir de las anilinas
substituidas apropiadas, que son materiales ya conocidos y
adquiribles o bien pueden obtenerse por un experto en la
especialidad a partir de materiales ya conocidos. Los ésteres de
alquilo inferior del ácido acrílico substituido con cicloalquilo,
pueden obtenerse a partir de haluros de cicloalquilo los cuales son
igualmente materiales ya conocidos y adquiribles o bien pueden
obtenerse por una persona experta en la especialidad a partir de
materiales ya conocidos. Estas reacciones se describen con más
detalle a continuación.
El esquema I muestra como obtener los materiales
de partida para los compuestos de esta invención. Para los
compuestos en donde R^{5} es alquilo inferior o perfluoro alquilo
inferior, se hace reaccionar la anilina substituida I con alquilo
inferior o ácido perfluoro alquilo inferior carboxílico
(correspondiente a R^{5}) empleando métodos convencionales para
convertir una amina en imina, por ejemplo, en una suspensión de
trifenilfosfina en tetracloruro de carbono tratado con una base
orgánica como la trietilamina. En consecuencia, la reacción
transcurre por medio de un producto intermedio haluro de imidoilo
(p. ej., el cloruro), el cual se hace reaccionar con una azida como
la azida de sodio para obtener el tetrazol II mediante métodos
convencionales para la formación del tetrazol a partir de un cloruro
de imidoilo.
Para los compuestos de esta invención, en donde
R^{5} es alquilo inferior, una ruta alterativa consiste en la
acilación de la anilina I como se ha descrito más arriba para la
acetamida III en condiciones estándar (tales como anhídrido acético
en tetrahidrofurano), seguido de la reacción con una azida para
obtener tetrazol IV mediante los métodos convencionales que se
utilizan para la formación de tetrazol a partir de una alquil amida
inferior.
La anilina I en donde X es, o bien yodo o bien
bromo, y uno de los dos R^{1} ó R^{2} es hidrógeno, nitro,
flúor, cloro, bromo, tiol y trifluorometilo o en donde R^{1} es
tiometilo o en donde R^{2} es ciano, es ya conocida y
comercialmente adquirible, y puede también obtenerse por un químico
experto a partir de materiales ya conocidos. Otros compuestos de
anilina I pueden obtenerse por un químico experto a partir de
materiales ya conocidos.
Por ejemplo, la anilina I en donde R^{1} ó
R^{2} es alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono sulfonilo,
puede obtenerse a partir de anilina I, en donde R^{1} ó R^{2} es
tiol. El tiol se alquila en las condiciones estándar utilizadas para
obtener un alquil tio inferior, el cual puede a continuación,
oxidarse para dar el correspondiente alquilo inferior sulfonilo.
Cualquier método convencional de oxidación de los
substituyentes alquil tio para dar sulfonas, puede utilizarse para
efectuar esta conversión.
La anilina I, en donde R^{1} es ciano (y X es
bromo) puede obtenerse a partir de la anilina I, en donde R^{1} es
nitro y X es bromo, por reducción del nitro a una amina mediante
cualquier método convencional, diazotando a continuación la amina
para obtener la correspondiente sal de diazonio, y haciendo
reaccionar con un grupo ciano estándar transfiriendo el agente para
obtener anilina I en donde R^{1} es ciano.
La anilina I en donde R^{1} ó R^{2} son
perfluoro alquilo inferior, puede obtenerse a partir del
correspondiente halo compuesto de fórmula VIII. Puede utilizarse
cualquier método convencional para convertir un grupo halo aromático
en un grupo perfluoro alquilo inferior deseado (ver por ejemplo
Katayama, T.; Umeno, M., Chem Lett. 1991, 2073; Reddy,
G.S.; Tam., Organometallics ("Organometálicos"),
1984, 3, 630; Novak, J.; Salemink, C. A., Synthesis
("Síntesis"), 1983, 7, 597; Eapen, K. C.; Dua, S. S.;
Tamboroski, C., J. Org. Chem. 1984, 49, 478; Chen, Q,
-Y.; Duan, J. -X. J. Chem. Soc. Chem. Comm.
1993, 1389; Clark, J.H.; McClinton, M. A.; Jone, C. W.;
Landon, P.; Bisohp, D.; Blade, R. J., Tetrahedron Lett.
1989, 2133; Powell, R. L.; Heaton, C. A, patente U.S. nº
5.113.013.
La anilina I en donde R^{1} ó R^{2} es yodo,
puede obtenerse a partir de los correspondientes compuestos nitro de
fórmula VIII. El grupo nitro se reduce a amina y la amina se diazota
para dar la sal de diazonio, la cual se convierte a continuación en
el compuesto yodado mediante métodos convencionales (ver por ejemplo
Lucas, H.J. and Kennedy, E.R., Org. Synth. Coll. vol. II
1943, 351).
Para los compuestos de fórmula
I-A, los tetrazoles de más arriba se copulan con el
éster de alquilo inferior del ácido acrílico (VIII) para dar al
final ácido tetrazolil-fenil cicloalquil propenoico
IX, al cual puede copularse una amina heteroaromática o una urea o
una alquilo inferior urea, para obtener un compuesto de fórmula
I-A.
El esquema 2 muestra como obtener compuestos de
fórmula I-A con más detalle. R^{3} es
cicloalquilo. Para obtener el éster metílico del ácido
cicloalquil-2-yodo-acrílico
VII, se hace reaccionar el reactivo organozinc Va (obtenido por
métodos convencionales a partir del yoduro V comercialmente
adquirible) o el reactivo de Grignard Vb comercialmente adquirible,
y el reactivo de cobre soluble, con propiolato de alquilo inferior
en una adición regio- y estéreo-selectiva del
conjugado 1,4, para obtener un producto intermedio vinilocobre, el
cual produce el compuesto VII mediante yodonolisis en condiciones
estándar, en donde R^{3} y el substituyente yodo están en relación
"syn" entre sí. La adición opera mediante un compuesto
intermedio cicloalquil cobre ciano zinc o haluro de magnesio,
obtenido tratando Va ó Vb con cianuro de cobre y cloruro de litio en
un disolvente aprótico tal como el tetrahidrofurano. A continuación,
el compuesto VII se hace reaccionar con metal zinc activado (Knochel
y Rao, Tetrahedron 49:29, 1993) para dar un compuesto intermedio
vinilzinc el cual puede copularse con cualquiera de los dos
compuestos, compuesto II ó compuesto IV, en presencia de una fuente
de Pd (0) para dar el éster metílico del ácido
tetrazol-fenil-cicloalquil-acrílico
VIII con el tetrazol substituido con fenilo reemplazando el yoduro
para dar la orientación trans a través del doble enlace.
A continuación se hidroliza el compuesto VIII en
condiciones alcalinas estándar para dar el correspondiente ácido IX.
A continuación puede formarse el compuesto heterocíclico X por
copulación de la amina heteroaromática deseada para dar el compuesto
IX en condiciones convencionales para la adición de una amina a un
ácido. El compuesto de urea XI puede obtenerse por copulación de
urea o alquilo inferior urea, al compuesto IX bajo condiciones
convencionales para convertir un ácido en una urea.
El compuesto VIII es el material de partida para
los compuestos de fórmula I-B. Como se muestra en el
esquema 3, estos compuestos pueden obtenerse por reducción del
compuesto VIII en éster de alquilo inferior del ácido
tetrazol-fenil-cicloalquil
propanoico XII. Esto puede lograrse empleando catalizadores
metálicos convencionales tales como el níquel en presencia de un
agente reductor en condiciones estándar. El compuesto XII se
hidroliza a continuación en condiciones estándar para dar el
correspondiente ácido XIII. El compuesto heterocíclico XIV puede
formarse a continuación por copulación de la amina heteroaromática
deseada, al compuesto XIII, en las condiciones convencionales para
adicionar una amina a un ácido. El compuesto de urea XV puede
obtenerse por copulación de la urea o de la alquilo inferior urea,
al compuesto XIII, en las condiciones convencionales utilizadas para
convertir un ácido en una urea.
Si se desea obtener el enantiómero R del
compuesto de fórmula I-B, libre de los otros
enantiómeros, el compuesto de fórmula XIII puede separarse en su
isómero a partir de su racemato mediante cualquier medio químico
convencional. Entre los medios químicos preferidos está la reacción
del compuesto de fórmula XIII con una base ópticamente activa. Puede
utilizarse cualquier base ópticamente activa convencional para
llevar a cabo este desdoblamiento. Entre las bases ópticamente
activas preferidas, están las bases amínicas ópticamente activas
tales como la
alfa-metilbencil-amina, quinina,
deshidroabietilamina y la
alfa-metilnaftil-amina. Para llevar
a cabo esta reacción puede utilizarse cualquiera de las técnicas
convencionales utilizadas en el desdoblamiento de ácidos orgánicos
con bases amínicas orgánicas ópticamente activas.
En el paso de desdoblamiento, el compuesto de
fórmula XIII se hace reaccionar con la base ópticamente activa en un
medio disolvente orgánico inerte para producir sales de la amina
ópticamente activa con los dos isómeros R y S del compuesto de
fórmula XIII. En la formación de estas sales, las temperaturas y la
presión no son críticas y la formación de la sal puede tener lugar a
temperatura ambiente y presión atmosférica. Las sales R y S pueden
separarse mediante cualquier método convencional tal como la
cristalización fraccionada. Después de la cristalización, cada una
de las sales puede convertirse en el respectivo compuesto de fórmula
XIII en la configuración R y S mediante hidrólisis con un ácido.
Entre los ácidos preferidos están los ácidos acuosos diluidos, es
decir, ácidos acuosos a partir de aproximadamente 0,001N hasta 2N,
tales como ácido sulfúrico acuoso o clorhídrico acuoso. Mediante la
medida de la rotación óptica del ácido cristalizado ópticamente puro
de fórmula XIII, se puede obtener la configuración de este material
cristalino. Si este ácido cristalizado tiene una rotación negativa,
entonces este ácido cristalizado tiene la configuración R. La
configuración de la fórmula XIII que se obtiene mediante este método
de desdoblamiento se efectúa a través del esquema de reacción
completo para obtener el R deseado de la fórmula IB. La separación
de los isómeros R y S puede también lograrse empleando una
hidrólisis enzimática del éster de cualquier éster de alquilo
inferior correspondiente al compuesto de fórmula XII (ver por
ejemplo, Ahmar, M.; Girard, C.; Bloch, R., Tetrahedron Lett,
1989, 7053), la cual da como resultado la formación del
correspondiente ácido quiral y el éster quiral. El éster y el ácido
pueden separarse mediante cualquier método convencional de
separación de un ácido de un éster. El método preferido de
desdoblamiento de racematos de los compuestos de fórmula XIII es
mediante la formación de los correspondientes ésteres o amidas
diastereoméricos. Los ésteres o amidas diastereoméricos pueden
prepararse mediante copulación de los ácidos carboxílicos de fórmula
XIII con un alcohol quiral o una amina quiral. Esta reacción puede
efectuarse empleando cualquier método convencional de copulación de
un ácido carboxílico con un alcohol o una amina. Los
correspondientes diastereómeros de los compuestos de fórmula XIII
pueden separarse a continuación empleando cualquier método
convencional de separación. Los ésteres o amidas diastereoméricos
puros resultantes, pueden a continuación hidrolizarse para dar los
correspondientes isómeros puros R y S. La reacción de hidrólisis
puede efectuarse empleando cualquier método convencional para
hidrolizar un éster o una amida sin
racemización.
racemización.
Todos los compuestos de fórmula IA ó fórmula IB
descritos en los ejemplos, activaron la glucoquinasa in vitro
de acuerdo con el procedimiento descrito en la Actividad Biológica,
ejemplo A.
Los siguientes compuestos fueron ensayados y se
encontró que tenían una excelente actividad de activación de la
glucoquinasa in vivo cuando se administraron oralmente de
acuerdo con el procedimiento descrito en la Actividad Biológica,
ejemplo B.
N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-propionamida,
N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-propionamida,
3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluo-rometil-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida,
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-acrilamida,
(E)-2-[3-cloro-4-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-acrilamida,
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-cicloheptil-N-tiazol-2-il-acrilamida,
(E)-N-(5-bromo-tiazol-2-il)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-cicloheptil-acrilamida,
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-acrilamida,
y
(E)-3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-N-tiazol-2-il-acrilamida.
Sobre la base de su capacidad de activación de la
glucoquinasa, los compuestos de más arriba de fórmula I pueden
emplearse como medicamentos para el tratamiento de la diabetes tipo
II. Por lo tanto, como se ha mencionado anteriormente, los
medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I son también un
objeto de la presente invención, como es un procedimiento para la
elaboración de dichos medicamentos, el cual procedimiento comprende
la conversión de uno o más compuestos de fórmula I, y si se desea,
una o más distintas substancias terapéuticamente valiosas, en una
forma de administración galénica, p. ej., mediante la combinación de
un compuesto de fórmula I con una carga farmacéuticamente aceptable
y/o un excipiente.
Las composiciones farmacéuticas pueden
administrarse oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos,
comprimidos lacados, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda,
soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede
efectuarse también por vía rectal, por ejemplo, empleando
supositorios; localmente o percutáneamente, por ejemplo, empleando
ungüentos, cremas, geles o soluciones; o parenteralmente, p. ej.,
intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente,
intratecalmente o transdérmicamente, empleando por ejemplo,
soluciones para inyectables. Además, la administración puede
efectuarse sublingualmente o como un aerosol, por ejemplo, en forma
de un spray. Para la preparación de comprimidos, comprimidos
lacados, grageas o cápsulas de gelatina dura, los compuestos de la
presente invención pueden mezclarse con excipientes
farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de
excipientes adecuados para comprimidos, grageas o cápsulas de
gelatina dura, incluyen la lactosa, almidón de maíz o derivados del
mismo, talco o ácido esteárico o sales de los mismos. Excipientes
adecuados para emplear con cápsulas de gelatina blanda incluyen por
ejemplo los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos o
líquidos, etc.; de acuerdo con la naturaleza de los ingredientes
activos puede darse el caso sin embargo, de que no sea necesario
ningún excipiente para las cápsulas de gelatina blanda. Para la
preparación de soluciones y jarabes, los excipientes que pueden
emplearse incluyen por ejemplo el agua, polioles, sacarosa, azúcar
invertido y glucosa. Para soluciones para inyectables, los
excipientes que pueden emplearse incluyen, por ejemplo, el agua,
alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Para
supositorios, y aplicación local o percutánea, los excipientes que
pueden emplearse incluyen, por ejemplo, los aceites naturales o
endurecidos, ceras, grasas y polioles semisólidos o líquidos. Las
composiciones farmacéuticas pueden contener también agentes
conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes,
agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes,
odorantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
de recubrimiento o antioxidantes. Como se ha mencionado
anteriormente, pueden contener también otros agentes
terapéuticamente valiosos. Un requisito previo consiste en que todos
los excipientes empleados en la elaboración de preparaciones sean no
tóxicos.
Las formas preferidas de empleo son la
administración intravenosa, intramuscular u oral, siendo la más
preferida, la administración oral. Las dosificaciones a las cuales
se administran los compuestos de fórmula (I) en cantidades
efectivas, dependen de la naturaleza del ingrediente activo
específico, la edad y las necesidades del paciente y el modo de
aplicación. En general, entran en consideración dosificaciones de
aproximadamente 1-100 mg/kg de peso corporal por
día.
Esta invención se comprenderá mejor a partir de
los siguientes ejemplos, que se incluyen con el único propósito de
ilustración y que no pretenden limitar la invención definida en las
reivindicaciones que siguen.
Una solución de
2-fluoro-4-yodoanilina
(4,74 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se enfrió hasta
0ºC y luego se trató con anhídrido acético (8,2 g, 80 mmol). Se
agitó la mezcla reaccional durante 10 minutos a 0ºC y luego se dejó
calentar hasta 25ºC y se agitó durante 2 horas. Después de este
tiempo el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla
reaccional indicó la ausencia de material de partida. Luego se
concentró la mezcla reaccional en vacío, lo que dió un residuo
crudo. El residuo precipitó de éter dietílico (50 ml) y hexanos (50
ml). Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con
hexanos, lo que dió
N-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-acetamida
(5,12 g, 92%) en forma de un sólido cristalino blanco: punto de
fusión 152-154ºC; EI-HRMS m/e
calculado para C_{8}H_{7}FINO (M^{+}) 278.9556, hallado
278,9559.
Una suspensión de
N-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-acetamida
(5 g, 18,24 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se enfrió hasta 0ºC y
luego se trató con azida sódica (3,56 g, 54,7 mmol). Luego se trató
la mezcla reaciconal con anhídrido trifluorometansulfónico (13,6 g,
48 mmol). Se dejó calentar la mezcla reaccional resultante hasta
25ºC y se agitó durante la noche, en cuyo tiempo, el análisis de
cromatografía de capa fina de la mezcla reaccional indicó la
ausencia de material de partida. Luego se concentró la mezcla
reaccional en vacío. Se diluyó el residuo resultante con acetato de
etilo (100 ml) y agua (100 ml). Se separaron las dos fases, y se
extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (1 x 50 ml). Se lavaron
los extractos orgánicos combinados con solución saturada de cloruro
sódico acuosa (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró, y se concentró en vacío. La cromatografía
biotage (FLASH 40M, sílice, hexanos/acetato de etilo 4/1) dió
1-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(3,45 g, 62%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
122-124ºC. EI-HRMS m/e calculado
para C_{8}H_{6}FIN_{4}(M^{+}) 303.9621, hallado
303,9615.
Una mezcla de polvo de zinc (650 ml g, 20 mmol,
Aldrich, -325 malla) y tetrahidrofurano seco (1 ml) bajo argón se
trató con 1,2-dibromoetano (187 mg, l mmol). Luego
se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta
ebullición, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Este
procedimiento se repitió tres veces para asegurarse que se activó el
polvo de zinc. La suspensión de polvo de zinc activada se trató
luego con cloruro de trimetilsililo (108 mg, l mmol) y se agitó la
suspensión durante 15 minutos a 25ºC. Luego se trató a gotas la
mezcla reaccional con una solución de éster metílico del ácido
(E)-3-ciclopentil-2-yodo-acrílico
(preparado en el ejemplo 7, 2,21 g, 7,5 mmol) en tetrahidrofurano
seco (3 ml) durante 3 minutos. Luego se agitó la mezcla reaccional
resultante a 40-45ºC durante l hora y luego se agitó
durante la noche a 25ºC. Luego se diluyó la mezcla reaccional con
tetrahidrofurano (5 ml), y se detuvo la agitación para permitir que
sedimentara el exceso de polvo de zinc (unas 2 horas). En un matraz
de reacción separado, se agitó a 25ºC, bajo argón, durante 10
minutos, bis(dibencilidenacetona)paladio(0) (90
mg, 0,16 mmol) y trifenilfosfina (160 mg, 0,6 mmol) en
tetrahidrofurano seco (10 ml) y luego se trató con
1-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(1,52 g, 5 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en
tetrahidrofurano. Se agitó la solución rojo ladrillo resultante a
25ºC durante el fin de semana y luego se calentó a
40-45ºC durante 4 horas. Se enfrió la mezcla
reaccional hasta 25ºC y luego se vertió en una solución de cloruro
amónico acuosa saturada (50 ml), y se extrajo el compuesto orgánico
en acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos
combinados con solución de cloruro sódico acuosa saturada (1 x 100
ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se
concentró en vacío. La cromatografía instantánea (gel de Silice
Merck 60, 230-400 mallas, 4/l frente a
hexanos/acetato de etilo l/l) dió éster metílico del ácido
(E)-3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-acrílico
(1,14 g, 68%) en forma de un sólido amarillo claro: punto de fusión
111-114ºC, EI-HRMS m/e calculado
para C_{17}H_{19}FN_{4}O_{2} (M^{+}) 330,1492, hallado
330,1493.
Una solución de cloruro de níquel (II)
hexahidrato (115 mg, 0,24 mmol) y éster metílico del ácido
(E)-3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-acrílico
(400 mg, 1,21 mmol) en metanol (10 ml) se enfrió hasta 0ºC y luego
se trató con borohidruro sódico (275 mg, 3,63 mmol) en dos
porciones. Después de la adición se agitó la mezcla reaccional
negra durante 15 minutos a 0ºC y luego se dejó calentar hasta 25ºC y
se agitó durante 15 horas. Se concentró la mezcla reaccional en
vacío, se diluyó el residuo con una solución de ácido clorhídrico
acuosa 3N (30 ml) y acetato de etilo (50 ml). Se separaron las dos
fases. Se lavó la fase orgánica con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró y se concentró en vacío, lo que dió éster
metílico del ácido
3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-propiónico
racémico (400 mg, 99%) en forma de un aceite viscoso:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{17}H_{21}FN_{4}O_{2} (M^{+}) 3232,1648, hallado
332,1645.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-propiónico
(400 mg, 1,2 mmol) en etanol (8 ml) se trató con una solución acuosa
de hidróxido sódico 1N (2,5 ml). Se calentó la solución a
45-50ºC durante 5 horas, en cuyo tiempo el análisis
de cromatografía de capa fina indicó la ausencia de material de
partida. Se concentró la mezcla reaccional en vacío para separar el
etanol Se diluyó el residuo con agua (40 ml) y se extrajo con éter
dietílico (1 x 50 ml) para separar cualquier impureza neutra. Luego
se acidificó la fase acuosa con una solución de ácido clorhídrico
acuosa 1N, y se extrajo el ácido resultante en acetato de etilo (2 z
50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con solución
acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50), se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y se concentró en vacío, lo que dió
ácido
3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-propiónico
(360 mg, 94%) en forma de un sólido amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{16}H_{19}FN_{4}O_{2} (M^{+}) 318,1487, hallado
318,1492.
Una solución de trifenilfosfina (288 mg, l,l
mmol) en cloruro de metileno (6 ml) se enfrió hasta 0ºC y luego se
trató con N-bromosuccinimida (196 mg, l,l mmol). Se
agitó la mezcla reaccional a 0ºC durante 30 minutos y luego se trató
con ácido
3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-propiónico
(175 mg, 0,55 mmol). Se agitó la solución límpida durante 15
minutos a 0ºC y luego se dejó calentar hasta 25ºC y se agitó durante
1 hora y media. Luego se trató la mezcla reaccional con
2-aminotriazol (275 mg, 2,75 mmol), y se agitó la
suspensión resultante durante 2 d a 25ºC. Luego se concentró la
mezcla reaccional en vacío para separar el cloruro de metileno y se
diluyó el residuo con acetato de etilo (50 ml) y una solución acuosa
de ácido clorhídrico 1N (25 ml). Se separaron las dos fases, y se
extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (1 x 25 ml). Se lavaron
sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución de
ácido clorhídrico acuosa 1N (1 x 50 ml), una solución de bicarbonato
sódico acuosa saturada (1 X 50 ml) y una solución acuosa saturada de
cloruro sódico (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La cromatografía de
biotage (FLASH 40 S, Silice, 2/1 hexanos/acetato de etilo) dió
3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida
(80 mg, 36%) en forma de un sólido blanco amorfo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{19}H_{21}FN_{6}OS (M^{+}) 400,1482, hallado 400,1476.
Una solución de trifenilfosfina (288 mg, l,l
mmol) en cloruro de metileno (6 ml) se enfrió hasta 0ºC y luego se
trató con N-bromosuccinimida (196 mg, l,l mmol). Se
agitó la mezcla reaccional a 0ºC durante 30 minutos y luego se trató
con ácido
3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-propiónico
(preparado en el ejemplo l, 175 mg, 0,55 mmol). Se agitó la
solución límpida durante 15 minutos a 0ºC y luego se dejó calentar
hasta 25ºC y se agitó durante l hora y media. Se trató luego la
mezcla reaccional con
2-amino-5-bromopiridina
(476 mg, 2,75 mmol), y se agitó la suspensión resultante durante 2 d
a 25ºC. Luego se concentró la mezcla reaccional en vacío para
separar el cloruro de metileno y se diluyó el residuo con acetato de
etilo (50 ml) y agua (50 ml). Se separaron las dos fases, y se
extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (1 x 25 ml). Se lavaron
sucesivamente los extractos orgánicos combinados con solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 ml) y una solución acuosa
saturada de cloruro sódico (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La
cromatografía biotage (FLASH 40S, Silice, 2/1 hexanos/acetato de
etilo) dió
N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-cilopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-propionamida
(190 mg, 73%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
73-78ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{21}H_{22}FN_{6}O (M^{+}) 472,1022, hallado 472,1022.
Una mezcla de polvo de zinc (650 mg, 10 mmol,
Aldrich, -325 mallas) y tetrahdirofurano seco (1 ml) bajo argón se
trató con 1,2-dibromoetano (187 mg, 1 mmol). Luego
se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta
ebullición, se dejó enfriar y se calentó de nuevo. Este
procedimiento se repitió tres veces para asegurarse que el polvo se
zinc fue activado. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc
activado con cloruro de trimetilsililo (108 mg, l mmol), y se agitó
la suspensión durante 15 minutos a 25ºC. Luego se trató a gotas la
mezcla reaccional con una solución de éster metílico del ácido
(E)-3-ciclopentil-2-yodo-acrílico
(preparado en el ejemplo 7, 1,26 g, 4,5 mmol) en tetrahidrofurano
seco (2 ml) durante 3 minutos. Luego se calentó la mezcla reaccional
a 40-45ºC durante 1 hora y luego se agitó durante la
noche a 25ºC. Luego se diluyó la mezcla reaccional con
tetrahidrofurano seco (3 ml) y se detuvo la agitación para permitir
la sedimentación del polvo de zinc en exceso (unas 2 horas). En un
matraz de reacción separado se agitó a 25ºC bajo argón durante 10
minutos bis(dibencilidenacetona)paladio(0) (54
mg, 0,1 mmol) y trifenilfosfina (104 mg, 0,4 mmol) en
tetrahidrofurano seco (4 ml) y luego se trató con
1-(2-cloro-4-yodo-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(preparado en el ejemplo 4, 875 mg, 2,73 mmol) y el compuesto de
zinc recién preparado en tetrahidrofurano. Se agitó la solución de
color rojo ladrillo resultante a 25ºC durante el fin de semana y
luego se calentó a 40-45ºC durante 4 horas. Se
enfrió la mezcla reaccional a 25ºC y luego se vertió en una solución
de cloruro amónico acuosa saturada (50 ml) y se extrajo el compuesto
orgánico en acetato de etilo (3 x 35 ml). Se lavaron los extractos
orgánicos combinados con solución acuosa saturada de cloruro sódico
(1 x 100 l), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y
se concentró en vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice
Merck 60, 230-400 mallas, 4/1 a 1/1 de
hexano/acetato de etilo) dió éster metílico del ácido
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-acrílico
(859 mg, 91%) en forma de un semisólido amarillo claro:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{17}H_{19}ClN_{4}O_{2} (M^{+}) 346,1196, hallado
346,1190.
Una solución de cloruro de níquel (II)
hexahidrato (180 mg, 0,8 mmol) y éster metílico del ácido
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-acrílico
(695 mg, 2,0 mmol) en metanol (15 ml) se enfrió hasta 0ºC y luego se
trató con borohidruro sódico (454 mg, 12 mmol) en cinco porciones.
Después de la adición se agitó la mezcla reaccional negra durante 15
minutos a 0ºC y luego se dejó calentar hasta 25ºC y se agitó durante
2 d. Se concentró la mezcla reaccional en vacío y se diluyó el
residuo con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N (50 ml) y
acetato de etilo (75 ml). Se separaron las dos fases. Se lavó la
fase orgánica con una solución saturada de cloruro sódico acuosa (1
x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se
concentró en vacío, lo que dió éster metílico del ácido
2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol--1-il)-fenil]-3-cilopentil-propiónico
(815 mg, 99%) en forma de un aceite viscoso: EI-HRMS
m/e calculado para C_{17}H_{21}ClN_{4}O_{2} (M^{+})
348,1353, hallado 348,1359.
Una solución de éster metílico del ácido
2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-propiónico
(690 mg, 2,0 mmol) en etanol (20 ml) se trató con una solución
acuosa de hidróxido sódico 1N (4 ml). Se calentó la solución a
45-50ºC durante 3 horas, en cuyo momento el análisis
de cromatografía de capa fina de la mezcla reaccional indicó la
ausencia de material de partida. Se concentró la mezcla reaccional
en vacío para separar el etanol. Se diluyó el residuo con agua (50
ml) y se extrajo con éter dietílico (1 x 60 ml) para separar
cualquier impureza neutra. Luego se acidificó la fase acuosa con
una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N, y se extrajo el ácido
resultante en acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavaron las fases
orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtró y se concentró en vacío, lo que dió ácido
2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-cilopentil-propiónico
(604 mg, 90%) en forma de un sólido blanco amorfo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{16}H_{19}N_{4}O_{2} (M^{+}) 334,1196, hallado
334,1193.
Una solución de trifenilfosfina (236 mg, 0,9
mmol) en cloruro de metileno (6 ml) se enfrió hasta 0ºC y luego se
trató con N-bromosuccinimida (160 mg, 0,9 mmol). Se
agitó la mezcla reaccional a 0ºC durante 30 minutos y luego se trató
con el ácido
2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-propiónico
(151 mg, 0,45 mmol). Se agitó la solución límpida durante 15
minutos a 0ºC y luego se dejó calentar hasta 25ºC y se agitó durante
2 horas. Luego se trató la mezcla reaccional con
2-aminotiazol (135 mg, 1,35 mmol) y se agitó la
suspensión resultante durante 20 horas a 25ºC. Luego se concentró
la mezcla reaccional en vacío para separar el cloruro de metileno y
se diluyó el residuo con acetato de etilo (30 ml) y una solución de
ácido clorhídrico acuosa 1N (30 ml). Se separaron las dos fases, y
se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (1 x 20 ml). Se
lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 ml) y una
solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 ml), se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en
vacío. La cromatografía biotage (FLASH 40S, Silice, hexanos/acetato
de etilo 1/1) dió
2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida
(80 mg, 42%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
190-193ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{19}H_{21}ClN_{6}OS (M^{+}) 416,1186, hallado
416,1183.
Una mezcla de polvo de zinc (16,34 g, 250 mmol,
Aldrich, -325 mallas) y tetrahidrofurano seco (6 ml) bajo argón se
trató con 1,2-dibromoetano (0,94 g, 5 mmol). Luego
se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta
ebullición, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Este
procedimiento se repitió tres veces para asegurarse que fue activado
el polvo de zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc
activado con cloruro de trimetilsililo (0,54 g, 5 mmol), y se agitó
la suspensión durante 15 minutos a 25ºC. Se trató a gotas la mezcla
reaccional con una solución de yoduro de ciclohexilo (21 g, 100
mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml) durante 15 minutos. Durante
la adición la temperatura se elevó hasta 60ºC. Luego se agitó la
mezcla reaccional durante 3 horas a 40-45ºC. Luego
se enfrió la mezcla reaccional hasta 25ºC y se diluyó con
tetrahidrofurano seco (60 ml). Se detuvo la agitación para permitir
la sedimentación del polvo de zinc en exceso (unas 3 horas). En un
matraz de reacción separado se agitó durante 10 minutos a 25ºC una
mezcla de cloruro de litio (8,48 g, 200 mmol, presecada a 130ºC bajo
alto vacío durante 3 horas) y cianuro de cobre (8,95 g, 100 mmol) en
tetrahidrofurano seco (110 ml) para obtener una solución límpida.
Se enfrió la mezcla reaccional hasta -70ºC y luego se trató
lentamente con solución de zinc recién preparada utilizando una
jeringa. Después de la adición se dejó calentar la mezcla
reaccional hasta 0ºC y se agitó durante 5 minutos. Se enfrió de
nuevo la mezcla reaccional hasta -70ºC y luego se trató lentamente
con metil propionato (7,56 g, 90 mmol). Se agitó la mezcla
reaccional resultante durante 15 horas entre -70ºC y -50ºC y luego
se trató lentamente con una solución de yodo (34,26 g, 135 mmol) en
tetrahidrofurano seco (30 ml), manteniéndose la temperatura entre
-70ºC y -60ºC. Después de la adición de la solución de yodo se
separó el baño refrigerante, y se dejó calentar la mezcla reaccional
hasta 25ºC y se agitó durante 2 horas. Luego se vertió la mezcla
reaccional en una solución constituida por una solución acuosa
saturada de cloruro amónico (400 ml) e hidróxido amónico (100 ml), y
se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 250 ml).
Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una
solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (1 x 500 ml) y una
solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 500 ml), se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en
vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60,
230-400 mallas, hexanos/éter dietílico 9/1) dió
éster metílico del ácido
(E)-3-ciclohexil-2-yodo-acrílico
(26,3 g, 99%) en forma de un aceite rosa claro:
EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{15}IO_{2}
(M^{+}) 294,0117, hallado 294,0114.
Una suspensión de trifenilfosfina (11,7 g, 44,8
mmol) en tetracloruro de carbono (8 ml, 83 mmol) se enfrió hasta 0ºC
y luego se trató con trietilamina (2,5 ml, 18 mmol) y ácido acético
(1,15 ml, 20 mmol). Se agitó la mezcla reaccional a 0ºC durante 10
minutos y luego se trató con una solución de
2-cloro-4-yodoanilina
(5,07 g, 20 mol) en tetracloruro de carbono (12 ml, calentado para
obtener una solución). Se dejó calentar hasta 25ºC la suspensión de
color pardo claro resultante y luego se sometió a reflujo durante la
noche. Se enfrió la mezcla reaccional hasta 25ºC y luego se
concentró en vacío. Luego se diluyó el residuo sólido resultante
con hexanos (50 ml) y cloruro de metileno (50 ml). Se recogió por
filtración el sólido precipitado y se lavó con hexanos. Se
concentró el filtrado en vacío, y se diluyó el residuo resultante
con éter dietílico (100 ml). Se recogió el sólido precipitado por
filtración y se lavó con hexanos, y se concentró el filtrado en
vacío. El residuo resultante se diluyó de nuevo con hexanos (100
ml), y se recogió el sólido precipitado mediante filtración. Por
último se concentró el filtrado en vacío, lo que dió el intermedio
de cloruro de imidoilo (4,08 g) en forma de un líquido. Este
intermedio de cloruro de imidoilo crudo (4,08 g, alrededor de 13
mmol) se trató con azida sódica (1,04 g, 16 mmol) y ácido acético
(10 ml). La reacción fue exotérmica y la mezcla reaccional
resultante se agitó durante l hora a 25ºC. Luego se calentó la
mezcla reaccional a 70ºC durante 2 horas, en cuyo tiempo el análisis
de cromatografía de capa fina de la mezcla reaccional indicó la
ausencia del intermedio de cloruro de imidoilo. Se enfrió la
suspensión amarilla turbia a 25ºC y luego se diluyó con agua (100
ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Se lavaron los
extractos orgánicos combinados sucesivamente con una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 ml) y una solución de
cloruro sódico acuosa saturada (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La
cromatografía de biotage (FLASH 40M, Silice, 6/1 hexanos/éter
dietílico) dió
1-(2-cloro-4-yodo-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(350 mg, 6%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
128-130,5ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{8}H_{6}ClN_{4} (M^{+}) 319,9327, hallado
319,9325.
Una mezcla de polvo de zinc (320 mg, 5 mmol,
Aldrich, -325 mallas) y tetrahidrofurano seco (1 ml) bajo argón se
trató con 1,2-dibromoetano (94 mg, 0,5 mmol). Luego
se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta
ebullición, se dejó enfriar y de calentó de nuevo. Este
procedimiento se repitió tres veces para asegurarse que fue activado
el polvo de zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc
activado con cloruro de trimetilsililo (55 mg, 0,5 mmol), y se agitó
la suspensión durante 15 minutos a 25ºC. Se trató a gotas la mezcla
reaccional con una solución de éster metílico del ácido
(E)-3-ciclohexil-2-yodo-acrílico
(588 mg, 2 mmol) en tetra-hidrofurano seco (2 ml).
Después de se agitó la mezcla reaccional durante 1 hora a
40-45ºC y luego se agitó durante la noche a 25ºC.
Luego se diluyó la mezcla reaccional con tetrahidrofurano seco (2
ml) y se detuvo la agitación para permitir la sedimentación del
polvo de zinc en exceso (unas 2 horas). En un matraz de reacción
separado se agitó durante 10 minutos a 25ºC
bus(dibencilidenacetona)paladio(0) (27 mg, 00,5
mmol) y trifenilfosfina (57 mg, 0,2 mmol) en tetrahidrofurano seco
(4 ml) y luego se trató con
1-(2-cloro-4-yodo-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(320,5 mg, 1 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en
tetrahidrofurano. Se calentó la solución rojo ladrillo resultante a
50ºC durante 15 horas. Se enfrió la mezcla reaccional hasta 25ºC y
luego se vertió en una solución saturada acuosa de cloruro amónico
(30 ml), y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x
20 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una
solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 ml), se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en
vacío. La cromatografía de biotage (FASH 40S, Silice,
hexanos/acetato de etilo/cloruro de metileno 4/1/1) dió éster
metílico del ácido
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-acrílico
(233 mg, 64%) en forma de un sólido blanco amorfo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{18}H_{21}ClN_{4}O_{2} (M^{+}) 360,1353, hallado
360,1354.
Una solución de cloruro de níquel (II) hexahidro
(78 mg, 0,328 mmol) y éster metílico del ácido
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-acrílico
(295 mg, 0,82 mmol) en metanol (8 ml) se enfrió hasta 0ºC y luego se
trató con borohidruro sódico (186 mg, 4,92 mmol) en cuatro
porciones. Después de la adición se agitó la mezcla reaccional
negra durante 15 minutos a 0ºC y luego se dejó calentar hasta 25ºC y
se agitó durante 24 horas. Luego se concentró la mezcla reaccional
en vacío, y se diluyó el residuo con agua (30 ml) y acetato de etilo
(50 ml). Se separaron las dos fases. Se lavó la fase orgánica
sucesivamente con una solución de ácido clorhídrico acuosa 3N (1 x
50 ml), una solución de bicarbonato sódico acuosa saturada (1 x 50
ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 ml), se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en
vacío, lo que dió éster metílico del ácido
2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexilpropiónico
(285 mg, 96%) en forma de un aceite viscoso:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{18}H_{23}ClN_{4}O_{2} (M^{+}) 362,1509, hallado
362,1516.
Una solución de éster metílico del ácido
2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-propiónico
(278 mg, 0,76 mmol) en etanol (6 ml) se trató con una solución
acuosa de hidróxido sódico 1N (1,5 ml). Se calentó la solución a
45-50ºC durante 45 horas, en cuyo momento, el
análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla indicó la
ausencia de material de partida. Luego se concentró la mezcla
reaccional en vacío para separar el etanol, y se diluyó el residuo
con agua (20 ml) y se extrajo con éter dietílico (1 x 40 ml) para
separar cualquier impureza neutra. Se acidificó la fase acuosa con
una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. Se extrajo el ácido
resultante en acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavaron las fases
orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtro, y se concentró en vacío, lo que dió ácido
2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-propiónico
(226 mg, 85%) en forma de un sólido amorfo: EI-HRMS
m/e calculado para C_{17}H_{21}ClN_{4}O_{2} (M^{+})
348,1353, hallado 348,1354.
Una solución de trifenilfosfina (281 mg, 1,07
mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se enfrió hasta 0ºC y luego se
trató con N-bromosuccinimida (190,4 mg, 1,07 mmol).
Se agitó la mezcla reaccional a 0ºC durante 30 minutos y luego se
trató con una solución de ácido
2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-propiónico
(220 mg, 0,63 mmol) en cloruro de metileno (4 ml). Se agitó la
solución límpida durante 15 minutos a 0ºC y luego se dejó calentar
hasta 25ºC y se agitó durante 2 horas. Luego se trató la mezcla
reaccional con 2-aminotiazol (189 mg, 1,89 mmol) y
se agitó la suspensión resultante durante 15 horas a 25ºC. Se
concentró la mezcla reaccional en vacío para separar cloruro de
metileno, y se diluyó el residuo con acetato de etilo (50 ml) y
solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (50 ml). Se separaron las
dos fases, y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (1 x 30
ml). Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados
con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 ml) y
una solución de cloruro sódico acuosa saturada (1 x 50 ml), se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en
vacío. La cromatografía de biotage (FLASH 40S, Silice,
hexanos/acetato de etilo 4/1) dió
2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-propionamida
(79 mg, 29%) en forma de un sólido amorfo: EI-HRMS
m/e calculado para C_{20}H_{23}ClN_{6}OS (M^{+}) 430,1343,
hallado 430,1343.
Una solución de trifenilfosfina (236 mg, 0,9
mmol) en cloruro de metileno (6 ml) se enfrió hasta 0ºC y luego se
trató con N-bromosuccinimida (160 mg, 0,9 mmol). Se
agitó la mezcla reaccional a 0ºC durante 30 minutos y luego se trató
con el ácido
2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-propiónico
(preparado en el ejemplo 3, 151 mg, 0,45 mmol). Se agitó la
solución límpida durante 15 minutos a 0ºC y luego se dejó calentar
hasta 25ºC y se agitó durante 2 horas. Luego se trató la mezcla
reaccional con
2-amino-5-bromopiridina
(234 mg, 1,35 mmol), y se agitó la suspensión resultante durante 2 d
a 25ºC. Luego se concentró la mezcla racional en vacío para separar
el cloruro de metileno, y se diluyó el residuo con acetato de etilo
(30 ml) y agua (30 ml). Se separaron las dos fases y se extrajo la
fase acuosa con acetato de etilo (1 x 20 ml). Se lavaron
sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 ml) y una solución
acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La
cromatografía de biotage (FLASH 40S, Silice, hexanos/acetato de
etilo 2/1) dió
N-(5-bromopiridin-2-il)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-propionamida
(90 mg, 41%) en forma de un sólido blanco amorfo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{21}H_{22}BrClN_{6}O (M^{+}) 489,0727, hallado
489,0727.
Una suspensión de trifenilfosfina (13,11 g, 50
mmol) en tetracloruro de carbono (8 ml, 83 mmol) se enfrió hasta 0ºC
y luego se trató con trietilamina (2,78 ml, 20 mmol) y ácido
trifluoroacético (1,3 ml, 16,6 mmol). Se agitó la mezcla reaccional
a 0ºC durante 10 minutos y luego se trató con una solución de
2-cloro-4-yodoanilina
(5,07 g, 20 mmol) en tetracloruro de carbono (10 ml). Se dejó
calentar hasta 25ºC la suspensión pardo clara resultante y luego se
sometió a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla reaccional
hasta 25ºC y luego se concentró en vacío. Luego se diluyó el sólido
resultante con hexanos (50 ml) y cloruro de metileno (50 ml). Se
recogió el sólido precipitado por filtración y se lavó con hexanos.
Se concentró el filtrado en vacío y se diluyó el residuo resultante
con éter dietílico (100 ml). Se recogió el sólido precipitado por
filtración y se lavó con hexanos y se concentró el filtrado en
vacío. Se diluyó de nuevo el residuo resultante con hexanos (100
ml) y se recogió el sólido precipitado por filtración. El filtrado
se concentró finalmente en vacío, lo que dió el intermedio de
cloruro de imidoilo (5,88 g) en forma de un líquido pardo. Este
intermedio de cloruro de imidoilo crudo (5,88 g, alrededor de 16
mmol) se trató con azida sódica (1,04 g, 16 mmol) y ácido acético
(10 ml). Luego se calentó la mezcla reaccional resultante a 70ºC
durante 2 horas, en cuyo momento el análisis de cromatografía de
capa fina de la mezcla reaccional indicó la ausencia del intermedio
de cloruro de imidoilo. Se enfrió la suspensión amarilla turbia
hasta 25ºC y luego se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (2 x 75 ml). Se lavaron los extractos orgánicos
combinados sucesivamente con una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (1 x 100 ml) y una solución acuosa saturada de
cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La cromatografía de
biotage (FLASH 40M, Silice, 8/1 hexanos/éter dietílico) dió
1-(2-cloro-4-yodo-fenil)-5-trifluorometil-1H-tetrazol
(5,2 g, 69%) en forma de un sólido amarillo claro: punto de fusión
71-73ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{8}H_{3}ClF_{3}IN_{4} (M^{+}) 373,9043, hallado
373,9044.
Una mezcla de polvo de zinc (650 mg, 10 mmol,
Aldrich, -325 mallas) y tetrahidrofurano seco (2 ml) bajo argón se
trató con 1,2-dibromoetano (187 mg, 1 mmol). Luego
se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta
ebullición, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Este
procedimiento se repitió tres veces para asegurar la activación del
polvo de zinc. Luego se trató la suspensión del polvo de zinc
activado con cloruro de trimetilsililo (110 mg, l mmol), y se agitó
la suspensión durante 15 minutos a 25ºC. Luego se trató a gotas la
mezcla reaccional con una solución de éster metílico del ácido
(E)-3-ciclohexil-2-yodo-acrílico
(preparado en el ejemplo 4, 1,32 g, 4,5 mmol) en tetrahidrofurano
seco (2 ml) durante 5 minutos. Después de la adición se agitó la
mezcla reaccional durante l hora a 40-45ºC y luego
se agitó durante la noche a 25ºC. Luego se diluyó la mezcla
reaccional con tetrahidrofurano seco (4 ml) y se detuvo la agitación
para permitir el sedimento del polvo de zinc en exceso (alrededor de
2 horas). En un matraz de reacción separado se agitó a 25ºC bajo
argón, durante 10 minutos,
bis(dibencilidenacetona)paladio(0) (54 mg, 0,1
mmol) y trifenolfosfina (104 mg, 0,4 mmol) en tetrahdirofurano seco
(8 ml) y luego se trató con
1-(2-cloro-4-yodo-fenil)-5-trifluo-rometil-1H-tetrazol
(1,12 g, 3 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en
tetrahidrofurano. Se calentó la solución rojo ladrillo resultante a
50ºC durante 15 horas. Se enfrió la mezcla reaccional hasta 25ºC y
luego se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro amónico
(70 ml) y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x
50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una
solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró en
vacío. La cromatografía de biotage (FLASH 40M, Silice,
hexanos/acetato de etilo 6/1) dió éster metílico del ácido
(E)-2-[3-cloro-4-(5-fluorometil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-acrílico
(908 mg, 73%) en forma de un sólido blanco amorfo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{18}H_{18}Clf_{3}N_{4}O_{2} (M^{+}) 414,1070, hallado
414,1075.
Una solución de cloruro de níquel (II)
hexahidrato (77 mg, 0,324 mmol) y éster metílico del ácido
(E)-2-[3-cloro-4-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-acrílico
(674 mg, 1,62 mmol) en metanol (15 ml) se enfrió hasta 0ºC y luego
se trató con borohidruro sódico (184 mg, 4,86 mmol) en cuatro
porciones. Después de la adición se agitó la mezcla reaccional
negra durante 15 minutos a 0ºC y luego se dejó calentar hasta 25ºC y
se agitó durante 20 horas. Luego se concentró la mezcla reaccional
en vacío, y se diluyó el residuo con agua (50 ml) y acetato de etilo
(100 ml). Se separaron las dos fases. Se lavó la fase orgánica
sucesivamente con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N (1 x
50 ml), una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (1 x 50
ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 ml), se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en
vacío, lo que dió éster metílico del ácido
2-[3-cloro-4-(5-trifoluorometil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-propiónico
(640 mg, 95%) en forma de un aceite viscoso: EI-HRMS
m/e calculado para C_{18}H_{20}BrClF_{3}N_{4}O_{2}
(M^{+}) 416,1527, hallado 416,1529.
Una solución de éster metílico del ácido
2-[3-cloro-4-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexilpropiónico
(634 mg, 1,52) en etanol (10 ml) con una solución de hidróxido
sódico acuosa 1N (3 ml). Se calentó la solución a
45-50ºC durante 5 horas, en cuyo momento, el
análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla indicó la
ausencia de material de partida. Luego se concentró la mezcla
reaccional en vacío para separar el etanol, y se diluyó el residuo
con agua (50 ml) y se extrajo con éter dietílico (1 x 60 ml) para
separar cualquier impureza neutra. Se acidificó la fase acuosa con
una solución de ácido clorhídrico acuosa 1N. Se extrajo el ácido
resultante en acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavaron las fases
orgánicas combinadas con una solución de cloruro sódico acuosa
saturada (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtró y se concentró en vacío, lo que dió ácido
2-[3-cloro-4-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-propiónico
(375 mg, 61%) en forma de un aceite viscoso: EI-HRMS
m/e calculado para C_{17}H_{18}ClF_{3}N_{4}O_{2} (M^{+})
402,1070, hallado 402,1067.
Una solución de trifenilfosfina (409 mg, 1,56
mmol) en cloruro de metileno (8 ml) se enfrió hasta 0ºC y luego se
trató con N-bromosuccinimida (277 mg, 1,56 mmol). Se
agitó la mezcla reaccional a 0ºC durante 30 minutos y luego se trató
con una solución de ácido
2-[3-cloro-4-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-propiónico
(370 mg, 0,92 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Se agitó la
solución límpida durante 15 minutos a 0ºC y luego se dejó calentar
hasta 25ºC y se agitó durante 2 horas. Luego se trató la mezcla
reaccional con 2-aminotiazol (276 mg, 2,76 mmol) y
se agitó la suspensión resultante durante 15 horas a 25ºC. Se
concentró la mezcla reaccional en vacío para separar el cloruro de
metileno y se diluyó el residuo con acetato de etilo (100 ml) y una
solución de ácido clorhídrico acuosa 1N (50 ml). Se separaron las
dos fases, y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (1 x 50
ml). Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados
con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 ml)
y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 ml), se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en
vacío. La cromatografía de biotage (FLASH 40S, Silice,
hexanos/acetato de etilo 3/2) dió
2-[3-cloro-4-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-propionamida
(83 mg, 18%) en forma de un sólido amorfo: EI-HRMS
m/e calculado para C_{20}H_{20}ClF_{3}N_{6}OS (M^{+})
484,1060, hallado 484,1068.
Una solución de
2-(trifluorometil)-4-bromoanilina
(4,8 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se enfrió hasta
0ºC y luego se trató con anhídrido acético (8,2 g, 80 mmol). Se
agitó la mezcla reaccional a 0ºC durante 10 minutos y luego se dejó
calentar hasta 25ºC. Se agitó la mezcla reaccional a 25ºC durante 2
horas, en cuyo tiempo el análisis de cromatografía de capa fina de
la mezcla reaccional indicó la ausencia de material de partida.
Luego se concentró la mezcla reaccional en vacío. El residuo crudo
precipitó de éter dietílico (50 ml) y hexanos (50 ml). Se recogió
el sólido mediante filtración y se lavó con hexanos, lo que dió
N-(4-bromo-2-trifluorometil-fenil)-acetamida
(5,07 g, 90%) en forma de un sólido blanco amorfo:
EI-HRMS m/e calculado para C_{9}H_{7}BrF_{3}NO
(M^{+}) 281,8352, hallado
281,8348.
281,8348.
Una suspensión de
N-(4-bromo-2-trifluorometil-fenil)-acetamida
(2,41 g, 8,54 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se trató con cloruro de
metileno (5 ml) para obtener una solución límpida a 25ºC. Se trató
la solución resultante con azida sódica (1,24 g, 19,1 mmol) y se
enfrió luego hasta 0ºC la mezcla reaccional. Luego se trató la
mezcla racional con anhídrido trifluorometansulfónico (3,59 g, 12,7
mmol). Se dejó calentar la mezcla reaccional resultante hasta 25ºC
y se agitó durante la noche, en cuyo tiempo el análisis de
cromatografía de fase fina de la mezcla reaccional indicó la
ausencia del material de partida. Luego se concentró la mezcla
reaccional en vacío. Se diluyó el residuo resultante con acetato de
etilo (50 ml) y agua (50 ml). Se separaron las dos fases, y se
extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (1 x 30 ml). Se lavaron
los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada
de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La cromatografía de
biotage (FLASH 40 m, Sílice, hexanos/acetato de etilo 2/1) dió
1-(4-bromo-2-trifluorometilfenil)-5-metil-1H-tetrazol
(1,85 g, 70%) en forma de un sólido blanco: EI-HRMS
m/e calculado para C_{9}H_{6}BrF_{3}N_{4} (M^{+})
305,9728, hallado 305,9733.
Una mezcla de cloruro de litio (8,48 g, 200 mmol,
presecado a 130ºC bajo alto vacío durante 3 horas) y cianuro de
cobre (8,96 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 ml) se agitó
a 25ºC bajo argón durante 10 minutos para obtener una solución
límpida. Se enfrió luego la mezcla reaccional hasta -70ºC y luego
se trató lentamente con una solución 2,0M de cloruro de
ciclopentilmagnesio en éter dietílico (55 ml, 110 mmol). Después de
la adición se dejó calentar la mezcla reaccional hasta -30ºC y se
agitó durante 5 minutos. Se enfrió de nuevo la mezcla reaccional
resultante hasta -70ºC y luego se trató lentamente con propiolato de
metilo (7,99 g, 95 mmol). Se agitó la mezcla reaccional entre -60ºC
y -50ºC. Luego se trató lentamente la mezcla reaccional con una
solución de yodo (34,3 g, 135 mmol) en tetrahidrofurano seco (30
ml), manteniéndose la temperatura entre -70ºC y -60ºC. Después de
la adición de la solución de yodo se separó el baño refrigerante, y
se dejó calentar la mezcla reaccional hasta 25ºC y se agitó durante
2 horas. Luego se vertió la mezcla reaccional en una solución
constituida por una solución acuosa saturada de cloruro amónico (200
ml) e hidróxido amónico (50 ml) y se extrajo el compuesto orgánico
en éter dietílico (3 x 100 ml). Se lavaron sucesivamente los
extractos orgánicos combinados con solución acuosa saturada de
tiosulfato sódico (1 x 300 ml) y una solución acuosa saturada de
cloruro sódico (1 x 300 ml). Luego se secó la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío. La
cromatografía instantánea (gel de sílice Merck 60,
230-400 mallas, hexanos/éter dietílico 20/1) dió
éster metílico del ácido
(E)-3-ciclopentil-2-yodo-acrílico
(25,8 g, 97%) en forma de un aceite amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para C_{9}H_{13}IO_{2}
(M^{+}) 279,9960, hallado 279,9961.
Una mezcla de polvo de zinc (710 mg, 11 mmol,
Aldrich, -325 mallas) y tetrahidrofurano seco (1 ml) bajo argón se
trató con 1,2-dibromoetano (187 mg, 1 mmol). Luego
se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta
ebullición, se dejó enfriar y se calentó de nuevo. Se repitió este
procedimiento tres veces para asegurar que se activa el polvo de
zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activado con
cloruro de trimetilsililo (108 mg, l mmol), y se agitó la suspensión
durante 15 minutos a 25ºC. Luego se trató a gotas la mezcla
reaccional con una solución de éster metílico de ácido
(E)-3-ciclopentil-2-yodo-acrílico
(1,54 g, 5,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 ml) durante 3
minutos. Luego se agitó la mezcla reaccional a
40-45ºC durante 1 hora y luego se agitó durante la
noche a 25ºC. Luego se diluyó la mezcla reaccional con
tetrahidrofurano seco (4 ml), y se detuvo la agitación para permitir
la sedimentación del polvo de zinc (alrededor de 2 horas). En un
matraz de reacción separado se agitó a 25ºC bajo argón, durante 10
minutos bis(dibencilidenacetona)paladio(0) (81
mg, 0,15 mmol) y trifenilfosfina (156 mg, 0,6 mmol) en
tetrahidrofurano seco (6 ml) y luego se trató con
1-(4-bromo-2-trifluorometil-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(1,05 g, 3,5 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en
tetrahidrofurano. La solución rojo ladrillo resultante se calentó a
40-50ºC durante el fin de semana. Se enfrió la
mezcla reaccional hasta 25ºC y luego se vertió en una solución
acuosa saturada de cloruro amónico (50 ml), y se extrajo el
compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 35 ml). Se lavaron los
extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La cromatografía
instantánea (gel de sílice Merck 60, 230-400 mallas,
hexanos/acetato de etilo 4/1 a 1/1) dió éster metílico del ácido
(E)-3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-acrílico
(1,03 g, 77,6% en forma de un sólido amarillo claro:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{18}H_{19}F_{3}N_{4}O_{2} (M^{+}) 380,1460, hallado
380,1453.
Una solución de cloruro de níquel (II)
hexahidrato (102 mg, 0,428 mmol) y éster metílico del ácido
(E)-3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-acrílico
(814 mg, 2,14 mmol) en metanol (20 ml) se enfrió hasta 0ºC y luego
se trató con borohidruro sódico (265 mg, 7 mmol) en cinco porciones.
Después de la adición se agitó la mezcla reaccional negra durante
15 minutos a 0ºC y luego se dejó calentar hasta 25ºC y se agitó
durante 15 horas. Se concentró la mezcla reaccional en vacío, y se
diluyó el residuo con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N
(50 ml) y acetato de etilo (75 ml). Se separaron las dos fases. Se
lavó la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtró y se concentró en vacío, lo que dió éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometilfenil]-propiónico
(815 mg, 99%) en forma de un aceite viscoso: EI-HRMS
m/e calculado para C_{18}H_{21}F_{3}N_{4}O_{2} (M^{+})
382,1617, hallado 382,1617.
Una solución de éter metílico del ácido
3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-propiónico
(870 mg, 2,27 mmol) en etanol (12 ml) se trató con una solución
acuosa de hidróxido sódico 1N (8 ml). Se calentó la solución a
45-50ºC durante 3 horas, en cuyo momento, el
análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla reaccional
indicó la ausencia de material de partida. La mezcla reaccinal se
concentró en vacío para separar el etanol. Se diluyó el residuo con
agua (50 ml) y se extrajo con éter dietílico (1 x 60 ml) para
separar cualquier impureza neutra. Luego se acidificó la fase
acuosa con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y se extrajo
el ácido resultante en acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavaron las
fases orgánicas combinadas con una solución saturada de cloruro
sódico acuosa (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró y se concentró en vacío, lo que dió ácido
3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluoro-metil-fenil]-propiónico
(781 mg, 93%) en forma de un sólido blanco: EI-HRMS
m/e calculado para C_{17}H_{19}F_{3}N_{4}O_{2} (M^{+})
368,1460, hallado 368,1460.
Una solución de trifenilfosfina (213 mg, 0,84
mmol) en cloruro de metileno (12 ml) se enfrió hasta 0ºC y luego se
trató con N-bromosuccinimida (144 mg, 0,84 mmol). Se agitó la
mezcla reaccional a 0ºC durante 30 minutos y luego se trató con el
ácido
3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluoro-metil-fenil]-propiónico
(150 mg, 0,4 mmol). Se agitó la solución límpida durante 15 minutos
a 0ºC y luego se dejó calentar hasta 25ºC a cuya temperatura se
agitó durante 2 horas. Luego se trató la mezcla reaccional con
2-aminotiazol (122 mg, 1,22 mmol), y se agitó la
suspensión resultante durante 15 horas a 25ºC. Luego se concentró
la mezcla reaccional en vacío para separar el cloruro de metileno y
se diluyó el residuo con acetato de etilo (30 ml) y una solución de
ácido clorhídrico acuosa 1N (30 ml). Se separaron las dos fases, y
se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (1 x 20 ml). Se
lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 ml) y una
solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 ml), se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacío. La
cromatografía de biotage (FLASH 40S, Silice, hexanos/acetato de
etilo 1/2) dió
3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-tyrifluorometil-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida
(128 mg, 70%) en forma de un sólido amorfo: EI-HRMS
m/e calculado para C_{20}H_{1921}F_{3}N_{6}OS (M^{+})
450,1449, hallado 450,1454.
Una solución de trifenilfosfina (213 mg, 0,84
mmol) en cloruro de metileno (12 ml) se enfrió hasta 0ºC y luego se
trató con N-bromosuccinimida (144 mg, 0,84
mmol). Se agitó la mezcla reaccional a 0ºC durante 30 minutos y
luego se trató con el ácido
3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluo-rometil-fenil]-propiónico
(preparado en el ejemplo 7, 150 mg, 0,4 mmol). Se agitó la solución
límpida durante 15 minutos a 0ºC y luego se dejó calentar hasta 25ºC
a cuya temperatura se agitó durante 2 horas. Luego se trató la
mezcla reaccional con
2-amino-5-bromopiridina
(122 mg, 1,22 mmol), y se agitó la suspensión resultante durante 15
horas a 25ºC. Luego se concentró la mezcla reaccional en vacío para
separar el cloruro de metileno y se diluyó el residuo con acetato de
etilo (30 ml) y agua (30 ml). Se separaron las dos fases, y se
extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (1 x 20 ml). Se lavaron
sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 ml) y una solución
acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La
cromatografía de biotage (FLASH 40S, Silice, hexanos/acetato de
etilo 1/1) dió
N-(5-bromopiridin-2-il)-3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-propionamida
(90 mg, 42%) en forma de un sólido blanco amorfo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{22}H_{22}BrF_{3}N_{6}O (M^{+}) 522,0991, hallado
522,0989.
Una solución de isoamil nitrito (10,05 ml, 75
mmol) en disulfuro de dimetilo (49,5 ml, 550 mmol) a 25ºC se trató
lentamente con
4-bromo-2-nitroanilina
(10,85 g, 50 mmol). La reacción fue exotérmica con evolución de
gas. La mezcla reaccional parda resultante se calentó hasta
80-90ºC durante 2 horas, en cuyo momento el análisis
de cromatografía de capa fina de la mezcla reaccional indicó la
ausencia de material de partida. Se disolvió el residuo resultante
en acetato de etilo (300 ml). Se lavó la fase orgánica
sucesivamente con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (1 x
300 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 300
ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se
concentró en vacío. La cromatografía de biotage (FLASH 40M, Sílice,
hexanos/acetato de etilo de 6/1 a 5/1) dió
4-bromo-1-metilsulfanil-2-nitro-benceno
(12,5 g, 97%) en forma de un sólido pardo: EI-HRMS
m/e calculado para C_{17}H_{6}BrNO_{2}S (M^{+}) 246,9372,
hallado 246,9368.
Una solución de
4-bromo-1-metilsulfanil-2-nitro-benceno
(12,05 g, 48,6 mmol) en cloruro de metileno (300 ml) se enfrió hasta
-10ºC y luego se trató con ácido
3-cloroperoxibenzoico (grado del 86%, 25,2 g, 145,8
mol). Se agitó la mezcla reaccional a -10ºC durante 10 minutos y
luego se dejó calentar hasta 25ºC cuya temperatura se agitó durante
2 horas. En este momento el análisis de cromatografía de capa fina
de la mezcla reaccinal indicó la ausencia de material de partida.
Luego se concentró la mezcla reaccional en vacío. Se disolvió el
residuo resultante en acetato de etilo (300 ml). Se lavó la fase
orgánica sucesivamente con una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (4 x 200 ml) y una solución acuosa saturada de
cloruro sódico (1 x 300 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró y se concentró en vacío, lo que dió un sólido
amarillo. La recristalización en etanol caliente (50 ml) y
acetonitrilo (10 ml) seguido de dilución con hexanos (300 ml)
proporcionó un precipitado. Se recogió el sólido mediante filtración
y se lavó con hexanos (100 ml) para dar
4-bromo-1-metansulfonil-2-nitro-benceno
(8,68 g, 62%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
175,5-177ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{7}H_{6}BrNO_{4}S (M^{+}) 278,9201, hallado
278,9210.
Una suspensión parda clara de
4-bromo-1-metansulfonil-2-nitro-benceno
(8,65 g, 30,9 mmol) en metanol (300 ml, no disuelta por completo en
metanol aún en caliente) se trató secuencialmente con cloruro
amónico (24,8 g, 463,5 mmol), polvo de zinc (20,2 g, 309 mmol), y
agua (100 ml). Inicialmente la reacción fue exotérmica y
desapareció el color pardo. Se agitó la mezcla reaccional durante l
hora a 25ºC. Luego se filtró la mezcla reaccional y se lavó el
residuo con metanol (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). Se
concentró el filtrado en vacío y se extrajo el compuesto orgánico en
acetato de etilo (3 x 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos
combinados con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x
300 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró en
vacío. La cromatografía de biotage (FLASH 40M, Silice,
hexanos/acetato de etilo 8/1 a 6/1 a 4/1) dió
5-bromo-2-metansulfonil-fenilamina
(5,7 g, 74%) en forma de un solido blanco: punto de fusión
107-109ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{7}H_{8}BrNO_{2}S (M^{+}) 248,94959, hallado
248,9451.
Una solución de
5-bromo-2-metansulfonil-fenilamina
(5,7 g, 19,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml) a 25ºC se trató
con cloruro de acetilo (6,28 g, 80 mmol). Se agitó la solución
resultante durante la noche a 25ºC, en cuyo momento el análisis de
cromatografía de capa fina de la mezcla reaccional indicó la
ausencia de material de partida. Luego se diluyó la mezcla
reaccional con agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). Se
separaron las dos fase y se extrajo la fase acuosa con acetato de
etilo (1 x 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados
con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 200 ml), se
secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró en
vacío, lo que dió un sólido pardo. Se trató el sólido pardo con
éter dietílico (50 ml) y hexanos (50 ml). Se recogió por filtración
el sólido blanco y se lavó con hexanos (50 ml), lo que dió
N-(5-bromo-2-metansulfonil-fenil)-acetamida
(4,55 g, 80%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
157-160ºC: EI-HRMS m/e calculado
para C_{9}H_{10}NO_{3}S (M^{+}) 290,9565, hallado
290,9560.
Una solución de
N-(5-bromo-2-metansulfonil-fenil)-acetamida
(350 mg, 1,2 mmol) en acetonitrilo (6 ml) a 25ºC se trató con azida
sódica (78 mg, 1,2 mmol). Se enfrió la mezcla reaccional a 0ºC y
luego se trató con anhídrido
tri-fluorometansulfónico (0,24 ml, 1,2 mmol). Se
dejó calentar la mezcla reaccional resultante hasta 25ºC a cuya
temperatura se agitó durante la noche y en este momento el análisis
de cromatografía de capa fina de la mezcla reaccional indicó la
ausencia del material de partida. Luego se concentró la mezcla
reaccional en vacío. Se diluyó el residuo resultante con acetato de
etilo (50 ml) y agua (50 ml). Se separaron las dos fases y se
extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (1 x 30 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa
saturada de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La
cromatografía de biotage (FLASH 40M, Silice, hexanos/acetato de
etilo 8/1) dió
1-(5-bromo-2-metansulfonil-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(254 mg, 67%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
174-184ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{9}H_{9}BrN_{4}O_{2}S (M^{+}) 315,9630, hallado
315,9634.
Una mezcla de polvo de zinc (330 mg, 5 mmol,
Aldrich, -325 mallas) y tetrahidrofurano seco (1 ml) bajo argón se
trató con 1,2-dibromoetano (93 mg, 0,5 mmol). Luego
se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta
ebullición, se dejó enfriar y se calentó de nuevo. Este
procedimiento se repitió tres veces para asegurar la activación del
polvo de zinc. La suspensión de polvo de zinc activado se trató
luego con cloruro de trimetilsililo (54 mg, 0,5 mmol), y se agitó la
suspensión durante 15 minutos a 25ºC. Luego se trató a gotas la
mezcla reaccional con una solución de éster metílico del ácido
(E)-3-ciclopentil-2-yodo-acrílico
(preparado en el ejemplo 7, 420 mg, 1,5 mmol) en tetrahidrofurano
seco (1 ml). Luego se agitó la mezcla reaccional resultante a
40-45ºC durante l hora y luego se agitó durante la
noche a 25ºC. Luego se diluyó la mezcla reaccional con
tetrahidrofurano seco (3 ml), y se detuvo la agitación para dejar
que sedimente el polvo de zinc en exceso (unas 2 horas). En un
matraz de reacción separado
bis(dibencilidenacetona)paladio(0) (27 mg, 0,05
mmol) y trifenilfosfina (52 mg, 0,2 mmol) en tetrahidrofurano seco
(3 ml) se agitó a 26ºC bajo argón durante 10 minutos y luego se
trató con
1-(5-bromo-2-metansulfonil-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(237 mg, 0,75 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en
tetra-hidrofurano. Se calentó la solución rojo
ladrillo resultante a 40-45ºC durante el fin de
semana. Se enfrió la mezcla reaccional hasta 25ºC y luego se vertió
en una solución acuosa saturada de cloruro amónico (30 ml), y se
extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 30 ml). Se
lavaron los extractos orgánicos con solución acuosa saturada de
cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La cromatografía de
biotage (FLASH 40S, Silice, hexanos/acetato de etilo de 3/1 a 1/1)
dió éster metílico del ácido
(E)-3-ciclopentil-2-[4-metansulfonil-3-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenílico]-acrílico
(266 mg, 91%)en forma de un sólido blanco: punto de fusión
164-166ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{18}H_{22}F_{3}N_{4}O_{4} (M^{+}) 390,1362,
hallado 390,1368.
Una solución de cloruro de níquel (II)
hexahidrato (12,2 mg, 0,05 mmol) y éster metílico del ácido
(E)-3-ciclopentil-2-[4-metansulfonil-3-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-acrílico
(100 mg, 0,26 mmol) en metanol (5 ml) se enfrió hasta 0ºC y luego se
trató con borohidruro sódico (29 mg, 0,77 mmol). Después de la
adición se agitó la mezcla reaccional negra durante 15 minutos a 0ºC
y luego se dejó calentar hasta 25ºC y se agitó a esta temperatura
durante 15 horas. Se concentró la mezcla reaccional en vacío y se
diluyó el residuo con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N
(10 ml) y acetato de etilo (25 ml). Se separaron las dos fases. Se
lavó la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico (1 x 25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtró y se concentró en vacío, lo que dió éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-[4-metansulfonil-3-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-propiónico
(105 mg, 99%) en forma de un aceite viscoso: EI-HRMS
m/e calculado para C_{18}H_{24}N_{4}O_{4}S (M^{+})
392,1518, hallado 392,1526.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-[4-metansulfonil-3-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]propiónico
(102 mg, 0,26 mmol) en etanol (3 ml) se trató con una solución
acuosa de hidróxido sódico 1N (0,6 ml). Se calentó la solución a
45-50ºC durante 5 horas, en cuyo momento el análisis
de cromatografía de capa fina de la mezcla reaccional indicó la
ausencia de material de partida. Se concentró la mezcla reaccional
en vacío para separar etanol. Se diluyó el residuo con agua (20 ml)
y se extrajo con éter dietílico (1 x 30 ml) para separar cualquier
impureza neutra. Luego se acidificó la fase acuosa con una solución
de ácido clorhídrico acuosa, y se extrajo el ácido resultante en
acetato de etilo (2 x 25 ml). Se lavaron los fases orgánicas
combinadas con solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50
ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se
concentró en vacío, lo que dió ácido
3-ciclopentil-2-[4-metansulfonil-3-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-propiónico
(88 mg, 89%) en forma de un sólido blanco amorfo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{17}H_{22}N_{4}O_{4}S (M^{+}) 378,1362, hallado
378,1364.
Una solución de trifenilfosfina (100 mg, 0,38
mmol) en cloruro de metileno (3 ml) se enfrió hasta 0ºC y luego se
trató con N-bromosuccinimida (68 mg, 0,38 mmol). Se agitó la
mezcla reaccional a 0ºC durante 30 minutos y luego se trató con una
solución de ácido
3-ciclopentil-2-[4-metansulfonil-3-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-propiónico
(85 mg, 0,22 mmol) en cloruro de metileno (3 ml). Se agitó la
solución límpida durante 15 minutos a 0ºC y luego se dejó calentar
hasta 25ºC y se agitó a esta temperatura durante l hora y media.
Luego se trató la mezcla reaccional con
2-aminotiazol (55 mg, 0,55 mmol) y se agitó la
suspensión resultante durante 2 d a 25ºC. Luego se concentró la
mezcla reaccional en vacío para separar cloruro de metileno y se
diluyó el residuo con acetato de etilo (30 ml) y una solución acuosa
de ácido clorhídrico 1N (25 ml). Se separaron las dos fases y se
extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (1 x 25 ml). Se lavaron
sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución
acuosa de ácido clorhídrico 1N (1 x 50 ml), una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 ml) y una solución acuosa
saturada de cloruro sódico (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró, y se concentró en vacío. La
cromatografía de biotage (FLASH 40S, Silice, hexanos/acetato de
etilo 2/1 a 1/1) dió
3-ciclopentil-2-[4-metansulfonil-3-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida
(42 mg, 41%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
148-154ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{20}H_{24}N_{6}O_{3}S_{2} (M^{+}) 460,1351,
hallado 460,1356.
Una solución de
2-(trifluorometil)-4-bromoanilina
(4,8 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml), se enfrió hasta
0ºC y luego se trató con anhídrido acético (8,2 g, 80 mmol). Se
agitó la mezcla reaccional a 0ºC durante 10 minutos y luego se dejó
calentar hasta 25ºC. Se agitó la mezcla reaccional a 25ºC durante 2
horas, en cuyo momento el análisis de cromatografía de capa fina de
la mezcla reaccional indicó la ausencia de material de partida. Se
concentró luego la mezcla reaccional en vacío. El residuo crudo
precipitó de éter dietílico (50 ml) y hexanos (50 ml). Se recogió
el sólido mediante filtración y se lavó con hexanos, lo que dió
N-(4-bromo-2-trifluorometil-fenil)-acetamida
(5,07 g, 90%) en forma de un sólido blanco amorfo:
EI-HRMS m/e calculado para C_{9}H_{7}BrF_{3}NO
(M^{+}) 281,8352, hallado 281,8348.
Una suspensión de
N-(4-bromo-2-trifluorometil-fenil)-acetamida
(2,41 g, 8,54 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se trató con cloruro de
metileno (5 ml) para obtener una solución límpida a 25ºC. Se trató
la solución resultante con azida sódica (1,24 g, 19,1 mmol), y se
enfrió luego la mezcla reaccional hasta 0ºC. Luego se trató la
mezcla reaccional con anhídrido trifluorometansulfónico (3,59 g,
12,7 mmol). Se dejó calentar la mezcla reaccional resultante hasta
25ºC y a esta temperatura se agitó durante la noche, en cuyo momento
el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla reaccional
indicó la ausencia de material de partida. Luego se concentró la
mezcla reaccional en vacío. Se diluyó el residuo resultante con
acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Se separaron las dos fases
y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (1 x 30 ml). Se
lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa
saturada de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La
cromatografía de biotage (FLASH 40M, Sílice, hexano/acetato de etilo
2/1) dió
1-(4-bromo-2-trifluorometilfenil)-5-metil-1H-tetrazol
(1,85 g, 70%) en forma de un sólido blanco: EI-HRMS
m/e calculado para C_{9}H_{6}BrF_{3}N_{4} (M^{+})
305,9728, hallado 305,9733.
Una mezcla de cloruro de litio (8,48 g, 200 mmol,
presecada a 130ºC bajo alto vacío durante 3 horas) y cianuro de
cobre (8,96 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 ml) se agitó
a 25ºC bajo argón durante 10 minutos para obtener una solución
límpida. Se enfrió luego la mezcla reaccional hasta -70ºC y luego
se trató lentamente con una solución 2,0M de cloruro de
ciclopentilmagnesio en éter dietílico (55 ml, 110 mmol). Después de
la adición se dejó calentar la mezcla reaccional hasta -30ºC y se
agitó a esta temperatura durante 5 minutos. Se enfrió de nuevo la
mezcla reaccional resultante a -70ºC y luego se trató lentamente
con metil propiolato (7,99 g, 95 mmol). Se agitó la mezcla
reaccional durante la noche entre -70ºC y -60ºC. Después de la
adición de la solución de yodo se separó el baño refrigerante y se
dejó calentar la mezcla reaccional hasta 25ºC y se agitó durante 2
horas. Luego se vertió la mezcla reaccional en una solución
constituida por una solución acuosa saturada de cloruro amónico (200
ml) e hidróxido amónico (50 ml), y se extrajo el compuesto orgánico
en éter dietílico (3 x 100 ml). Se lavaron sucesivamente los
extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de
tiosulfato sódico (1 x 300 ml) y una solución acuosa saturada de
cloruro sódico (1 x 300 ml). Luego se secó la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La
cromatografía flash (gel de sílice Merck 60, 230-400
mallas, hexanos/éter dietílico 20/1) dió éster metílico del ácido
(E)-3-ciclopentil-2-yodo-acrílico
(25,8 g, 97%) en forma de un aceite amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para C_{9}H_{13}IO_{2}
(M^{+}) 279,9960, hallado 279,9961.
Una mezcla de polvo de zinc (710 mg, 11 mmol,
Aldrich, -325 mallas) y tetrahidrofurano seco (1 ml) bajo argón se
trató con 1,2-dibromoetano (187 mg, 1 mmol). Luego
se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta
ebullición, se dejó enfriar y de calentó de nuevo. Se repitió este
procedimiento tres veces para asegurarse la activación del polvo de
zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activado con
cloruro de trimetilsililo (108 mg, l mmol), y se agitó la suspensión
durante 15 minutos a 25ºC. Luego se trató a gotas la mezcla
reaccional con una solución de éster metílico del ácido
(E)-3-ciclopentil-2-yodo-acrílico
(1,54 g, 5,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 ml) durante 3
minutos. Luego se agitó la mezcla reaccional a
40-45ºC durante l hora y luego se agitó durante la
noche a 25ºC. Luego se diluyó la mezcla reaccional con
tetrahidrofurano seco (4 ml), y se detuvo la agitación para permitir
la sedimentación del polvo de zinc en exceso (hasta 2 horas). En un
matraz de reacción separado se agitó a 25ºC bajo argón, durante 10
minutos, bis(dibencilidenacetona)paladio(0) (81
mg, 0,15 mmol) y trifenilfosfina (156 mg, 0,6 mmol) en
tetrahidrofurano seco (6 ml) y luego se trató con
1-(4-bromo-2-trifluorometil-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(1,05 g, 3,5 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en
tetrahidrofurano. Se calentó la solución rojo ladrillo resultante a
40-45ºC durante el fin de semana. Se enfrió la
mezcla reaccional hasta 25ºC y luego se vertió en solución acuosa
saturada de cloruro amónico (50 ml), y se extrajo el compuesto
orgánico en acetato de etilo (3 x 35 ml). Se lavaron los extractos
orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtró y se concentró en vacío. La cromatografía flash (gel de
sílice Merck 60, 230-400 mallas, hexanos/acetato de
etilo 4/1 a 1/1) dió éster metílico del ácido
(E)-3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-acrílico
(1,03 g, 77,6%) en forma de un sólido amarillo claro:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{18}H_{19}F_{3}N_{4}O_{2} (M^{+}) 380,1460, hallado
368,1453.
Una solución de cloruro de níquel (II)
hexahidrato (102 mg, 0,428 mmol) y éster metílico del ácido
(E)-3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-acrílico
(814 mg, 2,14 mmol) en metanol (20 ml) se enfrió hasta 0ºC y luego
se trató con borohidruro sódico (265 mg, 7 mmol) en cinco porciones.
Después de la adición se agitó la mezcla reaccional negra durante
15 minutos a 0ºC y luego se dejó calentar hasta 25ºC, a cuyo
temperatura se agitó durante 15 horas. Se concentró la mezcla
reaccional en vacío, y se diluyó el residuo con una solución acuosa
de ácido clorhídrico 3N (50 ml) y acetato de etilo (75 ml). Se
separaron las dos fases. Se lavó la fase orgánica con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro, se filtró y concentró en vacío, lo que dió
éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluoro-metilfenil]-propiónico
(815 mg, 99%) en forma de un aceite viscoso: EI-HRMS
m/e calculado para C_{18}H_{21}F_{3}N_{4}O_{2} (M^{+})
382,1617, hallado 382,1617.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-propiónico
(870 mg, 2,27 mmol) en etanol (12 ml) se trató con una solución
acuosa de hidroxido sódico 1N (8 ml). Se calentó la solución a
45-50ºC durante 3 horas, en cuyo momento el análisis
de cromatografía de capa fina de la mezcla reaccional indicó la
ausencia de material de partida. Se concentró la mezcla reaccional
en vacío para separar etanol. Se diluyó el residuo con agua (50 ml)
y se extrajo con éter dietílico (1 x 60 ml) para separar cualquier
impureza neutra. Luego se acidificó la fase acuosa con una solución
acuosa de ácido clorhídrico 1N, y se extrajo el ácido resultante en
acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x
100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se
concentró en vacío, lo que dió ácido
3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-propiónico
(781 mg, 93%) en forma de un sólido blanco: EI-HRMS
m/e calculado para C_{17}H_{19}F_{3}N_{4}O_{2} (M^{+})
368,1460, hallado 368,1460.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-propiónico
(368 mg, 1,0 mmol) en fluorobenceno (1,5 ml) y
N,N-dimetilformamida (6 \mul) a 25ºC se trató a gotas con
cloruro de oxalilo (107,7 \mul, 1,21 mmol) durante
2-3 minutos. Se agitó la solución límpida durante 1
hora a 25ºC y luego se trató con metil urea (322 mg, 2,0 mmol). Se
calentó la suspensión resultante a 70ºC (temperatura del baño)
durante 10 minutos y luego se trató con piridina (162 \mul, 2,0
mmol). Luego se agitó la mezcla reaccional a 70ºC durante 20 horas.
Luego se enfrió la mezcla reaccional a 25ºC y diluyó con acetato de
etilo (30 ml) y una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N (30 ml).
Se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con acetato
de etilo (1 x 20 ml). Se lavaron sucesivamente los extractos
orgánicos combinados con solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico (1 x 50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico
(1 x 50 ml), se secó sobre suflato de magnesio anhidro, se filtró y
se concentró en vacío. La cromatografía de biotage (FLASH 40S,
Silice, hexanos/acetato de etilo 1/1 a 1/2) dió
1-{3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-propionil}-3-metil-urea
(338 mg, 80%) en forma de un sólido blanco amorfo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{19}H_{23}F_{3}N_{6}O_{2} (M^{+}) 424,1834, hallado
424,1833.
Una suspensión de trifenilfosfina (11,7 g, 44,8
mmol) en tetracloruro de carbono (8 ml, 83 mmol) se enfrió hasta 0ºC
y luego se trató con trietilamina (2,5 ml, 18 mmol) y ácido acético
(1,15 ml, 20 mmol). Se agitó la mezcla reaccional a 0ºC durante 10
minutos y luego se trató con una solución de
2-cloro-4-yodoanilina
(5,07 g, 20 mmol) en tetracloruro de carbono (12 ml, calentado para
obtener una solución). Se dejó calentar hasta 25ºC la suspensión
pardo clara resultante y luego se sometió a reflujo durante la
noche. Se enfrió la mezcla reaccional a 25ºC y luego se concentró
en vacío. Luego se diluyó el residuo sólido resultante con hexanos
(50 ml) y cloruro de metileno (50 ml). Se recogió el sólido
precipitado mediante filtración y se lavó con hexanos. Se concentró
el filtrado en vacío, y se diluyó el residuo resultante con éter
dietílico (100 ml). Se recogió el sólido precipitado por filtración
y se lavó con hexanos y se concentró el filtrado en vacío. El
residuo resultante se diluyó de nuevo con hexanos (100 ml) y se
recogió el sólido precipitado por filtración. El filtrado se
concentró finalmente en vacío, lo que dió el intermedio de cloruro
de imidoilo (4,08 g) como un líquido. Este intermedio de cloruro de
imidoilo crudo (4,08 g, alrededor de 14 mmol) se trató con azida
sódica (1,04 g, 16 mmol) y ácido acético (10 ml). La reacción fue
exotérmica y se agitó la mezcla reaccional resultante durante l hora
a 25ºC. Luego se calentó la mezcla reaccional a 70ºC durante 2
horas, en cuyo momento el análisis de cromatografía de capa fina de
la mezcla reaccional indicó la ausencia del intermedio de cloruro de
imidoilo. Se enfrió la suspensión amarillo turbia a 25ºC y luego
diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75
ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados sucesivamente
con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 ml)
y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 ml), se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en
vacío. La cromatografía de biotage (FLASH 40M, Silice hexanos/éter
dietílico 6/1) dió
1-(2-cloro-4-yodo-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(350 mg, 6%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
128-130,5ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{8}H_{6}ClIN_{4} (M^{+}) 319,9327, hallado
319,9325.
Una mezcla de polvo de zinc (650 mg, 10 mmol,
Aldrich, -325 mallas) y tetrahidrofurano seco (1 ml) bajo argón se
trató con 1,2-dibromoetano (187 mg, 1 mmol). Luego
se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta
ebullición, se dejó enfriar y se calentó de nuevo. Este
procedimiento se repitió tres veces para asegurarse de la activación
del polvo de zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc
activado con cloruro de trimetilsililo (10 g mg, l mmol) y se agitó
la suspensión durante 15 minutos a 25ºC. Luego se trató a gotas la
mezcla reaccional con una solución de éster metílico del ácido
(E)-3-ciclopentil-2-yodo-acrílico
(preparado en el ejemplo 10, 1,26 g, 4,5 mmol) en tetrahidrofurano
seco (2 ml) durante 3 minutos. Luego se agitó la mezcla reaccional
a 40-45ºC durante l hora y luego se agitó durante la
noche a 25ºC. Luego se diluyó la mezcla reaccional con
tetrahidrofurano seco (3 ml), y se detuvo la agitación para permitir
que sedimentara el polvo de zinc en exceso (unas 2 horas). En un
matraz de reacción separado se agitó a 25ºC bajo argón y durante 10
minutos bis(dibencilidenacetona)paladio(0) (54
mg, 0,1 mmol) y tri-fenilfosfina (104 mg, 0,4 mmol)
en tetrahidrofurano seco (4 ml) y luego se trató con
1-(2-cloro-4-yodo-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(875 mg, 2,73 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en
tetrahidrofurano. La solución rojo ladrillo resultante se agitó a
25ºC durante el fin de semana y luego se calentó a
40-45ºC durante 4 horas. Se enfrió la mezcla
reaccional a 25ºC y luego se vertió en solución acuosa saturada de
cloruro amónico (50 ml), y se extrajo el compuesto orgánico en
acetato de etilo (3 x 35 ml). Se lavaron los extractos orgánicos
combinados con solución acuosa saturada de cloruro sódico acuoso (1
x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se
concentró en vacío. La cromatografía flash (gel de sílice Merck 60,
230-400 mallas, hexanos/acetato de etilo 4/1 a 1/1)
dió éster metílico del ácido
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-acrílico
(859 mg, 91%) en forma de un semi-sólido amarillo
claro: EI-HRMS m/e calculado para
C_{17}H_{19}ClN_{4}O_{2} (M^{+}) 346,1196, hallado
346,1190.
Una solución de cloruro de níquel (II)
hexahidrato (180 mg, 0,8 mmol) y éster metílico del ácido
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-acrílico
(695 mg, 2,0 mmol) en metanol (15 ml) se enfrió hasta 0ºC y luego
se trató con borohidruro sódico (454 mg, 12 mmol) en cinco
porciones. Después de la adición se agitó la mezcla reaccional
negra durante 15 minutos a 0ºC y luego se dejó calentar hasta 25ºC y
se agitó durante 2 d a esta temperatura. Se concentró la mezcla
reaccional en vacío y se diluyó el residuo con una solución acuosa
de ácido clorhídrico 3N (50 ml) y acetato de etilo (75 ml). Se
separaron las dos fases. Se lavó la fase orgánica con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en vacío, lo que dió
éster metílico del ácido
2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-propiónico
(815 mg, 99%) en forma de un aceite viscoso: EI-HRMS
m/e calculado para C_{17}H_{21}ClN_{4}O_{2} (M^{+})
348,1353, hallado 348,1359.
Una solución de éster metílico del ácido
2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-propiónico
(690 mg, 2,0 mmol) en etanol (20 ml) se trató con una solución
acuosa de hidróxido sódico 1N (4 ml). Se calentó la solución a
45-50ºC durante 3 horas, en cuyo momento el análisis
de cromatografía de capa fina de la mezcla reaccional indicó la
ausencia de material de partida. Se concentró la mezcla reaccional
en vacío para separar etanol. Se diluyó el residuo con agua (50 ml)
y se extrajo con éter dietílico (1 x 60 ml) para separar cualquier
impureza neutra. Luego se acidificó la fase acuosa con una solución
acuosa de ácido clorhídrico 1N, y se extrajo el ácido resultante en
acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x
100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se
concentró en vacío, lo que dió ácido
2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-propiónico
(604 mg, 90%) en forma de un sólido blanco amorfo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{16}H_{19}ClN_{4}O_{2} (M^{+}) 334,1196, hallado
334,1193.
Una solución de ácido
2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-propiónico
(303 mg, 0,9 mmol) en fluorobenceno (1 ml) y
N,N-dimetilformamida (3 \mul) a 25ºC se trató a gotas con
cloruro de oxalilo (97 \mul, 1,09 mmol) durante
2-3 minutos. Se agitó la solución límpida a 25ºC
durante l hora y luego se trató con metil urea (201 mg, 2,72 mmol).
Se calentó la suspensión resultante a 70ºC (temperatura del baño)
durante 10 minutos y luego se trató con piridina (146,6 \mul, 1,81
mmol). Luego se agitó la mezcla reaccional a 70ºC durante 20 horas.
Luego se enfrió la mezcla reaccional a 25ºC y diluyó con acetato de
etilo (30 ml) y una solución de ácido clorhídrico acuoso 3N (30 ml).
Se separaron las dos fases, y se extrajo la fase acuosa con acetato
de etilo (1 x 20 ml). Se lavaron sucesivamente los extractos
orgánicos combinados con solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico (1 x 50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico
(1 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y
se concentró en vacío. La cromatografía de biotage (FLASH 40M,
Silice, hexanos/acetato de etilo 1/1) dió
1-{2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-propionil}-3-metil-urea
(110 mg, 31%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
185-186ºC. EI-HRMS m/e calculado
para C_{18}H_{23}ClN_{6}O_{2} (M+H)^{+} 391,1649,
hallado 391,1659.
Una solución de
2-fluoro-4-yodoanilina
(4,74 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se enfrió hasta
0ºC y luego se trató con anhídrido acético (8,2 g, 80 mmol). Se
agitó la mezcla reaccional durante 10 minutos a 0ºC y luego se dejó
calentar hasta 25ºC y se agitó durante 2 horas a esta temperatura.
Después de este tiempo el análisis de cromatografía de capa fina de
la mezcla reaciconal indicó la ausencia de material de partida.
Luego se concentró la mezcla reaccional en vacío, lo que dió un
residuo crudo. El residuo precipitó de éter dietílico (50 ml) y
hexanos (50 ml). Se recogió el sólido por filtración y lavó con
hexanos, lo que dió
N-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-acetamida
(5,12 g, 92%) en forma de un sólido cristalino blanco: punto de
fusión 152-154ºC; EI-HRMS m/e
calculado para C_{8}H_{7}FINO (M^{+}) 278,9556, hallado
278,9559.
Una suspensión de
N-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-acetamida
(5,00 g, 18,24 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se enfrió hasta 0ºC y
luego se trató con azida sódica (3,56 g, 54,7 mmol). Luego se trató
la mezcla reaccional con anhídrido
trifluo-rometansulfónico (13,6 g, 48 mmol). Se dejó
calentar la mezcla reaccional resultante hasta 25ºC y se agitó
durante la noche a esta temperatura, en cuyo momento, el análisis de
cromatografía de capa fina de la mezcla reaccional indicó la
ausencia de material de partida. Luego se concentró la mezcla
reaccional en vacío. Se diluyo el residuo resultante con acetato de
etilo (100 ml) y agua (100 ml). Se separaron las dos fases, y se
extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (1 x 50 ml). Se lavaron
los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada
de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró, y se concentró en vacío. La cromatografía de
biotage (FLASH 40M, Silice, hexanos/acetato de etilo 4/1) dió
1-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(3,45 g, 62%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
122-124ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{8}H_{6}FIN_{4} (M^{+}) 303,9621, hallado
303,9615.
Una mezcla de cloruro de litio (8,48 g, 200 mmol,
presecada a 130ºC bajo alto vacío durante 3 horas) y cianuro de
cobre (8,96 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 ml) se agitó
a 25ºC bajo argón durante 10 minutos hasta obtener una solución
límpida. Luego se enfrió la mezcla reaccional hasta -70ºC y luego
se trató lentamente con una solución 2,0M de cloruro de
ciclopentilmagnesio en éter dietílico (55 ml, 110 mmol). Después de
la adición se dejó calentar la mezcla reaccional hasta -30ºC y se
agitó a esta temperatura durante 5 minutos. Se enfrió de nuevo la
mezcla reaccional resultante de nuevo hasta -70ºC y luego se trató
lentamente con metil propiolato (7,99 g, 95 mmol). Se agitó la
mezcla reaccional durante la noche entre -60ºC y -50ºC. Luego se
trató lentamente la mezcla reaccional con una solución de yodo (34,3
g, 135 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml), manteniéndose la
temperatura entre -70ºC y -60ºC. Después de la adición de la
solución de yodo se separó el baño refrigerante y se dejó calentar
la mezcla reaccional a 25ºC, a cuya temperatura se agitó durante 2
horas. Luego se vertió la mezcla reaccional en una solución
constituida por una solución acuosa saturada de cloruro amónico (200
ml) e hidróxido amónico (50 ml), y se extrajo el compuesto orgánico
en éter dietílico (3 x 100 ml). Se lavaron sucesivamente los
extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de
tiosulfato sódico (1 x 300 ml) y una solución acuosa saturada de
cloruro sódico (1 x 300 ml). Luego se secó la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La
cromatografía flash (gel de sílice Merck 60, 230-400
mallas, hexanos/éter dietílico 20/1) dió éster metílico del ácido
(E)-3-ciclopentil-2-yodo-acrílico
(25,8 g, 97%) en forma de un aceite amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para C_{9}H_{13}IO_{2}
(M^{+}) 279,9960, hallado 279,9961.
Una mezcla de polvo de zinc (650 mg, 10 mmol,
Aldrich, -325 mallas) y tetrahidrofurano seco (1 ml) bajo argón se
trató con 1,2-dibromoetano (187 mg, l mmol). Luego
se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta
ebullición, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Se repitió este
procedimiento tres veces para asegurar la activación del polvo de
zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activado con
cloruro de trimetilsililo (108 mg, 1 mmol), y se agitó la suspensión
durante 15 minutos a 25ºC. Luego se trató a gotas la mezcla
reaccional con una solución de éster metílico de ácido
(E)-3-ciclopentil-2-yodo-acrílico
(2,21 g, 7,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (3 ml) durante 3
minutos. Luego se agitó la mezcla reaccional resultante a
40-45ºC durante l hora y luego se agitó durante la
noche a 25ºC. Luego se diluyó la mezcla reaccional con
tetrahidrofurano seco (5 ml), y se detuvo la agitación para permitir
la sedimentación del polvo de zinc (unas 2 horas). En un matraz de
reacción separado se agitó a 25ºC, bajo argón y durante 10 minutos,
bis(dibenciliden-acetona)paladio(0)
(90 mg, 0,16 mmol) y trifenilfosfina (160 mg, 0,6 mmol) en
tetrahidrofurano seco (10 ml) y luego se trató con
1-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(1,52 g, 5 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en
tetrahidrofurano. La solución rojo ladrillo resultante se agitó a
25ºC y luego vertió en una solución acuosa saturada de cloruro
amónico (50 ml), y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de
etilo (3 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados
con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 ml), se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en
vacío. La cromatografía flash (gel de sílice Merck 60,
230-400 mallas, hexanos/acetato de etilo de 4/1 a
1/1) dió éster metílico de ácido
(E)-3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazo-1-il)-fenil]-acrílico
(1,14 g, 68%) en forma de un sólido amarillo claro: punto de fusión
111-114ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{17}H_{19}FN_{4}O_{2} (M^{+}) 330,1492, hallado
330,1493.
Una solución de éster metílico del ácido
(E)-3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-acrílico
(720 mg, 2,18 mmol) en etanol (15 ml) se trató con una solución de
hidróxido sódico acuosa 1N (5 ml). Se calentó la solución a
45-50ºC durante 3 horas, en cuyo momento el análisis
de cromatografía de capa fina de la mezcla reaccional indicó la
ausencia de material de partida. Se concentró la mezcla reaccional
en vacío para separar etanol. Se diluyó el residuo con agua (30 ml)
y se extrajo con éter dietílico (1 x 50 ml) para separar cualquier
impureza neutra. Luego se acidificó la fase acuosa con una solución
acuosa de ácido clorhídrico 1N, y se extrajo el ácido resultante en
acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x
100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se
concentró en vacío, lo que dió ácido
(E)-3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-acrílico
(690 mg, 100%) en forma de un sólido blanco : punto de fusión
182-185ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{16}H_{19}ClN_{4}O_{2} (M^{+}) 316,1336, hallado
316,1334.
Una solución de trifenilfosfina (262 mg, 1 mmol)
en cloruro de metileno (6 ml) se enfrió hasta 0ºC y luego se trató
con N-bromosuccinimida (178 mg, 1 mmol). Se agitó la mezcla
reaccional a 0ºC durante 30 minutos y luego se trató con ácido
(E)-3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-acrílico
(158 mg, 0,5 mmol). Se agitó la mezcla reaccional durante 15
minutos a 0ºC y luego se dejó calentar hasta 25ºC y se agitó durante
l hora y media a esta temperatura. Luego se trató la mezcla
reaccional con 2-aminotiazol (150 mg, 1,5 mmol), y
se agitó la suspensión resultante durante 2 d a 25ºC. Luego se
concentró la mezcla reaccional en vacío para separar el cloruro de
metileno y se diluyó el residuo con acetato de etilo (20 ml) y una
solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (30 ml). Se separaron las
dos fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (1 x 15
ml). Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados
con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (1 x 50ml), una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 ml) y una
solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 ml), se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en
vacío. La cromatografía de biotage (FLASH 40S, Silice,
hexanos/acetato de etilo 1/1) dió
(E)-3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-N-tiazol-2-il-acrilamida
(39 mg, 20%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
158-162ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{19}H_{19}FN_{6}OS (M^{+}) 398,1325, hallado
398,1323.
Una solución de
2-fluoro-4-yodoanilina
(4,74 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se enfrió hasta
0ºC y luego se trató con anhídrido acético (8,2 g, 80 mmol). Se
agitó la mezcla reaccional durante 10 minutos a 0ºC y luego se dejó
calentar hasta 25ºC y se agitó durante 2 horas a esta temperatura.
Después de este tiempo el análisis de cromatografía de capa fina de
la mezcla reaccional indicó la ausencia de material de partida.
Luego se concentró la mezcla reaccional en vacío, lo que dió un
residuo crudo. El residuo precipitó de éter dietílico (50 ml) y
hexanos (50 ml). Se recogió el sólido por filtración y lavó con
hexanos, lo que dió
N-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-acetamida
(5,12 g, 92%) en forma de un sólido cristalino blanco: punto de
fusión 152-154ºC; EI-HRMS m/e
calculado para C_{8}H_{7}FINO (M^{+}) 278,9556, hallado
278,9559.
Una suspensión de
N-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-acetamida
(5,00 g, 18,24 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se enfrió hasta 0ºC y
luego se trató con azida sódica (3,56 g, 54,7 mmol). Luego se trató
la mezcla reaccional con anhídrido
trifluo-rometansulfónico (13,6 g, 48 mmol). Se dejó
calentar la mezcla reaccional resultante hasta 25ºC y se agitó
durante la noche a esta temperatura, en cuyo momento, el análisis de
cromatografía de capa fina de la mezcla reaccional indicó la
ausencia de material de partida. Luego se concentró la mezcla
reaccional en vacío. Se diluyo el residuo resultante con acetato de
etilo (100 ml) y agua (100 ml). Se separaron las dos fases, y se
extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (1 x 50 ml). Se lavaron
los extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada
de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró, y se concentró en vacío. La cromatografía de
biotage (FLASH 40M, Silice, hexanos/acetato de etilo 4/1) dió
1-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(3,45 g, 62%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
122-124ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{8}H_{6}FIN_{4} (M^{+}) 303,9621, hallado
303,9615.
Una mezcla de cloruro de litio (8,48 g, 200 mmol,
presecada a 130ºC bajo alto vacío durante 3 horas) y cianuro de
cobre (8,96 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 ml) se agitó
a 25ºC bajo argón durante 10 minutos hasta obtener una solución
límpida. Luego se enfrió la mezcla reaccional hasta -70ºC y luego
se trató lentamente con una solución 2,0M de cloruro de
ciclopentilmagnesio en éter dietílico (55 ml, 110 mmol). Después de
la adición se dejó calentar la mezcla reaccional hasta -30ºC y se
agitó a esta temperatura durante 5 minutos. Se enfrió de nuevo la
mezcla reaccional resultante de nuevo hasta -70ºC y luego se trató
lentamente con metil propiolato (7,99 g, 95 mmol). Se agitó la
mezcla reaccional durante la noche entre -60ºC y -50ºC. Luego se
trató lentamente la mezcla reaccional con una solución de yodo (34,3
g, 135 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml), manteniéndose la
temperatura entre -70ºC y -60ºC. Después de la adición de la
solución de yodo se separó el baño refrigerante y se dejó calentar
la mezcla reaccional a 25ºC, a cuya temperatura se agitó durante 2
horas. Luego se vertió la mezcla reaccional en una solución
constituida por una solución acuosa saturada de cloruro amónico (200
ml) e hidróxido amónico (50 ml), y se extrajo el compuesto orgánico
en éter dietílico (3 x 100 ml). Se lavaron sucesivamente los
extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de
tiosulfato sódico (1 x 300 ml) y una solución acuosa saturada de
cloruro sódico (1 x 300 ml). Luego se secó la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La
cromatografía flash (gel de sílice Merck 60, 230-400
mallas, hexanos/éter dietílico 20/1) dió éster metílico del ácido
(E)-3-ciclopentil-2-yodo-acrílico
(25,8 g, 97%) en forma de un aceite amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para C_{9}H_{13}IO_{2}
(M^{+}) 279,9960, hallado 279,9961.
Una mezcla de polvo de zinc (650 mg, 10 mmol,
Aldrich, -325 mallas) y tetrahidrofurano seco (1 ml) bajo argón se
trató con 1,2-dibromoetano (187 mg, l mmol). Luego
se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta
ebullición, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Se repitió este
procedimiento tres veces para asegurar la activación del polvo de
zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activado con
cloruro de trimetilsililo (108 mg, 1 mmol), y se agitó la suspensión
durante 15 minutos a 25ºC. Luego se trató a gotas la mezcla
reaccional con una solución de éster metílico de ácido
(E)-3-ciclopentil-2-yodo-acrílico
(2,21 g, 7,5 mmol) en tetra-hidrofurano seco (3 ml)
durante 3 minutos. Luego se agitó la mezcla reaccional resultante a
40-45ºC durante l hora y luego se agitó durante la
noche a 25ºC. Luego se diluyó la mezcla reaccional con
tetrahidrofurano seco (5 ml), y se detuvo la agitación para permitir
la sedimentación del polvo de zinc (unas 2 horas). En un matraz de
reacción separado se agitó a 25ºC, bajo argón y durante 10 minutos,
bis(dibencilidenacetona)paladio(0) (90 mg, 0,16
mmol) y trifenilfosfina (160 mg, 0,6 mmol) en tetrahidrofurano seco
(10 ml) y luego se trató con
1-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(1,52 g, 5 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en
tetrahidrofurano. La solución rojo ladrillo resultante se agitó a
25ºC y luego vertió en una solución acuosa saturada de cloruro
amónico (50 ml), y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de
etilo (3 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados
con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 ml), se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en
vacío. La cromatografía flash (gel de sílice Merck 60,
230-400 mallas, hexanos/acetato de etilo de 4/1 a
1/1) dió éster metílico de ácido
(E)-3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazo-1-il)-fenil]-acrílico
(1,14 g, 68%) en forma de un sólido amarillo claro: punto de fusión
111-114ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{17}H_{19}FN_{4}O_{2} (M^{+}) 330,1492, hallado
330,1493.
Una solución de éster metílico del ácido
(E)-3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-acrílico
(720 mg, 2,18 mmol) en etanol (15 ml) se trató con una solución de
hidróxido sódico acuosa 1N (5 ml). Se calentó la solución a
45-50ºC durante 3 horas, en cuyo momento el análisis
de cromatografía de capa fina de la mezcla reaccional indicó la
ausencia de material de partida. Se concentró la mezcla reaccional
en vacío para separar etanol. Se diluyó el residuo con agua (30 ml)
y se extrajo con éter dietílico (1 x 50 ml) para separar cualquier
impureza neutra. Luego se acidificó la fase acuosa con una solución
acuosa de ácido clorhídrico 1N, y se extrajo el ácido resultante en
acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x
100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se
concentró en vacío, lo que dió ácido
(E)-3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-acrílico
(690 mg, 100%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
182-185ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{16}H_{19}ClN_{4}O_{2} (M^{+}) 316,1336, hallado
316,1334.
Una solución de trifenilfosfina (262 mg, 1 mmol)
en cloruro de metileno (6 ml) se enfrió hasta 0ºC y luego se trató
con N-bromosuccinimida (178 mg, 1 mmol). Se agitó la mezcla
reaccional a 0ºC durante 30 minutos y luego se trató con ácido
(E)-3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-acrílico
(158 mg, 0,5 mmol). Se agitó la mezcla reaccional durante 15
minutos a 0ºC y luego se dejó calentar hasta 25ºC y se agitó durante
l hora y media a esta temperatura. Luego se trató la mezcla
reaccional con
2-amino-5-bromopiridina
(260 mg, 1,5 mmol), y se agitó la suspensión resultante durante 2 d
a 25ºC. Luego se concentró la mezcla reaccional en vacío para
separar el cloruro de metileno y se diluyó el residuo con acetato de
etilo (20 ml) y agua (30 ml). Se separaron las dos fases y se
extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (1 x 15 ml). Se lavaron
sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución
acuosa de ácido clorhídrico 1N (1 x 50 ml), una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 ml) y una solución acuosa
saturada de cloruro sódico (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La
cromatografía de biotage (FLASH 40S, Silice, hexanos/acetato de
etilo 3/1) dió
(E)-N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-acrilamida
(66 mg, 28%) en forma de un sólido blanco amorfo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{21}H_{20}FN_{6}OS (M^{+}) 470.0866, hallado 470,0864.
Una solución de
2-cloro-4-yodoanilina
(25 g, 96,66 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se enfrió hasta 0ºC
y luego se trató con anhídrido acético (50,6 g, 500 mmol). Se agitó
la mezcla reaccional a 0ºC durante 10 minutos y luego se dejó
calentar hasta 25ºC y se agitó a esta temperatura durante 15 horas.
Luego se concentró la mezcla reaccional en vacío para separar el
tetrahidrofurano. Se cristalizó el residuo en éter (50 ml) y
hexanos (50 ml). Se recogieron los sólidos y lavaron con hexanos,
lo que dió
N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-acetamida
(23,87 g, 84%) en forma de un sólido cristalino blanco:
EI-HRMS m/e calculado para C_{8}H_{7}ClINO
(M^{+}) 295,1526, hallado 295,1532.
Una suspensión de
N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-acetamida
(2,39 g, 8,09 mmol) en acetonitrilo (40 ml) a 25ºC se trató con
cloruro de metileno (5 ml) para obtener una solución límpida. Luego
se trató la solución resultante con azida sódica (1,05 g; 16,18
mmol) y se enfrió la mezcla reaccional hasta 0ºC. Luego se trató la
mezcla reaccional con anhídrido trifluorometansulfónico (3,42 g,
12,13 mmol), y se dejó calentar la mezcla reaccional resultante
hasta 25ºC a cuya temperatura se agitó durante la noche. Luego se
concentró la mezcla reaccional en vacío. Se diluyó el residuo con
acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml), y se separaron las dos
fases. La fase acuosa se extrayó adicionalmente con acetato de
etilo (1 x 30 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con
una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en
vacío. La cromatografía de biotage (FLASH 40, Silice,
hexanos/acetato de etilo 4/1) dió
1-(2-cloro-4-yodo-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(1,53 g, 59%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
128-130,5ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{8}H_{7}ClIN_{4} (M^{+}) 319,9327, hallado
319,9325.
Una mezcla de cloruro de litio (8,48 g, 200 mmol,
presecada a 130ºC bajo alto vacío durante 3 horas) y cianuro de
cobre (8,96 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 ml) se agitó
a 25ºC bajo argón durante 10 minutos hasta obtener una solución
límpida. Luego se enfrió la mezcla reaccional hasta -70ºC y luego
se trató lentamente con una solución 2,0M de cloruro de
ciclopentilmagnesio en éter dietílico (55 ml, 110 mmol). Después de
la adición se dejó calentar la mezcla reaccional hasta -30ºC y se
agitó a esta temperatura durante 5 minutos. Se enfrió de nuevo la
mezcla reaccional resultante de nuevo hasta -70ºC y luego se trató
lentamente con metil propiolato (7,99 g, 95 mmol). Se agitó la
mezcla reaccional durante la noche entre -60ºC y -50ºC. Luego se
trató lentamente la mezcla reaccional con una solución de yodo (34,3
g, 135 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml), manteniéndose la
temperatura entre -70ºC y -60ºC. Después de la adición de la
solución de yodo se separó el baño refrigerante y se dejó calentar
la mezcla reaccional a 25ºC, a cuya temperatura se agitó durante 2
horas. Luego se vertió la mezcla reaccional en una solución
constituida por una solución acuosa saturada de cloruro amónico (200
ml) e hidróxido amónico (50 ml), y se extrajo el compuesto orgánico
en éter dietílico (3 x 100 ml). Se lavaron sucesivamente los
extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de
tiosulfato sódico (1 x 300 ml) y una solución acuosa saturada de
cloruro sódico (1 x 300 ml). Luego se secó la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La
cromatografía flash (gel de sílice Merck 60, 230-400
mallas, hexanos/éter dietílico 20/1) dió éster metílico del ácido
(E)-3-ciclopentil-2-yodo-acrílico
(25,8 g, 97%) en forma de un aceite amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para C_{9}H_{13}IO_{2}
(M^{+}) 279,9960, hallado 279,9961.
Una mezcla de polvo de zinc (650 mg, 10 mmol,
Aldrich, -325 mallas) y tetrahidrofurano seco (1 ml) bajo argón se
trató con 1,2-dibromoetano (187 mg, l mmol). Luego
se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta
ebullición, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Se repitió este
procedimiento tres veces para asegurar la activación del polvo de
zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activado con
cloruro de trimetilsililo (108 mg, 1 mmol), y se agitó la suspensión
durante 15 minutos a 25ºC. Luego se trató a gotas la mezcla
reaccional con una solución de éster metílico de ácido
(E)-3-ciclopentil-2-yodo-acrílico
(1,26 g, 4,5 mmol) en tetra-hidrofurano seco (2 ml)
durante 3 minutos. Luego se agitó la mezcla reaccional resultante a
40-45ºC durante l hora y luego se agitó durante la
noche a 25ºC. Luego se diluyó la mezcla reaccional con
tetrahidrofurano seco (5 ml), y se detuvo la agitación para permitir
la sedimentación del polvo de zinc (unas 2 horas). En un matraz de
reacción separado se agitó a 25ºC, bajo argón y durante 10 minutos,
bis(dibencilidenace-tona)paladio(0)
(54 mg, 0,1 mmol) y trifenilfosfina (104 mg, 0,4 mmol) en
tetrahidrofurano seco (4 ml) y luego se trató con
1-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(875 g, 2,73 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en
tetrahidrofurano. La solución rojo ladrillo resultante se agitó a
25ºC y luego vertió en una solución acuosa saturada de cloruro
amónico (50 ml), y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de
etilo (3 x 35 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados
con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 ml), se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en
vacío. La cromatografía flash (gel de sílice Merck 60,
230-400 mallas, hexanos/acetato de etilo de 4/1 a
1/1) dió éster metílico de ácido
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclo-pentil-acrílico
(8,59 g, 91%) en forma de un semisólido amarillo claro:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{17}H_{19}FN_{4}O_{2} (M^{+}) 346,1196, hallado
346,1190.
Una solución de éster metílico del ácido
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-acrílico
(160 mg, 0,46 mmol) en etanol (5 ml) se trató con una solución de
hidróxido sódico acuosa 1N (1 ml). Se calentó la solución a
45-50ºC durante 3 horas, en cuyo momento el análisis
de cromatografía de capa fina de la mezcla reaccional indicó la
ausencia de material de partida. Se concentró la mezcla reaccional
en vacío para separar etanol. Se diluyó el residuo con agua (10 ml)
y se extrajo con éter dietílico (1 x 30 ml) para separar cualquier
impureza neutra. Luego se acidificó la fase acuosa con una solución
acuosa de ácido clorhídrico 1N, y se extrajo el ácido resultante en
acetato de etilo (2 x 20 ml). Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x
50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se
concentró en vacío, lo que dió ácido
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-acrílico
(155 mg, 100%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
216-219ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{16}H_{17}ClN_{4}O_{2} (M^{+}) 332,1040, hallado
332,1048.
Una solución de trifenilfosfina (165 mg, 0,63
mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se enfrió hasta 0ºC y luego se
trató con N-bromosuccinimida (112 mg, 0,63 mmol). Se agitó la
mezcla reaccional a 0ºC durante 30 minutos y luego se trató con
ácido
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-acrílico
(123 mg, 0,37 mmol) en cloruro de metileno (3 ml). Se agitó la
mezcla reaccional durante 15 minutos a 0ºC y luego se dejó calentar
hasta 25ºC y se agitó durante l hora y media a esta temperatura.
Luego se trató la mezcla reaccional con
2-aminotiazol (92,5 mg, 0,93 mmol), y se agitó la
suspensión resultante durante 2 d a 25ºC. Luego se concentró la
mezcla reaccional en vacío para separar el cloruro de metileno y se
diluyó el residuo con acetato de etilo (20 ml) y una solución acuosa
de ácido clorhídrico 1N (30 ml). Se separaron las dos fases y se
extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (1 x 15 ml). Se lavaron
sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución
acuosa de ácido clorhídrico 1N (1 x 50 ml), una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 ml) y una solución acuosa
saturada de cloruro sódico (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La
cromatografía de biotage (FLASH 40S, Silice, hexanos/acetato de
etilo 1/1) dió
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-acril-amida
(36 mg, 23%) en forma de un sólido amorfo: EI-HRMS
m/e calculado para C_{19}H_{19}ClN_{6}OS (M^{+}) 414,1029,
hallado 414,1029.
Una suspensión de trifenilfosfina (11,7 g, 44,8
mmol) en tetracloruro de carbono (8 ml, 83 mmol) se enfrió hasta 0ºC
y luego se trató con trietilamina (2,5 ml, 18 mmol) y ácido acético
(1,15 ml, 20 mmol). Se agitó la mezcla reaccional a 0ºC durante 10
minutos y luego se trató con una solución de
2-cloro-4-yodoanilina
(5,07 g, 20 mmol) en tetracloruro de carbono (12 ml, calentado para
obtener una solución). Se dejó calentar hasta 25ºC la suspensión
pardo clara resultante y luego se sometió a reflujo durante la
noche. Se enfrió la mezcla reaccional a 25ºC y luego se concentró
en vacío. Luego se diluyó el sólido resultante con hexanos (50 ml)
y cloruro de metileno (50 ml). Se recogió el sólido precipitado
mediante filtración y se lavó con hexanos. Se concentró el filtrado
en vacío y se diluyó el residuo resultante con éter dietílico (100
ml). Se recogió el sólido precipitado mediante filtración y se lavó
con hexanos, y se concentró el filtrado en vacío. El residuo
resultante se diluyó de nuevo con hexanos (100 ml), y se recogió el
sólido precipitado mediante filtración. El filtrado se concentró
finalmente en vacío, lo que dió el intermedio de cloruro de imidoilo
(4,08 g) como un líquido. Este intermedio de cloruro de imidoilo
crudo (4,08 g, alrededor de 13 mmol) se trató con azida sódica (1,04
g, 16 mmol) y ácido acético (10 ml). La reacción fue exotérmica, y
se agitó la mezcla reaccional resultante durante 1 hora a 25ºC. La
mezcla reaccional se calentó luego a 70ºC durante 2 horas, en cuyo
momento el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla
reaccional indicó la ausencia de intermedio de cloruro de imidoilo.
Se enfrió la suspensión amarilla turbia hasta 25ºC y luego se diluyó
con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Se
lavaron los extractos orgánicos combinados sucesivamente con una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 ml) y una
solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en
vacío. La cromatografía de biotage (FLASH 40M, Silice, hexanos/éter
dietílico 6/1) dió
1-(2-cloro-4-yodo-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(350 mg, 6%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
128-130,5ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{8}H_{6}ClIN_{4} (M^{+}) 319,9327, hallado
319,9325.
Una mezcla de polvo de zinc (16,34 g, 250 mmol,
Aldrich, -325 mallas) y tetrahidrofurano seco (6 ml) bajo argón se
trató con 1,2-dibromoetano (0,94 g, 5 mmol. Luego
se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta
ebullición, se dejó enfriar y se calentó de nuevo. Se repitió este
procedimiento tres veces para asegurar la activación del polvo de
zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activada con
cloruro de trimetilsililo (0,54 g, 5 mmol), y se agitó la suspensión
durante 15 minutos a 25ºC. Luego se trató a gotas la mezcla
reaccional con una solución de yoduro de ciclohexilo (21 g, 100
mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml) durante 15 minutos. Durante
la adición la temperatura se elevó hasta 60ºC. Luego se agitó la
mezcla reaccional durante 3 horas a 40-45ºC. Luego
se enfrió la mezcla reaccional hasta 25ºC y diluyó con
tetrahidrofurano seco (60 ml). Se detuvo la agitación para permitir
la sedimentación del polvo de zinc en exceso (unas 3 horas). En un
matraz de reacción separado se agitó durante 10 minutos a 25ºC una
mezcla de cloruro de litio (8,48 g, 200 mmol, presecada a 130ºC bajo
alto vacío durante 3 horas) y cianuro de cobre (8,95 g, 100 mmol) en
tetrahidrofurano seco (110 ml), hasta obtener una solución límpida.
Se enfrió la mezcla reaccional hasta -70ºC y luego se trató
lentamente con solución de zinc recién preparada utilizando una
jeringa. Después de la adición se dejó calentar la mezcla
reaccional hasta 0ºC y se agitó a esta temperatura durante 5
minutos. Se enfrió de nuevo la mezcla reaccional a -70ºC y luego se
trató lentamente con metil propiolato (7,56 g, 90 mmol). Se agitó
la mezcla reaccional resultante durante 15 horas entre -70ºC y
-50ºC y luego se trató lentamente con una solución de yodo (34,26 g,
135 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml), manteniéndose la
temperatura entre -70ºC y -60ºC. Después de la adición de la
solución de yodo se separó el baño refrigerante y se dejó calentar
la mezcla reaccional hasta 25ºC y se agitó a esta temperatura
durante 2 horas. Luego se vertió la mezcla reaccional en una
solución constituida por una solución saturada acuosa de cloruro
amónico (400 ml) e hidróxido amónico (100 ml), y se extrajo el
compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 250 ml). Se lavaron
sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución
acuosa saturada de tiosulfato sódico (1 x 500 ml) y una solución
acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 500 ml), se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La
cromatografía flash (gel de sílice Merck 60, 230-400
mallas, hexanos/éter dietílico 9/1) dió éster metílico del ácido
(E)-3-ciclohexil-2-yodo-acrílico
(26,3 g, 99%) en forma de un aceite rosa claro:
EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{15}IO_{2}
(M^{+}) 294,0117, hallado 294,0114.
Una mezcla de polvo de zinc (320 mg, 5 mmol,
Aldrich, -325 mallas) y tetrahidrofurano seco (1 ml) bajo argón se
trató con 1,2-dibromoetano (94 mg, 0,5 mmol). Luego
se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta
ebullición, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Se repitió este
procedimiento tres veces para asegurar la activación del polvo de
zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activado con
cloruro de trimetilsililo (55 mg, 0,5 mmol), y se agitó la
suspensión durante 15 minutos a 25ºC. Luego se trató a gotas la
mezcla reaccional con una solución de éster metílico de ácido
(E)-3-ciclopentil-2-yodo-acrílico
(588 g, 2 mmol) en tetra-hidrofurano seco (2 ml).
Después de la adición se agitó la mezcla reaccional resultante a
40-45ºC durante l hora y luego se agitó durante la
noche a 25ºC. Luego se diluyó la mezcla reaccional con
tetrahidrofurano seco (2 ml), y se detuvo la agitación para permitir
la sedimentación del polvo de zinc (unas 2 horas). En un matraz de
reacción separado se agitó a 25ºC, bajo argón y durante 10 minutos,
bis(dibenciliden-acetona)paladio(0)
(27 mg, 0,05 mmol) y trifenilfosfina (57 mg, 0,2 mmol) en
tetrahidrofurano seco (4 ml) y luego se trató con
1-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(320,5 mg, 1 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en
tetrahidrofurano. La solución rojo ladrillo resultante se agitó a
50ºC durante 15 horas. Se enfrió la mezcla reaccional hasta 25ºC y
luego vertió en una solución acuosa saturada de cloruro amónico (30
ml), y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 20
ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La
cromatografía de biotage (FLASH 40S, Silice, hexanos/acetato de
etilo/cloruro de metileno 4/1/1) dió éster metílico del ácido
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-acrílico
(233 mg, 64%) en forma de un sólido blanco amorfo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{18}H_{21}ClN_{4}O_{2} (M^{+}) 360,1353, hallado
360,1354.
Una solución de éster metílico del ácido
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-acrílico
(209 mg, 0,58 mmol) en etanol (3 ml) se trató con una solución de
hidróxido sódico acuosa 1N (1,2 ml). Se calentó la solución a
45-50ºC durante 3 horas, en cuyo momento el análisis
de cromatografía de capa fina de la mezcla reaccional indicó la
ausencia de material de partida. Se concentró la mezcla reaccional
en vacío para separar etanol. Se diluyó el residuo con agua (10 ml)
y se extrajo con éter dietílico (1 x 30 ml) para separar cualquier
impureza neutra. Luego se acidificó la fase acuosa con una solución
acuosa de ácido clorhídrico 1N, y se extrajo el ácido resultante en
acetato de etilo (2 x 20 ml). Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x
50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se
concentró en vacío, lo que dió ácido
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-acrílico
(203 mg, 99%) en forma de un sólido blanco:
FAB-HRMS m/e calculado para
C_{17}H_{19}ClN_{4}O_{2} (MH)^{+} 347,1275, hallado
347,1283.
Una solución de trifenilfosfina (290 mg, 1,1
mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se enfrió hasta 0ºC y luego se
trató con N-bromosuccinimida (195 mg, 0,63 mmol). Se agitó la
mezcla reaccional a 0ºC durante 30 minutos y luego se trató con
ácido
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-acrílico
(192 mg, 0,55 mmol) en cloruro de metileno (3 ml). Se agitó la
mezcla reaccional durante 15 minutos a 0ºC y luego se dejó calentar
hasta 25ºC y se agitó durante l hora y media a esta temperatura.
Luego se trató la mezcla reaccional con
2-aminotiazol (166 mg, 1,66 mmol), y se agitó la
suspensión resultante durante 2 d a 25ºC. Luego se concentró la
mezcla reaccional en vacío para separar el cloruro de metileno y se
diluyó el residuo con acetato de etilo (40 ml) y una solución acuosa
de ácido clorhídrico 1N (30 ml). Se separaron las dos fases y se
extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (1 x 25 ml). Se lavaron
sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución
acuosa de ácido clorhídrico 1N (1 x 50 ml), una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 ml) y una solución acuosa
saturada de cloruro sódico (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La
cromatografía de biotage (FLASH 40S, Silice, hexanos/acetato de
etilo 7/3 a 2/3) dió
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-acrilamida
(86 mg, 36%) en forma de un sólido amorfo: EI-HRMS
m/e calculado para C_{20}H_{21}ClN_{6}OS (M^{+}) 428,1186,
hallado 428,1189.
Una solución de
2-cloro-4-yodoanilina
(25 g, 96,66 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se enfrió hasta 0ºC
y luego se trató con anhídrido acético (50,6 g, 500 mmol). Se agitó
la mezcla reaccional a 0ºC durante 10 minutos y luego se dejó
calentar hasta 25ºC y se agitó durante 15 horas a esta temperatura.
Luego se concentró la mezcla reaccional en vacío para separar el
tetrahidrofurano. Se cristalizó el residuo en éter (50 ml) y
hexanos (50 ml). Se recogieron los sólidos y se lavó con hexanos,
lo que dió
N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-acetamida
(23,87 g, 84%) en forma de un sólido cristalino blanco:
EI-HRMS m/e calculado para C_{8}H_{7}ClINO
(M^{+}) 295,1526, hallado 295,1532.
Una suspensión de
N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-acetamida
(2,39 g, 8,09 mmol) en acetonitrilo (40 ml) a 25ºC se trató con
cloruro de metileno (5 ml) hasta obtener una solución límpida.
Luego se trató la solución resultante con azida sódica (1,05 g,
16,18 mmol), y se enfrió la mezcla reaciconal hasta 0ºC. Luego se
trató la mezcla reaccional con anhídrido
trifluoro-metansulfónico (3,42 g, 12,13 mmol), y se
dejó calentar la mezcla reaccional resultante hasta 25ºC y se agitó
durante la noche a esta temperatura. Luego se concentro en vacío la
mezcla reaccional. Se diluyó el residuo con acetato de etilo (50
ml) y agua (50 ml), y se separaron las dos fases. La fase acuosa se
extrajo adicionalmente con acetato de etilo (1 x 30 ml). Se lavaron
las fases orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La cromatografía de
biotage (FLASH 40M, Silice, hexanos/acetato de etilo 4/1) dió
1-(2-cloro-4-yodo-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(1,53 g, 59%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
128-130,5ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{8}H_{6}ClIN_{4} (M^{+}) 319,9327, hallado
319,9325.
Una mezcla de metal de magnesio (4,81 g, 200
mmol) y tetrahidrofurano seco (10 ml) bajo argón se trató con una
solución de 1,2-dibromoetano (0,94 g, 5 mmol) en
tetrahi-drofurano seco (5 ml). Se agitó la mezcla
reaccional resultante durante 10 minutos para activar el metal de
magnesio. Luego se trató a gotas la mezcla reaccional con una
solución de bromuro de cicloheptilo (17,7 g, 100 mmol) en
tetrahidrofurano seco (30 ml), una quinta porción durante un periodo
de 5 minutos. Se agitó la mezcla reaccional resultante durante
5-10 minutos para iniciar la reacción exotérmica.
La porción restante de la solución de bromuro de cicloheptilo se
adicionó luego a gotas mientras se controla la temperatura interna
inferior a 50ºC. Después de completada la adición se agitó la
solución durante l hora y luego se diluyó con tetrahidrofurano seco
(80 ml). En un matraz de reacción separado se agitó a 25ºC, bajo
argón y durante 10 minutos, una mezcla de cloruro de litio (8,48 g,
200 mmol, presecado a 130ºC bajo alto vacío durante 3 horas) y
cianuro de cobre (8,96 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (110
ml), hasta obtener una solución límpida. Se enfrió la mezcla
reaccional a -70ºC y luego se trató lentamente con el bromuro de
cicloheptilmagnesio recién preparado. Después de la adición se dejó
calentar la mezcla reaccional a -10ºC y se agitó a esta temperatura
durante 5 minutos. La mezcla reaccional resultante se enfrió de
nuevo a -70ºC y luego se trató con metil propiolato (7,57 g, 90
mmol). Se agitó la mezcla reaccional durante 15 horas entre -70ºC y
-50ºC y luego se trató lentamente con una solución de yodo (34,3 g,
135 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml), con la temperatura
mantenida entre -70ºC y -60ºC. Después de la adición de la solución
de yodo se separó el baño refrigerante, y se dejó calentar la mezcla
reaccional a 25ºC a cuya temperatura se agitó durante 2 horas.
Luego se vertió la mezcla reaccional en una solución constituida por
una solución acuosa saturada de cloruro amónico (400 ml) e hidróxido
amónico (100 mll), y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de
etilo (3 x 200 ml). Se lavaron sucesivamente los extractos
orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de tiosulfato
sódico (1 x 400 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico
(1 x 400 ml). Luego se secó la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró, y se concentró en vacío. La
cromatografía flash (gel de sílice Merck 60, 230-400
mallas, hexanos/éter dietílico de 20/1 a 10/1) dió éster metílico
del ácido
(E)-3-cicloheptil-2-yodo-acrílico
(17,86 g, 64%) en forma de un aceite incoloro:
EI-HRMS m/e calculado para C_{11}H_{17}IO_{2}
(M^{+}) 308,0273, hallado 308,0273.
Una mezcla de polvo de zinc (980 mg, 15 mmol,
Aldrich, -325 mallas) y tetrahidrofurano seco (1 ml) bajo argón se
trató con 1,2-dibromoetano (280 mg, l,5 mmol).
Luego se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta
ebullición, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Se repitió este
procedimiento tres veces para asegurar la activación del polvo de
zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activado con
cloruro de trimetilsililo (162 mg, 1,5 mmol), y se agitó la
suspensión durante 15 minutos a 25ºC. Luego se trató a gotas la
mezcla reaccional con una solución de éster metílico de ácido
(E)-3-ciclopentil-2-yodo-acrílico
(1,54 g, 5 mmol) en tetrahi-drofurano seco (3 ml)
durante 3 minutos. Luego se agitó la mezcla reaccional resultante a
40-45ºC durante l hora y luego se agitó durante la
noche a 25ºC. Luego se diluyó la mezcla reaccional con
tetrahidrofurano seco (5 ml), y se detuvo la agitación para permitir
la sedimentación del polvo de zinc (unas 2 horas). En un matraz de
reacción separado se agitó a 25ºC, bajo argón y durante 10 minutos,
bis(dibencilidenace-tona)paladio(0)
(81 mg, 0,15 mmol) y trifenilfosfina (156 mg, 0,6 mmol) en
tetrahidrofurano seco (12ml) y luego se trató con
1-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(1,28 g, 4 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en
tetrahidrofurano. La solución rojo ladrillo resultante se calentó a
45-50ºC durante 20 horas. La mezcla reccional se
enfrió a 25ºC y luego vertió en una solución acuosa saturada de
cloruro amónico (100 ml), y se extrajo el compuesto orgánico en
acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos
combinados con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x
100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se
concentró en vacío. La cromatografía de biotage (FLASH 40M, sílice,
hexanos/acetato de etilo de 4/1 a 1/1) dió éster metílico de ácido
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-acrílico
(1,29 g, 85%) en forma de un aceite amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{19}H_{23}FN_{4}O_{2} (M^{+}) 374,1509, hallado
374,1509.
Una solución de éster metílico del ácido
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-acrílico
(1,20 mg, 3,2 mmol) en etanol (15 ml) se trató con una solución de
hidróxido sódico acuosa 1N (6,5 ml). Se calentó la solución a
45-50ºC durante 15 horas, en cuyo momento el
análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla reaccional
indicó la ausencia de material de partida. Se concentró la mezcla
reaccional en vacío para separar etanol. Se diluyó el residuo con
agua (50 ml) y se extrajo con éter dietílico (1 x 50 ml) para
separar cualquier impureza neutra. Luego se acidificó la fase
acuosa con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N, y se extrajo
el ácido resultante en acetato de etilo (2 x 70 ml). Se lavaron las
fases orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró y se concentró en vacío, lo que dió ácido
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-acrílico
(1,01 mg, 87%) en forma de un sólido blanco.
Una solución de trifenilfosfina (1,45 mg, 5,54
mmol) en cloruro de metileno (15 ml) se enfrió hasta 0ºC y luego se
trató con N-bromosuccinimida (986 mg, 5,54 mmol). Se agitó
la mezcla reaccional a 0ºC durante 30 minutos y luego se trató con
ácido
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-acrílico
(1,00 mg, 2,77 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Se agitó la
mezcla reaccional durante 15 minutos a 0ºC y luego se dejó calentar
hasta 25ºC y se agitó durante l hora y media a esta temperatura.
Luego se trató la mezcla reaccional con
2-aminotiazol (832 mg, 8,32 mmol), y se agitó la
suspensión resultante durante 3 d a 25ºC. Luego se concentró la
mezcla reaccional en vacío para separar el cloruro de metileno y se
diluyó el residuo con acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Se
separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de
etilo (1 x 50 ml). Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos
combinados con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico
(1 x 100 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x
100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se
concentró en vacío. La cromatografía de biotage (FLASH 40S, Silice,
hexanos/acetato de etilo 1/1) dió
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-acrilamida
(810 mg, 66%) en forma de un sólido blanco amorfo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{21}H_{23}ClN_{6}OS (M^{+}) 442,1343, hallado
442,1343.
Una solución de
2-cloro-4-yodoanilina
(25 g, 96,66 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se enfrió hasta 0ºC
y luego se trató con anhídrido acético (50,6 g, 500 mmol). Se agitó
la mezcla reaccional a 0ºC durante 10 minutos y luego se dejó
calentar hasta 25ºC y se agitó durante 15 horas a esta temperatura.
Luego se concentró la mezcla reaccional en vacío para separar el
tetrahidrofurano. Se cristalizó el residuo en éter (50 ml) y
hexanos (50 ml). Se recogieron los sólidos y se lavó con hexanos,
lo que dió
N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-acetamida
(23,87 g, 84%) en forma de un sólido cristalino blanco:
EI-HRMS m/e calculado para C_{8}H_{7}ClINO
(M^{+}) 295,1526, hallado 295,1532.
Una suspensión de
N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-acetamida
(2,39 g, 8,09 mmol) en acetonitrilo (40 ml) a 25ºC se trató con
cloruro de metileno (5 ml) hasta obtener una solución límpida.
Luego se trató la solución resultante con azida sódica (1,05 g,
16,18 mmol), y se enfrió la mezcla reaccional hasta 0ºC. Luego se
trató la mezcla reaccional con anhídrido
trifluoro-metansulfónico (3,42 g, 12,13 mmol), y se
dejó calentar la mezcla reaccional resultante hasta 25ºC y se agitó
durante la noche a esta temperatura. Luego se concentro en vacío la
mezcla reaccional. Se diluyó el residuo con acetato de etilo (50
ml) y agua (50 ml), y se separaron las dos fases. La fase acuosa se
extrajo adicionalmente con acetato de etilo (1 x 30 ml). Se lavaron
las fases orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La cromatografía de
biotage (FLASH 40M, Silice, hexanos/acetato de etilo 4/1) dió
1-(2-cloro-4-yodo-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(1,53 g, 59%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
128-130,5ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{8}H_{6}ClIN_{4} (M^{+}) 319,9327, hallado
319,9325.
Una mezcla de metal de magnesio (4,81 g, 200
mmol) y tetrahidrofurano seco (10 ml) bajo argón se trató con una
solución de 1,2-dibromoetano (0,94 g, 5 mmol) en
tetrahi-drofurano seco (5 ml). Se agitó la mezcla
reaccional resultante durante 10 minutos para activar el metal de
magnesio. Luego se trató a gotas la mezcla reaccional con una
solución de bromuro de cicloheptilo (17,7 g, 100 mmol) en
tetrahidrofurano seco (30 ml), una quinta porción durante un periodo
de 5 minutos. Se agitó la mezcla reaccional resultante durante
5-10 minutos para iniciar la reacción exotérmica.
La porción restante de la solución de bromuro de cicloheptilo se
adicionó luego a gotas mientras se controla la temperatura interna
inferior a 50ºC. Después de completada la adición se agitó la
solución durante l hora y luego se diluyó con tetrahidrofurano seco
(80 ml). En un matraz de reacción separado se agitó a 25ºC, bajo
argón y durante 10 minutos, una mezcla de cloruro de litio (8,48 g,
200 mmol, presecado a 130ºC bajo alto vacío durante 3 horas) y
cianuro de cobre (8,96 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (110
ml), hasta obtener una solución límpida. Se enfrió la mezcla
reaccional a -70ºC y luego se trató lentamente con el bromuro de
cicloheptilmagnesio recién preparado. Después de la adición se dejó
calentar la mezcla reaccional a -10ºC y se agitó a esta temperatura
durante 5 minutos. La mezcla reaccional resultante se enfrió de
nuevo a -70ºC y luego se trató con metil propiolato (7,57 g, 90
mmol). Se agitó la mezcla reaccional durante 15 horas entre -70ºC y
-50ºC y luego se trató lentamente con una solución de yodo (34,3 g,
135 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml), con la temperatura
mantenida entre -70ºC y -60ºC. Después de la adición de la solución
de yodo se separó el baño refrigerante, y se dejó calentar la mezcla
reaccional a 25ºC a cuya temperatura se agitó durante 2 horas.
Luego se vertió la mezcla reaccional en una solución constituida por
una solución acuosa saturada de cloruro amónico (400 ml) e hidróxido
amónico (100 mll), y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de
etilo (3 x 200 ml). Se lavaron sucesivamente los extractos
orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de tiosulfato
sódico (1 x 400 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico
(1 x 400 ml). Luego se secó la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró, y se concentró en vacío. La
cromatografía flash (gel de sílice Merck 60, 230-400
mallas, hexanos/éter dietílico de 20/1 a 10/1) dió éster metílico
del ácido
(E)-3-cicloheptil-2-yodo-acrílico
(17,86 g, 64%) en forma de un aceite incoloro:
EI-HRMS m/e calculado para C_{11}H_{17}IO_{2}
(M^{+}) 308,0273, hallado 308,0273.
Una mezcla de polvo de zinc (980 mg, 15 mmol,
Aldrich, -325 mallas) y tetrahidrofurano seco (1 ml) bajo argón se
trató con 1,2-dibromoetano (280 mg, l,5 mmol).
Luego se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta
ebullición, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Se repitió este
procedimiento tres veces para asegurar la activación del polvo de
zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activado con
cloruro de trimetilsililo (162 mg, 1,5 mmol), y se agitó la
suspensión durante 15 minutos a 25ºC. Luego se trató a gotas la
mezcla reaccional con una solución de éster metílico de ácido
(E)-3-ciclopentil-2-yodo-acrílico
(1,54 g, 5 mmol) en tetra-hidrofurano seco (3 ml)
durante 3 minutos. Luego se agitó la mezcla reaccional resultante a
40-45ºC durante l hora y luego se agitó durante la
noche a 25ºC. Luego se diluyó la mezcla reaccional con
tetrahidrofurano seco (5 ml), y se detuvo la agitación para permitir
la sedimentación del polvo de zinc (unas 2 horas). En un matraz de
reacción separado se agitó a 25ºC, bajo argón y durante 10 minutos,
bis(dibencilidenace-tona)-paladio(0)
(81 mg, 0,15 mmol) y trifenilfosfina (156 mg, 0,6 mmol) en
tetrahidrofurano seco (12ml) y luego se trató con
1-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(1,28 g, 4 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en
tetrahidrofurano. La solución rojo ladrillo resultante se calentó a
45-50ºC durante 20 horas. La mezcla reccional se
enfrió a 25ºC y luego vertió en una solución acuosa saturada de
cloruro amónico (100 ml), y se extrajo el compuesto orgánico en
acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos
combinados con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x
100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se
concentró en vacío. La cromatografía de biotage (FLASH 40M, sílice,
hexanos/acetato de etilo de 4/1 a 1/1) dió éster metílico de ácido
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-acrílico
(1,29 g, 85%) en forma de un aceite amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{19}H_{23}FN_{4}O_{2} (M^{+}) 374,1509, hallado
374,1509.
374,1509.
Una solución de éster metílico del ácido
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-acrílico
(1,20 mg, 3,2 mmol) en etanol (15 ml) se trató con una solución de
hidróxido sódico acuosa 1N (6,5 ml). Se calentó la solución a
45-50ºC durante 15 horas, en cuyo momento el
análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla reaccional
indicó la ausencia de material de partida. Se concentró la mezcla
reaccional en vacío para separar etanol. Se diluyó el residuo con
agua (50 ml) y se extrajo con éter dietílico (1 x 50 ml) para
separar cualquier impureza neutra. Luego se acidificó la fase
acuosa con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N, y se extrajo
el ácido resultante en acetato de etilo (2 x 70 ml). Se lavaron las
fases orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró y se concentró en vacío, lo que dió ácido
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-acrílico
(1,01 mg, 87%) en forma de un sólido
blanco.
blanco.
Una solución de trifenilfosfina (1,45 mg, 5,54
mmol) en cloruro de metileno (15 ml) se enfrió hasta 0ºC y luego se
trató con N-bromosuccinimida (986 mg, 5,54 mmol). Se agitó
la mezcla reaccional a 0ºC durante 30 minutos y luego se trató con
ácido
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-acrílico
(1,00 mg, 2,77 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Se agitó la
mezcla reaccional durante 15 minutos a 0ºC y luego se dejó calentar
hasta 25ºC y se agitó durante l hora y media a esta temperatura.
Luego se trató la mezcla reaccional con
2-aminotiazol (832 mg, 8,32 mmol), y se agitó la
suspensión resultante durante 3 d a 25ºC. Luego se concentró la
mezcla reaccional en vacío para separar el cloruro de metileno y se
diluyó el residuo con acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Se
separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de
etilo (1 x 50 ml). Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos
combinados con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico
(1 x 100 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x
100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se
concentró en vacío. La cromatografía de biotage (FLASH 40S, Silice,
hexanos/acetato de etilo 1/1) dió
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-acrilamida
(810 mg, 66%) en forma de un sólido blanco amorfo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{21}H_{23}ClN_{6}OS (M^{+}) 442,1343, hallado
442,1343.
Una suspensión de
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-cicloheptil-N-tiazol-2-il-acrilamida
(300 mg, 0,69 mmol) y N-bromosuccinimida (123 mg, 0,69 mmol)
en tetracloruro de carbono (3 ml) a 25ºC se trató con peróxido de
benzoilo (8,4 mg, 0,035 mmol). Se calentó la mezcla reaccional
resultante a 90ºC y se agitó durante la noche a esta temperatura.
Se dejó enfriar la mezcla reaccional a 25ºC y luego se concentró en
vacío. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (50 ml). Luego
se lavó la fase orgánica con agua (1 x 50 ml) y una solución acuosa
saturada de cloruro sódico (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró, y se concentró en vacío. La
cromatografía de biotage (FLASH 40S, Silice, hexanos/acetato de
etilo 4/1) dió
(E)-N-(5-bromotiazol-2-il)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-cicloheptil-acril-amida
(118 mg, 33%) en forma de un sólido amorfo. EI-HRMS
m/e calculado para C_{21}H_{22}BrClN_{6}OS (M^{+}) 520,044,
hallado 520,0448.
Una suspensión de trifenilfosfina (13,11 g, 50
mmol) en tetracloruro de carbono (8 ml, 83 mmol) se enfrió hasta 0ºC
y luego se trató con trietilamina (2,78 ml, 20 mmol) y ácido
trifluoroacético (1,3 ml, 16,6 mmol). Se agitó la mezcla reaccional
a 0ºC durante 10 minutos y luego se trató con una solución de
2-cloro-4-yodoanilina
(5,07 g, 20 mmol) en tetracloruro de carbono (10 ml). Se dejó
calentar hasta 25ºC la suspensión pardo clara resultante y luego se
sometió a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla reaccional
a 25ºC y luego se concentró en vacío. Luego se diluyó el sólido
resultante con hexanos (50 ml) y cloruro de metileno (50 ml). Se
recogió el sólido precipitado mediante filtración y se lavó con
hexanos. Se concentró el filtrado en vacío y se diluyó el residuo
resultante con éter dietílico (100 ml). Se recogió el sólido
precipitado mediante filtración y se lavó con hexanos, y se
concentró el filtrado en vacío. El residuo resultante se diluyó de
nuevo con hexanos (100 ml), y se recogió el sólido precipitado
mediante filtración. El filtrado se concentró finalmente en vacío,
lo que dió el intermedio de cloruro de imidoilo (5,88 g) como un
líquido. Este intermedio de cloruro de imidoilo crudo (5,88 g,
alrededor de 16 mmol) se trató con azida sódica (1,04 g, 16 mmol) y
ácido acético (10 ml). La mezcla reaccional resultante se calentó
luego a 70ºC durante 2 horas, en cuyo momento el análisis de
cromatografía de capa fina de la mezcla reaccional indicó la
ausencia de intermedio de cloruro de imidoilo. Se enfrió la
suspensión amarilla turbia hasta 25ºC y luego se diluyó con agua
(100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Se lavaron
los extractos orgánicos combinados sucesivamente con una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 ml) y una solución
acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La
cromatografía de biotage (FLASH 40M, Silice, hexanos/éter dietílico
8/1) dió
1-(2-cloro-4-yodo-fenil)-5-trifluorometil-1H-tetrazol
(5,2 mg, 69%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
71-73,5ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{8}H_{3}ClF_{3}IN_{4} (M^{+}) 373,9043, hallado
373,9044.
Una mezcla de polvo de zinc (16,34 g, 250 mmol,
Aldrich, -325 mallas) y tetrahidrofurano seco (6 ml) bajo argón se
trató con 1,2-dibromoetano (0,94 g, 5 mmol. Luego
se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta
ebullición, se dejó enfriar y se calentó de nuevo. Se repitió este
procedimiento tres veces para asegurar la activación del polvo de
zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activada con
cloruro de trimetilsililo (0,54 g, 5 mmol), y se agitó la suspensión
durante 15 minutos a 25ºC. Luego se trató a gotas la mezcla
reaccional con una solución de yoduro de ciclohexilo (21 g, 100
mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml) durante 15 minutos. Durante
la adición la temperatura se elevó hasta 60ºC. Luego se agitó la
mezcla reaccional durante 3 horas a 40-45ºC. Luego
se enfrió la mezcla reaccional hasta 25ºC y diluyó con
tetrahidrofurano seco (60 ml). Se detuvo la agitación para permitir
la sedimentación del polvo de zinc en exceso (unas 3 horas). En un
matraz de reacción separado se agitó durante 10 minutos a 25ºC una
mezcla de cloruro de litio (8,48 g, 200 mmol, presecada a 130ºC bajo
alto vacío durante 3 horas) y cianuro de cobre (8,95 g, 100 mmol) en
tetrahidrofurano seco (110 ml), hasta obtener una solución límpida.
Se enfrió la mezcla reaccional hasta -70ºC y luego se trató
lentamente con solución de zinc recién preparada utilizando una
jeringa. Después de la adición se dejó calentar la mezcla
reaccional hasta 0ºC y se agitó a esta temperatura durante 5
minutos. Se enfrió de nuevo la mezcla reaccional a -70ºC y luego se
trató lentamente con metil propiolato (7,56 g, 90 mmol). Se agitó
la mezcla reaccional resultante durante 15 horas entre -70ºC y
-50ºC y luego se trató lentamente con una solución de yodo (34,26 g,
135 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml), manteniéndose la
temperatura entre -70ºC y -60ºC. Después de la adición de la
solución de yodo se separó el baño refrigerante y se dejó calentar
la mezcla reaccional hasta 25ºC y se agitó a esta temperatura
durante 2 horas. Luego se vertió la mezcla reaccional en una
solución constituida por una solución saturada acuosa de cloruro
amónico (400 ml) e hidróxido amónico (100 ml), y se extrajo el
compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 250 ml). Se lavaron
sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución
acuosa saturada de tiosulfato sódico (1 x 500 ml) y una solución
acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 500 ml), se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La
cromatografía flash (gel de sílice Merck 60, 230-400
mallas, hexanos/éter dietílico 9/1) dió éster metílico del ácido
(E)-3-ciclohexil-2-yodo-acrílico
(26,3 g, 99%) en forma de un aceite rosa claro:
EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{15}IO_{2}
(M^{+}) 294,0117, hallado 294,0114.
Una mezcla de polvo de zinc (650 mg, 10 mmol,
Aldrich, -325 mallas) y tetrahidrofurano seco (2 ml) bajo argón se
trató con 1,2-dibromoetano (187 mg, 1 mmol). Luego
se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta
ebullición, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Se repitió este
procedimiento tres veces para asegurar la activación del polvo de
zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activado con
cloruro de trimetilsililo (55 mg, 0,5 mmol), y se agitó la
suspensión durante 15 minutos a 25ºC. Luego se trató a gotas la
mezcla reaccional con una solución de éster metílico de ácido
(E)-3-ciclopentil-2-yodo-acrílico
(1,32 g, 4,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 ml) durante 5
minutos. Después de la adición se agitó la mezcla reaccional
resultante a 40-45ºC durante l hora y luego se agitó
durante la noche a 25ºC. Luego se diluyó la mezcla reaccional con
tetrahidrofurano seco (4 ml), y se detuvo la agitación para permitir
la sedimentación del polvo de zinc (unas 2 horas). En un matraz de
reacción separado se agitó a 25ºC, bajo argón y durante 10 minutos,
bis-(dibencilidenacetona)paladio(0) (54 mg, 0,1 mmol)
y trifenil-fosfina (104 mg, 0,4 mmol) en
tetrahidrofurano seco (8 ml) y luego se trató con
1-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(1,12 mg, 3 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en
tetrahidrofurano. La solución rojo ladrillo resultante se agitó a
50ºC durante 15 horas. Se enfrió la mezcla reaccional hasta 25ºC y
luego vertió en una solución acuosa saturada de cloruro amónico (70
ml), y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 50
ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La
cromatografía de biotage (FLASH 40S, Silice, hexanos/acetato de
etilo 6/1) dió éster metílico del ácido
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-acrílico
(908 mg, 73%) en forma de un sólido blanco amorfo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{18}H_{18}ClF_{3}N_{4}O_{2} (M^{+}) 414,1070, hallado
414,1075.
Una solución de éster metílico del ácido
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-acrílico
(833 mg, 2 mmol) en etanol (10 ml) se trató con una solución de
hidróxido sódico acuosa 1N (4 ml). Se calentó la solución a
45-50ºC durante 15 horas, en cuyo momento el
análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla reaccional
indicó la ausencia de material de partida. Se concentró la mezcla
reaccional en vacío para separar etanol y se diluyó el residuo con
agua (20 ml) y se extrajo con éter dietílico (1 x 50 ml) para
separar cualquier impureza neutra. Luego se acidificó la fase
acuosa con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N, y se extrajo
el ácido resultante en acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavaron las
fases orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró y se concentró en vacío, lo que dió ácido
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-acrílico
(606 mg, 75%) en forma de un sólido blanco:
FAB-HRMS m/e calculado para
C_{17}H_{16}Clf_{3}N_{4}O_{2} (MH)^{+} 401,0992,
hallado 401,0987.
Una solución de trifenilfosfina (772 mg, 2,96
mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se enfrió hasta 0ºC y luego se
trató con N-bromosuccinimida (526 mg, 2,96 mmol). Se agitó
la mezcla reaccional a 0ºC durante 30 minutos y luego se trató con
una solución de ácido
(E)-2-[3-cloro-4-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-acrílico
(594 mg, 1,48 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Se agitó luego
la mezcla reaccional durante 15 minutos a 0ºC y luego se dejó
calentar hasta 25ºC y se agitó durante l hora y media. Luego se
trató la mezcla reaccional con 2-aminotiazol (444
mg, 4,44 mmol), y se agitó la suspensión resultante durante 2 d a
25ºC. Luego se concentró la mezcla reaccional en vacío para separar
el cloruro de metileno y se diluyó el residuo con acetato de etilo
(70 ml) y una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (50 ml). Se
separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de
etilo (1 x 50 ml). Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos
combinados con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (1 x 100
ml), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100
ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 ml),
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró
en vacío. La cromatografía de biotage (FLASH 40S, Silice,
hexanos/acetato de etilo 5/1 a 3/2) dió
(E)-2-[3-cloro-4-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-acrilamida
(82 mg, 11%) en forma de un sólido amorfo: EI-HRMS
m/e calculado para C_{20}H_{18}ClF_{3}N_{6}OS (M^{+})
482,0903, hallado 482,0906.
Una solución de
2-(trifluorometil)-4-bromoanilina
(4,8 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se enfrió hasta
0ºC y luego se trató con anhídrido acético (8,2 g, 80 mmol). Se
agitó la mezcla reaccional a 0ºC durante 10 minutos y luego se dejó
calentar hasta 25ºC. Se agitó la mezcla reaccional a 25ºC durante 2
horas, en cuyo momento el análisis de cromatografía de capa fina de
la mezcla reaccional indicó la ausencia de material de partida.
Luego se concentró en vacío la mezcla reaccional. El residuo crudo
precipitó en éter dietílico (50 ml) y hexanos (50 ml). Se recogió
el sólido mediante filtración y se lavó con hexanos, lo que dió
N-(4-bromo-2-trifluorometil-fenil)-acetamida
(5,07 g, 90%) en forma de un sólido blanco amorfo:
EI-HRMS m/e calculado para C_{9}H_{7}BrF_{3}NO
(M^{+}) 281,8352, hallado 281,8348.
Una suspensión de
N-(4-bromo-2-trifluorometil-fenil)-acetamida
(2,41 g, 8,54 mmol) en acetonitrilo (40 ml) a 25ºC se trató con
cloruro de metileno (5 ml) hasta obtener una solución límpida.
Luego se trató la solución resultante con azida sódica (1,24 g, 19,1
mmol), y luego se enfrió la mezcla reaccional hasta 0ºC. Luego se
trató la mezcla reaccional con anhídrido trifluorometansulfónico
(3,59 g, 12,77 mmol). Se dejó calentar la mezcla reaccional
resultante hasta 25ºC y se agitó durante la noche a esta
temperatura, en cuyo momento el análisis de cromatografía de capa
fina de la mezcla reaccional indicó la ausencia de material de
partida. Luego se concentro en vacío la mezcla reaccional. Se
diluyó el residuo con acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml), y se
separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo adicionalmente
con acetato de etilo (1 x 30 ml). Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x
100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se
concentró en vacío. La cromatografía de biotage (FLASH 40M, Silice,
hexanos/acetato de etilo 4/1) dió
1-(4-bromo-2-trifluorometil-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(1,85 g, 70%) en forma de un sólido blanco: EI-HRMS
m/e calculado para C_{9}H_{6}BrF_{3}N_{4} (M^{+})
305,9728, hallado 305,9733.
Una mezcla de cloruro de litio (8,48 g, 200 mmol,
presecada a 130ºC bajo alto vacío durante 3 horas) y cianuro de
cobre (8,96 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 ml) se agitó
a 25ºC bajo argón durante 10 minutos para obtener una solución
límpida. Luego se enfrió la mezcla reaccional hasta -70ºC y luego
se trató lentamente con una solución 2,0M de cloruro de
cilopentilmagnesio en éter dietílico (55 ml, 110 mmol). Después de
la adición se dejó calentar la mezcla reaccional hasta -30ºC y se
agitó a esta temperatura durante 5 minutos. La mezcla reaccional
resultante se enfrió de nuevo a -70ºC y luego se trató lentamente
con metil propiolato (7,99 g, 95 mmol). Se agitó la mezcla
reaccional durante la noche entre -60ºC y -50ºC. Se trató lentamente
con una solución de yodo (34,3 g, 135 mmol) en tetrahidrofurano seco
(30 ml), con la temperatura mantenida entre -70ºC y -60ºC. Después
de la adición de la solución de yodo se separó el baño refrigerante,
y se dejó calentar la mezcla reaccional a 25ºC a cuya temperatura se
agitó durante 2 horas. Luego se vertió la mezcla reaccional en una
solución constituida por una solución acuosa saturada de cloruro
amónico (200 ml) e hidróxido amónico (50 ml), y se extrajo el
compuesto orgánico en acetato de etilo (3 x 100 ml). Se lavaron
sucesivamente los extractos orgánicos combinados con una solución
acuosa saturada de tiosulfato sódico (1 x 300 ml) y una solución
acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 300 ml). Luego se secó la
fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se
concentró en vacío. La cromatografía flash (gel de sílice Merck 60,
230-400 mallas, hexanos/éter dietílico 20/1 dió
éster metílico del ácido
(E)-3-cicloheptil-2-yodo-acrílico
(28,8 g, 97%) en forma de un aceite incoloro:
EI-HRMS m/e calculado para C_{9}H_{13}IO_{2}
(M^{+}) 279,9960, hallado 279,9961.
Una mezcla de polvo de zinc (710 mg, 11 mmol,
Aldrich, -325 mallas) y tetrahidrofurano seco (1 ml) bajo argón se
trató con 1,2-dibromoetano (187 mg, l mmol). Luego
se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta
ebullición, se dejó enfriar, y se calentó de nuevo. Se repitió este
procedimiento tres veces para asegurar la activación del polvo de
zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activado con
cloruro de trimetilsililo (162 mg, 1,5 mmol), y se agitó la
suspensión durante 15 minutos a 25ºC. Luego se trató a gotas la
mezcla reaccional con una solución de éster metílico de ácido
(E)-3-ciclopentil-2-yodo-acrílico
(1,54 g, 5,5 mmol) en tetrahi-drofurano seco (2 ml)
durante 3 minutos. Luego se agitó la mezcla reaccional a
40-45ºC durante l hora y luego se agitó durante la
noche a 25ºC. Luego se diluyó la mezcla reaccional con
tetrahidrofurano seco (4 ml), y se detuvo la agitación para permitir
la sedimentación del polvo de zinc (unas 2 horas). En un matraz de
reacción separado se agitó a 25ºC, bajo argón y durante 10 minutos,
bis(dibencilidenacetona)paladio(0) (81 mg, 0,15
mmol) y trifenilfosfina (156 mg, 0,6 mmol) en
tetrahi-drofurano seco (6 ml) y luego se trató con
1-(4-bromo-2-trifluorometil-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(1,05 g, 3,5 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en
tetrahidrofurano. La solución rojo ladrillo resultante se calentó a
45-50ºC durante el fin de semana. La mezcla
reccional se enfrió a 25ºC y luego vertió en una solución acuosa
saturada de cloruro amónico (50 ml), y se extrajo el compuesto
orgánico en acetato de etilo (3 x 35 ml). Se lavaron los extractos
orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtró y se concentró en vacío. La cromatografía flash (gel de
sílice Merck 60, 230-400 mallas, hexanos/acetato de
etilo de 4/1 a 1/1) dió éster metílico de ácido
(E)-3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-acrílico
(1,03 g, 77,6%) en forma de un aceite amarillo claro:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{18}H_{19}F_{3}O_{2} (M^{+}) 380,1460, hallado
380,1453.
Una solución de éster metílico del ácido
(E)-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)--3-trifluorometil-fenil]acrílico
(199 mg, 0,52 mmol) en etanol (3 ml) se trató con una solución de
hidróxido sódico acuosa 1N (2 ml). Se calentó la solución a
45-50ºC durante 15 horas, en cuyo momento el
análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla reaccional
indicó la ausencia de material de partida. Se concentró la mezcla
reaccional en vacío para separar etanol. Se diluyó el residuo con
agua (10 ml) y se extrajo con éter dietílico (1 x 30 ml) para
separar cualquier impureza neutra. Luego se acidificó la fase
acuosa con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N, y se extrajo
el ácido resultante en acetato de etilo (2 x 20 ml). Se lavaron las
fases orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró y se concentró en vacío, lo que dió ácido
(E)-3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-terazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-acrílico
(1,72 mg, 90%) en forma de una pasta amarilla:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{17}H_{17}F_{3}N_{4}O_{2} (M^{+}) 366,1309, hallado
366,1309.
Una solución de trifenilfosfina (204 mg, 0,78
mmol) en cloruro de metileno (8 ml) se enfrió hasta 0ºC y luego se
trató con N-bromosuccinimida (138 mg, 0,78 mmol). Se agitó
la mezcla reaccional a 0ºC durante 30 minutos y luego se trató con
ácido
(E)-3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-acrílico
(143 mg, 0,39 mmol) en cloruro de metileno (5 ml). Se agitó la
mezcla reaccional durante 15 minutos a 0ºC y luego se dejó calentar
hasta 25ºC y se agitó durante l hora y media. Luego se trató la
mezcla reaccional con 2-aminotiazol (117 mg, 1,17
mmol), y se agitó la suspensión resultante durante 2 d a 25ºC.
Luego se concentró la mezcla reaccional en vacío para separar el
cloruro de metileno y se diluyó el residuo con acetato de etilo (20
ml) y una solución de ácido clorhídrico acuosa 1N (30 ml). Se
separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de
etilo (1 x 15 ml). Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos
combinados con una solución de ácido clorhídrico acuosa 1N (1 x 50
ml), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50
ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 ml), se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en
vacío. La cromatografía de biotage (FLASH 40S, Silice,
hexanos/acetato de etilo 1/2) dió
(E)-2-[3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-N-tiazol-2-il-acrilamida
(27 mg, 15,5%) en forma de un sólido blanco amorfo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{20}H_{19}F_{3}N_{6}OS (M^{+}) 448,1293, hallado
448,1285.
Una solución de
2-nitro-4-bromoanilina
(7,07 g, 32,6 mmol) en tetrahidrofurano seco (33 ml) se enfrió hasta
0ºC y luego se trató con anhídrido acético (6,66 g, 65,2 mmol). Se
agitó la mezcla reaccional a 0ºC durante 10 minutos y luego se dejó
calentar hasta 25ºC. Se agitó la mezcla reaccional a 25ºC durante
15 horas, en cuyo tiempo, el análisis de cromatografía de capa fina
de la mezcla reaccional indicó la presencia de solo material de
partida. Luego se trató lentamente la mezcla reaccional con cloruro
de acetilo (5 ml) y piridina (5 ml) a 25ºC. Se agitó la suspensión
naranja resultante a 25ºC durante 2 horas y luego se trató con agua
(50 ml). Se extrajo el compuesto orgánico en acetato de etilo (2 x
70 ml). Se lavaron los extractos combinados con una solución acuosa
de ácido clorhídrico 3N (1 x 100 ml) y una solución acuosa saturada
de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró y se concentró en vacío, lo que dió un sólido
amarillo. Se trató el sólido amarillo con éter dietílico (50 ml) y
hexanos (50 ml). Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó
con hexanos, lo que dió
N-(4-bromo-2-nitro-fenil)-acetamida
(6,82 g, 81%) en forma de un sólido amarillo: punto de fusión
100-102ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{8}H_{7}BrN_{2}O_{3} (M^{+}) 257,9640, hallado
257,9641.
Una suspensión de
N-(4-bromo-2-nitro-fenil)-acetamida
(1,18 g,4,455 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se enfrió hasta 0ºC y
luego se trató con azida sódica (838 mg, 13,65 mmol). Luego se trató
la mezcla reacional con anhídrido trifluorometansulfónico (2,88 g,
10,25 mmol). Se dejó calentar la mezcla reaccional resultante hasta
25ºC y se agitó a esta temperatura durante la noche, en cuyo momento
el análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla reaccioal
indicó la ausencia de material de partida. La mezcla reaccional se
concentró luego en vacío. Se diluyó el residuo resultante con
acetato de etilo (70 ml) y agua (50 ml). Se separaron las dos fases
y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (1 x 50 ml). Se
lavaron los extractos orgánicos combinados con solución acuosa
saturada de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La
cromatografía de biotage (FLASH 40M, Silice, hexanos/acetato de
etilo 4/1) dió
1-(4-bromo-2-nitro-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(1,16 g, 90%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
124-126ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{8}H_{6}BrN_{5}O_{2} (M^{+}) 282,9705, hallado
282,9700.
Una suspensión de
1-(4-bromo-2-nitro-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(1,13 g, 3,98 mmol) en metanol (40 ml, no completamente disuelto en
metanol aún en caliente) se trató secuencialmente con cloruro
amónico (3,19 g, 59,7 mmol), polvo de zinc (2,60 g, 39,8 mmol), y
agua (20 ml). Inicialmente después de la adición la reacción fue
exotérmica. Luego se agitó la mezcla reaccional durante 1 hora a
25ºC. Luego se filtró la mezcla reaccional y se lavó el residuo con
metanol (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). Se concentró el
filtrado en vacío, y se extrajo el compuesto orgánico en acetato de
etilo (3 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados
con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 200 ml), se
secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró en
vacío, lo que dió
5-bromo-2-(5-metil-etrazol-1-il)-fenilamina
(0,90 g, 97%) en forma de un sólido blanco: EI-HRMS
m/e calculado para C_{8}H_{8}BrN_{5} (M^{+}) 252,9963,
hallado 252,9962.
Una solución de isoamil nitrito (402 \mul, 3
mmol) en disulfuro de dimetilo (2 ml, 22 mmol) a 25ºC se trató
lentamente con
5-bromo-2-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenilamina
(0,51 g, 2 mmol). La reacción fue exotérmica con evolución de gas.
Se calentó la mezcla reaccional parda resultante hasta
80-90ºC durante 2 horas, en cuyo momento el análisis
de cromatografía de capa fina de la mezcla reaccional indicó la
ausencia de material de partida. Se enfrió la mezcla reaccional
hasta 25ºC y luego se concentró en vacío. El residuo resultante se
disolvió en acetato de etilo (50 ml). Se lavó la fase orgánica
sucesivamente con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (1 x
50 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 50 ml),
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró
en vacío. La cromatografía de biotage (FLASH 40M, Sílice,
hexanos/acetato de etilo 6/1 a 5/1) dió
1-(4-bromo-2-metilsulfanil-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(0,8 g) en forma de un sólido pardo que se utilizó sin ulterior
purificación y caracterización.
Una solución de
1-(4-bromo-2-metilsulfanil-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(0,8 g, alrededor de 2 mmol) en cloruro de metileno (12 ml) se
enfrió hasta -10ºC y luego se trató con ácido
3-cloroperoxibenzoico (grado del 86%, 2,00 g, 12
mmol). Se agitó la mezcla reaccional a -10ºC durante 10 minutos y
luego se dejó calentar hasta 25ºC a cuya temperatura se agitó
durante el fin de semana. En este momento el análisis de
cromatografía de capafina de la mezcla reaccional indicó la ausencia
de material de partida. Luego se concentró la mezcla reaccional en
vacío. Se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo (60
ml). Se lavó la fase orgánica sucesivamente con una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (2 x 50 ml) y una solución acuosa
saturada de cloruro sódico (1 x 50 ml), se secó sobre suflato de
magnesio anhidro, se filtró y se concentró en vacío, lo que dió un
sólido amarillo. La cromatografía de biotage (FLASH 40M, Silice,
hexano/acetato de etilo 3/1) dió
1-(4-bromo-2-metansulfonil-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(313 mg, 49%) en forma de un sólido blanco: punto de fusión
175-176ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{9}H_{9}BrN_{4}O_{2}S (M^{+}) 315,9630, hallado
315,9630.
Una mezcla de cloruro de litio (8,48 g, 200 mmol,
presecada a 130ºC bajo alto vacío durante 3 horas) y cianuro de
cobre (8,96 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 ml) se agitó
a 25ºC bajo argón durante 10 minutos para obtener una solución
límpida. Se enfrió luego la mezcla reaccional hasta -70ºC y luego
se trató lentamente con una solución 2,0M de cloruro de
ciclopentilmagnesio en éter dietílico (55 ml, 110 mmol). Después de
la adición se dejó calentar la mezcla reaccional hasta -30ºC y se
agitó a esta temperatura durante 5 minutos. Se enfrió de nuevo la
mezcla reaccional resultante a -70ºC y luego se trató lentamente
con metil propiolato (7,99 g, 95 mmol). Se agitó la mezcla
reaccional durante la noche entre -70ºC y -60ºC. Después de la
adición de la solución de yodo se separó el baño refrigerante y se
dejó calentar la mezcla reaccional hasta 25ºC y se agitó durante 2
horas. Luego se vertió la mezcla reaccional en una solución
constituida por una solución acuosa saturada de cloruro amónico (200
ml) e hidróxido amónico (50 ml), y se extrajo el compuesto orgánico
en éter dietílico (3 x 100 ml). Se lavaron sucesivamente los
extractos orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de
tiosulfato sódico (1 x 300 ml) y una solución acuosa saturada de
cloruro sódico (1 x 300 ml). Luego se secó la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La
cromatografía flash (gel de sílice Merck 60, 230-400
mallas, hexanos/éter dietílico 20/1) dió éster metílico del ácido
(E)-3-ciclopentil-2-yodo-acrílico
(25,8 g, 97%) en forma de un aceite amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para C_{9}H_{13}IO_{2}
(M^{+}) 279,9960, hallado 279,9961.
Una mezcla de polvo de zinc (330 mg, 5 mmol,
Aldrich, -325 mallas) y tetrahidrofurano seco (1 ml) bajo argón se
trató con 1,2-dibromoetano (187 mg, 1 mmol). Luego
se calentó la suspensión de zinc con una pistola térmica hasta
ebullición, se dejó enfriar y de calentó de nuevo. Se repitió este
procedimiento tres veces para asegurarse la activación del polvo de
zinc. Luego se trató la suspensión de polvo de zinc activado con
cloruro de trimetilsililo (108 mg, l mmol), y se agitó la suspensión
durante 15 minutos a 25ºC. Luego se trató a gotas la mezcla
reaccional con una solución de éster metílico del ácido
(E)-3-ciclopentil-2-yodo-acrílico
(1,54440 mg, 1,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (1 ml) durante 3
minutos. Luego se agitó la mezcla reaccional resultante a
40-45ºC durante l hora y luego se agitó durante la
noche a 25ºC. Luego se diluyó la mezcla reaccional con
tetrahidrofurano seco (3 ml), y se detuvo la agitación para permitir
la sedimentación del polvo de zinc en exceso (hasta 2 horas). En un
matraz de reacción separado se agitó a 25ºC bajo argón, durante 10
minutos,
bis(diben-cilidenacetona)paladio(0)
(277 mg, 0,05 mmol) y trifenilfosfina (52 mg, 0,2 mmol) en
tetrahidrofurano seco (4 ml) y luego se trató con
1-(4-bromo-2-trifluorometil-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(297 mg, 0,94 mmol) y el compuesto de zinc recién preparado en
tetrahidrofurano. Se agitó la solución rojo ladrillo resultante a
40-45ºC durante el fin de semana. Se enfrió la
mezcla reaccional hasta 25ºC y luego se vertió en solución acuosa
saturada de cloruro amónico (30 ml), y se extrajo el compuesto
orgánico en acetato de etilo (3 x 25 ml). Se lavaron los extractos
orgánicos combinados con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtró y se concentró en vacío. La cromatografía de biotage (FLASH
40M, Sílice, hexanos/acetato de etilo de 4/1 a 1/10 dió éster
metílico del ácido
(E)-3-ciclopentil-2-[3-metansulfonil-4-(5-metil-tetrazol-1-il)fenil]-acrílico
(289 mg, 78%) en forma de un sólido amarillo amorfo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{18}H_{22}N_{4}O_{4}S (M^{+}) 390,1362, hallado
390,1363.
Una solución éster metílico del ácido
(E)-3-ciclopentil-2-[3-metansulfonil-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-acrílico
(273 mg, 0,7 mmol) en metanol (5 ml) se trató con una solución
acuosa de hidróxido sódico 1N. Se calentó la solución a
45-50ºC durante 15 horas, en cuyo momento el
análisis de cromatografía de capa fina de la mezcla reaccional
indicó la ausencia de material de partida. Se concentró la mezcla
reaccional en vacío para separar el etanol. Se diluyó el residuo con
agua (20 ml) y se extrajo con éter dietílico (1 x 30 ml) para
separar cualquier impureza neutra. Se acidificó luego la fase
acuosa con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y se extrajo
el ácido resultante en acetato de etilo (2 x 30 ml). Se lavaron las
fases orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró y se concentró en vacío, lo que dió ácido
(E)-3-ciclopentil-2-[3-metansulfonil-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-acrílico
(262 mg, 100%) en forma de un sólido amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{17}H_{20}N_{4}O_{4}S(M^{+}) 376,1205, hallado
376,1204.
Una solución de trifenilfosfina (262 mg, 11 mmol)
en cloruro de metileno (6 ml) se enfrió hasta 0ºC y luego se trató
con N-bromosuccinimida (178 mg, 1 mmol). Se agitó la mezcla
reaccional a 0ºC durante 30 minutos y luego se trató con ácido
(E)-3-ciclopentil-2-[3-metansulfonil-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-acrílico
(190 mg, 0,5 mmol). Se agitó la mezcla reaccional durante 15
minutos a 0ºC y luego se dejó calentar hasta 25ºC a cuya temperatura
se agitó durante l hora y media. Luego se trató la mezcla
reaccional con 2-aminotiazol (250 mg, 2,5 mmol) y se
agitó la suspensión resultante durante 2 d a 25ºC. Luego se
concentró la mezcla reaccional en vacío para separar cloruro de
metileno y se diluyó el residuo con acetato de etilo (20 ml) y agua
(30 ml). Se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con
acetato de etilo (1 x 15 ml). Se lavaron sucesivamente los
extractos orgánicos combinados con solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (1 x 50 ml) y una solución acuosa saturada de
cloruro sódico (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La cromatografía de
biotage (FLASH 40S, Silice, hexanos/acetato de etilo 3/1) dió
(E)-3-ciclopentil-2-[3-metan-sulfonil-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-N-tiazol-2-il-acril-amida
(42 mg, 18%) en forma de un sólido blanco amorfo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{20}H_{22}N_{6}O_{3}S_{2} (M^{+}) 458,1195, hallado
458,1192.
Una solución de
2-(trifluorometil)-4-bromoanilina
(4,8 g, 20 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se enfrió a
0ºC y a continuación se trató con anhídrido acético (8,2 g, 80
mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y a
continuación se dejó calentar a 25ºC. La mezcla de reacción se agitó
a 25ºC durante 2 horas, en cuyo momento el análisis por
cromatografía en capa fina de la mezcla de reacción indicó la
ausencia del material de partida. La mezcla de reacción se concentró
a continuación al vacío. El residuo crudo se precipitó con
éter dietílico (50 ml) y hexanos (50 ml). El sólido se recogió
después de filtrar y lavar con hexanos, obteniéndose el
N-(4-bromo-2-trifluoro-metil-fenil)-acetamida
(5,07 g, 90%) en forma de un sólido amorfo de color blanco:
EI-HRMS m/e calculado para C_{9}H_{7}BrF_{3}NO
(M^{+}) 281,8352, encontrado 281,8348.
Una suspensión de
N-(4-bromo-2-trifluorometil-fenil)-acetamida
(2,41 g, 8,54 mmoles) en acetonitrilo (40 ml), se trató con cloruro
de metileno (5 ml) para obtener una solución transparente a 25ºC. La
solución resultante se trató con azida de sodio (1,24 g, 19,1
mmoles), y la mezcla de reacción se enfrió seguidamente a 0ºC. A
continuación, se trató la mezcla de reacción con anhídrido
trifluorometansulfónico (3,59 g, 12,7 mmoles). La mezcla de reacción
resultante se dejó calentar a 25ºC, se agitó durante la noche, en
cuyo momento el análisis por cromatografía en capa fina de la mezcla
de reacción indicó la ausencia de material de partida. A
continuación se calentó al vacío la mezcla de reacción. El
residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y agua (50
ml). Se separaron las dos capas, y la capa acuosa se extrajo con
acetato de etilo (1 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 x
100 ml), se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y
se concentraron al vacío. La cromatografía de biotage (FLASH
40M, sílice, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el
1-(4-bromo-2-trifluorometil-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(1,85 g, 70%) en forma de un sólido de color blanco:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{9}H_{6}BrF_{3}N_{4} (M^{+}) 305,9728, encontrado
305,9733.
Una mezcla de polvo de zinc (3,92 g, 60 mmoles,
Aldrich, de 325 mallas) y tetrahidrofurano anhidro (4 ml) en
atmósfera de argón), se trató con 1,2-dibromoetano
(0,56 g, 3 mmoles). A continuación, se calentó la suspensión de zinc
a ebullición con una pistola de aire caliente, se dejó enfriar y se
calentó de nuevo. Este proceso se repitió tres veces para asegurarse
de que el polvo de zinc estaba activado. La suspensión de polvo de
zinc activado se trató a continuación con cloruro de trimetilsililo
(0,32 g, 3 mmoles), y la suspensión se agitó durante 15 minutos a
25ºC. La mezcla de reacción se trató a continuación gota a gota con
una solución de yoduro de ciclopentilo (4,2 g, 20 mmoles) en
tetrahidrofurano anhidro (7 ml) durante 5 minutos. Durante la
adición, la temperatura alcanzó 50ºC, y la mezcla de reacción se
agitó durante la noche a 40-45ºC. La mezcla de
reacción se enfrió a continuación a 25ºC y se diluyó con
tetrahidrofurano anhidro (5 ml). La agitación se interrumpió para
permitir que el exceso de polvo de zinc se depositara (\sim2
horas). En un matraz de reacción separado, se agitó una mezcla de
cloruro de litio (1,7 g, 40 mmoles, presecado a 130ºC al alto vacío
durante 2 horas) y cianuro de cobre (1,79 g, 20 mmoles) en
tetrahidrofurano anhidro (20 ml durante 10 minutos a 25ºC, para
obtener una solución transparente. La mezcla de reacción se enfrió a
-70ºC y a continuación se trató lentamente con la solución de zinc
recién preparada empleando una jeringa. Después de la adición, la
mezcla de reacción se dejó calentar a -30ºC agitándose durante 5
minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -70ºC y a
continuación se trató lentamente con propiolato de metilo (1,52 g 18
mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas de -40ºC a
-30ºC y a continuación se trató lentamente con una solución de yodo
(6,85 g, 27 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml), manteniendo
la temperatura de -70ºC a -60ºC. Después de la adición de la
solución de yodo, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de
reacción se dejó calentar a 25ºC agitando durante 1 hora. La mezcla
de reacción se vertió a continuación en una solución consistente en
una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (90 ml) e
hidróxido de amonio (10 ml) y el compuesto orgánico se extrajo con
éter dietílico (3 x 50 ml). Los extractos de éter combinados se
lavaron sucesivamente con una solución acuosa saturada de tiosulfato
de sodio (1 x 100 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio (1 x 100 ml), se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se
filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía de
biotage (FLASH 40M, sílice, 9/1 hexanos/éter dietílico) proporcionó
el éster metílico del ácido
(E)-4-ciclopentil-2-yodo-but-2-enoico
(4,56 g, 86%) en forma de un aceite incoloro:
EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{15}IO_{2}
(M^{+}) 294,0116, encontrado 294,0114.
Una mezcla de polvo de zinc (330 mg, 5 mmoles,
Aldrich, de 325 mallas) y tetrahidrofurano anhidro (1 ml), en
atmósfera de argón, se trató con 1,2-dibromoetano
(187 mg, 1 mmol). La suspensión de zinc se calentó a continuación
con una pistola de aire caliente a ebullición, se dejó enfriar, y se
calentó de nuevo. Este proceso se repitió tres veces para asegurarse
de que el polvo de zinc estaba activado. La suspensión de polvo de
zinc activado se trató a continuación con cloruro de trimetilsililo
(108 mg, 1 mmol), y la suspensión se agitó durante 15 minutos a
25ºC. La mezcla de reacción se trató a continuación gota a gota con
una solución de éster metílico del ácido
(E)-4-ciclopentil-2-yodo-but-2-enoico
(590 mg, 2 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml). Después de la
adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a
40-45ºC, y a continuación se agitó durante la noche
a 25ºC. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con
tetrahidrofurano anhidro (3 ml) y la agitación se interrumpió para
permitir que el exceso de polvo de zinc se depositara (\sim2
horas). En un matraz de reacción separado, se agitó una mezcla de
bis(dibencilidenacetona)paladio (0) (38 mg, 0,07
mmoles) y trifenilfosfina (73 mg, 0,28 mmoles) en tetrahidrofurano
anhidro (7 ml), durante 10 minutos en atmósfera de argón a 25ºC, y a
continuación se trató con
1-(4-bromo-2-trifluorometil-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(350 mg, 1,4 mmoles) y el compuesto de zinc recién preparado, en
tetrahidrofurano. La solución de color rojo ladrillo resultante se
calentó a 45-50ºC durante 20 horas. La mezcla de
reacción se enfrió a 25ºC y a continuación se vertió en una solución
acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml) y el compuesto orgánico
se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio (1 x 50 ml), se secó con sulfato de magnesio anhidro, se
filtró y se concentró al vacío. La cromatografía de biotage
(FLASH 40M, sílice, 4/1 a 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
el éster metílico del ácido
(E)-4-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-but-2-enoico
(360 mg, 65%) en forma de un sólido amorfo de color blanco:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{19}H_{21}F_{3}N_{4}O_{2} (M^{+}) 394,1617, encontrado
394,1621.
Una solución de éster metílico del ácido
(E)-4-ciclo-pentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-but-2-enoico
(359 mg, 0,9 mmoles), en etanol (5 ml), se trató con una solución
acuosa 1N de hidróxido de sodio (3 ml). La solución se calentó a
45-50ºC durante 15 horas, en cuyo momento, el
análisis por cromatografía en capa fina de la mezcla de reacción
indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se
concentró al vacío para eliminar el etanol. El residuo se
diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con éter dietílico (1 x 30 ml)
para eliminar cualquier impureza neutra. La capa acuosa se acidificó
a continuación con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico, y el
ácido resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio (1 x 50 ml), se secaron con sulfato de
magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío
obteniéndose el ácido
(E)-4-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-but-2-enoico
(340 mg, 98%) en forma de un sólido de color amarillo.
EI-HRMS m/e calculado para
C_{18}H_{19}F_{3}N_{4}O_{2} (M^{+}) 380,1460, encontrado
380,1460.
Una solución de trifenilfosfina (450mg, 1,72
mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) se enfrió a 0ºC y a
continuación, se trató con N-bromosuccinimida (306
mg, 1,72 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30
minutos y a continuación se trató con una solución del ácido
(E)-4-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluoro-metil-fenil]-but-2-enoico
(326 mg, 0,86 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante 15 minutos a 0ºC y a continuación se dejó
calentar a 25ºC agitando durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se
trató a continuación con 2-aminotiazol (257 mg, 2,57
mmoles), y la suspensión resultante se agitó durante 2 días a 25ºC.
La mezcla de reacción se concentró a continuación al vacío
para eliminar el cloruro de metileno, y el residuo se diluyó con
acetato de etilo (20 ml) y agua (30 ml). Las dos capas se separaron,
y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 15 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1 x 50 ml) y una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 x 50 ml), se secaron
con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron
al vacío. La cromatografía de biotage (FLASH 40S, sílice, 3/1
hexanos/acetato de etilo) proporcionó la
tiazol-2-ilamida del ácido
(E)-4-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-but-2-enoico
(52 mg, 13%), en forma de un sólido amorfo de color blanco:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{21}H_{21}F_{3}N_{6}OS (M^{+}) 462,1450, encontrado
462,1451.
Una solución de
2-fluoro-4-yodoanilina
(4,74 g, 20 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml), se enfrió a
0ºC y a continuación se trató con anhídrido acético (8,2 g, 80
mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 0ºC y a
continuación se dejó calentar a 25ºC agitando durante 2 horas.
Después de este tiempo, el análisis por cromatografía en capa fina
de la mezcla de reacción indicó la ausencia del material de partida.
La mezcla de reacción se concentró a continuación al vacío
para obtener el residuo crudo. El residuo se precipitó con éter
dietílico (50 ml) y hexanos (50 ml). El sólido se recogió por
filtración y se lavó con hexanos obteniéndose la
N-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-acetamida
(5,12 g, 92%) en forma de un sólido cristalino de color blanco: p.f.
152-154ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{8}H_{7}FINO (M^{+}) 278,9556, encontrado 278,9559.
Una suspensión de la
N-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-acetamida
(5 g, 18,24 mmoles) en acetonitrilo (100 ml) se enfrió a 0ºC y a
continuación se trató con azida de sodio (3,56 g, 54,7 mmoles). La
mezcla de reacción se trató a continuación con anhídrido
trifluorometansulfónico (13,6 g, 48 mmoles). La mezcla de reacción
resultante se dejó calentar a 25ºC agitando durante la noche,
después de lo cual el análisis por cromatografía en capa fina de la
mezcla de reacción indicó la ausencia del material de partida. La
mezcla de reacción se concentró a continuación al vacío. El
residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y agua
(100 ml). Se separaron las dos capas, y la capa acuosa se extrajo
con acetato de etilo (1 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados
se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 x
100 ml), se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y
concentraron al vacío. La cromatografía de biotage (FLASH
40M, sílice, 4/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el
1-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(3,45 g, 62%) en forma de un sólido de color blanco: p.f.
122-124ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{8}H_{6}FIN_{4} (M^{+}) 303,9621, encontrado
303,9615.
Una mezcla de cloruro de litio (8,48 g, 200
mmoles), previamente secado a 130ºC al alto vacío durante 3 horas y
cianuro de cobre (8,96 g, 100 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro
(100 ml), se agitó a 25ºC en atmósfera de argón durante 10 minutos
para obtener una solución transparente. La mezcla de reacción se
enfrió seguidamente a -70ºC y a continuación se trató lentamente con
una solución 2,0M de cloruro de ciclopentilmagnesio en éter
dietílico (55 ml, 110 mmoles). Después de la adición, la mezcla de
reacción se dejó calentar a -30ºC agitando durante 5 minutos. La
mezcla de reacción resultante se enfrió de nuevo a -70ºC y a
continuación se trató lentamente con propiolato de metilo (7,99 g,
95 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche de -60ºC
a -50ºC. La mezcla de reacción se trató a continuación lentamente
con una solución de yodo (34,3 g, 135 mmoles) en tetrahidrofurano
anhidro (30 ml) manteniendo la temperatura de -70ºC a -60ºC. Después
de la adición de solución de yodo, se retiró el baño de
enfriamiento, y la mezcla de reacción se dejó calentar a 25ºC
agitando durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió a
continuación en una solución consistente en una solución acuosa
saturada de cloruro de amonio (200 ml) e hidróxido de amonio (50
ml), y el compuesto orgánico se extrajo en éter dietílico (3 x 100
ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con
una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio (1 x 300 ml) y
una solución acuosa saturada de cloruro de sodio ( 1 x 300 ml). La
capa orgánica se secó a continuación con sulfato de magnesio
anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía
flash (Merck Silica gel 60, 230-400 mallas, 20/1
hexanos/éter dietílico) proporcionaron el éster metílico del ácido
(E)-3-ciclopentil-2-yodo-acrílico
(25,8 g, 97%) en forma de un aceite de color amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para C_{9}H_{13}IO_{2}
(M^{+}) 279,9960, encontrado 279,9961.
Una mezcla de polvo de zinc (650 mg, 10 mmoles,
Aldrich, de 325 mallas) y tetrahidrofurano anhidro (1 ml) en
atmósfera de argón, se trató con 1,2-dibromoetano
(187 mg, 1 mmol). La suspensión de zinc se calentó a continuación
con una pistola de aire caliente a ebullición, se dejó enfriar, y se
calentó de nuevo. Este proceso de repitió tres veces para asegurarse
de que el polvo de zinc estaba activado. La suspensión de polvo de
zinc activado se trató a continuación con cloruro de trimetilsililo
(108 mg, 1 mmol), y la suspensión se agitó durante 15 minutos a
25ºC. La mezcla de reacción se trató a continuación gota a gota con
una solución del éster metílico del ácido
(E)-3-ciclo-pentil-2-yodo-acrílico
(2,21 g, 7,5 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) durante 3
minutos. La mezcla de reacción resultante se agitó a continuación a
40-45ºC durante 1 hora y a continuación se agitó
durante la noche a 25ºC. La mezcla de reacción se diluyó a
continuación con tetrahidrofurano anhidro (5 ml) y se interrumpió la
agitación para permitir que el exceso de polvo de zinc se depositara
(\sim2 horas). En un matraz de reacción separado, se agitaron
bis(dibencili-denacetona)paladio(0)
(90 mg, 0,16 mmoles) y trifenilfosfina (160 mg, 0,6 mmoles) en
tetrahidrofurano anhidro (10 ml), a 25ºC en atmósfera de argón
durante 10 minutos y a continuación se trataron con
1-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-5-metil-1H-tetrazol
(1,52 g, 5 mmoles) y el compuesto de zinc recién preparado, en
tetrahidrofurano. La solución resultante de color rojo ladrillo se
agitó a 25ºC durante un final de semana y a continuación se calentó
a 40-45ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se
enfrió a 25ºC y a continuación se vertió en una solución acuosa
saturada de cloruro de amonio (50 ml) y el compuesto orgánico se
extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio (1 x 100 ml), se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se
filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía flash
(Merck Silica gel 60, 230-400 mallas, 4/1 a 1/1
hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido
(E)-3-ciclopentil-2-[3-(fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-acrílico
(1,14 g, 68%) en forma de un sólido de color amarillo pálido: p.f.
111-114ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{17}H_{19}FN_{4}O_{2} (M^{+}) 330,1492, encontrado
330,1493.
Una solución del éster metílico del ácido
(E)-3-ciclo-pentil-2-[3-(fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-acrílico
(720 mg, 2,18 mmoles) en etanol (15 ml) se trató con una solución
acuosa 1N de hidróxido de sodio (5 ml). La solución se calentó a
45-50ºC durante 15 horas después de lo cual el
análisis de cromatografía en capa fina de la mezcla de reacción
indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se
concentró al vacío para eliminar el etanol. El residuo se
diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con éter dietílico (1 x 50 ml)
para eliminar cualquier impureza neutra. La capa acuosa se acidificó
a continuación con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico, y el
ácido resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio (1 x 100 ml), se secaron con sulfato de
magnesio anhidro, se filtraron y concentraron al vacío,
obteniéndose el ácido
(E)-3-ciclopentil-2-[3-(fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-acrílico
(690 mg, 100%) en forma de un sólido de color blanco: p.f.
182-185ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{16}H_{17}FN_{4}O_{2} (M^{+}) 316,1336, encontrado
316,1334.
Una solución de ácido
(E)-3-ciclopentil-2-[3-(fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-acrílico
(158 mg, 0,5 mmoles) en fluorobenceno (1 ml) y
N,N-dimetilformamida (2 \mul) a 25ºC, se trató
gota a gota con cloruro de oxalilo (54 \mul, 0,6 mmoles) durante
2-3 minutos. La solución transparente se agitó
durante 1 hora a 25ºC y a continuación se trató con metil urea (111
mg, 1,5 mmoles). La suspensión resultante se calentó a 70ºC
(temperatura del baño) durante 10 minutos y a continuación se trató
con piridina (81 \mul, 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
continuación a 70ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se
enfrió a continuación a 25ºC y se diluyó con acetato de etilo (30
ml) y una solución acuosa 3N de ácido clorhídrico (30 ml). Las dos
capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo
(1 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron
sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio (1 x 50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio
(1 x 50 ml), se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se
filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía de
biotage (FLASH 40M, sílice, 1/1 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó la
(E)-1-{3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-acriloil}-3-metil-urea
(41 mg, 22%) en forma de una sólido de color blanco: p.f.
186-192ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{18}H_{21}FN_{6}O_{2} (M^{+}) 372,1710, encontrado
372,1708.
Ensayo de la glucoquinasa: Se ensayó la
glucoquinasa (GK) asociando la producción de la
glucosa-6-fosfato a la generación de
NADH con glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa (G6PDH, 0,75-1 k unidades/mg;
Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) a partir de Leuconostoc
mesenteroides como enzima de copulación (esquema 2).
Esquema
2
Se expresó GK1 recombinante de hígado humano en
E.coli como una proteína de fusión glutatión
S-transferasa (GST-GK) [Liang y
col., 1995], y se purificó mediante cromatografía sobre una columna
de afinidad glutatión-Sepharosa 4B, empleando el
procedimiento prescrito por el fabricante (Amersham Pharmacia
Biotech, Piscataway, NJ). Estudios previos han demostrado que las
propiedades enzimáticas del GK nativo y de GST-GK
son esencialmente idénticas (Liang y col., 1995; Neet y col.,
1990).
El ensayo se efectuó a 25ºC en una placa de
cultivo de tejidos de 96 pocillos de fondo plano, de Costar
(Cambridge, MA) con un volumen final de incubación de 120 \mul. La
mezcla de incubación contenía: 25 mM de tampón Hepes (pH, 7,1), 25
mM de KCl, 25 mM de D-glucosa, 1 mM de ATP, 1,8 mM
de NAD, 2 mM de MgCl_{2}, 1 \muM de
sorbitol-6-fosfato, 1 mM de
ditiotreitol, fármaco de ensayo ó 10% de DMSO, 1,8 unidades/ml de
G6PDH y GK (ver más abajo). Todos los reactivos orgánicos fueron de
una pureza superior al 98% y fueron de Boehringer Mannheim con las
excepciones de la D-glucosa y Hepes que fueron de
Sigma Chemical Co, St. Louis, MO. Los compuestos de ensayo se
disolvieron en DMSO y se añadieron a una mezcla de incubación minus
GST-GK, en un volumen de 12 \mul para obtener una
concentración final de DMSO del 10%. Esta mezcla se preincubó en la
cámara de temperatura controlada de un espectrofotómetro SPECTRAmax
de 250 microplacas (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA)
durante 10 minutos para permitir que se alcanzara el equilibrio de
temperatura y a continuación, la reacción se puso en marcha mediante
la adición de 20 \mul de GST-GK.
Después de la adición de la enzima, se monitorizó
el aumento de la densidad óptica (OD) a 340 nm, durante un período
de incubación de 10 minutos, como una medida de la actividad GK. Se
añadió el suficiente GST-GK para producir un aumento
de la OD_{340} de 0,08 a 0,1 unidades durante el período de
incubación de 10 minutos en pocillos conteniendo el 10% de DMSO
pero ningún compuesto de ensayo. Experimentos preliminares
establecieron que la reacción de la GK era lineal durante este
período de tiempo incluso en presencia de activadores que produjeron
un aumento 5 veces mayor de la actividad GK. La actividad GK en los
pocillos de control se comparó con la actividad en los pocillos que
contenían activadores de ensayo de la GK, y se calculó la
concentración del activador que producía un 50% de aumento de la
actividad GK, es decir, el SC_{1,5}. Todos los compuestos de
fórmula IA ó IB descritos en los Ejemplos de Síntesis tuvieron un
SC_{1,5} inferior o igual a 30 \muM.
Ratones C57BL/6J se dosificaron oralmente vía
alimentación por sonda, con un activador de la glucoquinasa (GK) a
50 mg/kg de peso corporal, seguido de un período de 2 horas de
ayunas. Las determinaciones de la glucosa en sangre se efectuaron
cinco veces durante el período de estudio post-dosis
de seis horas.
Los ratones (n=6), se pesaron y se mantuvieron en
ayunas durante un período de dos horas antes del tratamiento oral.
Los activadores GK se formularon a 6,76 mg/ml en el vehículo
Gelucire.
(Etanol:Gelucire 44/14:PEG 400 c.s. 4:66.30
v/p/v. Los ratones se dosificaron oralmente con 7,5 \muL de
formulación por gramo de peso corporal, para una dosis de 50 mg/kg.
Inmediatamente antes de la dosis, se obtuvo la lectura de la glucosa
en sangre de una pre dosis (tiempo cero), cortando una pequeña
porción de la cola de los animales (\sim1 mm) y recogiendo 15
\muL de sangre en un tubo capilar heparinizado para su análisis.
Después de la administración del activador de GK, se efectuaron
lecturas adicionales de glucosa en sangre al cabo de 1, 2, 4 y 6
horas después de la dosis a partir de la misma herida de la cola.
Los resultados se interpretaron comparando los valores medios de
glucosa en sangre de seis ratones tratados con vehículo, con seis
ratones tratados con el activador de la GK, durante las seis horas
de duración del estudio. Los compuestos se consideraron activos
cuando presentaron una disminución de glucosa en sangre
estadísticamente significativa (p \leq 0,05) comparada con el
vehículo, durante dos puntos de tiempo consecutivos del ensayo.
Pueden obtenerse de manera convencional,
comprimidos que contienen los siguientes ingredientes:
Ingredientes | mg por comprimido | |
Compuesto de fórmula (I) | 10,0 - 100,0 | |
Lactosa | 125,0 | |
Almidón de maíz | 75,0 | |
Talco | 4,0 | |
Estearato de magnesio | 1,0 |
Pueden obtenerse de manera convencional, cápsulas
que contienen los siguientes ingredientes:
Ingredientes | mg por cápsula | |
Compuesto de fórmula (I) | 25,0 | |
Lactosa | 150,0 | |
Almidón de maíz | 20,0 | |
Talco | 5,0 |
Claims (18)
1. Un tetrazol seleccionado del grupo formado por
un compuesto de fórmula I:
en donde Z
es
uno de R^{1} ó R^{2}
es
y el otro es hidrógeno, halógeno,
alquilo inferior sulfonilo, perfluoro alquilo inferior, ciano o
nitro;
R^{3} es cicloalquilo;
R^{4} es -C(O)-NHR^{6}
ó un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros, conectado
mediante un átomo de carbono del anillo al grupo amida mostrado, el
cual anillo heteroaromático contiene de 1 a 3 heteroátomos
seleccionados del grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno,
siendo el nitrógeno el primer heteroátomo adyacente al átomo de
carbono de conexión del anillo, estando dicho anillo heteroaromático
sin substituir o monosubstituido con halógeno en una posición sobre
un átomo de carbono del anillo, distinta de la adyacente a dicho
átomo de carbono de conexión;
R^{5} es alquilo inferior o perfluoro alquilo
inferior;
R^{6} es hidrógeno o alquilo inferior;
n es 0 ó 1;
\Delta significa una configuración trans a
través del doble enlace;
* representa el átomo de carbono asimétrico;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un tetrazol de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado del grupo formado por un compuesto de fórmula
I-A:
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y n son como se ha definido en la reivindicación 1, y
\Delta significa una configuración trans a través del doble
enlace.
3. Un tetrazol de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado del grupo formado por un compuesto de fórmula
I-B:
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y n, son como se ha definido en la reivindicación 1, y *
significa el átomo de carbono
asimétrico.
4. Un tetrazol de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en donde R^{4} es
-C(O)-NH-R^{6}, tiazolilo
opcionalmente substituido con halógeno o piridinilo opcionalmente
substituido con halógeno.
5. Un tetrazol de acuerdo con la reivindicación
4, en donde R^{4} es tiazolilo opcionalmente substituido con
halógeno o piridilo opcionalmente substituido con halógeno.
6. Un tetrazol de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en donde R^{1} es
y R^{2} es halógeno, alquilo
inferior sulfonilo o perfluoroalquilo
inferior.
7. Un tetrazol de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en donde R^{5} es metilo o
trifluorometilo.
8. Un tetrazol de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{3} es cicloalquilo de 5 a
7 átomos de carbono.
9. Un tetrazol de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en donde R^{6} es metilo.
10. Un tetrazol de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en donde n es 0.
11. Un tetrazol de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en donde uno de R^{1} ó R^{2} es
y el otro es halógeno, alquilo
inferior sulfonilo o perfluoro alquilo inferior; R^{3} es
cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R^{4} es
-C(O)-NH-R^{6} , tiazolilo
opcionalmente substituido con halógeno o piridilo opcionalmente
substituido con halógeno; R^{5} es alquilo inferior o perfluoro
alquilo inferior; R^{6} es alquilo inferior y n es 0 ó
1.
12. El tetrazol de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, seleccionado del grupo formado por:
(E)-N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-acrilamida,
(E)-3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-N-tiazol-il-acrilamida,
Tiazol-2-ilamida
del ácido
(E)-4-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-but-2-enoico,
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-N-tiazol-il-acrilamida,
(E)-3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-N-tiazol-2-il-acrilamida.
(E)-3-ciclopentil-2-[3-metansulfonil-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-N-tiazol-2-il-acrilamida,
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-acrilamida,
(E)-2-[3-cloro-4-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-acrilamida.
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-cicloheptil-N-tiazol-il-acrilamida,
(E)-N-(5-bromo-tiazol-2-il)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-cicloheptil-acrilamida,
(E)-1-{3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil-acriloil}-3-metil-urea,
N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-propionamida,
N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-propionamida,
N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-propionamida,
3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-N-tiazol-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-[3-cloro-4-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-[4-metansulfonil-3-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida,
1-{3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil}-propionil-3-metil-urea,
y
1-{2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-propionil-3-metil-urea.
13. El tetrazol de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 seleccionado del grupo formado por:
N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-propionamida,
N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-propionamida,
3-ciclopentil-2-[4-(5-metil-tetrazol-1-il)-3-trifluo-rometil-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida,
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-acrilamida,
(E)-2-[3-cloro-4-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-acrilamida,
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-cicloheptil-N-tiazol-2-il-acrilamida,
(E)-N-(5-bromo-tiazol-2-il)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-cicloheptil-acrilamida,
(E)-2-[3-cloro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-acrilamida,
y
(E)-3-ciclopentil-2-[3-fluoro-4-(5-metil-tetrazol-1-il)-fenil]-N-tiazol-2-il-acrilamida.
14. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y una
carga farmacéuticamente aceptable y/o un excipiente.
15. Un procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica de la reivindicación 14, que comprende la
combinación de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, con una carga
farmacéuticamente aceptable y/o un excipiente.
16. Los compuestos de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 13, para emplear como substancia
terapéuticamente activa.
17. El empleo de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento o profilaxis de la diabetes tipo
II.
18. Un procedimiento para la preparación de un
tetrazol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
13, el cual procedimiento comprende:
(a) copulación de un compuesto de fórmula
R^{4'}-NH_{2}
en donde R^{4'} es un anillo
heteroaromático de cinco o seis miembros como se ha definido en
R^{4} en la fórmula
1,
con un compuesto de fórmula
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}
y n son como se ha definido en la reivindicación 1;
ó
(b) copulación de un compuesto de fórmula
en donde R^{6} es como se ha
definido en la reivindicación
1,
con un compuesto de fórmula
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}
y n son como se ha definido en la reivindicación 1;
ó
(c) copulación de un compuesto de fórmula
R^{4'}-NH_{2}
en donde R^{4'} es un anillo
heteroaromático de cinco o seis miembros como se ha definido en
R^{4} en la fórmula
1,
con un compuesto de fórmula
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}
y n son como se ha definido en la reivindicación 1;
ó
(d) copulación de un compuesto de fórmula
en donde R^{6} es como se ha
definido en la reivindicación
1,
con un compuesto de fórmula
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}
y n son como se ha definido en la reivindicación
1.
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