ES2226811T3 - Activadores de glucoquinasa. - Google Patents

Activadores de glucoquinasa.

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ES2226811T3
ES2226811T3 ES00918816T ES00918816T ES2226811T3 ES 2226811 T3 ES2226811 T3 ES 2226811T3 ES 00918816 T ES00918816 T ES 00918816T ES 00918816 T ES00918816 T ES 00918816T ES 2226811 T3 ES2226811 T3 ES 2226811T3
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ES
Spain
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cyclopentyl
phenyl
propionamide
thiazol
acid
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ES00918816T
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English (en)
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Fred Thomas Bizzarro
Wendy Lea Corbett
Antonino Focella
Joseph Francis Grippo
Nancy-Ellen Haynes
George William Holland
Robert Francis Kester
Paige E. Mahaney
Ramakanth Sarabu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Un compuesto que comprende una amida de la fórmula I: en donde el * indica un átomo de carbono asimétrico; R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halo, amino, hidroxiamino, nitro, ciano, sulfonamido, alquilo inferior, -OR5, -C(O)OR5, perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior tio, perfluoro-alquilo inferior tio, alquilo inferior sulfonilo, perfluoro-alquilo inferior sulfonilo o alquilo inferior sulfinilo; R3 es cicloalquilo que presenta de 3 a 7 átomos de carbono; R4 es -C(O)NHR40; o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros no sustituídos o monosustituídos unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, el anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos de azufre, oxígeno o nitrógeno, con un heteroátomo que es nitrógeno el cual se encuentra junto al átomo de carbono que conecta el anillo; dicho anillo heteroaromático monosustituído se encuentra monosustituído en una posición de átomo de carbono del anillo diferente que no sea adyacente a dicho átomo de carbono de conexión con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, halo, nitro, ciano, -(CH2)n-0R6, -(CH2)n- C(O)OR7, -(CH2)n-C(O)NHR6, -C(O)-C(O)0R8, -(CH2)n-NHR6; R40 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxi alquilo inferior, halo alquilo inferior, -(CH2)n-C (O)OR5 ó -C(O)-(CH2)n-C(O)OR6; R5 es hidrógeno, alquilo inferior o perfluoro-alquilo inferior; R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y n es 0, 1, 2, 3 ó 4; "alquilo inferior" y "alcoxilo inferior" indican grupos con 1 a 7 átomos de carbono; y "alquenilo inferior" indica grupos con 2 a 6 átomos de carbono; ó una sal respectiva farmacéuticamente aceptable.

Description

Activadores de Glucoquinasa.
La Glucoquinasa (GK) es una de las cuatro hexoquinasas que se encuentran en mamíferos [Colowick, S.P., en The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, NY, páginas 1-48, 1973]. Las hexoquinasas catalizan el primer paso del metabolismo de la glucosa, por ejemplo, la conversión de glucosa a glucosa-6-fosfato. La glucoquinasa presenta una distribución celular limitada, encontrándose principalmente en las células \beta del páncreas y en las células parenquimales del hígado. Además, la GK es un enzima que controla la velocidad del metabolismo de la glucosa en estos dos tipos de células, las cuales se considera que juegan un papel importante en la homeostasis de la glucosa en el cuerpo entero [Chipkin, S.R., Kelly, K.L., and Ruderman, N.B. en Joslin's Diabetes (C.R. Khan and G.C. Wier, eds.), Lea y Febiger, Filadelfia, PA, páginas 97-115, 1994]. La concentración de glucosa a la cual la GK presenta la mitad de su actividad máxima es aproximadamente de 8 mM. Las otras tres hexoquinasas se saturan con glucosa a concentraciones mucho menores (<1 mM). Por lo tanto, el flujo de la glucosa a través de la vía de la GK aumenta a medida que aumenta la concentración de glucosa en sangre desde niveles de ayuno (5 mM) hasta niveles postpandriales (\sim 10-15 mM) que siguen a un alimento que contiene carbohidratos [Printz, R_{1} G., Magnuson, M.A., y Granner, D.K. en Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, y D.B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, páginas 463-496, 1993]. Estos hallazgos contribuyeron hace una década a la hipótesis de las funciones de la GK como sensor de glucosa en células \beta y hepatocitos (Meglasson, M.D. and Matschinsky, F.M. Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984). En los últimos años, los estudios con animales transgénicos han confirmado que la GK realmente juega un papel importante en la homeostasis de la glucosa en el cuerpo entero. Los animales que no expresan GK mueren a los pocos días de nacer con diabetes severa, mientras que los animales que sobreexpresan la GK tienen una mejor tolerancia a la glucosa (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996). Un aumento de la exposición a la glucosa se ve acoplado a través de la GK en células \beta para incrementar la secreción de insulina y en hepatocitos para incrementar la deposición de glucógeno y quizás disminuir la producción de glucosa.
El hallazgo de que la diabetes de tipo II que normalmente se desencadena en la madurez, en los jóvenes está causada por la pérdida de mutaciones funcionales en el gen de la GK sugiere que la GK también funciona como un sensor de la glucosa en humanos (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995). Otras evidencias que corroboraron un papel importante de la GK en la regulación del metabolismo de la glucosa en humanos, las proporcionó la identificación de pacientes que expresan una forma mutante de la GK con una actividad enzimática incrementada. Estos pacientes mostraron una hipoglicemia normalmente observada durante el ayuno, asociada con un nivel inapropiadamente elevado de insulina plasmática (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998). Mientras que las mutaciones del gen de la GK no se encuentran en la mayoría de los pacientes con diabetes de tipo II, los compuestos que activan la GK y, por lo tanto, aumentan la sensibilidad del sistema sensor GK todavía son útiles en el tratamiento de la hiperglucemia característica de todos los tipos de diabetes II. Los activadores de la glucoquinasa incrementarían el flujo del metabolismo de la glucosa en células \beta y hepatocitos, los cuales estarían acoplados a una mayor secreción de insulina. Dichos agentes se utilizarían para el tratamiento de la diabetes de tipo II.
Esta invención proporciona un compuesto, que comprende una amida de la fórmula I:
1
en donde
R^{1} y R2 son independientemente hidrógeno, halo, amino, hidroxiamino, nitro, ciano, sulfonamido, alquilo inferior, -OR^{5}, -C(O)OR^{5}, perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior tio, perfluoro-alquilo inferior tio, alquilo inferior sulfonilo, perfluoro-alquilo inferior sulfonilo o alquilo inferior sulfinilo;
R_{3} es cicloalquilo que presenta de 3 a 7 átomos de carbono;
R^{4} es -C(O)NHR^{40}; o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros no sustituídos o monosustituídos unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, el anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos de azufre, oxígeno o nitrógeno, con un heteroátomo que es nitrógeno el cual se encuentra junto al átomo de carbono que conecta el anillo; dicho anillo heteroaromático monosustituído se encuentra monosustituído en una posición de átomo de carbono del anillo diferente que no sea adyacente a dicho átomo de carbono de conexión con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, halo, nitro, ciano, -(CH_{2})_{n}-OR^{6}, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{7}, -(CH_{2})_{n}-C(O)NHR^{6}, -C(O)-C(O)OR^{8},-(CH_{2})_{n}-NHR^{6};
R^{40} es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxi alquilo inferior, halo alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-C (O)OR^{5} o -C(O)-(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{6};
R^{5} es hidrógeno, alquilo inferior o perfluoro-alquilo inferior;
R^{6}, R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
En el compuesto de fórmula I, el * indica el átomo de carbono asimétrico en este compuesto. El compuesto de fórmula I se puede presentar bien como un compuesto racémico o con la configuración "R" en el átomo asimétrico mostrado. Los enantiómeros "R" son los preferidos.
Se ha hallado que los compuestos de fórmula I activan la glucoquinasa in vitro. Los activadores de la glucoquinasa son útiles para aumentar la secreción de insulina en el tratamiento de la diabetes de tipo II.
La presente invención también se refiere a la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un vehículo y/o adyuvante aceptable farmacéuticamente. Además, la presente invención se refiere al uso de dichos compuestos para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la diabetes de tipo II. La presente invención también se refiere a los procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula I. Además, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento terapéutico de la diabetes de tipo II, dicho método comprende la administración de un compuesto de fórmula I a humanos o a animales.
Como se usa a través de esta aplicación, el término "halógeno" y el término "halo", a menos que se indique de otra manera, designa los cuatro halógenos, por ejemplo flúor, cloro, bromo y yodo. Un halógeno preferido es el cloro.
Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo inferior" incluye grupos alquilo tanto con cadena lineal como ramificada que presentan de 1 a 7 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, preferiblemente metilo y etilo. Con respecto a R^{3}, se prefieren isopropilo y n-propilo. "Halo alquilo inferior" tal como se usa aquí, designa un grupo alquilo inferior en donde uno de los hidrógenos se ha sustituído por un halógeno como se ha definido anteriormente, dicha sustitución se puede realizar en cualquier punto del alquilo inferior, incluyendo el extremo. Un grupo halo alquilo inferior preferido es cloroetilo. De modo análogo, "hidroxi alquilo inferior" designa un grupo alquilo inferior en donde uno de los hidrógenos se ha sustituído por un hidroxi, a cualquier punto incluyendo el extremo. Los grupos hidroxi alquilo inferior preferidos incluyen etanol, isopropanol, y n-propanol. Tal como se ha utilizado aquí, "perfluoro-alquilo inferior" significa cualquier grupo alquilo inferior en donde todos los hidrógenos del grupo alquilo inferior se han sustituído por flúor. Entre los grupos perfluoro-alquilo inferior preferidos sen encuentran trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, etc.
Como aquí se utiliza, "alquilo inferior tio" significa un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente, en donde un grupo tio se encuentra unido al resto de la molécula. De modo análogo "perfluoro-alquilo inferior tio" significa un grupo perfluoro-alquilo inferior como se ha definido anteriormente, en donde un grupo tio se encuentra unido al resto de la molécula.
Como aquí se utiliza, "alquilo inferior sulfonilo" significa un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente, en donde un grupo sulfonilo se encuentra unido al resto de la molécula. De modo análogo "perfluoro-alquilo inferior sulfonilo" significa un grupo perfluoro-alquilo inferior como se ha definido anteriormente, en donde un grupo sulfonilo se encuentra unido al resto de la molécula.
Como aquí se utiliza, "alquilo inferior sulfinilo" significa un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente, en donde un grupo sulfinilo se encuentra unido al resto de la molécula.
Como aquí se utiliza, "hidroxiamino" designa un grupo amino en donde uno de los hidrógenos se ha sustituído por un hidroxi.
Como aquí se utiliza, "cicloalquil" significa un anillo de hidrocarburo saturado que presenta de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc. Un cicloalquilo preferido es ciclopentilo.
Como aquí se utiliza, el término "alquenilo inferior" denota un grupo alquileno que presenta de 2 a 6 átomos de carbono con un doble enlace localizado entre cualquiera de los carbonos adyacentes del grupo. Los grupos alquenilo inferior son alilo y crotilo.
Como aquí se utiliza, el término "alcoxi inferior" incluye grupos alcoxi tanto de cadena lineal como ramificada, que presenta de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, preferiblemente metoxi y etoxi.
Como aquí se utiliza, el término "arilo" significa grupos de hidrocarburo aromáticos mono-nucleares tales como fenilo, tolilo, etc, los cuales se pueden encontrar no sustituidos o se pueden encontrar sustituidos en una o más posiciones por halógeno, nitro, alquilo inferior, o sustituyentes alcoxi inferior y grupos arilo polinucleares, tales como naftilo, antrilo, y fenantrilo, los cuales se pueden encontrar no sustituídos o se pueden encontrar sustituídos por uno o más de los grupos anteriormente mencionados. Los grupos arilo preferidos son los grupos arilo mono-nucleares no sustituídos o sustituídos, de modo particular fenilo. El término "arilalquilo" denota un grupo alquilo, preferiblemente alquilo inferior, en el cual uno de los átomos de hidrógeno se encuentra sustituído por un grupo arilo. Ejemplos de grupos arilalquilo son bencilo, 2feniletilo, 3-fenilpropilo, 4-clorobencilo, 4-metoxibencilo y similares.
Como aquí se utiliza, el término "ácido alcanóico inferior" denota ácidos alcanóicos inferiores que presentan de 2 a 7 átomos de carbono, tales como ácido propiónico, ácido acético y similares. El término "alcanoílo inferior" denota grupos alcanoílo monovalentes que presentan de 2 a 7 átomos de carbono tales como propionoílo, acetilo y similares. El término "ácidos aróicos" denota arilo ácidos alcanóicos en donde arilo es como se ha definido anteriormente y alcanóico presenta de 1 a 6 átomos de carbono. El término "aroílo" denota ácidos aróicos en donde arilo es tal y como se ha definido anteriormente, con el grupo de hidrógeno de la porción COOH eliminado. Entre los grupos aroílo preferidos se encuentra benzoílo.
El anillo heteroaromático en R_{4} puede ser un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros no sustituído o monosustituído que presenta de 1 a 3 heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno o azufre y está conectado por un carbono del anillo a la amina del grupo amida mostrado. El anillo heteroaromático contiene un primer heteroátomo de nitrógeno adyacente al átomo de carbono que conecta el anillo y si está presente, los otros heteroátomos pueden ser azufre, oxígeno o nitrógeno. Dichos anillos heteroaromáticos incluyen, por ejemplo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, y pirazolilo. Entre los anillos heteroaromáticos preferidos están incluídos piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, oxazolilo e imidazolilo. Estos anillos heteroaromáticos los cuales constituyen R_{4} están conectados mediante un átomo de carbono del anillo con el grupo amida para formar las amidas de la fórmula I. El átomo de carbono del anillo heteroaromático el cual está conectado mediante un enlace amida para formar el compuesto de la fórmula I no puede contener ningún sustituyente. Cuando R_{4} es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros no sustituído o monosustituído, los anillos preferidos son aquellos que contienen un heteroátomo de nitrógeno adyacente al carbono que conecta el anillo y un segundo heteroátomo adyacente al carbono que conecta el anillo o adyacente a dicho primer heteroátomo. Los anilos heteroaromáticos de cinco miembros preferidos contienen 2 ó 3 heteroátomos, siendo tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo y tiadiazolilo los preferidos. Cuando el anillo heteroaromático es un anillo heteroaromático de seis miembros, el anillo se encuentra conectado mediante un carbono del anillo al grupo amina mostrado, con un heteroátomo de nitrógeno adyacente al átomo de carbono que conecta el anillo. Los anillos heteroaromáticos de seis miembros preferidos incluyen, por ejemplo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, y triazinilo.
Durante el curso de la reacción, varios grupos funcionales tales como ácido carboxílico libre o grupos hidroxi se protegerían mediante grupos protectores éter o éster hidrolizables. Tal como se ha utilizado aquí el término "grupos protectores éter o éster hidrolizables" designa cualquier éster o éter utilizado de modo convencional para proteger ácidos carboxílicos o alcoholes los cuales se pueden hidrolizar para dar el respectivo grupo hidroxilo o carboxilo. A modo de ejemplo, los grupos éster utilizados para estos propósitos son aquellos en los cuales las porciones acilo están derivadas de un ácido alcanóico inferior, aril ácido alcanóico inferior, o ácido dicarboxílico alcano inferior. Entre los ácidos activados los cuales se pueden utilizar para forma dichos grupos se encuentran anhídridos de ácidos, haluros de ácidos, preferiblemente cloruros de ácidos o bromuros de ácidos derivados de arilo o de ácidos alcanóico inferior. Ejemplos de anhídridos son anhídridos derivados de ácido mono-carboxílico, tales como anhídrido acético anhídrido de ácido benzóico, y anhídridos de ácido dicarboxílico alcano inferior, por ejemplo, anhídrido succínico así como cloro formatos, por ejemplo los preferidos son tricloro, etilcloro formato. Un grupo protector éter adecuado para alcoholes son, por ejemplo, los éteres de tetrahidropiranilo tales como éteres de 4-metoxi-5,6-dihidroxi-2H-piranilo. Otros son aroilmetiléteres tales como bencil, bencidril o tritil éteres o \alpha-alcoxi inferior alquilo inferior éteres, por ejemplo, metoximetil o alil éteres o alquil sililéteres tales como trimetilsililéter.
El término "grupo protector amino" designa cualquier grupo protector amino convencional el cual puede ser escindido para dar el grupo amino libre. Los grupos protectores preferidos son los grupos protectores amino convencionales utilizados en la síntesis peptídica. Se prefieren especialmente aquellos grupos protectores amino los cuales son escindidos bajo condiciones acídicas suaves entre un pH de 2.0 a 3. Los grupos protectores amino que se prefieren de un modo particular son t-butoxicarbonoílo (BOC), carbobenciloxi (CBZ) y 9-flurorenilmetoxicarbonilo (FMOC).
El término "sales farmacéuticamente aceptables" tal como se usa aquí incluye cualquier sal con ácidos aceptables farmacéuticamente tanto inorgánicos como orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido para-toluen sulfónico y similares. El término "sales farmacéuticamente aceptables" también incluye cualquier sal de base aceptable farmacéuticamente tales como sales de amina, sales de trialquil amina y similares. Dichas sales se pueden obtener rápidamente por especialistas en el campo utilizando técnicas
estándar.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto que comprenden una amida de la anterior fórmula I, en donde
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, halo, amino, hidroxiamino, ciano, nitro, alquilo inferior, -OR^{5},-C(O)OR^{5}, perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior tio, perfluoroalquilo inferior tio, alquilo inferior sulfonilo, perfluoro-alquilo inferior sulfonilo, alquilo inferior sulfinilo, o sulfonamido;
R^{3} es cicloalquilo que presenta de 3 a 7 átomos de carbono;
R^{4} es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros no sustituídos o monosustituídos unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, el anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos de azufre, oxígeno o nitrógeno, con un heteroátomo que es nitrógeno el cual se encuentra junto al átomo de carbono que conecta el anillo; dicho anillo heteroaromático monosustituído se encuentra monosustituído en una posición de átomo de carbono del anillo diferente que no sea adyacente a dicho átomo de carbono de conexión con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, halo, nitro, ciano, -(CH_{2})_{n}-OR^{6}, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{7}, -(CH_{2})_{n}-C(O)NHR^{6}, -C(O)-C(O)OR^{8},-(CH_{2})_{n}-NHR^{6};
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{5} es hidrógeno, alquilo inferior o perfluoro-alquilo inferior;
R^{6}, R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo inferior;
o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto que comprende una amida de la anterior fórmula I, en donde
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, halo, amino, nitro, ciano, sulfonamido, alquilo inferior, perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior tio, perfluoro-alquilo inferior tio, alquilo inferior sulfonilo, o perfluoro-alquilo inferior sulfonilo;
R_{3} es cicloalquilo que presenta de 3 a 7 átomos de carbono;
R_{4} es -C(O)NHR^{40};
R^{40} es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxi alquilo inferior, halo alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{5} o -C(O)-(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{6};
R_{5} y R_{6} son hidrógeno o alquilo inferior; y
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
Los residuos heteroaromáticos preferidos en R_{4} son anillos heteroaromáticos de cinco o seis miembros no sustituídos o monosustituídos seleccionados del grupo que consiste en tiazolilo, piridinilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, piridazinilo, pirimidinilo o tiadiazolilo. Los que se prefieren especialmente son tiazolilo no sustituído, piridinilo no sustituido o piridinilo sustituido por halógeno, alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior o -C(O)OR^{5}, en donde R^{5} es alquilo inferior.
Los residuos R^{40} preferidos de acuerdo con la presente invención son alquilo inferior o alquenilo inferior.
Los residuos R^{1} preferidos de acuerdo con la presente invención son hidrógeno, halo, nitro y ciano, los que más se prefieren son hidrógeno o halo.
Los residuos R^{2} preferidos de acuerdo con la presente invención son hidrógeno, alquilo inferior sulfonilo, perfluoro-alquilo inferior, perfluoro-alquilo inferior sulfonilo, halo o R^{5} en donde R^{5} es perfluoro-alquilo inferior; los que más se prefieren son halo o alquilo inferior sulfonilo.
Los residuos R^{3} preferidos de acuerdo con la presente invención son ciclopentil, ciclohexil o cicloheptil, el más preferido es ciclopentil.
En los compuestos descritos anteriormente, a menos que se indique de otra manera, R^{4} es un grupo -C(O)NHR^{40}, en donde R^{40} es como se ha definido anteriormente.
En algunos de estos compuestos, R^{40} de la amida es hidrógeno, alquilo inferior, o alquenilo inferior. Se prefieren tales amidas cuando R^{3} es ciclopentilo, especialmente cuando la amida se encuentra en configuración "R" en el carbono asimétrico mostrado.
En ciertas amidas del compuesto citado, R^{1} y R^{2} de la amida son hidrógeno. Tal amida es 1-(3-ciclopentil-2-fenil-propionil)-3-metil-urea. en otras de los compuestos citados, uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y es otro es ciano o halo.
Ejemplos de dichas amidas son:
1-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea;
1-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea;
1-[2-(4-ciano-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea;
1-[2-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea.
En otras amidas del compuesto citado, R^{1} y R^{2} son cada uno de forma independiente halo (preferiblemente cloro). Ejemplos de dichas amidas son:
[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea;
1-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-metil-urea;
1-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-etil-urea;
1-alil-3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-proprionil]-urea;
1-alil-3-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea;
1-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-etil-urea;
1-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-metil-urea;
1-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-isopropil-urea;
1-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-propil-urea;
1-[3-ciclopentil-2-(3,4-difluoro-fenil)-propionil]-3-metil-urea.
En otras amidas del compuesto citado, uno de R^{1} y R^{2} de la amida es hidrógeno o halo y el otro es nitro. Ejemplos de dichas amidas son:
1-[2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-3-ciclopentil-proprionil]-3-metil-urea;
1-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionil]-3-metil-urea.
En otras amidas del compuesto citado, uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno, alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio y el otro es alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio. Ejemplos de dichas amidas son:
1-[3-ciclopentil-2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-propionil]-3-metil urea;
1-[3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propionil]-3-metil urea.
En otras amidas del compuesto citado, uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o perfluoro-alquilo inferior sulfonilo y el otro es perfluoro-alquilo inferior sulfonilo. Ejemplos de dichas amidas son:
1-[3-ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-propionil]-3-metil urea;
1-[3-ciclopentil-2-(3-trifluorometanosulfonil-fenil)-propionil]-3-metil urea.
En ciertas amidas del compuesto citado, al menos uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonilo. Preferiblemente uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o alquilo inferior sulfonilo y el otro es alquilo inferior sulfonilo, y más preferiblemente R^{2} es alquilo inferior sulfonilo. Ejemplos de dichas amidas son:
1-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionil]-3-metil urea;
1-{2-[4-(butano-1-sulfonil)-fenil]-3-ciclopentil-propionilo}-3-metil-urea;
1-[3-ciclopentil-2-(4-etanosulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea;
1-[2-(3,4-bis-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea.
En otras amidas del compuesto citado, al menos uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonilo, uno de R^{1} y R^{2} es ciano o halo y el otro, preferiblemente R^{2}, es alquilo inferior sulfonilo. Ejemplos de dichas amidas son:
1-[2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea;
1-[3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea;
1-[2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea;
1-[2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea;
1-[2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-etil-urea;
1-[2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea.
En otras amidas del compuesto citado, al menos uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonilo, uno de R^{1} y R^{2} es perfluoro-alquilo inferior y el otro, preferiblemente R^{2}, es alquilo inferior sulfonilo. Un Ejemplo de dicha amida es 1-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propionil]-3-metil-urea.
En otras amidas del compuesto citado, al menos uno de R^{1} y R^{2} es perfluoroalquilo inferior y el otro es halo. Ejemplos de dichas amidas son:
1-[3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-propionil]-3-metil urea;
1-[3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-propionil]-3-metil urea.
En otras amidas del compuesto citado, al menos uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonilo, uno de R^{1} y R^{2} es nitro y el otro es alquilo inferior sulfonilo. Un ejemplo de dicha amida es 1-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propionil]-3-metil-urea.
En los compuestos de esta invención descritos anteriormente, R^{40} de la amida es hidrógeno, alquilo inferior, o alquenilo inferior y R^{3} es ciclopentilo. En los compuestos descritos a continuación, R^{40} es el mismo pero R^{3} no es ciclopentilo.
En algunos de estos compuestos, uno de R^{1} y R^{2} es halo o hidrógeno y el otro es hidrógeno. Un ejemplo de dicha amida fue [2-(4-cloro-fenil)-4-metil-pentanoil]-urea. En particular R^{1} y R^{2} pueden ser cada uno cloro. Ejemplos de dichas amidas son:
[3-ciclopropil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea;
[3-ciclobutil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea;
R-[2-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-pentanoil]-urea;
1-[2-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-pentanoil]-3-metil-urea;
1-[2-(3,4-dicloro-fenil)-hexanoil]-3-metil-urea.
En otros de tales compuestos, R^{40} es como se ha descrito anteriormente y R^{3} es ciclohexilo. En algunas de tales amidas, uno de R^{1} y R^{2} es halo o hidrógeno y el otro es halo. Ejemplos de dichas amidas son:
3-[ciclohexil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea;
[3-ciclohexil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-metil-urea.
En otros de tales compuestos, R^{40} es como se describe anteriormente y R^{3} es cicloheptilo. En algunas de tales amidas, uno de R^{1} y R^{2} es halo o hidrógeno y el otro es halo. Un ejemplo de dicha amida es [3-cicloheptil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea.
En algunos compuestos de esta invención, R^{40} es -(CH_{2})_{n}-C(O)OR_{5} o -C(O)-(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{6}. En algunos de tales compuestos, R_{3} de la amida es ciclopentilo. Preferiblemente R^{1} y R^{2} son independientemente halo. Ejemplos de las citadas amidas son:
ácido 3-{3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-propiónico etil éster;
ácido {3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-acético etil éster;
ácido {3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-acético metil éster;
ácido 3-{3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-propiónico metil éster;
ácido {3-[3-ciclopentil-2-(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-acético etil éster;
ácido 3-{3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-3-oxo-propiónico etil éster.
En ciertos compuestos de esta invención, R^{40} es hidroxi alquilo inferior, o halo alquilo inferior. En algunos de estos compuestos, R^{3} de la amida es ciclopentilo. Preferiblemente R^{1} y R^{2} son independientemente halo, y en adición la amida se encontraba en la configuración "R" en el carbono asimétrico mostrado. Ejemplos de las amidas citadas son:
1-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-(2-hidroxi-etil)-urea;
1-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-(2-hidroxi-propil)-urea;
1-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-(3-hidroxi-propil)-urea;
1-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-(2-hidroxi-propil)-urea;
1-(2-cloro-etil)-3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea;
1-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-(3-hidroxi-propil)-urea.
En los compuestos descritos a continuación, a menos que se indique de otra manera, R_{4} es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros no sustituídos o monosustituídos unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, el anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos de azufre, oxígeno o nitrógeno, con un heteroátomo que es nitrógeno el cual se encuentra junto al átomo de carbono que conecta el anillo; dicho anillo heteroaromático monosustituído se encuentra monosustituído en una posición de átomo de carbono del anillo diferente que no sea adyacente a dicho átomo de carbono de conexión con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, halo, nitro, ciano, -(CH_{2})_{n}-OR^{6}, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{7}, -(CH_{2})_{n}-C(O)NHR^{6}, -C(O)-C(O)OR^{8},-(CH_{2})_{n}-NHR^{6};
En algunos de estos compuestos, R_{3} es ciclopentil (el compuesto I-D). Las realizaciones del compuesto I-D son aquellos compuestos en donde R^{4} es un tiazol no sustituído (Compuesto I-D1). Entre las realizaciones del compuesto de I-D1 se incluyen aquellos compuestos en donde:
a) uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno, halógeno, perfluoro-alquilo inferior y el otro de dichos R^{1} y R^{2} es halo o perfluoro-alquilo inferior;
b) uno de R^{1} y R^{2} es amino, nitro, halo, nitro o hidrógeno y el otro de dicho R^{1} y R^{2} es amino, ciano o nitro;
c) uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior tio, perfluoro-alquilo inferior tio, halo o hidrógeno y el otro de dichos R^{1} y R^{2} es perfluoro-alquilo inferior tio, alquilo inferiorsulfinilo o alquilo inferior tio;
d) uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonilo, hidrógeno, nitro, ciano, amino, hidroxiamino, sulfonamido o halo, y el otro de dichos R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonilo;
e) uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonilo, y el otro de dichos R^{1} y R^{2} es halo o perfluoro-alquilo inferior;
f) uno de R^{1} y R^{2} es perfluoro-alquilo inferior sulfonilo o hidrógeno y el otro de dichos R^{1} y R^{2} es perfluoro-alquilo inferior sulfonilo;
g) uno de R^{1} y R^{2} es -OR^{5}, o -C(O)OR^{5} y el otro de dichos R^{1} y R^{2} es hidrógeno o -OR^{5}; y R_{5} es como se ha definido anteriormente; y
h) uno de R^{1} y R^{2} es -OR^{5} y el otro es halo.
De acuerdo con otra realización de esta invención en donde R^{3} es ciclopentilo, las realizaciones son aquellas en donde R^{4} es un tiazol monosustituído (compuestos I-D2). Entre las realizaciones de los compuestos I-D2, son aquellos compuestos en donde la monosustitución es -(CH_{2})_{n}-OR^{6} y n y R^{6} son como se han descrito anteriormente (compuestos ID2 (a)). entre las realizaciones de los compuestos I-D2 (a) se encuentran aquellos compuestos en
donde:
a) uno de R^{1} y R^{2} es halo y el otro de dichos R^{1} y R^{2} es hidrógeno o halo;
b) uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonilo, y el otro de dichos R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonilo o hidrógeno; y
c) uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro de dichos R^{1} y R^{2} es alquilo inferior o perfluoro-alquilo inferior.
De acuerdo con otra realización de la invención en donde R^{3} es ciclopentilo y R^{4} es un tiazol monosustituído (Compuestos I-D2), se encuentran aquellos compuestos en donde la monosustitución es alquilo inferior y uno de R^{1} y R^{2} son hidrógeno o halógeno y el otro de R^{1} y R^{2} es halógeno (Compuestos I-D2 (b)).
Otra realización de los compuestos I-D son aquellos compuestos en donde el tiazol monosustituido se encuentra sustituido por -(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{7}, en donde n es O o 1 y R^{7} es hidrógeno, o alquilo inferior (Compuestos de I-D2 (c)). Entre las realizaciones de los compuestos de la fórmula I-D2 (c) se encuentran aquellos compuestos en donde:
a) uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro de dichos R^{1} y R^{2} es halo;
b) R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente halo;
c) uno de R^{1} o R^{2} es nitro, amino o hidrógeno y el otro de dichos R^{1} y R^{2} es nitro o amino; y
d) uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonilo, perfluoro-alquilo inferior, halógeno o hidrógeno y el otro de dichos R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonilo.
De acuerdo con otra realización de esta invención, en donde R^{3} y ciclopentilo y R^{4} es un tiazol monosustituído (Compuestos I-D2) se encuentran aquellos compuestos en donde el tiazol monosustituído es sustituido por -C(O)-C(O)OR^{8} en donde R^{8} es como se ha descrito anteriormente (Compuestos I-D2 (d)). Entre las realizaciones del compuesto ID2 (d) se encuentran aquellos compuestos en donde:
a) uno de R^{1} y R^{2} son hidrógeno y el otro de dichos R^{1} y R^{2} es nitro o amino;
b) uno de R^{1} y R^{2} es halo o perfluoro-alquilo inferior y el otro de dichos R^{1} y R^{2} es perfluoro-alquilo inferior, halógeno o hidrógeno; y
c) uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o halógeno y el otro de dichos R^{1} y R^{2} es alquilo inferiorsulfonilo.
De acuerdo con otra realización de esta invención, en donde R^{3} es ciclopentilo y R^{4} es un tiazol monosustituído, compuestos I-D2, se encuentran aquellos compuestos en donde la mono-sustitución en el anillo de tiazol es un grupo nitro y uno de R^{1} y R^{2} son hidrógeno y halógeno y el otro de R^{1} y R^{2} es halógeno o alquilo inferior sulfonilo (compuesto de fórmula I-D2 (e)).
De acuerdo con otra realización de esta invención, en donde R^{3} es ciclopentilo (Compuesto I-D) y R^{4} es una piridina no sustituída (Compuestos I-D3). entre las realizaciones del compuesto I-D3 se encuentran aquellos compuestos en donde:
a) uno de R^{1} y R^{2} son halo, perfluoro-alquilo inferior o hidrógeno y el otro de dichos R^{1} y R^{2} es halo, perfluoro-alquilo inferior, amino, ciano o nitro;
b) uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior tio, perfluoro-alquilo inferior tio o ciano, y otro es hidrógeno;
c) uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonilo, halo, ciano, nitro o hidrógeno y otro de dichos R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonilo; y
d) uno de R^{1} y R^{2} es perfluoro-alquilo inferior sulfonilo, alquilo inferior sulfonilo o hidrógeno y el otro de dichos R^{1} y R^{2} es perfluoro-alquilo inferior sulfonilo o perfluoro-alquilo inferior.
De acuerdo con otra realización de la invención, en donde R^{3} es ciclopentilo (Compuestos I-D) se encuentran aquellos compuestos en donde R^{4} es un anillo de piridina monosustituído. Entre las realizaciones de la piridina mono-sustituída (Compuestos I-D4) se encuentran aquellos compuestos en donde la mono-sustitución es -(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{7} en donde n y R^{7} son como se han descrito anteriormente (compuesto I-D4 (a)). Entre las realizaciones de los compuestos I-D4 (a) se encuentran aquellos compuestos en donde:
a) en donde R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente halo;
b) en donde uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro de dichos R^{1} y R^{2} es halo, amino, ciano o nitro; y
c) uno de R^{1} y R^{2} es perfluoro-alquilo inferior sulfonilo, alquilo inferior sulfonilo o hidrógeno y el otro de dichos R^{1} y R^{2} es perfluoro-alquilo inferior sulfonilo o alquilo inferior sulfonilo.
Otras realizaciones de los compuestos de fórmula I-D4 (b) son aquellos compuestos en donde el anillo de piridina se encuentra monosustituído por -(CH_{2})_{n}OR^{6} en donde n y R^{6} son como se han definido anteriormente (Compuestos I-D4 (b)). Entre las realizaciones del compuesto I-D4 (b) se encuentran aquellos compuestos en donde:
a) uno de R^{1} y R^{2} son halo y el otro de dichos R^{1} y R^{2} es hidrógeno o halo; y
b) uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonilo o hidrógeno y el otro de dichos R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonilo.
Otra realización de compuestos en donde R^{3} es ciclopentilo y R^{4} es un anillo de piridina monosutituído son aquellos compuestos en donde el anillo de piridina se encuentra monosustituído por un sustituyente halo o perfluoro-alquilo inferior, el compuesto de fórmula ID4 (c). Entre las realizaciones del compuesto de fórmula I-D4 (c) se encuentran aquellos compuestos en donde:
a) uno de R^{1} y R^{2} es halo o hidrógeno y el otro es halo; y
b) uno de R^{1} y R^{2} es halo, nitro o hidrógeno y el otro es perfluoro-alquilo inferior sulfonilo o alquilo inferior sulfonilo.
De acuerdo con otra realización de esta invención se encuentran compuestos en donde R^{3} es ciclopentilo y R^{4} es una piridina mono-sustituida en los que la piridina se encuentra mono-sustituída por un sustituyente nitro, (Compuesto I-D4 (d)). Las realizaciones del compuesto I-D4 (d) incluyen compuestos en donde uno de R^{1} y R^{2} es halo y otros de dichos R^{1} o R^{2} es hidrógeno, halo, o alquilo inferior sulfonilo.
De acuerdo con otra realización de esta invención son compuestos de la fórmula I en donde R^{3} es ciclopentilo y R^{4} es piridina mono-sustituída y la mono-sustitución es un grupo alquilo inferior (Compuestos I-D4 (e)). Entre las realizaciones de compuestos I-D4 (e) se encuentran aquellos compuestos en donde uno de R^{1} y R^{2} es halo o hidrógeno y el otro de R^{1} y R^{2} es halo, perfluoro-alquilo inferior, perfluoro-alquilo inferior sulfonilo, o alquilo inferior sulfonilo.
De acuerdo con otra realización de esta invención en donde R^{3} es ciclopentilo y R^{4} es una piridina mono-sustituida son aquellos compuestos en donde el mono-sustituyente es -(CH_{2})_{n}-C(O)-NHR^{6}, en donde n y R son como se han definido anteriormente (Compuesto I-D4 (f)). entre las realizaciones del compuesto I-D4 (f) se encuentran aquellos compuestos en donde uno de R^{1} y R^{2} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo o hidrógeno y el otro de dichos R^{1} y R^{2} es halo, o alquilo inferior sulfonilo.
Otra realización de esta invención en donde R^{3} es ciclopentilo son aquellos compuestos en donde R^{4} es un imidazolilo no sustituído (Compuesto I-D5). Entre las realizaciones de compuestos I-D5 se encuentran aquellos compuestos en donde uno de R^{1} y R^{2} se selecciona del grupo que consiste de halo e hidrógeno y el otro de dichos R^{1} y R^{2} es halo, o alquilo inferior sulfonilo.
Otra realización de los compuestos de esta invención son aquellos compuestos en donde R^{3} es ciclopentilo y R^{4} es un anillo de isoxazolilo (el compuesto I-D6). Las realizaciones del compuesto I-D6 son aquellos compuestos en donde el anillo de isoxazolilo no se encuentra sustituido o se encuentra sustituido, preferiblemente monosustituído. entre los sustituyentes monosustituídos, los sustituyentes preferidos en el anillo de isoxazolilo es alquilo inferior. Una realización del compuesto I-D60, tanto cuando el anillo de isoxazolilo no se encuentra sustituido o se encuentra sustituido con un sustituyente alquilo inferior son aquellos compuestos en donde uno de R^{1} y R^{2} es halo, nitro, alquilo inferior sulfonilo o perfluoro-alquilo inferior y el otro de R^{1} y R^{2} es hidrógeno o halo.
Otra realización de esta invención en donde R^{3} es ciclopentilo son aquellos compuestos en donde R^{4} es tanto un oxazolilo no sustituido, o un oxazolilo monosustituído con un grupo alquilo inferior. Otra realización con respecto a cada uno de dichos compuestos son aquellos compuestos en donde uno de R^{1} o R^{2} es halo, nitro, alquilo inferior sulfonilo o perfluoro-alquilo inferior y el otro es de R^{1} o R^{2} es hidrógeno o halo.
Otra realización de esta invención en donde R^{3} es ciclopentilo son aquellos compuestos en donde R^{4} es piridazinilo el cual se encuentran tanto no sustituido como sustituido por un grupo alquilo inferior (Compuesto I-D7). Las realizaciones del compuesto I-D7 son abarcadas por esta invención incluyendo aquellos compuestos en donde uno de R^{1}o R^{2} es halo, nitro, alquilo inferior sulfonilo o perfluoro-alquilo inferior y el otro de dichos R^{1} o R^{2} es hidrógeno o halo.
Otra realización de esta invención en donde R^{3} es ciclopentilo incluye compuestos en donde R^{4} es pirimidinilo no sustituido. Las realizaciones de aquellos compuestos en donde R^{3} es ciclopentilo y R^{4} es pirimidinilo no sustituído incluyen aquellos compuestos en donde uno de R^{1} o R^{2} es halo, nitro, alquilo inferior sulfonilo o perfluoro-alquilo inferior y el otro es hidrógeno o halo.
Otra realización de esta invención incluye compuestos en donde R^{3} es ciclopentilo y en donde R^{4} es un anillo de tiadiazolilo no sustituído. Entre las realizaciones incluídas dentro de aquellos compuestos en donde R^{3} es ciclopentilo y R^{4} es un anillo de tiadiazolilo no sustituído, se encuentran aquellos compuestos en donde uno de R^{1} o R^{2} es halo, nitro, alquilo inferior sulfonilo o perfluoro-alquilo inferior y el otro de dichos R^{1} y R^{2} es hidrógeno o halo.
De acuerdo con otras realizaciones de esta invención, R^{3} en el compuesto de fórmula I puede ser cicloheptilo o ciclohexilo. Las realizaciones del compuesto de fórmula I en donde R^{3} es cicloheptilo o ciclohexilo incluyen aquellos compuestos en donde R^{4} es tiazolilo el cual puede ser monosustituído o no sustituido. Realizaciones incluídas dentro de tales compuestos en donde R^{3} es cicloheptilo o ciclohexilo y R^{4} es un tiazolilo no sustituído, incluyen aquellos compuestos en donde uno de R^{1} y R^{2} es halo, alquilo inferior sulfinilo, perfluoro-alquilo inferior sulfinilo, perfluoro-alquilo inferior o alquilo inferior sulfonilo y el otro de dichos R^{1} y R^{2} es halo, perfluoro-alquilo inferior o hidrógeno.
Ejemplos de compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención, en donde R^{4} es un anillo heteroaromático son:
2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluorometil-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(3-trifluorometil-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-nitrofenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(4-ciano-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-3-trifluorometil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfinil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3-amino-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3-hidroxiamino-4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-etanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3,4-bis-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-sulfamoil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
9-[4-(butano-1-sulfonil)-fenil]-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-[4-(propano-1-sulfonil)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-[3-cloro-4-metanosulfonil-fenil]-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluorometa-nosulfonil-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(3-trifluorometano-sulfonil-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3-hidroxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-dihidroxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-hidroxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
ácido 4-[2-ciclopentil-1-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-benzóico metil éster,
3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-(5-hidroximetil-tiazol-2-il)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(2-hidroxietil)-tiazol-2-il]-propionamida,
2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-N-(5-hidroximetil-tiazol-2-il)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-propionamida,
3-ciclopentil-N-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-2-(4-metanosulfonil-fenil)propionamida,
3-ciclopentil-N-[4-(2-hidroxietil)-tiazol-2-il]-2-(4-metanosulfonil-fenil)propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-metil-tiazol-2-il)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-propionamida,
ácido {2-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionil-amino]-tiazol-4-ilo}-acético etil éster,
ácido {2-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionil-amino]-tiazol-4-ilo}-acético metil éster,
ácido 2-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionil-amino]-tiazol-4-carboxílico metil éster,
ácido 2-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionil-amino]-tiazol-4-carboxílico etil éster,
ácido {2-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionil-amino]-tiazol-4-ilo}-acético etil éster,
ácido 2-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionil-amino]-tiazol-4-carboxílico metil éster,
ácido 2-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionil-amino]-tiazol-4-carboxílico etil éster,
ácido {2-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]tiazol-4-il}acético metil éster,
ácido {2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino]-tiazol-4-ilo}-acético,
ácido {2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino]-tiazol-4-ilo}-acético etil éster,
ácido 2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino]-tiazol-5-carboxílico,
ácido 2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico,
ácido {2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenilo)-propionilamino]-tiazol-4-ilo}-acético metil éster,
ácido (2R)-2-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico metil éster,
ácido 2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino]-tiazol-5-carboxílico metil éster,
ácido [3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionil-amino]-tiazol-5-carboxílico etil éster,
ácido {2-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionil-amino]-tiazol-4-ilo}-acético etil éster,
ácido {2-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionil-amino]-tiazol-4-ilo}-acético metil éster,
ácido 2-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionil-amino]-tiazol-4-carboxílico metil éster,
ácido 2-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionil-amino]-tiazol-4-carboxílico etil éster,
ácido {2-[2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propionil-amino]-tiazol-4-ilo}-acético metil éster,
ácido 2-[2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propionil-amino]-tiazol-4-carboxílico metil éster,
ácido {2-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico etil éster,
ácido {2-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-ilo}-4-acético metil éster,
ácido {2-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-tri-fluoro-metil-fenil)-propionilamino]tiazol-4-ilo}-acético metil éster,
ácido 2-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-tri-fluorometil-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico metil éster,
ácido {2-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-ilo}-oxo-acético etil éster,
ácido {2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino]tiazol-5-ilo}-oxo-acético etil éster,
ácido {2-[3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-ilo}-oxo-acético etil éster,
ácido {2-[2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclo-pentil-propionilamino]-tiazol-4-ilo}-oxo-acético etil éster,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-(5-nitro-tiazol-2-il)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluorometil-fenil)-2-propionamida,
3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(3-trifluorometil-fenil)-propionamida,
2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida,
2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida,
2-(4-ciano-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida,
2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida,
2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida,
2-(4-ciano-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluoro-metilsulfanil-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-N-piridin-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida,
2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida,
2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-etanosulfonil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida,
2-(3,4-bis-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida,
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluorometano-sulfonil-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-carboxi-metilpiridin)-2-il-propionamida,
ácido 6-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionilamino]-nicotínico metil éster,
ácido 6-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-nicotínico,
ácido 6-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-nicotínico metil éster,
ácido 6-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-nicotínico metil éster,
ácido 6-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-nicotínico metil éster,
ácido 6-[2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-nicotínico metil éster,
ácido 6-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-nicotínico,
ácido 6-[2-(4-ciano-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-nicotínico,
ácido 6-[3-ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-propionilamino]-nicotínico metil éster,
ácido 6-[3-ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-propionilamino]-nicotínico,
ácido 6-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionilamino]-nicotínico metil éster,
3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-hidroxi-metil-piridin-2-il)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-hidroxi-piridin-2-il)-propionamida,
2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-N-(5-hidroximetil-piridin-2-il)-propionamida,
3-ciclopentil-N-(5-hidroximetil-piridin-2-il)-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionamida,
N-(5-cloro-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-bromo-piridin)-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-propionamida,
N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida,
N-(5-cloro-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-propionamida,
N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-(4-trifluoro-metanosulfonil-fenil)-propionamida,
N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-(4-metano-sulfonil-3-nitro-fenil)-propionamida,
2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentilpropionamida,
N-(5-bromo-piridin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentilpropionamida,
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida,
N-(5-cloro-piridin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentilpropionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-nitro-piridin)-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-metil-piridin)-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(4-metilpiri-din)-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(6-metil-piridin)-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-N-(5-metil-piridin-2-il)-2-(4-trifluoro-metanosulfonil-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-propionamida,
6-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionila-mino]-N-metil-nicotinamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-(lH-imidazol-2-il)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-(5-metil-isoxazol-3-il)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-oxazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-piridazin-3-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-pirimidin-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-pirimidin-6-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-N-pirimidin-4-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-[1,3,4]tia-diazol-2-il-propionamida,
2-[4-metanosulfonilfenil]-3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-propionamida, y
2-[4-metanosulfonilfenil]-3-cicloheptil-N-tiazol-2-il-propionamida.
Ejemplos de compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención, en donde R^{4} es un residuo -C(O)NHR^{40} y R^{40} es como se ha definido anteriormente, son:
1-(3-ciclopentil-2-fenil-propionil)-3-metil-urea,
1-[2-(3-cloro-fenil)-3 ciclopentil-propionil]-3-metil-urea,
1-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea,
1-[2-(4-ciano-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea,
1-[2-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea,
[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-etil-urea,
1-alil-3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea,
1-alil-3-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-etil-urea,
1-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-isopropil-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-propil-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(3,4-difluoro-fenil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(3-trifluorometanosulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea,
1-{2-[4-(butano-1-sulfonil)-fenil]-3-ciclopentil-propionilo}-3-metil-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(4-etanosulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[2-(3,4-bis-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea,
1-[2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea,
1-[2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclo-pentil-propionil]-3-metil-urea,
1-[2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-etil-urea,
1-[2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propionil]-3-metil-urea,
[3-ciclopropil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea,
[3-ciclobutil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea,
3-[ciclohexil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea,
[3-ciclohexil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-metil-urea,
[3-cicloheptil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea,
ácido 3-{3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-propiónico etil éster,
ácido {3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-acético etil éster,
ácido {3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido-acético metil éster,
ácido 3-{3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-propiónico metil éster,
ácido {3-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-acético etil éster,
ácido 3-{3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-3-oxo-propiónico etil éster,
1-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-(2-hidroxi-etil)-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-(2-hidroxi-propil)-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-(3-hidroxi-propil)-urea,
1-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-(2-hidroxi-propil)-urea,
1-(2-cloro-etil)-3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea, y
1-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-(3-hidroxi-propil)-urea.
Hay que destacar que los compuestos de la fórmula I se pueden derivar a grupos funcionales para dar derivados los cuales sean capaces de realizar la conversión para volver a dar los compuestos parentales in vivo. De modo adicional, cualquier equivalente aceptable fisiológicamente de los compuestos de la fórmula I, los cuales sean capaces de producir los compuestos parentales de la fórmula I in vivo, se encuentran dentro del alcance de esta invención.
El compuesto de la fórmula I se puede preparar a partir del compuesto de fórmula V, siguiendo el siguiente Esquema de Reacción:
Esquema de reacción
2
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente, R^{42} es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros no sustituídos o monosustituídos unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, el anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos de azufre, oxígeno o nitrógeno, con un heteroátomo que es nitrógeno el cual se encuentra junto al átomo de carbono que conecta el anillo; dicho anillo heteroaromático monosustituído se encuentra monosustituído en una posición de átomo de carbono del anillo diferente que no sea adyacente a dicho átomo de carbono de conexión con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, halo, nitro, ciano, -(CH_{2})_{n}-OR^{6}, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{7}, -(CH_{2})_{n}-C(O)NHR^{6}, -C(O)-C(O)OR^{8},-(CH_{2})_{n}-NHR^{6}, en donde en donde R^{6}, R_{7}, R^{8} y n son como se han definido anteriormente; R^{15} es hidrógeno o alquilo inferior; y R^{41} es alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxi alquilo inferior, halo alquilo inferior o -(CH_{2})_{n}-C(O)OR_{5}, en donde R_{5} es hidrógeno o alquilo inferior y n es como se ha definido anteriormente.
Los ácidos carboxílicos y sus ésteres de alquilo inferior de la fórmula V en donde uno de R^{1} y R^{2} es nitro, ciano, tio, amino, cloro, bromo, o yodo y el otro es hidrógeno se encuentran disponibles de forma comercial. En los casos en que sólo los ácidos carboxílicos se encuentran disponibles de forma comercial, ellos se pueden convertir en los correspondientes ésteres de alcoholes de alquilo inferior utilizando cualquier método de esterificación convencional. Todas las reacciones de aquí en adelante se han llevado a cabo con ésteres de alquilo inferiores de ácidos carboxílicos de la fórmula V. Los compuestos sustituídos con amino de la fórmula V se pueden convertir en otros sustituyentes bien antes o bien después de que se haya realizado la conversión a los compuestos de fórmulas I-a, I-b, I-c o I-d. A este respecto, los grupos amino se pueden diazotizar para dar el correspondiente compuesto de diazonio, el cual in situ puede reaccionar con el deseado alquilo inferior tiol, perfluoro-alquilo inferior tiol (ver por ejemplo, Baleja, J.D. Synt. Comm. 1984, 14, 215; Giarn, C. S.; Kikukawa, K., J. Chem. Soc, Chem. Comm. 1980, 756; Kau, D.; Krushniski, J. H.; Robertson, D. W. J. Labelled Compd Rad. 1985, 22, 1045; Oade, S.; Shinhama, K.; Kim, Y. H., Bull Chem Soc. Jpn. 1980, 53, 2023; Baker, B. R.; et al, J. Org. Chem. 1952, 17, 164), o cianuro de metal alcalino-térreo, para dar los correspondientes compuestos de la fórmula V, en donde uno de los sustituyentes es alquilo inferior tio, perfluoro-alquilo inferior tio, o ciano, y el otro es hidrógeno. Si se desea, los compuestos alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio se pueden convertir en los correspondientes compuestos sustituídos por alquilo inferior sulfonilo o perfluoro-alquilo inferior sulfonilo de la fórmula V por oxidación. Cualquier método convencional de oxidación de los sustituyentes de alquil tio a sulfonas se pueden utilizar para llevar a cabo esta conversión.
Si se desea producir compuestos de la fórmula V en donde R^{1} y R^{2} es un grupo alquilo inferior o perfluoro-alquilo inferior, los correspondientes compuestos sustituídos por halo de la fórmula V se pueden utilizar como materiales de partida. Cualquier método convencional que permita convertir un grupo halo aromático en el correspondiente grupo alquilo (ver por ejemplo, Katayama, T.; Umeno, M., Chem. Lett. 1991, 2073; Reddy, G. S.; Tam., Organometallics, 1984, 3, 630; Novak, J.; Salemink, C. A., Síntesis, 1983, 7, 597; Eapen, K. C.; Dua, S. S.; Tamboroski, C., J. Org. Chem. 1984, 49, 478; Chen, Q.-Y.; Duan, J.-X. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1993, 1389; Clark, J. H.; McClinton, M. A.; Jona, C. W.; Landon, P.; Bisohp, D.; Blade, R^{1} J., Tetrahedron Lett. 1989, 2133; Powell, R^{1} L.; Heaton, C. A, patente estadounidense 5113013) se puede utilizar para llevar a cabo esta conversión. Por otro lado, el sustituyente tio se puede oxidar para dar un grupo -SO_{3}H el cual se puede convertir en -SO_{2}Cl el cual reacciona con amoníaco para formar el sustituyente sulfonamida -S(O)_{2}-NH_{2}. Si se desea producir compuestos de la fórmula V en donde uno o ambos de R^{1} y R^{2} es hidroxiamino, los correspondientes compuestos amino se pueden utilizar como materiales de partida y se pueden convertir en los compuestos correspondientes en donde R^{1} y/o R^{2} son hidroxiamino. Cualquier método convencional que pueda convertir un grupo amino a el correspondiente compuesto hidroxiamino aromático se puede utilizar para llevar a cabo esta conversión.
Los ácidos carboxílicos o ésteres de alquilo inferior de la fórmula V en donde tanto R^{1} como R^{2} son cloro o flúor se encuentran disponibles de forma comercial. En los casos en que sólo los ácidos carboxílicos se encuentren disponibles, ellos se pueden convertir en los correspondientes ésteres de alcoholes de alquilo inferior utilizando cualquier método de esterificación convencional. Para producir el compuesto de la fórmula V en donde ambos R^{1} y R^{2} son nitro, se puede utilizar 3,4-dinitrotolueno como material de partida. Este compuesto se puede convertir en el correspondiente ácido 3,4-dinitrofenil acético. Esta conversión se puede llevar a cabo bien antes o bien después de que el compuesto de la fórmula V se convierta en los compuestos de las fórmulas I-a, I-b, I-c o I-d. Cualquier método convencional que pueda convertir un grupo aril metilo en el correspondiente ácido aril acético se puede utilizar para llevar a cabo esta conversión (ver por ejemplo, Clark, R. D.; Muchowski, J. M.; Fisher, L. E.; Flippin, L. A.; Repke, D. B.; Souchet, M, Synthesis, 1991, 871). Los compuestos de la fórmula V en donde ambos sustituyentes R^{1} y R^{2} son amino se pueden obtener del correspondiente compuesto dinitro de la fórmula V, descrito anteriormente. Cualquier método convencional que reduzca un grupo nitro en una amina se puede utilizar para llevar a cabo esta conversión. El compuesto de la fórmula V en donde ambos R^{1} y R^{2} son grupos amina se pueden utilizar para preparar el correspondiente compuesto de la fórmula V en donde ambos R^{1} y R^{2} son yodo o bromo mediante una reacción de diazotización. Cualquier método convencional que convierta el grupo amino en un grupo yodo o bromo (ver por ejemplo, Lucas, H. J.; Kennedy, E. R. Org. Synt. Coll. Vol. II 1943, 351) pues se puede utilizar para llevar a cabo esta conversión. Si se desea producir compuestos de la fórmula V, en donde ambos R^{1} y R^{2} son grupos alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio, el compuesto de la fórmula V en donde R^{1} y R^{2} son amino se puede utilizar como material de partida. Cualquier método convencional que convierta el grupo aril amino an un grupo aril tioalquilo se puede utilizar para llevar a cabo esta conversión. Si se desea producir compuestos de la fórmula V en donde R^{1} y R^{2} son alquilo inferior sulfonilo o alquilo perfluoro inferior sulfonilo, los correspondientes compuestos de la fórmula V en donde R^{1} y R^{2} son alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio se pueden utilizar como material de partida. Cualquier método convencional que oxide los sustituyentes alquil tio a sulfonas se puede utilizar para llevar a cabo esta conversión.
Si se desea producir compuestos de la fórmula V, en donde ambos R^{1} y R^{2} se sustituyen por grupos alquilo inferior o perfluoro-alquilo inferior, los correspondientes compuestos sustituídos por halo de la fórmula V se pueden utilizar como materiales de partida. Cualquier método convencional que convierta un grupo halo aromático en el correspondiente grupo alquilo o perfluoro-alquilo inferior se pueden utilizar para llevar a cabo esta conversión.
Si se desea producir compuestos de la fórmula V, en donde uno o ambos de R^{1} y R^{2} se sustituyen con sulfonamido, los correspondientes compuestos en donde uno o ambos de R^{1} y R^{2} se sustituyen con nitro se pueden utilizar como materiales de partida. Cualquier método estándar que convierta un compuesto nitrofenilo en el correspondiente compuesto sulfonamidofenilo se pueden utilizar para llevar a cabo esta conversión.
Los ácidos carboxílicos que corresponden a los compuestos de la fórmula V en donde uno de R^{1} y R^{2} es nitro y el otro es halo son conocidos a través de la literatura (ver para ácido 4-cloro-3-nitrofenil acético, Tadayuki, S.; Hiroki, M.; Shinji, U.; Mitsuhiro, S. Japanese patent, JP 71-99504, Chemical Abstracts 80: 59716; ver para ácido 4-nitro-3-clorofenil acético, Zhu, J.; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Chastanet, J.; Rousssi, G. J. Org. Chem. 1995, 60, 6389; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Zhu, J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1279). Estos ácidos carboxílicos se pueden convertir en los correspondientes ésteres de alquilo inferior utilizando cualquiera de los métodos convencionales de esterificación. Así, si se desea producir el compuesto de la fórmula V en donde uno de R^{1} y R^{2} es nitro y el otro es alquilo inferior tio o perfluoroalquilo inferior tio, el compuesto correspondiente en donde uno de R^{1} y R^{2} es nitro y el otro es cloro se pueden utilizar como material de partida. En esta reacción, se puede utilizar cualquier método convencional de desplazamiento nucleofílico del grupo aromático clorado con un alquil inferior tiol (ver por ejemplo, Singh, P.; Batra, M. S.; Singh, H. J. Chem. Res.-S 1985 (6), S204; Ono, M.; Nakamura, Y.; Sata, S.; Itoh, I, Chem. Lett, 1988, 1393; Wohrle, D.; Eskes, M.; Shigehara, K.; Yamada, A, Synthesis, 1993, 194; Sutter, M.; Kunz, W, patente estadounidense 5169951).
Una vez que los compuestos de la fórmula V en donde uno de R^{1} y R^{2} es nitro y el otro es alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio se encuentran disponibles de forma comercial, ellos se pueden convertir en los correspondientes compuestos de la fórmula V en donde uno de R^{1} y R^{2} es nitro y el otro es alquilo inferior sulfonilo o perfluoro-alquilo inferior sulfonilo utilizando procedimientos convencionales de oxidación.
Si se desea producir compuestos de la fórmula V en donde uno de R^{1} y R^{2} es amino y el otro es alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio, el compuesto correspondiente en donde uno de R^{1} y R^{2} es nitro y el otro es alquilo inferior tio o perfluoroalquilo inferior tio se pueden utilizar como materiales de partida. Cualquier método convencional que pueda reducir un grupo nitro aromático en una amina se puede utilizar para llevar a cabo esta conversión.
Si se desea producir compuestos de la fórmula V en donde uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior tio y el otro es perfluoro-alquilo inferior tio, el compuesto correspondiente en donde uno de R^{1} y R^{2} es amino y el otro es alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio se puede utilizar como material de partida. Cualquier método convencional que permita diazotizar un grupo amino aromático y reaccionar in situ con el deseado alquilo inferior tiol se pueden utilizar para llevar a cabo esta conversión.
Si se desea producir compuestos de la fórmula V en donde uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior sulfonilo y el otro es perfluoro-alquilo inferior sulfonilo, los correspondientes compuestos en donde uno de R^{1} y R^{2} es alquilo inferior tio y el otro es perfluoro-alquilo inferior tio, se pueden utilizar como materiales de partida. Cualquier método convencional que permita oxidar un grupo tio éter aromático al correspondiente grupo sulfona se pueden utilizar para llevar a cabo esta conversión.
Si se desea producir compuestos de la fórmula V en donde uno de R^{1} y R^{2} es halo y el otro es alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio, los correspondientes compuestos en donde uno de R^{1} y R^{2} es amino y el otro es alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio se pueden utilizar como materiales de partida. Cualquier método convencional que permita diazotizar un grupo amino aromático y que permita la conversión de él in situ en un haluro aromático se puede utilizar para llevar a cabo esta conversión.
Si se desea producir compuestos de la fórmula V en donde uno de R^{1} y R^{2} es halo y el otro es alquilo inferior sulfonilo o perfluoro-alquilo inferior sulfonilo, los correspondientes compuestos en donde uno de R^{1} y R^{2} es halo y el otro es alquilo inferior tio o perfluoroalquilo inferior tio se pueden utilizar como materiales de partida. Cualquier método convencional que permita oxidar un tio éter aromático en la correspondiente sulfona se pueden utilizar para llevar a cabo esta conversión. Si se desea producir compuestos de varias combinaciones de grupos alquilo inferior y perfluoro-alquilo inferior de compuestos de la fórmula V, los correspondientes compuestos sustituídos con halo de la fórmula V se pueden utilizar como materiales de partida. Cualquier método convencional que permita convertir un grupo halo aromático en el correspondiente grupo alquilo se puede utilizar para llevar a cabo esta conversión.
Si uno desea preparar el compuesto de la fórmula V en donde uno de R^{1} y R^{2} es nitro y el otro es amino, el compuesto de la fórmula V en donde uno de R^{1} y R^{2} es nitro y otros es cloro se puede utilizar como material de partida. El sustituyente cloro en el anillo de fenilo se puede convertir en un sustituyente de yodo (ver por ejemplo, Bunnett, J. F.; Conner, R. M.; Org. Synt. Coll Vol V, 1973, 478; Clark, J. H.; Jonas, C. W. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 1409), el cual puede reaccionar con un agente de transferencia de azida para formar la correspondiente azida (ver por ejemplo, Suzuki, H.; Miyoshi, K.; Shinoda, M. Bull. Chem. Soc. Jpn, 1980, 53, 1765). Esta azida se puede reducir de forma convencional para formar el sustituyente amina mediante la reducción de ella con agentes de reducción habitualmente utilizados para convertir azidas en aminas (ver por ejemplo, Soai, K.; Yokoyama, S.; Ookawa, A. Síntesis, 1987, 48).
Para preparar el compuesto de la fórmula V en donde uno de R^{1} y R^{2} es ciano y el otro es amino, el compuesto de la fórmula V en donde uno de R^{1} y R^{2} es nitro y el otro es amino se puede utilizar como material de partida. El grupo amino se convierte en ciano por medios convencionales de conversión de aril-amino en aril-ciano, por ejemplo por diazotización con un agente de transferencia de cianuro tal como cianuro cuproso. El grupo nitro se convierte en un grupo amino como se describe anteriormente.
Si se desea convertir compuestos que se encuentran disponibles de forma comercial en compuestos de la fórmula V en donde uno de R^{1} y R^{2} es ciano y el otro es cualquiera de los otros sustituyentes descritos anteriormente, el compuesto de la fórmula V en donde uno de R^{1} y R^{2} es nitro y el otro es halo se usa como material de partida. Con este material de partida el nitro se convierte en ciano y el halo se convierte en el deseado sustituyente R^{1} o R^{2}.
Si se desea producir el compuesto de la fórmula V en donde ambos R^{1} y R^{2} son ciano, éste se puede preparar como se ha descrito hasta aquí a partir de compuestos en donde R^{1} y R^{2} son amino mediante diazotización y reacción con un agente de transferencia de cianuro tal como cianuro cuproso.
Si se desea producir el compuesto de la fórmula V en donde uno de R^{1} o R^{2} es -C(O)OR_{5}, este compuesto se puede formar a partir del compuesto correspondiente en donde R^{1} y R^{2} es un grupo amino mediante la conversión del grupo amino en una sal de diazonio, reaccionando la sal de diazonio con ácido hidrohálico para formar el correspondiente haluro y entonces reaccionando este haluro con un reactivo de Grignard para producir el correspondiente ácido el cual puede ser esterificado. Por otro lado, si uno desea producir el compuesto de la fórmula V en donde ambos R^{1} y R^{2} son grupos de ácido carboxílico. Este compuesto puede ser producido como se describe anteriormente a partir del compuesto correspondiente de la fórmula V en donde ambos R^{1} y R^{2} son grupos amino. Del mismo modo, los grupos amino en el compuesto de la fórmula V se pueden convertir al correspondiente compuesto en donde R^{1} o ambos de R^{1}o R^{2} es -OR^{5} mediante la simple reacción del grupo amino con nitrato de sodio en ácido sulfúrico para convertir el grupo amino en un grupo hidroxi y por lo tanto, esterificando, si se desea, el grupo hidroxi.
Los sustituyentes los cuales forman R^{1} y R^{2} se pueden añadir al anillo tras la conversión del compuesto de fórmula XII en los compuestos de fórmulas I-a, I-b, I-c o I-d. Por lo tanto, todas las reacciones descritas para producir varios sustituyentes de R^{1} y R^{2} en el compuesto de fórmula I se pueden también llevar a cabo en los compuestos de fórmulas I-a, I-b I-c o I-d.
En el primer paso de este Esquema de Reacción, el haluro de alquilo de la fórmula VI reacciona con el compuesto de la fórmula V, para producir el compuesto de la fórmula VII. En esta reacción, si en los compuestos de la fórmula V, R^{1} o R^{2} es un grupo amino, dicho grupo amino tiene que ser protegido antes de llevar a cabo la reacción de alquilación con el haluro de alquilo de la fórmula VI. El grupo amino se puede proteger con cualquier grupo eliminable por ácido convencional (por ejemplo, para el grupo t-butiloxicarbonoílo ver, Bodanszky, M. Principles de Peptide Chemistry, Springer-Verlag, New York, 1984, p 99). El grupo protector debe ser eliminado de los grupos amino tras la preparación de los correspondientes compuestos protegidos de amina de las fórmulas I-a, I-b, I-c o I-d para obtener las correspondientes aminas. El compuesto de la fórmula V es un ácido orgánico que presenta un átomo de carbono alfa y el compuesto de la fórmula VI es un haluro de alquilo así que la alquilación se produce en el átomo de carbono alfa de este ácido carboxílico. Esta reacción se lleva a cabo por cualquiera de los medios convencionales de alquilación del átomo de carbono alfa de un éster de alquilo inferior de un ácido carboxílico. Generalmente, en estas reacciones de alquilación no se da ninguna reacción entre el haluro de alquilo y el anión generado del éster de ácido acético. el anión se puede generar utilizando una base orgánica fuerte tal como litio diisopropilamida, n-butil litio así como otras bases orgánicas de litio. Al llevarse a cabo esta reacción, se utilizan los solventes de éter de bajo punto de ebullición tales como tetrahidrofurano a bajas temperaturas, prefiriéndose entre -80ºC y -10ºC. Sin embargo, se puede utilizar cualquier temperatura entre -80ºC hasta temperatura ambiente.
El compuesto de la fórmula VII se puede convertir en el compuesto de fórmula XII mediante cualquiera de los procedimientos convencionales para convertir un éster de ácido carboxílico en un ácido. El compuesto de la fórmula XII se puede entonces condensar con el compuesto de la fórmula VIII mediante acoplamiento peptídico convencional para producir el compuesto de la fórmula I-d. Al llevar a cabo esta reacción, se puede utilizar cualquier método convencional de condensación de una amina primaria con un ácido carboxílico para llevar a cabo esta conversión. Los compuestos amino heteroaromáticos requeridos de la fórmula VIII se encuentran disponibles de forma comercial o se pueden preparar a partir de la literatura presentada. Los heteroaromáticos de la fórmula VIII, en donde uno de la sustituciones es -(CH_{2})nCOOR^{7}, en donde n = 0, 1, 2, 3, o 4 se pueden preparar a partir del correspondiente ácido carboxílico. Se pueden utilizar cualquiera de los métodos convencionales de homologación de carbono para convertir un ácido carboxílico inferior en sus homólogos superiores (ver por ejemplo, Skeean, R. W.; Goel, O. P. Synthesis, 1990, 628) los cuales entonces se pueden convertir en los correspondientes ésteres de alquilo inferiores utilizando cualquiera de los métodos de esterificación. Los heteroaromáticos de fórmula VIII, en donde uno de las sustituciones reivindicadas es -(CH_{2})_{n}OR^{6}, en donde n = 0, 1, 2, 3, o 4 se pueden preparar a partir del correspondiente ácido carboxílico. Se pueden utilizar cualquiera de los métodos convencionales de homologación de carbono que convierta un ácido carboxílico inferior en sus homólogos superiores, los cuales entonces se pueden convertir en los correspondientes alcoholes utilizando cualquiera de los métodos convencionales de reducción de éster. Los heteroaromáticos de fórmula VIII, en donde uno de los sustituyentes es -COCOOR_{8}, se pueden preparar a partir del correspondiente halógeno. Se puede utilizar cualquier método convencional de acilación para convertir un halógeno aromático o heteroaromático en su derivado de éster de alquilo inferior de ácido oxoacético (ver por ejemplo, Hayakawa, K.; Yasukouchi, T.; Kanematsu, K. Tetrahedron Lett, 1987, 28, 5895).
Por otro lado, el ácido carboxílico de la fórmula XII se puede convertir en la amida de la fórmula IX. Esta reacción se lleva a cabo utilizando medios convencionales para convertir el ácido de fórmula XII en un cloruro de ácido y entonces tratando este cloruro de ácido con amoníaco o un compuesto que produce amoníaco tal como disilazano de hexametilo. Las condiciones las cuales son convencionales para convertir un ácido en un cloruro de ácido se pueden utilizar en este procedimiento. Este cloruro de ácido cuando reacciona bajo condiciones convencionales con amoníaco como se ha descrito produce la amida de la fórmula IX. El compuesto de la fórmula IX cuando reacciona con un alquilo, alquenilo, o -(CH_{2})_{n}C(O)OR_{5} isocianato de fórmula X forma el urea aducto de fórmula I-a. Cualquier método convencional de reacción de un alquilo, alquenilo, o -(CH_{2})_{n}C(O)oR_{5} isocianato con una amida para formar una unión unión con urea se pueden utilizar para formar el compuesto de fórmula I-a.
Cuando R^{41} es un grupo alquenilo inferior en el compuesto de fórmula I-a, este compuesto se puede convertir en el correspondiente grupo hidroxi alquilo inferior por hidroboración convencional en el grupo olefínico para producir el correspondiente grupo hidroxi. El grupo hidroxi, si se desea, se puede convertir en un grupo halo. Cualquier método de halogenación de un grupo hidroxi se puede utilizar de acuerdo con esta invención.
Por otro lado, si se desea producir el compuesto de fórmula I-b, el compuesto de fórmula XII es primero convertido en el éster de metilo de la fórmula XI, y entonces reaccionar con urea para producir el compuesto de fórmula I-b. Esta reacción se lleva a cabo utilizando cualquier medio convencional de reacción de un éster de metilo con urea para formar el correspondiente producto de condensación.
El compuesto de fórmula I-c, por ejemplo el compuesto de fórmula I en donde R^{4} es -C(O)NHR^{40} y R^{40} es -CO-(CH_{2})_{n}-C (O)OR^{6}, se produce a partir de cloruro de monoácido XIII del monoéster del ácido dicarboxílico correspondiente. El cloruro de monoácido XIII se acopla con los compuestos de fórmula I-b utilizando métodos de acoplamiento estándar.
El compuesto de fórmula VII tiene un átomo de carbono asimétrico a través del cual el grupo -CH_{2}R^{3} y el sustituyente amida de ácido se encuentran conectados. De acuerdo con esta invención, la estereoconfiguración preferida de este grupo es R.
Si se desea producir el isómero R o S del compuesto de fórmula I, este compuesto se puede separar en dichos isómeros por medios químicos convencionales. Entre los medios químicos preferidos se encuentra el hacer reaccionar el compuesto de fórmula XII con una base activa ópticamente. Cualquier base activa ópticamente convencional se puede utilizar para llevar a acabo esta resolución. Entre las bases activas ópticamente preferidas se encuentran las bases aminas activas ópticamente tales como alfa-metilbencilamina, quinina, dehidroabietilamina y alfametilnaftilamina. Cualquiera de las técnicas convencionales utilizadas en la resolución de ácidos orgánicos con bases amina orgánicas ópticamente activas se pueden utilizar para llevar a cabo esta reacción.
En el paso de resolución, el compuesto de fórmula XII reacciona con la base amina ópticamente activa en un medio de solvente orgánico inerte para producir sales de la amina ópticamente activa con ambos isómeros R y S del compuesto de la fórmula XII. En la formación de estas sales, las temperaturas y presión no son críticas y la formación de la sal se puede dar a temperatura ambiente y a presión atmosférica. Las sales R y S se pueden separar por cualquier método convencional tal como cristalización fraccional. Tras la cristalización, cada una de las sales se puede convertir en los compuestos respectivos de las fórmula XII en la configuración R y S mediante hidrólisis con un ácido. Entre los ácidos preferidos se encuentran ácidos acuosos diluídos, por ejemplo ácidos acuosos entre 0,001 N y 2N, tales como ácido sulfúrico acuoso o ácido clorhídrico acuoso. La configuración de la fórmula XII la cual se produce por este método de resolución se lleva a cabo a través del completo esquema de reacción para producir el deseado isómero R o S de la fórmula I. La separación de los isómeros R o S se puede conseguir utilizando una hidrólisis enzimática de éster de cualquiera de los ésteres de alquilo inferior correspondientes al compuesto de la fórmula XII (ver por ejemplo, Ahmar, M.; Girard, C.; Bloch, R. Tetrahedron Lett, 1989, 7053), el cual resulta en la formación del correspondiente ácido quiral y éster quiral. El éster y el ácido se pueden separar por cualquier método convencional de separación de un ácido de un éster. El método preferido de resolución de racemados de los compuestos de la fórmula XII es mediante la formación de los correspondientes amidas o ésteres diestereoméricos. Estos ésteres o amidas diestereoméricos se pueden preparar acoplando ácidos carboxílicos de la fórmula XII con un alcohol quiral o una amina quiral. Esta reacción se puede llevar a cabo utilizando cualquier método convencional de acoplamiento de un ácido carboxílico con un alcohol o una amina. Los correspondientes diestereoisómeros de los compuestos de la fórmula XII se pueden entonces separar utilizando cualquiera de los métodos convencionales de separación. Los resultantes ésteres o amidas diestereoméricos puros se pueden entonces hidrolizar para dar los correspondientes isómeros R o S puros. La reacción de hidrólisis se puede llevar a cabo utilizando métodos conocidos y convencionales de hidrólisis de un éster o una amida sin racemización.
Todos los compuestos de la fórmula I los cuales incluyen los compuestos expuestos en los Ejemplos, activaron la glucoquinasa in vitro mediante el procedimiento del Ejemplo A. De esta forma, ellos incrementaron el flujo del metabolismo de la glucosa lo cual incrementa la secreción de insulina. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I son activadores de la glucoquinasa útiles para incrementar la secreción de insulina.
Se comprobaron los siguientes compuestos y se halló que presentaban una excelente actividad in vivo como activadores de la glucoquinasa cuando se administraban de forma oral de acuerdo con el ensayo descrito en el Ejemplo B:
3-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida;
3-Ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-propionamida;
3-Ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluorometano-sulfonil-fenil)-propionamida;
3-Ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida;
ácido 6-[3-Ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionilamino]-nicotínico metil éster;
N-(5-Cloro-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida;
3-Ciclopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluoro-metanosulfonil-fenil)-propionamida;
3-Ciclopentil-N-(5-metil-piridin-2-il)-2-(4-trifluoro-metanosulfonil-fenil)-propionamida;
3-Ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-hidroxi-metil-piridin-2-il)-propionamida;
ácido 6-[3-Ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-propionilamino]-nicotínico metil éster;
3-Ciclopentil-2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida;
3-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-N-piridin-2-il-propionamida;
2-(3-Bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida;
2-(3-Ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida;
2-(4-Cloro-3-nitro-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida;
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida;
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentilpropionamida;
2-[3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil]-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida;
(2R)-3-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonilfenil)-N-tiazol-2-il-propionamida;
2-(3-Bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3-Ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida;
3-Ciclopentil-2-(4-etanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida;
3-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-N-tiazol-2-ilpropionamida; y
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida.
Además, se comprobaron los siguientes compuestos y se halló que presentaban una excelente actividad in vivo como activadores de la glucoquinasa cuando se administraban de forma oral de acuerdo con el ensayo descrito en el Ejemplo B:
1-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-etil-urea;
1-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-metil-urea;
1-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-metil urea;
1-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionil]-3-metil urea;
1-Alil-3-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea;
1-[2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea;
1-[2-(3-Bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea; y
1-[2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclo-pentil-propionil]-3-metil-urea.
En base a su capacidad como activadores de la glucoquinasa, los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar como medicamentos para el tratamiento de la diabetes de tipo II. Por lo tanto, como se mencionado anteriormente, los medicamentos que contengan un compuesto de la fórmula I también son objeto de la presente invención, así como el proceso para la fabricación de dichos medicamentos, dicho proceso comprendiendo uno o más compuestos de la fórmula I y, si se desea, una o más sustancias valiosas terapéuticamente en una forma de administración galénica.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar de forma oral, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración se puede llevar a cabo de modo rectal, por ejemplo utilizando supositorios; localmente o percutáneamente, por ejemplo utilizando ungüentos, cremas, geles o soluciones; o parenteralmente, por ejemplo intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente, intratecalmente o transdérmicamente, utilizando por ejemplo soluciones inyectables. Además la administración se puede llevar a cabo sublingualmente o en forma de aerosol, por ejemplo en forma de spray. Para la preparación de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas o cápsulas de gelatina dura, los compuestos de la presente invención se pueden mezclar con excipientes orgánicos o inorgánicos inertes farmacéuticamente. Ejemplos de excipientes adecuados para comprimidos, grageas o cápsulas de gelatina dura incluyen lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco o ácido esteárico o sales de los mismos. Excipientes adecuados para cápsulas de gelatina blanda incluyen por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc.; de acuerdo con la naturaleza de los ingredientes activos, puede darse el caso de que no se necesite ningún excipiente para las cápsulas de gelatina blanda. Para la preparación de soluciones y jarabes, los excipientes incluyen por ejemplo agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa. Para soluciones inyectables, los excipientes los cuales se podrían utilizar incluyen por ejemplo agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Para los supositorios y aplicación local o percutánea, los escipientes los cuales se podrían utilizar incluyen por ejemplo aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-sólidos o líquidos.
Las composiciones farmacéuticas también pueden contener agentes conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para la variación de la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Como se ha mencionado anteriormente, éstas también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Es un prerequisito que todos los adyuvantes usados en la fabricación de la preparación sean no tóxicos.
Las formas preferidas de aplicación son la administración intravenosa, intramuscular u oral, siendo la forma de administración más preferida la ora. Las dosis en las cuales los compuestos de la fórmula (I) se administran en cantidades efectivas depende de la naturaleza del ingrediente activo específico, la edad y los requerimientos del paciente y el modo de aplicación. En general, las dosis que se consideran se encuentran entre 1-100 mg/kg de peso corporal por día.
Esta invención se entenderá mejor a partir de los siguientes ejemplos, los cuales se muestran con el propósito de ilustrar y no intentan limitar la invención definida en las reivindicaciones que se muestran al final.
Ejemplo 1 (A) 3-Ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
3
Se trató una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propiónico (preparada en el ejemplo 38, 2,0 g, 6,96 mmoles), benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetil-amino)fosfonio hexafluorofosfato (4,62 g, 10,44 mmoles), y 2-aminotiazol (1,05 g, 10,44 mmoles) en cloruro de metileno (50 mL) a 25ºC con trietilamina (2,9 mL, 20,88 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (10 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (1 x 10 mL), una solución acuosa 1N de hidróxido sódico(1 x 10 mL), una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico(1 x 10 mL), y una solución saturada acuosa de cloruro sódico(1 x 10 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexano/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (2,48 g, 96%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 143,5-145,5ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{18}Cl_{2}N2OS (M^{+}) 368,0516, hallado 368,0516.
(B) De forma análoga se obtuvieron
(a) A partir de ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico y ácido 2-(amino-tiazol-4-il)oxo-acético etil éster: ácido {2-[3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionilamino]tiazol-4-il}-oxo-acético etil éster en forma de sólido de color blanco: p.f. 134-136ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{22}C_{12}N_{2}O_{4}S (M+H)^{+} 469,0755, hallado 469,0746.
(b) A partir de ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico y ácido 2-(amino-tiazol-5-il)oxo-acético etil éster: ácido {2-[3-Ciclopentil-2-(3,4-diclo-rofenil)-propionilamino]tiazol-5-il}-oxo-acético etil éster en forma de sólido de color blanco: p.f. 129-131ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{22}Cl_{2}N_{2}O_{4}S (M+H)^{+} 469,0755, hallado 469,0765.
(c) A partir de ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico y ácido (2-amino-tiazol-4-il) acético etil éster: ácido {2-[3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionilamino]tiazol-4-il}-acético etil éster en forma de sólido de color amarillo: p.f. 138-139ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{24}C_{12}N_{2}O_{3}S (M+H)^{+} 455,0963, hallado 455,0960.
(d) A partir de ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico y 2-amino-5-metiltiazol: 3-Ciclo-pentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-propionamida en forma de sólido de color blanco: p.f. 142-143ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{20}C_{12}N_{2}OS (M^{+}) 382,0673, hallado 382,0679.
(e) A partir de ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico y 2-amino-4-metiltiazol: 3-Ciclo-pentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-metil-tiazol-2-il)-propionamida en forma de espuma de color blanco: p.f. 151-152ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{1}H_{20}Cl_{2}N_{2}OS (M+H)^{+} 383,0751, hallado 383,0758.
(f) A partir de ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico y ácido 2-amino-tiazol-4car-boxílico etil éster: ácido 2-[3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionilamino]tiazol-4-carboxílico etil éster en forma de sólido de color blanco: p.f. 104-107ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{22}C_{12}N_{2}O_{3}S (M+H)^{+} 441,0807, hallado 441,0808.
(g) A partir de ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico y ácido 2-amino-tiazol-5-carboxílico etil éster: ácido 2-[3-Ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino]tiazol-5-carboxílico etil éster en forma de sólido de color amarillo claro: p.f. 136-137ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{20}H22C^{1}_{2}N2O3S (M+H)^{+} 441,0807, hallado 441,0803.
(h) A partir de ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico y 2-amino-5-nitrotiazol: 3-Ciclo-pentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-(5-nitrotiazol-2-il)propionamida en forma de sólido de color naranja: p.f. 67-71ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{17}Cl_{2}N_{3}O_{3}S (M+H)^{+} 414,0446, hallado 414,0442.
(i) A partir de ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico y ácido 2-amino-tiazol-4-carboxílico amida: ácido 2-[3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico amida en forma de sólido de color naranja claro: p.f. 120-122ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{19}Cl_{2}N_{3}O_{2}S (M^{+}) 411,0575, hallado 411,0572.
Ejemplo 2 2-(4-Bromo-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida
4
Una solución de diisopropilamina (7,7 mL, 54,88 mmoles) en tetrahidrofurano seco (23 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (10 mL) se enfrió a -78ºC en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (22,0 mL, 54,88 mmoles). La resultante mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4-bromofenil acético (5,62 g, 26,13 mmoles) en tetrahidrofurano seco (23 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2 (1H)-pirimidinona (10 mL). La mezcla de reacción se volvió de color oscuro y se dejó agitando a -78ºC durante 1 hora, entonces, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (5,76 g, 27,44 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentando a 25ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se paró con agua y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso se acidificó utilizando una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico. La capa acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(4-bromofenil)-3-ciclopentil-propiónico (3,88 g. 50%) en forma de sólido de color amarillo claro: p.f. 91-93ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{14}H_{17}BrO_{2} (M^{+}) 296,0412, hallado 296,0417.
Una solución de ácido 2-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (1,01 g, 3,39 mmoles) en cloruro de metileno (8,5 OIL) se trató con 2 gotas de N,N-dimetilformamida seca. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y entonces se trató con cloruro de oxalilo (3 mL, 33,98 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y entonces se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El resultante aceite de color amarillo se disolvió en una pequeña cantidad de cloruro de metileno y lentamente se añadió a una solución enfriada (0ºC) de 2-aminotiazol (680,6 mg, 6,79 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (1,2 mL, 6,79 mmoles) en cloruro de metileno (17 mL). La resultante mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y entonces a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (200 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (2 x 100 mL), se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 100 mL), y se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL). La capa orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar 2-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (1,23 g, 95%) en forma de sólido de color naranja el cual se usó en reacciones posteriores sin llevar a cabo más purificaciones. Una muestra analítica fue recristalizada a partir de acetato de etilo para proporcionar un sólido cremoso: p.f. 201-202ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{19}BrN_{2}OS (M^{+}) 378,0401, hallado 378,0405.
Ejemplo 3 (A) 3-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
5
Una solución de diisopropilamina (3,3 mL, 23,5 mmoles) en tetrahidrofurano seco (50 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (10 mL) se enfrió a -78ºC en nitrógeno y entonces se trató con una solución 10M de n-butil-litio en hexanos (2,35 mL, 23,5 mmoles). La mezcla de reacción de color amarillo se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4-metilsulfonilfenil acético (2,40 g, 11,2 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. Tras aproximadamente media hora de haber añadido el ácido metilsulfonilfenil acético en tetrahidrofurano seco, se formó un precipitado. Por la adición posterior del remanente ácido 4-metilsulfonilfenil acético en tetrahidrofurano seco, la mezcla de reacción se volvió de naturaleza espesa. Tras completar la adición del ácido 4-metilsulfonil acético en tetrahidrofurano seco, la mezcla de reacción se volvió muy espesa y fue difícil de agitarla. Una cantidad adicional de tetrahidrofurano seco (20 mL) se añadió a la mezcla de reacción espesa, y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 45 minutos, momento en el que se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (2,35 g, 11,2 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC y así se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (100 mL), y la mezcla de reacción resultante de color amarillo se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso se acidificó a pH= 2 mediante ácido clorhídrico concentrado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre magnesio sulfato, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 1/3 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil) propiónico (1,80 g, 52%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 152-154ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{20}O4S (M^{+}) 296,1082, hallado 296,1080.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil) propiónico (4,91 g, 16,56 mmoles) y tnfenilfosfina (6,52 g, 24,85 mmoles) en cloruro de metileno (41 mL) se enfriaron a 0ºC y entonces se trataron con N-bromosuccinimida (5,01 g, 28,16 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción color cambió de color amarillo claro a amarillo oscuro y después a marrón. Tras la completa adición de N-bromosuccinimida, la mezcla de reacción se calentó a 25ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción de color marrón se trató entonces con 2-aminotiazol (4,98 g, 49,69 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 19 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo remanente de color negro se diluyó con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (400 mL) y entonces se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo entonces 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2il-propionamida (4,49 g, 72%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 216-217ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{22}N_{2}O_{3}S_{2} (M^{+}) 378,1072, hallado 378,1071.
B) De forma análoga se obtuvieron
(a) A partir de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metano-sulfonil-fenil) propiónico y ácido 2-aminotiazol-4-carboxílico metil éster: ácido 2-[3-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonilfenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico metil éster en forma de sólido tanino: p.f. 126128ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{24}N_{2}O_{5}S_{2} (M^{+}) 436,1127, hallado 436,1119.
(b) A partir de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metano-sulfonil-fenil) propiónico y ácido 2-aminotiazol-4-carboxílico etil éster: ácido 2-[3-Ciclopentil-2-(4-metano-sulfonilfenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico etil éster en forma de sólido de color amarillo claro: p.f. 101-103ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{26}N_{2}O_{5}S_{2} (M^{+}) 450,1283, hallado 450,1284.
(c) A partir de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil) propiónico y metil-2amino-4-tiazolacetato: ácido {2-[3-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)propionilamino]-tiazol-4-ilo}-acético metil éster en forma de sólido de color amarillo: p.f. 63-65ºC; EIHRMS m/ e calculado para C_{21}H_{26}N_{2}O_{5}S_{2} (M^{+}) 450,1283, hallado 450,1294.
(d) A partir de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)propiónico y etil-2-amino-4-tiazolacetato: ácido {2-[3-Ciclopentil-2-(4-metanosul-fonil-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético etil éster en forma de sólido de color amarillo claro: p.f. 61-63ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{22}H_{28}N_{2}O_{5}S_{2} (M^{+}) 464,1440, hallado 464,1431.
Ejemplo 4 2-(4-Amino-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida
6
Una solución de 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (preparada en el ejemplo 22, 345 mg, 1,0 mmoles) en acetato de etilo (100 mL) se trató con paladio al 10% en carbón activado (34,5 mg). La mezcla de reacción se agitó bajo gas de hidrógeno a 60 psi a 25ºC durante 6 horas. El catalizador se filtró entonces a través de un filtro de celite (acetato de etilo). El filtrado se concentró al vacío para dar 2-(4-amino-fenil)3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (288,3 mg, 91,4%) en forma de sólido de color amarillo: p.f. 102-107ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{21}N_{3}OS (M^{+}) 315,1405, hallado 315,1401.
Ejemplo 5 2-(3-Amino-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida
7
Una solución de ácido (3-nitro-fenil)-acético (5,0 g, 27,6 mmoles) en metanol (50 mL) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 48 horas. La reacción entonces se concentró al vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (50 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 25 mL), agua (1 x 50 mL), y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar ácido (4-nitro-fenil)-acético metil éster (5,27 g, 97,9%) en forma de sólido de color amarillo pálido: p.f. 29-30ºC; EI-HRMS m/ e calculado para C_{9}H_{9}NO_{4} (M^{+}) 195,0531, hallado 195,0532.
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (43,3 mL de una solución stock 0,3M, 12,99 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (3-nitro-fenil)-acético metil éster (2,45 g, 12,56 mmoles) en tetrahidrofurano/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (32 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45 minutos. Entonces se añadió Yodometilciclopentano (2,78 g, 13,23 mmoles) en 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (2,78 mL), y la mezcla se agitó a -78ºC durante 3 horas. La reacción se calentó a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción fue entonces parada por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (25 mL) y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (2 x 25 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(3-nitro-fenil)-propiónico metil éster (1,63 g, 46,8%) como aceite de color amarillo pálido: EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{19}NO_{4} (M^{+}) 277,1314, hallado 277,1317.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(3-nitro-fenil)-propiónico metil éster (0,55 g, 2,0 mmoles) en tetrahidrofurano/agua (10 mL, 3:1) se trató con hidróxido de litio (185 mg, 4,40 mmoles). La reacción se agitó a 25ºC durante 48 horas. Entonces el tetrahidrofurano se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con éter (1 x 20 mL). La capa acuosa se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N. El producto se extrajo en cloruro de metileno (3 x 25 mL), se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (2 x 25 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para dar ácido 3-ciclopentil-2-(3-nitro-fenil)-propiónico (0,48 g, 91,9%) en forma de sólido tanino: p.f. 95-99ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{14}H_{17}NO_{4} (M^{+}) 263,1157, hallado 263,1156.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(3-nitro-fenil)-propiónico (432 mg, 1,64 mmol) en cloruro de metileno (16 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,90 mL, 1,80 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos y a 25ºC durante 1,2 horas. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de 2-aminotiazol (361,4 mg, 3,61 mmoles) en tetrahidrofurano (16 mL) y N,N-diisopropiletilamina (0,70 mL, 3,93 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 6 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 70/30 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(nitrofenil)-N-tiazol-2-ilpropionamida (409,3 mg, 72,2%) en forma de sólido tanino: p.f. 171-174ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{19}N_{3}O_{3}S (M^{+}) 345,1147, hallado 345,1153.
Una solución de 3-ciclopentil-2-(nitrofenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (327,8 mg, 0,95 mmoles) en acetato de etilo (25 mL) se trató con paladio al 10% en carbón activado. La mezcla de reacción se agitó bajo gas de hidrógeno a 60 psi a 25ºC durante 3 horas. El catalizador se filtró entonces a través de un filtro de celite (acetato de etilo). El filtrado se concentró al vacío para dar 2-(3-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (310 mg, 100%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 158-160ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{21}N_{3}OS (M^{+}) 315,1405, hallado 315,1405.
Ejemplo 6 2-(3-Cloro-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida
8
Ácido (3-cloro-fenil)-acético (6,03 g, 0,03 moles) se disolvió en etanol (37,7 mL) y se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 horas. La reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (3-cloro-fenil)-acético etil éster (6,10 g, 86,8%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{11}ClO_{2} (M^{+}) 198,0448, hallado 198,0442.
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (23 mL de una solución stock 0,31M, 7,13 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (3-cloro-fenil)-acético etil éster (1,28 g, 6,48 mmoles) en tetrahidrofurano/ hexametilfosforamida (16,1 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (1,50 g, 7,13 mmoles) en hexametilfosforamida (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 4 horas. La reacción se calentó a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción fue entonces parada por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 mL). Esta mezcla se depositó en agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 75/25 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propiónico etil éster (1,70 g, 93%) en forma de aceite de color amarillo: EI-MS m/e calculado para C_{16}H_{21}ClO_{2} (M^{+}) 280,1230, hallado 280,1238.
Una mezcla de ácido 2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propiónico etil éster (1,70 g, 6,05 mmoles) y metil urea (673 mg, 9,08 mmoles) en una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso, 17,3 mL, 12,1 mmoles) fue sometida a reflujo a 100ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 75/25 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea (149,1 mg, 8%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 52-55ºC; EIHRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}ClN_{2}O_{2} (M^{+}) 308,1292, hallado 308,1287. El éster de metilo del material de partida se recogió de la mezcla de reacción por transesterificación.
Una mezcla de ácido 2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (113 mg, 0,42 mmoles) y 2-aminotiazol (84 mg, 0,84 mmoles) en una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso, 2,4 mL, 1,69 mmoles) fue sometida a reflujo a 100ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2-(3-cloro-fenil)-3ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (87 mg, 53%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 138,8141,2ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{19}ClN_{2}OS (M^{+}) 334,0906, hallado 334,0907.
Ejemplo 7 2-(4-Cloro-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida
9
Una solución de ácido (4-cloro-fenil)-acético (6,29 g, 0,03 moles) en etanol (38,4 mL) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 horas. La reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (4-cloro-fenil)-acético etil éster (6,45 g, 88%) en forma de sólido de color amarillo pálido: p.f. 39-41ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{11}ClO_{2} (M^{+}) 198,0448, hallado 198,0452.
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (23,0 mL de una solución stock 0,31M, 7,13 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (4-cloro-fenil)-acético etil éster (1,28 g, 6,48 mmoles) en tetrahidrofurano/ hexametilfosforamida (16,1 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (1,50 mg, 7,13 mmoles) en hexametilfosforamida (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 4 horas. La reacción se calentó a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción fue entonces parada por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 mL). Esta mezcla se depositó en agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 75/25 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propiónico etil éster (1,65 g, 90,9%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}Cl_{2}O_{2} (M^{+}) 280,1230, hallado 280,1227.
Una mezcla de ácido 2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propiónico etil éster (1,65 g, 5,89 mmoles) y metil urea (654 mg, 8,83 mmoles) en una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso, 16,9 mL, 11,78 mmoles) fue sometida a reflujo a 100ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 75/25 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1-[2-(4-cloro-fenil)-3ciclopentil-propionil]-3-metil-urea (105,3 mg, 5,8%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 145-147ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{2l}ClN_{2}O_{2} (M^{+}) 308,1292, hallado 308,1291. El éster de metilo del material de partida se recogió de la mezcla de reacción por transesterificación.
Una mezcla de ácido 2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (648 mg, 2,43 mmoles) y 2-aminotiazol (487 mg, 4,86 mmoles) en una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso, 14,0 mL, 9,72 mmol) fue sometida a reflujo a 100ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (286 mg, 35%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 156,6-159,8ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{19}ClN_{2}OS (M^{+}) 334,0906, hallado 334,0910.
Ejemplo 8 3-Ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluorometil-fenil)-propionamida
10
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (23 mL de una solución stock 0,31 M, 7,13 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con (4-trifluorometil-fenil)-ácido acético (693 mg, 3,4 mmoles) en tetrahidrofurano/hexametilfosfo-
ramida (8,5 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos. Entonces se añadió Yodometilciclopentano (784 mg, 3,7 mmoles) en hexametilfosforamida. La mezcla se agitó a -78ºC durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción fue entonces parada por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL). El exceso de solvente se eliminó al vacío. El residuo se acidificó a pH= 1 con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico. Entonces la mezcla se depositó en agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 75/25 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometil-fenil)-propiónico (634,9 mg, 65%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 94-95ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{17}F_{3}O_{2} (M^{+}) 309,1079, hallado 309,1072.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluo-rometil-fenil)-propiónico (185 mg, 0,64 mmoles) en cloruro de metileno (6,5 mL) se enfrió a 0ºC y se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,35 mL, 0,71 mmoles) y unas pocas gotas de N,1V-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y a 25ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de 2-aminotiazol (142 mg, 1,42 mmol) en tetrahidrofurano (3,23 mL) y N,N-diisopropiletilamina (0,27 mL, 1,55 mmoles). La solución se agitó a 25ºC durante 5 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-Ntiazol-2-il-2-(4-trifluorometil-fenil)-propionamida (127 mg, 53,3%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 210-212ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{19}F_{3}N_{2}OS (M^{+}) 368,1175, hallado 368,1170.
Ejemplo 9 3-Ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida 
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11
Una solución de diisopropilamina (3,2 mL, 23,16 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10,3 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (3,4 mL) se enfrió a -78ºC en nitrógeno y entonces se trató con una solución 10 M de n-butil-litio en hexanos (2,3 mL, 23,16 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4-(metiltio)fenil acético (2,01 g, 11,03 mmol) en tetrahidrofurano seco (10,3 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona (3,4 mL). La mezcla de reacción se dejó agitando a -78ºC durante 1 hora, entonces, una solución de yodometilciclopentano (2,55 g, 12,13 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se dejó calentándose a 25ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se paró con agua y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)ácido propiónico (1,01 g, 35%) en forma de sólido cremoso: p.f. 91-93ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{20}O_{2}S (M^{+}) 264,1184, hallado 264,1177.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metil-sulfanil-fenil) propiónico (200 mg, 0,76 mmoles) y trifenilfosfina (198 mg, 0,76 mmoles) en cloruro de metileno (2 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se tratón con N-bromosuccinimida (150 mg, 0,84 mmoles) en pequeñas porciones. Tras la completa adición de N-bromosuccinimida, la mezcla de reacción se calentó a 25ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminotiazol (160 mg, 1,60 mmoles), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo remanente se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó posteriormente con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre magnesio sulfato, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-Ntiazol-2-il-propionamida en forma de sólido de color amarillo. La recristalización a partir de 2/1 hexanos/acetato de etilo proporcionó 3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-N-tiazol-2-il propionamida pura (114 mg, 44%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 195-196ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{22}N_{2}OS2 (M^{+}) 346,1174, hallado 346,1171.
Ejemplo 10 3-Ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluorometilSulfanil-fenil)-propionamida
12
Una solución de diisopropilamina (2,4 mL, 16,80 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7,5 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (2,5 mL) se enfrió a -78ºC en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (6,7 mL, 16,80 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4-(trifluorometiltio)fenil acético (1,89 g, 8,00 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7,5 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona (2,5 mL). La mezcla de reacción se dejó agitando a -78ºC durante 55 minutos, momento en el cual, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (1,85 g, 8,80 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentando a 25ºC durante 41 horas. La mezcla de reacción se paró con agua y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se acidificó a pH= 2 con a una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (300 mL). La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometil-sulfanil fenil) propiónico (1,47 g, 58%) en forma de sólido cremoso: p.f. 69-71ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{17}F_{3}O_{2}S (M^{+}) 318,0901, hallado 318,0912.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil) propiónico (60 mg, 0,19 mmoles) y trifenilfosfina (49,4 mg, 0,19 mmoles) en cloruro de metileno (471 \muL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con N-bromosuccinimida (36,9 mg, 0,21 mmoles) en pequeñas porciones. Tras la completa adición de N-bromosuccinimida, la mezcla de reacción se calentó a 25ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción de color naranja brillante se trató entonces con 2-aminotiazol (39,6 mg, 0,40 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo remanente se diluyó con acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (1 x 50 mL), se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 mL), se lavó con agua (1 x 50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 70-230, 9/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluorometilsulfa-nil-fenil)-propionamida (49,9 mg, 66%) en forma de espuma de color blanco: p.f. 58-60ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{19}F_{3}N_{2}OS_{2} (M^{+}) 400,0890, hallado 400,0895.
Ejemplo 11 (A) 3-Ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluorometano-sulfonil-fenil)-propionamida
13
Una solución de diisopropilamina (2,4 mL, 16,80 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7,5 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (2,5 mL) se enfrió a -78ºC en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (6,7 mL, 16,80 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4-(trifluorometiltio)fenil acético (1,89 g, 8,00 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7,5 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona (2,5 mL). La mezcla de reacción se dejó agitando a -78ºC durante 55 minutos, momento en el cual, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (1,85 g, 8,80 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentando a 25ºC durante 41 horas. La mezcla de reacción se paró con agua y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (300 mL). La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometilsulfanilfenil) propiónico (1,47 g, 58%) en forma de sólido cremoso: p.f. 69-71ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{17}F_{3}O_{2}S (M^{+}) 318,0901, hallado 318,0912.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluo-rometilsulfanil-fenil) propiónico (1,33 g, 4,18 mmoles) en metanol (10 mL) se trató lentamente con 4 gotas ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción resultante se calentó sometida a reflujo durante 36 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 mL), se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 70-230, 97/3 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometilsulfanilfenil) propiónico metil éster (1,37 g, 99%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/ e calculado para C_{16}H_{19}F_{3}O_{2}S (M^{+}) 332,1058, hallado 332,1052.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluo-rometilsulfanil-fenil) propiónico metil éster (1,14 g, 3,43 mmoles) en cloruro de metileno (8,6 mL) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 80-85%, 2,00 g del 80%, 9,26 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 17 horas, momento en el cual, la cromatografía en capa fina mostró la presencia de dos productos R_{f} inferiores. Se añadieron 2,00 g adicionales de ácido 3-cloroperoxibenzóico a la mezcla de reacción para conducir la conversión del sulfóxido a la sulfona, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (300 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 100 mL), se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 70-230, 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometano-sulfonilfenil) propiónico metil éster (1,19 g, 95%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{19}F_{3}O_{4}S (M^{+}) 364,0956, hallado 364,0965.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluoro-metanosulfonil-fenil) propiónico metil éster (708,2 mg, 1,94 mmoles) en tetrahidrofurano (2,4 mL) se trató con una solución acuosa 0,8 M de hidróxido de litio (3,6 mL, 2,92 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 23 horas y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La capa acuosa remanente se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido cremoso. Este sólido se purificó por trituración con éter dietílico/éter de petróleo para proporcionar ácido 3-ciclopentil-2 (4-trifluorometanosulfonil-fenil) propiónico puro (527,0 mg, 77%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 143-145ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{17}F_{3}O_{4}S (M^{+}) 350,0800, hallado 350,0816.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluo-rometanosulfonil-fenil) propiónico (164,0 mg, 0,47 mmoles) y trifenilfosfina (184,2 mg, 0,70 mmoles) en cloruro de metileno (1,2 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con N-bromosuccinimida (141,6 mg, 0,80 mmoles) en pequeñas porciones. Tras la completa adición de N-bromosuccinimida, la mezcla de reacción se calentó a 25ºC, temperatura a la cual se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminotiazol (140,6 mg, 1,40 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 22 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-propionamida (47,9 mg, 24%) en forma de sólido cremoso: p.f. 189-191ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{19}F_{3}N_{2}O_{3}S_{2} (M^{+}) 432,0789, hallado 432,0791.
(B) De forma análoga se obtuvieron
(a) A partir de ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluo-rometanosulfonil-fenil) propiónico y ácido 2-aminotiazol-4-carboxílico metil éster: ácido 2-[3-Ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico metil éster en forma de sólido de color gris: p.f. 122-125ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{21}F_{3}N_{2}O_{5}S_{2} (M^{+}) 490,0844, hallado 490,0844.
(b) A partir de ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil) propiónico y ácido 2-aminotiazol-4-carboxílico etil éster: ácido 2-[3-Ciclopentil-2-(4trifluorometanosulfonil-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico etil éster en forma de sólido de color blanco: p.f. 132-134ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{23}F_{3}N_{2}O_{5}S_{2} (M^{+}) 504,1000, hallado 504,0988.
(c) A partir de ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil) propiónico y metil 2-amino-4-tiazolacetato: ácido {2-[3-Ciclopentil-2-(4-trifluoro-metanosulfonil-fenil)propionilamino]-tiazo1-4-il}-acético metil éster en forma de espuma de color amarillo: p.f. 48-52ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{23}F_{3}N_{2}O_{5}S_{2} (M^{+}) 504,1000, hallado 504,0998.
Ejemplo 12 2-[3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil]-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida
14
Una solución de cloruro de aluminio anhidro (5,00 g, 37,50 mmoles) en cloroformo (15 mL) se enfrió a 0ºC y se agitó durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Entonces se añadió una solución de cloruro de etil oxalilo (3,91 g, 28,64 mmoles) en cloroformo (5 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante otros 30 minutos. Una solución de 2-clorotioanisol (4,08 g, 25,58 mmoles) en cloroformo (20 mL) se añadió entonces lentamente a la mezcla de reacción enfriada. La solución se volvió de color rojo y lentamente iba presentando textura de goma durante un período de 30 minutos. La mezcla de reacción resultante se agitó entonces durante 3,5 horas adicionales, y durante este período, la mezcla de reacción se calentó a 75ºC. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición de agua (25 mL). La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 4/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó (3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-oxo-ácido acético etil éster (4,32 g, 65,3%) en forma de aceite de color amarillo.
Una solución de ácido (3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-oxo-acético etil éster (3,93 g, 15,19 mmoles) en metanol (30 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con borohidruro de sodio (530,9 mg, 14,03 mmoles). La mezcla de reacción cambió de color amarillo a incolora. La mezcla se agitó durante 15 minutos y entonces se paró con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (10 mL). La mezcla de reacción resultante se extrajo entonces con cloruro de metileno (2 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 9/1 entonces 4/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)hidroxi-acético etil éster (1,43 g, 38%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 56-57ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{11}H_{13}ClO_{3}S (M^{+}) 260,0273, hallado 260,0276.
Una solución de ácido (3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-hidroxi-acético etil éster (1,43 g, 5,49 mmoles) en piridina (2 mL) se trató anhídrido acético (2 mL) y 4dimetilaminopiridina (50 mg, 0,41 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con cloruro de metileno (100 mL). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (2 x 30 mL), se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 30 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 4/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido acetoxi-(3-cloro-4metilsulfanil-fenil)-acético etil éster (1,51 g, 91%) en forma de aceite de color amarillo claro: EIHRMS m/e calculado para C_{13}H_{15}ClO_{4}S (M^{+}) 302,0379, hallado 302,0387.
Una solución de ácido acetoxi-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-acético etil éster (1,47 g, 4,87 mmoles) en hexametilfosforamida (7,2 mL) y metanol (20 \muL) se trató con a 0,1M solución de yoduro de samario en tetrahidrofurano (146 mL, 14,6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC en nitrógeno durante 6 minutos, durante este período de tiempo, la mezcla de reacción cambió de color púrpura a color blanco. La mezcla de reacción se diluyó con agua (150 mL) y entonces se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 4/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-acético etil éster (0,71 g, 60%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/ e calculado para C_{11}H_{13}ClO_{2}S (M^{+}) 244,0324, hallado 244,0332.
Una solución de diisopropilamina (457 \muL, 3,26 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) se enfrió a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno y entonces se trató con una solución 2,5 M de n-butil-litio en hexanos (1,3 mL, 3,26 mmoles). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos, momento en el cual, una solución de ácido (3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-acético etil éster (0,67 g, 2,75 mmoles) en tetrahidrofurano (8 mL) se añadió lentamente a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se volvió de color amarillo oscuro. La mezcla de reacción se agitó posteriormente a -78ºC durante 30 minutos, momento en el cual, una solución de yodometilciclopentano (0,65 g, 3,09 mmoles) en 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidona (1 mL) se añadió mediante jeringa. La mezcla de reacción se calentó entonces a 25ºC, agitándose durante 16 horas. La mezcla de reacción se volvió de color rojodurante este período de tiempo. La mezcla de reacción se paró con una solución acuosa 6N de ácido clorhídrico (5 mL) y posteriormente se diluyó con agua (20 mL). La mezcla de reacción se extrajo entonces con cloruro de metileno (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 25 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 4/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3-cloro-4metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico etil éster (0,50 g, 56%) en forma de aceite de color amarillo claro.
Una solución de ácido 2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico etil éster (0,45 g, 1,39 mmoles) en etanol (3 mL) se trató con una solución acuosa al 10% de hidróxido de potasio (2 mL). La mezcla de reacción se agitó en nitrógeno a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se acidificó entonces con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (5 mL). La mezcla de reacción se extrajo entonces con cloruro de metileno (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil propiónico (0,29 g, 70%) en forma de sólido de color blanco: E1-HRMS m/ e calculado para C_{15}H_{19}ClO_{2}S (Me) 298,0794, hallado 298,0798.
Una solución de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato (0,62 g, 1,41 mmoles) y 2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-ácido propiónico (0,29 g, 0,95 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se trató con N,N-diisopropiletilamina (500 pL, 2,87 mmoles) y 2-aminotiazol (140 mg, 1,27mmol). La mezcla se agitó en nitrógeno a 25ºC durante 14 horas. La mezcla de reacción entonces se lavó con una solución acuosa 6N de ácido clorhídrico (1 x 15 mL) y se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 25 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 4/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2-(3-cloro-4metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (0,26 g, 71%) en forma de sólido de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{21}ClN_{2}OS_{2} (M^{+}) 380,0783, hallado 380,0792.
Una solución de 2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-ilpropionamida (187 mg, 0,49 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL) se enfrió a 0ºC en nitrógeno y entonces se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (456, 8 mg del 50% de pureza). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, y durante este período, se calentó a 25ºC. La mezcla de reacción se diluyó entonces con cloruro de metileno (50 mL). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato sódico (1 x 20 mL), se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 20 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 4/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (102 mg, 50%) en forma de sólido de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{21}ClN_{2}O_{3}S_{2} (M^{+}) 412,0682, hallado 412,0674.
Ejemplo 13 (2R)-3-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonilfenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
15
Una solución de ácido 4-(metanosulfonil)fenilo acético (43,63 g, 0,204 moles) en metanol (509 mL) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (2 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 19 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (800 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 200 mL), se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 70-230, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 4-(metanosulfonil)fenilo acético metil éster (45,42 a, 98%) en forma de aceite de color amarillo el cual se solidificó hasta formar un sólido coloreado de textura cremosa después de estar un tiempo a 25ºC: p.f. 78-80ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{12}O_{4}S (M^{+}) 228,0456, hallado 228,0451.
Para esta reacción se utilizó un agitador mecánico. Una solución de diisopropilamina (29,2 mL, 0,21 moles) en tetrahidrofurano seco (186 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidrO_{2} (1H)-pirimidinona (62 mL) se enfrió a -78ºC y entonces se trató con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (83,4 mL, 0,21 moles). La mezcla de reacción de color amarillo anaranjado se agitó a -78ºC durante 35 minutos y entonces lentamente se trató con una solución de ácido 4-(metanosulfonil)fenilo acético metil éster (45,35 g, 0,20 moles) en tetrahidrofurano seco (186 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (62 mL). La mezcla de reacción se volvió de color oscuro. La mezcla de reacción se agitó entonces a -78ºC durante 50 minutos, momento en el cual se añadió lentamente una solución de yodometilciclopentano (50,08 g, 0,24 moles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó entonces a -78ºC durante 50 minutos y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 36 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (100 mL), y la mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo remanente se diluyó con acetato de etilo (1,5 L). La fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 500 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4metanosulfonilfenil) propiónico metil éster (41,79 g, 68%) en forma de aceite viscoso de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C^{1}_{6}H22O4S (M^{+}) 310,1239, hallado 310,1230.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonilfenil) propiónico metil éster (50,96 g, 0,16 moles) en metanol (410 mL) se trató con una solución acuosa 1N de hidróxido sódico (345 mL, 0,35 moles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo acuoso resultante se acidificó a pH= 2 con ácido clorhídrico concentrado y entonces se extrajo con acetato de etilo (5 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-ciclopentil-2-(4metanosulfonilfenil) propiónico puro (43,61 g, 90%) en forma de sólido de color blanco el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: p.f. 152-154ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{20}O_{4}S (M^{+}) 296,1082, hallado 296,1080.
Se siguieron dos reacciones separadas en paralelo: (1) Una solución de (R)-(+)-4-bencil-2oxazolidinona (3,67 g, 20,73 mmoles) en tetrahidrofurano seco (35 mL) se enfrió a -78ºC y entonces se trató con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (7,9 mL, 19,86 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 1,5 horas. (2) Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4metanosulfonilfenil) propiónico racémico (5,12 g, 17,27 mmoles) en tetrahidrofurano seco (35 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con trietilamina (2,8 mL, 19,86 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y entonces se trató gota a gota con cloruro de trimetilacetilo (2,6 mL, 20,73 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 2 horas y entonces se enfrió a -78ºC para la adición de la oxazolidinona quiral preparada recientemente. La mezcla de reacción que contenía la oxazolidinona se añadió entonces a la solución anhídrida mezclada enfriada (-78ºC). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 1 hora y se calentó gradualmente a 25ºC. La mezcla de reacción se agitó entonces a 25ºC durante 3 días. La mezcla de reacción resultante se paró con agua (100 mL) y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso resultante se diluyó con acetato de etilo (600 mL). La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 300 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía en capa fina utilizando 13/7 hexanos/acetato de etilo como el solvente de revelado indicó la presencia de dos productos. El producto de mayor movilidad tiene una R_{f} =0,32 y el producto de menor movilidad tiene una R_{f} = 0,19. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 9/1 entonces 13/7 hexanos/acetato de etilo) proporcionó dos productos: (1) El producto de mayor R_{f}(4R^{1} 2'S)-4-bencil-3-[3ciclopentil-2-(4-metanosulfonilfenil)propionil]-oxazolidin-2-ona (2,12 g, 54%) en forma de espuma de color blanco: p.f. 62-64ºC; [\alpha]^{23}{}_{58}9 = +6,3º (c=0,24, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C_{25}H_{29}NO_{5}S (M^{+}) 455,1766, hallado 455,1757. (2) El producto de menor Rf (4R, 2'R)-4-bencil-3-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonilfenil)propionil]-oxazolidin-2-ona (3,88 g, 99%) en forma de espuma de color blanco: p.f. 59-61ºC;
[\alpha]^{23}{}_{589} =-98,3º (c=0,35, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C_{25}H_{29}NO_{5}S (M^{+}) 455,1766, hallado 455,1753. La masa combinada recogida de los dos productos fue de 6,00 g, proporcionando un rendimiento de conversión del 76% para la reacción.
Una solución acuosa de hidroperóxido de litio se preparó al momento mediante la mezcla de una solución de hidróxido de litio anhidro en polvo (707,3 mg, 16,86 mmoles) en 5,27 mL de agua con una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (3,44 mL, 33,71 mmoles). Esta solución acuosa de hidroperóxido de litio preparada al momento se enfrió a 0ºC y entonces se añadió lentamente a una solución enfriada (0ºC) de (4R, 2'R)-4-bencil-3-[3-ciclopentil-2-(4metanosulfonilfenil)propionil]-oxazolidin-2-ona (3,84 g, 8,43 mmoles) en tetrahidrofurano (33 mL) y agua (11 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se paró entonces con una solución acuosa 1,5 N de sulfito de sodio (25 mL). La mezcla de reacción se diluyó posteriormente con agua (300 mL). La capa acuosa resultante se extrajo continuamente con éter de dietilo hasta que la cromatografía en capa fina indicó la ausencia de la oxazolidinona quiral recogida en la capa acuosa. La capa acuosa se acidificó entonces a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (300 mL). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido (2R)-3ciclopentil-2-(4-metanosul-fonilfenil) propiónico en forma de sólido de color blanco (2,23 g, 89%) el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 70-230, 30/1 cloruro de metileno/metanol entonces 10/1 cloruro de metileno/metanol) se usó para obtener una muestra purificada para datos analíticos y proporcionó ácido (2R)-3ciclopentil-2-(4-metanosulfonilfenil) propiónico puro en forma de espuma de color blanco: p.f. 62-64ºC (de espuma a gel); [\alpha]^{23}{}_{589} =-50,0º (c=0,02, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{20}O4S (M^{+}) 296,1082, hallado 296,1080.
Una solución de trifenilfosfina (3,35 g, 12,79 mmoles) en cloruro de metileno (19 mL) se enfrió a 0ºC y entonces lentamente se trató con N-bromosuccinimida (2,28 g, 12,79 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y durante este período de tiempo, el color de la mezcla de reacción cambió de amarillo claro a amarillo oscuro y entonces a color púrpura. La mezcla de reacción enfriada de color púrpura se trató entonces con el ácido (2R)-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonilfenil) propiónico (2,23 g, 7,52 mmoles). La mezcla de reacción resultante se calentó luego a 25ºC durante 45 minutos, momento en el que la mezcla reaccional se trató con 2-aminotiazol (1,88 g, 18,81 mmoles). La mezcla reaccional resultante se agitó a 25ºC durante 12 horas. La mezcla reaccional se concentró luego al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo remanente de color negro se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y luego se lavó bien con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (2 x100 mL), una solución acuosa al 5% de bicarbonato sódico (3x100 mL), y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1x200 mL). La capa orgánica se secó y luego sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 70-230, 9/1, 3/1, y luego 11/9 hexanos/acetato de etilo) proporcionó (2R)-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonilfenil)-N-tiazol-2-ilpropionamida (2,10 g, 74%) en forma de espuma de color blanco: p.f. 78-80ºC (de espuma a gel);[\alpha]^{23}_{589} =-70,4º (c=0,027, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C_{18},H_{22}N_{2}O_{3}S_{2} (M^{+}) 378,1072, hallado 378,1081.
Ejemplo 14 3-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-N-tiazol-2-il-propionamida 
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Una solución de 4-cloro-3-nitrofenilacetamida (2,00 g, 9,32 mmol) en metanol (40 mL) se trató con resina de intercambio iónico Amberlyst ® (15,00 g). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 64 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se filtró para eliminar la resina de intercambio iónico Amberlyst ®. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 4-cloro-3-nitrofenil acético metil éster (1,91 g, 89G7c) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{9}H_{8}ClNO_{4} (M^{+}) 229,0142, hallado 229,0146.
Una solución de diisopropilamina (3,35 mL, 23,9 mmoles) en tetrahidrofurano seco (45 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (15 mL) se enfrió a -78ºC y entonces se trató gota a gota con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (9,56 mL, 23,9 mmoles) durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción de color amarillo pálido se agitó a -78ºC durante 20 minutos y entonces se trató lentamente con una solución de ácido 4-cloro-3-nitrofenil acético metil éster (5,00 g, 21,8 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se volvió de un color púrpura oscuro (casi negro). La mezcla de reacción se agitó entonces a -78ºC durante 1 hora, entonces, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (4,58 g, 21,8 moles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó entonces a -78ºC y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 48 horas. La mezcla de reacción se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 mL), y la mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo remanente se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y agua (50 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre magnesio sulfato, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 4/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(4-cloro-3-nitrofenil)-3-ciclopentil propiónico metil éster (2,17 g, 32%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{18}ClNO_{4} (M^{+}) 311,0924, hallado 311,0927.
Una solución de ácido 2-(4-cloro-3-nitrofenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,00 g, 3,21 mmoles) y metanosulfinato de sodio (0,36 g, 3,53 mmoles) en sulfóxido dimetílico (3 mL) se calentó a 130ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción de color negro entonces se depositó en hielo (20 g), resultando en la formación de una sustancia viscosa de color marrón. La mezcla resultante se trató entonces con acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL), y las capas se separaron. La capa acuosa was furter se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre magnesio sulfato, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico metil éster (0,95 g, 84%) en forma de gel de color amarillo: FAB-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}-NO_{6}S (M+H)^{+} 356,1169, hallado 356,1175.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico metil éster (865 mg, 2,43 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mL) se trató con una solución acuosa 0,8 M de hidróxido de litio (4,6 mL, 3,65 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso resultante se diluyó con agua (25 mL) y entonces se trató con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (10 mL). La capa acuosa resultante se extrajo entonces con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre magnesio sulfato, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice GO, tamaño de poro de 230-400, 1/4 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico (723 mg, 87%) en forma de espuma de color blanco. Los datos analíticos indicaron la presencia de una pequeña impureza; sin embargo, el ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico se usó sin llevar a cabo más purificaciones en reacciones posteriores.
Una solución de trifenilfosfina (138 mg, 0,53 mmoles) en cloruro de metileno (2 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (94 mg, 0,53 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico (150 mg, 0,44 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 5 minutos y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 25 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminotiazol (97 mg, 0,97 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 15 horas. Te crudo mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía Flash, (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo), para proporcionar 3-ciclopentil-2(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (96 mg, 52%) en forma de sólido de color amarillo pálido: p.f. 121-124ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{21}N_{3}O_{5}S: (M+H)^{+} 424,1001, hallado 424,1000.
Ejemplo 15 3-Ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-(5-hidroximetil-tiazol-2-il)-propionamida 
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Una solución de ácido 2-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionilamino]-tiazol-5carboxílico etiléster (preparada en el ejemplo 1 (B) (g), 110 mg, 0,25 mmoles) en éter dietílico (2 mL) a 0ºC se trató lentamente con hidruro de litio aluminio (12 mg, 0,31mmoles). La mezcla reaccional resultante se continuó agitando a 0ºC y se calentó gradualmente a 25ºC. La mezcla reaccional se agitó luego a 25ºC durante un período de 14 horas. La mezcla reaccional se paró lentamente por la adición gota a gota de agua (5 mL). La mezcla reaccional resultante se repartió entre agua y acetato de etilo. Una solución saturada acuosa de cloruro sódico se añadió para disolver las emulsiones. La capa orgánica se secó sobre magnesio sulfato, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 1/3 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-(5-hidroximetil-tiazol-2-il)propionamida (52,9mg,53%) en forma de sólido de color amarillo claro:p.f.128-130ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{2}S(M^{+})398,0623,hallado 398,0623.
Ejemplo 16 3-Ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(2-hidroxietil)-tiazol-2-il]-propionamida
18
Una solución de ácido {2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino]-tiazol-4-ilo}-acético etil éster (preparada en el ejemplo (1) (B)(c), 129 mg, 0,28 mmoles) en tetrahidrofurano (1,4 mL) a 25ºC se trató lentamente con borohidruro de sodio (22,5 mg, 0,59 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 10 horas. Tras 10 h a 25ºC todavía quedaba remanente una cantidad sustancial de material de partida. Una cantidad adicional de borohidruro de sodio en polvo (21,4 mg, 0,57 mmoles) se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se paró lentamente por la la adición gota a gota de agua. La mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 entonces 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(3,4diclorofenil)-N-[4-(2-hidroxietil)-tiazol-2-il]-propionamida (68,1 mg, 58%) en forma de espuma de color blanco: p.f. 85-86ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{22}Cl_{2}N_{2}O_{2}S (M+H)^{+} 413,0858, hallado 413,0838.
Ejemplo 17 3-Ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-propionamida
19
Una solución de ácido 2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino]-tiazol-4carboxílico etil éster (preparada en el ejemplo l (B) (f), 200 mg, 0,45 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mL) a 25ºC se trató lentamente con borohidruro de sodio (26,0 mg, 0,68 mmoles). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se paró lentamente por la adición gota a gota de agua. La mezcla de reacción resultante se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre magnesio sulfato, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)propionamida (44,9 mg, 25%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 88-90ºC; EI-HRMS m/ e calculado para C_{18}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{2}S (M^{+}) 398,0623, hallado 398,0631.
Ejemplo 18 Ácido {2-[3-Ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético
20
Una solución de ácido {2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino]-tiazol-4-ilo} acético etil éster (preparada en el ejemplo 1 (B) (c), 198,1 mg, 0,44 mmoles) en etanol absoluto (2,2 mL) se trató con una solución acuosa 1N de hidróxido sódico (910 \muL, 0,91 mmoles). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el etanol absoluto. El residuo resultante se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (1 x 150 mL). La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo resultante de color blanco se lavó bien con agua fría y se secó para proporcionar ácido {2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino]tiazol-4-il}-acético (150 mg, 81%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 100-102ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{3}S (M+H)^{+} 427,0650, hallado 427,0633.
Ejemplo 19 Ácido 2-[3-Ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino]-tiazol-5-carboxílico 
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21 
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Una solución de ácido 2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino]-tiazol-5-carboxílico etil éster (preparada en el ejemplo 1 (B) (g), 1,0 g, 2,27 mmol) en etanol absoluto (10 mL) se trató con una solución acuosa 1N de hidróxido sódico (4,77 mL, 4,77 mmoles). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el etanol absoluto. El residuo resultante de color amarillo se acidificó a pH= 2 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre magnesio sulfato, se filtraron, y se concentraron al vacío. La recristalización a partir de acetato de etilo proporcionó ácido 2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)propionilamino]-tiazol-5-carboxílico (210 mg, 22%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 2692-270ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{3}S (M+H)^{+} 413,0493, hallado 413,0483.
Ejemplo 20 Ácido 2-[3-Ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico 
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Una solución de ácido 2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico etil éster (preparada en el ejemplo 1 (B) (f), 600 mg, 1,36 mmoles) en etanol absoluto (6 mL) se trató con una solución acuosa 1N de hidróxido sódico (2,85 mL, 2,85 mmoles). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el etanol absoluto. El residuo resultante de color amarillo se acidificó a pH= 2 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre magnesio sulfato, se filtraron, y se concentraron al vacío. La precipitación a partir de 1/1 hexanos/acetato de etilo proporcionó ácido 2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino]tiazol-4-carboxílico (399 mg, 71%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 285-287ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{3}S (M+H)^{+} 413,0493, hallado 413,0481.
Ejemplo 21 (A) Ácido {2-[3-Ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético metil éster
23
Una solución de ácido {2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino]-tiazol-4-ilo}acético (preparada en el ejemplo 18, 95,4 mg, 0,223 mmoles) en metanol (1,1 mL) se trató con 1 gota de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (100 mL). La fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido {2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino]-tiazol-4-ilo}-acético metil éster (77,2 mg, 78%) en forma de aceite viscoso de color amarillo: FAB-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{22}Cl_{2}N_{2}O_{3}S (M+H)^{+} 441,0807, hallado 441,0804.
(B) De forma análoga se obtuvieron
(a) A partir de ácido 2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico (preparada en el ejemplo 20): ácido 2-[3-Ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)propionilamino]-tiazol-4-carboxílico metil éster en forma de sólido de color blanco: p.f. 153-155ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{3}S (M+H)^{+} 427,0650, hallado 427,0659.
(b) A partir de ácido 2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino]-tiazol-5-carboxílico (preparada en el Ejemplo 19): ácido 2-[3-Ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)propionilamino]-tiazol-5-carboxílico metil éster en forma de sólido de color blanco: p.f. 150-151ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{3}S (M+H)^{+} 427,0650, hallado 427,0650.
Ejemplo 22 (A) 3-Ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
24
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (430,55 mL de una solución stock 0,3M, 129,16 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (4-nitro-fenil)-acético etil éster (26,32 g, 125,83 mmoles) en tetrahidrofurano/hexametilfosforamida (312,5 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45 minutos. Yodometilciclopentano (27,75 g, 132,1 mmoles) se añadió entonces en hexametilfosforamida (27,75 mL). La mezcla se agitó a -78ºC durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (250 mL). Esta mezcla se concentró, se diluyó con agua (250 mL), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL). Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (2 x 250 mL), se secaron sobre magnesio sulfato, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 98/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico etil éster (28,30 g, 77,2%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}NO_{4}, (M^{+}) 291,1470, hallado 291,1470.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico etil éster (14,1 g, 48,06 mmoles) en tetrahidrofurano/agua (300 mL, 3:1) se trató con hidróxido de litio (4,35 g, 103,67 mmoles). La reacción se agitó a 25ºC durante 21 horas. Entonces el tetrahidrofurano se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con agua (75 mL) y se extrajo con éter (3 x 75 mL). La capa acuosa se acidificó a pH= 1 con una solución acuosa 3N de ácido clorhídrico. El producto se extrajo en cloruro de metileno (3 x 75 mL), se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (2 x 100 mL), se secó sobre magnesio sulfato, se filtró, y se concentró al vacío para dar ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil) propiónico (11,97 g, 93,6%) en forma de sólido de color amarillo: p.f. 119-125ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{14}H_{17}NO_{4} (M^{+}) 263,1157, hallado 263,1162.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)- propiónico (131 mg, 0,5 mmoles) en cloruro de metileno (5,0 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (1,0 mL, 2,0 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos y a 25ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de 2-aminotiazol (110 mg, 1,0 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) y N,N-diisopropiletilamina (0,28 mL, 0,55 mmoles). La solución se agitó a 25ºC durante 24 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-N-tiazol-2-ilpropionamida (38 mg, 22,4%) en forma de sólido de color amarillo: p.f. 186-187ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{19}N_{3}O_{3}S (M^{+}) 345,1147, hallado 345,1148.
(B) De forma análoga se obtuvo
(a) A partir de etilo 2-amino-4-tiazol glioxilato y ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil) propiónico: {2-[3-Ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-ilo}-oxoácido acético etil éster (57,5%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 134-136ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{23}N_{3}O_{6}S (M+H)^{+} 446,1400, hallado 446,1386.
Ejemplo 23 Ácido {2-[3-Ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético etil éster
25
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)- propiónico (preparada en el ejemplo 22A, 263,0 mg, 1,0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se trató con O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (379 mg, 1,0 mmoles), ácido (2-amino-tiazol-4-il)-acético etil éster (279 mg, 1,5 mmoles) y N,N-diisopropileti-
lamina (0,34 mL, 2,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción entonces se depositó en una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (1 x 75 mL), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 75 mL), una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 75 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 70/30 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido {2-[3-ciclopentil-2-(4-nitrofenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético etil éster (70,0 mg, 39,4%) en forma de aceite de color amarillo pálido: FAB-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{25}N_{3}O_{5}S (M+H)^{+} 432,1593, hallado 432,1595.
Ejemplo 24 Ácido {2-[3-Ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético metil éster
26
Una solución de ácido {2-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-ilo}-acético etil éster (preparada en el ejemplo 23, 160 mg, 0,37 mmoles) en metanol (10 mL) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 68 horas. La reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, 930-400 tamaño de poro de, 75/25 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido {2-[3-ciclopentil-2-(4-nitrofenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético metil éster (82,3 mg, 53,3%) en forma de aceite de color amarillo pálido: FAB-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{23}N_{3}O_{5}S (M+H)^{+} 418,1436, hallado 418,1424.
Ejemplo 25 Ácido {2-[2-(4-Amino-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético metil éster
27
Una solución de ácido {2-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético metil éster (preparada en el ejemplo 24, 75,3 mg, 0,18 mmoles) en acetato de etilo (25 mL) se trató con paladio al 10% en carbón activado. La mezcla de reacción se agitó bajo gas de hidrógeno a 60 psi a 25ºC durante 4 horas. El catalizador se filtró entonces a través de un filtro de celite (acetato de etilo). El filtrado se concentró al vacío para dar ácido {2-[2-(4amino-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-ilo}-acético metil éster (64,5 mg, 93,3-o) en forma de aceite tanino: EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{21}N_{3}O_{3}S (M^{+}) 387,1616, hallado 387,1612.
Ejemplo 26 Ácido 2-[3-Ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico metil éster
28
Una solución de ácido 2-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico etil éster (preparada en el ejemplo 39 (B) (b), 135 mg, 0,32 mmoles) en metanol (10 mL) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 68 horas. La reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-[3-ciclopentil-2-(4-nitrofenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico metil éster (71,4 mg, 54,8%) en forma de sólido de color amarillo pálido: EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{21}N_{3}O_{5}S (M^{+}) 403,1201, hallado 403,1188.
Ejemplo 27 Ácido 2-[2-(4-Amino-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico metil éster
29
Una solución de ácido 2-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico metil éster (preparada en el ejemplo 26, 60,0 mg, 0,14 mmoles) en acetato de etilo (25 mL) se trató con paladio al 10% en carbón activado. La mezcla de reacción se agitó bajo gas de hidrógeno a 60 psi a 25ºC durante 4,5 horas. El catalizador se filtró entonces a través de un filtro de celite (acetato de etilo). El filtrado se concentró al vacío para dar 2-[2-(4amino-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico ácido metil éster (61,3 mg, 100%) en forma de aceite de color amarillo pálido: EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{23}N_{3}O_{3}S (M^{+}) 373,1460, hallado 373,1454.
Ejemplo 28 (A) Ácido {2-[2-(3-Cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético etil éster 
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30 
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Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (141,3 mL de una solución stock 0,32 M, 45,0 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (3-cloro-fenil)-acético (3,41 g, 20,0 mmoles) en tetrahidrofurano/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (49,7 mL, 3:1). La solución de la reacción resultante se agitó a -78ºC durante 1 hora. Entonces se añadió yodometilciclopentano (4,64 g, 22,08 mmoles) en 1,3-dimetil-3,4,5,6tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (4,64 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 48 horas. La solución se paró entonces por la lenta adición de la mezcla de reacción a una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (50 mL). El producto se extrajo en acetato de etilo (1 x 150 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 85/15 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (3,68 g, 72,9%) en forma de sólido de color amarillo: p.f. 70-72ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{14}H_{17}ClO_{2} (M^{+}) 252,0917, hallado 252,0915.
Una solución de ácido 2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (252 mg, 1,0 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,6 mL, 1,2 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos y a 25ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido (2-amino-tiazol-4-il)-acético etil éster (409 mg, 2,2 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,5 mL, 2,4 mmoles). Esta solución se agitó a 25ºC durante 48 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido {2-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-il}acético etil éster (254 mg, 60,3%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 121-125ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{25}ClN_{2}O_{3}S (M^{+}) 420,1274, hallado 420,1268.
(B) De forma análoga se obtuvieron
(a) A partir de ácido 2-amino-tiazol-4-carboxílico etil éster y ácido 2-(3-cloro-fenil)-3ciclopentil-propiónico: ácido 2-[2-(3-Cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]tiazol-4-carboxílico etil éster en forma de sólido de color blanco: p.f. 167-168ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{23}ClN_{2}O_{3}S (M^{+}) 406,1117, hallado 406,1103.
(b) A partir de 2-amino-piridina y ácido 2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propiónico: 2-(3Cloro-fenil)-3-ciclo-pentil-N-pyndin-2-il-propionamida en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{23}ClN_{2}O (M^{+}) 328,1342, hallado 328,1333.
(c) A partir de ácido 6-amino-nicotínico metil éster y ácido 2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil propiónico: ácido 6-[2-(3-Cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-nicotínico metil éster en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{23}ClN_{2}O_{3} (M^{+}) 386,1397, hallado 386,1398.
Ejemplo 29 Ácido {2-[2-(3-Cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético metil éster
31
Una solución de ácido {2-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético etil éster (preparada en el ejemplo 28, 177,2 mg, 0,42 mmoles) en metanol (15 mL) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 40 horas. La reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 70/30 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido {2-[2-(3-cloro-fenil)-3ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético metil éster (104,4 mg, 60,9%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{23}ClN_{2}O_{3}S (M^{+}) 406,1117, hallado 406,1118.
Ejemplo 30 Ácido 2-[2-(3-Cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico metil éster
32
Una solución de ácido 2-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico etil éster (preparada en el ejemplo 28 (B) (a), 94,5 mg, 0,23 mmoles) en metanol (15 mL) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 40 horas. La reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 75/25 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico metil éster (36,8 mg, 40,3%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 95-98ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{21}ClN_{2}O_{3}S (M^{+}) 392,0961, hallado 392,0989.
Ejemplo 31 (A) Ácido {2-[2-(4-Cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético etil éster
33
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (78,0 mL de una solución stock 0,91 M, 70,98 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (4-cloro-fenil)-acético (5,76 g, 33,8 mmoles) en tetrahidrofurano/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona (84 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 1 hora. Se añadió entonces yodometilciclopentano (7,45 g, 35,49 mmoles) en 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (2 mL). Esta solución se agitó a -78ºC durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 mL). El exceso de solvente se eliminó al vacío. El residuo se acidificó a pH= 1 con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico. Entonces la mezcla se depositó en agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2-(4-clorofenil)-3-ciclopentil-ácido propiónico (6,76 g, 79,1%) en forma de sólido de color amarillo: p.f. 82-84ºC: EI-MS m/e calculado para C_{14}H_{17}ClO_{2} (M^{+}) 252,0917, hallado 252,0906.
Una solución de ácido 2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (252 mg, 1,0 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,55 mL, 1,1 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos y entonces a 25ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido (2-amino-tiazol-4-il)-acético etil éster (409 mg, 2,2 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,5 mL, 2,4 mmoles). Esta solución se agitó a 25ºC durante 24 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 85/15 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido {2-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-il} acético etil éster (183,3 mg, 43,5%) en forma de aceite de color amarillo pálido: EI-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{25}ClN_{2}O_{3}S (M^{+}) 420,1274, hallado 420,1272.
(B) De forma análoga se obtuvieron
(a) A partir de ácido 2-amino-tiazol-4-carboxílico etil éster y ácido 2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propiónico: ácido 2-[2-(4-Cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]tiazol-4-carboxílico etil éster en forma de sólido de color blanco: p.f. 114-116ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{23}ClN_{2}O_{3}S (M^{+}) 406,1117, hallado 406,1119.
(b) A partir de 2-amino-piridina y ácido 2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propiónico: 2-(4Cloro-fenil)-3-ciclo-pentil-N-piridin-2-il-propionamida en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C_{11}H_{21}ClN_{2}O (M^{+}) 328,1342, hallado 328,1355.
(c) A partir de ácido 6-amino-nicotínico metil éster y ácido 2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil propiónico: ácido 6-[2-(4-Cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-nicotínico metil éster en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{23}ClN_{2}O_{3} (M^{+}) 386,1397, hallado 386,1384.
Ejemplo 32 Ácido 2-[2-(4-Cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico metil éster
34
Una solución de ácido 2-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico etil éster (preparada en el ejemplo 31 (B) (a), 105 mg, 0,25 mmoles) en metanol (10 mL) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 68 horas. La reacción se concentró al vacío. La cromatografía líquida de alta presión (Chromegasphere SI-60, 10 \mum, 60 Angstrons, 25 cm X 23 cm ID, 75/25 heptane/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]tiazol-4-carboxílico metil éster (41,3 mg, 40,7%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 156157ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{2-}ClN_{2}O_{3}S (M^{+}) 392,0961, hallado 392,0956.
Ejemplo 33 Ácido {2-[2-(4-Cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético metil éster
35
Una solución de ácido {2-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético etil éster (preparada en el ejemplo 31A, 76,1 mg, 0,18 mmoles) en metanol (5 mL) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 72 horas. La reacción se concentró al vacío. La cromatografía líquida de alta presión (Chromegasphere SI-60, 10 \muM, 60A, 25cm x 23cm ID, 75/25 heptano/acetato de etilo) proporcionó ácido {2-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-ilo}-acético metil éster (21,5 mg, 29,2%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{23}ClN_{2}O_{3}S (M^{+}) 406,1117, hallado 406,1114.
Ejemplo 34 2-(4-Cloro-fenil)-3-ciclopentil-N-(5-hidroximetil-tiazol-2-il)-propionamida
36
Una solución de ácido 2-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico metil éster (preparada en el ejemplo 32, 127,7 mg, 0,31 mmoles) en tetrahidrofurano (0,4 mL) se añadió una cantidad pequeña de hidruro de litio aluminio (15,0 mg, 0,39 mmoles) en tetrahidrofurano (2,24 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas. La reacción se paró entonces por la adición gota a gota de agua. La reacción se diluyó entonces con más agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 75/25 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-N-(5-hidroximetil-tiazol-2-il)-propionamida (63,4 mg, 55,4%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 115-117ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{21}ClN_{2}O_{2}S (M^{+}) 364,1012, hallado 364,1004.
Ejemplo 35 3-Ciclopentil-N-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-2-(4-metanosulfonil-fenil)
37
Una solución de ácido 2-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionilamino]-tiazol4-carboxílico etil éster (preparada en el ejemplo 3 (B) (b), 130 mg, 0,29 mmoles) en éter dietílico (2 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con hidruro de litio aluminio (17 mg, 0,44 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 25ºC agitándose durante 4 horas. Tras 4 h a 25ºC, la cromatografía en capa fina indicó la presencia de material de partida. Una cantidad adicional de hidruro de litio aluminio (11 mg, 0,29 mmoles) se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se dejó agitando a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción entonces se paró lentamente por la adición gota a gota de agua. La mezcla resultante se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre magnesio sulfato, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, acetato de etilo) proporcionó 3ciclopentil-N-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionamida (55 mg, 46%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 124-126ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{24}N_{2}O_{4}S_{2} (M^{+}) 408,11-78, hallado 408,1164.
Ejemplo 36 3-Ciclopentil-N-[4-(2-hidroxietil)-tiazol-2-il]-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionamida
38
Una solución de ácido {2-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionilamino]-tiazol4-ilo}-acético etil éster (preparada en el ejemplo 3 (B) (d), 120 mg, 0,26 mmoles) en éter dietílico (500 AL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con hidruro de litio aluminio (15 mg, 0,39 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 25ºC, temperatura a la cual se agitó durante 1 hora. Tras 1 hora a 25ºC, la cromatografía en capa fina aún indicó la presencia del ácido {2-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-ilo}-acético etil éster. Una cantidad adicional de hidruro de litio aluminio (10 mg, 0,26 mmoles) se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se dejó agitando a 25ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción entonces se paró lentamente por la adición gota a gota de agua (10 mL). La mezcla resultante se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 1/3 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-N-[4-(2-hidroxietil)-tiazol-2-il]-2-(4-metanosulfonilfenil)-propionamida (20 mg, 18%) en forma de espuma de color amarillo: p.f. 84-87ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{26}N_{2}O_{4}S_{2} (M^{+}) 422,1334, hallado 422,1335.
Ejemplo 37 Ácido (2R)-2-[3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico metil éster
39
Una solución de trifenilfosfina (164 mg, 0,63 mmoles) en cloruro de metileno (3 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con N-bromosuccinimida (112 mg, 0,63 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla resultante de color naranja de reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos y entonces se trató con ácido (2R)-3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico (preparada en el ejemplo 54, 150 mg, 0,52 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos más y entonces se calentó a 25ºC. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido 2-aminotiazol-4-carboxílico metil éster (181 mg, 1,15 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por la cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar ácido (2R)-2-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)propionilamino]-tiazol-4-carboxílico metil éster impuro. El producto impuro se diluyó con acetato de etilo y entonces se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido (2R)-2-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionila-mino]tiazol-4-carboxílico metil éster puro (92 mg, 41%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 143-144ºC; [\alpha]^{23}{}_{589} =-10,2º (c=0,98, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{3}S (M^{+}) 426,0572, hallado 426,0562.
Ejemplo 38 (A) 3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida
40
Una solución de trifenilfosfina (28,80 g, 109,8 mmoles) e imidazol (14,9 g, 219,6 mmoles) en cloruro de metileno (160 mL), se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con yodo (27,87 g, 109,8 mmoles). La mezcla de reacción se trató entonces gota a gota con una solución de ciclopentilmetanol (10,0 g, 99,8 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó a 25ºC agitándose durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (50 mL), y la mezcla de reacción se extrajo posteriormente con cloruro de metileno (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío a 25ºC. El sólido resultante se lavó con pentano (4 x 50 mL) y se filtró a través de un dispositivo de gel de sílice. El filtrado se concentró al vacío a 25ºC para proporcionar yodometilciclopentano (18,48 g, 88%) en forma de líquido incoloro transparente: EI-HRMS m/e calculado para C_{6}H_{11}I_{1} (M^{+}) 209,9906, hallado 909,9911.
Una solución de diisopropilamina (13,36 mL, 101,89 mmoles) en tetrahidrofurano (250 mL) se enfrió a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno y entonces se trató con una solución 2,0 M de n-butil-litio en hexanos (51 mL, 101,89 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 15 minutos, momento en el cual, una solución de ácido 3,4-diclorofenilo acético (9,08 g, 44,3 mmoles) en tetrahidrofurano (60 mL) y hexametilfosforamida (20 mL) se añadió lentamente mediante una cánula. La solución de color amarillo brillante se dejó agitando a -78ºC durante 1 hora, entonces, una solución de yodometilciclopentano (11,17 g, 53,2 mmoles) en hexametilfosforamida (10 mL) se añadió mediante una cánula. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó entonces a 25ºC en donde se agitó durante 14 horas. La mezcla de reacción se acidificó entonces a pH= 2 por la adición gota a gota de una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, cloroformo entonces 99/1 cloroformo/metanol) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(3,4diclorofenil)-propiónico (10,28 g, 81%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 74,5-76,9ºC; EIHRMS m/e calculado para C_{14}H_{16}Cl_{2}O_{2} (M^{+}) 286,0527, hallado 286,0534.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propiónico (114 mg, 0,39 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL) se trató con 1 gota de N,N-dimetilformamida y entonces se enfrió a 0ºC. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,22 mL, 0,44 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y entonces se trató con una solución de 2-aminopiridina (78 mg, 0,83 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,16 mL, 0,95 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (10 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, hexanos entonces 19/1 a 4/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-piridin-2-ilpropionamida (58 mg, 50%) en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{20}Cl_{2}N_{2}O (M^{+}) 362,0953, hallado 362,0955
(B) De forma análoga se obtuvieron
(a) A partir de 2-amino-5-nitropiridina y ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propiónico: 3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N(5-nitropiridin)-2-il-propionamida en forma de espuma de color amarillo anaranjado: EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{19}Cl_{2}N_{3}O_{3} (M^{+}) 407,0803, hallado 407,0799.
(b) A partir de 2-amino-5-carboximetilpiridina y ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil) propiónico: 3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-carboximetilpiridin)-2-ilpropionamida en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/ e calculado para C_{21}H_{22}Cl_{2}N_{2}O3 (M^{+}) 420,1007, hallado 420,0994
(c) A partir de 4-aminopirimidina y ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propiónico: 3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-pirimidina-6-il-propionamida en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{19}Cl_{2}N_{3}O (M^{+}) 363,0905, hallado 363,0910.
(d) A partir de 2-amino-5-metilpiridina y ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propiónico: 3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-metilpiridin)-2-il-propionamida en forma de sólido de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{22}Cl_{2}N_{2}O (M^{+}) 376,1109, hallado 376,1119.
(e) A partir de 2-amino-4-metilpiridina y ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propiónico: 3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(4-metilpiridin)-2-il-propionamida en forma de sólido de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{22}Cl_{2}N_{2}O (M^{+}) 376,1109, hallado 376,1106.
(f) A partir de 2-amino-6-metilpiridina y ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propiónico: 3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(6-metilpiridin)-2-il-propionamida en forma de sólido de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{22}Cl_{2}N_{2}O (M^{+}) 376, 1109, hallado 376,1107.
(g) A partir de 2-amino-5-cloropiridina y ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propiónico: 3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-cloropiridin)-2-il-propionamida en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{19}Cl_{3}N_{2}O (M^{+}) 396,0563, hallado 396,0564.
(h) A partir de 2-amino-5-bromopiridina y ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propiónico: 3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-bromopiridin)-2-il-propionamida en forma de sólido de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{19}BrCl_{2}N_{2}O (M^{+}) 440,0058, hallado 440,0066.
Ejemplo 39 (A) 3-Ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida 
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41 
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Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico (preparada en el ejemplo 22, 963 mg, 1,0 mmoles) en cloruro de metileno (5 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,6 mL, 1,2 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos y entonces a 25ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de 2aminopiridina (207 mg, 2,2 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) y N,N-diisopropiletilamina (0,42 mL, 2,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 24 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil2-(4-nitro-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida (110,2 mg, 32,5%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 152-154ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{21}N_{3}O_{3} (M^{+}) 339,1582, hallado 339,1581.
(B) De forma análoga se obtuvieron
(a) A partir de 4-aminopirimidina y ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico: 3-Ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-N-pirimidin-4-il-propionamida en forma de sólido de color blanco: p.f. 152-153ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{20}N_{4}O_{3} (M^{+}) 340,1535, hallado 340,1533.
(b) A partir de ácido 2-amino-tiazol-4-carboxílico etil éster y ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitrofenil)-propiónico: ácido 2-[3-Ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionila-mino]-tiazol-4carboxílico etil éster en forma de sólido de color amarillo pálido: p.f. 110-115ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{23}N_{3}O_{5}S (M^{+}) 417,1358, hallado 417,1346.
Ejemplo 40 3-Ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida
42
Una solución de diisopropilamina (3,2 mL, 23,16 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10,3 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (3,4 mL) se enfrió a -78ºC en nitrógeno y entonces se trató con una solución 10M de n-butil-litioen hexanos (2,3 mL, 23,16 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4-(metiltio)fenil acético (2,01 g, 11,03 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10,3 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona (3,4 mL). La mezcla de reacción se dejó agitando a -78ºC durante 1 hora, entonces se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (2,55 g, 12,13 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se dejó calentándose a 25ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se paró con agua y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 200 mL). La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil) propiónico (1,01 g, 35%) en forma de sólido cremoso: p.f. 91-93ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{20}O_{2}S (M^{+}) 264,1184, hallado 264,1177.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil) propiónico (200 mg, 0,76 mmoles) y trifenilfosfina (198 mg, 0,76 mmoles) en cloruro de metileno (2 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con N-bromosuccinimida (150 mg, 0,84 mmoles) en pequeñas porciones. Tras la completa adición de N-bromosuccinimida, la mezcla de reacción se calentó a 25ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción de color naranja se trató entonces con 2-aminopiridina (151 mg, 1,60 mmoles), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo remanente se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida (83 mg, Who) en forma de sólido de color blanco: p.f. 127-128ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{24}N_{2}OS (M^{+}) 340,1609, hallado 340,1611.
Ejemplo 41 3-Ciclopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-propionamida
43
Una solución de diisopropilamina (2,4 mL, 16,80 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7,5 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (2,5 mL) se enfrió a -78ºC con nitrógeno y entonces se trató con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (6,7 mL, 16,80 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4-(trifluorometiltio)fenil acético (1,89 g, 8,00 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7,5 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H) pirimidinona (2,5 mL). La mezcla de reacción se dejó agitando a -78ºC durante 55 minutos, momento en el cual, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (1,85 g, 8,80 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentando a 25ºC durante 41 horas. La mezcla de reacción se paró con agua y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 300 mL). La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometilsulfa-nilfenil) propiónico (1,47 g, 58%) en forma de sólido cremoso: p.f. 69-71ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H _{17}F_{3}O_{2}S (M^{+}) 318,0901, hallado 318,0912.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil) propiónico (59,6 mg, 0,187 mmoles) y trifenilfosfina (49,1 mg, 0,187 mmoles) en cloruro de metileno (468 -L) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con N-bromosuccinimida (36,7 mg, 0,206 mmoles) en pequeñas porciones. Tras la completa adición de N-bromosuccinimida, la mezcla de reacción se calentó a 25ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción de color naranja se trató entonces con 2-aminopiridina (35,2 mg, 0,374 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo remanente se diluyó con acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (1 x 50 mL), se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 mL), se lavó con agua (1 x 50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 70-230, 9/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluorometilsul-fanil-fenil)propionamida (25,0 mg, 34%) en forma de sólido cremoso: p.f. 101-102ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{21}F_{3}N_{2}OS (M^{+}) 394,1327, hallado 394,1321.
Ejemplo 42 3-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida
44
Una solución de 2-aminopiridina (95 mg, 1,01 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se trató con ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil) propiónico (preparada en el ejemplo 3 (A), 250 mg, 0,84 mmoles), trifenilfosfina (243 mg, 0,93 mmoles), trietilamina (350 AL, 2,53 mmoles), y tetracloruro de carbono (1 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción oscura se diluyó con agua y entonces se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 1/3 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)N-piridin-2-il-propionamida impura. La recristalización a partir de hexanos/cloruro de metileno proporcionó 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida pura (170 mg, 54%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 172-173ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{24}N_{2}O_{3}S (M^{+}) 372,1508, hallado 372,1498.
Ejemplo 43 (A) 3-Ciclopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluorometano-sulfonil-fenil)-propionamida
45
Una solución de diisopropilamina (2,4 mL, 16,80 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7,5 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (2,5 mL) se enfrió a -78ºC en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (6,7 mL, 16,80 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4-(trifluorometiltio)fenil acético (1,89 g, 8,00 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7,5 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona (2,5 mL). La mezcla de reacción se dejó agitando a -78ºC durante 55 minutos, momento en el cual, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (1,85 g, 8,80 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentando a 25ºC durante 41 horas. La mezcla de reacción se paró con agua y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 300 mL). La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluoro-metilsulfanilfenil) propiónico (1,47 g, 58%) en forma de sólido cremoso: p.f. 69-71ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{17}F_{3}O_{2}S (M^{+}) 318,0901, hallado 318,0912.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil) propiónico (1,33 g, 4,18 mmoles) en metanol (10 mL) se trató lentamente con 4 gotas ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 36 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 mL), se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 70-230, 97/3 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometilsulfanilfenil) propiónico metil éster (1,37 g, 99%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/ e calculado para C_{16}H_{19}F_{3}O_{2}S (M^{+}) 332,1058, hallado 332,1052.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorome-tilsulfanil-fenil) propiónico metil éster (1,14 g, 3,43 mmoles) en cloruro de metileno (8,6 mL) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 80-85%, 2,00 g del 80%, 9,26 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 17 horas, momento en el cual, la cromatografía en capa fina mostró la presencia de dos productos R_{f} inferiores. Se añadieron 2,00 g adicionales de ácido 3-cloroperoxibenzóico a la mezcla de reacción para conducir la conversión del sulfóxido a la sulfona, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (300 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 100 mL), se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 70-230, 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonilfenil) propiónico metil éster (1,19 g, 95%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado C_{16}H_{19}F_{3}O_{4}S (M^{+}) 364,095G, hallado 364,0965.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil) propiónico metil éster (708,2 mg, 1,94 mmoles) en tetrahidrofurano (2,4 mL) se trató con una solución acuosa 0,8 M de hidróxido de litio (3,6 mL, 2,92 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 95ºC durante 23 h y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La capa acuosa remanente se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido cremoso. Este sólido se purificó por trituración con éter dietílico/éter de petróleo para proporcionar ácido 3-ciclopentil-2 (4-trifluorometanosulfonil-fenil) propiónico puro (527,0 mg, 77%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 143-145ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{17}F_{3}O_{4}S (M^{+}) 350,0800, hallado 350,0816.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil) propiónico (118,9 mg, 0,34 mmoles) y trifenilfosfina (133,5 mg, 0,51 mmoles) en cloruro de metileno (848,uL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con N-bromosuccinimida (102,7 mg, 0,58 mmoles) en pequeñas porciones. Tras la completa adición de N-bromosuccinimida, la mezcla de reacción se calentó a 25ºC agitándose durante 45 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminopiridina (95,8 mg, 1,02 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 22 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 5/ 1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-propionamida (37,1 mg, 26%) en forma de sólido de color amarillo claro: p.f. 151-153ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{21}F_{3}N_{2}O_{3}S (M^{+}) 426,1225, hallado 426,1220.
(B) De forma análoga se obtuvieron
(a) A partir de ácido 3-ciclopentil-2-(4-trilluorometanosullonil-fenil) propiónico y 2-amino-5-cloropiridina: N-(5-Cloro-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-propionamida en forma de sólido cremoso: p.f. 146-148ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{20}ClF_{3}N_{2}O_{3}S (M^{+}) 460,0835, hallado 460,0846.
(b) A partir de ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil) propiónico y 2amino-5-metilo piridina: 3-Ciclopentil-N-(5-metil-piridin-2-il)-2-(4-tri-fluorometanosulfonil-fenil)-propionamida en forma de sólido de color amarillo pálido: p.f. 155-157ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{23}F_{3}N_{2}O_{3}S (M^{+}) 440,1381, hallado 440,1376.
(c) A partir de ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil) propiónico y ácido 6-aminonicotínico metil éster: ácido 6-[3-Ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonilfenil)-propionilamino]-nicotínico metil éster en forma de espuma de color amarillo: p.f. 58-62ºC; EIHRMS m/e calculado para C_{22}H_{23}F_{3}N_{2}O_{5}S (M^{+}) 484,1280, hallado 484,1274.
Ejemplo 44 3-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-N-piridin-2-il-propionamida
46
Una solución de 4-cloro-3-nitrofenilacetamida (2,00 g, 9,32 mmoles) en metanol (40 mL) se trató con una resina de intercambio iónico Amberlyst® 15 (15,00 g). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 64 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se filtró para eliminar la resina de intercambio iónico Amberlyst® 15. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido4-cloro-3-nitrofenil acético metil éster (1,91 g, 89%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{9}H_{8}ClNO_{4} (M^{+}) 229,0142, hallado 229,0146.
Una solución de diisopropilamina (3,35 mL, 23,9 mmoles) en tetrahidrofurano seco (45 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (15 mL) se enfriaron a -78ºC y entonces se trató gota a gota con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (9,56 mL, 23,9 mmoles) durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción de color amarillo pálido se agitó a -78ºC durante 20 minutos y entonces se trató lentamente con una solución de ácido4-cloro-3-nitrofenil acético metil éster (5,00 g, 21,8 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se volvió de color púrpura oscuro (casi negro). La mezcla de reacción se agitó entonces a -78ºC durante 1 hora, entonces, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (4,58 g, 21,8 moles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó entonces a -78ºC y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 48 horas. La mezcla de reacción se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 mL), y la mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo remanente se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y agua (50 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 4/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(4-cloro-3-nitrofenil)-3-ciclopentil propiónico metil éster (2,17 g, 32%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{18}ClNO_{4} (M^{+}) 311,0924, hallado 311,0927.
Una solución de ácido 2-(4-cloro-3-nitrofenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,00 g, 3,21 mmoles) y metanosulfinato de sodio (0,36 g, 3,53 mmol) en sulfóxido dimetílico (3 mL) se calentó a 130ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción de color negro entonces se depositó en hielo (20 g), resultando en la formación de una sustancia viscosa de color marrón. La mezcla resultante se trató entonces con acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico metil éster (0,95 g, 84%) en forma de gel de color amarillo: FAB-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}NO_{6}S (M+H)^{+} 356,1169, hallado 356,1175.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metano-sulfonil-3-nitrofenil)-propiónico metil éster (865 mg, 2,43 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mL) se trató con una solución acuosa 0,8 M de hidróxido de litio (4,6 mL, 3,65 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso resultante se diluyó con agua (25 mL) y entonces se trató con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (10 mL). La capa acuosa resultante se extrajo entonces con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 1/4 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico (723 mg, 87%) en forma de espuma de color blanco. Los datos analíticos indicaron la presencia de una pequeña impureza; sin embargo, el ácido 3-ciclopentil-2 (4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico se usó sin llevar a cabo más purificaciones en reacciones posteriores.
Una solución de trifenilfosfina (138 mg, 0,53 mmoles) en cloruro de metileno (2 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (94 mg, 0,53 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico (150 mg, 0,44 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 5 minutos y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 25 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminopiridina (91 mg, 0,97 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por la cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofe-nil)-N-piridin-2-il-propionamida (106 mg, 58%) en forma de espuma de color blanco: p.f. 92-95ºC (de espuma a gel); FAB-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{23}N_{3}O_{5}S (M+H)^{+} 418,1436, hallado 418,1430.
Ejemplo 45 Ácido 6-[3-Ciclopentil-2 (R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionilamino]-nicotínico metil éster
47
Una mezcla de ácido 6-aminonicotínico (4,0 g, 28,9 mmoles), metanol (75 mL), y ácido clorhídrico concentrado (4 mL) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El sólido resultante se trató con agua (20 mL) y con el suficiente bicarbonato de sodio para ajustar el pH= 8. La solución se extrajo entonces con acetato de etilo (3 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 6-aminonicotínico metil éster (3,12 g, 71%) en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C_{7}H_{8}N_{2}O_{2} (M^{+}) 152,0586, hallado 152,0586.
Una solución de trifenilfosfina (1,23 g, 4,69 mmoles) en cloruro de metileno (15 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con N-bromosuccinimida (947 mg, 5,32 mmoles). La solución resultante de colon marrón-púrpura se agitó a 0ºC durante 5 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico (preparada en el ejemplo 54, 900 mg, 3,13 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC y entonces se calentó a 25ºC durante 45 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido 6-aminonicotínico metil éster (620 mg, 4,07 mmoles) y piridina (0,38 mL, 4,7 mmoles), y la mezcla de reacción se dejó agitando a 25ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción resultante se diluyó con agua (15 mL) y entonces se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 9/1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 6-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionilamino]-nicotínico metil éster (1,10 g, 84%) en forma de espuma de color blanco: [\alpha]^{23}_{589} =-68,0º (c=0,128, cloroformo); FAB-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{22}Cl_{2}N_{2}O_{3} (M+H)^{+} 421,1086, hallado 421,1079.
Ejemplo 46 Ácido 6-[3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionilamino]-nicotínico
48
Una solución de 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-carboximetilpiridin)-2-ilpropionamida (preparada en el ejemplo 38 (B) (b), 50 mg, 0,12 mmoles) en etanol (10 mL) a 25ºC se trató con una solución de potasio hidróxido (20 mg, 0,36 mmoles) en agua (2 mL). La reacción se agitó a 25ºC durante 2 horas. En este momento, la reacción se diluyó con agua (5 mL). El etanol se eliminó al vacío. La capa acuosa se acidificó entonces a pH= 2 con una solución acuosa de ácido clorhídrico. Esta solución se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo con ácido acético) proporcionó ácido 6-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionilamino]-nicotínico (34 mg, 71%) en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{3} (M^{+}) 406,0851, hallado 406,0852.
Ejemplo 47 Ácido 6-[2-(4-Cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-nicotínico 
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49 
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Una solución de ácido 6-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-nicotínico metil éster (preparada en el ejemplo 31 (B) (c), 62,6 mg, 0,16 mmoles) en tetrahidrofurano/agua/metanol (0,40 mL, 3:1:1) se trató con una solución acuosa 2N de hidróxido sódico (0,16 mL, 0,32 mmoles). La reacción se agitó a 25ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción entonces se depositó en agua y se extrajo con cloroformo (2 x 30 mL). La capa acuosa se acidificó entonces a pH= 1 con una solución acuosa de ácido clorhídrico. El producto se extrajo en cloroformo/metanol (9:1, 3 x 25 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 75/25 hexanos/acetato de etilo w/ácido acético) proporcionó ácido 6-[2-(4cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-nicotínico (17,0 mg, 31,5%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 206-208ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{21}ClN_{2}O_{2} (M^{+}) 372,1240, hallado 372,1244.
Ejemplo 48 Ácido 6-[3-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionilamino]-nicotínico 
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50 
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Una solución de ácido 6-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionilamino]-nicotínico metil éster (preparada en el ejemplo 53 (B) (a), 100 mg, 0,23 mmoles) en tetrahidrofurano (500 \muL) se trató con una solución acuosa 0,8 M de hidróxido de litio (300 AL, 0,23 mmoles). La solución se agitó a 25ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se purificó entonces directamente por cromatografía en columna. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 1/3 metanol/acetato de etilo) proporcionó ácido 6-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonilfenil)-propionilamino]-nicotínico (65 mg, 70%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 191-193ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{24}N_{2}O_{5}S (M+H)^{+} 417,1484, hallado 417,1484.
Ejemplo 49 3-Ciclopentil-2 (3,4-dicloro-fenil)-N-(5-hidroximetil-piridin-2-il)-propionamida
51
Una solución de 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-carboxirnetilpiridin)-2-ilpropionamida (preparada en el ejemplo 38 (B) (b), 398 mg, 0,95 mmoles) en éter dietílico (30 mL) se enfrió a 0ºC, se trató con hidruro de litio aluminio (54 mg, 1,4 mmoles). Esta pequeña cantidad se calentó lentamente a 25ºC. La reacción se agitó a 25ºC durante 16 horas. En este momento, la reacción se paró con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5hidroximetil-piridin-2-il)-propionamida (131 mg, 35%) en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{22}Cl_{2}N_{2}O_{2} (M^{+}) 392,1058, hallado 392,1062.
Ejemplo 50 2-(4-Cloro-fenil)-3-ciclopentil-N-(5-hidroximetil-piridin-2-il)-propionamida
52
Una solución de ácido 6-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-nicotínico metil éster (preparada en el ejemplo 31 (B) (c), 83,3 mg, 0,21 mmol) en tetrahidrofurano (2,1 mL) se añadió a una pequeña cantidad enfriada (0ºC) de hidruro de litio aluminio (12,0 mg, 0,32 mmoles) en tetrahidrofurano (1,54 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2,5 horas. La reacción se paró entonces por la adición gota a gota de agua (25 mL). La reacción se diluyó posteriormente con agua y se extrajo entonces con acetato de etilo (3 x 35 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 70/30 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-N-(5-hidroximetil-piridin-2-il)-propionamida (12,5 mg, 16,1%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 60-62ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{23}ClN_{2}O_{2} (M^{+}) 358,1448, hallado 358,1443.
Ejemplo 51 3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-hidroxi-piridin-2-il)-propionamida
53
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico (preparada en el Ejemplo 38, 183 mg, 0,63 mmoles) en cloruro de metileno (6,37 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,35 mL, 0,7 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y entonces a 25ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 5-benciloxi-piridin-2-ilamina (281 mg, 1,4 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,26 mL, 1,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 16 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 70/30 hexanos/acetato de etilo) proporcionó N-(5-benciloxi-piridin-2-il)-3-ciclopentil2-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida (150 mg, 50,0%) en forma de sólido de color amarillo: p.f. 47-49ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{26}H_{26}Cl_{2}N_{2}O_{2} (M^{+}) 469,1449, hallado 469,1455.
Una solución de N-(5-benciloxi-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida (145,3 mg, 0,3
mmoles) en metanol (5,1 mL) se trató con paladio al 10% en carbón activado. La mezcla de reacción se agitó bajo gas de hidrógeno a 25ºC durante 16 horas. El catalizador se filtró entonces a través de un filtro de celite (acetato de etilo). El filtrado se concentró al vacío para dar 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-hidroxi-piridin-2-il)-propionamida (92,2 mg, 78,5%) en forma de sólido tanino: p.f. 79-81ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{2} (M^{+}) 378,0896, hallado 378,0890.
Ejemplo 52 3-Ciclopentil-N-(- -hidroximetil-piridin-2-il)-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionamida
54
Una solución de ácido 6-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionilamino]-nicotínico metil éster (preparada en el ejemplo 53 (B) (a), 110 mg, 0,26 mmoles) en éter dietílico (500 -L) se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con hidruro de litio aluminio (15 mg, 0,38 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos, entonces se calentó a 25ºC. Tras 1 hora a 25ºC, la cromatografía en capa fina aún indicó la presencia del material de partida. Una cantidad adicional de hidruro de litio aluminio (10 mg, 0,26 mmoles) se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se dejó agitando a 25ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción entonces se paró lentamente por la adición gota a gota de agua (10 mL). La mezcla resultante se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/3 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-N-(5-hidroximetil-piridin-2-il)-2-(4-metanosulfonilfenil)-propionamida (60 mg, 57-o) en forma de espuma de color amarillo: p.f. 74-77ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{26}N_{2}O_{4}S (M^{+}) 402,1613, hallado 402,1617.
Ejemplo 53 (A) 3-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-propionamida
55
Una solución de trifenilfosfina (177 mg, 0,68 mmoles) en cloruro de metileno (3 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con N-bromosuccinimida (132 mg, 0,74 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC durante 30 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil) propiónico (preparada en el Ejemplo 3 (A), 200 mg, 0,68 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 30 minutos y entonces se trató con 2-amino-5-metilpiridina (154 mg, 1,42 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-metilpiridin-2-il)-propionamida impura en forma de sólido de color rojo. El producto impuro se purificó posteriormente por precipitación de 1/1 hexanos/acetato de etilo para proporcionar 3-ciclopentil-2-(4metanosulfonil-fenil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-propionamida pura (80 mg, 31%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 184-185ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{26}N_{2}O_{3}S (M^{+}) 386,1664, hallado 386,1664.
(B) De forma análoga se obtuvo
(a) A partir de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil) propiónico y ácido 6-aminonicotínico metil éster: ácido 6-[3-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)propionilamino]-nicotínico metil éster en forma de espuma de color amarillo: p.f. 82-85ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{22}H_{26}N_{2}O_{5}S (M^{+}) 430,1562, hallado 430,1571.
Ejemplo 54 (A) N-(5-Cloro-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2 (R)-(3,4-dicloro-fenil)propionamida
56
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico (preparada en el Ejemplo 38, 5,00 g, 17,4 mmoles) en tetrahidrofurano (150 mL) enfriado a -78ºC se trató con trietilamina (2,77 mL, 19,9 mmoles) seguido por cloruro de trimetilacetilo (2,24 mL, 18,2 mmol). La pequeña cantidad de color blanco resultante se agitó a -78ºC durante 15 minutos y entonces a 0ºC durante 45 minutos. En un recipiente separado, una solución de (S)-4-isopropil-2-oxazolidinona (2,14 g, 16,57 mmol) en tetrahidrofurano (80 mL) enfriado a -78ºC se trató con una solución 2,0 M de n-butil-litio en hexanos (8,7 mL, 17,4 mmoles). La solución se agitó a -78ºC durante 10 minutos y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 10 minutos más. En este momento, la primera mezcla de reacción se volvió a enfriar a -78ºC. La segunda mezcla de reacción se añadió a la primera mezcla de reacción durante un período de 5 minutos mediante cánula. La reacción combinada se agitó entonces a -78ºC durante 15 minutos y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 1,5 horas más. En este momento, la reacción se paró por la adición de una solución acuosa saturada de bisulfito de sodio (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 20 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 85/15 hexanos/acetato de etilo) proporcionó (1) 3-[3-ciclopentil-2(S)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-4(S)-isopropiloxazolidin-2-ona (2,15 g, 33%) en forma de aceite transparente: [\alpha]^{23}_{589}= +87,5º (c=0,160, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{25}Cl_{2}NO3 (M^{+}) 397,1211, hallado 397,1215 y (2) 3-[3ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-4(S)-iso-propil-oxazolidin-2-ona (1,88 g, 28%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 71,9-74,6ºC; [\alpha]^{23}_{589} =-27,6º (c=0,188, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{25}Cl_{2}NO_{3} (M^{+}) 397,1211, hallado 397,1212.
Una solución de 3-[3-ciclopentil-2 (R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-4(S)-isopropiloxazolidin-2- ona (1,88 g, 4,72 mmoles) en tetrahidrofurano (73 mL) y agua (22 mL) se enfrió a 0ºC, se trató con una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (2,1 mL) e hidróxido de litio (394 mg, 9,4 mmoles). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora. En este momento, la reacción se paró con una solución acuosa saturada de sulfito de sodio (16 mL) seguido por la adición de una solución acuosa 0,5 N de bicarbonato sódico(50 mL). Entonces el tetrahidrofurano se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 20 mL). La capa acuosa se acidificó entonces a pH= 2 con una solución acuosa 5 N de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas entonces se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar ácido 3-ciclopentil-2(R)-(3,4-diclorofenil)-propiónico (928 mg, 70%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 75,1-78,3ºC; [\alpha]^{23}_{589} =-50,3º (c=0,10O, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C_{14}H_{16}Cl_{2}02 (M^{+}) 286,0527, hallado 286,0535.
Una solución de trifenilfosfina (344 mg, 1,31 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL) se enfrió a 0ºC, se trató con N-bromosuccinimida (263 mg, 1,48 mmoles). La solución de la reacción se agitó a 0ºC durante 5 minutos. En este momento, se añadió ácido 3-ciclopentil-2-(R)-(3,4-diclorofenil) propiónico (250 mg, 0,87 mmoles). La reacción se calentó lentamente a 25ºC durante 45 minutos. En este momento, se añadieron 5-cloro-2-aminopiridina (145 mg, 1,13 mmoles) y piridina (0,11 mL, 1,31 mmoles) a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a 25ºC durante 20 horas. En este momento, la reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/10 hexanos/acetato de etilo) proporcionó N-(5-cloro-piridin-2il)3-ciclopentil-2-(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida (289 mg, 84%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 125-128ºC; [CC]23_{589} =-65,6º (c=0,16, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{19}Cl_{3}N_{2}O (M^{+}) 396,0563, hallado 396,0565.
(B) De forma análoga se obtuvieron
(a) A partir de 2-amino piridina y ácido 3-ciclopentil-2-(R)-(3,4-dicloro-fenil) propiónico: 3-Ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida en forma de espuma de color blanco: [\alpha]^{23}_{589} =-56,2º (c=0,153, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C_{1g}H_{20}Cl_{2}N_{2}O (M) 362,0953, hallado 362,0952.
(b) A partir de 2-aminotiazol y ácido 3-ciclopentil-2-(R)-(3,4-dicloro-fenil) propiónico: 3-Ciclopentil-2 (R)-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida en forma de sólido de color blanco: p.f. 133,4-136,5ºC; [\alpha]^{23}_{589} =-66,0º (c=0,106, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{18}Cl_{2}N_{2}OS (M^{+}) 368,0517, hallado 368,0519.
(c) A partir de ácido 2-(amino-tiazol-5-il)-oxo-acético etil éster y ácido 3-ciclopentil-2-(R)-3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propiónico: ácido (2R)-{2-[3-Ciclopentil-2-(3,4diclorofenil)-propionilamino]-tiazol-5-ilo}-oxo-acético etil éster en forma de espuma de color amarillo: p.f. 117-120º C; FAB-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{22}Cl_{2}N_{2}O_{4}S (M+H)^{+} 469,0755, hallado 469,0753.
(d) A partir de etil 2-amino-4-tiazol glioxilato y ácido 3-ciclopentil-2-(R)-3-ciclopentil-2(3,4-diclorofe-nil)-propiónico: ácido (2R)-{2-[3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-oxo-acético etil éster en forma de sólido de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{22}Cl_{2}N_{2}O_{4}S (M^{+}) 468,0677, hallado 468,0677.
Ejemplo 55 3-Ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-(1H-imidazol-2-il)-propionamida
57
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propiónico (preparada en el ejemplo 38, 200 mg, 0,70 mmoles), benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato (310 mg, 0,70 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (244 \muL, 1,40 mmoles), y 2-aminoimidazol sulfato (140 mg, 1,05 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca (5 mL), se agitó a 25ºC en nitrógeno durante 15 horas. La mezcla de reacción se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico, se lavó con agua, y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/3 hexanos/cetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)N-(1H-imidazol-2-il)-propionamida (81,4 mg, 33%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 58-60ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{19}Cl_{2}N_{3}O (M^{+}) 351,0905, hallado 351,0901.
Ejemplo 56 3-Ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-(5-metil-isoxazol-3-il)-propionamida
58
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propiónico (preparada en el ejemplo 38, 70,7 mg, 0,25 mmoles) en cloruro de oxalilo (215 \muL, 2,46 mmoles) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con 1 gota de N,N-dimetilformamida seca. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y entonces se agitó a 25ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar un aceite de color amarillo. Este aceite de color amarillo se disolvió en una pequeña cantidad de cloruro de metileno y entonces se añadió lentamente a una solución de 3-amino-5-metilisoxazol (48,3 mg, 0,49 mmoles) y trietilamina (68 mL, 0,49 mmoles) en cloruro de metileno (1,2 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y entonces se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-(5-metil-isoxazol-3-il)propionamida (78,3 mg, 87%) en forma de cristales de color amarillo: p.f. 84-86ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{2} (M+H)^{+} 367,0981, hallado 367,0982.
Ejemplo 57 3-Ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-oxazol-2-il-propionamida
59
Una solución de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato (102 mg, 0,23 mmoles), ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil) propiónico (preparada en el ejemplo 38, 60 mg, 0,21 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (73 \muL, 0,42 mmoles), y 2-aminooxazol (27 mg, 0,31 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca (1 mL) se agitó a 25ºC en nitrógeno durante 15 horas. La mezcla de reacción se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico, se lavó con agua, y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)N-oxazol-2-il-propionamida (34,9 mg, 47%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 134-136ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2} (M^{+}) 352,0745, hallado 352,0750.
Ejemplo 58 3-Ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-piridazin-3-il-propionamida
60
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propiónico (preparada en el ejemplo 2,18 mmoles), O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrarnetiluronio hexafluorofosfato (908,3 mg, 2,39 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,1 mL, 6,53 mmoles), y 3-aminopiridazina (310,6 mg, 3,27 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca (11 mL) se agitó a 25ºC en nitrógeno durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar la N,N-dimetilformamida. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-piridazin-3-il-propionamida (493,8 mg, 62%) en forma de espuma de color blanco: p.f. 70-71ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{19}Cl_{2}N_{3}O (MF) 363,0905, hallado 363,0908.
Ejemplo 59 3-Ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-pirimidin-2-il-propionamida 
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61 
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Una solución de 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-ácido propiónico (preparada en el Ejemplo 38, 100 mg, 0,35 mmoles) en cloruro de metileno (1 mL) se trató con 2 gotas de N,N-dimetilformamida seca. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y entonces se trató gota a gota con cloruro de oxalilo (34 mL, 0,39 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y entonces se agitó a 25ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en una pequeña cantidad de cloruro de metileno y se añadió lentamente a una solución enfriada (0ºC) de 2-aminopirimidina (67 mg, 0,70 mmoles) en cloruro de metileno (1 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos y entonces se agitó a 25ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)N-pirimidin-2-il-propionamida (85,4 mg, 67%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 103-105ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{19}Cl_{2}N_{3}O (M^{+}) 363,0905, hallado 363,0915.
Ejemplo 60 3-Ciclopentil-2 (R)-(3,4-dicloro-fenil)-N-pirimidina-6-il-propionamida 
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62 
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Una solución de ácido 3-ciclopentil-2(R)-(3,4-diclorofenil)-propiónico (preparada en el Ejemplo 54 (A), 200 mg, 0,69 mmoles) en cloruro de metileno (5 mL) se trató con una gota de N,N-dimetilformamida y entonces se enfrió a 0ºC. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,52 mL, 1,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y entonces se trató con una solución de 4-aminopirimidina (131 mg, 1,38 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) y piridina (0,28 mL, 3,45 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 23ºC durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (10 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-N-pirimidin-4-il-propionamida (147 mg, 60%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 166,5169,3ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{19}Cl_{2}N_{3}O (M^{+}) 363,0905, hallado 363,0909.
Ejemplo 61 3-Ciclopentil-2-(4-metanosulfinil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida 
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Una solución de diisopropilamina (3,2 mL, 23,16 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10,3 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (3,4 mL) se enfrió a -78ºC en nitrógeno y entonces se trató con una solución 10M de n-butil-litioen hexanos (2,3 mL, 23,16 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4-(metiltio)fenil acético (2,01 g, 11,03 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10,3 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona (3,4 mL). La mezcla de reacción se dejó agitando a -78ºC durante 1 hora y entonces, una solución de yodometilciclopentano (2,55 g, 12,13 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se dejó calentándose a 25ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se paró con agua y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 200 mL). La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil) propiónico (1,01 g, 35%) en forma de sólido cremoso: p.f. 91-93ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{20}O_{2}S (M^{+}) 264,1184, hallado
264,1177.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil) propiónico (200 mg, 0,76 mmoles) y trifenilfosfina (198 mg, 0,76 mmoles) en cloruro de metileno (2 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (150 mg, 0,84 mmoles). Tras la completa adición de N-bromosuccinimida, la mezcla de reacción se calentó a 25ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminotiazol (160 mg, 1,60 mmoles), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo remanente se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-N-tiazol-2-ilpropionamida en forma de sólido de color amarillo. La recristalización a partir de 3/1 hexanos/acetato de etilo proporcionó 3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida pura (114 mg, 44%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 195-196ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{22}N_{2}OS_{2} (M^{+}) 346,1174, hallado
346,1171.
Una solución 3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (75 mg, 0,216 mmoles) en cloruro de metileno (1 mL) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 75%, 50 mg, 0,216 mmoles). La mezcla de reacción se controló inmediatamente por cromatografía en capa fina y los resultados indicaron la ausencia inmediata de material de partida. La mezcla de reacción se particionó entre agua y cloruro de metileno y entonces se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó posteriormente con agua y entonces se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La recristalización a partir de 1/1 hexanos/acetato de etilo proporcionó 3ciclopentil-2-(4-metanosulfinil-fenil)-N-tia-zol-2-il-propionamida (25 mg, 32%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 170-173ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{22}N_{2}O_{2}S_{2} (M^{+}) 362,1123, hallado
362,1121.
Ejemplo 62 Ácido {2-[3-Ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético etil éster
64
Una solución de diisopropilamina (2,4 mL, 16,80 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7,5 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (2,5 mL) se enfrió a -78ºC en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (6,7 mL, 16,80 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4-(trifluorometiltio)fenil acético (1,89 g, 8,00 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7,5 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona (2,5 mL). La mezcla de reacción se dejó agitando a -78ºC durante 55 minutos, momento en el cual, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (1,85 g, 8,80 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC, temperatura a la cual se agitó durante 41 horas. La mezcla de reacción se paró con agua y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 300 mL). La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometilsulfanilfenil) propiónico (147 g, 58%) en forma de sólido cremoso: p.f. 69-71ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{17}F_{3}O_{2}S (M^{+}) 318,0901, hallado 318,0912.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil) propiónico (1,33 g, 4,18 mmoles) en metanol (10 mL) se trató lentamente con 4 gotas ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 36 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 mL), se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 97/3 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometilsulfanilfenil) propiónico metil éster (1,37 g, 99%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{19}F_{3}O_{2}S (M^{+}) 332,1058, hallado 332,1052.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil) propiónico metil éster (1,14 g, 3,43 mmoles) en cloruro de metileno (8,6 mL) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 80-85%, 2,00 g del 80%, 9,26 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 17 horas, momento en el cual, la cromatografía en capa fina mostró la presencia de dos productos R_{f} inferiores. Se añadieron 2,00 g adicionales de ácido 3-cloroperoxibenzóico a la mezcla de reacción para conducir la conversión del sulfóxido a la sulfona, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (300 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 100 mL), se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonilfenil) propiónico metil éster (1,19 g, 95%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{19}F_{3}O_{4}S (M^{+}) 364,0956, hallado 364,0965.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil) propiónico metil éster (708,2 mg, 1,94 mmoles) en tetrahidrofurano (2,4 mL) se trató con una solución acuosa 0,8 M de hidróxido de litio (3,6 mL, 2,92 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 23 h y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La capa acuosa remanente se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido cremoso. Este sólido se purificó por trituración con éter dietílico/éter de petróleo para proporcionar ácido 3-ciclopentil-2 (4-trifluorometanosulfonil-fenil) propiónico puro (527,0 mg, 77%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 143-145ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{l7}F_{3}O_{4}S (M^{+}) 350,0800, hallado 350,0816.
Una solución de trifenilfosfina (97 mg, 0,371 mmoles) en cloruro de metileno (1,5 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (66 mg, 0,371 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil) propiónico (100 mg, 0,285 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 10 minutos, se calentó a 25ºC y entonces se trató con etil 2-amino-4-tiazolacetato (123 mg, 0,657 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 3 días. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido {2-[3-ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)propionil-amino]-tiazol-4-il}-acético etil éster (107 mg, 72%) en forma de espuma de color amarillo: p.f. 48-51ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{22}H_{25}F_{3}N_{2}O_{5}S_{2} (M^{+}) 518,1157, hallado 518,1157.
Ejemplo 63 N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-(4-trifluoro-metanosulfonil-fenil)propionamida
65
Una solución de diisopropilamina (2,4 mL, 16,80 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7,5 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (2,5 mL) se enfrió a -78ºC en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (6,7 mL, 16,80 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4-(trifluorometiltio)fenil acético (1,89 g, 8,00 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7,5 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona (2,5 mL). La mezcla de reacción se dejó agitando a -78ºC durante 55 minutos, momento en el cual, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (1,85 g, 8,80 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentando a 25ºC durante 41 horas. La mezcla de reacción se paró con agua y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 300 mL). La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometilsulfanilfenil) propiónico (1,47 g, 58%) en forma de sólido cremoso: p.f. 69-71ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{17}F_{3}O_{2}S (M^{+}) 318,0901, hallado 318 0912.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil) propiónico (1,33 g, 4,18 mmoles) en metanol (10 mL) se trató lentamente con 4 gotas ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 36 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 mL), se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 97/3 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometilsulfanilfenil) propiónico metil éster (1,37 g, 99%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{19}F_{3}O_{2}S (M^{+}) 332,1058, hallado 332,1052.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil) propiónico metil éster (1,14 g, 3,43 mmoles) en cloruro de metileno (8,6 mL) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 80-85%, 2,00 g del 80%, 9,26 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 17 horas, momento en el cual, la cromatografía en capa fina mostró la presencia de dos productos R_{f} inferiores. Se añadieron 2,00 g adicionales de ácido 3-cloroperoxibenzóico a la mezcla de reacción para conducir la conversión del sulfóxido a la sulfona, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (300 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 100 mL), se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonilfenil) propiónico metil éster (1,19 g, 95%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{19}F_{3}O_{4}S (M^{+}) 364,0956, hallado 364,0965.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil) propiónico metil éster (708,2 mg, 1,94 mmoles) en tetrahidrofurano (2,4 mL) se trató con una solución acuosa 0,8 M de hidróxido de litio (3,6 mL, 2,92 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 23 horas y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La capa acuosa remanente se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido cremoso. Este sólido se purificó por trituración con éter dietílico/éter de petróleo para proporcionar ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil) propiónico puro (527,0 mg, 77%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 143-145ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{17}F_{3}O_{4}S (M^{+}) 350,0800, hallado 350,0816.
Una solución de trifenilfosfina (206 mg, 0,785 mmoles) en cloruro de metileno (4 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (140 mg, 0,785 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y entonces se trató con ácido 3ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil) propiónico (250 mg, 0,710 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 10 minutos y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-amino-5-bromopiridina (271 mg, 1,57 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-(4-trifluo-rometanosulfonil-fenil)propionamida pura (226 mg, 63%) en forma de espuma de color amarillo: p.f. 130-132ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{20}BrF_{3}N_{2}O_{3}S (M^{+}) 504,0330, hallado 504,0325.
Ejemplo 64 2-(4-Cloro-3-nitro-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida
66
Una solución de 4-cloro-3-nitrofenilacetamida (2,00 g, 9,32 mmoles) en metanol (40 mL) se trató con la resina de intercambio iónico Amberlyst® 15 (15,00 g). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 64 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se filtró para eliminar la resina de intercambio iónico Amberlyst® 15. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 4-cloro-3-nitro-fenil acético metil éster (1,91 g, 89%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{9}H_{8}CINO_{4} (M^{+}) 229,0142, hallado 229,0146.
Una solución de diisopropilamina (3,35 mL, 23,9 mmol) en tetrahidrofurano seco (45 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (15 mL) se enfriaron a -78ºC y entonces se trató gota a gota con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (9,56 mL, 23,9 mmoles) durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción de color amarillo pálido se agitó a -78ºC durante 20 minutos y entonces se trató lentamente con una solución de ácido4-cloro-3-nitrofenil acético metil éster (5,00 g, 21,8 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se volvió de color púrpura oscura (casi negro). La mezcla de reacción se agitó entonces a -78ºC durante 1 hora, y después se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (4,58 g, 21,8 moles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó entonces a -78ºC y posteriormente se calentó a 25ºC agitándose durante 48 horas. La mezcla de reacción se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 mL), y la mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo remanente se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y agua (50 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 4/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-3-ciclopentil propiónico metil éster (2,17 g, 32%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{18}ClNO_{4} (M^{+}) 311,0924, hallado 311,0927.
Una solución de ácido 2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (260 mg, 0,834 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mL) se trató con una solución acuosa 0,8 M de hidróxido de litio (1,25 mL, 1,00 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción resultante se particionó entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) y entonces se trató con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (10 mL). Las capas se agitaron y se separaron. La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-3-ciclopentil propiónico (243 mg, 98%) en forma de sólido de color amarillo el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: p.f. 112-115ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{14}H_{16}ClNO_{4} (M+H)^{+} 298,0847, hallado 298,0851.
Una solución de trifenilfosfina (105 mg, 0,403 mmoles) en cloruro de metileno (1 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (72 mg, 0,403 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos y entonces se trató con ácido 2-(4cloro-3-nitro-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (100 mg, 0,336 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 10 minutos y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 20 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminotiazol (74 mg, 0,739 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se trató con una solución de hexanos/acetato de etilo (2 mL, 3:1) y entonces directamente se purificó por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo). La 2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-3ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida pura (93 mg, 73%) se obtuvo en forma de espuma de color amarillo pálido: p.f. 68-72ºC (de espuma a gel); EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{18}ClN_{3}O_{3}S (M^{+}) 379,0757, hallado 379,0760.
Ejemplo 65 2-(4-Cloro-3-nitro-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida
67
Una solución de 4-cloro-3-nitrofenilacetamida (2,00 g, 9,32 mmoles) en metanol (40 mL) se trató con resina de intercambio iónico Amberlyst® 15 (15,00 g). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 64 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se filtró para eliminar la resina de intercambio iónico Amberlyst® 15. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 4-cloro-3-nitro-fenil acético metil éster (1,91 g, 89%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{9}H_{8}ClNO_{4} (M^{+}) 229,0142, hallado 229,0146.
Una solución de diisopropilamina (3,35 mL, 23,9 mmoles) en tetrahidrofurano seco (45 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (15 mL) se enfrió a -78ºC y entonces se trató gota a gota con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (9,56 mL, 23,9 mmoles) durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción de color amarillo pálido se agitó a -78ºC durante 20 minutos y entonces se trató lentamente con una solución de ácido 4-cloro-3-nitrofenil acético metil éster (5,00 g, 21,8 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se volvió de un color púrpura oscuro (casi negro). La mezcla de reacción se agitó entonces a -78ºC durante 1 hora, entonces, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (4,58 g, 21,8 moles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó entonces a -78ºC y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 48 horas. La mezcla de reacción se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 mL), y la mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo remanente se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y agua (50 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 4/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-3-ciclopentil propiónico metil éster (2,17 g, 32%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{18}ClNO_{4} (M^{+}) 311,0924, hallado 311,0927.
Una solución de ácido 2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (260 mg, 0,834 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mL) se trató con una solución acuosa 0,8 M de hidróxido de litio (1,25 mL, 1,00 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante l5 horas. La mezcla de reacción resultante se particionó entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) y entonces se trató con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (10 mL). Las capas se agitaron y se separaron. La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar 2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-3-ciclopentilácido propiónico (243 mg, 98%) en forma de sólido de color amarillo el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: p.f. 112-115ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{14}H_{16}ClNO_{4} (M+H)^{+} 298,0847, hallado 298,0851.
Una solución de trifenilfosfina (105 mg, 0,403 mmoles) en cloruro de metileno (1 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (72 mg, 0,403 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos y entonces se trató con ácido 2-(4loro-3-nitro-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (100 mg, 0,336 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 10 minutos y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 20 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminopiridina (70 mg, 0,739 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se trató con una solución de hexanos/acetato de etilo (2 mL, 3:1) y entonces directamente se purificó por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo). La 2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-3ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida pura (60 mg, 48%) se obtuvo en forma de espuma de color amarillo pálido: p.f. 48-52ºC (de espuma a gel); EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{20}ClN_{3}O_{3} (M^{+}) 373,1193, hallado 373,1185.
Ejemplo 66 N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitro-fenil)-propionamida
68
Una solución de 4-cloro-3-nitrofenilacetamida (2,00 g, 9,32 mmoles) en metanol (40 mL) se trató con resina de intercambio iónico Amberlyst® 15 (15,00 g). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 64 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se filtró para eliminar la resina de intercambio iónico Amberlyst® 15. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido4-cloro-3-nitrofenil acético metil éster (1,91 g, 89%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{9}H_{8}ClNO_{4} (M^{+}) 229,0142, hallado 229,0146.
Una solución de diisopropilamina (3,35 mL, 23,9 mmoles) en tetrahidrofurano seco (45 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (15 mL) se enfrió a -78ºC y entonces se trató gota a gota con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (9,56 mL, 23,9 mmoles) durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción de color amarillo pálido se agitó a -78ºC durante 20 minutos y entonces se trató lentamente con una solución de ácido 4-cloro-3-nitrofenil acético metil éster (5,00 g, 21,8 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se volvió de color púrpura oscura (casi negro). La mezcla de reacción se agitó entonces a -78ºC durante 1 hora y entonces, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (4,58 g, 21,8 moles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó entonces a -78ºC y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 48 horas. La mezcla de reacción se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 mL), y la mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo remanente se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y agua (50 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 4/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(4-cloro-3-nitrofenil)-3-ciclopentil propiónico metil éster (2,17 g, 32%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{18}ClNO_{4} (M^{+}) 311,0924, hallado 311,0927.
Una solución de ácido 2-(4-cloro-3-nitrofenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,00 g, 3,21 mmoles) y metanosulfinato de sodio (0,36 g, 3,53 mmoles) en sulfóxido dimetílico (3 mL) se calentó a 130ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción de color negro se depositó entonces en hielo (20 g), resultando en la formación de una sustancia viscosa de color marrón. La mezcla resultante se trató entonces con acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico metil éster (0,95 g, 84%) en forma de gel de color amarillo: FAB-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}NO_{6}S (M+H)^{+} 356,1169, hallado 356,1175.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico metil éster (865 mg, 2,43 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mL) se trató con una solución acuosa 0,8 M de hidróxido de litio (4,6 mL, 3,65 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso resultante se diluyó con agua (25 mL) y entonces se trató con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (10 mL). La capa acuosa resultante se extrajo entonces con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/4 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico (723 mg, 87%) en forma de espuma de color blanco. Los datos analíticos indicaron la presencia de una pequeña impureza; sin embargo, el ácido 3-ciclopentil-2(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico se usó sin llevar a cabo más purificaciones en reacciones posteriores.
Una solución de trifenilfosfina (212 mg, 0,81 mmoles) en cloruro de metileno (3 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (144 mg, 0,81 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopentil-2(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico (250 mg, 0,73 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 5 minutos y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-amino-5-bromopiridina (279 mg, 1,61 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por cromatografía Flash, (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo), para proporcionar N-(5-bromopiridin-2-il)-3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitro-fenil)-propionamida (121 mg, 33%) en forma de espuma de color blanco: p.f. 80-83ºC (de espuma a gel); FAB-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{22}BrN_{3}O_{5}S (M+H)^{+} 496,0542, hallado 496,0543.
Ejemplo 67 3-Ciclopentil-2-(3-hidroxiamino-4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
69
Una solución de 4-cloro-3-nitrofenilacetamida (2,00 g, 9,32 mmoles) en metanol (40 mL) se trató con la resina de intercambio iónico Amberlyst® 15 (15,00 g). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 64 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se filtró para eliminar la resina de intercambio iónico Amberlyst® 15. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 4-cloro-3-nitrofenil acético metil éster (1,91 g, 89%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{g}H_{8}ClNO_{4} (M^{+}) 229,0142, hallado 229,0146.
Una solución de diisopropilamina (3,35 mL, 23,9 mmoles) en tetrahidrofurano seco (45 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (15 mL) se enfriaron a -78ºC y entonces se trató gota a gota con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (9,56 mL, 23,9 mmoles) durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción de color amarillo pálido se agitó a -78ºC durante 20 minutos y entonces se trató lentamente con una solución de ácido 4-cloro-3-nitrofenil acético metil éster (5,00 g, 21,8 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se volvió de un color púrpura oscuro (casi negro). La mezcla de reacción se agitó entonces a -78ºC durante 1 hora, entonces, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (4,58 g, 21,8 moles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó entonces a -78ºC y entonces se calentó a 25ºC, temperatura a la cual, se agitó durante 48 horas. La mezcla de reacción se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 mL), y la mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo remanente se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y agua (50 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 4/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(4-cloro-3-nitrofenil)-3-ciclopentil propiónico metil éster (2,17 g, 32%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{18}ClNO_{4} (M^{+}) 311,0924, hallado 311,0927.
Una solución de ácido 2-(4-cloro-3-nitrofenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,00 g, 3,21 mmoles) y metanosulfinato de sodio (0,36 g, 3,53 mmoles) en sulfóxido dimetílico (3 mL) se calentó a 130ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción de color negro entonces se depositó en hielo (20 g), resultando en la formación de una sustancia viscosa de color marrón. La mezcla resultante se trató entonces con acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico metil éster (0,95 g, 84%) en forma de gel de color amarillo: FAB-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}NO_{6}S (M+H)^{+} 356,1169, hallado 356,1175.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico metil éster (865 mg, 2,43 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mL) se trató con una solución acuosa 0,8 M de hidróxido de litio (4,6 mL, 3,65 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso resultante se diluyó con agua (25 mL) y entonces se trató con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (10 mL). La capa acuosa resultante se extrajo entonces con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/4 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico (723 mg, 87%) en forma de espuma de color blanco. Los datos analíticos indicaron la presencia de una pequeña impureza; sin embargo, el ácido 3-ciclopentil-2(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico se usó sin llevar a cabo más purificaciones en reacciones posteriores.
Una solución de trifenilfosfina (138 mg, 0,53 mmoles) en cloruro de metileno (2 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (94 mg, 0,53 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopentil-2(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico (150 mg, 0,44 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 5 minutos y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 25 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminotiazol (97 mg, 0,97 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por cromatografía Flash, (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo), para proporcionar 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil3-nitrofe-nil)-N-tiazol-2-il-propionamida (96 mg, 52%) en forma de sólido de color amarillo pálido: p.f. 121-124ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{21}N_{3}O_{5}S_{2} (M+H)^{+} 424,1001, hallado 424,1000.
Una solución de 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (150 mg, 0,354 mmoles) en metanol (3 mL) se trató con paladio al 10% en carbón activado (50 mg). La mezcla de reacción se agitó bajo una presión negativa de gas de hidrógeno (balón) a 25ºC y presión atmosférica durante 3 horas. El catalizador se filtró entonces a través de un filtro de celite, y el filtro de celite se lavó bien con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 20/1 cloruro de metileno/metanol) proporcionó 3-ciclopentil-2-(3hidroxiamino-4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (85 mg, 59%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 124-126ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{23}N_{3}O_{4}S_{2} (M^{+}) 409,1130, hallado 409,1131.
Ejemplo 68 2-(3-Amino-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida
70
Una solución de 4-cloro-3-nitrofenilacetamida (2,00 g, 9,32 mmoles) en metanol (40 mL) se trató con resina de intercambio iónico Amberlyst® 15 (15,00 g). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 64 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se filtró para eliminar la resina de intercambio iónico Amberlyst® 15. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 4-cloro-3-nitrofenil acético metil éster (1,91 g, 89%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{9}H_{8}ClNO_{4} (M^{+}) 229,0142, hallado 229,0146.
Una solución de diisopropilamina (3,35 mL, 23,9 mmoles) en tetrahidrofurano seco (45 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (15 mL) se enfriaron a -78ºC y entonces se trató gota a gota con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (9,56 mL, 23,9 mmoles) durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción de color amarillo pálido se agitó a -78ºC durante 20 minutos y entonces se trató lentamente con una solución de ácido4-cloro-3-nitrofenil acético metil éster (5,00 g, 21,8 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se volvió de un color púrpura oscuro (casi negro). La mezcla de reacción se agitó entonces a -78ºC durante 1 hora, y después se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (4,58 g, 21,8 moles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó entonces a -78ºC y después se calentó a 25ºC agitándose durante 48 horas. La mezcla de reacción se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 mL), y la mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo remanente se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y agua (50 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 4/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(4-cloro-3-nitrofenil)-3-ciclopentil propiónico metil éster (2,17 g, 32%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{18}ClNO_{4} (M^{+}) 311,0924, hallado 311,0927.
Una solución de ácido 2-(4-cloro-3-nitrofenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,00 g, 3,21 mmoles) y metanosulfinato de sodio (0,36 g, 3,53 mmoles) en sulfóxido dimetílico (3 mL) se calentó a 130ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción de color negro entonces se depositó en hielo (20 g), resultando en la formación de una sustancia viscosa de color marrón. La mezcla resultante se trató entonces con acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico metil éster (0,95 g, 84%) en forma de gel de color amarillo: FAB-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}NO_{6}S (M+H)^{+} 356,1169, hallado 356,1175.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico metil éster (865 mg, 2,43 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mL) se trató con una solución acuosa 0,8 M de hidróxido de litio (4,6 mL, 3,65 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso resultante se diluyó con agua (25 mL) y entonces se trató con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (10 mL). La capa acuosa resultante se extrajo entonces con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/4 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico (723 mg, 87%) en forma de espuma de color blanco. Los datos analíticos indicaron la presencia de una pequeña impureza; sin embargo, el ácido 3-ciclopentil-2(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico se usó sin llevar a cabo más purificaciones en reacciones posteriores.
Una solución de trifenilfosfina (138 mg, 0,53 mmoles) en cloruro de metileno (2 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (94 mg, 0,53 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopentil-2(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico (150 mg, 0,44 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 5 minutos y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 25 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminotiazol (97 mg, 0,97 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por cromatografía Flash, (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo), para proporcionar 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (96 mg, 52%) en forma de sólido de color amarillo pálido: p.f. 121-124ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{21}N_{3}O_{5}S_{2} (M+H)^{+} 424,1001, hallado 424,1000.
Una solución de 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (100 mg, 0,236 mmoles) en metanol (2 mL) se trató con una solución de cloruro de amonio (27 mg, 0,500 mmoles) en agua (200 \muL). La mezcla de reacción se trató entonces con zinc en polvo (151 mg, 2,31 mmoles). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se filtró a través de un filtro de celite. El filtro de celite se lavó bien con metanol. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2-(3-amino-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (40 mg, 43%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 207-209ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{23}N_{3}O_{3}S_{2} (M^{+}) 393,1181, hallado 393,1180.
Ejemplo 69 3-Ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(3-trifluorometanosulfonil-fenil)-propionamida
71
Una solución de ácido 3-(trifluorometiltio)fenil acético (5,00 g, 21,17 mmoles) en metanol (50 mL) se trató lentamente con 10 gotas de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar ácido (3-trifluorometilsulfanilfenil)-acético metil éster (5,28 g, 99%) en forma de aceite de color amarillo pálido el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{9}F_{3}O_{2}S (M^{+}) 250,0275, hallado 950,0274.
Una solución de diisopropilamina (1,5 mL, 10,5 mmoles) en tetrahidrofurano seco (27 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (8 mL) se enfrió a -78ºC en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (4,2 mL, 10,5 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido (3-trifluorometilsulfanil-fenil)-acético metil éster (2,50 g, 10,0 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se dejó agitando a -78ºC durante 1 hora y entonces, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (2,10 g, 10,0 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC agitándose durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (50 mL) y entonces se particionó entre agua (75 mL) y acetato de etilo (75 mL). Las capas se agitaron y se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 8/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2(3-trifluorometilsulfanil-fenil)- propiónico metil éster (2,95 g, 89%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{19}F_{3}O_{2}S (M^{+}) 332,1058, hallado 332,1047.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(3-trifluorometilsulfanil-fenil)-propiónico metil éster (2,75 g, 8,27 mmoles) en cloruro de metileno (30 mL) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 80-85%, 4,28 g del 80%, 20,67 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 6 horas, momento en el cual, la cromatografía en capa fina mostró la presencia de dos productos R_{f} inferiores. 4,00 g adicionales de ácido 3-cloroperoxibenzóico se añadió a la mezcla de reacción para conducir la conversión del sulfóxido a la sulfona, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 40ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se particionó entre agua (100 mL) y cloruro de metileno (100 mL). Las capas se agitaron y se separaron. La fase orgánica se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/cloruro de metileno) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(3-trifluorometanosulfonil-fenil)-propiónico metil éster (2,07 g, 69%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{19}F_{3}O_{4}S (M^{+}) 364,0956, hallado 364,0947.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(3-trifluorometanosulfonil-fenil)-propiónico metil éster (1,28 g, 3,52 mmoles) en tetrahidrofurano (12 mL) se trató con una solución acuosa 0,8M de litio hidróxido (4,9 mL, 3,88 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 24 h y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El resultante aceite de color amarillo se particionó entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) y entonces se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(3trifluorometanosulfonil-fenil)-propiónico (1,09 g, 99%) en forma de aceite viscoso de color amarillo que tras reposar un tiempo solidificó y se convirtió en un sólido de color blanco: p.f. 86-88ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{17}F_{3}O_{4}S (M^{+}) 350,080O, hallado 350,0792.
Una solución de trifenilfosfina (194 mg, 0,74 mmoles) en cloruro de metileno (3 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (132 mg, 0,74 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopentil-2(3-trifluorometanosulfonil-fenil)-propiónico (200 mg, 0,57 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 5 minutos y entonces se calentó a 25ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminotiazol (143 mg, 1,43 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó entonces directamente por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(3trifluorometanosulfo-nil-fenil)-propionamida pura (178 mg, 72%) en forma de espuma de color amarillo: p.f. 61-64ºC (de espuma a gel); EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{19}F_{3}N_{2}O_{3}S_{2} (M^{+}) 432,0789, hallado 432,0790.
Ejemplo 70 3-Ciclopentil-2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
72
Una solución de ácido 3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil acético (2,50 g, 11,25 mmoles) en metanol (25 mL) se trató lentamente con 4 gotas de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-ácido acético metil éster (2,58 g, 97%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{8}F_{4}O_{2} (M^{+}) 236,0460, hallado 236,0457.
Una solución de diisopropilamina (1,5 mL, 10,67 mmoles) en tetrahidrofurano seco (24 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (8 mL) se enfrió a -78ºC en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (4,3 mL, 10,67 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 45 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-acético metil éster (2,40 g, 10,16 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se dejó agitando a -78ºC durante 1 hora, entonces se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (2,24 g, 10,67 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC agitándose durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL) y entonces se particionó entre agua (75 mL) y acetato de etilo (75 mL). Las capas se agitaron y se separaron. La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo (1 x 75 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 5/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-propiónico metil éster (2,69 g, 83%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{18}F_{4}O_{2} (M^{+}) 318,1243, hallado 318,1250.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-propiónico metil éster (1,80 g, 5,69 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mL) se trató con una solución acuosa 0,8 M de hidróxido de litio (7,1 mL, 5,69 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y entonces se lavó con una solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2 (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-propiónico (1,11 g, 64%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 9395ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{16}F_{4}O_{2} (M+H)^{+} 305,1165, hallado 305,1175.
Una solución de trifenilfosfina (312 mg, 1,19 mmoles) en cloruro de metileno (5 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (212 mg, 1,19 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopentil-2(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-propiónico (300 mg, 0,99 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 15 minutos y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminotiazol (218 mg, 2,18 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 3 días. La mezcla de reacción cruda se purificó entonces directamente por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 2/1 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4trifluorometil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (243 mg, 64%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 194-195ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{18}F_{4}N_{2}OS (M^{+}) 386,1076, hallado 386,1076.
Ejemplo 71 3-Ciclopentil-2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida
73
Una solución de ácido 3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil acético (2,50 g, 11,25 mmoles) en metanol (25 mL) se trató lentamente con 4 gotas de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-acético metil éster (2,58 g, 97%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{8}F_{4}O_{2} (M^{+}) 236,0460, hallado 236,0457.
Una solución de diisopropilamina (1,5 mL, 10,67 mmoles) en tetrahidrofurano seco (24 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (8 mL) se enfrió a -78ºC en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (4,3 mL, 10,67 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 45 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-acético metil éster (2,40 g, 10,16 mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se dejó agitando a -78ºC durante 1 hora, entonces se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (2,24 g, 10,67 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC agitándose durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL) y entonces se particionó entre agua (75 mL) y acetato de etilo (75 mL). Las capas se agitaron y se separaron. La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo (75 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 5/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-propiónico metil éster (2,69 g, 83%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{18}F_{4}O_{2} (M^{+}) 318,1243, hallado 318,1250.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-propiónico metil éster (1,80 g, 5,69 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mL) se trató con una solución acuosa 0,8 M de hidróxido de litio (7,1 mL, 5,69 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y entonces se lavó con una solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2 (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-propiónico (1,11 g, 64%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 9395ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{16}F_{4}O_{2} (M+H)^{+} 305,1165, hallado 305,1175.
Una solución de trifenilfosfina (312 mg, 1,19 mmoles) en cloruro de metileno (5 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (212 mg, 1,19 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopentil-2 (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-propiónico (300 mg, 0,99 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 15 minutos y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminopiridina (205 mg, 2,18 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 3 días. La mezcla de reacción cruda se purificó entonces directamente por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 2/1 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4trifluorometil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida (171 mg, 45%) en forma de espuma de color amarillo pálido: p.f. 40-44ºC (de espuma a gel); EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{20}F_{4}N_{2}O (M^{+}) 380,1512, hallado 380,1519.
Ejemplo 72 2-(3-Bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida
74
Una solución de ácido 4-(metiltio)fenil acético (21,21 g, 116,38 mmoles) en metanol (291 mL) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (3 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (600 mL). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 300 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 300 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido (4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (20,95 g, 92%) en forma de líquido de color amarillo el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{12}O_{2}S (M^{+}) 196,0558, hallado 196,0559.
Una solución de ácido (4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (5,11 g, 26,03 mmoles) en tetracloruro de carbono (130 mL) se trató lentamente con bromo (1,74 mL, 33,84 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 4 horas, momento en el cual, la cromatografía en capa fina aún indicó la presencia de una cantidad sustancial de material de partida. La mezcla de reacción se trató con más bromo (1,74 mL, 33,84 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas más a 25ºC y entonces se paró con una solución acuosa al 10% de bisulfito de sodio (150 mL). La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetracloruro de carbono. La capa acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 9/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (6,10 g, 85%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{11}BrO_{2}S (M^{+}) 273,9663, hallado 273,9661.
Una solución de diisopropilamina (3,4 mL, 24,38 mmoles) en tetrahidrofurano seco (21 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (7 mL) se enfrió a -78ºC en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (9,8 mL, 24,38 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido (3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (6,10 g, 22,17 mmoles) en tetrahidrofurano seco (21 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (7 mL). La mezcla de reacción resultante se dejó agitando a -78ºC durante 1 hora, entonces se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (5,59 g, 26,60 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC agitándose durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (300 mL) y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (4,52 g, 57%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}BrO_{2}S (M^{+}) 356,0446, hallado 356,0435.
Una solución de ácido 2-(3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,07 g, 2,99 mmoles) en cloruro de metileno (15 mL) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (57-86% grade, 1,81 g del 57%, 5,99 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (300 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 200 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3-bromo-4metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,09 g, 94%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{19}BrO_{4}S (M^{+}) 388,0344, hallado 388,0343.
Una solución de ácido 2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,62 g, 4,16 moles) en metanol (10 mL) se trató con una solución acuosa 1N de hidróxido sódico (8,7 mL, 8,74 moles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 27 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo acuoso resultante se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 400 mL). La capa orgánica se lavó con agua (1 x 300 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 300 mL). La capa orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido 2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil propiónico (1,39 g, 89%) en forma de sólido de color blanco el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: p.f. 149-150ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{19}BrO_{4}S (M+H)^{+} 375,0266, hallado 375,0274.
Una solución de trifenilfosfina (168 mg, 0,64 mmoles) en cloruro de metileno (3 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (114 mg, 0,64 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y entonces se trató con ácido 2-(3-bromo-4metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (200 mg, 0,53 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 5 minutos y entonces se calentó a 25ºC temperatura a la cual se agitó durante 25 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminotiazol (117 mg, 1,17 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó entonces directamente por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (214 mg, 88%) en forma de sólido de color amarillo: p.f. 106-107ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{21}BrN_{2}O_{3}S_{2} (M^{+}) 456,0177, hallado 456,0175.
Ejemplo 73 2-(3-Bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida
75
Una solución de ácido 4-(metiltio)fenil acético (21,21 g, 116,38 mmoles) en metanol (291 mL) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (3 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (600 mL). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 300 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 300 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido (4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (20,95 g, 92%) en forma de líquido de color amarillo el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{12}O_{2}S (M^{+}) 196,0558, hallado 196,0559.
Una solución de ácido (4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (5,11 g, 26,03 mmoles) en tetracloruro de carbono (130 mL) se trató lentamente con bromo (1,74 mL, 33,84 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 4 horas, momento en el cual, la cromatografía en capa fina aún indicó la presencia de una cantidad sustancial de material de partida. La mezcla de reacción se trató con más bromo (1,74 mL, 33,84 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas más a 25ºC y entonces se paró con una solución acuosa al 10% de bisulfito de sodio (150 mL). La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetracloruro de carbono. La capa acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 9/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (6,10 g, 85-o) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{11}BrO_{2}S (M^{+}) 273,9663, hallado 273,9661.
Una solución de diisopropilamina (3,4 mL, 24,38 mmol) en tetrahidrofurano seco (21 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (7 mL) se enfrió a -78ºC en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (9,8 mL, 24,38 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido (3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (6,10 g, 22,17 mmoles) en tetrahidrofurano seco (21 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (7 mL). La mezcla de reacción resultante se dejó agitando a -78ºC durante 1 hora, entonces se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (5,59 g, 26,60 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC agitándose durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (300 mL) y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (4,52 g, 57%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}BrO_{2}S (M^{+}) 356,0446, hallado 356,0435.
Una solución de ácido 2-(3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,07 g, 2,99 mmoles) en cloruro de metileno (15 mL) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 57-86%, 1,81 g del 57%, 5,99 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (300 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 200 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3-bromo-4metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,09 g, 94%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{19}BrO_{4}S (M^{+}) 388,0344, hallado 388,0343.
Una solución de ácido 2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,62 g, 4,16 moles) en metanol (10 mL) se trató con una solución acuosa 1N de hidróxido sódico (8,7 mL, 8,74 moles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 27 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo acuoso resultante se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 400 mL). La capa orgánica se lavó con agua (1 x 300 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 300 mL). La capa orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido 2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil propiónico (1,39 g, 89%) en forma de sólido de color blanco el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: p.f. 149-150ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{19}BrO_{4}S (M+H)^{+} 375,0266, hallado 375,0274.
Una solución de trifenilfosfina (168 mg, 0,64 mmoles) en cloruro de metileno (3 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (114 mg, 0,64 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y entonces se trató con ácido 2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (200 ma, 0,53 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 5 minutos y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 25 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminopiridina (110 mg, 1,17 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó entonces directamente por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 2-(3-bromo-4metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida (175 mg, 73%) en forma de espuma de color blanco: p.f. 99-101ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{23}BrN_{2}O_{3}S (M+H)^{+} 451,0692, hallado 451,0689.
Ejemplo 74 2-(3-Bromo-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil propionamida
76
Una solución de ácido 4-(metiltio)fenil acético (21,21 g, 116,38 mmoles) en metanol (291 mL) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (3 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (600 mL). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 300 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 300 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido (4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (20,95 g, 92%) en forma de líquido de color amarillo el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{12}O_{2}S (M^{+}) 196,0558, hallado 196,0559.
Una solución de ácido (4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (5,11 g,26,03 mmoles) en tetracloruro de carbono (130 mL) se trató lentamente con bromo (1,74 mL, 33,84 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 4 horas, momento en el cual, la cromatografía en capa fina aún indicó la presencia de una cantidad sustancial de material de partida. La mezcla de reacción se trató con más bromo (1,74 mL, 33,84 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas más a 25ºC y entonces se paró con una solución acuosa al 10% de bisulfito de sodio (150 mL). La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetracloruro de carbono. La capa acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 9/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (6,10 g, 85%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{11}BrO_{2}S (M^{+}) 273,9663, hallado 273,9661.
Una solución de diisopropilamina (3,4 mL, 24,38 mmoles) en tetrahidrofurano seco (21 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (7 mL) se enfrió a -78ºC en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (9,8 mL, 24,38 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido (3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (6,10 g, 22,17 mmoles) en tetrahidrofurano seco (21 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (7 mL). La mezcla de reacción resultante se dejó agitando a -78ºC durante 1 hora, entonces se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (5,59 g, 26,60 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC agitándose durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (300 mL) y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 19/1 hexanos/etil proporcionó ácido 2-(3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (4,52 g, 57%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}BrO_{2}S (M^{+}) 356,0446, hallado 356,0435.
Una solución de ácido 2-(3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,07 g, 2,99 mmoles) en cloruro de metileno (15 mL) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 57-86%, 1,81 g del 57%, 5,99 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (300 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 200 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3-bromo-4metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,09 g, 94%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{19}BrO_{4}S (M^{+}) 388,0344, hallado 388,0343.
Una solución de ácido 2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,62 g, 4,16 moles) en metanol (10 mL) se trató con una solución acuosa 1N de hidróxido sódico (8,7 mL, 8,74 moles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 27 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo acuoso resultante se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 400 mL). La capa orgánica se lavó con agua (1 x 300 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 300 mL). La capa orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido 2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil propiónico (1,39 g, 89%) en forma de sólido de color blanco el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: p.f. 149-150ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{19}BrO_{4}S (M+H)^{+} 375,0266, hallado 375,0274.
Una solución de trifenilfosfina (154 mg, 0,59 mmoles) en cloruro de metileno (3 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (104 mg, 0,59 mmoles). La mezcla reaccional se agitó a 0ºC durante 10 minutos y luego se trató con ácido 2-(3-bromo-4metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (200 mg, 0,53 mmoles). La mezcla reaccional resultante se agitó a 0ºC durante 5 minutos y luego se calentó a 25ºC agitándose durante 30 minutos. La mezcla reaccional se trató luego con 2-amino-5bromopiridina (203 mg, 1,17 mmoles). La mezcla reaccional resultante se agitó a 25ºC en 15 horas. La mezcla reaccional cruda se purificó luego directamente por cromatografía Flash (Gel sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) para dar la 2-(3-bromo4-metansulfonil-fenil)-N-(5-bromo-piridin-2-ilo)-3-ciclo-pentil-propionamida (164 mg, 58%) en forma de espuma de color blanco: p.f. 83-86ºC (de espuma a gel); FAB-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{22}Br_{2}N_{2}O_{3}S (M+H)^{+} 528,9796, hallado 528,9783.
Ejemplo 75 2-(3-Ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida
77
Una solución de ácido 4-(metiltio)fenil acético (21,21 g, 116,38 mmoles) en metanol (291 mL) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (3 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (600 mL). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 300 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 300 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido (4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (20,95 g, 92%) en forma de líquido de color amarillo el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{12}O_{2}S (M^{+}) 196,0558, hallado 196,0559.
Una solución de ácido (4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (5,11 g, 26,03 mmoles) en tetracloruro de carbono (130 mL) se trató lentamente con bromo (1,74 mL, 33,84 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 4 horas, momento en el cual, la cromatografía en capa fina aún indicó la presencia de una cantidad sustancial de material de partida. La mezcla de reacción se trató con más bromo (1,74 mL, 33,84 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas más a 25ºC y entonces se paró con una solución acuosa al 10% de bisulfito de sodio (150 mL). La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetracloruro de carbono. La capa acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 9/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (6,10 g, 85%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{11}BrO_{2}S (M^{+}) 273,9663, hallado 273,9661.
Una solución de diisopropilamina (3,4 mL, 24,38 mmoles) en tetrahidrofurano seco (21 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (7 mL) se enfrió a -78ºC en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (9,8 mL, 24,38 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido (3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (6,10 g, 22,17 mmoles) en tetrahidrofurano seco (21 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (7 mL). La mezcla de reacción resultante se dejó agitando a -78ºC durante 1 hora, entonces se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (5,59 g, 26,60 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC agitándose durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (300 mL) y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (4,52 g, 57%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}BrO_{2}S (M^{+}) 356,0446, hallado 356,0435.
Una solución de ácido 2-(3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,07 g, 2,99 mmoles) en cloruro de metileno (15 mL) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 57-86%, 1,81 g del 57%, 5,99 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (300 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 200 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3-bromo-4metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,09 g, 94%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{-9}BrO_{4}S (M^{+}) 388,0344, hallado 388,0343.
Una mezcla de ácido 2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (990,0 mg, 2,54 mmoles) y cianuro de cobre (I) (273,3 mg, 3,05 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca (2,5 mL) se calentó bajo reflujo durante 4 horas. La reacción se enfrió a 25ºC y la mezcla de reacción cruda se purificó directamente sin realizar más procesos químicos. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 100% hexanos entonces 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)3-ciclopentil-propiónico metil éster (646,5 mg, 76%) en forma de aceite de color amarillo intenso: EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{21}NO_{4}S (M^{+}) 335,1191, hallado 335,1185.
Una solución de ácido 2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (4,84 g, 14,4 moles) en tetrahidrofurano (25 mL) se trató con una solución acuosa 0,8 M de hidróxido de litio (27 mL, 21,6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se particionó entre agua y acetato de etilo y entonces se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico. Las capas se agitaron y se separaron. La capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido 2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico crudo (3,80 g, 82%) en forma de aceite de color amarillo pálido que sólidoified a un sólido de color amarillo pálido. Una muestra analítica se obtuvo por recristalización a partir de acetato de etilo para proporcionar ácido 2-(3-ciano-4metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico en forma de sólido de color blanco: p.f. 180-181ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{19}NO_{4}S (M^{+}) 321,1034, hallado 321,1039.
Una solución de trifenilfosfina (98 mg, 0,37 mmoles) en cloruro de metileno (1 mL) se enfrió a 0ºC y luego se trató lentamente con N-bromosuccinimida (67 mg, 0,37 mmoles). La mezcla reaccional se agitó a 0ºC durante 15 minutos y luego se trató con ácido 2-(3-ciano-4metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (100 mg, 0,31 mmoles). La mezcla reaccional resultante se agitó a 0ºC durante 5 minutos y luego se calentó a 25ºC agitándose durante 30 minutos. La mezcla reaccional se trató luego con 2-aminotiazol (68 mg, 0,68 mmoles). La mezcla reaccional resultante se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla reaccional cruda se purificó luego directamente por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) para dar 2-(3-ciano-4metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida(117mg, 93%) en forma de sólido de color blanco p.f. 145-148ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{21}N_{3}O_{3}S_{2}(M^{+}) 403,1024, hallado 403,1023.
Ejemplo 76 2-(3-Ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida
78
Una solución de ácido 4-(metiltio)fenil acético (21,21 g, 116,38 mmoles) en metanol (291 mL) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (3 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (600 mL). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 300 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 300 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido (4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (20,95 g, 92%) en forma de líquido de color amarillo el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{12}O_{2}S (M^{+}) 196,0558, hallado 196,0559.
Una solución de ácido (4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (5,11 g, 26,03 mmoles) en tetracloruro de carbono (130 mL) se trató lentamente con bromo (1,74 mL, 33,84 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 4 horas, momento en el cual, la cromatografía en capa fina aún indicó la presencia de una cantidad sustancial de material de partida. La mezcla de reacción se trató con más bromo (1,74 mL, 33,84 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas más a 25ºC y entonces se paró con una solución acuosa al 10% de bisulfito de sodio (150 mL). La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetracloruro de carbono. La capa acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 9/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (6,10 g, 85%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{11}BrO_{2}S (M^{+}) 273,9663, hallado 273,9661.
Una solución de diisopropilamina (3,4 mL, 24,38 mmoles) en tetrahidrofurano seco (21 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (7 mL) se enfrió a -78ºC en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (9,8 mL, 24,38 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido (3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (6,10 g, 22,17 mmoles) en tetrahidrofurano seco (21 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro(1H)-pirimidinona (7 mL). La mezcla de reacción resultante se dejó agitando a -78ºC durante 1 hora, entonces se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (5,59 g, 26,60 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC agitándose durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (300 mL) y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (4,52 g, 57%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}BrO_{2}S (M^{+}) 356,0446, hallado 356,0435.
Una solución de ácido 2-(3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,07 g, 2,99 mmoles) en cloruro de metileno (15 mL) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 57-86%, 1,81 g el 57%, 5,99 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (300 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 200 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3-bromo-4metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,09 g, 94%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{19}BrO_{4}S (M^{+}) 388,0344, hallado 388,0343.
Una mezcla de ácido 2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (990,0 mg, 2,54 mmoles) y cianuro de cobre (I) (273,3 mg, 3,05 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca (2,5 mL) se calentó a reflujo durante 4 horas. La reacción se enfrió a 25ºC y la mezcla de reacción cruda se purificó directamente sin realizar más procesos químicos. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 100% hexanos entonces 3/ 1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)3-ciclopentil-propiónico metil éster (646,5 mg, 76%) en forma de aceite de color amarillo intenso: EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{21}NO_{4}S (M^{+}) 335,1191, hallado 335,1185.
Una solución de ácido 2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (4,84 g, 14,4 moles) en tetrahidrofurano (25 mL) se trató con una solución acuosa 0,8 M de hidróxido de litio (27 mL, 21,6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se particionó entre agua y acetato de etilo y entonces se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico. Las capas se agitaron y se separaron. La capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido 2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico crudo (3,80 g, 82%) en forma de aceite de color amarillo pálido que tras reposar un tiempo solidificó y se convirtió en un sólido de color amarillo pálido. Una muestra analítica se obtuvo por recristalización a partir de acetato de etilo para proporcionar ácido 2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico en forma de sólido de color blanco: p.f. 180-181ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{19}NO_{4}S (M^{+}) 321,1034, hallado 321,1039.
Una solución de trifenilfosfina (98 mg, 0,37 mmoles) en cloruro de metileno (1 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (67 mg, 0,37 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos y entonces se trató con ácido 2-(3-ciano-4metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (100 mg, 0,31 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 5 minutos y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminopiridina (64 mg, 0,68 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó entonces directamente por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 2-(3-ciano-4metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida (94,5 mg, 76%) en forma de espuma de color amarillo: p.f. 87-90ºC (de espuma a gel); EI-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{23}N_{3}O_{3}S (M^{+}) 397,1460, hallado 397,1460.
Ejemplo 77 3-Ciclopentil-2-(4-etanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
79
Una mezcla de cloruro de aluminio (72,35 g, 0,54 moles) en cloroformo (181 mL) se enfrió a 0ºC y se agitó hasta que el material sólido se disolvió. La mezcla de reacción entonces se trató lentamente con cloruro de etil oxalilo (61 mL, 0,54 moles), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción entonces se trató lentamente con sulfuro de etil fenilo (25,00 g, 0,18 moles). La solución se volvió de color vino y lentamente fue adquiriendo textura de goma. La mezcla de reacción resultante se agitó entonces a 0ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción lentamente se depositó en una gran cantidad de agua/hielo. La capa acuosa resultante se extrajo con cloroformo (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 9/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (4-etilsulfanil-fenil)-oxo-acético etil éster (23,64 g, 55%) en forma de aceite de color amarillo. El material se usó sin llevar a cabo más purificaciones ni caracterizaciones en reacciones posteriores.
Una solución de yodometilciclopentano (4,60 g, 21,89 mmoles) y trifenilfosfina (5,74 g, 21,89 mmoles) en acetonitrilo (22 mL) se calentó a reflujo durante 2 semanas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para proporcionar un sólido de color naranja. El sólido de color naranja se trituró con éter dietílico y entonces se filtró. El sólido se lavó bien con éter dietílico hasta que los lavados mostraron la ausencia de yodometilciclopentano y trifenilfosfina por cromatografía en capa fina. El sólido se secó con aire seco para proporcionar yoduro de ciclopentil trifenilfosfonio (8,92 g, 86%) en forma de sólido de color naranja claro: p.f. 195-198ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{24}H_{26}P (M+H)^{+} 345,1772, hallado 345,1784.
Una suspensión de yoduro de ciclopentil trifenilfosfonio (24,48 g, 51,82 mmoles) en tetrahidrofurano seco (100 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató gota a gota con una solución 1,0M de sodio bis(trimetilsilil)amida en tetrahidrofurano (52 mL, 51,82 mmoles). La mezcla de reacción de color naranja brillante se agitó a 0ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido (4-etilsulfanil-fenil)-oxo-acético etil éster (9,50 g, 39,87 mmoles). La mezcla de reacción resultante se calentó a 25ºC agitándose durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano y entonces se diluyó con agua (300 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el ácido 3-ciclopentil-2-(4-etilsulfanil-fenil)-acrílico etil éster (6,08 g, 50%) en forma de aceite de color amarillo que contenía una mezcla 1,82:1 de isómeros (E):(Z): FAB-LRMS m/e calculado para C_{18}H_{24}O_{2}S (M+H)^{+} masa completa 304, hallado 305. La mezcla isomérica se usó sin llevar a cabo más separaciones en reacciones posteriores.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-etilsulfanil-fenil)-acrílico etil éster [5,76 g, 18,92 mmol, (E): (Z) = 1,82:1] en cloruro de metileno (47 mL) se trató lentamente con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 57-86%, 11,45 g del 57%, 37,83 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (300 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 200 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2 (4-etanosulfonil-fenil)-acrílico etil éster (4,89 g, 77%) en forma de aceite incoloro. El producto fue una mezcla 3:1 de isómeros (E):(Z) que se usó sin llevar a cabo más purificaciones ni caracterizaciones.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-etanosulfonil-fenil)-acrílico etil éster [4,89 g, 14,53 mmol, (E):(Z) = 3:1] en etanol (36 mL) se trató lentamente con paladio al 10% en carbón activado (244,5 mg). La mezcla de reacción se agitó bajo una presión negativa de gas de hidrógeno (balón) a 25ºC y presión atmosférica durante 44 horas. El catalizador se filtró entonces a través de un filtro de celite, y el filtro de celite se lavó bien con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-etanosulfonilfenil)-propiónico etil éster (3,50 g, 71%) en forma de aceite viscoso incoloro: FAB-LRMS m/e calculado para C_{18}H_{26}O_{4}S (M+H)^{+} masa completa 338, 
\hbox{hallado
339.}
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-etanosulfonil-fenil)-propiónico etil éster (2,50 g, 7,39 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mL) se trató con una solución acuosa 0,8 M de hidróxido de litio (11,1 mL, 8,86 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 23 horas. La mezcla de reacción resultante se particionó entre agua (75 mL) y acetato de etilo (75 mL) y entonces se trató con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (15 mL). Las capas se agitaron y se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido 3-ciclopentil-2-(4-etanosulfonilfenil)-propiónico (2,20 g, 96%) en forma de sólido de color blanco el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: p.f. 137-138ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{22}O_{4}S 
\hbox{(M+H) ^{+} }
311,1317, hallado 311,1321.
Una solución de trifenilfosfina (279 mg, 1,06 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (189 mg, 1,06 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopentil-2 (4-etanosulfonil-fenil)-propiónico (300 mg, 0,97 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 10 minutos y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminotiazol (213 mg, 2,13 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó entonces directamente por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 3-ciclopentil-2-(4-etanosulfonilfenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (330 mg, 87%) en forma de sólido de color amarillo pálido: p.f. 178179ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{11}H_{24}N_{2}O_{3}S_{2} (M^{+}) 392,1228, hallado 392,1230.
Ejemplo 78 3-Ciclopentil-2-(4-etanosulfonil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida
80
Una mezcla de cloruro de aluminio (72,35 g, 0,54 moles) en cloroformo (181 mL) se enfrió a 0ºC y se agitó hasta que el material sólido se disolvió. La mezcla de reacción entonces se trató lentamente con cloruro de etil oxalilo (61 mL, 0,54 moles), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción entonces se trató lentamente con sulfuro de etil fenilo (25,00 g, 0,18 moles). La solución se volvió de color vino y lentamente fue adquiriendo textura de goma. La mezcla de reacción resultante se agitó entonces a 0ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción lentamente se depositó en una gran cantidad de agua/hielo. La capa acuosa resultante se extrajo con cloroformo (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 9/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (4-etilsulfanil-fenil)-oxo-acético etil éster (23,64 g, 55%) en forma de aceite de color amarillo. El material se usó sin llevar a cabo más purificaciones ni caracterizaciones en reacciones posteriores.
Una solución de yodometilciclopentano (4,60 g, 21,89 mmoles) y trifenilfosfina (5,74 g, 21,89 mmoles) en acetonitrilo (22 mL) se calentó a reflujo durante 2 semanas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para proporcionar un sólido de color naranja. El sólido de color naranja se trituró con éter dietílico y entonces se filtró. El sólido se lavó bien con éter dietílico hasta que los lavados mostraron la ausencia de yodometilciclopentano y trifenilfosfina por cromatografía en capa fina. El sólido se secó con aire seco para proporcionar yoduro de ciclopentil trifenilfosfonio (8,92 g, 86%) en forma de sólido de color naranja claro: p.f. 195-198ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{24}H_{26}P (M+H)^{+} 345,1772, hallado 345,1784.
Una suspensión de yoduro de ciclopentil trifenilfosfonio (24,48 g, 51,82 mmoles) en tetrahidrofurano seco (100 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató gota a gota con con una solución 1,0 M de sodio bis (trimetilsilil)amida en tetrahidrofurano (52 mL, 51,82 mmoles). La mezcla de reacción de color naranja brillante se agitó a 0ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido (4-etilsulfanil-fenil)-oxo-acético etil éster (9,50 g, 39,87 mmoles). La mezcla de reacción resultante se calentó a 25ºC agitándose durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano y entonces se diluyó con agua (300 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el ácido 3-ciclopentil-2-(4-etilsulfanil-fenil)-acrílico etil éster (6,08 g, 50%) en forma de aceite de color amarillo que contenía una mezcla 1,82:1 de isómeros (E):(Z): FAB-LRMS m/e calculado para C_{18}H_{24}O_{2}S (M+H)^{+} masa completa 304, hallado 305.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-etilsulfanil-fenil)-acrílico etil éster [5,76 g, 18,92 mmol, (E): (Z) = 1,82:1] en cloruro de metileno (47 mL) se trató lentamente con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 57-86%, 11,45 g del 57%, 37,83 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (300 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 200 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2 (4-etanosulfonil-fenil)-acrílico etil éster (4,89 g, 77%) en forma de aceite incoloro. El producto fue una mezcla 3:1 de isómeros (E):(Z) que se usó sin llevar a cabo más purificaciones ni caracterizaciones.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-etanosulfonil-fenil)-acrílico etil éster [4,89 g, 14,53 mmol, (E):(Z)= 3:1] en etanol (36 mL) se trató lentamente con paladio al 10% en carbón activado (244,5 mg). La mezcla de reacción se agitó bajo una presión negativa de gas de hidrógeno (balón) a 25ºC y presión atmosférica durante 44 horas. El catalizador se filtró entonces a través de un filtro de celite, y el filtro de celite se lavó bien con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-etanosulfonilfenil)-propiónico etil éster (3,50 g, 71%) en forma de aceite viscoso incoloro: FAB-LRMS m/e calculado para C_{16}H_{22}O_{4}S (M+H)^{+} masa completa 338, hallado 339.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-etanosulfonil-fenil)-propiónico etil éster (2,50 g, 7,39 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mL) se trató con una solución acuosa 0,8 M de hidróxido de litio (11,1 mL, 8,86 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 23 horas. La mezcla de reacción resultante se particionó entre agua (75 mL) y acetato de etilo (75 mL) y entonces se trató con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (15 mL). Las capas se agitaron y se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido 3-ciclopentil-2-(4-etanosulfonilfenil)-propiónico (2,20 g, 96%) en forma de sólido de color blanco el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: p.f. 137-138ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{22}O_{4}S 
\hbox{(M+H) ^{+} }
311,1317, hallado 311,1321.
Una solución de trifenilfosfina (279 mg, 1,06 mmoles) en cloruro de metileno (5 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (189 mg, 1,06 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopentil-2(4-etanosulfonil-fenil)-propiónico (300 mg, 0,97 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 10 minutos y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminopiridina (200 mg, 2,13 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó entonces directamente por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 3-ciclopentil-2-(4-etanosulfonilfenil)-N-piridin-2-il-propionamida (185 mg, 50%) en forma de sólido de color naranja pálido: p.f. 144145ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{26}N_{2}O_{3}S (M^{+}) 386,1664, hallado 386,1660.
Ejemplo 79 2-(3,4-bis-metanosulfoni-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida
81
Una solución de ácido 3,4-difluorofenil acético (5,00 g, 29,05 mmoles) en metanol (73 mL) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (4 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 65 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó lentamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (300 mL) y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 300 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido (3,4-difluoro-fenil)-acético metil éster (5,38 g, 99%) en forma de aceite de color amarillo el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones.
Una solución de tiometóxido de sodio (6,39 g, 86,69 mmoles) en sulfóxido dimetílico (72 mL) se trató con ácido (3,4-difluoro-fenil)-acético metil éster (5,38 g, 28,89 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 2 horas, entonces se calentó a 70ºC durante 15 minutos, momento en el cual, la cromatografía en capa fina indicó la ausencia de material de partida y la presencia de un producto nuevo muy polar. La reacción indicó que el éster se hidrolizó a ácido mediante calentamiento. La mezcla de reacción resultante se enfrió a 25ºC. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (200 mL) y entonces se extrajo con cloroformo (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite de color amarillo. Este aceite de color amarillo se disolvió en metanol (100 mL) y entonces se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (5 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó lentamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (300 mL) y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 300 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar una mezcla isomérica, inseparable de ácido (3-fluoro-4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster y ácido (4-fluoro-3-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster en forma de aceite de color amarillo (4,65 g, 75%) el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones ni caracterizaciones.
Una solución de la mezcla isomérica, inseparable de ácido (3-fluoro-4-metilsulfanil-fenil) acético metil éster y ácido (4-fluoro-3-metilsulfanil-fenil) acético metil éster (4,44 g, 20,72 mmoles) en cloruro de metileno (103 mL) se trató lentamente con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 57-86%, 13,80 g del 57%, 45,59 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (300 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 200 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 20/1 cloruro de metileno/acetato de etilo) proporcionó una mezcla isomérica, inseparable de ácido (3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-acético metil éster y ácido (4-fluoro-3-metanosulfonil-fenil)-acético metil éster en forma de líquido incoloro (3,31 g, 65%) el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones ni caracterizaciones.
Una solución de la mezcla isomérica, inseparable de ácido (3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil) acético metil éster y ácido (4-fluoro-3-metanosulfonil-fenil) acético metil éster (2,28 g, 9,26 mmoles) en sulfóxido dimetílico (23 mL) se trató con tiometóxido de sodio (1,37 g, 18,52 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 4 h y entonces se paró con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (1 x 400 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó una mezcla isomérica, inseparable de ácido (3-metanosulfonil-4-etilsulfanil-fenil)-acético metil éster y ácido (4-metanosulfonil-3metilsulfanil-fenil)-acético metil éster en forma de líquido de color amarillo (2,19 g, 86%) el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones ni caracterizaciones.
Una solución de la mezcla isomérica, inseparable de ácido (3-metanosulfonil-4-metilsulfanilfenil)-acético metil éster y ácido (4-metanosulfonil-3-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (2,19 g, 7,98 mmoles) en cloruro de metileno (20 mL) se trató lentamente con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 57-86%, 6,41 g del 57%, 31,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 5 horas y entonces se paró lentamente con una solución acuosa 1,5N de sulfito de sodio. La mezcla de reacción resultante se extrajo con cloruro de metileno (300 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 10/1 cloruro de metileno/acetato de etilo) proporcionó ácido (3,4-bis-metanosulfonil-fenil) acético metil éster (1,89 g, 77%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 157-158ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{11}H_{14}O_{6}S_{2} (M^{+}) 306,0232, hallado 306,0234.
Una solución de diisopropilamina (951 \muL, 6,79 mmoles) en tetrahidrofurano seco (6 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (2 mL) se enfrió a -78ºC en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (2,5 mL, 6,79 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido (3,4-bis-metanosulfonil-fenil)-acético metil éster (1,89 g, 6,17 mmoles) en tetrahidrofurano seco (12 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro 2(1H)-pirimidinona (4 mL). La mezcla de reacción resultante se dejó agitando a -78ºC durante 1 hora, entonces se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (1,56 g, 7,40 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC agitándose durante 64 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (150 mL) y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano.
El residuo remanente se diluyó posteriormente con agua (100 mL) y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 250 mL). La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3,4-bis-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil propiónico metil éster (1,61 g, 67%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{24}O_{6}S_{2} (M^{+}) 388,1014, hallado 388,1014.
Una solución de ácido 2-(3,4-bis-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,17 g, 3,01 mmoles) en tetrahidrofurano (12 mL) se trató con una solución acuosa 0,8 M de hidróxido de litio (5,6 mL, 4,52 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción resultante se particionó entre agua (75 mL) y acetato de etilo (75 mL) y entonces se trató con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (10 mL). Las capas se agitaron y se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido 2-(3,4-bismetanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (1,10 g, 98%) en forma de espuma de color blanco la cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: p.f. 64-68ºC (de espuma a gel); FAB-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{22}O_{6}S_{2} (M+H)^{+} 375,0936, hallado 375,0932.
Una solución de trifenilfosfina (154 mg, 0,59 mmoles) en cloruro de metileno (2 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (105 mg, 0,59 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y entonces se trató con ácido 2-(3,4-bismetanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (200 mg, 0,53 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 5 minutos y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminotiazol (118 mg, 1,18 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó entonces directamente por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 2-(3,4-bismetanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (150 mg, 61%) en forma de espuma de color amarillo pálido: p.f. 104-107ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{24}N_{2}O_{5}S_{3} (M^{+}) 456,0847, hallado 456,0846.
Ejemplo 80 2-(3,4-bis-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida
82
Una solución de ácido 3,4-difluorofenil acético (5,00 g, 29,05 mmoles) en metanol (73 mL) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (4 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 65 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó lentamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (300 mL) y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 300 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido (3,4-difluoro-fenil)-acético metil éster (5,38 g, 99%) en forma de aceite de color amarillo el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones.
Una solución de tiometóxido de sodio (6,39 g, 86,69 mmoles) en sulfóxido dimetílico (72 mL) se trató con ácido (3,4-difluoro-fenil)-acético metil éster (5,38 g, 28,89 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 2 horas, entonces se calentó a 70ºC durante 15 minutos, momento en el cual, la cromatografía en capa fina indicó la ausencia de material de partida y la presencia de un producto nuevo muy polar. La reacción indicó que el éster se hidrolizó a ácido mediante calentamiento. La mezcla de reacción resultante se enfrió a 25ºC. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (200 mL) y entonces se extrajo con cloroformo (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar un aceite de color amarillo. Este aceite de color amarillo se disolvió en metanol (100 mL) y entonces se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (5 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó lentamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (300 mL) y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 300 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar una mezcla isomérica, inseparable de ácido (3-fluoro-4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster y ácido (4-fluoro-3-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster en forma de aceite de color amarillo (4,65 g, 75%) el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones ni caracterizaciones.
Una solución de la mezcla isomérica, inseparable de ácido (3-fluoro-4-metilsulfanil-fenil)acético metil éster y ácido (4-fluoro-3-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (4,44 g, 20,72 mmoles) en cloruro de metileno (103 mL) se trató lentamente con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 57-86%, 13,80 g del 57%, 45,59 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (300 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 200 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 20/1 cloruro de metileno/acetato de etilo) proporcionó una mezcla isomérica, inseparable de ácido (3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-acético metil éster y ácido (4-fluoro-3-metanosulfonil-fenil)-acético metil éster en forma de líquido incoloro (3,31 g, 65%) el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones ni caracterizaciones.
Una solución de la mezcla isomérica, inseparable de ácido (3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil) acético metil éster y ácido (4-fluoro-3-metanosulfonil-fenil) acético metil éster (2,28 g, 9,26 mmoles) en sulfóxido dimetílico (23 mL) se trató con tiometóxido de sodio (1,37 g, 18,52 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 4 h y entonces se paró con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (1 x 400 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó una mezcla isomérica, inseparable de ácido (3-metanosulfonil-4metilsulfanil-fenil)-acético metil éster y ácido (4-metanosulfonil-3metilsulfanil-fenil)-acético metil éster en forma de líquido de color amarillo (2,19 g, 86%) el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones ni caracterizaciones.
Una solución de la mezcla isomérica, inseparable de ácido (3-metanosulfonil-4-metilsulfanilfenil)-acético metil éster y ácido (4-metanosulfonil-3-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (2,19 g, 7,98 mmoles) en cloruro de metileno (20 mL) se trató lentamente con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 57-86%, 6,41 g del 57%, 31,93 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 5 h y entonces se paró lentamente con una solución acuosa 1,5N de sulfito de sodio. La mezcla de reacción resultante se extrajo con cloruro de metileno (300 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 10/1 cloruro de metileno/acetato de etilo) proporcionó (3,4-bis-metanosulfonil-fenil)ácido acético metil éster (1,89 g, 77%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 157-158ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{11}H_{14}O_{6}S_{2} (M^{+}) 306,0232, hallado 306,0234.
Una solución de diisopropilamina (951 -L, 6,79 mmoles) en tetrahidrofurano seco (6 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (2 mL) se enfrió a -78ºC en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (2,5 mL, 6,79 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido (3,4-bis-metanosulfonil-fenil)-acético metil éster (1,89 g, 6,17 mmoles) en tetrahidrofurano seco (12 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro(1H)-pirimidinona (4 mL). La mezcla de reacción resultante se dejó agitando a -78ºC durante 1 hora, entonces se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (1,56 g, 7,40 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC agitándose durante 64 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (150 mL) y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo remanente se diluyó posteriormente con agua (100 mL) y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 250 mL). La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3,4-bis-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil propiónico metil éster (1,61 g, 67%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{24}O_{6}S_{2} (M^{+}) 388,1014, hallado 388,1014.
Una solución de ácido 2-(3,4-bis-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,17 g, 3,01 mmol) en tetrahidrofurano (12 mL) se trató con una solución acuosa 0,8 M de hidróxido de litio (5,6 mL, 4,52 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción resultante se particionó entre agua (75 mL) y acetato de etilo (75 mL) y entonces se trató con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (10 mL). Las capas se agitaron y se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido 2-(3,4-bismetanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (1,10 g, 98%) en forma de espuma de color blanco la cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: p.f. 64-68ºC (de espuma a gel); FAB-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{22}O_{6}S_{2} (M+H)^{+} 375,0936, hallado 375,0932.
Una solución de trifenilfosfina (154 mg, 0,59 mmoles) en cloruro de metileno (2 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (105 mg, 0,59 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y entonces se trató con ácido 2-(3,4-bismetanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (200 mg, 0,53 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 5 minutos y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminopiridina (110 mg, 1,18 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó entonces directamente por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 2-(3,4-bismetanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida (117 mg, 49%) en forma de espuma de color amarillo pálido: p.f. 107-110ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{26}N_{2}O_{5}S_{2} (M^{+}) 450,1283, hallado 450,1282.
Ejemplo 81 3-Ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-[1,2,4] triazin-3-il-propionamida
83
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propiónico (preparada en el ejemplo 38, 400 mg, 1,40 mmoles) en piridina seca (5 mL) se trató con 1,3diciclohexilcarbodiimida (316 mg, 1,53 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 3,5 horas y entonces se trató con 3-amino-1,2,4-triazina (296 mg, 3,08 mmoles) y una cantidad adicional de piridina (1 mL). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar la piridina. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo y entonces se filtró. El filtrado se lavó con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 acetato de etilo/hexanos) proporcionó 3-ciclopentil-2 (3,4-diclorofenil)-N-[1,2,4]triazin-3-il-propionamida (40,9 mg, 8%) en forma de sólido de color amarillo anaranjado: p.f. 81-83ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{18}Cl_{2}N_{4}O (M^{+}) 364,0858, hallado 364,0857.
Ejemplo 82 3-Ciclopentil-2-(4-sulfamoil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
84
Una solución de diisopropilamina (3,3 mL, 23,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (10 mL) se enfrió a -78ºC en nitrógeno y entonces se trató con una solución 10M de n-butil-litio en hexanos (2,35 mL, 23,5 mmoles). La mezcla de reacción de color amarillo se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4-metilsulfonil acético (2,40 g, 11,2 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. Tras aproximadamente media hora de haberse añadido ácido 4-metilsulfonilfenilacético en tetrahidrofurano seco, se formó un precipitado. Por la adición posterior del remanente ácido 4-metilsulfonil acético en tetrahidrofurano seco, la mezcla de reacción se volvió de naturaleza espesa. Tras completar la adición del ácido 4-metilsulfonil acético en tetrahidrofurano seco, la mezcla de reacción era muy espesa y era difícil de agitar. Una cantidad adicional de tetrahidrofurano seco (20 mL) se añadió a la mezcla de reacción espesa, y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 45 minutos, momento en el cual, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (2,35 g, 11,2 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC agitándose durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (100 mL), y la mezcla de reacción resultante de color amarillo se concentró al vacío para eliminar tetrahidrofurano. El residuo acuoso se acidificó a pH= 2 mediante ácido clorhídrico concentrado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/3 hexanos/etil acetato) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-metano-sulfonil-fenil) propiónico (1,80 g, 52%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 152-154ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{20}O_{4}S (M^{+}) 296,1082, hallado 296,1080.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metano-sulfonil-fenil) propiónico (4,91 g, 16,56 mmoles) y trifenilfosfina (6,52 g, 24,85 mmoles) en cloruro de metileno (41 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con N-bromosuccinimida (5,01 g, 28,16 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción color cambió de color amarillo claro a amarillo oscuro y después a marrón. Tras la completa adición de N-bromosuccinimida, la mezcla de reacción se calentó a 25ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción de color marrón se trató entonces con 2-aminotiazol (4,98 g, 49,69 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 19 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo remanente de color negro se diluyó con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (400 mL) y entonces se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 1/3 hexanos/acetato de etilo entonces 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2il-propionamida (4,49 g, 72%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 216-217ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{22}N_{2}O_{3}S_{2} (M^{+}) 378,1072, hallado 378,1071.
Una solución de diisopropilamina (559 \muL, 3,99 mmoles) en tetrahidrofurano seco (1,2 mL) se enfrió a -78ºC en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (1,6 mL, 3,99 mmoles). La mezcla de reacción resultante se calentó a 0ºC y entonces se trató con 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2il-propionamida (463,1 mg, 1,22 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se volvió de color naranja. La mezcla de reacción se calentó entonces a 25ºC en donde se agitó durante 30 minutos. Tras 30 minutos a 25ºC la mezcla de reacción se volvió a enfriar a 0ºC y entonces se trató con a 1M solución de tributilborano en tetrahidrofurano (1,8 mL, 1,84 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 10 minutos, y entonces se calentó a 25ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 30 minutos y entones se calentó bajo reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y entonces se trató con agua (3 mL) seguido por acetato de sodio (702,5 mg, 8,56 mmoles) y finalmente por ácido hidroxiamina-O-sulfónico (484,2 mg, 4,28 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos, entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 44 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso resultante se diluyó con acetato de etilo (150 mL). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(4-sulfamoil-fenil)-N-tiazol-2-ilpropionamida (191,8 mg, 72%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 179-181ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{21}N_{3}O_{2}S_{2} (M^{+}) 379,1024, hallado 379,1029.
Ejemplo 85 3-Ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-propionamida
85
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propiónico (preparada a partir del Ejemplo 38, 200,0 mg, 0,70 mmoles), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (316,9 mg, 0,84 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (365 mL, 2,09 mmol), y 2-amino-1,3,4-tiadiazol (140,8 mg, 1,39 mmoles) en N,N-dimetilforma-
mida seca (2 mL) se agitó a 25ºC en nitrógeno durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el N,N-dimetilformamida. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 mL), una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (1 x 100 mL), y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilpropionamida (197,3 mg, 77%) en forma de espuma de color blanco: p.f. 90-91ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{-7}Cl_{2}N_{3}OS (M^{+}) 369,0469, hallado 369,0476.
Ejemplo 86 (A) 2-(4-Ciano-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida
86
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (23 mL de una solución stock 0,32 M, 7,13 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (4-bromo-fenil)-acético metil éster (1,48 g, 6,48 mmoles) en tetrahidrofurano/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro(1H)-pirimidinona (16,2 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45 minutos. Yodometilciclopentano (1,49 g, 7,13 mmoles) se añadió entonces en 1,3-dimetil3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL). Esta mezcla se depositó en agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (1 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 95/5 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,60 g, 79,3%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{19}O_{2}Br (M^{+}) 310,0568 hallado 310,0564.
Una solución de ácido 2-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (500 mg, 1,60 mmoles) en N,N-dimetilformamida (4,01 mL) se trató con cianuro de cobre (I) (144 mg, 1,60 mmoles). La mezcla se calentó a 170ºC durante 1 hora. En este momento, la reacción se enfrió a 25ºC y se depositó hidróxido amónico acuoso(5 mL). La solución se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 35 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/10 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2-(4-ciano-fenil)-3-ciclopentil-ácido propiónico metil éster (65,6 g, 15,8%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{19}NO_{2} (M^{+}) 257,1415 hallado 257,1406.
Una solución de ácido 2-(4-ciano-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (65,0 mg, 0,25 mmoles) en tetrahidrofurano/agua/metanol (2,5 mL, 3:1:1) se trató con una solución acuosa de hidróxido de litio (0,27 mL, 0,27 mmoles). La reacción se agitó a 25ºC durante 6 horas. En este momento, la reacción se acidificó a pH= 1 con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y se extrajo con cloroformo/metanol (9:1, 3 x 25 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(4-ciano-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (36,0 mg, 58,6%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 126-128ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{1s}H_{17}NO_{2} (M^{+}) 243,1259 hallado 243,1268.
Una solución de ácido 2-(4-ciano-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (33,0 mg, 0,13 mmoles) en cloruro de metileno (1,36 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,07 mL, 0,14 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y a 25ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de 2-aminotiazol (30,0 mg, 0,29 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,05 mL,0,32 mmoles) en tetrahidrofurano (0,67 mL). Esta solución se agitó a 25ºC durante 3 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50; hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2-(4-ciano-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (44,1 mg, 100%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 64-66ºC; EI-E-MS m/e calculado para C_{18}H_{19}N_{3}OS (M^{+}) 325,1248 hallado 325,1247.
(B) De forma análoga se obtuvo
(a) A partir de 2-aminopiridina y ácido 2-(4-ciano-fenil)-3-ciclopentil-propiónico: 2-(4Ciano-fenil)-3-ciclo-pentil-N-piridin-2-il-propionamida en forma de sólido de color blanco: p.f. 61-63ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{21}N_{3}O (M^{+}) 319,1684, hallado 319,1697.
(b) A partir de ácido 2-(4-ciano-fenil)-3-ciclopentil-propiónico y ácido 6-amino-nicotínico metil éster: ácido 6-[2-(4-Ciano-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-nicotínico metil éster en forma de sólido de color blanco: p.f. 62-64ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{22}H_{23}N_{3}O_{3} (M^{+}) 377,1739, hallado 377,1736.
Ejemplo 87 (A) 3-Ciclopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluorometil-fenil)-propionamida
87
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (23 mL de una solución stock 0,31M, 7,13 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (4-trifluorometil)fenil acético (693 mg, 3,4 mmoles) en tetrahidrofurano/hexametilfosfo-
ramida (8,5 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos. Yodometilciclopentano (784 mg, 3,7 mmoles) se añadió entonces en hexametilfosforamida (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL). El exceso de solvente se eliminó al vacío. El residuo se acidificó a pH= 1 con una solución acuosa de ácido clorhídrico. La mezcla se depositó en agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 95/5 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometil-fenil)-propiónico (634,9 mg, 65%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 94-95ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{17}F_{3}O_{2} (M+Na)^{+} 309,1079, hallado 309,1072.
Una solución de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato (170 mg, 0,38 mmoles), ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometil-fenil)propiónico (100 mg, 0,34 mmoles), y 2-aminopiridina (36 mg, 0,38 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1,75 mL) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,12 mL, 0,73 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 18 h. En este momento, la reacción se depositó en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (1 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/10 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluorometil-fenil)-propionamida (127 mg, 53,3%) en forma de goma blanca: EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{21}F_{3}N_{2}O (M^{+}) 362,1605, hallado 362,1592.
(B) De forma análoga se obtuvo
(a) A partir de ácido 6-amino-nicotínico metil éster y ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometil fenil)-propiónico: ácido 6-[3-Ciclopentil-2-(4-trifluorometil-fenil)-propionilamino] nicotínico metil éster en forma de goma blanca: EI-HRMS m/e calculado para C_{22}H_{23}F_{3}N_{2}O_{3} (M^{+}) 420,1660, hallado 420,1661.
Ejemplo 88 (A) 2-[4-(Butano-1-sulfonil)-fenil]-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida 
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88
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (430,55 mL de una solución stock 0,3M, 129,16 mmoles) enfriada a -78ºC, se trató con ácido (4-nitro-fenil)-acético etil éster (preparada en el ejemplo 22, 26,32 g, 125,83 mmoles) en tetrahidrofurano/hexametilfosforamida (312,5 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45 minutos. Yodometilciclopentano (27,75 g, 132,1 mmoles) se añadió entonces en hexametilfosforamida (27,75 mL). La mezcla se agitó a -78ºC durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (250 mL). Esta mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (250 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL). Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (2 x 250 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 98/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4nitro-fenil)-propiónico etil éster (28,30 g, 77,2%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}NO_{4} (M^{+}) 291,1470, hallado 291,1470.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico etil éster (7,37 g, 25,3 mmoles) en acetato de etilo (316 mL) se trató con paladio al 10% en carbón activado.
La mezcla de reacción se agitó bajo gas de hidrógeno a 60 psi a 25ºC durante 18 horas. El catalizador se filtró entonces a través de un filtro de celite (acetato de etilo). El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propiónico etil éster (3,52 mg, 53,3%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{23}NO_{2} (M^{+}) 261,1729 hallado 261,1727.
Una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (0,38 mL) e hielo (380 mg) se enfrió a 0ºC, se trató con ácido 2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propiónico etil éster (497 mg, 1,90 mmoles). Tras 5 minutos, una solución de nitrito de sodio (139 mg, 2,01 mmoles) en agua (0,31 mL) se añadió a la mezcla de reacción. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 5 minutos. En este momento, la solución se añadió a una solución de n-butilo mercaptano (0,23 mL, 2,20 mmoles) en agua (0,41 mL) calentada a 45ºC. La reacción se agitó a 45ºC durante 3 horas. En este momento, la reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. El aceite crudo de color marrón (588 mg) en cloruro de metileno (8,8 mL) se enfrió a 0ºC y se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 80-85%, 1,5 g, 8,78 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 18 horas. En este momento, la reacción se diluyó con agua (75 mL) y se extrajo con cloroformo (2 x 30 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-[4-(butano-1-sulfonil)-fenil]-3-ciclopentil-propiónico etil éster (144,3 mg, 20,7%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{30}O_{4}S (M^{+}) 366,1865 hallado 366,1858.
Una solución de ácido 2-[4-(butano-1-sulfonil)-fenil]-3-ciclopentil-propiónico etil éster (140 mg, 0,38 mmol en tetrahidrofurano/agua/metanol (0,95 mL, 3:1:1) se trató con una solución acuosa 1N de hidróxido de litio (0,76 mL, 0,76 mmoles). La reacción se agitó a 25ºC durante 8 horas. En este momento, la reacción se acidificó a pH= 1 con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/10 cloroformo/metanol) proporcionó ácido 2-[4-(butano-1-sulfonil)-fenil]-3-ciclopentil-propiónico (88,3 mg, 68,4%) en forma de aceite transparente: FAB-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{26}O_{4}S (M+H)^{+} 339,1631 hallado 339,1638.
Una solución de trifenilfosfina (99 mg, 0,37 mmoles) y N-bromosuccinimida (76 mg, 0,42 mmoles) en cloruro de metileno (1,26 mL) se enfrió a 0ºC, se trató con ácido 2-[4 (butano-l-sulfonil)-fenil]-3-ciclopentil-propiónico (85 mg, 0,25 mmoles) en cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con 2-aminotiazol (33 mg, 0,32 mmoles) y piridina (0,03 mL, 0,37 mmoles). La reacción se agitó a 25ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío para eliminar el cloruro de metileno. En este momento, la reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2-[4-(butano-1-sulfonil)-fenil]-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (69,3 mg, 65,6%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 163-165ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{21}N_{2}O_{3}S_{2} (M^{+}) 420,1541 hallado 420,1535.
(B) De forma análoga se obtuvo
(a) A partir de 2-aminotiazol y ácido 3-ciclopentil-2-[4-(propano-1-sulfonil)-fenil]-propiónico: 3-Ciclopentil-2-[4-(propano-1-sulfonil)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{26}N_{2}O_{3}S_{2} (M^{+}) 406,1385 hallado 406,1389.
Ejemplo 89 (A) 3-Ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
89
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (35,32 mL de una solución stock 0,31 M, 10,95 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-acético (1,11 g, 5,0 mmoles) en tetrahidrofurano/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro(1H)-pirimidinona (12,42 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 1 hora. Yodometilciclopentano (1,16 g, 5,52 mmoles) se añadió entonces en 1,3-dimetil-3,4,5,6tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (1,2 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 24 horas. Esta solución se paró entonces por la lenta adición de la mezcla de reacción a una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (50 mL). El producto se extrajo en acetato de etilo (1 x 300 mL) y éter dietílico (1 x 50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-propiónico (1,28 g, 84,3%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 65-68ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{16}F_{4}O_{2} (M^{+}) 305,1165, hallado 305,1174.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-tnfluorometil-fenil)-propiónico (304 mg, 1,0 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,6 mL, 1,2 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos y a 25ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-amino-tiazol (175 mg, 1,75 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,4 mL, 2,41 mmoles). Esta solución se agitó a 25ºC durante 48 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía líquida de alta presión (Chromegasphere SI-60, 10 AM, 60A, 25cm x 23cm ID, 60/40 heptano/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (326 mg, 84,5%) en forma de sólido de color amarillo claro: p.f. 125127ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{18}F_{4}N_{2}OS (M^{+}) 386,1076, hallado 386,1086.
(B) De forma análoga se obtuvo
(a) A partir de etil 2-amino-4-tiazol glioxilato y ácido 3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3trifluorometil-fenil)-propiónico: ácido {2-[3-Ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluo-rometilfenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-oxo-acético etil éster en forma de sólido de color amarillo claro: p.f. 155-158ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{22}H_{22}F_{4}N_{2}O_{4}S (M+H)^{+} 487,1314, hallado 487,1319.
(b) A partir de 5-metil-2-aminopiridina y ácido 3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-propiónico: 3-Ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-N-(5metil-piridin-2-il)-propionamida en forma de sólido de color blanco: p.f. 132-133ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{22}F_{4}N_{2}O (M^{+}) 392,1668, hallado 392,1669.
(c) A partir de 2-aminopiridina y ácido 3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) propiónico: 3-Ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-N-piridin-2-ilpropionamida en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{20}F_{4}N_{2}O (M^{+}) 380,1511, hallado 380,1521.
Ejemplo 90 3-Ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(3-trifluorometil-fenil)-propionamida 
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90 
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Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (35,32 mL de una solución stock 0,31 M, 10,9 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (3-trifluorometil-fenil)-acético (1,02 g, 5,0 mmoles) en tetrahidrofurano/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona (12,4 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 3 horas. Yodometilciclopentano (1,16 g, 5,52 mmoles) se añadió entonces en 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimi-dinona (1,16 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 48 horas. Esta solución se paró entonces por la lenta adición de la mezcla de reacción a una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (50 mL). El producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 mL) y éter dietílico (1 x 50 mL). Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (2 x 100 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 150 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo con ácido acético) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(3-trifluorometilfenil)-propiónico (1,16 g, 80,5%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 64-65ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{17}F_{3}O_{2} (M+ Na^{+}) 309,1079, hallado 309,1084.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico (286 mg, 1,0 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,6 mL, 1,2 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos y a 25ºC durante 1,25 horas. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de 2-aminotiazol (175 mg, 1,75 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,42 mL, 2,41 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL). Esta solución se agitó a 25ºC durante 24 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía líquida de alta presión (Chromegasphere SI-60, 10 -M, 60A, 25cm x 23cm ID, 60/40 heptano/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(3-trifluoro-me-til-fenil)-propionamida (299,2 mg, 81,4%) en forma de sólido de color amarillo claro: p.f. 134-136ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{19}F_{3}N_{2}OS (M^{+}) 368,1170, hallado 368,1165.
Ejemplo 91 (A) 3-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-N-tiazol-2-il propionamida
91
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (35,3 mL de una solución stock 0,31 M, 10,9 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-acético (1,11 g, 5,0 mmoles) en tetrahidrofurano/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro (1H)-pirimidinona (12,4 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 1 hora. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (1,16 g, 5,52 mmoles) en 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)- pirimidinona (1,2 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 48 horas. Esta solución se paró entonces por la lenta adición de la mezcla de reacción a una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (50 mL). El producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 mL) y éter dietílico (1 x 50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo con ácido acético) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) propiónico (1,28 g, 84,3%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 66-68ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{16}F_{4}O_{2} (M^{+}) 305,1165, hallado 305,1174.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-propiónico (7,77 g, 25,3 mmoles) en metanol (50 mL) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (0,01 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (75 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 mL), agua (1 x 50 mL), y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (4 x 50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3tnfluorometil-fenil)-propiónico metil éster (8,48 g, 87,5%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{18}F_{4}O_{2} (M^{+}) 318,1243, hallado 318,1240.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-propiónico metil éster (7,0 g, 21,9 mmoles) en N,N-dimetilformamida (50 mL) se trató con metanotiolato de sodio (2,61 g, 33,0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó entonces a 100-110ºC durante 24 horas. En este momento, la reacción se depositó en una mezcla de hielo y una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (100 mL). Esta mezcla se extrajo en acetato de etilo (3 x 75 mL) y éter dietílico (1 x 50 mL). Las capas orgánicas entonces se lavaron con agua (1 x 75 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 100 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 85/15 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-3-trifluorometil-fenil)-propiónico metil éster (2,48g, 35,5%) en forma de aceite de color amarillo pálido: EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{21}F_{3}O_{2}S (M^{+}) 346,1214, hallado 346,1212.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-3-trifluorometil-fenil)-propiónico metil éster (2,36 g, 6,81 mmoles) en cloruro de metileno (75 mL) a 25ºC se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 80-85%, 9,69 g, 40,1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 16 horas. En este momento, la reacción se diluyó con cloruro de metileno (75 mL). La solución se lavó con una solución acuosa saturada de bisulfito de sodio (2 x 50 mL), agua (1 x 50 mL), una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 75 mL), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (l x 75 mL), y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 75 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-ciclopentil-2(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propiónico metil éster (2,88 g) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{21}F_{3}O_{4}S (M^{+}) 378,1112 hallado 378,1116.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propiónico metil éster (395m=, 1,04 mmoles) y 2-aminotiazol (209 mg, 1,38 mmoles) en una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso, 2,09 mL, 1,38 mmoles) se calentó a 110ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (256,7 mg, 55,1%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 95-100ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{21}F_{3}N_{2}O_{3}S_{2} (M^{+}) 446,0946, hallado 446,0944.
(B) De forma análoga se obtuvo
(a) A partir de ácido (2-amino-tiazol-4-il)-acético metil éster y ácido 3-ciclopentil-2-(4metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propiónico: ácido {2-[3-Ciclopentil-2-(4metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-ilo}-acético metil éster en forma de sólido de color blanco: p.f. 81-86ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{22}H_{25}F_{3}N_{2}
O_{5}S_{2}(M+H)^{+} 518,1157, hallado 518,1161.
(b) A partir de ácido 2-amino-tiazol-4-carboxílico metil éster y ácido 3-ciclopentil-2-(4metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propiónico: ácido 2-[3-Ciclopentil-2-(4metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico metil éster en forma de sólido de color blanco: p.f. 117-121ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{23}F_{3}
N_{2}O_{5}S_{2} (M+H)^{+} 504,1000, hallado 504,1000.
Ejemplo 92 3-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida
92
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (141,28 mL de una solución stock 0,31 M, 43,8 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-acético (4,44 g, 20,0 mmoles) en tetrahidrofurano/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (49,68 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 1 hora. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (4,64 g, 22,09 mmoles) en 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona (4,6 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 48 horas. Esta solución se paró entonces por la lenta adición de la mezcla de reacción a una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico. El producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 400 mL) y éter dietílico (1 x 200 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo con ácido acético) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-propiónico (3,37 g, 55,4%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 66-68ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{l5}H_{16}F_{4}O_{2} (M^{+}) 305,1165, hallado 305,1174.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-propiónico (1,52 g, 5,0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se trató con metanotiolato de sodio (0,59 g, 7,5 mmoles). La mezcla de reacción se calentó entonces a 100-110ºC durante 14 horas. En este momento, la reacción se depositó en una mezcla de hielo y una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (25 mL). Esta mezcla se extrajo en acetato de etilo (3 x 35 mL) y éter dietílico (1 x 25 mL). Las capas orgánicas entonces se lavaron con agua (1 x 50 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 75 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo w/ácido acético) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-3-trifluorometil-fenil)-propiónico (1,36 g, 83,4%) en forma de aceite de color amarillo pálido: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{l9}F_{3}O_{2}S (M^{+}) 332,1058, hallado 332,1057.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-3-trifluorometil-fenil)-propiónico (1,29 g, 3,89 mmoles) en etanol (25 mL) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (0,01 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (35 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 15 mL), agua (1 x 15 mL), y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 20 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-ciclopentil-2-(4metilsulfanil-3-tri-fluorometil-fenil)-propiónico etil éster (1,39 g, 94,8%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{23}F_{3}O_{2}S (M^{+}) 360,1370, hallado 360,1370.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-3-trifluorometil-fenil)-propiónico etil éster (1,32 g, 3,69 mmoles) en cloruro de metileno (50 mL) a 25ºC se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 80-85%, 4,8 g, 19,8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 4 días. En este momento, la reacción se diluyó con cloruro de metileno (25 mL). Esta solución se lavó con una solución acuosa saturada de bisulfito de sodio (1 x 50 mL), agua (1 x 50 mL), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 mL), agua (1 x 50 mL), y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 50mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 70/30 hexanos/acetato de etilo con ácido acético) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3trifluorometil-fenil)-propiónico etil éster (1,28 g, 89,0%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{23}F_{3}O_{4}S (M^{+}) 392,1269 hallado 392,1268.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-meta-nosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propiónico etil éster (707mg, 1,80 mmol en tetrahidrofurano/agua (24 mL, 3:1) se trató con hidróxido de litio (166 mg, 3,97 mmoles). La reacción se agitó a 25ºC durante 24 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con éter dietílico (1 x 15 mL). La capa acuosa se acidificó a pH= 1 con una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico, y se extrajo con cloroformo (3 x 25 mL). Las capas orgánicas se lavaron con agua (1 x 25 mL), una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 25 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propiónico (426,7 mg, 65%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 122-123ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{19}F_{3}O_{4}S (M^{+}) 364,0956 hallado 364,0956.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil) propiónico (73 mg, 0,2 mmoles) y trifenilfosfina (79 mg, 0,3 mmoles) en cloruro de metileno (5,0 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con N-bromosuccinimida (60,5 mg, 0,34 mmoles). Tras la completa adición de N-bromosuccinimida, la mezcla de reacción se calentó a 25ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminopiridina (28,2 mg, 0,3mmol) y piridina (l gota). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con cloruro de metileno (50 mL). La capa orgánica se lavó con agua (1 x 50 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (2 x 25 mL), se secó sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía líquida de alta presión (Chromegasphere SI-60, 10 \muM, 60 Angstrons, 25cm x 23cm ID, 50/50 heptano/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3trifluorometil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida (54,2 mg, 61,5%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 86-89ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{23}F_{3}N_{2}O_{3}S (M^{+}) 440,1383, hallado 440,1381.
Ejemplo 93 3-Ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-3-trifluorometil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
93
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-propiónico (preparada en el ejemplo 89, 1,52 g, 5,0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se trató con metanotiolato de sodio (593 mg, 7,5 mmoles). La mezcla de reacción se calentó entonces a 100-110ºC durante 14 horas. En este momento, la reacción se enfrió a 25ºC y se depositó en una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (25 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 25 mL) y éter dietílico (1 x 25 mL). Las capas orgánicas entonces se lavaron con agua (1 x 50 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 75 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-3-trifluorometil-fenil)-propiónico (1,37 g, 82,4%) en forma de aceite de color amarillo pálido: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{19}F_{3}O_{2}S (M^{+}) 332,105S, hallado 332,1057.
Una solución de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino)fosfonium hexafluorofosfato (188 mg, 0,42 mmoles) y ácido 3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-3-trifluorometil-fe-nil)-propiónico (94 mg, 0,28 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se trató con N,N-diisopropiletilamina (150 \muL, 0,85 mmoles) y 2-aminotiazol (42,5 mg, 0,42 mmoles). La mezcla se agitó a 25ºC durante 48 horas. En este momento, la mezcla de reacción se depositó en agua fría (25 mL) que contenía una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (50 mL) y se extrajo en acetato de etilo (2 x 75 mL) y éter dietílico (1 x 25 mL). Las capas orgánicas entonces se lavaron con agua (2 x 75 mL) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (3 x 75 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(4-metil-sulfanil-3-trifluorometil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (50,5 mg, 43,1%) en forma de aceite incoloro: FAB-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{21}F_{3}N_{2}OS_{2} (M+H)^{+} 415,1125, hallado 415,1123.
Ejemplo 94 2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida
94
Una solución de tricloruro de aluminio (34,8 g, 261,4 mmol) en cloroformo (120 mL) bajo atmósfera de argón se enfrió a 0ºC y se trató entonces gota a gota con una solución de clorooxoacetato de etilo (18,7 mL, 167,5 mmoles) en cloroformo (120 mL). La mezcla se agitó entonces a 0ºC durante 30 minutos. Tras este tiempo, una solución de 2-clorotioanisol (25,0 g, 156,5 mmoles) en cloroformo (120 mL) se añadió gota a gota a la mezcla anterior a 0ºC y ésta se volvió de color rojo). Ésta se calentó a 25ºC y se agitó durante 3,5 horas adicionales. La reacción se paró por adición lenta de agua (500 mL). La solución se volvió de color amarillo y entonces se transfirió a un recipiente separado y se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-oxo-acético etil éster (31,37 g, 77%) en forma de aceite de color amarillo.
Una solución de yoduro de ciclopentilmetil trifenilfosfina (725 mg, 1,53 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) se enfrió a 0ºC. A esta solución enfriada se añadió sodio bis(trimetilsilil)amida (1,0 M en THF, 2,14 mL, 2,14 mmoles) y la reacción se volvió de color rojo. Ésta se agitó a 0ºC durante 45 minutos y entonces se añadió lentamente una solución de ácido (3-cloro-4metilsulfanil-fenil)-oxo- acético etil éster (355 mg, 1,37 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL). La reacción se calentó a 25ºC y se agitó durante 20 horas. La reacción se diluyó con agua (50 mL) y se transfirió a un recipiente separado y se extrajo con éter dietílico (3 x 25 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (Biotage Flash columna 12 M, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3ciclopentil-acrílico etil éster (267 mg, 60%, mezcla de isómeros E y Z (2:1)) en forma de aceite de color amarillo que se tomó sin llevar a cabo su caracterización.
Una solución de ácido 2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-acrílico etil éster E y Z (100 mg, 0,31 mmoles) disuelta en cloruro de metileno (5 mL) se enfrió a 0ºC, se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (80%, 157 mg, 0,729 mmoles) y se agitó durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (25 mL), se transfirió a un recipiente separado y se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (2 x 10 mL) y salmuera (2 x 10 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (Biotage Flash columna 12 M, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil acrílico etil éster (95 mg, 86%, mezcla de isómeros E y Z (2:1)) en forma de aceite incoloro que se tomó sin llevar a cabo su caracterización.
La mezcla de isómeros E y Z de ácido 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentilacrílico etil éster (1,04 g, 2,91 mmoles), cloruro de níquel hexahidrato (69 mg, 0,29 mmoles) y metanol (25 mL) se situó en un recipiente bajo atmósfera de argón. A esta solución de color verde se añadió entonces borohidruro de sodio (221 mg, 5,83 mmoles) lentamente en pequeñas porciones utilizando un baño de hielo en el caso de ser necesario conservar la temperatura a 20ºC. Tras la adición de borohidruro de sodio, la solución se volvió de color negro y se formó un precipitado puro. Éste se agitó entonces a 25ºC durante 1,5 horas. Tras este tiempo, la reacción se filtró a través de un filtro de celite y se lavó con metanol. Se combinaron el filtrado y los lavados y se concentró al vacío para reducir el volumen. La solución residual se diluyó entonces con agua (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 75/25 hexanos/acetato de etilo) proporcionó una mezcla de ácido 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil propiónico metil éster y ácido 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil propiónico etil éster (transesterificación producida bajo condiciones de reacción) (937 mg) en forma de aceite incoloro transparente. (Se tomó sin llevar a cabo su caracterización porque era una mezcla de ésteres).
La mezcla de ácido 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster y ácido 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico etil éster, obtenida anteriormente, (937 mg) se disolvió en etanol (30 mL) y se disolvió. A esta solución se añadió entonces una solución de hidróxido potásico (733 mg, 13,1 mmoles) en agua (7 mL). La solución de color amarillo se agitó entonces durante 3 horas a 25ºC. Ésta se concentró al vacío para eliminar el etanol y entonces se añadió ácido clorhídrico hasta que se consiguió un pH= 2. Ésta se extrajo entonces con cloruro de metileno (3 X 15 mL). Las capas orgánicas entonces se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 75/25 hexanos/acetato de etilo más ácido acético 1%) proporcionó ácido 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil propiónico (787 mg, 82% en dos pasos) en forma de sólido de color blanco: mp: 123,9-126,2ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{19}O_{4}SCl (M+H)^{+} 331,0771, hallado 331,0776.
Trifenilfosfina (238 mg, 0,91 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (10 mL) y se enfrió a 0ºC. A esta solución se añadió N-bromosuccinimida (183 mg, 1,03 mmoles) y se agitó a 0ºC hasta que se disolvió completamente y adquirió color púrpura claro. Entonces el ácido 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (200 mg, 0,61 mmoles) se añadió y se agitó a 0ºC durante 20 minutos y entonces se calentó a 25ºC y se agitó durante 30 minutos. Tras este tiempo, 2-aminopiridina (85 mg, 0,91 mmoles) y piridina (0,088 mL, 1,09 mmoles) se añadieron y se agitó a 25ºC durante 16 horas. La reacción se diluyó entonces con agua (10 mL) y entonces se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 mL). Las capas orgánicas se combinaron entonces y se secó sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 60/40 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida (210 mg, 85%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{23}N_{2}O_{3}SCl (M^{+}) 406,1118, hallado 406,1120.
Ejemplo 95 N-(5-Bromo-piridin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida
95
Una solución de trifenilfosfina (238 mg, 0,91 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con N-bromosuccinimida (183 mg, 1,03 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC hasta que se disolvió completamente y adquirió color púrpura claro. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido 2-(3-cloro-4metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (preparada en el ejemplo 94, 200 mg, 0,61 mmoles) y se agitó a 0ºC durante 20 minutos y entonces se calentó a 25ºC temperatura a la cual se agitó durante 30 minutos. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se trató con 2-amino-5-bromopiridina (157 mg, 0,91 mmol) y piridina (0,088 mL, 1,09 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 16 horas. La reacción se diluyó entonces con agua (10 mL) y entonces se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 70/30 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-(5-bromo-piridin-2-il)propionamida (245 mg, 83%) en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{22}BrClN_{2}O_{3}S (M^{+}) 484,0223, hallado 484,0222.
Ejemplo 96 N-(5-Cloro-piridin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida
96
Una solución de trifenilfosfina (238 mg, 0,91 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con N-bromosuccinimida (183 mg, 1,03 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC hasta que se disolvió completamente y adquirió color púrpura claro. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido 2-(3-cloro-4metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (preparada en el ejemplo 94, 200 mg, 0,61 mmoles) y se agitó a 0ºC durante 20 minutos y entonces se calentó a 25ºC, temperatura a la cual se agitó durante 30 minutos. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se trató con 2-amino-5cloropiridina (117 mg, 0,91 mmoles) y piridina (0,088 mL,1,09 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 16 horas. La reacción se diluyó entonces con agua (10 mL) y entonces se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-(5-cloro-piridin-2-il)propionamida (110 mg, 41%) en forma de espuma de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{22}Cl_{2}N_{2}O_{3}S (M^{+}) 440,0728, hallado 440,0728.
Ejemplo 97 2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida
97
Una solución de trifenilfosfina (238 mg, 0,91 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con N-bromosuccinimida (183 mg, 1,03 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC hasta que se disolvió completamente y adquirió color púrpura claro. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido 2-(3-cloro-4metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (preparada en el ejemplo 94, 200 mg, 0,61 mmoles) y se agitó a 0ºC durante 20 minutos y entonces se calentó a 25ºC, temperatura a la cual se agitó durante 30 minutos. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se trató con 2-amino-5-trifluorometil-piridina (147 mg, 0,91 mmoles) y piridina (0,088 mL, 1,09 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 16 horas. La reacción se diluyó entonces con agua (10 mL) y entonces se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 60/40 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-(5-tri-fluorometil-piridin-2-il)-propionamida (122 mg, 43%) en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{22}ClF_{3}N_{2}O_{3}S (M^{+}) 474,0992, hallado 474,0990.
Ejemplo 98 Ácido {2-[2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-il}-oxo-acético etil éster
98
Una solución de trifenilfosfina (238 mg, 0,91 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con N-bromosuccinimida (183 mg, 1,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC hasta que se disolvió completamente y adquirió color púrpura claro. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido 2-(3-cloro-4metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (preparada en el ejemplo 94, 200 mg, 0,61 mmoles) y se agitó a 0ºC durante 20 minutos y entonces se calentó a 25ºC, temperatura a la cual se agitó durante 30 minutos. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se trató con ácido 2-(amino-tiazol-4-il)-oxo-acético etil éster (182 mg, 0,91 mmoles) y piridina (0,088 mL, 1,09 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 16 horas. La reacción se diluyó entonces con agua (10 mL) y entonces se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 75/25 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido {2-[2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-ilo}-oxo-acético etil éster (208 mg, 67%) en forma de aceite incoloro transparente: EI-HRMS m/e calculado para C_{22}H_{25}ClN_{2}O_{6}S_{2} (M^{+}) 513,0921, hallado 513,0919.
Ejemplo 99 2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida 
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99 
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Una mezcla de ácido 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (preparada en el ejemplo 94, 6,07 g, 18,35 mmoles), (R)-(+)-4-bencil-2-oxazolidinona (2,83 g, 15,96 mmol), y trietilamina (6,68 mL, 47,71 mmoles) en tolueno (50 mL) se calentó a 80ºC bajo atmósfera de argón hasta que se obtuvo una solución homogénea. La mezcla de reacción se trató entonces con cloruro de trimetilacetilo (3,55 mL, 28,81 mmoles) en tolueno (10 mL), y la reacción adquirió un color amarillo y formó un precipitado. La mezcla de reacción se calentó entonces a 80ºC durante 36 horas. La reacción se enfrió a 25ºC y entonces el tolueno se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (150 mL). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 x 100 mL), una solución acuosa al 10% de carbonato sódico (1 x 100 mL), y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL). La capa orgánica se secó entonces sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/5/5 cloruro de metileno/hexanos/acetato de etilo) proporcionó (1) 4(R)-bencil-3-[2(S)-(3cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-oxazolidin-2-ona (2,08 g, 23%) en forma de espuma de color blanco: [\alpha]23_{589}= +10,4º (c=0,144, cloroformo); FAB-HRMS m/e calculado para C_{25}H_{28}ClNO_{5}S (M+H)^{+} 490,1455, hallado 490,1457 y (2) 4(R)-bencil-3-[2(R)-(3cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-oxazolidin-2-ona (2,20 g, 25%) en forma de espuma de color blanco: [\alpha]235_{589}= -93,9º (c=0,165, cloroformo); FAB-HRMS m/e calculado para C_{25}H_{28}ClNO_{5}S (M+H)^{+} 490,1455, hallado 490,1443.
Una solución de hidróxido de litio (215 mg, 9,0 mmoles) en agua (2,8 mL) se trató con una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (2,0 mL, 18 mmoles). Esta solución recién preparada de hidroperóxido de litio se enfrió a 0ºC y entonces se añadió lentamente a una solución enfriada (0ºC) de 4(R)-bencil-3-[2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3ciclopentil-propionil]-oxazolidin-2-ona (2,20 g, 4,5 mmoles) en tetrahidrofurano (18 mL) y agua (5,8 mL). Tras 1,5 horas a 0ºC, la reacción se paró con una solución acuosa 1,5 N de sulfito de sodio (25 mL) y se diluyó con agua (150 mL). La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 50 mL). La capa acuosa se acidificó entonces con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico a pH= 2 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 75/25 hexanos/acetato de etilo con ácido acético al 1%) proporcionó ácido 2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonilfenil)-3-ciclopentil-propiónico (1,26 g, 85%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 106,1-108,8ºC; [\alpha]23_{589}= -43,0º (c=0,172, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{19}ClO_{4}S (M^{+}) 330,0692, hallado 330,0690.
Una solución de trifenilfosfina (248 mg, 0,94 mmoles) en cloruro de metileno (9 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con N-bromosuccinimida (190 mg, 1,07 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC hasta que se disolvió completamente y adquirió color púrpura claro. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido 2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (208 mg, 0,63 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos y entonces se calentó a 25ºC, temperatura a la cual se agitó durante 30 minutos. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se trató con 2-aminotiazol (95 mg, 0,94 mmoles) y piridina (0,092 mL, 1,13 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 16 horas. La reacción se diluyó entonces con agua (10 mL) y entonces se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 65/35 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2 (R)-(3cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (210 mg, 81%) en forma de espuma de color blanco: [\alpha]23_{589}= -54,3º (c=0,081, cloroformo); EI-HRMS M/e calculado para C_{18}H_{21}ClN_{2}O_{3}S_{2} (M^{+}) 412,0682, hallado 412,0679.
Ejemplo 100 2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida 
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100 
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Una solución de trifenilfosfina (238 mg, 0,91 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con N-bromosuccinimida (183 mg, 1,03 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC hasta que se disolvió completamente y adquirió color púrpura claro. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido 2(R)-(3-cloro4metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (preparada en el ejemplo 99, 200 mg, 0,61 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos y entonces se calentó a 25ºC, temperatura a la cual se agitó durante 30 minutos. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se trató con 2-aminopiridina (85 mg, 0,91 mmoles) y piridina (0,088 mL, 1,09 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 16 horas. La reacción se diluyó entonces con agua (10 mL) y después se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 60/40 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2(R)-(3cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida (202 mg, 81,5%) en forma de espuma de color blanco: [\alpha]23_{589}= -1,8º (c= 0,098, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{23}ClN_{2}O_{3}S (M^{+}) 406,1118, hallado 406,1119.
Ejemplo 101 N-(5-Bromo-piridin-2-il)-2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida 
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101 
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Una solución de trifenilfosfina (238 mg, 0,91 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con N-bromosuccinimida (183 mg, 1,03 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC hasta que se disolvió completamente y adquirió color púrpura claro. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido 2(R)-(3-cloro-4metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (preparada en el ejemplo 99, 200 mg, 0,61 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos y entonces se calentó a 25ºC, temperatura a la cual se agitó durante 30 minutos. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se trató con 2-aminopiridina (85 mg, 0,91 mmoles) y piridina (0,088 mL, 1,09 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 16 horas. La reacción se diluyó entonces con agua (10 mL) y después se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 60/40 hexanos/acetato de etilo) proporcionó N-(5-bromopiridin-2-il)-2 (R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida (222 mg, 76%) en forma de espuma de color blanco: [\alpha]23_{589}= -48,6º (c=0,105, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{22}BrClN_{2}O_{3}S (M^{+}) 484,0223, hallado 484,0223.
Ejemplo 102 N-(5-Ciano-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida
102
Una solución de bromuro de níquel (II) (253 mg, 1,16 mmoles), trifenilfosfina (1,15g, 4,39 mmoles), y zinc en polvo (113 mg, 1,73 mmoles) en acetonitrilo (11 mL) se agitó bajo atmósfera de argón a 60ºC durante 1 hora. La reacción se volvió de color marrón oscuro. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se trató con cianuro de sodio (578 mg, 11,8 mmoles) y 2-amino-5-bromopiridina (2,00 g, 11,6 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción entonces se enfrió a 25ºC, se diluyó con acetato de etilo (50 mL), y entonces se filtró a través de un filtro de celite. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, acetato de etilo al 100%) proporcionó 6-amino-nicotinonitrilo (577 mg, 42%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 156,8-158,5ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{6}H_{5}N_{3} (M^{+}) 119,0483, hallado 119,0480.
Una solución de trifenilfosfina (1,23 g, 4,70 mmoles) en cloruro de metileno (26 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con N-bromosuccinimida (948 mg, 5,33 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC hasta que se disolvió completamente y adquirió color púrpura claro. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico (preparada en el ejemplo 38, 900 mg, 3,13 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos y entonces se calentó a 25ºC, temperatura a la cual se agitó durante 30 minutos. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se trató con 6-aminonicotinonitrilo (560 mg, 4,70 mmoles) y piridina (0,46 mL, 5,64 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 16 horas. La reacción se diluyó entonces con agua (25 mL) y entonces se extrajo con cloruro de metileno (3 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 85/15 hexanos/acetato de etilo) proporcionó N-(5-ciano-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida (882 mg, 73%) en forma de espuma de color rosa: EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{19}Cl_{2}N_{3}O (M^{+}) 387,0905, hallado 387,0905.
Ejemplo 103 3-Ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida
103
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico (preparada en el ejemplo 54, 200 mg, 0,69 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL) y una gota de N,N-dimetilformamida se enfrió a 0ºC y entonces se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,42 mL, 0,84 mmoles). La evolución a gas se inició inmediatamente. La mezcla de reacción se calentó a lentamente a 25ºC, temperatura a la cual se agitó durante 30 minutos. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se trató con una solución de N,N-diisopropiletilamina (0,24 mL, 1,39 mmoles) y 5-trifluorometil-2-aminopiridina (150 mg, 0,905 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) en una porción. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 horas a 25ºC. Tras este tiempo, la reacción se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/10 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la 3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-propionamida (77 mg, 26%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 113,8-117,5ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{19}Cl_{2}F_{3}N_{2}O (M^{+}) 430,0826, hallado 430,0835.
Ejemplo 104 Ácido 6-[3-Ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionilamino]-nicotínico
104
Una solución de ácido 6-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionilamino]-nicotínico metil éster (preparada en el ejemplo 45, 188 mg, 0,45 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mL) se trató con una solución acuosa 3N de ácido clorhídrico (3 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo a 60ºC durante 4 horas. Tras este tiempo, la reacción se enfrió a 25ºC, se diluyó con agua (5 mL), y entonces se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/10 hexanos/acetato de etilo con ácido acético 1%) proporcionó ácido 6-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)propionilamino]-nicotínico (8 mg, 4%) en forma de sólido de color blanco: [\alpha]^{23}_{589}= -41,4º (c=0,099, cloroformo); FAB-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{20}Cl_{2}N_{2}O3 (M+H)^{+} 407,0930, hallado 407,0928.
Ejemplo 105 6-[3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionilamino]-N-metil-nicotinamida
105
Una solución de ácido 6-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionilamino]-nicotínico (preparada en el ejemplo 46, 125 mg, 0,31 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (0,10 mL, 0,61 mmoles), y benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato (142 mg, 0,32 mmoles) en N,N-dimetilformamida (15 mL) a 25ºC se trató gota a gota con una solución 2,0 M de metilamina en tetrahidrofurano (0,16 mL, 0,32 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 6-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)propionilamino]-N-metil-nicotinamida (83 mg, 64%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 229,1-231,7ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{23}Cl_{2}N_{3}O_{2} (M+H)^{+} 420,1245, hallado 420,1247.
Ejemplo 106 3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-pirazin-2-il-propionamida
106
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico (preparada en el ejemplo 38, 100 mg, 0,35 mmoles) en cloruro de metileno (5 mL) y una gota de N,N-dimetilformamida se enfrió a 0ºC y entonces se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,20 mL, 0,39 mmoles). La evolución a gas se inició inmediatamente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se trató con una solución de N,N-diisopropiletilamina (0,15 mL, 0,84 mmoles) y aminopirazina (69 mg, 0,73 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) en una porción. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 h a 25ºC. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (10 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/10 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-pirazin-2-il-propionamida (38 mg, 30%) en forma de sólido de color amarillo: p.f. 46,5-51,3ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{19}Cl_{2}N_{3}O (M^{+}) 363,0905, hallado 363,0907.
Ejemplo 107 N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida
107
Una solución de trifenilfosfina (411 mg, 1,57 mmoles) en cloruro de metileno (15 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con N-bromosuccinimida (316 mg, 1,78 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC hasta que se disolvió completamente y adquirió color púrpura claro. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido 3-ciclopentil-2(R)-(3,4dicloro-fenil)-propiónico (preparada en el ejemplo 54, 300 mg, 1,05 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos y entonces se calentó a 25ºC, temperatura a la cual se disolvió durante 30 minutos. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se trató con 2-amino-5bromopiridina (271 mg, 1,57 mmoles) y piridina (0,15 mL, 1,88 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 16 horas. La reacción se diluyó entonces con agua (10 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/10 hexanos/acetato de etilo) proporcionó N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2(R)-(3,4-di-cloro-fenil)propionamida (448 mg, 97%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 107,3-109,9ºC; [\alpha]^{23}_{589}= -66,7º (c=0,084, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{19}BrCl_{2}N_{2}O (M^{+}) 440,0058, hallado 440,0056.
Ejemplo 108 3-Ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-hidroximetil-piridin-2-il)-propionamida
108
Una solución de ácido 6-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionilamino]-nicotínico metil éster (preparada en el ejemplo 45, 398 mg, 0,95 mmoles) en éter dietílico (30 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con hidruro de litio aluminio (54 mg, 1,4 mmoles) en una porción. La evolución a gas se inició inmediatamente. La mezcla de reacción se calentó lentamente a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 16 horas. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y entonces se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/10 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-hidroximetil-piridin-2-il)-propionamida (131 mg, 35%) en forma de espuma de color blanco: FAB-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{22}Cl_{2}N_{2}O_{2} (M+H)^{+} 392,1058, hallado 392,1062.
Ejemplo 109 3-Cicloheptil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
109
Una mezcla de magnesio metal (4,81 g, 200 mmoles) y tetrahidrofurano seco (10 mL) bajo atmósfera de argón se trató con una solución de 1,2-dibromoetano (0,94 g, 5 mmoles) en tetrahidrofurano seco (5 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 10 minutos para activar el magnesio metal. La mezcla de reacción se trató entonces gota a gota con una una quinta parte de una solución de bromuro de cicloheptilo (17,7 g, 100 mmoles) en tetrahidrofurano seco (30 mL), durante un período de 5 minutos. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 5-10 minutos para iniciar la reacción exotérmica. La porción remanente de la solución de bromuro de cicloheptilo se añadió entonces gota a gota mientras se controlaba que la temperatura se encontraba por debajo de 50ºC. Tras la adición completa, la solución se agitó durante 1 hora y entonces se diluyó con tetrahidrofurano seco (80 mL). En un recipiente de reacción separado, una mezcla de cloruro de litio (8,48 g, 200 mmol, secado previamente a 130ºC al vacío durante 3 h) y cianuro de cobre (I) (8,96 g, 100 mmoles) en tetrahidrofurano seco (110 mL), se agitó a 25ºC bajo atmósfera de argón durante 10 minutos para obtener una solución transparente. La mezcla de reacción se enfrió a -70ºC y entonces se trató lentamente con el bromuro de cicloheptilmagnesio recién preparado. Tras la adición, la mezcla de reacción se calentó a -10ºC, temperatura a la cual se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción resultante se enfrió de nuevo a -70ºC y entonces se trató con propiolato de metilo (7,57 g, 90 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a -70ºC a -50ºC y entonces se trató lentamente con una solución de yodo (34,3 g, 135 mmoles) en tetrahidrofurano seco (30 mL), conservando la temperatura entre -70ºC y -60ºC. Tras la adición de la solución de yodo, se retiró el baño frío, y la mezcla de reacción se calentó a 25ºC, agitándose durante 2 horas. La mezcla de reacción entonces se depositó en una solución que consistía de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (400 mL) e hidróxido amónico (100 mL), y el compuesto orgánico se extrajo en acetato de etilo (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio (1 x 400 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 400 mL). La capa orgánica se secó entonces sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 20/1 a 10/1 hexanos/éter dietílico) proporcionó ácido (E)-3cicloheptil-2-yodo-acrílico metil éster (17,86 g, 64%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C_{11}H_{17}IO_{2} (M^{+}) 308,0273, hallado 308,0273.
Una mezcla de zinc en polvo (2,6 g, 40 mmoles, Aldrich, tamaño -325) y tetrahidrofurano seco (3 mL) bajo atmósfera de argón se trató con 1,2-dibromoetano (0,38 g, 2 mmoles). La suspensión de zinc se calentó entonces con un tubo caliente hasta ebullición, se dejó enfriar y se calentó de nuevo. Este proceso se repitió tres veces para asegurar la activación del zinc en polvo. La suspensión activada de zinc en polvo se trató entonces con cloruro de trimetilsililo (220 mg, 2 mmoles), y la suspensión se agitó durante 15 minutos a 25ºC. La mezcla de reacción se trató entonces gota a gota con una solución de ácido (E)-3-cicloheptil-2-yodo-acrílico metil éster (6,16 g, 20 mmoles) en tetrahidrofurano seco (5 mL) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó entonces a 40-45ºC durante 1 hora y entonces se agitó durante toda la noche a 25ºC. La mezcla de reacción se diluyó entonces con tetrahidrofurano seco (10 mL), y la agitación se paró para permitir que el exceso de zinc en polvo se depositara en el fondo (\approx 2 h). En un recipiente de reacción separado, se agitó bis (dibencilidenacetona)paladio (0) (270 mg, 0,5 mmoles) y trifenilfosfina (520 mg, 2 mmoles) en tetrahidrofurano seco (25 mL) a 25ºC bajo atmósfera de argón durante 10 minutos y entonces se trataron con 4-bromofenil metil sulfona (4,23 g, 18 mmol) y el compuesto de zinc en tetrahidrofurano recién preparado. La solución resultante de color rojo brillante se calentó a 50ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se depositó en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (150 mL), y el compuesto orgánico se extrajo en acetato de etilo (3 x 150 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 300 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 4/1 a 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (E)-3-cicloheptil2-(4-metanosulfonil-fenil)-acrílico metil éster (6,01 g, 99%) en forma de aceite viscoso de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{24}O_{4}S (M^{+}) 336,1395, hallado 336,1395.
Una solución de cloruro de níquel (II) hexahidrato (7,8 mg, 0,033 mmoles) y ácido (E)-3cicloheptil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-acrílico metil éster (111 mg, 0,33 mmoles) en metanol (3 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con borohidruro de sodio (25 mg, 0,66 mmoles) en dos porciones. Tras la adición, la mezcla de reacción de color negro se agitó durante 15 minutos a 0ºC y entonces se calentó a 25ºC, temperatura a la cual se agitó durante 15 horas. El sólido de color negro se filtró utilizando papel de filtro y se lavó con metanol. Los solventes combinados se concentraron al vacío y el residuo se diluyó con agua (25 mL) y acetato de etilo (25 mL). Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 15 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-cicloheptil-2-(4-metanosulfonilfenil)-propiónico metil éster racémico (101 mg, 91%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{26}O_{4}S (M^{+}) 338,1552, hallado 338,1555.
Una solución de ácido 3-cicloheptil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propiónico metil éster (95 mg, 0,28 mmoles) en etanol (2 mL) se trató con una solución acuosa 1N de hidróxido sódico (1,5 mL). La solución se calentó a 45-50ºC durante 15 horas, momento en el cual, el análisis por cromatografía en capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el etanol. El residuo se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con éter dietílico (1 x 20 mL) para eliminar cualquier impureza. La capa acuosa se acidificó entonces con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico, y el ácido resultante se extrajo en acetato de etilo (2 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sódico (1 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-cicloheptil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propiónico (78 mg, 86%) en forma de sólido de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{24}O_{4}S (M+H)^{+} 325,1474, hallado 325,1478.
Una solución de trifenilfosfina (116 mg, 0,44 mmoles) en cloruro de metileno (2 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con N-bromosuccinimida (78 mg, 0,44 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y entonces se trató con una solución de ácido 3-cicloheptil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propiónico (72 mg, 0,22 mmoles) en cloruro de metileno (2 mL). La solución transparente se agitó durante 10 minutos a 0ºC y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminotiazol (66 mg, 0,66 mmoles), y la suspensión resultante se agitó durante 20 h a 25ºC. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío para eliminar el cloruro de metileno y el residuo se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (30 mL). Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 20 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 30 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 4/1 a 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-cicloheptil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (68 mg, 76%) en forma de sólido amorfo: EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{26}N_{2}O_{3}S_{2} (M^{+}) 406,1426, hallado 406,1424.
Ejemplo 110 3-Ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida 
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110 
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Una mezcla de zinc en polvo (16,34 g, 250 mmol, Aldrich, tamaño -325) y tetrahidrofurano seco (6 mL) bajo atmósfera de argón se trató con 1,2-dibromoetano (0,94 g, 5 mmoles). La suspensión de zinc se calentó entonces con un tubo caliente hasta ebullición, se dejó enfriar y se calentó de nuevo. Este proceso se repitió tres veces para asegurar la activación del zinc en polvo. La suspensión activada de zinc en polvo se trató entonces con cloruro de trimetilsililo (0,54 g, 5 mmoles), y la suspensión se agitó durante 15 minutos a 25ºC. La mezcla de reacción se trató entonces gota a gota con una solución de yoduro de cichlohexilo (21 g, 100 mmoles) en tetrahidrofurano seco (30 mL) durante 15 minutos. Durante la adición, la temperatura aumentó a 60ºC. La mezcla de reacción se agitó entonces durante 3 h a 40-45ºC. La mezcla de reacción entonces se enfrió a 25ºC y se diluyó con tetrahidrofurano seco (60 mL). La agitación se paró para permitir que el exceso de zinc en polvo se depositara en el fondo(\approx 3 h). En un recipiente de reacción separado, una mezcla de cloruro de litio (8,48 g, 200 mmol, secada previamente a 130ºC al vacío durante 3 h) y cianuro de cobre (I) (8,95 g, 100 mmoles) en tetrahidrofurano seco (110 mL) se agitó durante 10 minutos a 25ºC para obtener una solución transparente. La mezcla de reacción se enfrió a -70ºC y entonces se trató lentamente con la solución de zinc recién preparada utilizando una jeringa. Tras la adición, la mezcla de reacción se calentó a 0ºC, temperatura a la cual se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -70ºC y entonces se trató lentamente con propiolato de metilo (7,56 g, 90 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 15 h a -70ºC y -50ºC y entonces se trató lentamente con una solución de yodo (34,26 g, 135 mmoles) en tetrahidrofurano seco (30 mL), conservando la temperatura entre -70ºC y -60ºC. Tras la adición de la solución de yodo, se retiró el baño frío, y la mezcla de reacción se calentó a 25ºC agitándose durante 2 horas. La mezcla de reacción se depositó entonces en una solución que consistía de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (400 mL) e hidróxido amónico (100 mL), y el compuesto orgánico se extrajo en acetato de etilo (3 x 250 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio (1 x 500 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 500 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 9/1 hexanos/éter dietílico) proporcionó ácido (E)-3-ciclohexil-2-yodo-acrílico metil éster (26,3 g, 99%) en forma de aceite de color rosa: EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{15}IO_{2} (M^{+}) 294,0117, hallado 294,0114.
Una mezcla de zinc en polvo (2,6 g, 40 mmol, Aldrich, tamaño -325) y tetrahidrofurano seco (3 mL) bajo atmósfera de argón se trató con 1,2-dibromoetano (0,37 g, 2 mmoles). La suspensión de zinc se calentó entonces con un tubo caliente hasta ebullición, se dejó enfriar y se calentó de nuevo. Este proceso se repitió tres veces para asegurar la activación del zinc en polvo. La suspensión activada de zinc en polvo se trató entonces con cloruro de trimetilsililo (217 mg, 2 mmoles), y la suspensión se agitó durante 15 minutos a 25ºC. La mezcla de reacción se trató entonces gota a gota con una solución de ácido (E)-3-ciclohexil-2-yodo-acrílico metil éster (5,88 g, 20 mmoles) en tetrahidrofurano seco (5 mL) durante 5 minutos. Durante la adición, la temperatura aumentó a 50ºC. La mezcla de reacción se agitó entonces a 40-45ºC durante 1 hora y entonces se agitó durante toda la noche a 25ºC. La mezcla de reacción se diluyó entonces con tetrahidrofurano seco (10 mL), y la agitación se paró para permitir que el exceso de zinc en polvo se depositara en el fondo (\approx 2 h). En un recipiente de reacción separado, se agitaron bis (dibencilidaneacetona)paladio (0) (270 mg, 0,5 mmoles) y trifenilfosfina (520 mg, 2 mmoles) en tetrahidrofurano seco (25 mL) a 25ºC bajo atmósfera de argón durante 10 minutos y entonces se trataron con 4-bromofenil metil sulfona (4,23 g, 18 mmoles) y el compuesto de zinc en tetrahidrofurano recién preparado. La solución resultante de color rojo brillante se calentó a 50ºC durante 24 horas, momento en el cual, el análisis por cromatografía en capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se depositó en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (150 mL), y el compuesto orgánico se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (E)-3-ciclohexil-2-(4metanosulfonil-fenil)-acrílico metil éster (5,79 g, 99%) en forma de un sólido de color blanco con bajo punto de fusión: EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{22}O_{4}S (M^{+}) 322,1238, hallado 322,1236.
Una solución de cloruro de níquel (II) hexahidrato (157 mg, 0,66 mmoles) y ácido (E)-3-ciclohexil2-(4-metanosulfonil-fenil)-acrílico metil éster (1,07 g, 3,31 mmoles) en metanol (30 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con borohidruro de sodio (380 mg, 10 mmoles) en cuatro porciones. Tras la adición, la mezcla de reacción de color negro se agitó durante 15 minutos a 0ºC y entonces se calentó a 25ºC, temperatura a la cual se agitó durante 15 horas. El sólido de color negro se filtró utilizando papel de filtro y se lavó con metanol. Los solventes combinados se concentraron al vacío y el residuo se diluyó con agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL). Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonilfenil)-propiónico metil éster racémico (1,04 g, 97%) en forma de sólido de color blanco amorfo: EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{24}O_{4}S (M^{+}) 324,1395, hallado 324,1395.
Una solución de ácido 3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propiónico metil éster (1,00 g, 3,08 mmoles) en etanol (15 mL) se trató con una solución acuosa 1N de hidróxido sódico (6 mL). La solución se calentó a 45-50ºC durante 15 horas, momento en el cual, el análisis por cromatografía en capa fina de la mezcla indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío para eliminar el etanol y el residuo se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con éter dietílico (1 x 40 mL) para eliminar cualquier impureza. La capa acuosa se acidificó con una solución acuosa de ácido clorhídrico. El ácido resultante se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propiónico (570 mg, 60%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 139-143ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{22}O_{4}S (M^{+}) 310,1239, hallado 310,1241.
Una solución de trifenilfosfina (416 mg, 1,58 mmoles) en cloruro de metileno (8 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con N-bromosuccinimida (281 mg, 1,58 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y entonces se trató con una solución de ácido 3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propiónico (290 mg, 0,93 mmoles) en cloruro de metileno (5 mL). La solución transparente se agitó durante 15 minutos a 0ºC y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminotiazol (233 mg, 2,32 mmoles), y la suspensión resultante se agitó durante 20 h a 25ºC. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno y el residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (50 mL). Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y, se concentraron al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 4/1 a 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tia-zol-2-il-propionamida (337 mg, 92%) en forma de sólido amorfo: EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{24}N_{2}O_{3}S_{2} (M^{+}) 392,1228, hallado 392,1230.
Ejemplo 111 3-Ciclopentil-2-(3-nitrofenil)-N-tiazol-2-il-propionamida 
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111 
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Una solución de ácido (3-nitro-fenil)-acético (5,0 g, 27,6 mmoles) en metanol (50 mL) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 48 horas. La reacción entonces se concentró al vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (50 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 25 mL), agua (1 x 50 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar ácido (4-nitro-fenil)-acético metil éster (5,27 g, 97,9%) en forma de sólido de color amarillo pálido: p.f. 29-30ºC; EI-HRMS m/ e calculado para C_{g}H_{9}NO_{4} (M^{+}) 195,0531, hallado 195,0532.
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (43,3 mL de una solución stock 0,3M, 12,99 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (3-nitro-fenil)-acético metil éster (2,45 g, 12,56 mmoles) en tetrahidrofurano/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro (1H)-pirimidinona (32 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (2,78 g, 13,23 mmoles) en 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (2,78 mL) y la mezcla se agitó a -78ºC durante 3 horas. La reacción se calentó a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (25 mL) y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (2 x 25 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(3-nitro-fenil)-propiónico metil éster (1,63 g, 46,8%) como aceite de color amarillo pálido: EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{19}NO_{4} (M^{+}) 277,1314, hallado 277,1317.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(3-nitro-fenil)-propiónico metil éster (0,55 g, 2,0 mmoles) en tetrahidrofurano/agua (12 mL, 3:1) se trató con hidróxido de litio (185 mg, 4,40 mmoles). La reacción se agitó a 25ºC durante 48 horas. Entonces el tetrahidrofurano se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con éter (1 x 20 mL). La capa acuosa se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa 3N de ácido clorhídrico. La solución se extrajo con cloruro de metileno (3 x 25 mL). Las capas orgánicas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (2 x 25 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar ácido 3-ciclopentil-2-(3nitro-fenil)-propiónico (0,48 g, 91,9%) en forma de sólido tanino: p.f. 95-99ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{14}H_{17}NO_{4} (M^{+}) 263,1157, hallado 263,1156.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(3-nitro-fenil)-propiónico (432 mg, 1,64 mmoles) en cloruro de metileno (16 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,90 mL, 1,80 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos y a 25ºC durante 1,2 horas. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de 2-aminotiazol (361,4 mg, 3,61 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,70 mL, 3,93 mmoles) en tetrahidrofurano (16 mL). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 6 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400 70/30 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(nitrofenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (409,3 mg, 72,2%) en forma de sólido tanino: p.f. 171-174ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{19}N_{3}O_{3}S (M^{+}) 345,1147,hallado 345,1153.
Ejemplo 112 3-Ciclopentil-2-(3-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
112
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (23 mL de una solución stock 0,31 M, 7,13 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (3-metoxi-fenil)-acético metil éster (1,07 g, 5,94 mmoles) en tetrahidrofurano/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro (1H)-pirimidinona (14,8 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (1,37 g, 6,53 mmoles) en 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (1,16 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 3 horas. La reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 16 horas. En este momento, la reacción se paró por la adición gota a gota de una solución acuosa estándar de cloruro de amonio. Esta solución se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (1 x 75 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 95/5 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(3-metoxifenil)-propiónico metil éster (1,39 g, 89,1%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{22}O_{3} (M^{+}) 262,1568, hallado 262,1561.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(3-metoxi-fenil)- propiónico metil éster (1,39 g, 5,29 mmoles) en tetrahidrofurano/agua/metanol (13,2 mL, 3:1:1) a 25ºC se trató con una solución acuosa 2N de hidróxido sódico (3,97 mL, 7,94 mmoles). La reacción se agitó a 25ºC durante 48 horas. En este momento, la mezcla de reacción se depositó en agua (50 mL) y se extrajo con cloroformo (3 x 25 mL). La capa acuosa se acidificó a pH= 1 con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico. La capa acuosa se extrajo con una solución de cloroformo/metanol (9:1). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 70/30 hexanos/acetato de etilo con ácido acético glacial) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(3-metoxifenil)-propiónico (1,05 g, 79,8%) en forma de cera transparente: EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{20}O_{3} (M^{+}) 248,1412, hallado 248,1409.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(3-metoxi-fenil)-propiónico (500 mg, 2,0 mmoles) en cloruro de metileno (20 mL) se enfrió a 0ºC, se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (1,1 mL, 2,20 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos, entonces a 25ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminotiazol (444 mg, 4,42 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,84 mL, 4,83 mmoles) en tetrahidrofurano (10,1 mL). Esta solución se agitó a 25ºC durante 18 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(3-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (549mg, 82,6%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 44-45ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{22}N_{2}O_{2}S (M^{+}) 330,1402 hallado 330,1398.
Ejemplo 113 3-Ciclopentil-2-(3-hidroxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
113
Una solución 1,0 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno (3,53 mL, 3,53 mmoles) a 25ºC se trató con una solución de 3-ciclopentil-2-(3-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-ilpropionamida (preparada en el ejemplo 112, 0,11 g, 0,35 mmoles) en cloruro de metileno (3,5 mL).Esta solución se agitó a 25ºC durante 1 hora. En este momento, la reacción se enfrió a 0ºC y se trató con una solución acuosa diluída de hidróxido amónico. Esta mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos. En este momento, la capa acuosa se separó de la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil2-(3-hidroxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (50 mg, 44,7%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 177-179ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{l7}H_{20}N_{2}O_{2}S (my) 316,1245 hallado 316,1244.
Ejemplo 114 3-Ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluorometegy-fenil)-propionamida
114
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (23 mL de una solución stock de 0,31 M, 7,13 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (4-trifluorometoxi-fenil)- acético (0,74 g, 3,39 mmol) en tetrahidrofurano/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona (8,5 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (0,78 g, 3,73 mmoles) en 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL). La mezcla resultante se concentró al vacío para eliminar el exceso de solvente. El residuo se diluyó con agua (100 mL) y se acidificó a pH= 1 con una solución acuosa de ácido clorhídrico. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (1 x 100 mL), se secarpm sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4trifluorometoxi-fenil)-propiónico (0,31 g, 30,6%) en forma de sólido tanino: p.f. 62-64ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{17}F_{3}O_{3} (M^{+}) 302,1129 hallado 302,1131.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-propiónico (0,16 g, 0,52 mmoles) en cloruro de metileno (5,3 mL) se enfrió a 0ºC, se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,29 mL, 0,58 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y a 25ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de 2-aminotiazol (0,11 g, 1,16 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,22 mL, 1,27 mmoles) en tetrahidrofurano (2,65 mL). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 18 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-tri-fluorometoxi-fenil)-propionamida (203,8 mg, 100%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 168-170ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{19}F_{3}N_{2}O_{2}S (M^{+}) 384,1119, hallado 384,1118.
Ejemplo 115 3-Ciclopentil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
115
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (58,5 mL de una solución stock 0,91 M, 53,2 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (3,4-dimetoxi-fenil)-acético (4,97 g, 25,3 mmoles) en tetrahidrofurano/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (25,3 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45 minutos y a 25ºC durante 15 minutos. En este momento, la reacción se enfrió a 0ºC y se trató con una solución de yodometilciclopentano (5,87 g, 27,8 mmoles) en 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos. La reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL). La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (100 mL) y se acidificó a pH= 1 con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (1 x 100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 70/30 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)- propiónico (4,5 g, 63,8%) en forma de sólido de color amarillo: p.f. 111-112ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{22}O_{4} (M^{+}) 278,1518 hallado 278,1517.
Una solución de 3-ciclopentil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-ácido propiónico (0,50 g, 1,79 mmoles) en cloruro de metileno (17,9 mL) se enfrió a 0ºC, se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (1,0 mL, 1,97 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y a 25ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de 2-aminotiazol (0,39 g, 3,95 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,76 mL, 4,3 mmoles) en tetrahidrofurano (8,98 mL). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 18 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-tiazol-2-ilpropionamida (665 mg, 100%) en forma de sólido de color amarillo pálido: p.f. 50-52ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{24}N_{2}O_{3}S (M^{+}) 360,1507, hallado 360,1516.
Ejemplo 116 3-Ciclopentil-2-(3,4-dihidroxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
116
Una solución 1,0 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno (7,43 mL, 7,43 mmoles) a 25ºC se trató con una solución de 3-ciclopentil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-tiazol-2il-propionamida (preparada en el ejemplo 115, 0,27 g, 0,74 mmoles) en cloruro de metileno (7,43 mL). Esta solución se agitó a 25ºC durante 1 hora. En este momento, la reacción se enfrió a 0ºC y se trató con una solución acuosa diluída de hidróxido amónico. Esta mezcla se agitó a 0ºC durante 20 minutos. En este momento, la reacción se depositó en agua y se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 70/30 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(3,4-dihidroxifenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (38,8 mg, 15,7%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 170-173ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{l7}H_{20}N_{2}O_{3}S (M^{+}) 332,1194 hallado 332,1192.
Ejemplo 117 3-Ciclopentil-2-(4-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
117
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (58,5 mL de una solución stock 0,93 M, 53,2 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (4-metoxi-fenil)-acético (4,21 g, 25,35 mmoles) en tetrahidrofurano/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona (25,3 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (5,85 g, 27,8 mmoles) en 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 45 minutos y a 0ºC durante 1 hora. La reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL). El exceso de solvente se eliminó al vacío. El residuo se acidificó a pH= 1 con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico. Esta mezcla se depositó en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50mL). Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (1 x 100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 70/30 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-metoxi-fenil) propiónico (2,76 g, 43,8%) en forma de sólido de color amarillo: p.f. 119-121ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{20}O_{3} (M^{+}) 248,1412 hallado 248,1415.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metoxi-fenil)- propiónico (500 mg, 2,0 mmoles) en cloruro de metileno (20,1 mL) se enfrió a 0ºC, se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (1,1 mL, 2,21 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos, entonces a 25ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de 2-aminotiazol (444 mg, 4,42 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,84 mL, 4,83 mmoles) en tetrahidrofurano (10,1 mL). Esta solución se agitó a 25ºC durante 18 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(4-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-ilpropionamida (638 mg, 95,8%) en forma de sólido de color amarillo pálido: p.f. 166-167ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{22}N_{2}O_{2}S (M^{+}) 330,1402 hallado 330,1398.
Ejemplo 118 3-Ciclopentil-2-(4-hidroxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
118
Una solución de 3-ciclopentil-2-(4-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (1,03 g, 3,12 mmoles) en cloruro de metileno (31,26 mL) a 25ºC se trató con una solución 1,0 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno (31,26 mL, 31,26 mmoles). Esta solución se agitó a 25ºC durante 4 horas. En este momento, la reacción se enfrió a 0ºC y se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa diluída de hidróxido amónico. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 15 minutos. Esta mezcla entonces se depositó en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 70/30 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(4-hidroxifenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (626,8 mg, 63,4%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 198-200ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{20}N_{2}O_{2}S (my) 316,1245 hallado 316,1256.
Ejemplo 119 Ácido 4-[2-Ciclopentil-1-(tiazol-2-il-carbamoil)-etil]-bencéico metil éster
119
Una solución de ácido 4-metil-benzóico (10 g,73,4 mmol) en benceno (133 mL) se trató con peróxido de benzoílo (72 mg, 0,29 mmoles). Esta mezcla se calentó a reflujo hasta que se volvió homogénea. En este momento, la reacción se trató con N-bromosuccinimida (13 g, 73,4 mmoles) y peróxido de benzoílo adicional (72 mg, 0,29 mmoles). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 horas. En este momento, la reacción se enfrió a 25ºC. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua caliente (50 mL). El sólido se depositó en agua (150 mL). Esta pequeña cantidad se calentó a 80ºC y entonces se filtró mientras estaba caliente. El sólido que se recogió se secó al vacío para proporcionar ácido 4-bromometilbenzóico (12,3, 77,9%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 224-226ºC; EI-HRMS m/e calculado for C_{8}H_{7}BrO_{2} (M^{+}) 213,9629, hallado 213,9628.
Una solución de ácido 4-bromometil-benzóico (4,0 g, 18,6 mmol) en acetonitrilo (186 mL) se trató con una solución de cianuro de sodio (1,0 g, 20,4 mmoles) e hidróxido de sodio (0,74 g, 18,6 mmoles) en agua (24 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. En este momento, la reacción se enfrió a 25ºC y se concentró al vacío. La solución resultante se lavó con cloroformo (1 x 50 mL). La capa acuosa se acidificó a pH= 3 con una solución acuosa de ácido clorhídrico. La capa acuosa se extrajo con una solución de cloroformo/metanol (9:1, 3 x 100 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 4-cianometil-benzóico (0,79 g, 26,3%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 193-195ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{9}H_{7}NO_{2} (M^{+}) 161,0476, hallado 161,0483.
Una solución de ácido 4-cianometil-benzóico (0,53 g, 3,31 mmoles) en una solución acuosa al 50% de ácido clorhídrico (42,8 mL) se calentó a 80ºC durante 16 horas. En este momento, la reacción se enfrió a 25ºC y se llevó a pH= 3 por la adición gota a gota de una solución acuosa al 50% de hidróxido sódico. La mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con butanol (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se extrajeron entonces con agua (5 x 50 mL, pH= 6-7). Los extractos acuoso se llevaron a pH= 3 con una solución acuosa 3M de ácido clorhídrico y se concentró al vacío para proporcionar ácido 4-carboximetil-benzóico (70 mg, 11,7%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 235-237ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{g}H_{8}O_{4} (M^{+}) 180,0422, hallado 180.
Una mezcla de ácido 4-carboximetil-benzóico (0,20 g, 1,11 mmol) y cloruro de níquel (II) hexahidrato (27 mg, 0,11 moles) en metanol (1,11 mL) se calentó a 120ºC durante 24 horas. En este momento, la mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 70/30 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 4-metoxicarbonoilmetil-benzóico metil éster (66,7 mg, 28,8%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C_{11}H_{12}O_{4} (M^{+}) 208,0735, hallado 208,0733.
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (2,3 mL de una solución stock 0,31 M, 0,71mmol) enfriada a -78ºC se trató con una solución de ácido 4-metoxicarbonoilmetil-benzóico metil éster (66 mg, 0,31 mmoles) en tetrahidrofurano/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (0,85 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (86 mg, 0,40 mmoles) en 1,3-dimetil3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 18 horas. En este momento, la mezcla de reacción se paró por la lenta adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL). La mezcla de reacción entonces se depositó en agua (50 mL). Esta solución se extrajo en acetato de etilo (3 x 25 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 4-(2ciclopentil-1-metoxicarbonoil-etil)-benzóico metil éster (60,5 mg, 65,7%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{22}O_{4} (M^{+}) 290,1518, hallado 290,1518.
Una solución de ácido 4-(2-ciclopentil-1-metoxicarbonoil-etil)-benzóico metil éster (0,40 g, 1,37 mmoles) en tetrahidrofurano/agua/metanol (13,7 mL, 3:1:1) se trató con una solución acuosa 1N de hidróxido de litio. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 1 hora. En este momento, la reacción se depositó en agua. La capa acuosa se acidificó a pH= 1 con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y se extrajo con una solución de cloroformo/metanol (9:1, 4 x 25 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó una mezcla de ácido 4-(1-carboxi-2-ciclopentiletil)-benzóico metil éster y ácido 4-(1-carboxi-2-ciclopentil-etil)-benzóico metil éster (161,8 mg, 42,5%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{20}O_{4} (M^{+}) 276,1361, hallado 276,1364.
Una solución de la mezcla de ácido 4-(1-carboxi-2-ciclopentil-etil)-benzóico metil éster y ácido 4-(1-carboxi-2-ciclopentil-etil)-benzóico metil éster (24,2 mg, 0,08 mmoles) en cloruro de metileno (0,87 mL) se enfrió a 0ºC, se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,05 mL, 0,10 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y a 25ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de 2-aminotiazol (19,3 mg, 0,19 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,04 mL, 0,21 mmoles) en tetrahidrofurano (0,44 mL). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 4 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 4-[2-ciclopentil-1-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]benzóico metil éster (18,1 mg, 57,6%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 54-56ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{22}N_{2}O_{3}S (M^{+}) 358,1351, hallado 358,1346.
Ejemplo 120 3-Ciclopentil-2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
120
Una solución de ácido (3-fluoro-4-hidroxi-fenil)- acético (1,0 g, 5,87 mmoles) en metanol (20 mL) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La reacción se calentó a 120ºC durante 6 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-acético metil éster (1,05 g, 97,6%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 34-36ºC: EI-HRMS m/e calculado para C_{9}H_{9}FO_{3} (M^{+}) 184,0535, hallado 184,0533.
Una mezcla de ácido 3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-acético metil éster (1,0 g, 5,43 mmoles), carbonato potásico (1,87 g, 13,57 mmoles), y yoduro de metilo (1,12 g, 8,14 mmoles) en acetona (27,1 mL) se calentó a 90ºC durante 4 horas. En este momento, el carbonato potásico se eliminó por filtración. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (3-fluoro-4metoxi-fenil)-acético metil éster (1,01 g, 94,3%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{11}FO_{3} (M^{+}) 198,0692, hallado 198,0693.
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (21,6 mL de una solución stock 0,31M, 6,69 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con una solución de ácido (3-fluoro-4-metoxi-fenil)-acético metil éster (1,26 g, 6,38 mmol) en tetrahidrofurano/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (16 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (1,47 g, 7,02 mmoles) en 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 4 horas. La reacción se calentó a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la lenta adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL). La mezcla de reacción entonces se depositó en agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (1 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/10 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-propiónico metil éster (1,50 g, 83,8%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}FO_{3} (M^{+}) 280,1477 hallado
280,1474.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-propiónico metil éster (1,04 g, 3,73 mmoles) en tetrahidrofurano/agua/metanol (9,3 mL, 3:1:1) se trató con una solución acuosa de hidróxido de litio (3,73 mL, 3,73 mmoles). La reacción se agitó a 25ºC durante 18 horas. En este momento, la reacción se acidificó a pH= 1 con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)- propiónico (707,8 mg, 71,3%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 149-151ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{19}FO_{3} (M^{+}) 266,1318 hallado 266,1317.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-propiónico (400,0 mg, 1,50 mmoles) en cloruro de metileno (5,0 mL) se enfrió a 0ºC, se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,82 mL, 1,65 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y a 25ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de 2-aminotiazol (331 mg, 3,30 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,62 mL, 3,60 mmoles) en tetrahidrofurano (7,5 mL). Esta solución se agitó a 25ºC durante 18 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4metoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (538,4 mg, 100%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 51-53ºC: EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{21}FN_{2}O_{2}S (M^{+}) 348,1307 hallado 348,1312.
Ejemplo 121 3-Ciclopentil-2-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
121
Una solución de 3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (preparada en el ejemplo 120, 305,4 mg, 0,87 mmoles) en cloruro de metileno (8,7 mL) a 25ºC se trató con una solución 1,0 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno (8,75 mL, 8,75 mmol). Esta solución se agitó a 25ºC durante 5 horas. En este momento, la reacción se enfrió a 0ºC y se paró por la adición gota a gota de una solución acuosa diluída de hidróxido amónico. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 15 minutos. Esta mezcla entonces se depositó en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (212,7 mg, 72,5%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 199-201ºC: EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{19}FN_{2}O_{2}S (M^{+}) 334,1151 hallado 334,1152.
Ejemplo 122 Ácido 6-[2-(3-Cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-nicotínico
122
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (141,3 mL de una solución stock 0,32 M, 45,0 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (3-cloro-fenil)-acético (3,41 g, 20,0 mmoles) en tetrahidrofurano/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (49,7 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 1 hora. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (4,64 g, 22,08 mmoles) en 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (4,64 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 48 horas. Esta solución se paró entonces por la lenta adición de la mezcla de reacción a una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (50 mL). El producto se extrajo en acetato de etilo (1 x 150 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 85/15 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (3,68 g, 72,9%) en forma de sólido de color amarillo: p.f. 70-72ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{14}H_{-7}ClO_{2} (M^{+}) 252,0917, hallado 252,0915.
Una solución de ácido 2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil- propiónico (504 mg, 2,0 mmoles) en cloruro de metileno (20 mL) se enfrió a 0ºC, se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (1,1 mL, 2,2 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos y a 25ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido 6-amino-nicotínico metil éster (532 mg, 3,5 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,84 mL, 4,8 mmoles). Esta solución se agitó a 25ºC durante 18 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 6-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-nicotínico metil éster (151,9 mg, 19,7%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{23}ClN_{2}O_{3} (M^{+}) 386,1397, hallado 386,1398.
Una solución de ácido 6-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-nicotínico metil éster (146,9 mg, 0,38 mmoles) en tetrahidrofurano/agua/metanol (10 mL, 3:1:1) a 25ºC se trató con una solución acuosa 2N de hidróxido sódico (0,4 mL, 0,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 4 días. En este momento, la reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con éter dietílico (1 x 50 mL). La capa acuosa se acidificó a pH= 1 por la adición gota a gota de una solución acuosa 3N de ácido clorhídrico. Esta solución se extrajo con una solución de cloruro de metileno/metanol (3:1, 3 x 75 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. El sólido resultante se trituró con éter dietílico/hexanos (2:1) para proporcionar ácido 6-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentilpropionilamino]-nicotínico (63,6 mg, 44,4%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 251-255ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{21}ClN_{2}O_{3} (M^{+}) 372,1240, hallado 372,1250.
Ejemplo 123 Ácido 6-[3-Ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-nicotínico metil éster
123
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (430,55 mL de una solución stock 0,3M, 129,16 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (4-nitro-fenil)- acético etil éster (26,32 g, 125,83 mmol) en tetrahidrofurano/hexametilfosforamida (312,5 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (27,75 g, 132,1 mmoles) en hexametilfosforamida (27,75 mL). La mezcla se agitó a -78ºC durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (250 mL). Esta mezcla se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con agua (250 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL). Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (2 x 250 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 98/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4nitro-fenil)-propiónico etil éster (28,30 g, 77,2%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}NO_{4} (M^{+}) 291,1470, hallado 291,1470.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)- propiónico etil éster (14,1 g, 48,06 mmoles) en tetrahidrofurano/agua (300 mL, 3:1) se trató con hidróxido de litio (4,35 g, 103,67 mmoles). La reacción se agitó a 25ºC durante 21 horas. Entonces el tetrahidrofurano se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con agua (75 mL) y se extrajo con éter (3 x 75 mL). La capa acuosa se acidificó a pH= 1 con una solución acuosa 3N de ácido clorhídrico y se extrajo en cloruro de metileno (3 x 75 mL). Las capas orgánicas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (2 x 100 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitrofenil)-propiónico (11,97 g, 93,6%) en forma de sólido de color amarillo: p.f. 119-125ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{14}H_{17}NO_{4} (M^{+}) 263,1157, hallado 263,1162.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)- propiónico (526 mg, 2,0 mmoles) en cloruro de metileno (20 mL) se enfrió a 0ºC, se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (1,2 mL, 2,4 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos y a 25ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de ácido 6-amino-nicotínico metil éster (532 mg, 3,5 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) y N,N-diisopropiletilamina (0,84 mL, 4,8 mmoles). Esta solución se agitó a 25ºC durante 48 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 6-[3-ciclopentil-2-(4nitro-fenil)-propionilamino]-nicotínico metil éster (353,9 mg, 44,6%) en forma de cristales de color naranja pálido: EI-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{23}N_{3}O_{5} (M^{+}) 397,1637, hallado 397,1631.
Ejemplo 124 2-(4-Amino-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida
124
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico (preparada en el ejemplo 22, 263 mg, 1,0 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL) se enfrió a 0ºC, se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,6 mL, 1,2 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos y a 25ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de 2-aminopiridina (200,6 mg, 2,14 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) y N,N-diisopropiletilamina (0,42 mL, 2,4 mmoles). Esta solución se agitó a 25ºC durante 48 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-N-piridin-2-ilpropionamida (138,6 mg, 40,9%) en forma de cristales de color amarillo pálido: EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{21}N_{3}O_{3} (M^{+}) 339,1581, hallado 339,1582.
Una mezcla de 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida (130 mg, 0,38 mmoles) en acetato de etilo (50 mL) y metanol (5 mL) se trató con una cantidad catalítica de paladio al 10% en carbón activado (50 mg). La mezcla resultante se agitó a 25ºC bajo 60 psi de gas de hidrógeno en un aparato de Parr durante 24 horas. En este momento, el catalizador se eliminó por filtración a través de un filtro de celite. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-ilpropionamida (99,9 mg, 84,3%) en forma de aceite tanino: EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{23}N_{3}O (M^{+}) 309,1834, hallado 309,1849.
Ejemplo 125 Ácido 6-[2-(4-Amino-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-nicotínico metil éster
125
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico (preparada en el ejemplo 22, 526 mg, 2,0 mmoles) en cloruro de metileno (20 mL) se enfrió a 0ºC, se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (1,2 mL, 2,4 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos y a 25ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de ácido 6-amino-nicotínico metil éster (532 mg, 3,5 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) y N,N-diisopropiletilamina (0,84 mL, 4,8 mmol). Esta solución se agitó a 25ºC durante 48 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 6-[3-ciclopentil-2-(4nitro-fenil)-propionilamino]-nicotínico metil éster (353,9 mg, 44,6%) en forma de cristales de color naranja pálido: EI-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{23}N_{3}O_{5} (M^{+}) 397,1637, hallado 397,1631.
Una mezcla de ácido 6-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-nicotínico metil éster (300 mg, 0,75 mmoles) en acetato de etilo (30 mL) se trató con una cantidad catalítica de paladio al 10% en carbón activado (30 mg). La mezcla resultante se agitó a 25ºC bajo 60 psi de gas de hidrógeno en un aparato de Parr durante 24 horas. En este momento, el catalizador se eliminó por filtración a través de un filtro de celite. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar ácido 6-[2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-nicotínico metil éster (262,8 mg, 94,7%) en forma de cristales de color amarillo pálido: EI-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{25}N_{3}O_{3} (M^{+}) 367,1895, hallado 367,1899.
Ejemplo 126 3-Ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
126
Una solución de nitrito isoamílico (4,02 mL, 30 mmoles) en disulfuro dimetílico (19,8 mL, 220 mmoles) a 25ºC se trató lentamente con 4-bromo-2-(trifluorometil)anilina (4,8 g, 20 mmoles). La reacción fue exotérmica con evolución a gas. La mezcla de reacción resultante de color marrón se calentó a 80-90ºC durante 2 horas, momento en el cual, el análisis por cromatografía en capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (1 x 200 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice, 8/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 4-bromo-1-metilsulfanil-2-trifluorometil-benceno (4,73 g, 87%) en forma de aceite de color marrón: EI-HRMS m/e calculado para C_{8}H_{6}BrF_{3}S (M^{+}) 269,9326, hallado 269,9327.
Una solución de 4-bromo-1-metilsulfanil-2-trifluorometil-benceno (4,71 g, 17,4 mmoles) en cloruro de metileno (100 mL) se enfrió a -10ºC y entonces se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 86%, 9,0 g, 52,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -10ºC durante 10 minutos y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante toda la noche. En este momento, el análisis por cromatografía en capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se filtró entonces, y los sólidos se lavaron con cloruro de metileno (1 x 50 mL). El filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 100 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar un sólido de color amarillo. La recristalización a partir de cloruro de metileno (20 mL), éter dietílico (10 mL), y hexanos proporcionó 4-bromo-1-metanosulfonil-2-trifluorometil-benceno (3,46 g, 57%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 110-112ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{8}H_{6}BrF_{3}O_{2}S (M^{+}) 301,9224, hallado 301,9223.
Una mezcla de zinc en polvo (1,3 g, 20 mmol, Aldrich, tamaño -325) y tetrahidrofurano seco (2 mL) bajo atmósfera de argón se trató con 1,2-dibromoetano (187 mg, 1 mmoles). La suspensión de zinc se calentó entonces con un tubo caliente hasta ebullición, se dejó enfriar y se calentó de nuevo. Este proceso se repitió tres veces para asegurar la activación del zinc en polvo. La suspensión activada de zinc en polvo se trató entonces con cloruro de trimetilsililo (110 mg, 1 mmoles), y la suspensión se agitó durante 15 minutos a 25ºC. La mezcla de reacción se trató entonces gota a gota con una solución de ácido (E)-3-ciclohexil-2-yodo-acrílico metil éster (preparada en el ejemplo 110, 2,5 g, 8,5 mmoles) en tetrahidrofurano seco (3 mL) durante 5 minutos. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 40-45ºC y entonces se agitó durante toda la noche a 25ºC. La mezcla de reacción se diluyó entonces con tetrahidrofurano seco (4 mL), y la agitación se paró para permitir que el exceso de zinc se depositara en el fondo (\approx 2 h). En un recipiente de reacción separado, bis (dibencilideneacetona)paladio (0) (108 mg, 0,2 mmoles) y trifenilfosfina (209 mg, 0,8 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10 mL) se agitó a 25ºC bajo atmósfera de argón durante 10 minutos y entonces se trató con 4-bromo-1-metanosulfonil-2-trifluorometil-benceno (2,12 g, 7 mmoles) y el compuesto de zinc en tetrahidrofurano recién preparado. La solución resultante de color rojo brillante se calentó a 40-45ºC durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se depositó en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 mL), y el compuesto orgánico se extrajo en acetato de etilo (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice, 9/1 a 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (E)-3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluoro-metilfenil)-acrílico metil éster (2,7 g, 99%) en forma de aceite viscoso: EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{21}F_{3}O_{4}S (M^{+}) 391,1191, hallado 391,1200.
Una solución de cloruro de níquel (II) hexahidrato (36,6 mg, 0,154 mmoles) y ácido (E)-3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-acrílico metil éster (302 mg, 0,77 mmoles) en metanol (8 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con borohidruro de sodio (87 mg, 2,29 mmoles) en cuatro porciones. Tras la adición, la mezcla de reacción de color negro se agitó durante 15 minutos a 0ºC y entonces se calentó a 25ºC, temperatura a la cual se agitó durante 15 horas. El sólido de color negro se filtró utilizando papel de filtro y se lavó con metanol. Los solventes combinados se concentraron al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa 3N de ácido clorhídrico (1 x 50 mL), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido 3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluoro-metil-fenil)-propiónico metil éster racémico (280 mg, 93%) en forma de aceite viscoso: EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{23}F_{3}O_{4}S (M^{+}) 392,1269, hallado 392,1276.
Una solución de ácido 3-ciclohexil-2-(4-metano-sulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propiónico metil éster (265 mg, 0,67 mmoles) en etanol (5 mL) se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico (1,5 mL). La solución se calentó a 45-50ºC durante 5 horas, momento en el cual, el análisis por cromatografía en capa fina de la mezcla indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío para eliminar el etanol y el residuo se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con éter dietílico (1 x 40 mL) para eliminar cualquier impureza. La capa acuosa se acidificó con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico. El ácido resultante se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometilfenil)-propiónico (249 mg, 97%) en forma de aceite viscoso: EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{21}F_{3}O_{4}S (M^{+}) 378,1113, hallado 378,1121.
Una solución de trifenilfosfina (279 mg, 1,06 mmoles) en cloruro de metileno (5 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con N-bromosuccinimida (188,7 mg, 1,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y entonces se trató con una solución de ácido 3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propiónico (237 mg, 0,626 mmoles) en cloruro de metileno (4 mL). La solución transparente se agitó durante 15 minutos a 0ºC y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 2 horas. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminotiazol (188 mg, 1,88 mmoles), y la suspensión resultante se agitó durante 15 h a 25ºC. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno y el residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (50 mL). Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentraron al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 4/1 a 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclohexil-2-(4-metanosulfonil-3-tlifluo-rometil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (83 mg, 29%) en forma de sólido amorfo: EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{23}F_{3}N_{2}O_{3}S2 (M^{+}) 460,1102, hallado 460,1100.
Ejemplo 127 (A) 3-Ciclohexil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea
127
Una solución de ácido (3,4-dicloro-fenil)-acético (14,0 g, 0,068 moles) en metanol (71 mL) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 horas. La reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (3,4-dicloro-fenil)-acético metil éster (15,0 g, cant.) en forma de sólido de color blanco: p.f. 30-32ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{9}H_{8}Cl_{2}O_{2} (M^{+}) 217,9901, hallado 217,9907.
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (16,3 mL de una solución stock 0,31 M, 5,04 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (3,4-dicloro-fenil)-acético metil éster (1,0 g, 4,58 mmoles) en tetrahidrofurano/hexametilfosforamida (8,6 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de bromometilciclohexano (1,92 mL, 13,76 mmoles) en hexametilfosforamida (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 3 horas. La reacción se calentó a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 mL). Esta mezcla se depositó en agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 75/25 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclohexil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico metil éster (1,5 g, cant.) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{20}Cl_{2}O_{2} (M^{+}) 314,084O, hallado 314,0836.
Una mezcla de ácido 3-ciclohexil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico metil éster (582 mg, 1,84 mmoles) y urea (222 mg, 3,69 mmoles) en una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso, 3,96 mL, 2,76 mmoles) fue sometida a reflujo a 120ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclohexil-2-(3,4-diclorofenil)-propionil]-urea (52,9 mg, 8,3%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 76-79ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{20}C_{12}N_{2}O_{2} (M^{+}) 342,0902, hallado 342,0904.
(B) De forma análoga se obtuvieron
(a) A partir de ácido 3-ciclopropil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico metil éster y urea: [3-Ciclopropil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea en forma de sólido de color blanco: p.f. 117-119ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{13}H_{14}Cl_{2}
N_{2}O_{2} (M^{+}) 300,0432, hallado 300,0431.
(b) A partir de ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico metil éster y urea: [3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea en forma de sólido de color blanco: p.f. 103-105ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2} (M^{+}) 328,0745, hallado 328,0750.
(c) A partir de ácido 3-ciclobutil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico metil éster y urea: [3-Ciclobutil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea en forma de sólido de color blanco: p.f. 65-67ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{14}H_{16}Cl_{2}N_{2}O2 (M^{+}) 314,0589, hallado 314,0597.
(d) A partir de ácido 3-cicloheptil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico metil éster y urea: [3-Cicloheptil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea en forma de sólido de color blanco: p.f. 69-71ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{l7}H_{22}Cl_{2}N_{2}O_{2} (M^{+}) 356,1058, hallado 356,1054.
(e) A partir de 1-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-metil éster y metil urea: 1-[3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-metil-urea en forma de sólido de color blanco: p.f. 120-125ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{l6}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{2} (M^{+}) 342,0902, hallado 342,0903.
(f) A partir de ácido 3-ciclohexil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico metil éster y metil urea: [3-Ciclohexil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-metil-urea en forma de sólido de color blanco: p.f. 69-73ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{l7}H_{22}Cl_{2}N_{2}O_{2} (M^{+}) 356,1058, hallado 356,1046.
(g) A partir de 1-[2-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-pentanoil]-3-metil éster y metil-urea: 1-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-4-metil-pentanoil]-3-metil-urea en forma de sólido de color blanco: p.f. 123-125ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{14}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2} (M^{+}) 316,0745, hallado 316,0740.
(h) A partir de ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-hexanóico metil éster y metil-urea: 1-[2-(3,4Dicloro-fenil)-hexanoil]-3-metil-urea en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C_{14}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2} (M^{+}) 316,0743, hallado 316,0745.
Ejemplo 128 1-[2-(3-Cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea 
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128 
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Ácido (3-Cloro-fenil)-acético (6,03 g, 0,03 moles) se disolvió en etanol (37,7 mL) y se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 horas. La reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (3-cloro-fenil)-acético etil éster (6,10 g, 86,8%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{11}ClO_{2} (M^{+}) 198,0448, hallado 198,0442.
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (23 mL de una solución stock 0,31M, 7,13 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (3-cloro-fenil)-acético etil éster (1,28 g, 6,48 mmoles) en tetrahidrofurano/hexametilfos-
foramida (16,1 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (1,50 g, 7,13 mmoles) en hexametilfosforamida (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 4 horas. La reacción se calentó a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 mL). Esta mezcla se depositó en agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 75/25 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propiónico etil éster (1,70 g, 93%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}ClO_{2} (M^{+}) 280,123O, hallado 280,1238.
Una mezcla de ácido 2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propiónico etil éster (1,70 g, 6,05 mmoles) y metil urea (673 mg, 9,08 mmoles) en una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso, 17,3 mL, 12,1 mmoles) fue sometida a reflujo a 100ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 75/25 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea (149,1 mg, 8%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 52-55ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}ClN_{2}O_{2} (M^{+}) 308,1292, hallado 308,1287.
Ejemplo 129 1-[3-Ciclopentil-2-(3,4-difluoro-fenil)-propionil]-3-metil-urea
129
Una solución de ácido (3,4-difluoro-fenil)-acético (5,0 g, 0,029 moles) en metanol (30,0 mL) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 horas. La reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (3,4-difluoro-fenil)-acético metil éster (5,15 g, 95,2%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C_{9}H_{8}F_{2}O_{2} (M^{+}) 186,0493, hallado 186,0492.
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (23,0 mL de una solución stock 0,31 M, 7,13 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (3,4-difluoro-fenil)-acético metil éster (1,20 g, 6,48 mmoles) en tetrahidrofurano/hexametilfosforamida (16,1 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (1,50 g, 7,13 mmoles) en hexametilfosforamida (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 mL). Esta mezcla se depositó en agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 75/25 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-difluoro-fenil)-propiónico metil éster (1,79 g, cant.) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{18}F_{2}O_{2} (M^{+}) 268,1275, hallado 268,1278.
Una mezcla de ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-difluoro-fenil)-propiónico metil éster (1,65 g, 6,14 mmoles) y metil urea (683 mg, 9,22 mmoles) en una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso, 16,6 mL, 12,3 mmoles) fue sometida a reflujo a 100ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 75/25 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1-[3-ciclopentil-2-(3,4-difluorofenil)-propionil]-3-metil-urea (180 mg, 9,4%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 111-113ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{20}F_{2}N_{2}O_{2} (M^{+}) 310,1493, hallado 310,1499.
Ejemplo 130 1-[2-(4-Cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionill-3-metil-urea
130
Una solución de ácido (4-cloro-fenil)-acético (6,29 g, 0,03 moles) en etanol (38,4 mL) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 horas. La reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (4-cloro-fenil)-acético etil éster (6,45 g, 88%) en forma de sólido de color amarillo pálido: p.f. 39-41ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{11}ClO_{2} (M^{+}) 198,0448, hallado 198,0452.
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (23,0 mL de una solución stock 0,31M, 7,13 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (4-cloro-fenil)-acético etil éster (1,28 g, 6,48 mmol) en tetrahidrofurano/hexametilfos-
foramida (16,1 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (1,50 mg, 7,13 mmoles) en hexametilfosforamida (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 4 horas. La reacción se calentó a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción entonces se paró por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 mL). Esta mezcla se depositó en agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 75/25 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propiónico etil éster (1,65 g, 90,9%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}Cl_{2}O_{2} (M^{+}) 280,1230, hallado 280,1227.
Una mezcla de ácido 2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil- propiónico etil éster (1,65 g, 5,89 mmoles) y metil urea (654 mg, 8,83 mmoles) en una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso, 16,9 mL, 11,78 mmol) fue sometida a reflujo a 100ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 75/25 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1-[2-(4-cloro-fenil)-3ciclopentil-propionil]-3-metil-urea (105,3 mg, 5,8%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 145-147ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{2-}ClN_{2}O_{2} (M^{+}) 308,1292, hallado 308,1291.
Ejemplo 131 1-[3-Ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionil]-3-metil-urea
131
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (430,55 mL de una solución stock 0,3M, 129,16 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (4-nitro-fenil)-acético etil éster (26,32 g, 125,83 mmoles) en tetrahidrofurano/hexametilfosforamida (312,5 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (27,75 g, 132,1 mmol) en hexametilfosforamida (27,8 mL). La mezcla se agitó a -78ºC durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (250 mL). La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (250 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL). Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (2 x 250 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 95/5 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico etil éster (28,30 g, 77,2%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}NO_{4} (M^{+}) 291,1470, hallado 291,1470.
Una mezcla de ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico etil éster (1,27 g, 4,36 mmoles) y metil urea (647 mg, 8,73 mmoles) en una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso, 9,36 mL, 6,54 mmoles) fue sometida a reflujo a 100ºC durante 8,5 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)propionil]-3-metil-urea (183,6 mg, 13,2%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 179-183ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}N_{3}O_{4} (M^{+}) 319,1532, hallado 319,1527.
Ejemplo 132 1-(3-Ciclopentil-2-fenil-propionil)-3-metil-urea
132
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (23 mL de una solución stock 0,31 M, 7,13 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido fenil-acético etil éster (1,06 g, 6,48 mmoles) en tetrahidrofurano/hexametilfosforamida (16,1 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (1,50 g, 7,14 mmoles) en hexametilfosforamida (1,5 mL). La mezcla se agitó a -78ºC durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 mL). La mezcla de reacción se depositó en agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (2 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 95/5 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-fenil-propiónico etil éster (1,70 g, cant.) en forma de aceite de color amarillo pálido: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{22}O_{2} (M^{+}) 247,1698, hallado 247,1704.
Una mezcla de ácido 3-ciclopentil-2-fenil-propiónico etil éster (1,70 g, 7,06 mmoles) y metil urea (1,04 mg, 14,13 mmoles) en una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso, 130,3 mL, 21,18 mmoles) fue sometida a reflujo a 100ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1-(3-ciclopentil-2-fenil-propionil)-3-metil-urea (1,21 mg, 62,4%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 145-147ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{22}N_{2}O_{2} (M^{+}) 274,1681, hallado 274,1682.
Ejemplo 133 1-[2-(4-Bromo-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil urea
133
Una solución de diisopropilamina (7,7 mL, 54,88 mmoles) en tetrahidrofurano seco (23 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (10 mL) se enfrió a -78ºC en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (22,0 mL, 54,88 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4-bromofenil acético (5,62 g, 26,13 mmoles) en tetrahidrofurano seco (23 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (10 mL). La mezcla de reacción se volvió de color oscuro y se dejó agitando a -78ºC durante 1 hora, momento en el cual, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (5,76 g, 27,44 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC agitándose durante 24 horas. La mezcla de reacción se paró con agua y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso se acidificó utilizando una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico. La capa acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(4-bromofenil)-3-ciclopentil-propiónico (3,88 g, 50%) en forma de sólido de color amarillo claro: p.f. 91-93ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{14}H_{17}BrO_{2} (M^{+}) 296,0412, hallado 296,0417.
Una solución de ácido 2-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (1,37 g, 4,61 mmoles) en metanol (23 mL) se trató lentamente con 5 gotas de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 42 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 mL), se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,40 g, 97%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{19}BrO_{2} (M^{+}) 310,0568, hallado 310,0569.
Ácido 2-(4-Bromo-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (420,0 mg, 1,35 mmoles) y metil urea (299,9 mg, 4,05 mmoles) se trató con una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso, 7,7 mL, 5,40 mmoles). La mezcla de reacción resultante se calentó entonces a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se filtró a través de un filtro de celite. El filtro de celite se lavó con acetato de etilo, y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1-[2-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentilpropionil]-3-metil urea (58,7 mg, 12%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 184-186ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}BrN_{2}O_{2} (M^{+}) 352,0786, hallado 352,0791.
Ejemplo 134 1-[3-Ciclopentil-2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-propionil]-3-metil urea
134
Una solución de diisopropilamina (2,4 mL, 16,80 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7,5 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (2,5 mL) se enfrió a -78ºC en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (6,7 mL, 16,80 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4-(trifluorometiltio)fenil acético (1,89 g, 8,00 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7,5 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona (2,5 mL). La mezcla de reacción se dejó agitando a -78ºC durante 55 minutos, momento en el cual, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (1,85 g, 8,80 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentando a 25ºC durante 41 horas. La mezcla de reacción se paró con agua y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 300 mL). La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometil-sulfanil fenil) propiónico (1,47 g, 58%) en forma de sólido cremoso: p.f. 69-71ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{17}F_{3}O_{2}S (M^{+}) 318,0901, hallado 318,0912.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluo-rometilsulfanil-fenil) propiónico (1,33 g, 4,18 mmoles) en metanol (10 mL) se trató lentamente con 4 gotas de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 36 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 mL), se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 97/3 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometilsulfanilfenil) propiónico metil éster (1,37 g, 99%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{19}F_{3}O_{2}S (M^{+}) 332,1058, hallado 332,1052.
Ácido 3-Ciclopentil-2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil) propiónico metil éster (210,1 mg, 0,63 mmoles) y metil urea (140,5 mg, 1,90 mmoles) se trató con una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso, 3,6 mL, 2,53 mmoles). La mezcla de reacción resultante se calentó entonces a reflujo durante 64 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se filtró a través de un filtro de celite. El filtro de celite se lavó con acetato de etilo hasta que el solvente que pasaba a través del filtró de celite mostraba la ausencia del producto deseado por cromatografía en capa fina. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1-[3-ciclopentil-2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-propionil]-3-metil urea (42,7 mg, 18%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 144-145ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{2l}F_{3}N_{2}O_{2}S (M^{+}) 374,1276, hallado 374,1270.
Ejemplo 135 1-[3-Ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-propionil]-3-metil urea
135
Una solución de diisopropilamina (2,4 mL, 16,80 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7,5 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (2,5 mL) se enfrió a -78ºC en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (6,7 mL, 16,80 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4-(trifluorometiltio)fenil acético (1,89 g, 8,00 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7,5 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (2,5 mL). La mezcla de reacción se dejó agitando a -78ºC durante 55 minutos, momento en el cual, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (1,85 g, 8,80 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentando a 25ºC durante 41 horas. La mezcla de reacción se paró con agua y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 300 mL). La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometilsulfanilfenil) propiónico (1,47 g, 58%) en forma de sólido cremoso: p.f. 69-71ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{17}F_{3}O_{2}S (M^{+}) 318,0901, hallado 318,0912.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil) propiónico (1,33 g, 4,18 mmoles) en metanol (10 mL) se trató lentamente con 4 gotas de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 36 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 mL), se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 97/3 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometilsulfanilfenil) propiónico metil éster (1,37 g, 99%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{19}F_{3}O_{2}S (M^{+}) 332,1058, hallado 332,1052.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil) propiónico metil éster (1,14 g, 3,43 mmoles) en cloruro de metileno (8,6 mL) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 80-85%, 2,00 g del 80%, 9,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 17 horas, momento en el cual, la cromatografía en capa fina mostró la presencia de dos productos R_{f} inferiores. Se añadieron 2,00 g adicionales de ácido 3-cloroperoxibenzóico a la mezcla de reacción para conducir la conversión del sulfóxido a la sulfona, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (300 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 100 mL), se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonilfenil) propiónico metil éster (1,19 g, 95%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C_{l6}H_{l9}F_{3}O_{4}S (M^{+}) 364,0956, hallado 364,0965.
Ácido 3-Ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil) propiónico metil éster (383,8 mg, 1,05 mmoles) y metil urea (234,1 mg, 3,16 mmoles) se trató con una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% peso, 6,0 mL, 4,21 mmoles). La mezcla de reacción resultante se calentó entonces a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se filtró a través de un filtro de celite. El filtro de celite se lavó con acetato de etilo hasta que el solvente que pasaba a través del filtró de celite mostraba la ausencia del producto deseado por cromatografía en capa fina. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1-[3-ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-propionil]-3-metil urea (119,3 mg, 28%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 191-192ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{21}F_{3}N_{2}O_{4}S (M+H)^{+} 407,1252, hallado 407,1247.
Ejemplo 136 1-[3-Ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propionil]-3-metil urea
136
Una solución de diisopropilamina (3,2 mL, 23,16 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10,3 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (3,4 mL) se enfrió a -78ºC en nitrógeno y entonces se trató con una solución 10 M de n-butil-litio en hexanos (2,3 mL, 23,16 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4-(metiltio)fenil acético (2,01 g, 11,03 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10,3 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (3,4 mL). La mezcla de reacción se dejó agitando a -78ºC durante 1 hora, entonces se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (2,55 g, 12,13 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se dejó calentándose a 25ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se paró con agua y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil) propiónico (1,01 g, 35%) en forma de sólido cremoso: p.f. 91-93ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{20}O_{2}S (M^{+}) 264,1184, hallado 264,1177.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil) propiónico (500 mg, 1,89 mmoles) en metanol (8 mL) se trató lentamente con 2 gotas de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío. El residuo de color naranja se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido 3-ciclopentil-2-(4metilsulfanil-fenil) propiónico metil éster puro (481 mg, 91%) en forma de aceite de color amarillo anaranjado el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{22}O_{2}S (M^{+}) 278,1341, hallado 278,1347.
Ácido 3-Ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil) propiónico metil éster (400 mg, 1,44 mmoles) y metil urea (267 mg, 3,60 mmoles) se trató con una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso, 5,6 mL, 3,89 mmoles). La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío a aproximadamente la mitad del volumen de metanol. La mezcla de reacción resultante se calentó entonces a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC, se filtró a través de un filtro de celite, y el filtro de celitese lavó con acetato de etilo. El filtrado con acetato de etilo se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1-[3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propionil]-3-metil urea (141 mg, 31%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 185-186ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{24}N_{2}O_{2}S (M^{+}) 320,1559, hallado 320,1559.
Ejemplo 137 1-[3-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionil]-3-metil urea
137
Una solución de diisopropilamina (3,3 mL, 23,5 mmoles) en tetrahidrofurano seco (50 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (10 mL) se enfrió a -78ºC en nitrógeno y entonces se trató con una solución 10 M de n-butil-litio en hexanos (2,35 mL, 23,5 mmoles). La mezcla de reacción de color amarillo se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4-metilsulfonil acético (2,40 g, 11,2 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. Tras aproximadamente media hora de haberse añadido ácido 4-metilsulfonilfenilacético en tetrahidrofurano seco, se formó un precipitado. Por la adición posterior del remanente ácido 4-metilsulfonil acético en tetrahidrofurano seco, la mezcla de reacción se volvió de naturaleza espesa. Tras completar la adición del ácido 4-metilsulfonil acético en tetrahidrofurano seco, la mezcla de reacción era muy espesa y era difícil de agitar. Una cantidad adicional de tetrahidrofurano seco (20 mL) se añadió a la mezcla de reacción espesa, y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 45 minutos, momento en el cual se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (2,35 g, 11,2 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC, temperatura a la cual se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (100 mL), y la mezcla de reacción resultante de color amarillo se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso se acidificó a pH= 2 mediante ácido clorhídrico concentrado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/3 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil) propiónico (1,80 g, 52%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 152-154ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{20}O_{4}S (M^{+}) 296,1082, hallado 296,1080.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil) propiónico (500 mg, 1,89 mmoles) en metanol (15 mL) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (3 gotas). La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/3 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2 (4-metanosulfonil-fenil) propiónico metil éster (377 mg, 72%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 63-66ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{22}O_{4}S (M^{+}) 310,1239, hallado 310,1230.
Ácido 3-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil) propiónico metil éster (350 mg, 1,13 mmoles) y metil urea (184 mg, 2,48 mmoles) se trató con una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso, 6,0 mL, 4,18 mmoles). La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío a aproximadamente la mitad del volumen de metanol. La mezcla de reacción resultante se calentó entonces bajo reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC, se filtró a través de un filtro de celite, y el filtro de celite se lavó con acetato de etilo. El filtrado con acetato de etilo se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/3 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionil]-3-metil urea (124 mg, 31%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 205-206ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{24}N_{2}O_{4}S (M^{+}) 352,1457, hallado 352,1445.
Ejemplo 138 (A) 1-[3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-etil-urea
138
Una solución de trifenilfosfina (28,80 g, 109,8 mmoles) e imidazol (14,9 g, 219,6 mmoles) en cloruro de metileno (160 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con yodo (27,87 g, 109,8 mmoles). La mezcla de reacción se trató entonces gota a gota con una solución de ciclopentilmetanol (10,0 g, 99,8 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó a 25ºC agitándose durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (50 mL), y la mezcla de reacción se extrajo posteriormente con cloruro de metileno (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío a 25ºC. El sólido resultante se lavó con pentano (4 x 50 mL) y se filtró a través de un filtro de gel de sílice. El filtrado se concentró al vacío a 25ºC para proporcionar yodometilciclopentano (18,48 g, 88%) en forma de líquido incoloro transparente: EI-HRMS m/e calculado para C_{6}H_{11}I (M^{+}) 209,9906, hallado 209,9911.
Una solución de diisopropilamina (13,36 mL, 101,89 mmoles) en tetrahidrofurano (250 mL) se enfrió a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno y entonces se trató con una solución 2,0 M de n-butil-litio en hexanos (51 mL, 101,89 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 78ºC durante 15 minutos, momento en el cual, una solución de ácido 3,4-diclorofenilo acético (9,08 g, 44,3 mmoles) en tetrahidrofurano (60 mL) y hexametilfosforamida (20 mL) se añadió lentamente mediante una cánula. La solución de color amarillo brillante se dejó agitando a -78ºC durante 1 hora, entonces se añadió mediante una cánula una solución de yodometilciclopentano (11,17 g, 53,2 mmoles) en hexametilfosforamida (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó entonces a 25ºC, temperatura a la cual se agitó durante 14 horas. La mezcla de reacción se acidificó entonces a pH= 2 por la adición gota a gota de una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, cloroformo entonces 99/1 cloroformo/metanol) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(3,4diclorofenil)-propiónico (10,28 g, 81%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 74,5-76,9ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{14}H_{16}Cl_{2}O_{2} (M^{+}) 286,0527, hallado 286,0534.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propiónico (366 mg, 1,27 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL) y 1 gota de N,N-dimetilformamida se enfrió a 0ºC y entonces se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,76 mL, 1,53 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC momento en el cual, 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (0,81 mL, 3,81 mmoles) se añadió a la mezcla de reacción. La reacción se calentó lentamente a 25ºC y entonces se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se trató entonces con metanol (5 mL). La mezcla de reacción resultante se lavó con una solución acuosa al 5% de ácido sulfúrico (2 x 10 mL). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con cloruro de metileno (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas entonces se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 70/30 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida (229 mg, 63%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 98,6-100,1ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{14}H_{17}Cl_{2}NO (M^{+}) 285,0687, hallado 285,0688.
Una solución de 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida (98 mg, 0,33 mmoles) en tolueno (10 mL) se trató con isocianato de etilo (0,03 mL, 0,42 mmoles). La solución resultante se calentó bajo reflujo durante 24 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/10 hexanos/etilp proporcionó 1-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-etil-urea (29 mg, 26%) en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{22}Cl_{2}N_{2}O_{2} (M^{+}) 356,1058, hallado 356,1066.
(B) De forma análoga se obtuvieron
(a) A partir de 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida e isocianato de isopropilo: 1-[3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-isopropil-urea en forma de sólido de color blanco: p.f. 134,6-138,3ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{l8}H_{24}Cl_{2}N_{2}O_{2} (M^{+}) 370,1215, hallado 370,1232.
(b) A partir de 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida e isocianato de propilo: 1 [3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-propil-urea en forma de sólido de color blanco: p.f. 117,8-120ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{24}Cl_{2}N_{2}O_{2} (M^{+}) 370,1215, hallado 370,1209.
(c) A partir de 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida y 3-isocianatopropionato de etilo: ácido 3-{3-[3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}- propiónico etil éster en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{26}Cl_{2}N_{2}O_{4} (M^{+}) 428,1270, hallado 428,1265.
(d) A partir de 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida e isocianatoacetato de etilo: ácido {3-[3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-acético etil éster en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{24}Cl_{2}N_{2}O_{4} (M^{+}) 414,1113, hallado 414,1108.
(e) A partir de 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida e isocianato de alilo: 1-Alil-3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea en forma de aceite incoloro transparente: EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{22}Cl_{2}N_{2}
O_{2} (M^{+}) 368,1058, hallado 368,1064.
Ejemplo 139 1-[3-Ciclopentil-2 (R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-metil-urea
139
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propiónico (preparada en el ejemplo 12, 5,00 g, 17,4 mmoles) en tetrahidrofurano (150 mL) enfriada a -78ºC, se trató con trietilamina (2,77 mL, 19,9 mmoles), seguido por cloruro de trimetilacetilo (2,24 mL, 18,2 mmoles). La pequeña cantidad de color blanco resultante se agitó a -78ºC durante 15 minutos y entonces a 0ºC durante 45 minutos. En un recipiente separado, una solución de (S)-4-isopropil-2-oxazolidinona (2,14 g, 16,57 mmoles) en tetrahidrofurano (80 mL) enfriada a -78ºC, se trató con una solución 2,0 M de n-butil-litio en hexanos (8,7 mL, 17,4 mmoles). Esta solución se agitó a -78ºC durante 10 minutos y se calentó entonces a 25ºC temperatura a la cual se agitó durante 10 minutos más. En este momento, la primera mezcla de reacción se volvió a enfriar a -78ºC. La segunda mezcla de reacción se añadió a la primera mezcla de reacción durante un período de 5 minutos mediante cánula. La reacción combinada se agitó entonces a -78ºC durante 15 minutos y se calentó a 25ºC, temperatura a la cual se agitó durante 1,5 horas más. En este momento, la reacción se paró por la adición de una solución acuosa saturada de bisulfito de sodio (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 20 mL), una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 85/15 hexanos/acetato de etilo) proporcionó (1) 3-[3-ciclopentil-2(S)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-4(S)-isopropil-oxazolidin-2-ona (2,15 g, 33%) en forma de aceite transparente: [\alpha]^{23}_{589} = +87,5º (c=0,160, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{25}Cl_{2}NO_{3} (M^{+}) 397,1211, hallado 397,1215 y (2) 3-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)propionil]-4(S)-isopropil-oxazolidin-2-ona (1,88 g, 28%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 71,9-74,6ºC; [\alpha]^{23}_{589} =-27,6º (c=0,188, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{25}Cl_{2}NO_{3} (M^{+}) 397,1211, hallado 397,1212.
Una solución de 3-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-4(S)-isopropiloxazolidin-2-ona (1,88 g, 4,72 mmoles) en tetrahidrofurano (73 mL) y agua (22 mL) se enfrió a 0ºC, se trató con una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (2,1 mL) e hidróxido de litio (394 mg, 9,4 mmoles). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora. En este momento, la reacción se paró con una solución acuosa saturada de sulfito de sodio (16 mL) seguido por la adición de una solución acuosa 0,5N de bicarbonato sódico (50 mL). Entonces el tetrahidrofurano se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 20 mL). La capa acuosa se acidificó entonces a pH= 2 con una solución acuosa 5N de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 mL). Las capas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar ácido 3-ciclopentil-2(R)-(3,4-diclorofenil)-propiónico (928 mg, 70%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 75,1-78,3ºC; [\alpha]235-9 =-50,3º (c=0,100, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C_{14}H_{16}Cl_{2}O_{2} (M^{+}) 286,0527, hallado 286,0535.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2(R)-(3,4-diclorofenil)-propiónico (105 mg, 0,37 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL) y 1 gota de N,N-dimetilformamida se enfrió a 0ºC y entonces se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,18 mL, 0,37 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC momento en el cual, 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (0,25 mL, 1,17 mmoles) se añadió a la mezcla de reacción. La reacción entonces se calentó lentamente a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción entonces se lavó con una solución acuosa al 5% de ácido sulfúrico (2 x 10 mL). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con cloruro de metileno (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 60/40 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2 (R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida (60 mg, 58%) en forma de sólido de color blanco: [\alpha]^{23}_{589} = -67,6º (c=0,106, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C_{14}H_{17}Cl_{2}N_{1}O_{1} (M^{+}) 285,0687, hallado 285,0685.
Una solución de 3-ciclopentil-2 (R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida (54 mg, 0,19 mmoles) en tolueno (5 mL) se trató con isocianato de etilo (0,03 mL, 0,47 mmoles). La solución resultante se calentó a reflujo durante 24 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400 70/30 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1-[3-ciclopentil-2 (R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]3-metil-urea (40 mg, 63%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 124,8-127,5ºC; [\alpha]^{23}_{589} =-21,2º (c=0,099, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{2} (Me) 342,0902, hallado 342,0902.
Ejemplo 140 1-[3-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propionil]-3-metil-urea
140
Una solución de 4-cloro-3-nitrofenilacetamida (2,00 g, 9,32 mmoles) en metanol (40 mL) se trató con una resina de intercambio iónico Amberlyst® 15 (15,00 g). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 64 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se filtró para eliminar la resina de intercambio iónica Amberlyst® 15. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 4-cloro-3-nitrofenil acético metil éster (1,91 g, 89%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{9}H_{8}ClNO_{4} (M^{+}) 229,0142, hallado 229,0146.
Una solución de diisopropilamina (3,35 mL, 23,9 mmoles) en tetrahidrofurano seco (45 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (15 mL) se enfrió a -78ºC y entonces se trató gota a gota con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (9,56 mL, 23,9 mmoles) durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción de color amarillo pálido se agitó a -78ºC durante 20 minutos y entonces se trató lentamente con una solución de ácido4-cloro-3-nitrofenil acético metil éster (5,00 g, 21,8 mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se volvió de un color púrpura oscuro (casi negro). La mezcla de reacción se agitó entonces a -78ºC durante 1 hora, entonces, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (4,58 g, 21,8 moles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó entonces a -78ºC y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 48 horas. La mezcla de reacción se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 mL), y la mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo remanente se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y agua (50 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 4/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(4-cloro-3-nitrofenil)-3-ciclopentil propiónico metil éster (2,17 g, 32%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{18}ClNO_{4} (M^{+}) 311,0924, hallado 311,0927.
Una solución de ácido 2-(4-cloro-3-nitrofenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,00 g, 3,21 mmoles) y metanosulfinato de sodio (0,36 g, 3,53 mmoles) en sulfóxido dimetílico (3 mL) se calentó a 130ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción de color negro se depositó entonces en hielo (20 g), resultando en la formación de una sustancia viscosa de color marrón. La mezcla resultante se diluyó entonces con acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas combinadas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico metil éster (0,95 g, 84%) en forma de gel de color amarillo: FAB-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}NO_{6}S (M+H)^{+} 356,1169, hallado 356,117.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico metil éster (865 mg, 2,43 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mL) se trató con una solución acuosa 0,8 M de hidróxido de litio (4,6 mL, 3,65 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso resultante se diluyó con agua (25 mL) y entonces se trató con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (10 mL). La capa acuosa resultante se extrajo entonces con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/4 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico (723 mg, 87%) en forma de espuma de color blanco. Los datos analíticos indicaron la presencia de una pequeña impureza; sin embargo, el ácido 3-ciclopentil-2(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico se usó sin llevar a cabo más purificaciones en reacciones posteriores.
Una mezcla de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico (300 mg, 0,88 mmoles) y 1 gota de N,N-dimetilformamida en cloruro de metileno (2 mL) se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con cloruro de oxalilo (84 pL, 0,97 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y entonces se agitó a 25ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se trató entonces gota a gota con 1,1,1,3,3,3hexametildisilazano (560 \muL, 2,64 mmol) y posteriormente se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción resultante se diluyó con cloruro de metileno (20 mL) y metanol (15 mL) y entonces se lavó con una solución acuosa al 5% de ácido sulfúrico (20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/3 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propionamida (140 mg, 47%) en forma de espuma de color amarillo: p.f. 72-76ºC (de espuma a gel); FAB-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{20}N_{2}O_{5}S (M+H)^{+} 341,1172, hallado 341,1181.
Una solución de 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propionamida (126 mg, 0,37 mmoles) e isocianato de metilo (211 mg, 3,70 mmoles) en tolueno (2 mL) se calentó bajo reflujo (120ºC) durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío. El resultante aceite de color amarillo se trató con una pequeña cantidad de una mezcla 1/1 de hexanos/acetato de etilo, y se empezó a formar un precipitado. El material se volvió a enfriar en el congelador durante 2 h para facilitaar la precipitación adicional. El sólido se recogió por filtración y entonces se secó al vacío para proporcionar 1-[3-ciclopentil-2-(4metanosulfonil-3-nitrofe-nil)-propionil]-3-metil-urea (50 mg, 35%) en forma de sólido de color amarillo pálido: p.f. 241-242ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{23}N_{3}O_{6}S (M+H)^{+} 398,1386, hallado 398,1399.
Ejemplo 141 1-[3-Ciclopentil-2 (R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-etil-urea
141
Una solución de 3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida (preparada en el Ejemplo 139, 103 mg, 0,36 mmoles) en tolueno (10 mL) se trató con isocianato de etilo (40 \muL, 0,54 mmoles). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 4/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1-[3-ciclopentil-2(R)(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-etil-urea (54 mg, 42%) en forma de espuma de color blanco: [\alpha]^{23}_{589}= -41,9º (c= 0,031, cloroformo); FAB-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{22}Cl_{2}N_{2}O_{2} (M+H)^{+}357,1136, hallado 357,1137.
Ejemplo 142 [2-(4-Cloro-fenil)-4-metil-pentanoil]-urea
142
Una solución de ácido (4-cloro-fenil)-acético (6,29 g, 0,03 moles) en etanol (38,4 mL) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 horas. La reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (4-cloro-fenil)-acético etil éster (6,45 g, 88%) en forma de sólido de color amarillo pálido: p.f. 39-41ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{11}ClO_{2} (M^{+}) 198,0448, hallado 198,0452.
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (21,2 mL de una solución stock 0,31 M, 6,14 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (4-cloro-fenil)-acético etil éster (1,11 g, 5,58 mmoles) en tetrahidrofurano/hexametilfosforamida (13,9 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de 1-bromo-2-metil-propano (1,81 mL, 16,7 mmoles) en hexametilfosforamida (1 mL). La mezcla se agitó a -78ºC durante 3 horas. La reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 mL). La mezcla de reacción se depositó en agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(4-cloro-fenil)-4-metil-pentanóico etil éster (1,24 g, 87,1%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 34-35ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{14}H_{19}ClO_{2} (M^{+}) 254,1074, hallado 254,1069.
Una mezcla de ácido 2-(4-cloro-fenil)-4-metil-pentanóico etil éster (508 mg, 1,99 mmoles) y urea (239 mg, 3,99 mmoles) en una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso, 4,28 mL, 2,99 mmoles) se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó [2-(4-cloro-fenil)-4-metil-pentanoil]-urea (28,1 mg, 5,2%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 164-165ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{13}H_{17} ClN_{2}O_{2} (M^{+}) 268,0979, hallado 268,0972.
Ejemplo 143 R-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-4-metil-pentanoil]-urea 
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143 
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Una solución de ácido (3,4-dicloro-fenil)-acético (10,0, 0,048 moles) en etanol (50 mL) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 7 horas. La reacción se concentró al vacío, se diluyó con éter dietílico, y se depositó en agua. La capa de éter se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y agua. Las capas orgánicas entonces se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La destilación al vacío (temperatura del baño: 173ºC; temperatura del interior: 125ºC) proporcionó ácido (3,4-dicloro-fenil)-acético etil éster (9,38 g, 82,5%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{10}Cl_{2}O_{2} (M^{+}) 232,0058, hallado 232,0066.
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (4,88 mL de 0,29M solución stock, 1,41 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (3,4-dicloro-fenil)-acético etil éster (300 mg, 1,28 mmoles) en tetrahidrofurano/ hexametilfosforamida (3,2 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de 1-bromo-2-metil-propano (1,53 mL, 1,41 mmoles) en hexametilfosforamida (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 6 horas. La reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1 mL). Esta mezcla se depositó en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-pentanóico etil éster (356,4 mg, 95,8%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C_{14}H_{18}Cl_{2}O_{2} (M^{+}) 288,0683, hallado 288,0677.
Una mezcla de ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-metil-pentanóico etil éster (197 mg, 0,68 mmoles) y urea (82 mg, 1,36 mmol) en una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% peso, 1,46 mL, 1,02 mmoles) se calentó a reflujo para 3 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 75/25 hexanos/acetato de etilo) seguido por cromatografía líquida de alta presión [Chirobiotic T. 5 \muM, 25cm x 4,6mm ID, tampón 60/40 (0,1% trietilamina en agua titulada a pH 5 con ácido acético glacial)/etanol] proporcionó R-[2-(3,4-dicloro-fenil)-4metil-pentanoil]-urea (120,0 mg, 58,1%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 138-140ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{13}H_{16}Cl_{2}N_{2}O_{2} (M^{+}) 302,0589, hallado 302,0595.
Ejemplo 144 1-[3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-(2-hidroxi-etil)-urea 
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144 
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Una solución de 1-alil-3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea (preparada en el ejemplo 12B-e, 75 mg, 0,20 mmoles) en cloruro de metileno seco(10 mL) y metanol (2 gota, necesarias para solubilizar el compuesto) se enfrió a -78ºC y se deoxigenó sometiendo a la mezcla de reacción a burbujeo de argón. Entonces se generó ozono y se hizo que burbujeara sobre la reacción hasta que se volvió de color azul y entonces la reacción se agitó durante cinco minutos.
En este momento, se hizo que burbujeara argón de nuevo sobre la solución hasta que el color azul desapareció. Entonces se añadió trifenilfosfina (54 mg, 0,20 mmoles) y la reacción se calentó a 25ºC y se agitó durante 16 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío y entonces se disolvió en metanol seco (10 mL). La reacción se enfrió a 0ºC y entonces se trató lentamente con borohidruro de sodio (31 mg, 0,81 mmoles). La reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó durante 1 hora. La reacción se paró con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (1 x 15 mL), una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 15 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1-[3-ciclopentil-2-(3,4dicloro-fenil)-propionil]-3-(2-hidroxi-etil)-urea (48 mg, 64%) en forma desólido higroscópico de color blanco EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{22}Cl_{2}N_{2}O3 (M^{+}) 370,1215, hallado 370,1209.
Ejemplo 145 1-[3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-(2-hidroxi-propil)-urea
145
Una solución de 1-alil-3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea (preparada en el ejemplo 12B-e, 132 mg, 0,36 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) se enfrió a 0ºC, se trató con una solución 1M de borano-tetrahidrofurano (0,7 mL, 0,72 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a de 0ºC a 25ºC durante 1 hora. En este momento, la solución se volvió a enfriar a 0ºC y se trató con etanol (2 mL) seguido por la lenta adición de una mezcla de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (6 mL) y peróxido de hidrógeno al 30% (2 mL). La mezcla resultante se calentó lentamente a 25ºC durante 1 hora. En este momento, la reacción se volvió a enfriar a 0ºC y se paró lentamente con una solución acuosa saturada de sulfito de sodio (20 mL). Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 15 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) consiguió la separación de las dos marcas, el primero de los dos productos que se eluyeron de la columna proporcionó 1-[3ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-(2-hidroxi-propil)-urea (36 mg, 26%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 116,7-119,9ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{24}Cl_{2} N_{2}O_{3} (M^{+}) 386,1164, hallado 386,1173.
Ejemplo 146 1-[3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-(3-hidroxi-propil)-urea
146
Una solución de 1-alil-3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea (preparada en el ejemplo 12B-e, 132 mg, 0,36 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) se enfrió a 0ºC, se trató con una solución 1M de borano-tetrahidrofurano (0,7 mL, 0,72 mmoles). La mezcla de reacción se calentó lentamente de 0ºC a 25ºC durante 1 hora. En este momento, la solución se volvió a enfriar a 0ºC y se añadió lentamente etanol (2 mL) seguido por una mezcla de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (6 mL) y peróxido de hidrógeno al 30% (2 mL). Esta mezcla se calentó lentamente a 25ºC mientras se agitaba durante 1 hora. En este momento, la reacción se volvió a enfriar a 0ºC y se paró lentamente con una solución acuosa saturada de sulfito de sodio (20 mL). Esta solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 15 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) consiguió la separación de las dos marcas, el segundo de los dos productos que se eluyeron de la columna proporcionó 1-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-(3-hidroxipropil)-urea (73 mg, 53%) en forma de sólido higroscópico de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{24}Cl_{2}N_{2}O_{3} (M^{+}) 386,1164, hallado 386,1172.
Ejemplo 147 Ácido {3-[3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-acético metil éster
147
Una solución de ácido {3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-acético etil éster (preparada en el ejemplo 12B-d, 77 mg, 0,19 mmoles) en etanol (5 mL) a 25ºC se trató con una solución de hidróxido potásico (36 mg, 0,65 mmoles) en agua (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 2 horas. En este momento, la reacción se diluyó con agua (5 mL) y el etanol se eliminó al vacío. La capa acuosa se acidificó entonces a pH= 2 con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 mL). Las capas orgánicas entonces se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 88/12 cloroformo/metanol más ácido acético al 1%) proporcionó ácido {3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-acético (43 mg, 60%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 204,2-206,8ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{4} (M^{+}) 386,0800, hallado 386,0795.
Una solución de ácido {3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-acético (30 mg, 0,08 mmoles) en metanol (5 mL) se trató con ácido sulfúrico concentrado (4 gotas). La reacción se calentó a 80ºC durante 8 horas. En este momento, la reacción se enfrió a 25ºC y se diluyó con agua (10 mL). Esta solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 20 mL), una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 20 mL) y agua (1 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido {3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-acético metil éster (21 mg, 68%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 134,5-136,6ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{22}Cl_{2}N_{2}O_{4} (M^{+}) 400,0957, hallado 400,0970.
Ejemplo 148 Ácido 3-{3-[3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-propiónico metil éster
148
Una solución de ácido 3-{3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-propiónico etil éster (preparada en el ejemplo 12B-c, 94 mg, 0,22 mmoles) en etanol (5 mL) a 25ºC se trató con una solución de hidróxido potásico (43 mg, 0,77 mmoles) en agua (1 mL). Esta solución se agitó a 25ºC durante 2 horas. En este momento, la reacción se diluyó con agua (5 mL) y el etanol se eliminó al vacío. La capa acuosa se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 mL). Las capas orgánicas entonces se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo más ácido acético al 1%) proporcionó ácido 3-{3-[3-ciclopentil-2-(3,4dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-propiónico (30 mg, 35%) en forma de espuma de color blanco: FAB-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{22}Cl_{2}N_{2}O_{4} (M+H)^{+} 401,1035, hallado 401,1022.
Una solución de ácido 3-{3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-propiónico (20 mg, 0,05 mmoles) en metanol (5 mL) se trató con ácido sulfúrico concentrado (4 gotas). Esta solución se calentó a 80ºC durante 8 horas. En este momento, la reacción se enfrió a 25ºC y se diluyó con agua (l0 mL). Esta solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 70 mL), una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 20 mL) y agua (1 x 10 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-{3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-propiónico metil éster (18 mg, 86%) en forma de sólido de color blanco: 93,6-95,8ºC: EI-HRMS m/e calculado para C_{19}H_{24}Cl_{2}N_{2}O_{4} (M^{+}) 414,1113, hallado 414,1114.
Ejemplo 149 Ácido {3-[3-Ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-acético etil éster
149
Una solución de 3-ciclopentil-2 (R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida (preparada en el ejemplo 13, 600 mg, 2,10 mmoles) en tolueno (15 mL) se trató con isociantoacetato de etilo (0,35 mL, 3,14 mmoles). Esta solución se calentó a reflujo durante 16 horas. En este momento, la reacción se enfrió a 25ºC y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/10 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido {3-[3-ciclopentil-2 (R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-acético etil éster (525 mg, 60%) en forma de aceite incoloro; [\alpha]^{23}_{589}= -27,4º (c= 0,113, cloroformo); EI-MS m/e calculado para C_{19}H_{24}Cl_{2}N_{2}O_{4} (M^{+}) 414,1113, hallado 414,1123.
Ejemplo 150 1-Alil-3-[3-ciclopentil-2 (R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea
150
Una solución de 3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida (preparada en el ejemplo 13, 1,02 g, 3,55 mmoles) en tolueno (30 mL) se trató con isocianato de alilo (0,47 mL, 5,33 mmoles). Esta solución se calentó a reflujo durante 16 horas. En este momento, la reacción se enfrió a 25ºC y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/10 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1-alil-3-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea (1,06 g, 81%) en forma de aceite incoloro: [\alpha]^{23}_{589}= -25,2º (c= 0,151, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{22}Cl_{2}N_{2}O_{2} (m^{+}) 368,1058, hallado 368,1054.
Ejemplo 151 1-[3-Ciclopentil-2 (R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-(2-hidroxi-propil)-urea
151
Una solución de 1-alil-3-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea (preparada en el ejemplo 24, 765 mg, 2,07 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mL) se enfrió a 0ºC, se trató con una solución de borano en tetrahidrofurano (4,14 mL, 4,14 mmol). La reacción se calentó de 0ºC a 25ºC durante 1 hora. En este momento, la reacción se volvió a enfriar a 0ºC y se trató con etanol (15 mL) seguido por una mezcla de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (45 mL) e peróxido de hidrógeno (15 mL). La mezcla resultante se calentó de 0ºC a 25ºC durante 1 hora. La reacción entonces se paró lentamente con una solución acuosa saturada de sulfito de sodio y entonces se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1-[3-ciclopentil-2 (R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-(2-hidroxipropil)-urea (103 mg, 11%) en forma de espuma de color blanco: [\alpha]^{23}_{589} = -33,0º (c= 0,094, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{24}Cl_{2}N_{2}O_{3} (M^{+}) 386,1164, hallado 386,1151.
Ejemplo 152 1-[3-Ciclopentil-2 (R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-(3-hidroxi-propil)-urea
152
Una solución de 1-alil-3-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea (preparada en el ejemplo 24, 765 mg, 2,07 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mL) se enfrió a 0ºC, se trató con una solución de borano en tetrahidrofurano (4,14 mL, 4,14 mmoles). La reacción se calentó de 0ºC a 25ºC durante 1 hora. En este momento, la reacción se volvió a enfriar a 0ºC y se trató con etanol (15 mL) seguido por una mezcla de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (45 mL) y peróxido de hidrógeno (15 mL). La mezcla resultante se calentó de 0ºC a 25ºC durante 1 hora. La reacción entonces se paró lentamente con una solución acuosa saturada de sulfito de sodio y entonces se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 x 20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-(3-hidroxi-propil)-urea (173 mg, 22%) en forma de espuma de color blanco: [\alpha]235-9 = -37,3º (c= 0,075, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{24}Cl_{2}N_{2}O_{3} (M^{+}) 386,1164, hallado 386,1154.
Ejemplo 153 1-[2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea
153
Una solución de bicloruro de aluminio (34,8 g, 261,4 mmoles) en cloroformo (120 mL) se enfrió a 0ºC, se trató con una solución de clorooxoacetato de etilo (18,7 mL, 167,5 mmoles) en cloroformo (120 mL). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. En este momento, una solución de 2-clorotioanisol (25,0 g, 156,5 mmoles) en cloroformo (120 mL) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción. Se calentó entonces a 25ºC y se agitó durante 3,5 h más a 25ºC. En este momento, la reacción se paró por la lenta adición de agua (500 mL) y se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)oxo-acético etil éster (31,37 g, 77%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{24}Cl_{2}N_{2}O_{3} (M^{+}) 386,1164, hallado 386,1154.
Una solución de yoduro de ciclopentilmetil trifosfonio (preparada en el ejemplo 33, 725 mg, 1,53 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) se enfrió a 0ºC, se trató con una solución 1,0 M de sodio bis(trimetilsilil)amida en tetrahidrofurano (2,14 mL, 2,14 mmoles). La reacción se agitó a 0ºC durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de ácido (3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-oxo-acético etil éster (355 mg, 1,37 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL). La reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 20 horas. La reacción se diluyó entonces con agua (50 mL) y se extrajo con éter dietílico (3 x 25 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 12M, Sílice, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentilacrílico etil éster (267 mg, 60-o, 2:1 mezcla de isómeros E: Z) en forma de aceite de color amarillo que se tomó sin llevar a cabo su caracterización.
Una solución de isómeros E: Z de ácido 2-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-acrílico etil éster (100 mg, 0,31 mmoles) en cloruro de metileno (5 mL) se enfrió a 0ºC, se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (80%, 157 mg, 0,73 mmoles) y se agitó durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con cloruro de metileno (25 mL). Esta solución se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato sódico (2 x 10 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (2 x 10 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 12M, Sílice, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3-cloro4-metanosulfonilfenil)-3-ciclopentil-acrílico etil éster (95 mg, 86%, 2:1 mezcla de isómeros E: Z) en forma de aceite incoloro que se tomó sin llevar a cabo su caracterización.
Una solución de isómeros E: Z de ácido 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentilacrílico etil éster (1,04 g, 2,91 mmoles), cloruro de níquel hexahidrato (69 mg, 0,29 mmoles) en metanol (25 mL) se enfrió a 0ºC, se trató con borohidruro de sodio (221 mg, 5,83 mmoles) a una temperatura para obtener la temperatura de reacción por debajo de 20ºC. Tras completar la adición del borohidruro de sodio, la reacción se agitó a 25ºC durante 1,5 horas. En este momento, la reacción se filtró a través de un filtro de celite y se lavó con metanol. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 75/25 hexanos/acetato de etilo) proporcionó una mezcla de ácido 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3ciclopentil-propiónico metil éster y ácido 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3ciclopentil-propiónico etil éster (transesterificación producida bajo condiciones de reacción) (937 mg) en forma de aceite incoloro transparente. (Transesterificación producida bajo condiciones de reacción y la mezcla de ésteres se tomó sin llevar a cabo su caracterización).
Una solución de ácido 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster y ácido 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico etil éster (268 mg) y metil urea (110 mg, 1,5 mmoles) en metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso, 1,6 mL, 1,1 mmoles) se calentó a 100ºC durante 8 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. El residuo entonces disueltos en acetato de etilo (50 mL), se filtró trough a plug de gel de sílice, y se lavó con acetato de etilo (100 mL). El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 60/40 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1-[2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3ciclopentil-propionil]-3-metil-urea (55 mg, rendimiento 19%) en forma de espuma de color blanco: FAB-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{23}ClN_{2}O_{4}S (M+H)^{+} 387,1145, hallado 387,1156.
Ejemplo 154 1-[2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-etil-urea
154
Una solución de ácido 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster y ácido 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico etil éster (preparada en el ejemplo 27, 937 mg) en etanol (30 mL) a 25ºC se trató con una solución de hidróxido potásico (733 mg, 13,1 mmoles) en agua (7 mL). Esta solución se agitó a 25ºC durante 3 horas. En este momento, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se acidificó a pH= 2 por tratamiento con una solución acuosa de ácido clorhídrico. Esta solución se extrajo entonces con cloruro de metileno (3 x 15 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 75/25 hexanos/acetato de etilo más ácido acético al 1%) proporcionó ácido 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (787 mg, 82% en dos pasos) en forma de sólido de color blanco: p.f. 123,9-126,2ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{19}ClO_{4}S (M+H)^{+} 331,0771, hallado 331,0776.
Una solución de ácido 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (147 mg, 0,44 mmoles) en tolueno (5 mL) con N,N-dimetilformamida (2 gotas) a 25ºC se trató con cloruro de oxalilo (0,05 mL, 0,53 mmoles). La reacción se agitó a 25ºC durante 30 minutos. En este momento, la reacción se enfrió a -60ºC y se trató con hidróxido amónico (0,50 mL, 3,8 mmoles). La suspensión resultante se calentó a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 1 hora. En este momento, la reacción se paró por la adición de una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (1 mL) y entonces se extrajo con éter dietílico (3 x 25 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 65/35 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida (130 mg, 89%) en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{20}ClNO_{3}S (M^{+}) 329,0852, hallado 329,0852.
Ejemplo 155 1-[2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclo-pentil-propionil]-3-metil urea
155
Una solución de ácido 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (preparada en el ejemplo 28, 6,1 g, 18,3 mmoles), (R)-(+)-4-bencil-2-oxazolidinona (2,83g, 15,9 mmoles), trietilamina (6,68 mL, 47,7 mmoles), en tolueno (50 mL) se calentó a 80ºC, se trató con cloruro de pivaloílo (3,55 mL, 28,8 mmol) en tolueno (10 mL). La pequeña cantidad resultante se calentó a 80ºC durante 36 horas. En este momento, la reacción se enfrió a 20ºC y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (150 mL) se lavó con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (100 mL), una solución acuosa al 10% de carbonato sódico (100 mL), y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (100 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/5/5 cloruro de metileno/hexanos/acetato de etilo) proporcionó 4(R)-bencil-3-[2 (S)-(3-cloro4metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-oxazolidin-2-ona (2,08 g, 23%) en forma de espuma de color blanco: [\alpha]^{23}_{589}= +10,4º (c= 0,144, cloroformo); FAB-HRMS m/e calculado para C_{25}H_{28}ClNO_{5}S (M+H)^{+} 490,1455, hallado 490,1457 y 4(R)-bencil-3-[2(R)-(3-cloro-4metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-oxazolidin-2-ona (2,20 g, 25%) en forma de espuma de color blanco: [\alpha]^{23}_{589}= -93,9º (c= 0,165, cloroformo); FAB-HRMS m/e calculado para C_{25}H_{28}ClNO_{5}S (M+H)^{+} 490,1455, hallado 490,1443.
Una solución de hidróxido de litio (215 mg, 9,0 mmoles) en agua (2,8 mL) se trató con una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (2,0 mL, 18 mmoles). Esta solución de hidrperóxido de litio se enfrió a 0ºC y entonces se añadió lentamente a una solución de 4(R)-bencil-3-[2 (R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-oxazolidin-2-ona (2,20 g, 4,5 mmoles) en tetrahidrofurano (18 mL) y agua (5,8 mL) enfriados a 0ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 1,5 horas. En este momento, la reacción se paró con una solución acuosa 1,5N de sulfito sódico (25 mL) y se diluyó posteriormente con agua (150 mL). Esta solución se extrajo con éter dietílico (3 x 50 mL). La capa acuosa se acidificó entonces a pH= 2 con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 75/25 hexanos/acetato de etilo más ácido acético al 1%) proporcionó 2(R)-(3-cloro4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-ácido propiónico (1,26 g, 85%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 106,1-108,8ºC; [\alpha]^{23}_{589}= -43,0º (c= 0,172, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{19}ClO_{4}S (M^{+}) 330,0692, hallado 330,0690.
Una solución de ácido 2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (200 mg, 0,61 mmoles) en tolueno (4,8 mL) y N,N-dimetilformamida (12 \muL) a 25ºC se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,36 mL, 0,73 mmoles). Esta solución se agitó a 25ºC durante 30 minutos. En este momento, la reacción se enfrió a -60ºC y se trató gota a gota con una solución acuosa al 30% de hidróxido amónico (0,59 mL, 5,24 mmoles). La suspensión resultante se calentó gradualmente a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo entonces con acetato de etilo (3 x 25 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Biotage Flash 40S column, acetato de etilo) proporcionó 2(R)(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclo-pentil-propionamida (175 mg, 88%) en forma de aceite incoloro: [\alpha]^{23}_{589}= -45,8º (c= 0,096, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{20}ClNO_{3}S (M^{+}) 329,0852, hallado 329,0851.
Una solución de 2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida (160 mg, 0,49 mmoles) en tolueno (5 mL) se trató con isocianato de etilo (0,12 mL, 1,94 mmoles). La mezcla de reacción se calentó entonces a 100ºC durante 16 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40S, Sílice, 60/40 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1-[2 (R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea (79 mg, 42%) en forma de espuma de color blanco: [\alpha]^{23}_{589}= -8,9º (c= 0,09, cloroformo); FAB-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{23}ClN_{2}O_{4}S (M+H)^{+} 387,1145, hallado 387,1142.
Ejemplo 156 1-(2-Cloro-etil)-3-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionil]-urea
156
Una solución de 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida (preparada en el ejemplo 12, 182 mg, 0,64 mmoles) en tolueno (10 mL) se trató con 2-cloroisocianato de etilo (0,08 mL, 0,95 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. En este momento, la reacción se enfrió a 25ºC y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/10 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1-(2-cloro-etil)-3-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionil]-urea (189 mg, 76%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{21}Cl_{3}N_{2}O_{2} (M^{+}) 390,0669, hallado 390,0659.
Ejemplo 157 1-[3-Ciclopentil-2-(3-trifluorometanosulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea
157
Una solución de ácido 3-(trifluorometiltio)fenil acético (5,00 g, 21,17 mmoles) en metanol (50 mL) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (10 gotas). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar ácido (3-trifluorometilsulfanil-fenil) acético metil éster crudo (5,28 g, 99%) en forma de aceite de color amarillo pálido el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{9}F_{3}O_{2}S (M^{+}) 250,0275, hallado 250,0274.
Una solución de diisopropilamina (1,5 mL, 10,5 mmoles) en tetrahidrofurano seco (27 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (8 mL) enfriada a -78ºC se trató con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (4,2 mL, 10,5 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido (3-trifluorometilsulfanil-fenil)- acético metil éster (2,50 g, 10,0 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se dejó agitando a -78ºC durante 1 hora. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (2,10 g, 10,0 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC, temperatura a la cual se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (50 mL) y entonces se particionó entre agua (75 mL) y acetato de etilo (75 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 8/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(3-trifluorometilsulfanil-fenil) propiónico metil éster (2,95 g, 89%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{19}F_{3}O_{2}S (M^{+}) 332,1058, hallado 332,1047.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(3-trifluorometilsulfanil-fenil)-propiónico metil éster (2,75 g, 8,27 mmoles) en cloruro de metileno (30 mL) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 80-85%, 4,28 g del 80%, 20,67 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 6 horas. En este momento, la cromatografía en capa fina mostró la presencia de dos productos R_{f} inferiores. 4,00 g adicionales de ácido 3-cloroperoxibenzóico se añadieron a la mezcla de reacción para conducir la conversión del sulfóxido a la sulfona, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 40ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se particionó entre agua (100 mL) y cloruro de metileno (100 mL). Las capas se agitaron y se separaron. La fase orgánica se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/cloruro de metileno) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(3-trifluorometanosulfonil-fenil)-propiónico metil éster (2,07 g, 69%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{19}F_{3}O_{4}S (M^{+}) 364,0956, hallado 364,0947.
Ácido 3-Ciclopentil-2-(3-trifluorometanosulfonil-fenil)-propiónico metil éster (500 mg, 1,37 mmoles) y metil urea (305 mg, 4,12 mmoles) se trató con una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso, 5,9 mL, 4,12 mmoles). La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío a aproximadamente la mitad del volumen de metanol. La mezcla de reacción resultante se calentó entonces a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC, se diluyó con acetato de etilo (10 mL), y entonces se filtró a través de un filtro de celite. El filtro de celite se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1-[3-ciclopentil-2-(3-trifluorometanosulfonil-fenil)propionil]-3-metil-urea (253 mg, 45%) en forma de espuma de color blanco: p.f. 59-62ºC (de espuma a gel); EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{21}F_{3}N_{2}O_{4}S (M^{+}) 406,1174, hallado 406,1178.
Ejemplo 158 1-[3-Ciclopentil-2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-propionil]-3-metil-urea
158
Una solución de ácido 3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil acético (2,50 g, 11,25 mmoles) en metanol (25 mL) se trató con ácido sulfúrico concentrado (4 gotas). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (3-fluoro-4trifluorometil-fenil)-acético metil éster (2,58 g, 97%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{8}F_{4}O_{2} (M^{+}) 236,0460, hallado 236,0457.
Una solución de diisopropilamina (1,5 mL, 10,67 mmoles) en tetrahidrofurano seco (24 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (8 mL) enfriada a -78ºC se trató con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (4,3 L, 10,67 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 45 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-acético metil éster (2,40 g, 10,16 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se dejó agitando a -78ºC durante 1 hora. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (2,24 g, 10,67 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC, temperatura a la cual se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL) y entonces se particionó entre agua (75 mL) y acetato de etilo (75 mL). Las capas se agitaron y se separaron. La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo (75 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 5/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)- propiónico metil éster (2,69 g, 83%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{18}F_{4}O_{2} (M^{+}) 318,1243, hallado 318,1250.
Ácido 3-Ciclopentil-2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-propiónico metil éster (750 mg, 2,36 mmoles) y metil urea (437 mg, 5,90 mmoles) se trataron con una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso, 14,5 mL, 7,08 mmoles). La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío a aproximadamente la mitad del volumen de metanol. La mezcla de reacción resultante se calentó entonces a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se particionó entre agua (75 mL) y acetato de etilo (75 mL). Se formó una emulsión y se añadió una solución saturada acuosa de cloruro sódico para romper la emulsión. La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo (2 x 75 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar a blanco semi-sólido. El semi-sólido se trató con una solución de 2/1 hexanos/acetato de etilo, y se formó un sólido de color blanco. El sólido se filtró, se lavó bien con hexanos, y se secó para proporcionar 1-[3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-propionil]-3-metil-urea (322 mg, 38%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 187-189ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{20}F_{4}N_{2}O_{2} (M+H)^{+} 361,1539, hallado 361,1549.
Ejemplo 159 1-[3-Ciclopentil-2-(4-etanosulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea
159
Una mezcla de cloruro de aluminio (72,35 g, 0,54 moles) en cloroformo (181 mL) se enfrió a 0ºC y se agitó hasta que se volvió homogéneo. La mezcla de reacción se trató entonces lentamente con cloruro de etil oxalilo (61 mL, 0,54 moles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Entonces se trató lentamente con sulfuro de etil fenilo (25,0 g, 0,18 moles). La solución se volvió de color vino y lentamente fue adquiriendo textura de goma. La mezcla de reacción resultante se agitó entonces a 0ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción lentamente se depositó en una gran cantidad de agua/hielo. La capa acuosa resultante se extrajo con cloroformo (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 9/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (4-etilsulfanil-fenil)-oxo-acético etil éster (23,64 g, 55%) en forma de aceite de color amarillo. El material se usó sin llevar a cabo más purificaciones ni caracterizaciones en reacciones posteriores.
Una solución de yodometilciclopentano (4,60 g, 21,89 mmoles) y trifenilfosfina (5,74 g, 21,89 mmol) en acetonitrilo (22 mL) se calentó a reflujo durante 2 semanas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para proporcionar un sólido de color naranja. El sólido de color naranja se trituró con éter dietílico y entonces se filtró. El sólido se lavó bien con éter dietílico hasta que los lavados mostraron la ausencia de yodometilciclopentano y trifenilfosfina por cromatografía en capa fina. El sólido se secó con aire seco para proporcionar yoduro de ciclopentil trifenilfosfonio (8,92 g, 86%) en forma de sólido de color naranja claro: p.f. 195-198ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{24}H_{26}P (M+H)^{+} 345,1772, hallado 345,1784.
Una suspensión de yoduro de ciclopentilmetilo trifenilfosfonio (24,48 g, 51,82 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mL) se enfrió a 0ºC, se trató gota a gota con una solución 1,0 M de sodio bis(trimetilsilil)amida en tetrahidrofurano (52 mL, 51,82 mmoles). La mezcla de reacción de color naranja brillante se agitó a 0ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido (4-etilsulfanil-fenil)-oxo-acético etil éster (9,50 g, 39,87 mmoles). La mezcla de reacción resultante se calentó a 25ºC agitándose durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano y entonces se diluyó con agua (300 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el ácido 3-ciclopentil-2-(4-etilsulfanil-fenil)-acrílico etil éster (6,08 g, 50%) en forma de aceite de color amarillo conteniendo una mezcla de isómeros E: Z = 1,82:1 FAB-LRMS m/e calculado para C_{18}H_{24}O_{2}S (M+H)^{+} masa completa 304, hallado 305.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-etilsulfanil-fenil)-acrílico etil éster [5,76 g, 18,92 mmol, E: Z = 1,82:1] en cloruro de metileno (47 mL) se trató lentamente con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 57-86%, 11,45 g del 57%, 37,83 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (300 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 200 mL), se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-etanosulfonil-fenil)-acrílico etil éster (4,89 g, 77%) en forma de aceite incoloro. El producto fue una mezcla 3:1 de isómeros (E):(Z) que se usó sin llevar a cabo más purificaciones ni caracterizaciones.
Una solución de 3-ciclopentil-2-(4-etanosulfonil-fenil)-acrílico ácido etil éster [4,89 g, 14,53 mmol, (E): (Z) = 3:1] en etanol (36 mL) se trató lentamente con paladio al 10% en carbón activado (244,5 mg). La mezcla de reacción se agitó bajo una presión negativa de gas de hidrógeno (balón) a 25ºC y presión atmosférica durante 44 horas. El catalizador se filtró entonces a través de un filtro de celite, y el filtro de celite se lavó bien con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-etanosulfonilfenil)-propiónico etil éster (3,50 g, 71%) en forma de aceite viscoso incoloro: FAB-LRMS m/e calculado para C_{18}H_{26}O_{4}S (M+H)^{+} masa completa 338, hallado 339.
Ácido 3-Ciclopentil-2-(4-etanosulfonil-fenil)-propiónico etil éster (500 mg, 1,48 mmoles) y metil urea (274 mg, 3,70 mmoles) se trataron con una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso, 6,5 mL, 4,43 mmoles). La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío a aproximadamente la mitad del volumen de metanol. La mezcla de reacción resultante se calentó entonces a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se diluyó con acetato de etilo (25 mL). La mezcla se filtró a través de un filtro de celite, y el filtro de celite se lavó con acetato de etilo (50 mL). El filtrado resultante se lavó con agua (40 mL) y posteriormente la capa de agua se extrajo con acetato de etilo (40 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite incoloro. El aceite se trató con una solución de 2/1 hexanos/acetato de etilo (10 mL), y un sólido de color blanco empezó a iniciar. La suspensión se situó en un congelador para ayudar a su cristalización. El sólido se filtró para proporcionar 1-[3-ciclopentil-2-(4-etanosulfonil-fenil)-propionil]-3metil-urea (178 mg, 33%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 200-201ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{26}N_{2}O_{4}S (M+H)^{+} 367,1691, hallado 367,1697.
Ejemplo 160 1-[2-(4-Cloro-3-nitro-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea
160
Una solución de 4-cloro-3-nitrofenilacetamida (2,00 g, 9,32 mmoles) en metanol (40 mL) se trató con la resina de intercambio iónico Amberlyst® 15 (15,00 g). La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 64 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se filtró para eliminar la resina de intercambio iónico Amberlyst®. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 4-cloro-3-nitro-fenil acético metil éster (1,91 g, 89%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{9}H_{8}ClNO_{4} (M^{+}) 229,0142, hallado 229,0146.
Una solución de diisopropilamina (3,35 mL, 23,9 mmoles) en tetrahidrofurano seco (45 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (15 mL) enfriada a -78ºC se trató gota a gota con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (9,56 mL, 23,9 mmoles) durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción de color amarillo pálido se agitó a -78ºC durante 20 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de ácido 4-cloro-3-nitrofenil acético metil éster (5,00 g, 21,8 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se volvió de un color púrpura oscuro (casi negro). La mezcla de reacción se agitó entonces a -78ºC durante 1 hora. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (4,58 g, 21,8 moles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó entonces a -78ºC y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 48 horas. La mezcla de reacción se paró entonces con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (50 mL), y la mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y agua (50 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 4/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (2,17 g, 32%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{18}ClNO_{4} (M^{+}) 311,0924, hallado 311,0927.
Una solución de ácido 2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (260 mg, 0,834 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mL) a 25ºC se trató con una solución acuosa 0,8 M de hidróxido de litio (1,25 mL, 1,00 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción resultante se particionó entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) y entonces se trató con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (10 mL). Las capas se agitaron y se separaron. La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-3ciclopentil-propiónico (243 mg, 98%) en forma de sólido de color amarillo el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: p.f. 112-115ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{14}H_{16}ClNO_{4} (M+H)^{+}298,0847, hallado 298,0851.
Una mezcla de 2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-3-ciclopentil-ácido propiónico (450 mg, 1,51 mmoles) en cloruro de metileno (4 mL) se trató con N,N-dimetilformamida (1 gota) y entonces se enfriaron a 0ºC. La mezcla de reacción entonces se trató lentamente con cloruro de oxalilo (145 \muL, 1,66 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y entonces se agitó a 25ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se trató entonces gota a gota con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (960 \muL, 4,53 mmoles) y posteriormente se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción resultante se diluyó con cloruro de metileno (10 mL) y metanol (10 mL). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 5% de ácido sulfúrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar 2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-3-ciclopentil-propionamida (295 mg, 67%) en forma de aceite de color amarillo el cual tras reposar un tiempo solidificó hasta formar un sólido de color amarillo. El sólido de color amarillo se usó sin llevar a cabo más purificaciones: p.f. 112-114ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{14}H_{17}ClN_{2}O_{3} (M^{+}) 296,0927, hallado 296,0931.
Una solución de 2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-3-ciclopentil-propionamida (200 mg, 0,67 mmoles) e isocianato de metilo (382 mg, 6,70 mmoles) en tolueno (3 mL) se calentó bajo reflujo (120ºC) durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1-[2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea (139 g, 60%) en forma de espuma de color blanco: p.f. 61-64ºC (de espuma a gel); FAB-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{20}ClN_{3}O_{4} (M+H)^{+} 354,1220, hallado 354,1232.
Ejemplo 161 1-[2-(3-Bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea
161
Una solución de ácido 4-(metiltio)fenil acético (21,21 g, 116,38 mmoles) en metanol (291 mL) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (3 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (600 mL). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 300 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 300 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró se concentró al vacío para proporcionar ácido (4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (20,95 g, 92%) en forma de líquido de color amarillo el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{12}O_{2}S (M^{+}) 196,0558, hallado 196,0559.
Una solución de ácido (4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (5,11 g, 26,03 mmoles) en tetracloruro de carbono (130 mL) se trató lentamente con bromo (1,74 mL, 33,84 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 4 horas, momento en el cual, la cromatografía en capa fina aún indicó la presencia de una cantidad sustancial de material de partida. La mezcla de reacción se trató posteriormente con más bromo (1,74 mL, 33,84 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas más a 25ºC y entonces se paró con una solución acuosa al 10% de bisulfito de sodio (150 mL). La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetracloruro de carbono. La capa acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 9/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (3-bromo4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (6,10 g, 85%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{11}BrO_{2}S (M^{+}) 273,9663, hallado 273,9661.
Una solución de diisopropilamina (3,4 mL, 24,38 mmoles) en tetrahidrofurano seco (21 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (7 mL) enfriada a -78ºC se trató con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (9,8 mL, 24,38 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido (3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (6,10 g, 22,17 mmoles) en tetrahidrofurano seco (21 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (7 mL). La mezcla de reacción resultante se dejó agitando a -78ºC durante 1 hora. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (5,59 g, 26,60 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción resultante se calentó a 25ºC, temperatura a la cual se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (300 mL) y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (4,52 g, 57%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}BrO_{2}S (M^{+}) 356,0446, hallado 356,0435.
Una solución de ácido 2-(3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,07 g, 2,99 mmoles) en cloruro de metileno (15 mL) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 57-86%, 1,81 g del 57%, 5,99 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (300 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 200 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3-bromo-4metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,09 g, 94%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{19}BrO_{4}S (M^{+}) 388,0344, hallado 388,0343.
Una solución de ácido 2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,62 g, 4,16 moles) en metanol (10 mL) se trató con una solución acuosa 1N de hidróxido sódico (8,7 mL, 8,74 moles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 27 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo acuoso resultante se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 400 mL). La capa orgánica se lavó con agua (1 x 300 mL) y se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 300 mL). La capa orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido 2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil propiónico (1,39 g, 89%) en forma de sólido de color blanco el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: p.f. 149-150ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{19}BrO_{4},S (M+H)^{+} 375,0266, hallado 375,0274.
Una mezcla de ácido 2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (400 mg, 1,07 mmoles) en cloruro de metileno (4 mL) se enfrió a 0ºC, se trató con N,N-dimetilformamida (2 gotas) seguido por cloruro de oxalilo (100 pL, 1,18 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y entonces se agitó a 25ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se trató entonces gota a gota con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (680,uL, 3,21 mmoles) y posteriormente se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con cloruro de metileno (20 mL) y metanol (20 mL). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 5% de ácido sulfúrico (1 x 40 mL) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar 2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida (271 mg, 68%) en forma de espuma de color blanco. La espuma de color blanco se usó sin llevar a cabo más purificaciones: p.f. 60-63ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{20}BrNO_{3}S (M^{+}) 373,0347, hallado 373,0348.
Una solución de 2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida (200 mg, 0,53 mmoles) e isocianato de metilo (61 mg, 1,07 mmoles) en tolueno (1 mL) se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se volvió muy turbia con la formación de un precipitado de color blanco. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se trató con hexanos. La mezcla de reacción se situó en el congelador durante 1 hora y entonces se filtró. El sólido de color blanco se lavó con hexanos fríos para proporcionar 1-[2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea (100 mg, 44%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 259-260ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{23}BrN_{2}O_{4}S (M+H)^{+} 431,0641, hallado 431,0646.
Ejemplo 162 1-[2-(3-Ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea
162
Una solución de ácido 4-(metiltio)fenil acético (21,21 g, 116,38 mmoles) en metanol (291 mL) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (3 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (600 mL). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 300 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 300 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido (4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (20,95 g, 92%) en forma de líquido de color amarillo el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{12}O_{2}S (M^{+}) 196,0558, hallado 196,0559.
Una solución de ácido (4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (5,11 g, 26,03 mmoles) en tetracloruro de carbono (130 mL) se trató lentamente con bromo (1,74 mL, 33,84 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 4 horas, momento en el cual, la cromatografía en capa fina aún indicó la presencia de una cantidad sustancial de material de partida. La mezcla de reacción se trató posteriormente con más bromo (1,74 mL, 33,84 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas más a 25ºC y entonces se paró con una solución acuosa al 10% de bisulfito de sodio (150 mL). La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetracloruro de carbono. La capa acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 9/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido (3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (6,10 g, 85%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C_{10}H_{11}BrO_{2}S (M^{+}) 273,9663, hallado 273,9661.
Una solución de diisopropilamina (3,4 mL, 24,38 mmol) en tetrahidrofurano seco (21 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (7 mL) enfriada a -78ºC se trató con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (9,8 mL, 24,38 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido (3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)- acético metil éster (6,10 g, 22,17 mmoles) en tetrahidrofurano seco (21 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (7 mL). La mezcla de reacción resultante se dejó agitando a -78ºC durante 1 hora. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (5,59 g, 26,60 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC, temperatura a la cual se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (300 mL) y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3-bromo-4-metilsulfanilfenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (4,52 g, 57%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}BrO_{2}S (M^{+}) 356,0446, hallado 356,0435.
Una solución de ácido 2-(3-bromo-4-metilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,07 g, 2,99 mmoles) en cloruro de metileno (15 mL) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 57-86%, 1,81 g del 57%, 5,99 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (300 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 200 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3-bromo-4metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,09 g, 94%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{19}BrO4S (M^{+}) 388,0344, hallado 388,0343.
Una mezcla de ácido 2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (990,0 mg, 2,54 mmoles) y cianuro de cobre (I) (273,3 mg, 3,05 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca (2,5 mL) se calentó a reflujo durante 4 horas. La reacción se enfrió a 25ºC y la mezcla de reacción cruda se purificó directamente sin realizar más procesos químicos. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 100% hexanos entonces 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)3-ciclopentil-propiónico metil éster (646,5 mg, 76%) en forma de aceite de color amarillo pálido: EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{21}NO_{4}S (M^{+}) 335,1191, hallado 335,1185.
Una solución de ácido 2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (4,84 g, 14,4 moles) en tetrahidrofurano (25 mL) se trató con una solución acuosa 0,8 M de hidróxido de litio (27 mL, 21,6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se particionó entre agua y acetato de etilo y entonces se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico. Las capas se agitaron y se separaron. La capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido 2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico crudo (3,80 g, 82%) en forma de aceite de color amarillo pálido que tras reposar un tiempo solidificó y se convirtió en un sólido de color amarillo pálido. Se obtuvo una muestra analítica por recristalización a partir de acetato de etilo para proporcionar ácido 2-(3-ciano-4metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico en forma de sólido de color blanco: p.f. 180-181ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{19}NO_{4}S (M^{+}) 321,1034, hallado 321,1039.
Una mezcla de ácido 2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (200 mg, 0,62 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) se enfrió a 0ºC, se trató con N,N-dimetilformamida (2 gotas). La mezcla de reacción entonces se trató lentamente con cloruro de oxalilo (60 \muL, 0,69 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y entonces se agitó a 25ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción resultante se trató entonces gota a gota con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (395 \muL, 1,87 mmoles) y posteriormente se agitó a 25ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción entonces se particionó entre cloruro de metileno (20 mL), metanol (15 mL), y una solución acuosa al 5% de ácido sulfúrico (25 mL). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/3 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida (141 mg, 70%) en forma de espuma de color blanco: p.f. 67-70ºC (de espuma a gel); EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{20}N_{2}O_{3}S (M^{+}) 320,1195, hallado 320,1195.
Una solución de 2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida (135 mg, 0,42 mmoles) e isocianato de metilo (72 mg, 1,26 mmoles) en tolueno (1 mL) se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para proporcionar un semi-sólido de color amarillo. El semi-sólido se trató con una solución de 2/1 hexanos/acetato de etilo (3 mL) y se formó un precipitado de color blanco. La suspensión se situó en un congelador durante 1 hora y entonces se filtró para proporcionar 1-[2-(3-ciano-4metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea (55 mg, 35%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 237-239ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{23}N_{3}O_{4}S (M+H)^{+} 378,1487, hallado 378,1483.
Ejemplo 163 1-[2-(3,4-bis-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea
163
Una solución de ácido 3,4-difluorofenil acético (5,00 g, 29,05 mmoles) en metanol (73 mL) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (4 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 65 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó lentamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (300 mL) y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 300 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido (3,4-difluoro-fenil)-acético metil éster (5,38 g, 99%) en forma de aceite de color amarillo el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones.
Una solución de tiometóxido de sodio (6,39 g, 86,69 mmoles) en sulfóxido dimetílico (72 mL) se trató con ácido (3,4-difluoro-fenil)-acético metil éster (5,38 g, 28,89 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 2 h y entonces a 70ºC durante 15 minutos. En este momento, la cromatografía en capa fina indicó la ausencia de material de partida y la presencia de un producto nuevo muy polar. La reacción indicó que el éster se hidrolizó a ácido mediante calentamiento. La mezcla de reacción resultante se enfrió a 25ºC. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (200 mL) y entonces se extrajo con cloroformo (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite de color amarillo. Este aceite de color amarillo se disolvió en metanol (100 mL) y entonces se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (5 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó lentamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (300 mL) y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 300 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar una mezcla isomérica, inseparable de ácido (3-fluoro-4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster y ácido (4-fluoro-3-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster en forma de aceite de color amarillo (4,65 g, 75%) el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones ni caracterizaciones.
Una solución de la mezcla isomérica, inseparable de ácido (3-fluoro-4-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster y ácido (4-fluoro-3-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (4,44 g, 20,72 mmoles) en cloruro de metileno (103 mL) se trató lentamente con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 57-86%, 13,80 g del 57%, 45,59 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (300 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 200 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 20/1 cloruro de metileno/acetato de etilo) proporcionó una mezcla isomérica, inseparable de ácido (3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-acético metil éster y ácido (4-fluoro-3-metanosulfonil-fenil)-acético metil éster en forma de líquido incoloro (3,31 g, 65%) el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones ni caracterizaciones.
Una solución de la mezcla isomérica, inseparable de ácido (3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-acético metil éster y ácido (4-fluoro-3-metanosulfonil-fenil)-acético metil éster (2,28 g, 9,26 mmoles) en sulfóxido dimetílico (23 mL) se trató con tiometóxido de sodio (1,37 g, 18,52 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 4 h y entonces se paró con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (1 x 400 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó una mezcla isomérica, inseparable de ácido (3-metanosulfonil-4metilsulfanil-fenil)-acético metil éster y ácido (4-metanosulfonil-3metilsulfanil-fenil)-acético metil éster en forma de líquido de color amarillo (2,19 g, 86%) el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones ni caracterizaciones.
Una solución de la mezcla isomérica, inseparable de ácido (3-metanosulfonil-4-metilsulfanilfenil)-acético metil éster y ácido (4-metanosulfonil-3-metilsulfanil-fenil)-acético metil éster (2,19 g, 7,98 mmoles) en cloruro de metileno (20 mL) se trató lentamente con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 57-86%, 6,41 g del 57%, 31,93 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 5 horas y entonces se paró lentamente con una solución acuosa 1,5N de sulfito de sodio. La mezcla de reacción resultante se extrajo con cloruro de metileno (300 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 10/1 cloruro de metileno/acetato de etilo) proporcionó ácido (3,4-bis-metanosulfonil-fenil)-acético metil éster (1,89 g, 77%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 157-158ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{11}H_{14}O_{6}S_{2} (M^{+}) 306,0232, hallado 306,0234.
Una solución de diisopropilamina (951 \muL, 6,79 mmoles) en tetrahidrofurano seco (6 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (2 mL) se enfrió a -78ºC en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (2,5 mL, 6,79 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido (3,4-bis-metanosulfonil-fenil)-acético metil éster (1,89 g, 6,17 mmoles) en tetrahidrofurano seco (12 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro(1H)-pirimidinona (4 mL). La mezcla de reacción resultante se dejó agitando a -78ºC durante 1 hora. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (1,56 g, 7,40 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC agitándose durante 64 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (150 mL) y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo remanente se diluyó posteriormente con agua (100 mL) y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 250 mL). La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3,4-bis-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil propiónico metil éster (1,61 g, 67%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{24}O_{6}S_{2} (M^{+}) 388,1014, hallado 388,1014.
Ácido 2-(3,4-bis-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil- propiónico metil éster (375 mg, 0,97 mmoles) y metil urea (214 mg, 2,90 mmoles) se trató con una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso, 4,2 mL, 2,90 mmoles). La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío a aproximadamente la mitad del volumen de metanol. La mezcla de reacción resultante se calentó entonces a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC, se diluyó con acetato de etilo (5 mL), y entonces se filtró a través de un filtro de celite. El filtro de celite se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1-[2-(3,4-bis-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea (65 mg, 16%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 220-222ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{26}N_{2}O_{6}S_{2} (M^{+}) 430,1232, hallado 430,1231.
Ejemplo 164 1-[3-Ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-propionil]-3-metil-urea
164
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (35,3 mL de una solución stock 0,31 M, 10,9 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-acético (1,11 g, 5,0 mmoles) en tetra-hidrofurano/ 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro (1H)-pirimi-dinona (12,4 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 1 hora. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (1,16 g, 5,52 mmoles) en 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimi-dinona (1,2 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 48 horas. Esta solución se paró entonces por la lenta adición de la mezcla de reacción a una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (50 mL). El producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 mL) y éter dietílico (1 x 50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo con ácido acético) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3trifluorometil-fenil)-propiónico (1,28 g, 84,3%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 66-68ºC: EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{16}F_{4}O_{2} (M^{+}) 305,1165, hallado 305,1174.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-propiónico (304 mg, 1,0 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL) y N,N-dimetilformamida (1 gota de) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con una solución 2,0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (1,5 mL, 3,0 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC. En este momento, se añadió 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,0 mL, 9,5 mmoles) a la mezcla de reacción. La reacción se calentó lentamente a 25ºC y entonces se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se trató entonces con metanol (3 mL) y se diluyó con cloruro de metileno (35 mL). La mezcla resultante se lavó con una solución acuosa al 5% de ácido sulfúrico (2 x 10 mL), agua (1 x 25 mL), y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 25 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar 3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)propionamida (333 mg, 92,5%) en forma de aceite de color amarillo pálido: EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{17}F_{4}NO (M^{+}) 303,1246, hallado 303,1252.
Una solución de 3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-propionamida (303 mg, 1,0 mmoles) en tolueno (5 mL) se trató con isocianato de etilo (0,59 mL, 10 mmoles). La solución resultante se calentó a reflujo durante 24 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/etilo proporcionó 1-[3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fe-nil)propionil]-3-metil-urea (360 mg, 49,2%) en forma de aceite de color amarillo pálido: FAB-E-MS m/e calculado para C_{17}H_{20}F_{4}N_{2}O_{2} (M+H)^{+} 361,1539, hallado 361,1534.
Ejemplo 165 1-{2-[4-(Butano-1-sulfonil)-fenil]-3-ciclopentil-propionil}-3-metil-urea
165
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (430,55 mL de una solución stock 0,3M, 129,16 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (4-nitro-fenil)-acético etil éster (26,32 g, 125,83 mmoles) en tetrahidrofurano/hexametilfosforamida (312,5 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (27,75 g, 132,1 mmoles) en hexametilfosforamida (27,75 mL). La mezcla se agitó a -78ºC durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (250 mL). Esta mezcla se concentró al vacío, se diluyó con agua (250 mL), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL). Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (2 x 250 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 98/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico etil éster (28,30 g, 77,2%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}NO_{4} (M^{+}) 291,1470, hallado 291,1470.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)- propiónico etil éster (7,37 g, 25,3 mmoles) en acetato de etilo (316 mL) se trató con paladio al 10% en carbón activado (500 mg). La mezcla de reacción se agitó bajo gas de hidrógeno a 60 psi a 25ºC durante 18 horas. El catalizador se filtró entonces a través de un filtro de celite (acetato de etilo). El filtrado se concentró al vacío para dar ácido 2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propiónico etil éster (3,52 g, 53,3%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{23}NO_{2} (M^{+}) 261,1727, hallado 261,1727.
Una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (0,38 mL) e hielo (380 mg) se enfrió a 0ºC, se trató con ácido 2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propiónico etil éster (497 mg, 1,90 mmoles). Tras 5 minutos, una solución de nitrito de sodio (139 mg, 2,0 mmoles) en agua (0,31 mL) se añadió a la mezcla de reacción. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 5 minutos. En este momento, esta solución se añadió a una solución de n-butilo mercaptano (0,23 mL, 2,20 mmoles) en agua (0,4 mL) calentada a 45ºC. La reacción se agitó a 45ºC durante 3 horas. En este momento, la reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. El aceite crudo de color marrón (588 mg) en cloruro de metileno (16,5 mL) se enfrió a 0ºC y se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 80-85%, 1,5 g, 8,78 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 48 horas. En este momento, la reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 mL). Esta solución se lavó con una solución acuosa saturada de bisulfito de sodio (1 x 100 mL), una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-[4-(butano 1-sulfonil)-fenil]-3-ciclopentil-propiónico etil éster (144,3 mg, 20,7%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{30}O_{4}S (M^{+}) 366,1865 hallado 366,1858.
Una solución de ácido 2-[4-(butano-1-sulfonil)-fenil]-3-ciclopentil-propiónico etil éster (125,3 mg, 0,34mmol) en metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso, 0,98 mL, 0,68 mmoles) se trató con metil urea (38 mg, 0,51 mmoles). Esta mezcla fue sometida a reflujo a 110ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1-{2-[4-(butano-1-sulfonil)-fenil]-3-ciclopentil-propionilo}-3-metil-urea (61,8 mg, 45,8%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 189-191ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{30}N_{2}O_{4}S (M^{+}) 395,2005, hallado 395,2008.
Ejemplo 166 1-[3-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propionil]-3-metil-urea
166
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (35,3 mL de una solución stock 0,31 M, 10,9 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-acético (1,11 g, 5,0 mmoles) en tetrahidrofurano/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro (1H)-pirimidinona (12,4 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 1 hora. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (1,16 g, 5,52 mmoles) en 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (1,2 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 48 horas. Esta solución se paró entonces por la lenta adición de la mezcla de reacción a una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (50 mL). El producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 mL) y éter dietílico (1 x 50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo con ácido acético) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-propiónico (1,28 g, 84,3%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 66-68ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{16}F_{4}O_{2} (M^{+}) 305,1165, hallado 305,1174.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-propiónico (7,77 g, 25,3 mmoles) en metanol (50 mL) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (0,01 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (75 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 mL), agua (1 x 50 mL), y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (4 x 50 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3trifluorometil-fenil)-propiónico metil éster (8,48 g, 87,5%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{18}F_{4}O_{2} (M^{+}) 318,1243, hallado 318,1240.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-propiónico metil éster (7,0 g, 21,9 mmoles) en N,N-dimetilformamida (50 mL) se trató con metanotiolato de sodio (2,61 g, 33,0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó entonces a 100-110ºC durante 24 horas. En este momento, la reacción se depositó en una mezcla de hielo y una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (100 mL). Esta mezcla se extrajo en acetato de etilo (3 x 75 mL) y éter dietílico (1 x 50 mL). Las capas orgánicas entonces se lavaron con agua (1 x 75 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 100 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 85/15 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-3-trifluorometilfenil)-propiónico metil éster (2,48g, 35,5%) en forma de aceite de color amarillo pálido: EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{21}F_{3}O_{2}S (M^{+}) 346,1214, hallado 346,1212.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-3-trifluorometil-fenil)-propiónico metil éster (2,36 g, 6,81 mmoles) en cloruro de metileno (75 mL) a 25ºC se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 80-85%, 9,69 g, 40,1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 16 horas. En este momento, la reacción se diluyó con cloruro de metileno (75 mL). Esta solución se lavó con una solución acuosa saturada de bisulfito de sodio (2 x 50 mL), agua (1 x 50 mL), una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 75 mL), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 75 mL), y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 75 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-ciclopentil-2(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propiónico metil éster (2,88 g) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{21}F_{3}O_{2}S (M^{+}) 378,1112, hallado 378,1116.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-3-trifluorometil-fenil)-propiónico metil éster (378 mg, 1,0 mmoles) en metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso, 2,0 mL, 1,40 mmoles) se trató con metil urea (148 mg, 2,0 mmoles). Esta mezcla fue sometida a reflujo a 110ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 40/60 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propionil]-3metil-urea (61,8 mg, 45,8%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 268-270ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{18}H_{23}F_{3}N_{2}O_{4}S (M^{+}) 420,1331, hallado 420,1345.
Ejemplo 167 Ácido 3-{3-[3-Ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-3-oxo-propiónico etil éster
167
Una solución de [3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea (preparada en el ejemplo Ib-d, 402 mg, 1,22 mmoles) y piridina (0,15 mL, 1,83 mmoles) en tolueno (15 mL) se trató con cloruro de etil malonilo (0,19 mL, 1,5 mmoles). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. En este momento, se añadieron piridina (0,15 mL, 1,83 mmoles) y cloruro de etil malonilo (0,19 mL, 1,5 mmoles). La reacción se calentó entonces a reflujo durante 90 minutos. La reacción se enfrió a 25ºC, se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró al vacío. La cromatografía Flash en columna (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 4/1 hexano/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-{3-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionil]-ureido}-3-oxo-propiónico etil éster (172 mg, 32%) en forma de goma incolora: EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{24}Cl_{2}N_{2}O5 (M^{+}) 443,1140, hallado 443,1128.
Ejemplo 168 1-[3-Ciclopentil-2-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea
168
Una solución de 4-cloro-3-nitrofenilacetamida (2,00 g, 9,32 mmoles) en metanol (40 mL) se trató con una resina de intercambio iónico Amberlyst® 15 (15,00 g). La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 64 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se filtró para eliminar la resina de intercambio iónico Amberlyst® 15. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 hexano/acetato de etilo) proporcionó ácido 4-cloro-3-nitrofenil acético metil éster (1,91 g, 89%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{9}H_{8}ClNO_{4} (M^{+}) 229,0142, hallado 229,0146.
Una solución de diisopropilamina (3,35 mL, 23,9 mmoles) en tetrahidrofurano seco (45 mL) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (15 mL) enfriada a -78ºC se trató gota a gota con una solución 2,5M de n-butil-litio en hexanos (9,56 mL, 23,9 mmoles) durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción de color amarillo pálido se agitó a -78ºC durante 20 minutos y se trató lentamente con una solución de ácido 4-cloro-3-nitrofenil acético metil éster (5,00 g, 21,8 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se volvió de un color púrpura oscuro (casi negro). La mezcla de reacción se agitó entonces a -78ºC durante 1 hora. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (4,58 g, 21,8 moles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó entonces a -78ºC y entonces se calentó a 25ºC agitándose durante 48 horas. La mezcla de reacción se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 mL), y la mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo remanente se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y agua (50 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 4/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(4-cloro-3-nitrofenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (2,17 g, 32%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{18}ClNO_{4} (M^{+}) 311,0924, hallado 311,0927.
Una solución de ácido 2-(4-cloro-3-nitrofenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,00 g, 3,21 mmoles) y metanosulfinato de sodio (0,36 g, 3,53 mmoles) en sulfóxido dimetílico (3 mL) se calentó a 130ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción de color negro entonces se depositó en hielo (20 g), resultando en la formación de una sustancia viscosa de color marrón. La mezcla resultante se trató entonces con acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico metil éster (0,95 g, 84%) en forma de gel de color amarillo: FAB-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}NO_{6}S (M+H)^{+} 356,1169, hallado 356,1175.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propiónico metil éster (1,50 g, 4,22 mmoles) en metanol (30 mL) se trató con una solución de cloruro de amonio (474 mg, 8,86 mmoles) en agua (3 mL). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 5 minutos y entonces se trató con zinc en polvo (2,70 g, 41,36 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y entonces se filtró a través de un filtro de celite. El filtrado se concentró al vacío. El aceite resultante de color naranja se disolvió en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3-amino-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil propiónico metil éster (1,49 g, 98%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 98-100ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{23}NO_{4}S (M^{+}) 325,1348, hallado 325,1358.
Una pequeña cantidad de tetrafluoroborato de nitrosonio (215 mg, 1,84 mmoles) en cloruro de metileno (6 mL) se enfrió a 0ºC, se trató gota a gota con una solución de ácido 2-(3-amino4metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (500 mg, 1,54 mmol) en una pequeña cantidad de cloruro de metileno. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó entonces a 25ºC y entonces se trató con 1,2-diclorobenceno (6 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó a 100ºC durante 1 hora, tiempo durante el cual, el cloruro de metileno se destiló. Tras 1 hora a 100ºC la mezcla de reacción se enfrió a 25ºC. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por cromatografía Flash, (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 9/1 hexanos/acetato de etilo para eluir 1,2-diclorobenceno entonces 2/1 hexanos/acetato de etilo, para proporcionar ácido 3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)- propiónico metil éster impuro en forma de aceite de color amarillo. La Repurificación por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-propiónico metil éster puro (214 mg, 42%) en forma de aceite de color amarillo pálido el cual tras reposar durante un tiempo a 25ºC solidificó para dar un sólido de color amarillo pálido: p.f. 66-68ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}FO_{4}S (M^{+}) 328,1144, hallado 328,1148.
Ácido 3-Ciclopentil-2-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fe-nil)-propiónico metil éster (90 mg, 0,274 mmoles) y metil urea (61 mg, 0,822 mmoles) se trataron con una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso, 1,0 mL, 0,685 mmoles). La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío a aproximadamente la mitad del volumen de metanol. La mezcla de reacción resultante se calentó entonces a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción turbia de color blanco resultante se enfrió a 25ºC y entonces se filtró a través de un filtro de celite. El filtro de celite se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1-[3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)propionil]-3-metil-urea (23,3 mg, 23%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 199-200ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{23}FN_{2}O_{4}S (M^{+}) 370,1362, hallado 370,1370.
Ejemplo 169 1-[2-(4-Ciano-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea 
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169 
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Una solución de ácido (4-bromo-fenil)-acético (6,77 g, 31,48 mmoles) en metanol (32 mL) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado (3 gotas). La mezcla de reacción se calentó entonces a reflujo durante 24 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. El residuo se trató con una solución acuosa de bicarbonato sódico (100 mL). Esta solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar ácido (4-bromo-fenil)-acético metil éster (6,75 g, 94%) en forma de aceite de color amarillo. El producto se usó sin llevar a cabo más purificaciones.
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (50,5 mL de 0,3 M, 15,15 mmoles) enfriada a -78ºC se trató con ácido (4-bromo-fenil)-acético metil éster (3,36 g, 14,67 mmoles) en tetrahidrofurano/1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (37 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (3,24 g, 15,45 mmoles) en 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (3,24 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 4 horas. La reacción se calentó a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la lenta adición de una solución saturada de cloruro amónico (40 mL). La mezcla de reacción entonces se depositó en agua (100 mL) y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 75 mL). Las capas orgánicas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 100 mL) y una solución acuosa saturada de cloruro de litio (3 x 100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio y sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil propiónico metil éster (3,86 g, 84,6%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{19}BrO_{2} (M^{+}) 310,0568 hallado 310,0564.
Una solución de ácido 2-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,55 g, 5,0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (12,5 mL) se trató con cianuro de cobre (672 mg, 7,5 mmoles). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 21 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y se depositó hidróxido amónico acuoso (25 mL). La solución resultante se diluyó con agua (25 mL). Esta solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 75 mL), se secaron sobre sulfato de sodio y sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/10 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(4-ciano-fenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1,17 g, 91,3%) en forma de aceite transparenteo; EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{19}NO_{2} (M^{+}) 257,1415 hallado 257,1406.
Una mezcla de ácido 2-(4-ciano-fenil)-3-ciclopentil- propiónico metil éster (257 mg, 1,0 mmoles) y metil urea (148 mg, 2,0 mmoles) en una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso, 2,0 mL, 1,40 mmoles) se calentó a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 70/30 acetato de etilo/hexanos) proporcionó 1-[2-(4-ciano-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea (48,8 mg, 16,3%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 61-65ºC; FAB-HRMS m/e calculado para C_{17}H_{21}N_{3}O_{2} (M+H)^{+} 300,1712 hallado 300,1722.
Ejemplos de actividad biológica Ejemplo A Actividad Glucoquinasa in vitro
Ensayo de la Glucoquinasa: La Glucoquinasa (GK) se ensayó mediante el acoplamiento de la producción de glucosa-6-fosfato con la generación de NADH mediante la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH, 0,75-1 kunids/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) de Leuconostoc mesenteroides como enzima que media dicho acoplamiento (Esquema 2).
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Esquema 2
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La GK1 de hígado humano recombinante se expresó en E. coli como una proteína de fusión glutatión S-transferasa (GST-GK) [Liang et al, 1995] y se purificó por cromatografía en una columna de afinidad glutatión-Sefarosa 4B siguiendo el procedimiento recomendado por el fabricante (Amersham Farmacia Biotech, Piscataway, NJ). Estudios previos han demostrado que las propiedades enzimáticas de la GK nativa y la GST-GK son esencialmente idénticas (Liang et al, 1995; Neet et al., 1990).
El ensayo se realizó a 25ºC en una placa de cultivo de 96 pocillos de Costar (Cambridge, MA) con un volumen final de incubación de 120 \mul. La mezcla de incubación contenía: 25 mM tampón Hepes (pH, 7,1), 25 mM KCl, 5 mM D-glucosa, 1 mM ATP, 1,8 mM NAD, 2 mM MgCl_{2}, 1 \muM sorbitol-6-fosfato, 1 mM ditiotreitol, compuesto de la prueba o DMSO 10%, 1,8 unidades/ml G6PDH, y GK (ver a continuación). Todos los reactivos orgánicos fueron puros al 98% y provinieron de Boehringer Mannheim con las excepciones de D-glucosa y Hepes que fueron de Sigma Chemical Co, St Loues, MO. Los compuestos de la prueba se disolvieron de DMSO y se añadieron a la mezcla de incubación menos la GST-GK en un volumen de 12 \mul para dar una concentración final de DMSO del 10%. Esta mezcla se preincubó en la cámara con temperatura controlada de un espectrofotómetro de 250 microplacas SPECTRAmax (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) durante 10 minutos para permitir que se diese el equilibrio de la temperatura y entonces la reacción se inició por la adición de 20 \mul de GST-GK.
Tras la adición del enzima, el incremento de la densidad óptica (OD) a 340 nm se controló durante un período de incubación de 10 minutos como medida de la actividad GK. Se añadió suficiente GST-GK para producir un incremento en la OD_{340} de 0,08 a 0,1 unidades durante el período de incubación de 10 minutos en aquellos pocillos que contenían DMSO al 10%, pero no en los que contenían el compuesto de la prueba. Experimentos preliminares establecieron que la reacción de la GK era linear en este período de tiempo, incluso en presencia de activadores que producían un incremento de 5 veces en la actividad de la GK. La actividad de la GK en los pocillos control se comparó con la actividad en los pocillos que contenían los compuestos activadores de la GK y se calculó la concentración de activador que producía un incremento del 50% de la actividad de la GK, por ejemplo, el SC_{1,5}. Todos los compuestos de la fórmula I descritos en los Ejemplos de Síntesis tienen una SC_{1,5} menor o igual a 30 \muM.
Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut, M. A., Magnuson, M., and Matschinsky, F. M. Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth (MODY)-associated glucoquinasa mutations on the substrate interactions and stability of te enzyme. Biochem. J. 309: 167-173, 1995.
Neet, K., Keenan, R. P., and Tippett, P.S. Observation of a kinetic slow transition in mono-meric glucoquinase. Biochemistry 29;770-777, 1990.
Ejemplo B Actividad Glucoquinasa in vivo Protocolo de criba del activador de la Glucoquinasa in vivo
A los ratones C57BL/6J les fue administrado el activador de la Glucoquinasa (GK) de forma oral a 50 mg/kg de peso corporal, después de dos horas de ayuno. Las determinaciones de glucosa en sangre se realizaron cinco veces durante las seis horas que transcurrieron tras la toma de la dosis.
Los ratones (n=6) fueron pesados y sometidos a ayuno durante un período de dos horas para llevar a cabo el tratamiento oral. (Etanol: Gelucire44/14: PEG400q.s. 4: 66: 30 volumen/peso/volumen. A los ratones se les suministró oralmente 7,5 \mul de la formulación por gramo de peso corporal para igualarlo a la dosis de 50 mg/kg. Inmediatamente antes de tomar la dosis y como lectura de glucosa en sangre pre-dosis (tiempo cero) se recorta una pequeña porción de la cola de los animales (\approx 1 mm) y se recoge 15 \mul de sangre en un tubo capilar heparinizado para su análisis. Tras la administración del activador de la GK, se continuaron haciendo lecturas de glucosa adicionales a las 1, 2, 4 y 6 horas post-dosis a partir de la misma cola. Los resultados se interpretaron comparando la media de los valores de glucosa en sangre de seis ratones vehículo tratados con seis activadores de la GK durante las seis horas de duración del estudio. Se considera que los compuestos son activos cuando muestran una disminución estadísticamente significativa (p menor o igual a 0,005) de glucosa en sangre, comparada con el vehículo durante dos puntos de tiempo consecutivos del ensayo.

Claims (22)

1. Un compuesto que comprende una amida de la fórmula I:
171
en donde
el * indica un átomo de carbono asimétrico;
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, halo, amino, hidroxiamino, nitro, ciano, sulfonamido, alquilo inferior, -OR^{5}, -C(O)OR^{5}, perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior tio, perfluoro-alquilo inferior tio, alquilo inferior sulfonilo, perfluoro-alquilo inferior sulfonilo o alquilo inferior sulfinilo;
R_{3} es cicloalquilo que presenta de 3 a 7 átomos de carbono;
R^{4} es-C(O)NHR^{40}; o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros no sustituídos o monosustituídos unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, el anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos de azufre, oxígeno o nitrógeno, con un heteroátomo que es nitrógeno el cual se encuentra junto al átomo de carbono que conecta el anillo; dicho anillo heteroaromático monosustituído se encuentra monosustituído en una posición de átomo de carbono del anillo diferente que no sea adyacente a dicho átomo de carbono de conexión con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, halo, nitro, ciano, -(CH_{2})_{n}-OR^{6}, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{7}, -(CH_{2})_{n}-C(O)NHR^{6}, -C(O)-C(O)OR^{8},-(CH_{2})_{n}-NHR^{6};
R^{40} es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxi alquilo inferior, halo alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-C (O)OR^{5} o -C(O)-(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{6};
R^{5} es hidrógeno, alquilo inferior o perfluoro-alquilo inferior;
R^{6}, R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
"alquilo inferior" y "alcoxilo inferior" indican grupos con 1 a 7 átomos de carbono; y
"alquenilo inferior" indica grupos con 2 a 6 átomos de carbono;
o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, halo, amino, hidroxiamino, ciano, nitro, alquilo inferior, -OR^{5},-C (O)OR^{5}, perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior tio, perfluoroalquilo inferior tio, alquilo inferior sulfonilo, perfluoro-alquilo inferior sulfonilo, alquilo inferior sulfinilo, o sulfonamido;
R^{3} es cicloalquilo que presenta de 3 a 7 átomos de carbono;
R^{4} es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros no sustituídos o monosustituídos unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, el anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos de azufre, oxígeno o nitrógeno, con un heteroátomo que es nitrógeno el cual se encuentra junto al átomo de carbono que conecta el anillo; dicho anillo heteroaromático monosustituído se encuentra monosustituído en una posición de átomo de carbono del anillo diferente que no sea adyacente a dicho átomo de carbono de conexión con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, halo, nitro, ciano, -(CH_{2})_{n}-OR^{6}, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{7}, -(CH_{2})_{n}-C(O)NHR^{6}, -C(O)-C(O)OR^{8},-(CH_{2})_{n}-NHR^{6};
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{5} es hidrógeno, alquilo inferior o perfluoro-alquilo inferior;
R^{6}, R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo inferior;
o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde R^{4} es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros no sustituído o monosustituído, seleccionado del grupo que consiste en tiazolilo, piridinilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, piridazinilo, pirimidinilo o tiadiazolilo.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R^{4} es tiazolilo no sustituído, piridinilo no sustituído o piridinilo sustituído por halógeno, alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior ó -C(O)OR^{5}, en donde R^{5} es alquilo inferior.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, halo, amino, nitro, ciano, sulfonamido, alquilo inferior, perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior tio, perfluoro-alquilo inferior tio, alquilo inferior sulfonilo, o perfluoro-alquilo inferior sulfonilo;
R_{4} es -C(O)NHR^{40};
R^{40} es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxi alquilo inferior, halo alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-C (O)OR^{5} o -C(O)-(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{6};
R_{5} y R_{6} son hidrógeno o alquilo inferior; y
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5, en donde R^{4} es -C(O)NHR^{40} y R^{40} es alquilo inferior o alquenilo inferior.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R^{1} es hidrógeno, halo, nitro o ciano.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{1} es hidrógeno o halo.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R^{2} es hidrógeno, alquilo inferior sulfonilo, perfluoro-alquilo inferior, perfluoro-alquilo inferior sulfonilo, halo o -OR^{5} en donde R^{5} es perfluoro-alquilo inferior.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R^{2} es halo o alquilo inferior sulfonilo.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la amida se encuentra en configuración R en el carbono asimétrico mostrado.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde R^{3} es ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R^{3} es ciclopentilo.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, seleccionado del grupo que consiste en:
2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluorometil-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(3-trifluorometil-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-nitrofenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(4-ciano-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-3-trifluorometil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfinil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3-amino-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3-hidroxiamino-4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-etanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3,4-bis-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-sulfamoil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
9-[4-(butano-1-sulfonil)-fenil]-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-[4-(propano-1-sulfonil)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-[3-cloro-4-metanosulfonil-fenil]-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluorometa-nosulfonil-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(3-trifluorometano-sulfonil-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3-hidroxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-dihidroxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-hidroxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
ácido 4-[2-ciclopentil-1-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-benzóico metil éster,
3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-(5-hidroximetil-tiazol-2-il)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(2-hidroxietil)-tiazol-2-il]-propionamida,
2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-N-(5-hidroximetil-tiazol-2-il)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-propionamida,
3-ciclopentil-N-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-2-(4-metanosulfonil-fenil)propionamida,
3-ciclopentil-N-[4-(2-hidroxietil)-tiazol-2-il]-2-(4-metanosulfonil-fenil)propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-metil-tiazol-2-il)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-(5-metil-tiazol-2-il)-propionamida,
ácido {2-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-ilo}-acético etil éster,
ácido {2-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-ilo}-acético metil éster,
ácido 2-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico metil éster,
ácido 2-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico etil éster,
ácido {2-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-ilo}-acético etil éster,
ácido 2-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico metil éster,
ácido 2-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico etil éster,
ácido {2-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]tiazol-4-il}acético metil éster,
ácido {2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino]-tiazol-4-ilo}-acético,
ácido {2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino]-tiazol-4-ilo}-acético etil éster,
ácido 2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino]-tiazol-5-carboxílico,
ácido 2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico,
ácido {2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenilo)-propionilamino]-tiazol-4-ilo}-acético metil éster,
ácido (2R)-2-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico metil éster,
ácido 2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino]-tiazol-5-carboxílico metil éster,
ácido [3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino]-tiazol-5-carboxílico etil éster,
ácido {2-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-ilo}-acético etil éster,
ácido {2-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-ilo}-acético metil éster,
ácido 2-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico metil éster,
ácido 2-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico etil éster,
ácido {2-[2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-ilo}-acético metil éster,
ácido 2-[2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico metil éster,
ácido {2-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico etil éster,
ácido {2-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-ilo}-4-acético metil éster,
ácido {2-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-tri-fluoro-metil-fenil)-propionilamino]tiazol-4-ilo}-acético metil éster,
ácido 2-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-tri-fluorometil-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico metil éster,
ácido {2-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-ilo}-oxo-acético etil éster,
ácido {2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino]tiazol-5-ilo}-oxo-acético etil éster,
ácido {2-[3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-ilo}-oxo-acético etil éster,
ácido {2-[2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclo-pentil-propionilamino]-tiazol-4-ilo}-oxo-acético etil éster,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-(5-nitro-tiazol-2-il)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluorometil-fenil)-2-propionamida,
3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(3-trifluorometil-fenil)-propionamida,
2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida,
2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida,
2-(4-ciano-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida,
2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida,
2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida,
2-(4-ciano-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluoro-metilsulfanil-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-N-piridin-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida,
2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida,
2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-etanosulfonil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida,
2-(3,4-bis-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida,
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluorometano-sulfonil-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-carboxi-metilpiridin)-2-il-propionamida,
ácido 6-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionilamino]-nicotínico metil éster,
ácido 6-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-nicotínico,
ácido 6-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-nicotínico metil éster,
ácido 6-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-nicotínico metil éster,
ácido 6-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino]-nicotínico metil éster,
ácido 6-[2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-nicotínico metil éster,
ácido 6-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-nicotínico,
ácido 6-[2-(4-ciano-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino]-nicotínico,
ácido 6-[3-ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-propionilamino]-nicotínico metil éster,
ácido 6-[3-ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-propionilamino]-nicotínico,
ácido 6-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionilamino]-nicotínico metil éster,
3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-hidroxi-metil-piridin-2-il)propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-hidroxi-piridin-2-il)-propionamida,
2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-N-(5-hidroximetil-piridin-2-il)-propionamida,
3-ciclopentil-N-(5-hidroximetil-piridin-2-il)-2-(4-metanosulfonil-fenil)propionamida,
N-(5-cloro-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-bromo-piridin)-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)propionamida,
N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida,
N-(5-cloro-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)propionamida,
N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-(4-trifluoro-metanosulfonil-fenil)propionamida,
N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2-(4-metano-sulfonil-3-nitro-fenil)propionamida,
2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentilpropionamida,
N-(5-bromo-piridin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentilpropionamida,
2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-(5-trifluorometil-piridin-2-il)propionamida,
N-(5-cloro-piridin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentilpropionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-nitro-piridin)-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-metilpiridin)-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(4-metilpiridin)-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(6-metilpiridin)-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-N-(5-metil-piridin-2-il)-2-(4-trifluoro-metanosulfonil-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-N-(5-metil-piridin-2-il)propionamida,
6-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionila-mino]-N-metil-nicotinamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-(1H-imidazol-2-il)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-(5-metil-isoxazol-3-il)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-oxazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-piridazin-3-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-pirimidin-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-pirimidin-6-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-N-pirimidin-4-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-[1,3,4]tia-diazol-2-il-propionamida,
2-[4-metanosulfonilfenil]-3-ciclohexil-N-tiazol-2-il-propionamida, y
2-[4-metanosulfonilfenil]-3-cicloheptil-N-tiazol-2-il-propionamida.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, seleccionado del grupo que consiste en:
1-(3-ciclopentil-2-fenil-propionil)-3-metil-urea,
1-[2-(3-cloro-fenil)-3 ciclopentil-propionil]-3-metil-urea,
1-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea,
1-[2-(4-ciano-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea,
1-[2-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil urea,
[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-etil-urea,
1-alil-3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea,
1-alil-3-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-etil-urea,
1-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-isopropil-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-propil-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(3,4-difluoro-fenil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-propionil]-3-metil urea,
1-[3-ciclopentil-2-(4-metilsulfanil-fenil)-propionil]-3-metil urea,
1-[3-ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-propionil]-3-metil urea,
1-[3-ciclopentil-2-(3-trifluorometanosulfonil-fenil)-propionil]-3-metil urea,
1-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionil]-3-metil urea,
1-{2-[4-(butano-1-sulfonil)-fenil]-3-ciclopentil-propionilo}-3-metil-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(4-etanosulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[2-(3,4-bis-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea,
1-[2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea,
1-[2(R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclo-pentil-propionil]-3-metil-urea,
1-[2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-etil-urea,
1-[2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-propionil]-3-metil urea,
1-[3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-propionil]-3-metil urea,
1-[3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-propionil]-3-metil urea,
1-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-propionil]-3-metil-urea,
[3-ciclopropil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea,
[3-ciclobutil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea,
3-[ciclohexil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea,
[3-ciclohexil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-metil-urea,
[3-cicloheptil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea,
ácido 3-{3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-propiónico etil éster,
ácido {3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-acético etil éster,
ácido {3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido-acético metil éster,
ácido 3-{3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-propiónico metil éster,
ácido {3-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-acético etil éster,
ácido 3-{3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-ureido}-3-oxo-propiónico etil éster,
1-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-(2-hidroxi-etil)-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-(2-hidroxi-propil)-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-(3-hidroxi-propil)-urea,
1-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-(2-hidroxi-propil)-urea,
1-(2-cloro-etil)-3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea, y
1-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-(3-hidroxi-propil)-urea.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, seleccionado del grupo que consiste en:
3-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida;
3-Ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-propionamida;
3-Ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluorometano-sulfonil-fenil)-propionamida;
3-Ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida;
ácido 6-[3-Ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionilamino]-nicotínico metil éster;
N-(5-Cloro-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida;
3-Ciclopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluoro-metanosulfonil-fenil)-propionamida;
3-Ciclopentil-N-(5-metil-piridin-2-il)-2-(4-trifluoro-metanosulfonil-fenil)propionamida;
3-Ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-hidroxi-metil-piridin-2-il)propionamida;
ácido 6-[3-Ciclopentil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-propionilamino]-nicotínico metil éster;
3-Ciclopentil-2-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida;
3-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil)-N-piridin-2-il-propionamida;
2-(3-Bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida;
2-(3-Ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida;
2-(4-Cloro-3-nitro-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida;
2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida;
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentilpropionamida;
2-[3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil]-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida;
(2R)-3-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonilfenil)-N-tiazol-2-il-propionamida;
2-(3-Bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(3-Ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida;
3-Ciclopentil-2-(4-etanosulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida;
3-Ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil)-N-tiazol-2-ilpropionamida; y
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-2(R)-(3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y 15, seleccionado del grupo que consiste en:
1-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-etil-urea;
1-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-metil-urea;
1-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-3-metil urea;
1-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil)-propionil]-3-metil urea;
1-Alil-3-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea;
1-[2-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea;
1-[2(R)-(3-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclo-pentil-propionil]-3-metil-urea, y
1-[2-(3-Bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea.
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
19. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de medicamentos que contienen un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo II.
20. Un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, 21 y 22, donde dicho proceso comprende:
a) La condensación de un compuesto de fórmula XI:
172
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido en la reivindicación 1;
con un compuesto de la fórmula VIII:
VIIIR^{42}-NH_{2}
en donde R^{42} es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros no sustituídos o monosustituídos unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, el anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos de azufre, oxígeno o nitrógeno, con un heteroátomo que es nitrógeno el cual se encuentra junto al átomo de carbono que conecta el anillo; dicho anillo heteroaromático monosustituído se encuentra monosustituído en una posición de átomo de carbono del anillo diferente que no sea adyacente a dicho átomo de carbono de conexión con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, halo, nitro, ciano, -(CH_{2})_{n}-OR^{6}, -(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{7}, -(CH_{2})_{n}-C(O)NHR^{6}, -C(O)-C(O)OR^{8},-(CH_{2})_{n}-NHR^{6}, en donde en donde R^{6}, R^{7}, R^{8} y n son como se han definido en la reivindicación 1;
mediante acoplamiento peptídico para producir un compuesto de fórmula I-d:
173
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{42} son como se han definido anteriormente;
opcionalmente seguido por la conversión de uno o ambos de los sustituyentes R^{1} y/o R^{2} en otro sustituyente R^{1} y/o R^{2} como se ha definido en la reivindicación 1.
b) La reacción de un compuesto de fórmula IX:
174
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido en la reivindicación 1;
con un compuesto de la fórmula X:
XR^{41}-N=C=O
en donde R^{41} es alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxi alquilo inferior, halo alquilo inferior o -(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{5}, en donde R^{5} es hidrógeno o alquilo inferior y n es como se ha definido anteriormente;
para producir un compuesto de fórmula I-a:
175
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{41} son como se han definido anteriormente;
opcionalmente seguido por la conversión de uno o ambos de los sustituyentes R^{1} y/o R^{2} en otro sustituyente R^{1} y/o R^{2} como se ha definido en la reivindicación 1.
(c) La reacción de un compuesto de fórmula XI:
176
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido en la reivindicación 1;
con un compuesto de la fórmula:
H_{2}NCONH_{2}
para producir un compuesto de la fórmula I-b:
177
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente;
opcionalmente seguido por la conversión de uno o ambos de los sustituyentes R^{1} y/o R^{2} en otro sustituyente R^{1} y/o R^{2} como se ha definido en la reivindicación 1.
(d) La reacción de un compuesto de la fórmula I-b
178
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido en la reivindicación 1;
con un compuesto de la fórmula XIII:
XIIIClC(O)-(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{6}
en donde R^{6} es hidrógeno o alquilo inferior y n es como se ha definido en la reivindicación 1;
para producir un compuesto de la fórmula I-c:
179
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{6} y n son como se han definido anteriormente;
opcionalmente seguido por la conversión de uno o ambos de los sustituyentes R^{1} y/o R^{2} en otro sustituyente R^{1} y/o R^{2} como se ha definido en la reivindicación 1.
21. 3-ciclopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida.
22. (2R)-3-ciclopentil-2-(4-metansulfonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida.
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