CN116687850A - 包含环状膦酸酯化合物的药物组合物及其制备方法与用途 - Google Patents

包含环状膦酸酯化合物的药物组合物及其制备方法与用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种药物组合物，按重量份计，其包含1份如式(I)所示的环状膦酸酯化合物和9至45份药学上可接受的载体；一种或者多种选自聚乙烯内酰胺、纤维素衍生物、聚丙烯酸树脂、聚多元醇、聚乙烯醇或聚氧乙烯的聚合物材料。所述药物组合物能够实现环状膦酸酯化合物在溶出过程中更长时间维持过饱和浓度，而且由该组合物获得的制剂能够满足制备过程中有关物质未见显著性增加，符合工业化生产的需要，并且其最终制剂产品适合在室温(小于30℃)下贮存。本发明还提供了上述组合物的制备方法及其用途。

Description

包含环状膦酸酯化合物的药物组合物及其制备方法与用途
技术领域
本发明属于药物制剂领域。具体地，本发明涉及一种包含环状膦酸酯化合物的药物组合物、其制备方法及用途。
背景技术
式(I)所示的环状膦酸酯化合物(分子式为C28H32ClO5P，分子量为514.98，CAS登记号为852948-13-1)是一种有望用于脂肪性肝脏疾病的新型口服甲状腺激素β受体激动剂(THR-beta agonist)。
中国专利申请号202010105909.9中提供了一种式(I)所示化合物的增溶组合物及其制备方法，以该方法制备的半固体胶囊需在低于室温(不超过15℃)下保存，给储存和携带增添了不便。中国发明专利申请号202010227177.0中提供了另一种(I)所示化合物的组合物及其制备方法，以该方法制备的药物制剂能在室温(不超过30℃)下稳定储存，但也存在过饱和浓度维持时间短的问题。从该专利文献效果实施例2的表7结果可知，实施例G1～L1各处方样品在360min时间点的溶出仅为最高点的38.9％～76.3％，部分药物在增溶后又发生了过饱和析出。
药物的溶出是口服吸收进入体内发挥疗效的前提条件。药物口服后，通常在口腔和食道内停留小于1min，在胃中停留0.5～2h，在小肠中停留6～8h，在大肠中停留10～20h，在整个消化道停留时间可长达24h，甚至更久。因此，通过制剂技术维持更长时间的稳定过饱和浓度有助于实现增溶和增效的目的。
有鉴于此，开发能够实现式(I)的化合物在溶出过程中更长时间维持过饱和浓度的组合物和/或制剂、及其制备方法十分必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种包含环状膦酸酯化合物的药物组合物，其能够实现所述环状膦酸酯化合物在溶出过程中更长时间维持过饱和浓度，而且由该组合物获得的制剂能够满足制备过程中有关物质未见显著性增加，符合工业化生产的需要，并且其最终制剂产品也适合在室温(小于30℃)下贮存。
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：
一种药物组合物，按重量份计，其包含：
1份的如式(I)所示的环状膦酸酯化合物：
和
9至45份药学上可接受的载体，其中所述载体包括一种或者多种选自聚乙烯内酰胺、纤维素衍生物、聚丙烯酸树脂、聚多元醇、聚乙烯醇、或聚氧乙烯的聚合物材料。
优选地，所述药学上可接受的载体有的重量份可以选择例如9至45份、10至40份、12至38份、15至35份、18至32份、20至30份、22至28份、22至25份等，也可以选择上述范围内的任意点值的重量份。
在本发明中，所述式(I)的环状膦酸酯化合物与所述载体使所述药物组合物能够在溶出介质中自发形成纳米胶束的形式。上述式(I)的化合物在水中的溶解度极低而在脂溶性中较高，通过长时间摸索发现，将其与选定种类及配比的聚合物组合，形成组合物或制成固体分散体，能够使其在溶出介质中形成稳定的纳米胶束体系。式(I)的化合物由于其水不溶性、高脂溶性的特点而能够稳定分布于胶束纳米粒子的疏水端，从而实现稳定的过饱和浓度的维持。
根据本发明的实施方案，所述环状膦酸酯化合物以不包含溶剂或结晶水的结晶型粉末或者无定形的形式存在；或者所述环状膦酸酯化合物以水合物或者溶剂化物的形式存在。
根据本发明的实施方案，所述环状膦酸酯化合物以部分无定形或完全无定形的形式存在。优选地，按重量计，所述环状膦酸酯化合物的无定形形式占所述环状膦酸酯化合物总重量大于50％、更优选地大于80％、还更优选地大于90％。例如，所述环状膦酸酯化合物的无定形形式可以占所述环状膦酸酯化合物总重量大于50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％。
在本发明中，使所述环状膦酸酯化合物的无定形形式占所述环状膦酸酯化合物总重量的比例大于50％、更优选地大于80％、还更优选地大于90％，无定形状态占比越高，越有利于药物从载体中溶出，溶出速度越快。高浓度过饱和溶液的快速形成，有利于过饱和浓度的更好维持。
优选地，所述聚合物材料为聚乙烯内酰胺。
根据本发明的实施方案，所述聚乙烯内酰胺选自聚维酮(PVP)、共聚维酮(PVP/VA)或聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或者多种。
优选地，所述聚乙烯内酰胺为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
根据本发明的一种具体实施方案，按重量份计，药物组合物包含：
1份如式(I)所示的环状膦酸酯化合物：
和
9至45份药学上可接受的载体，其中所述载体为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
优选地，所述纤维素衍生物选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基羟乙基纤维素(MHEC)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)或邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)中的一种或者多种。
优选地，所述聚丙烯酸树脂选自甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物或氨基甲基丙烯酸共聚物中的一种或者多种。
优选地，所述聚多元醇为聚乙二醇。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物还包含作为非聚合物材料的药学上可接受的辅料。
优选地，所述药学上可接受的辅料选自弱酸性无机物、中性无机物或熔点低于80℃的药学上可接受的辅料中的一种或多种。
优选地，所述弱酸性无机物为非挥发性弱酸性无机物。
优选地，所述熔点低于80℃的药学上可接受的辅料选自脂质材料、抗氧化剂或表面活性剂中的一种或多种。
优选地，所述脂质材料选自柠檬酸三乙酯、乙酰化柠檬酸三乙酯、丙二醇双葵酸酯、中链甘油三酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、二乙二醇单乙基醚、氢化蓖麻油、肉豆蔻醇、十六醇、十六十八醇、十八醇、硬脂酸、棕榈酸、棕榈硬脂醇、单油酸甘油酯、聚甘油油酸酯、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、双棕榈酸硬脂酸甘油酯或山嵛酸甘油酯中的一种或多种。
优选地，所述抗氧化剂选自2,6-二叔丁基对甲酚和/或维生素E。
优选地，所述表面活性剂选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS15)、十二烷基硫酸钠、丙二醇单辛酸酯、油酸聚乙二醇甘油酯(LabrafacTM lipophile WL1349)、丙二醇单月桂酸酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯(44/14)、硬脂酸聚乙二醇甘油酯(/>50/13)、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯/>失水山梨醇脂肪酸酯聚氧乙烯醚(吐温)、失水山梨醇脂肪酸酯(司盘)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或多种。
本发明还提供了本发明所述药物组合物的制备方法，其包括采用所述药物组合物的组分通过热熔融挤出法、喷雾干燥法或溶剂蒸发法制备，优选地通过热熔融挤出法或喷雾干燥法制备，更优选地通过热熔融挤出法制备。
经上述方法制备后，如式(I)所示的环状膦酸酯化合物可以以结晶态存在于组合物中，也可以以无定形态存在于组合物中，还可以一部分以结晶态、一部分以无定形态存在于组合物中。
根据本发明的实施方案，所述制备方法还包括将制备的药物组合物进一步粉碎或者切割成颗粒或粉末。所得颗粒或粉末可以直接灌入胶囊制成胶囊剂，也可以包装成颗粒制成颗粒剂。
根据本发明的实施方案，所述制备方法还包括将所得组合物的颗粒或者粉末与其他药用辅料，如其他药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂混合，进一步加工成片剂、胶囊剂、颗粒剂或者干混悬剂等。当本发明的药物组合物用作口服制剂时，所述口服制剂为片剂或胶囊。
本发明还提供了上述药物组合物、或根据上述制备方法获得的药物组合物在制备甲状腺激素β受体激动剂和/或治疗肝病的药物中的用途。本发明的药物组合物可以用于制备降低低密度脂蛋白、甘油三酯水平，减少脂肪毒性并改善肝功能，减少肝脏脂肪的适应症的药物，也可以用于制备治疗非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)适应症的药物。
本发明至少具有如下有益效果：
(1)本发明所提供的药物组合物能够通过形成纳米胶束，延长环状膦酸酯化合物的过饱和浓度维持时间，从而获得更加稳健的溶出。
(2)由本发明所提供的药物组合物获得的制剂能够满足药物制备过程中有关物质未见显著性增加的要求，符合工业化生产的需要，并且制剂产品适合在室温(小于30℃)下贮存。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为按照实施例1中的A1～C1组合物处方制得的样品的溶出曲线(n＝6)；
图2为按照实施例2中的a2组合物处方制得的样品的溶出曲线(n＝6)。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例1
在本实施例中，以表1中所列的处方组成制备组合物。
表1.处方组成及处方编号
制备工艺如下：
1.原辅料预处理：以制剂技术的常规手段，对拟用于处方研究的原辅料进行粉碎、过筛、烘干等处理，去除贮存过程中的结块，降低易吸湿辅料的水分，使其符合进一步制备的标准；
2.配料：按上述处方比例及制剂规模，称取热熔融挤出用原辅料；
3.混合：将配料完成的原辅料，以制剂技术常规手段混合均匀；
4.热熔融挤出：针对挤出机的不同区分别进行挤出温度的设置；待预热至设定温度后，保温15min～30min，以手工加料或者失重式自动加料器加料的方式均匀加入混匀的原辅料，以预设的挤出速度挤出；通过调整挤出机筒不同区域的温度、螺杆转速和加料速度，将挤出模头温度控制在90℃～130℃之间，螺杆扭矩保持在稳定的范围内，挤出后物料呈透明状；调整挤出速度和加料速度，使物料在热熔挤出机桶内的滞留时间控制在30min以内；
5.挤出物粉碎：以制剂技术的常规手段，对冷却后的挤出物进行粉碎；
6.总混：按上述处方比例，加入外加的其他辅料，以制剂技术的常规混合手段对上述物料进行混合；
7.制成制剂：将处方A1和C1压制成囊型片；将处方B1的总混物灌入Vcaps Plus型3号羟丙甲纤维素胶囊中；
8.包装：将处方A1和B1的片剂以及处方B1的胶囊装入高密度乙烯瓶中，铝膜封口；
9.保存：将包装完毕的瓶装式(I)所示化合物的片剂或胶囊置于室温(小于30℃)保存。
实施例2
在本实施例中，以表2中所列的处方组成制备组合物。
表2.处方组成及处方编号
制备工艺如下：
1.原辅料预处理：以制剂技术的常规手段，对拟用于处方研究的原辅料进行粉碎、过筛、烘干等处理，去除贮存过程中的结块，降低易吸湿辅料的水分，使其符合进一步制备的标准；
2.配料：按处方比例及制剂规模，称取热熔融挤出用原辅料；
3.混合：将配料完成的原辅料，以制剂技术的常规手段混合均匀；
4.热熔融挤出：针对挤出机的不同区分别进行挤出温度的设置；待预热至设定温度后，保温15min～30min，以手工加料或者失重式自动加料器加料的方式均匀加入混匀的原辅料，以预设的挤出速度挤出；通过调整挤出机筒不同区域的温度、螺杆转速和加料速度，将挤出模头温度控制在100℃～130℃之间，螺杆扭矩保持在稳定的范围内，挤出后物料呈透明状；调整挤出速度和加料速度，使物料在热熔融挤出机桶内的滞留时间控制在30min以内；
5.挤出物粉碎：以制剂技术的常规手段，对冷却后的挤出物进行粉碎；
6.总混：按处方比例，加入外加的其他辅料，以制剂技术的常规混合手段对上述物料进行混合；
7.制成制剂：将处方a2压制成囊型片剂；
8.包装：将处方a2的片剂装入高密度乙烯瓶中，铝膜封口；
9.保存：将包装完毕的瓶装式(I)所示化合物的片剂或胶囊置于室温(小于30℃)保存。
效果实验例1
本实验例以pH递增的溶出24h试验设计阐述本发明组合物比例和制备工艺选择的原因。
取按实施例1的A1～C1处方经热熔融挤出后粉碎得到的颗粒，按实施例2的a2处方经热熔融挤出后粉碎得到的颗粒，各6份进行模拟人体消化液pH转变和过饱和维持时间的考察。
溶出条件为：先以37℃±0.5℃、750mL脱气的pH 2.0盐酸溶液为溶出介质，桨法50rpm搅拌溶出2h，再加入250mL脱气的200mM浓度的pH 6.8磷酸盐缓冲溶液，继续桨法50rpm搅拌溶出22h。其中颗粒以直接精密称取后投入，并分别在投入后的30、60、90、120、180、240、360、480、720、960、1200和1440min取样，取续滤液，加等比例的75％乙腈水溶液稀释，以HPLC法测定式(I)化合物的浓度，计算不同时间点下式(I)化合物的累积溶出百分比。
HPLC测定条件：选择十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(WelchXB-C184.6*150mm，5μm，或与之相当的色谱柱)的色谱柱，以0.05％三氟乙酸水溶液-乙腈(30：70)为流动相，流速1.0mL/min，柱温30℃，检测波长230nm。精密量取对照品溶液和供试品溶液(其中2mg规格处方进样体积为40μL，5mg和10mg规格处方进样提交为20μL)，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算溶出量。
结果如下：
I.如表3和图1所示，以本发明实施例1比例处方制备的挤出物，式(I)化合物均可实现24h内稳健的过饱和溶出，24h终点的溶出相对测得的最高点的溶出度为88.8％～100.0％。
II.如表4和图2所示，实施例2中式(I)化合物在溶出过程中发生了较明显的过饱和析出现象，24h终点的溶出相对测得的最高点的溶出度较低，为28.3％。
III.溶出曲线下面积计算，实施例1分别为实施例2的171.2％(83104.5/48549.0*100％)、170.2％(82648.5/48549.0*100％)和211.0％(102456.0/48549.0*100％)。
结论如下：实施例1和实施例2的溶出对比结果表明，采用实施例1所述的技术方案，在维持式(I)化合物的长时间的稳健的过饱和浓度方面具有更加特别的优势。
表3.实施例1中的不同处方样品的溶出结果(n＝6)
表4.实施例2中的不同处方样品的溶出结果(n＝6)
效果实验例2
由于900mL溶出杯内(I)化合物和载体辅料制成的胶束体系浓度过稀，难以用激光粒度法测定。以如下改进的方法，对实施例1和实施例2可能形成的胶束粒径进行比较。
分别取由实施例1和实施例2所获得的含有5mg式(I)化合物的组合物挤出物粉末，添加至100mL量瓶中，添加37.0℃±0.5℃的50mM浓度的pH 6.0磷酸缓冲液定容，并在37.0℃±0.5℃水浴中振摇15min，使之充分溶解分散。用NICOMPTM 380ZLS型激光粒度仪进行对样品进行测定。以高斯分布(Gaussian Distribution)的光强(Intensity)计算胶束的粒径分布，结果如表5所示。
表5.粒径测定结果
粒径测定结果表明，实施例1中制备得到的纳米胶束相对于实施例2方案制备的胶束，粒径更小，分布更集中，提示具有更好的稳定性。
以上所述，仅是本发明的几个示例性实施例，并非对本发明做任何形式的限制。虽然本发明以较佳的实施例揭示如上，然而并非用以限制本发明。任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于本发明技术方案范围内。

Claims (10)

1.一种药物组合物，按重量份计，其包含：
1份如式(I)所示的环状膦酸酯化合物：
和
9至45份药学上可接受的载体，其中所述载体包括一种或者多种选自聚乙烯内酰胺、纤维素衍生物、聚丙烯酸树脂、聚多元醇、聚乙烯醇或聚氧乙烯的聚合物材料。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述环状膦酸酯化合物以不包含溶剂或结晶水的结晶型粉末或者无定形的形式存在；或者所述环状膦酸酯化合物以水合物或者溶剂化物的形式存在。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述环状膦酸酯化合物以部分无定形或完全无定形的形式存在；
优选地，按重量计，所述环状膦酸酯化合物的无定形形式占所述环状膦酸酯化合物总重量大于50％、更优选地大于80％、还更优选地大于90％。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述聚合物材料为聚乙烯内酰胺；所述聚乙烯内酰胺选自聚维酮、共聚维酮或聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或者多种；
优选地，所述聚乙烯内酰胺为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，按重量份计，其包含：
1份如式(I)所示的环状膦酸酯化合物；和
9至45份药学上可接受的载体，其中所述载体为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述纤维素衍生物选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯或邻苯二甲酸醋酸纤维素中的一种或者多种。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述聚丙烯酸树脂选自甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物或氨基甲基丙烯酸共聚物中的一种或者多种；
优选地，所述聚多元醇为聚乙二醇。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含作为非聚合物材料的药学上可接受的辅料；
优选地，所述药学上可接受的辅料选自弱酸性无机物、中性无机物或熔点低于80℃的药学上可接受的辅料中的一种或多种；
优选地，所述弱酸性无机物为非挥发性弱酸性无机物；
优选地，所述熔点低于80℃的药学上可接受的辅料选自脂质材料、抗氧化剂或表面活性剂中的一种或多种。
9.制备权利要求1至8中任一项所述的药物组合物的方法，其包括采用权利要求1至8中任一项所述的药物组合物的组分通过热熔融挤出法、喷雾干燥法或溶剂蒸发法制备，优选地通过热熔融挤出法或喷雾干燥法制备，更优选地通过热熔融挤出法制备；
优选地，所述方法还包括将制备的药物组合物进一步粉碎或切割成颗粒或粉末。
10.权利要求1至8中任一项所述的药物组合物、或根据权利要求9所述的方法制备获得的药物组合物在制备甲状腺激素β受体激动剂和/或治疗肝病的药物中的用途。
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