KR20070113289A

KR20070113289A - 멘톨 또는 ｐｅｇ/폴록사머를 함유하는 개선된페노피브레이트 제제

Info

Publication number: KR20070113289A
Application number: KR1020077023606A
Authority: KR
Inventors: 바락 모쉐 플래쉬너; 이작 이 러너; 베레드 로젠버거; 나오미 몰답스키
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2005-03-30
Filing date: 2005-07-18
Publication date: 2007-11-28
Also published as: KR20070120990A; EA200701986A1; CA2601374A1; AU2005330266A1; EA200701750A1; MX2007011858A; BRPI0520167A2; EP1707196A1; WO2006107316A1; IL185734A0; US20060222706A1; AU2005330320A1; JP2008505934A; WO2006107357A1; MX2007012125A; CN101217950A; IL185735A0; WO2006107316A8; EP1861084A1; JP2008534584A

Abstract

본 발명은 임의로 1 이상의 계면 활성제 혼합물의 존재 하에, 멘톨과 친밀하게 회합된 치료 유효량의 페노피브레이트 또는 다른 피브레이트 약물을 포함하는, 상승된 트리글리세리드 수준의 치료를 위한 조성물을 적어도 제공한다. 본 발명은 또한, 치료 유효량의 페노피브레이트 또는 다른 피브레이트 약물 및 멘톨 또는 PEG/폴록사머(바람직하게는 PEG 1000 및 폴록사머 407)을 포함하며, 여기서 페노피브레이트 또는 다른 피브레이트 약물은 멘톨 또는 PEG/폴록사머와 친밀하게 회합되어 있고, 멘톨은 멘톨 또는 멘톨 계면 활성제 혼합물일 수 있는 조성물을 트리글리세리드 수준이 상승된 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 상승된 트리글리세리드 수준의 치료 방법을 제공한다.

Description

멘톨 또는 ＰＥＧ/폴록사머를 함유하는 개선된 페노피브레이트 제제{IMPROVED FORMULATIONS OF FENOFIBRATE CONTAINING MENTHOL OR PEG/POLOXAMER}

본 출원은 2005년 3월 30일 출원된 미국 가출원 제60/666,192호의 우선권을 청구하며, 이의 개시 내용은 본 명세서에서 참고로 인용한다.

페노피브레이트, (2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸-프로판산, 1-메틸에틸 에스테르)는 피브레이트 부류의 약물 중 하나이다. 이는 캡슐 및 정제 모두로 구입 가능하다. 페노피브레이트는 분명히 프로드럭이다. 전해진 바에 따르면 활성 부분이 에스트라아제에 의해 체내에서 생성된다고 보고된 페노피브린산(fenofibric acid)을 대사한다고 한다. 페노피브레이트를 투여시, 분명히 비손상 페노피브레이트가 혈장 내에서 발견되지 않는다[문헌(Physician's Desk Reference, 58^th ed., 2004, pages 522-525 (PDR)] .

페노피브레이트는 매우 난용성인 약물이다. 이의 난용성에도 불구하고, "섭취 후 상태(fed state)"에서 투여시 잘 흡수되고, "공복 상태"에서 덜 흡수되는 것으로 보고되어 있다. 페노피브린산은 프리시스템의(presystemic) 그리고 제1의 통과 자리 모두에서 글루쿠로나이드로 대사되는 것으로 보통 알려져 있긴 하지만, 페 노피브린산의 생체 이용율이 실제로 어떠한지는 불명확하다. 페노피브레이트의 절대 생체 이용율을 측정하는 것은 아마도 불가능할 수 있는데, 이는 화합물이 정맥내 주입에 적절한 매질에 불용성이기 때문이다. 건강한 지원자에게 경구 투여한 후, 약 60%의 단일 투여의 방사선 표지된 페노피브레이트가 소변에서 주로 페노피브린산 및 이의 글루쿠로나이드 컨쥬게이트로서 나타났고, 25%는 대변으로 배설되었다[문헌(PDR)]. 페노피브레이트의 흡수는 음식물과 함께 투여시 증가하는 것으로 이해되어 있다. 페노피브레이트 정제를 음식물과 함께 투여시, 흡수 정도가 약 35% 증가한다[문헌(PDR, Martindale 33^rd ed., page 889)].

페노피브레이트의 제제를 개선하기 위해 많은 노력이 이루어져 왔다. 미국 특허 제4,895,726호 및 제5,880,148호는 페노피브레이트를 계면 활성제와 공동 미소화하는 것을 개시한다. 미국 특허 제6,074,670호 및 제6,277,405호는 임의의 계면 활성제와 함께 수용성 담체 상에 코팅된 미소화 페노피브레이트를 개시한다. 미국 특허 제6,814,977호는 지방산의 중쇄 글리세롤 에스테르에 용해된 페노피브레이트를 개시한다. 미국 특허 제6,719,999호는 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 디메틸이소소르비드에 용해된 페노피브레이트를 개시하며, 미국 특허 제5,827,536호는 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르에 용해된 페노피브레이트를 개시한다.

몇몇 특허가 특정 중합체 또는 계면 활성제 첨가제와 함께 미소화된 페노피브레이트의 특정 제제를 개시하는 반면, 몇몇 다른 특허는 에멀션 및 현탁액을 개시한다. 미국 특허 출원 공개 제20040087656호는 생체 이용율이 개선된, 입도가 2000 nm 미만인 페노피브레이트를 개시한다. 미국 특허 출원 공개 제20030224059호는 활성의 약학적 성분의 미세 입자, 이를 포함하는 약물 전달 부형제, 및 이의 제조 방법을 개시한다. US 20030224059호의 개시 내용은 그 전체를 본 명세서에서 참고로 인용한다.

미국 특허 출원 공개 제20040198646호는 멘톨 중에 약물, 특히 물에 난용성인 약물의 용액을 포함하는 조성물, 및 이러한 조성물의 제조 방법을 개시한다. US 20040198646의 개시 내용은 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용한다.

약물을 미소화하고 계면 활성제를 첨가하면 투여 약물의 양을 투여 당 100 mg 내지 67 mg으로 감소시킨 후 이어서 투여 당 54 mg으로 감소 가능하게 하여(모두 섭취 후 상태에서의 생체 이용율이 동일함) 페노피브레이트의 생체 이용율을 적당히 상승시킬 수 있다. 약물의 나노 입자 제제는 "공복 상태"의 생체 이용율을 섭취 후 상태와 유사하게 만들면서 투여량을 투여 당 48 mg으로 감소시킬 수 있다. 페노피브레이트의 진짜 생체 이용율은 비교적 훨씬 낮은 것으로 여겨지기 때문에 개선의 여지는 아직 많이 남아 있다. 본 발명자들은 놀랍게도 멘톨에 용해되고 계면 활성제를 포함하는 페노피브레이트의 조성물의 생체 이용율이 이전에 개시된 것들보다 훨씬 증강됨을 발견하였다. 본 발명자들은 또한 놀랍게도 멘톨을 포함하거나 포함하지 않는 제제의 용해도 및 페노피브레이트의 약물 방출성이 증가함을 발견하였다.

발명의 개요

본 발명은 멘톨과 친밀하게 회합(intimate association)된 페노피브레이트 또는 다른 피브레이트 약물의 치료 유효량을 포함하는, 상승된 트리글리세리드 수준의 치료를 위한 조성물을 포함한다. 친밀한 회합은 멘톨 중 페노피브레이트 또는 다른 피브레이트의 용액의 형태일 수 있지만, 약물의 침전을 유도하는 공정, 예컨대 용매의 부피 감소 또는 냉각과 같은 포화로 인해 약물의 적어도 일부가 이러한 용액으로부터 흘러나온 조성물을 포함할 수 있다. 조성물은 US 2003-0224059호 및 US 2004-0198646호에서의 교시에 의해 예시된 방법에 의해 임의로 고상 담체에 흡수될 수 있거나 또는 그 위에 흡착될 수 있다.

본 발명은 멘톨에 용해되고 1 이상의 계면 활성제를 더 포함하는 페노피브레이트 또는 다른 피브레이트 약물의 치료 유효량을 포함하는, 상승된 트리글리세리드 수준을 치료하기 위한 조성물을 포함한다. 조성물은 임의로 고상 담체에 흡수될 수 있다.

본 발명은 멘톨에 용해되고 1 이상의 계면 활성제를 더 포함하는 페노피브레이트 또는 다른 피브레이트 약물의 유효량을 포함하는 조성물을 포함한다. 조성물은 37℃ 및 150 rpm에서 50 ml의 0.1N HCl 중에서 시험시 15 분 내에 페노피브레이트 또는 다른 피브레이트 약물이 적어도 약 10%, 30% 또는 80% 용해되는 용해 특성을 가질 수 있다. 조성물은 또한 37℃ 및 50 rpm에서 500 ml의 수 중 0.5% 나트륨 라우릴 설페이트(SLS) 중에서 시험시 5 분 내에 페노피브레이트 또는 다른 피브레이트 약물이 적어도 약 70% 용해되는 용해 특성을 가질 수 있다.

본 발명은 비글견에게 경구 투여시 (동일 중량으로 표준화했을 때) 혈장 내 농도 대 시간 프로필의 곡선 아래 면적(Area Under Curve, AUC)을 기준으로 하여 mg당 기준으로 Tricor® 54 mg 제품보다 약 3 배 이상인 페노브린산의 생체 이용율을 나타내는, 멘톨에 용해되고 1 이상의 계면 활성제를 더 포함하는 페노피브레이트 또는 다른 피브레이트 약물의 치료 유효량을 포함하는 조성물을 포함한다.

본 발명은 또한

a) 멘톨을 약 60℃로 가열하여 이를 용융시키는 단계;

b) 1 이상의 계면 활성제를 용융물에 첨가하는 단계;

c) 단계 b)의 생성물을 약 50℃로 냉각시키는 단계;

d) 단계 c)의 생성물에 페노피브레이트 또는 다른 피브레이트 약물을 교반하면서 용해시키는 단계;

e) 단계 d)의 생성물을 실온으로 냉각시켜 본 발명의 조성물을 얻는 단계; 및

f) 캡슐이 요구되는 경우, (A) 단계 e)의 생성물을 캡슐로 조제하는 단계, 또는 (B) 대안적으로 단계 e)의 생성물에 미정질 셀룰로오스, 락토오스 또는 소르비톨과 같은 고상 담체를 첨가하고, 잘 혼합한 후, 실온으로 냉각시키고 분말을 충전하여 캡슐을 얻는 단계

를 포함하는 본 발명의 조성물의 제조 방법을 포함한다.

본 발명은 계면 활성제 혼합물, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 1000 및 폴록사머 407에 용해된 페노피브레이트 또는 다른 피브레이트 약물의 치료 유효량을 포함하는 조성물을 포함한다. 조성물은 임의로 고상 담체에 흡수될 수 있거나 또는 그 위에 흡착될 수 있다.

본 발명은 또한 계면 활성제 혼합물, 예컨대 PEG 1000 및 폴록사머 407과 친밀하게 회합된 페노피브레이트 또는 다른 피브레이트 약물의 치료 유효량을 포함하는 조성물을 포함한다. 이 조성물은 37℃ 및 50 rpm에서 900 ml의 수 중 0.5% 나트륨 라우릴 설페이트(SLS) 중에서 시험시 15 분 내에 페노피브레이트 또는 다른 피브레이트 약물이 적어도 약 40% 용해되거나 및/또는 30 분 내에 페노피브레이트 또는 다른 피브레이트 약물이 약 80% 용해되는 용해 특성을 가질 수 있다. 친밀한 회합은 용액의 형태일 수 있지만, 약물의 적어도 일부가 예컨대 포화로 인해 이러한 용액으로부터 흘러나오거나 완전히 용해되지 않은 조성물을 포함할 수 있다. 비글견에게 경구 투여시, 이러한 본 발명의 조성물은 (동일 중량으로 표준화했을 때) 혈장 내 농도 대 시간 프로필의 곡선 아래 면적(AUC)을 기준으로 하여 mg당 기준으로 Tricor® 54 mg 제품보다 약 2 배 이상인 페노브린산의 생체 이용율을 나타낸다.

본 발명은 또한 멘톨에 용해된 페노피브레이트의 치료 유효량을 포함하는 페노피브레이트의 조성물을 트리글리세리드 수준이 상승된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 상승된 트리글리세리드 수준의 치료 방법을 포함한다.

본 발명은 또한 멘톨에 용해되며 1 이상의 계면 활성제를 더 포함하는 페노피브레이트의 치료 유효량을 포함하는 페노피브레이트의 조성물을 트리글리세리드 수준이 상승된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 상승된 트리글리세리드 수준의 치료 방법을 포함한다.

본 발명은 또한 PEG 1000 및 폴록사머 407에 용해된 페노피브레이트의 치료 유효량을 포함하는 페노피브레이트의 조성물을 트리글리세리드 수준이 상승된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 상승된 트리글리세리드 수준의 치료 방법을 포함한다.

발명의 상세한 설명

고중성지방혈증의 치료에 사용되는 약물인 페노피브레이트의 약학적 조성물을 개선할 필요가 있다. "페노피브레이트"라는 용어는 2-[4-(4-클로로벤조일)-페녹시]-2-메틸-프로판산의 1-메틸에틸 에스테르 및 이의 약학적 허용염을 포함한다. 본 발명의 일측면은 멘톨에 용해된 페노피브레이트의 조성물에 관한 것이다. 페노피브레이트는 60℃에서 용융된 멘톨에 약 37% 이하로 용해된다. 모든 페노피브레이트가 멘톨에 용해되거나, 또는 페노피브레이트의 일부만이 용해되고 나머지는 완전히 포화된 멘톨 매질 중에 고상 형태로 존재하는 제제를 제조할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 페노피브레이트는 멘톨에 완전히 용해된다. 본 발명의 일구체예에서, 용융된 멘톨은 액상으로 캡슐에 충전하거나, 또는 고화시키고, 임의로 분쇄한 후 캡슐에 충전할 수 있다. 일구체예에서 액상 충전물에 사용되는 캡슐은 경질 젤라틴 캡슐일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 경질 젤라틴 캡슐은 누출 방지를 위해 밴딩할 수 있다. 더욱 바람직한 구체예에서, 액상 제제를 연질 겔 캡슐에 충전할 수 있다. 다른 구체예에서, 고화된 멘톨 용액을 임의로 분쇄하여 경질 젤라틴 캡슐 또는 식물성 원료의 물질(예, HPMC)와 같은 다른 물질의 동등한 캡슐에 충전할 수 있다. 다른 바람직한 구체예에서, 용융된 멘톨 제제는 고상 담체 상에 더 흡착시킬 수 있다. 이러한 고상 담체는 수크로오스, 락토오스, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 수용성 담체, 또는 전분, 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스 또는 인산칼슘과 같은 수불용성 담체일 수 있다. 이렇게 형성된 분말은 유동성 또는 다른 특성을 증가시키기 위해 임의로 표준의 약학적 첨가제와 혼합할 수 있으며, 경질 젤라틴 캡슐 또는 이의 등가물에 충전할 수 있다. 다른 바람직한 구체예에서, 이러한 분말은 임의로 표준의 약학적 부형제와 혼합하여 타정기(tablet press) 내에서 정제 형성을 위해 제제화할 수 있다.

본 특허 출원에서, "다른 피브레이트 약물" 또는 "또 다른 피브레이트 약물"이라는 용어는 페노피브린산, 페노피브린산의 임의의 염, 상기 정의된 바의 "페노피브레이트"라는 용어에 포함되는 1-메틸에틸 에스테르를 제외한 페노피브린산의 임의의 에스테르, 벤자피브레이트, 비니피브레이트, 클리노피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브리드, 에토피브레이트, 에토필린 클로피브레이트, 겜피브로질, 피리피브레이트, 로니피브레이트 및 심피브레이트를 포함한다.

본 특허 출원에서, 페노피브레이트 또는 다른 피브레이트 약물이 "멘톨과 친밀하게 회합된", "멘톨과 친밀하게 회합된 상태", "계면 활성제 혼합물과 친밀하게 회합된" 또는 "계면 활성제 혼합물과 친밀하게 회합된 상태"라는 것은,

a) 멘톨, 멘톨 혼합물 또는 계면 활성제 혼합물이 액체, 융융물 또는 고체(고상 용액)인지에 따라 멘톨, 멘톨 계면 활성제 혼합물 또는 계면 활성제 혼합물 중의 페노피브레이트 또는 다른 피브레이트 약물의 용액으로서;

b) 포화 또는 과포화 용액으로 코팅되어 있거나 이와 접촉되어 있는 멘톨 용액, 멘톨 계면 활성제 혼합물 용액 또는 계면 활성제 혼합물 용액으로부터의 페노피브레이트 또는 다른 피브레이트 약물의 침전물, 또는 페노피브레이트 또는 다른 피브레이트 약물 및 임의의 첨가제(들)의 공동 침전물로서; 및/또는

c) 멘톨, 멘톨 계면 활성제 혼합물 또는 계면 활성제 혼합물 중 페노피브레이트 또는 다른 피브레이트 약물의 포화된 용액으로 코팅되거나 이와 접촉되어 있는 페노피브레이트 또는 다른 피브레이트 약물(여기서 존재하는 페노피브레이트 또는 다른 피브레이트 약물의 양이 더 이상 포화되지 않기 때문에 나머지 페노피브레이트 또는 다른 피브레이트 약물은 용해되지 않음)로서

존재하는 것을 포함시키고자 한다.

"친밀하게 회합된" 또는 "친밀하게 회합된 상태"라는 표현은 페노피브레이트 또는 다른 피브레이트 약물을 적어도 부분적으로 용해시키지 않는 과립 용액 중에서의 과립화 또는 블렌딩에 의한 2개의 고체의 단순한 물리적 혼합물을 제외한다.

본 발명의 다른 측면은 멘톨에 용해되고 1 이상의 계면 활성제를 더 포함하는 페노피브레이트의 치료 유효량을 포함하는, 상승된 트리글리세리드 수준을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다. 모든 페노피브레이트가 멘톨에 용해되거나, 페노피브레이트의 일부만이 용해되고 나머지는 완전히 포화된 멘톨 매질 중에 고체 형태로 존재하는 제제를 제조할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 페노피브레이트는 멘톨 및 계면 활성제 매질에 용해된다. 더욱 바람직한 구체예에서, 페노피브레이트는 계면 활성제도 포함하는 멘톨에 완전히 용해된다. 이 구체예에서 사용할 수 있는 계면 활성제는 트윈류, 가장 바람직하게는 트윈 80, 나트륨 두코세이트(ducosate), 나트륨 라우릴 설페이트, 크레모퍼, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 가장 바람직하게는 PEG 1000 및 폴록사머, 가장 바람직하게는 폴록사머 407을 포함한다. 바람직한 구체예는 2 내지 40 중량%, 더욱 바람직하게는 5 내지 25 중량%의 페노피브레이트, 10 내지 90 중량%, 더욱 바람직하게는 15 내지 40 중량%의 멘톨, 및 10 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 30 내지 70 중량%의 계면 활성제를 포함한다. 다른 바람직한 구체예에서, 용융된 멘톨 제제는 추가로 고상 담체 상에 흡착되거나 거기에 흡수될 수 있다. 이러한 고상 담체는 수용성 담체, 예컨대 수크로오스, 락토오스 또는 소르비톨, 또는 수불용성 담체, 예컨대 전분, 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스 또는 인산칼슘일 수 있다. 이렇게 형성된 분말은 유동성 또는 다른 특성을 증가시키기 위해 임의로 표준의 약학적 첨가제와 혼합할 수 있으며, 경질 젤라틴 캡슐 또는 이의 등가물에 충전할 수 있다. 다른 바람직한 구체예에서, 이러한 분말을 임의로 표준의 약학적 부형제와 혼합하여 타정기 내에서 정제 형성을 위해 제제화할 수 있거나 또는 용융 정제로 성형할 수 있다.

본 발명의 조성물의 바람직한 구체예에서, 제제는 약 25.2%의 페노피브레이트, 약 23.4%의 멘톨, 약 11.7%의 나트륨 두코세이트 및 약 39.7 %의 트윈 80을 포함한다. 이 제제의 약물 방출을 37℃ 및 150 rpm에서 50 ml의 0.1N HCl의 소량 약물 방출 시험으로 시험시, 조성물 내 약 11.9%의 페노피브레이트가 15 분 내에 용해되었다.

본 발명의 조성물의 다른 바람직한 구체예는 약 20.5%의 페노피브레이트, 약 37.9%의 멘톨, 약 9.5%의 나트륨 두코세이트 및 약 32.2%의 트윈 80을 포함한다. 이 조성물의 약물 방출을 37℃ 및 150 rpm에서 50 ml의 0.1N HCl의 소량 약물 방출 시험으로 시험시, 조성물 내 약 31.7%의 페노피브레이트가 15 분 내에 용해되었다.

본 발명의 조성물의 다른 바람직한 구체예는 약 12.4%의 페노피브레이트, 약 18.4%의 멘톨 및 약 69.1%의 트윈 80을 포함한다. 이 조성물의 약물 방출을 37℃ 및 150 rpm에서 50 ml의 0.1N HCl의 소량 약물 방출 시험으로 시험시, 조성물 내 약 12.5%의 페노피브레이트가 15 분 내에 용해되었다.

본 발명의 조성물의 다른 바람직한 구체예는 약 12.4%의 페노피브레이트, 약 18.4%의 멘톨 및 약 69.1%의 크레모퍼를 포함한다. 이 조성물의 약물 방출을 37℃ 및 150 rpm에서 50 ml의 0.1N HCl의 소량 약물 방출 시험으로 시험시, 조성물 내 약 17.9%의 페노피브레이트가 15 분 내에 용해되었다.

본 발명의 조성물의 다른 바람직한 구체예는 약 10.9%의 페노피브레이트, 약 16.2%의 멘톨, 약 8.1%의 나트륨 두코세이트, 약 4.0%의 글리세린 및 약 60.7%의 크레모퍼를 포함한다. 이 조성물의 약물 방출을 37℃ 및 150 rpm에서 50 ml의 0.1N HCl의 소량 약물 방출 시험으로 시험시, 조성물 내 약 15.6%의 페노피브레이트가 15 분 내에 용해되었다.

본 발명의 조성물의 가장 바람직한 구체예는 약 7.7%의 페노피브레이트, 약 19.2%의 멘톨, 약 7.7%의 나트륨 두코세이트 및 약 65.4%의 트윈 80을 포함한다. 이 조성물의 약물 방출을 37℃ 및 150 rpm에서 50 ml의 0.1N HCl의 소량 약물 방출 시험으로 시험시, 조성물 내 약 93.3%의 페노피브레이트가 15 분 내에 용해되었다. 이 가장 바람직한 구체예를 37℃ 및 50 rpm에서 500 ml의 0.5% 나트륨 라우릴 설페이트(SLS) 중에서 추가로 시험시, 5 분에서 78.7%가 용해되고 10 분에서 92.5%가 용해되는 프로필이 얻어졌다.

비교로서, 37℃ 및 100 rpm에서 900 ml의 수 중 0.5% 나트륨 라우릴 설페이트(SLS) 중에서 USP 장치 II 용해 시험기 내에서 덜 엄격하고 더 도움이 되는 조건 하에서 시험한 미국 출원 제10/400,100호의 실시예 2에 교시된 바의 페노피브레이트 조성물은 페노피브레이트의 90% 이상이 용해되는 데 약 90 분이 소요되는 용해 속도를 나타냈다. 이 가장 바람직한 구체예에서는 개에서 상기 출원의 제제 대 시판 중인 Tricor® 54 mg의 미소화 제제의 약동학적 프로필에 대해 추가 시험하여(실시예 3 참조), mg당 기준으로 4 배 이상의 인자로 개선된 활성 대사물 페노브린산의 생체 이용율을 얻었다.

본 발명의 다른 측면은 페노피브레이트 멘톨 조성물의 제조 방법을 포함한다. 하나의 바람직한 구체예에서, 이 방법은 멘톨을 약 50 내지 70℃, 가장 바람직하게는 약 60℃로 가열하여 멘톨을 용융시키는 단계를 포함한다. 멘톨 용융물을 통상적인 속도로 교반한다. 상기 방법은 계면 활성제 또는 1 이상의 제제를 용융물에 첨가하는 단계를 더 포함한다. 완전히 용해될 때까지 용융물을 온건히 교반한다. 바람직한 구체예에서, 계면 활성제는 트윈 80이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 계면 활성제는 트윈 80 및 나트륨 두코세이트 모두를 포함한다. 일구체예에서, 페노피브레이트를 이 시점에서 용융물에 첨가한다. 더욱 바람직한 구체예에서, 페노피브레이트를 첨가하기 전에 용융물을 45 내지 55℃, 가장 바람직하게는 약 50℃로 냉각시킨다. 용융물을 모든 페노피브레이트가 용해될 때까지 동일 온도에서 교반한다. 하나의 바람직한 구체예에서, 이렇게 하여 얻은 용액을 경질 또는 연질 캡슐 내에 조제한다. 더욱 바람직하게는, 용액(또는 용융물)을 우선 실온으로 냉각시킨 다음, 경질 또는 연질 캡슐 내에 조제한다. 경질 캡슐은 바람직하게는 "밴딩"에 의해 밀봉하여 누출을 방지한다. 이 방법의 다른 바람직한 구체예에서, 미정질 셀룰로오스, 락토오스 또는 소르비톨 또는 이의 배합물과 같은 고상 담체를 실온으로 냉각시키기 전 또는 그 후에 용융물에 첨가한다. 혼합물을 잘 혼합하고, 필요에 따라 실온으로 냉각시킨 후, 캡슐에 충전한다. 임의로, 유동 보조제와 같은 다른 부형제를 분말에 첨가할 수 있다. 다른 바람직한 구체예에서, 이렇게 얻은 분말을 타정기에서 분말이 정제로 잘 압착되게 하는 첨가제와 함께 추가로 제제화할 수 있다.

본 발명의 다른 측면은 멘톨을 함유하지 않지만, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 폴록사머에 용해된 페노피브레이트 또는 다른 피브레이트 약물의 치료 유효량을 포함하는 페노피브레이트의 조성물에 관한 것이다. 이 구체예에 유용한 PEG는 실온에서 액체이거나 70℃ 이하에서 용융하는 모든 PEG이다. 가장 바람직한 PEG는 PEG 1000이다. 가장 바람직한 폴록사머는 폴록사머 407이다. 구체예에서, 제제는 약 5 중량% 내지 약 50 중량%의 페노피브레이트, 약 5 중량% 내지 약 50 중량%의 PEG 1000 및 약 5 중량% 내지 약 50 중량%의 폴록사머 407을 포함할 수 있다. 다른 바람직한 구체예에서, 제제는 고상 담체 상에 흡착되거나 거기에 흡수될 수 있다. 이러한 고상 담체는 수용성 담체, 예컨대 수크로오스, 락토오스 또는 소르비톨, 또는 수불용성 담체, 예컨대 전분, 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스 또는 인산칼슘일 수 있다. 이렇게 형성된 분말은 유동 특성 또는 다른 특성을 증가시키기 위해 임의로 표준의 약학적 첨가제와 혼합할 수 있으며, 경질 젤라틴 캡슐 또는 이의 등가물에 충전할 수 있다. 다른 바람직한 구체예에서, 이 분말은 임의로 표준의 약학적 부형제와 혼합하여 타정기에서 정제 형성을 위해 제제화할 수 있다.

바람직한 구체예에서, 제제는 약 12.4%의 페노피브레이트, 약 18.4%의 PEG 1000 및 약 69.1%의 폴록사머 407을 포함한다. 이 구체예를 37℃ 및 50 rpm에서 900 ml의 수 중 0.5% 나트륨 라우릴 설페이트(SLS) 중에서 시험시, 79.4%의 페노피브레이트가 15 분에서 용해되었고, 84.6%가 30 분에서 용해되었으며, 85.2%가 60 분에서 용해되었다. 동일한 조건 하에서 시험한 미소화 페노피브레이트는 15 분에 대해 10.7%, 30 분에 대해 20.2% 및 60 분에 대해 31.6%의 상당하는 결과를 제공하였다.

다른 바람직한 구체예는 약 35.1%의 페노피브레이트, 약 32.5%의 PEG 1000 및 약 32.5%의 폴록사머 407을 포함한다. 이 구체예를 37℃ 및 50 rpm에서 900 ml의 수 중 0.5% 나트륨 라우릴 설페이트(SLS) 중에서 시험시, 41.8%의 페노피브레이트가 15 분에서 용해되었고, 84.9%가 30 분에서 용해되었으며, 91.8%가 60 분에서 용해되었다. 동일한 조건 하에서 시험한 미소화 페노피브레이트는 15 분에 대해 10.7%, 30 분에 대해 20.2% 및 60 분에 대해 31.6%의 상당하는 결과를 제공하였다.

가장 바람직한 구체예는 중량의 약 66%를 구성하는 고상 담체 소르비톨 상에 모두 흡착된 약 9.9%의 페노피브레이트, 약 6.6%의 PEG 1000, 약 1.0%의 나트륨 두코세이트, 약 6.6%의 Gelucire® 33/01 및 약 9.9%의 폴록사머 407을 포함한다. 이 바람직한 구체예는 캡슐로 전달할 수 있거나, 또는 더욱 바람직하게는 정제 형태로 압착할 수 있다. 이 구체예를 37℃ 및 50 rpm에서 500 ml의 수 중 0.5% 나트륨 라우릴 설페이트(SLS) 중에서 시험시, 18.4%의 페노피브레이트가 5 분에서 용해되었고, 47.2%가 10 분에서 용해되었으며, 70.9%가 20 분에서 용해되었고, 78.0%가 30 분에서 용해되었다. 본 발명의 이 측면의 가장 바람직한 이 구체예에 대해 개에서 본 발명의 제제 대 시판 중인 Tricor® 54 mg의 미소화 제제의 약동학적 프로필에 대해 추가로 시험하여(실시예 3 참조), mg당 기준으로 2 배 이상 더 양호한 활성 대사물 페노브린산의 생체 이용율을 얻었다.

본 발명의 다른 측면은 멘톨에 용해된 치료 유효량의 페노피브레이트를 포함하는 페노피브레이트의 조성물을 트리글리세리드 수준이 상승된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 상승된 트리글리세리드 수준의 치료 방법을 포함한다. 일구체예에서, 약물을 캡슐 중 점성 용액으로서 투여한다. 일구체예에서, 이 캡슐은 경질 젤라틴 캡슐 또는 등가물이다. 바람직한 구체예에서, 캡슐을 "밴딩"에 의해 밀봉한다. 다른 바람직한 구체예에서, 캡슐은 적당한 물질의 연질 겔 캡슐이다. 다른 바람직한 구체예에서, 약물 용액을 약학적으로 허용 가능한 담체 상에 흡착시키고, 약물을 캡슐 중 분말로서 투여하며, 또 다른 바람직한 구체예에서, 분말을 정제 형태로 더 조제한다. 이 측면의 구체예에서, 페노피브레이트의 조성물을 1 일당 약 5 mg의 페노피브레이트 내지 50 mg의 페노피브레이트, 더욱 바람직하게는 1 일당 약 10 mg 내지 약 40 mg의 페노피브레이트, 가장 바람직하게는 1 일당 약 30 내지 약 35 mg의 페노피브레이트의 수준으로 투여한다.

본 발명의 다른 측면은 멘톨에 용해된 치료 유효량의 페노피브레이트를 포함하고 1 이상의 계면 활성제를 추가로 포함하는 페노피브레이트의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 트리글리세리드 수준이 상승된 환자의 상승된 트리글리세리드 수준의 치료 방법을 포함한다. 일구체예에서, 조성물은 캡슐 중 점성 용액으로서 투여한다. 일구체예에서, 이 캡슐은 경질 젤라틴 캡슐 또는 등가물이다. 바람직한 구체예에서, 캡슐을 "밴딩"에 의해 밀봉한다. 다른 바람직한 구체예에서, 캡슐은 적당한 물질의 연질 겔 캡슐이다. 다른 바람직한 구체예에서, 약물 용액을 약학적으로 허용 가능한 담체 상에 흡착시키고, 약물을 캡슐 중 분말로서 투여하며, 또 다른 바람직한 구체예에서, 분말을 정제 형태로 더 조제한다. 이 측면의 구체예에서, 페노피브레이트의 조성물을 1 일당 약 5 mg의 페노피브레이트 내지 50 mg의 페노피브레이트, 더욱 바람직하게는 1 일당 약 10 mg 내지 약 40 mg의 페노피브레이트, 가장 바람직하게는 1 일당 약 30 내지 약 35 mg의 페노피브레이트의 수준으로 투여한다.

본 발명의 다른 측면은 PEG 1000 및 폴록사머 407에 용해된 치료 유효량의 페노피브레이트를 포함하는 페노피브레이트의 조성물을 트리글리세리드 수준이 상승된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 트리글리세리드 수준이 상승된 환자의 상승된 트리글리세리드 수준의 치료 방법을 포함한다. 일구체예에서, 조성물을 캡슐 중 점성 용액으로서 투여한다. 일구체예에서, 이 캡슐은 경질 젤라틴 캡슐 또는 등가물이다. 바람직한 구체예에서, 캡슐을 "밴딩"에 의해 밀봉한다. 다른 바람직한 구체예에서, 캡슐은 적당한 물질의 연질 겔 캡슐이다. 다른 바람직한 구체예에서, 약물 용액을 약학적으로 허용 가능한 담체 상에 흡착시키고, 약물을 캡슐 중 분말로서 투여하며, 또 다른 바람직한 구체예에서, 분말을 정제 형태로 더 조제한다. 이 측면의 구체예에서, 페노피브레이트의 조성물을 1 일당 약 10 mg의 페노피브레이트 내지 100 mg의 페노피브레이트, 더욱 바람직하게는 1 일당 약 30 mg 내지 약 70 mg의 페노피브레이트, 가장 바람직하게는 1 일당 약 65 mg의 페노피브레이트의 수준으로 투여한다.

실시예 1. 멘톨 중 페노피브레이트 제제

교반하면서 그리고 첨가제를 첨가하면서 멘톨을 약 60℃로 가열하여 제제를 제조하였다. 모든 성분들이 용해되어 용융물을 형성할 때까지 혼합물을 교반하였다. 그 다음, 용융물을 약 50℃로 냉각시키고, 페노피브레이트를 첨가한 후, 용해될 때까지 교반하고, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 캡슐 내에 조제하였다. 캡슐당 기준으로 제조된 제제를 하기 표 1 및 표 2에 기재하였다.

멘톨 및 트윈 중 페노피브레이트의 제제
제제	117.52.2	117.52.3	117.55.2	160.16
재료	mg(%)	mg(%)	mg(%)	mg(%)
페노피브레이트	54(25.2)	54(20.5)	54(12.4)	10(7.7)
멘톨	50(23.4)	100(37.9)	80(18.4)	25(19.2)
나트륨 두코세이트	25(11.7)	25(9.5)	0	10(7.7)
트윈 80	85(39.7)	85(32.2)	300(69.1)	85(65.4)
합계	214(100)	264(100)	434(100)	130(100)

멘톨 및 크레모퍼 중 페노피브레이트의 제제
제제	117.55.3	117.55.6
재료	mg(%)	mg(%)
페노피브레이트	54(12.4)	54(10.9)
멘톨	80(18.4)	80(16.2)
나트륨 두코세이트	0	40(8.1)
크레모퍼	300(69.1)	300(60.7)
글리세린	0	20(4.0)
합계	434(100)	494(100)

하기 절차를 이용하여 37℃ 및 150 rpm에서 50 ml의 0.1N HCl 중에서 시험관 내 소용량 방출 특성에 대해 제제를 시험하였다.

III . 기구(또는 등가물 )

a. 자동 용해 시스템은

한슨 SR8 플러스 테스트 스테이션,

한슨 오토 플러스 맥시마이저 시스템 컨트롤러,

한슨 오토 플러스 멀티필 프랙션 컬렉터

를 포함하였다.

b. HPLC 시스템은

펌프 - 머크 히타치 L-7100,

자동 주입기 - 머크 히타치 L-7200,

컬럼 오븐 - 머크 히타치 L-7300,

검출기 - 머크 히타치 L-7400,

인터페이스 및 통합 소프트웨어 - 머크 히타치 D-7000

를 포함하였다.

방출 시험 절차

장비: 6개의 용기 어셈블리, 소용량 용기 및 패들

매질: 30 분 동안 0.1N HCl

부피: 50 ml

교반 속도: 150 rpm

온도: 37℃±0.5℃

0.1N HCl 제조

정제수로 8.5 ml의 HCl 37%를 1 l로 희석.

절차

0.1N HCl을 담은 각각의 용기에 중량을 잰 하나의 캡슐을 넣고, 즉시 30 분 동안 장치를 작동시켰다.

달리 명시하지 않으면, 각각의 용기로부터 3 ml의 샘플을 빼내서, 즉시 15 및 30 분에서 PTFE 막을 통해 여과하였다.

IV . 분석 변수

컬럼 및 패킹: Hypersil ODS BDS, 150×4.6 mm, 5 m

컬럼 온도: 실온

주입기 온도: 실온

이동상: 40:60 묽은 인산:아세토니트릴

유속: 2.0 ml/분

검출기: 286 nm에서 UV

샘플/주입 부피: 10 ㎕

주입기 세정 용액: 50:50 정제수:아세토니트릴

공복 상태의 위에서의 조건의 모델로서 소용량을 선택하였다. 이 시험의 결과를 하기 표 3에 나타냈다.

50 ml 0.1N HCl 중 페노피브레이트의 시험관내 방출
제제	15 분에서의 용해율(%)	30 분에서의 용해율(%)
117.52.2	11.9	14.4
117.52.3	31.7	32.3
117.55.2	12.5	15.7
160.16	93.3	83.0
117.55.3	17.9	17.5
117.55.6	15.6	27.1
미소화된 페노피브레이트	0	0

이 조건 하에서, 미소화된 페노피브레이트는 전혀 용해되지 않았다. 이 모델 조건 하에서는 제제 160.16이 최상의 결과를 제공하였다. 6개의 정제에 대한 값의 범위는 15 분에서 90.3% 내지 99.3%이고, 30 분에서 74.9% 내지 94.6%였다. 더 나중 시점에서 용해도가 더 낮은 우연한 결과가 나온 것은 물질의 일부가 용해되고 이어서 침전되는 것을 돕는 것으로 추정되는 자연 생성된 미셀 유사 구조를 걸러내는 멘톨에 의한 것일 수 있다.

실시예 2. 계면 활성제 혼합물 중 페노피브레이트 제제

폴리에틸렌 글리콜(PEG 1000) 및 폴록사머 407을 교반하면서 60℃로 가열하였다. 페노피브레이트를 첨가하고, 모두 용해될 때까지 교반을 계속하였다. 용융물을 캡슐 내에 조제하고 냉각시켰다.

PEG 및 폴록사머를 포함하는 페노피브레이트의 제제
제제	128.52.2	117.58.3	미소화된 페노피브레이트
재료	mg(%)	mg(%)	mg(%)
페노피브레이트	54(12.4)	54(35.1)	54(100)
멘톨	0	0	0
나트륨 두코세이트	0	0	0
PEG 1000	80(18.4)	50(32.5)	0
폴록사머 407	300(69.1)	50(32.5)	0
크레모퍼	0	0	0
글리세린	0	0	0
합계	434(100)	154(100)	54(100)

이 2개의 제제를 미처리한 미소화된 페노피브레이트와 함께 37℃ 및 50 rpm에서 0.5% SLS를 함유하는 90 ml의 물을 사용하여 USP II형 용해 시험기에서 시험관내 방출에 대해 시험하였다. 용액의 페노피브레이트 함량을 상기 설명한 바와 같이 HPLC에 의해 측정하였다. 결과를 하기 표 5에 나타냈다.

900 ml 의 0.5% SLS 중 페노피브레이트의 누적 방출
제제	미소화된 페노피브레이트	128.52.2	117.58.3
시간(분)	방출율(%)	방출율(%)	방출율(%)
15	10.7	79.4	41.8
30	20.2	84.6	84.9
60	31.6	85.2	91.8

실시예 3. 개에서의 생체내 약동학

표 6에 나타낸 바와 같이 2개의 제제를 제조하였다. MAZ118은 실시예 1의 160.16과 동일한 제제였다. 제제 107.69는 실시예 2의 제제로서 PEG 1000, 폴록사머 407를 주성분으로 하고 고상 담체로서 소량(1%)의 나트륨 두코세이트 및 소르비톨을 첨가하였다. 양쪽 경우 모두 페노피브레이트는 제제 중 용액 상태였다.

시도에 사용된 제제
제제	MAZ118	107.69
재료	mg(%)	mg(%)
페노피브레이트	10(7.7)	9.9(9.9)
멘톨	25(19.2)	0
나트륨 두코세이트	10(7.7)	1.0(1.0)
트윈 80	85(65.4)	0
Gelucire 33/01	0	6.6(6.6)
PEG 1000	0	6.6(6.6)
폴록사머 407	0	9.9(9.9)
소르비톨	0	66.0(66.0)
합계	130(100)	100(100)

MAZ118 의 제조

이중 벽 유리 반응기를 65℃로 가열하였다. 멘톨(EP) 50 g, 트윈 80(유니퀘마) 170 g 및 두코세이트 나트륨(USP) 20 g을 반응기에 첨가하였다. 용융액이 형성될 때까지 혼합물을 200 rpm에서 교반하였다. 페노피브레이트(케마지스 리미티드) 20 g을 상기 용융물에 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 200 rpm에서 교반하였다. 용액을 30℃로 냉각시켰다. 캡슐 크기 "0"을 용융액 130 mg±7 mg으로 충전하였다. 점성 액체가 될 때까지 용액을 냉각시켰다. 캡슐은 점성 액체 중에 10.5 mg±3.9% RSD의 페노피브레이트를 함유하는 것으로 밝혀졌다.

107.69의 제조

유리 반응기를 65℃로 가열하였다. Gelucire 33/01(가테포쎄) 1.0 g, PEG 1000(NF) 1.0 g, 폴록사머 407(바스프) 1.5 g 및 두코세이트 나트륨(USP) 1.0 g을 반응기에 첨가하였다. 용융액이 형성될 때까지 혼합물을 ~200 rpm에서 교반하였다. 페노피브레이트(케마지스 리미티드) 1.5 g을 상기 용융물에 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 ~200 rpm에서 교반하였다. 용융물에 소르비톨(NF) 10.0 g을 첨가하고, 혼합물을 잘 혼합한 후 냉각시켰다. 직경이 7 mm이고 중량이 100 mg인 정제를 각각 Manestry F3 단일 펀치 타정기에서 수동 압착시켰다. 각각의 정제는 9.9 mg의 페노피브레이트를 포함하고 있었다.

제제 160.16과 함께 이 2개의 제제의 시험관내 용해를 다음과 같이 수행하였다:

장비: 6개의 용기 어셈블리, 2/II 장치(패들)

매질: 1 시간 동안 0.5% SLS

부피: 500 ml

교반 속도: 50 rpm

온도: 37℃±0.5℃

샘플의 페노피브레이트 함량은 상기한 바와 같이 HPLC에 의해 측정하였다.

용해 시험의 결과를 하기 표 7에 나타냈다.

페노피브레이트의 누적 용해율(%)
제제	160.16		MAZ118		107.69
시간	방출율(%)	방출율 범위(%)(n=6)	방출율(%)	방출율 범위(%)(n=12)	방출율(%)	방출율 범위(%)(n=6)
5	78.7	58.0-96.4	n.m.	n.m.	18.4	14.3-20.0
10	92.5	88.8-106.0	n.m.	n.m.	47.2	44.3-50.4
15	n.m.	n.m.	104.5	83.6-126.6	n.m.	n.m.
20	93.5	83.3-102.4	n.m.	n.m.	70.9	67.5-76.5
30	96.7	89.9-106.9	104.5	98.3-112.7	78.0	73.0-80.4
60	94.2	87.5-103.7	105.0	99.0-112.4	82.5	79.8-86.4
n.m. = 측정하지 않음

개에서의 PK 시도

오픈 라벨의 무작위 단일 투여 3 방식(3-way) 교차 비교 생체 이용율 연구로서 시도를 수행하였다. 각각의 제제에 대해 AUC₀ _-t, AUC_inf, C_max, T_max 및 t₁ _/2을 측정하기 위해 연구를 설계하였다. 샘플 군은 6마리의 비글견(암컷 5마리 및 수컷 1마리, 중량 각각 약 10 kg)으로 구성되어 있었다. 각각의 개에 3가지 치료 중 하나를 투여하였다. 제1 치료인 치료 A는 10 mg의 페노피브레이트 제제 MAZ118을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐의 투여로 구성되어 있었고; 제2 치료인 치료 B는 1×54 mg의 페노피브레이트 Tricor® 정제(애보트 래보러토리즈)의 투여로 구성되어 있었으며; 제3의 치료인 치료 C는 10 mg의 페노피브레이트 제제 107.69를 함유하는 경질 젤라틴 캡슐의 투여로 구성되어 있었다. 각각의 개에게 10 ml의 물과 함께 단일 경구 제형을 투여하였다. 2 주 후 장 세척한 개에게 다른 치료를 교차 실시하였다.

투여 전 및 투여 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8 및 24 시간 후 혈액 샘플(4 ml)을 ETDA가 들어 있는 관에 채취하였다. 5 내지 100 ng/ml의 범위에 대해 검증된 LC/MS/MS 방법을 이용하여 샘플에 대해 혈장 중 페노피브린산을 분석하였다.

결과

기준 세션(B)과 비교한 2개의 시험 세션(A 및 C)에 대한 개별 및 평균 약동학 변수를 하기 표 8 및 9에 나타냈다.

표 8은 MAZ118에 대한 평균 AUC₀ _-t는 mg당 4923(ng*hr/ml) 또는 492(ng*hr/ml)인 반면, Tricor®에 대한 평균 AUC₀ _-t는 mg당 5716(ng*hr/ml) 또는 106(ng*hr/ml)임을 보여주었다. AUC로 표시된 바의 10 mg의 제제의 생체 이용율은 54 mg Tricor®의 생체 이용율의 86%였다. mg당 기준으로 MAZ118 시험 제제는 생체 이용율이 4.6 배 높았다. 종말(terminal) 반감기(t₁ _/2)가 계산될 수 있는 샘플에 대한 AUC_inf의 해당하는 값은, MAZ118 시험물이 mg당 기준으로 Tricor®보다 5.2 더 효과적임을 보여주었다[mg당 121(ng*hr/ml)에 비해 mg당 630(ng*hr/ml)임]. 개별적인 AUC_inf의 비의 평균은, MAZ118의 10 mg 시험 제제가 54 mg Tricor®의 생체 이용율의 90%임을 보여주었다. MAZ118에 대한 평균 C_max는 mg당 1344.3(ng/ml) 또는 134(ng/ml)인 반면, Tricor®에 대한 평균 C_max는 mg당 1330.9(ng/ml) 또는 24.6(ng/ml)이었다. 평균 T_max의 값은 시험 제제에 대해 0.9 시간이고 기준물에 대해 0.8 시간으로 유사하였다. 종말 제거 반감기는 시험 제제에 대해 12.3 시간이고, Tricor® 기준 제제에 대해 13.4 시간으로 각각의 제제에 대해 유사하였다. %CV로 표시한 바의 시험 제제 MAZ118의 변동성(variability)은 AUC 변수 및 C_max 변수 모두에 대해 기준 제제보다 낮았다.

표 9는 제제 107.69에 대한 평균 AUC₀ _-t는 mg당 2603(ng*hr/ml) 또는 260(ng*hr/ml)인 반면, Tricor®에 대한 평균 AUC₀ _-t는 mg당 5716(ng*hr/ml) 또는 106(ng*hr/ml)임을 보여주었다. AUC로 표시된 바의 10 mg의 제제의 생체 이용율은 54 mg Tricor®의 생체 이용율의 46%였다. mg당 기준으로 107.69 시험 제제는 생체 이용율이 2.4 배 높았다. 종말 반감기(t₁ _/2)가 계산될 수 있는 샘플에 대한 AUC_inf의 해당하는 값은, 107.69 시험물이 mg당 기준으로 Tricor®보다 2.7 배 더 효과적임을 보여주었다[mg당 121(ng*hr/ml)에 비해 mg당 328(ng*hr/ml)임]. 개별적인 AUC_inf의 비의 평균은, 10 mg의 107.69 시험 제제가 54 mg Tricor®의 생체 이용율의 47%임을 보여주었다. 107.69 제제에 대한 평균 C_max는 mg당 616.2(ng/ml) 또는 62(ng/ml)인 반면, Tricor®에 대한 평균 C_max는 mg당 1330.9(ng/ml) 또는 24.6(ng/ml)이었다. 평균 T_max의 값은 시험 제제에 대해 0.6 시간이고 기준물에 대해 0.8 시간으로 유사하였다. 종말 제거 반감기는 시험 제제에 대해 10.9 시간이고, Tricor® 기준 제제에 대해 13.4 시간으로 각각의 제제에 대해 유사하였다. %CV로 표시한 바의 시험 제제 107.69의 변동성은 측정된 모든 PK 변수에 대해 기준 제제보다 낮았다.

결론

시험 제제 모두 mg당 기준으로 기준물보다 생체 이용율이 높은 것으로 나타났다. 페노피브레이트의 용해된 형태인 제제 107.69는 기준물보다 생체 이용율이 약 2.5 배 높았다. 멘톨 및 계면 활성제를 포함하는 페노피브레이트의 용해된 형태인 제제 MAZ118은 mg당 기준으로 생체 이용율이 약 5 배 높았다.

Claims

용해율이

(a) 37℃ 및 150 rpm에서 0.1N HCl로 구성된 50 ml의 용해 매질 중에서 회전 블레이드 방법을 이용하여 측정시 약 15 분에서 약 80% 이상이거나;

(b) 37℃ 및 50 rpm에서 0.5%의 나트륨 라우릴 설페이트를 함유하는 물로 구성된 500 ml의 용해 매질 중에서 회전 블레이드 방법을 이용하여 측정시 약 15 분에서 약 90% 이상이거나;

(c) 37℃ 및 50 rpm에서 0.5%의 나트륨 라우릴 설페이트를 함유하는 900 ml의 물을 사용하여 USP II형 용해 시험기를 이용하여 측정시 약 15 분에서 약 40% 이상이거나; 또는

(d) 37℃ 및 50 rpm에서 0.5%의 나트륨 라우릴 설페이트를 함유하는 900 ml의 물을 사용하여 USP II형 용해 시험기를 이용하여 측정시 약 30 분에서 약 80% 이상인, 페노피브레이트 또는 다른 피브레이트 약물, 및 1 이상의 약학적 부형제를 포함하는 조성물.
체중이 약 10 kg인 개에게 투여시, 하기 (a) 내지 (l) 중 임의의 것 또는 모두를 나타내는, 페노피브레이트를 포함하는 조성물:

(a) AUC를 기준으로 하여 mg당 기준으로 Trichor 54 mg 제품보다 3 배 이상의 경구 생체 이용율이 얻어짐;

(b) 약 10 mg의 투여량에서, 3414 내지 7662 ng*hr/ml의 페노피브린산의 AUC_0-t가 얻어짐;

(c) 약 10 mg의 투여량에서, 약 4923 ng*hr/ml의 페노피브린산의 평균 AUC₀ _-t가 얻어짐;

(d) 약 10 mg의 투여량에서, mg당 341 내지 766 ng*hr/ml의 페노피브린산의 AUC_0-t가 얻어짐;

(e) 약 10 mg의 투여량에서, mg당 약 492 ng*hr/ml의 페노피브린산의 평균 AUC_0-t가 얻어짐;

(f) 약 10 mg의 투여량에서, 약 800 ng/ml 이상의 페노피브린산의 C_max 및 약 1300 ng/ml의 평균 C_max가 얻어짐;

(g) AUC를 기준으로 하여 mg당 기준으로 Trichor 54 mg 제품보다 2 배 이상의 경구 생체 이용율이 얻어짐;

(h) 약 10 mg의 투여량에서, 2070 내지 3242 ng*hr/ml의 페노피브린산의 AUC_0-t가 얻어짐;

(i) 약 10 mg의 투여량에서, 약 2604 ng*hr/ml의 페노피브린산의 평균 AUC₀ _-t가 얻어짐;

(j) 약 10 mg의 투여량에서, mg당 207 내지 324 ng*hr/ml의 페노피브린산의 AUC_0-t가 얻어짐;

(k) 약 10 mg의 투여량에서, mg당 약 260 ng*hr/ml의 페노피브린산의 평균 AUC_0-t가 얻어짐; 또는

(l) 약 10 mg의 투여량에서, 약 400 ng/ml 이상의 페노피브린산의 C_max 및 약 600 ng/ml의 평균 C_max가 얻어짐.
제1항에 있어서, 페노피브레이트 또는 다른 피브레이트 약물은 멘톨과 친밀하게 회합(intimate association)되어 있는 것인 조성물.
제3항에 있어서, 1 이상의 계면 활성제를 더 포함하는 것인 조성물.
제4항에 있어서, 1 이상의 계면 활성제는 나트륨 두코세이트(ducosate) 및 트윈 80을 포함하는 것인 조성물.
용해율이 37℃ 및 150 rpm에서 0.1N HCl로 구성된 50 ml의 용해 매질 중에서 회전 블레이드 방법을 이용하여 측정시 15 분에서

(a) 약 10% 이상,

(b) 약 30% 이상,

(c) 약 80% 이상, 또는

(d) 약 10% 내지 약 80%이거나; 또는

(e) 37℃ 및 50 rpm에서 500 ml의 0.5%의 나트륨 라우릴 설페이트 중에서 USP II형 용해 시험기를 이용하여 측정시 5 분에서 약 70% 이상인 것인 조성물.
제2항에 있어서, 페노피브레이트는 멘톨과 친밀하게 회합되어 있는 것인 조성물.
제7항에 있어서, 1 이상의 계면 활성제를 더 포함하는 것인 조성물.
제8항에 있어서, 1 이상의 계면 활성제는 나트륨 두코세이트 및 트윈 80을 포함하는 것인 조성물.
제8항에 있어서, 용해율이 37℃ 및 150 rpm에서 0.1N HCl로 구성된 50 ml의 용해 매질 중에서 회전 블레이드 방법을 이용하여 측정시 15 분에서

(a) 약 10% 이상,

(b) 약 30% 이상,

(c) 약 80% 이상, 또는

(d) 약 10% 내지 약 80%이거나; 또는

(e) 37℃ 및 50 rpm에서 500 ml의 0.5%의 나트륨 라우릴 설페이트 중에서 USP II형 용해 시험기를 이용하여 측정시 5 분에서 약 70% 이상인 것인 조성물.
제9항에 있어서, 페노피브레이트는 멘톨에 적어도 부분적으로 용해되는 것인 조성물.
제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 용액의 형태인 것인 조성물.
제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 담체 상에 흡착되는 것인 조성물.
제13항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 수크로오스, 락토오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 셀룰로오스, 미정제 셀룰로오스 및 인산칼슘에서 선택되는 것인 조성물.
제9항에 있어서, 약 7.7%의 페노피브레이트, 약 19.2%의 멘톨, 약 7.7%의 나트륨 두코세이트 및 약 65.4%의 트윈 80을 포함하는 것인 조성물.
제15항에 있어서,

(a) 37℃ 및 150 rpm에서 50 ml의 0.1N HCl의 소용량 약물 방출 시험으로 시험시, 조성물 내 페노피브레이트의 약 90% 이상이 15 분 내에 용해되거나; 또는

(b) 37℃ 및 50 rpm에서 500 ml의 수 중 0.5%의 나트륨 라우릴 설페이트를 사용하는 패들 방법으로 시험시, 조성물 내 페노피브레이트의 약 75% 이상이 5 분 내에 용해되거나; 또는

(c) 37℃ 및 50 rpm에서 500 ml의 수 중 0.5%의 나트륨 라우릴 설페이트를 사용하는 패들 방법으로 시험시, 조성물 내 페노피브레이트의 약 90% 이상이 10 분 내에 용해되는 것인 조성물.
제9항에 있어서, 약 25.2%의 페노피브레이트, 약 23.4%의 멘톨, 약 11.7%의 나트륨 두코세이트 및 약 39.7%의 트윈 80을 포함하는 것인 조성물.
제17항에 있어서, 37℃ 및 150 rpm에서 50 ml의 0.1N HCl의 소용량 약물 방출 시험으로 시험시, 조성물 내 페노피브레이트의 약 10% 이상이 15 분 내에 용해되는 것인 조성물.
제9항에 있어서, 약 20.5%의 페노피브레이트, 약 37.9%의 멘톨, 약 9.5%의 나트륨 두코세이트 및 약 32.2%의 트윈 80을 포함하는 것인 조성물.
제19항에 있어서, 37℃ 및 150 rpm에서 50 ml의 0.1N HCl의 소용량 약물 방출 시험으로 시험시, 조성물 내 페노피브레이트의 약 30% 이상이 15 분 내에 용해되는 것인 조성물.
제8항에 있어서, 약 12.4%의 페노피브레이트, 약 18.4%의 멘톨 및 약 69.1%의 트윈 80을 포함하는 것인 조성물.
제21항에 있어서, 37℃ 및 150 rpm에서 50 ml의 0.1N HCl의 소용량 약물 방출 시험으로 시험시, 조성물 내 페노피브레이트의 약 10% 이상이 15 분 내에 용해되는 것인 조성물.
제8항에 있어서, 약 12.4%의 페노피브레이트, 약 18.4%의 멘톨 및 약 69.1%의 크레모퍼를 포함하는 것인 조성물.
제23항에 있어서, 37℃ 및 150 rpm에서 50 ml의 0.1N HCl의 소용량 약물 방출 시험으로 시험시, 조성물 내 페노피브레이트의 약 15% 이상이 15 분 내에 용해되는 것인 조성물.
제8항에 있어서, 약 10.9%의 페노피브레이트, 약 16.2%의 멘톨, 약 8.1%의 나트륨 두코세이트, 약 60.7%의 크레모퍼 및 약 4.0% 글리세린을 포함하는 것인 조성물.
제25항에 있어서, 37℃ 및 150 rpm에서 50 ml의 0.1N HCl의 소용량 약물 방출 시험으로 시험시, 조성물 내 페노피브레이트의 약 15% 이상이 15 분 내에 용해 되는 것인 조성물.
페노피브레이트의 적어도 일부가 용융된 멘톨에 용해될 때까지, 1 이상의 계면 활성제 및 페노피브레이트를 용융된 멘톨과 혼합하는 것을 포함하는, 제8항의 조성물의 제조 방법.
제27항에 있어서, 조성물을 캡슐 내에 조제하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
제28항에 있어서, 캡슐은 식물성 원료의 경질 젤라틴 캡슐 또는 상당하는 캡슐인 것인 방법.
제28항에 있어서, 캡슐을 밴딩에 의해 더 밀봉하는 것인 방법.
제28항에 있어서, 캡슐은 연질 겔 캡슐인 것인 방법.
제27항에 있어서, 멘톨 용융 혼합물을 약학적으로 허용 가능한 담체 상에 더 흡착시키는 것인 방법.
제32항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 수크로오스, 락토오스, 소 르비톨, 만니톨, 전분, 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 인산칼슘 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택하는 것인 방법.
제27항에 있어서, 조성물을 캡슐에 충전하거나 또는 정제로 더 가공하는 것인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 조성물을 트리글리세리드 수준이 상승된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 상승된 트리글리세리드 수준의 치료 방법.
제35항에 있어서, 1 일당 5 내지 50 mg의 페노피브레이트 투여량을 환자에게 투여하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 페노피브레이트 또는 다른 피브레이트 약물은 폴리에틸렌 글리콜 및 폴록사머와 친밀하게 회합되어 있는 것인 조성물.
제37항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜은 실온에서 액체인 것인 조성물.
제37항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜은 실온에서 융점이 약 70℃ 이하인 고체인 것인 조성물.
제37항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 1000이고, 폴록사머는 폴록사머 407인 것인 조성물.
제40항에 있어서, 약 5 중량% 내지 약 50 중량%의 페노피브레이트, 약 5 중량% 내지 약 50 중량%의 PEG 1000 및 약 5 중량% 내지 약 70 중량%의 폴록사머 407을 포함하는 것인 조성물.
제2항에 있어서, 페노피브레이트는 폴리에틸렌 글리콜 및 폴록사머와 친밀하게 회합되어 있는 것인 조성물.
제42항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜은 실온에서 액체인 것인 조성물.
제42항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜은 실온에서 융점이 약 70℃ 이하인 고체인 것인 조성물.
제42항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 1000이고, 폴록사머는 폴록사머 407인 것인 조성물.
제45항에 있어서, 약 5 중량% 내지 약 50 중량%의 페노피브레이트, 약 5 중 량% 내지 약 50 중량%의 PEG 1000 및 약 5 중량% 내지 약 70 중량%의 폴록사머 407을 포함하는 것인 조성물.
제40항에 있어서,

(a) 약 12.4 중량%의 페노피브레이트, 약 18.4 중량%의 PEG 1000 및 약 69.1 중량%의 폴록사머 407; 또는

(b) 약 35.1 중량%의 페노피브레이트, 약 32.5 중량%의 PEG 1000 및 약 32.5 중량%의 폴록사머 407; 또는

(c) 약 9.9 중량%의 페노피브레이트, 약 6.6 중량%의 PEG 1000, 약 9.9 중량%의 폴록사머 407, 약 1.0 중량%의 나트륨 두코세이트, 약 6.6 중량%의 Gelucire(33/01) 및 약 66.0 중량%의 소르비톨

을 포함하며, 여기서 페노피브레이트, PEG 1000, 폴록사머 407, 나트륨 두코세이트 및 Gelucire는 소르비톨 상에 흡착되는 것인 조성물.
제45항에 있어서,

(a) 약 12.4 중량%의 페노피브레이트, 약 18.4 중량%의 PEG 1000 및 약 69.1 중량%의 폴록사머 407; 또는

(b) 약 35.1 중량%의 페노피브레이트, 약 32.5 중량%의 PEG 1000 및 약 32.5 중량%의 폴록사머 407; 또는

(c) 약 9.9 중량%의 페노피브레이트, 약 6.6 중량%의 PEG 1000, 약 9.9 중 량%의 폴록사머 407, 약 1.0 중량%의 나트륨 두코세이트, 약 6.6 중량%의 Gelucire(33/01) 및 약 66.0 중량%의 소르비톨

을 포함하며, 여기서 페노피브레이트, PEG 1000, 폴록사머 407, 나트륨 두코세이트 및 Gelucire는 소르비톨 상에 흡착되는 것인 조성물.
페노피브레이트의 적어도 일부가 용해될 때까지, 페노피브레이트를 용융된 폴리에틸렌 글리콜 및 용융된 폴록사머와 혼합하는 것을 포함하는, 제37항 또는 제42항의 조성물의 제조 방법.
제49항에 있어서, 조성물을 캡슐 내에 조제하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
제50항에 있어서, 캡슐은 식물성 원료의 경질 젤라틴 캡슐 또는 상당하는 캡슐인 것인 방법.
제51항에 있어서, 캡슐을 밴딩에 의해 더 밀봉하는 것인 방법.
제50항에 있어서, 캡슐은 연질 겔 캡슐인 것인 방법.
제49항에 있어서, 조성물을 캡슐에 충전하거나 또는 정제로 더 가공하는 것 인 방법.
제1항, 제2항, 제37항 내지 제48항 중 어느 한 항의 조성물을 트리글리세리드 수준이 상승된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 상승된 트리글리세리드 수준의 치료 방법.
제55항에 있어서, 1 일당 약 10 내지 100 mg의 페노피브레이트 투여량을 환자에게 투여하는 것인 방법.