BRPI0520138A2 - formulações aprimoradas de fenofibrato contendo mentol ou peg/poloxámero - Google Patents

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BRPI0520138A2
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Abstract

FORMULAçõES APRIMORADAS DE FENOFIBRATO CONTENDO MENTOL OU PEG/POLOXáMERO - A invenção proporciona pelo menos uma composição para o tratamento de níveis elevados de triglicérides, consistindo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de fenofibrato ou outro fibrato associado ao mentol, opcionalmente na presença de pelo menos uma mistura surfactante. A invenção tamibém provê um método para o tratamento de níveis elevados de triglicérides em um sujeito, que consiste em administrar ao sujeito uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de fenofibrato ou outro fibrato e mentol ou PEG/poloxâmero (preferivelmente PEG 1000 e Poloxâmero 407), onde o fenofibrato ou o outro fibrato está intimamente associado com o mentol ou PEG/poloxâmero, sendo que o mentol pode ser mentol ou uma mistura surfactante de mentol.

Description

FORMULAÇÕES APRIMORADAS DE FENOFIBRATO CONTENDO MENTOL OUPEG/POLOXAMERO
Este pedido reivindica a prioridade do PedidoProvisório U.S. No. 60/666.192, depositado em 30 de marçode 2005, cuja descrição fica incorporada ao presente porreferência.
Antecedentes
Fenofibrato (2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-meti1-ácido propanóico, 1-metiletil éster) é uma das drogas daclasse dos fibratos. Está disponível tanto em cápsulas comoem comprimidos. 0 fénofibrato é, aparentemente, uma pró-droga. A porção ativa é, de acordo com relatos, ometabólito ácido fenofíbrico que, conforme relatos, éproduzido no corpo por esterases. Quando o fénofibrato estásendo administrado, aparentemente nenhum fénofibratointacto é encontrado no plasma. [Physicianrs DeskReferencer 58a. ed., 2004, páginas 522-525 (PDR)).
O fénofibrato é uma droga pouco solúvel. Apesar de suapouca solubilidade, há relatos de que é bem absorvidoquando administrado no "estado alimentado" e menosabsorvido no "estado' de jejum". Não está claro qual érealmente a biodisponibilidade do ácido fenofíbrico, já quese entende que uma grande parte dele é metabolizada para aglucuronida em ambos os sítios, o pré-sistêmico e o deprimeira passagem. A biodisponibilidade absoluta dofénofibrato não pode, supostamente, ser determinada, umavez que o composto é insolúvel em meios adequados parainjeção intravenosa. Após a administração oral avoluntários saudáveis, aproximadamente 60% de uma doseúnica de fénofibrato rádio-rotulado apareceram na urina,primariamente como ácido fenofíbrico e seu conjugadoglucuronida, e 25% foram excretados nas fezes (PDR).Entende-se que a absorção de fénofibrato aumenta quando eleé administrado com alimentos. Com comprimidos defenofibrato, a extensão da absorção aumenta emaproximadamente 35% quando administrado com alimentos (PDR,Martindale 33a ed. Página 889).
Muitos esforços têm sido feitos para aprimorar aformulação de fenofibrato. As Patentes U.S. Nos. 4.895.726e 5.880.148 descrevem a co-micronização de fenofibrato comagentes ativos de superfície. As Patentes U.S. Nos.6.074.670 e 6.277.405 descrevem o fenofibrato micronizadorevestindo veículos hidrossolúveis, com agentes ativos desuperfície opcionais. A Patente U.S. No. 6.814.977 descreveo fenofibrato dissolvido em éster de glicerol e ácido graxode cadeia média. A Patente U.S. No. 6.719.999 descreve ofenofibrato dissolvido em glicerina, propileno glicol oudimetil-isossorbida e a Patente U.S. No. 5.827.536 descreveo fenofibrato dissolvido em éter monoetílico de dietilenoglicol.
Várias patentes descrevem formulações específicas defenofibrato micronizado com aditivos poliméricos ou agentesativos de superfície específicos, ao mesmo tempo em queoutras descrevem emulsões e suspensões. A Publicação dePedido de Patente U.S. No. 2004-0087656 descreve ofenofibrato com partículas de tamanho abaixo de 2000 nm comuma biodisponibilidade aprimorada. A Publicação de. Pedidode Patente U.S. No.2003-0224059 descreve micropartículas deingredientes farmacêuticos ativos, veículos parafornecimento de droga contendo as mesmas e métodos parafazê-las. A descrição do Pedido U.S. 2003-0224059 ficaincorporada em sua totalidade ao presente, por referência.
A Publicação de Pedido de Patente U.S. No. 2004-0198646 descreve composições que consistem de soluções dedrogas em mentol, especialmente drogas que são poucosolúveis em água, e métodos para fazer as referidascomposições. A descrição do Pedido U.S. No. 2004-0198646fica incorporada em sua totalidade ao presente, porreferência.
A micronização da droga e o acréscimo de agentesativos de superfície aumentaram moderadamente abiodisponibilidade do fenofibrato, permitindo que sereduzisse a quantidade de droga administrada de 100 mg pordose para 67 mg por dose e, subseqüentemente, para 54 mgpor dose, todas com a mesma biodisponibilidade no estadoalimentado. As formulações da droga em nanopartículaspermitiram ainda a redução da dose a 48 mg por dose, com abiodisponibilidade no estado de jejum sendo relatada comosemelhante à do estado alimentado. Ainda há espaço paramuito aprimoramento, já que se pressupõe que a verdadeirabiodisponibilidade do fenofibrato ainda é relativamentebaixa. Os atuais inventores descobriram,surpreendentemente, que uma composição de fenofibratodissolvida em mentol e contendo agentes ativos desuperfície proporciona uma biodisponibilidade muitoaumentada, bem além de qualquer coisa descritaanteriormente. Os inventores descobriram, tambémsurpreendentemente, formulações com ou sem mentol com maiorsolubilidade e maior liberação de fenofibrato.
Sumário da Invenção
A presente invenção abrange uma composição para otratamento de níveis elevados de triglicérides que consisteem uma quantidade terapeuticamente efetiva de fenofibratoou outro fibrato intimamente associado ao mentol. Aassociação íntima pode ser na forma de uma solução dofenofibrato ou outro fibrato em mentol, mas pode abrangercomposições em que pelo menos parte da droga saiu dareferida solução devido a um processo que induz aprecipitação da droga, por exemplo, saturação, tal como aredução do volume do solvente ou resfriamento. A composiçãopode ser opcionalmente absorvida para dentro de um veículosólido, ou adsorvida sobre um veículo sólido por métodosexemplificados pelos ensinamentos dos Pedidos U.S. 2003-0224059 e U.S. 2004-0198646;
A presente invenção abrange uma composição para otratamento de níveis elevados de triglicérides que consistede uma quantidade terapeuticamente efetiva de fenofibratoou um outro fibrato que é dissolvido em mentol e consisteainda de pelo menos um agente ativo de superfície. Acomposição pode ser opcionalmente absorvida em um veículosólido.
A presente invenção abrange uma composição queconsiste de uma quantidade terapeuticamente. efetiva defenofibrato ou outro fibrato que é dissolvido em mentol econsiste ainda de pelo menos um agente ativo desuperfície. A composição pode ter uma propriedade dedissolução, no sentido de que, quando testada em 50 ml de0,1 NHCl, a 370C e a 150 rpm, pelo menos cerca de 10%, 30%ou 80% do fenofibrato ou outro fibrato se dissolveram em 15minutos. A composição também pode ter uma propriedade dedissolução porquanto, quando testada em 500 ml de laurilsulfato de sódio (SLS- Sodium Lauryl Sulfate) a 0,5% emágua a 37 0C e a 50 rpm, pelo menos cerca de 70% dofenofibrato ou do outro fibrato se dissolveram em 5minutos.
A presente invenção abrange uma composição queconsiste de uma quantidade terapeuticamente efetiva defenofibrato ou outro fibrato que é dissolvido em mentol econsiste ainda de pelo menos um agente ativo de superfíciee que, quando administrada oralmente a cães da raça beaglemostra uma biodisponibilidade do ácido fenofíbrico baseadana Área Sob a Curva (AUC- Area Under the Curve) daconcentração versus perfil de tempo em plasma que é pelomenos três vezes maior que a do produto Trichor® 54 mg nabase "por miligrama" (quando normalizado para peso igual).
A presente invenção também abrange o método parapreparar uma composição da invenção, método esse queconsiste em:
a) aquecer o mentol até cerca de 60°C a fim de efetuar afusão do mesmo;
b) acrescentar pelo menos um agente ativo de superfície àfusão;
c) resfriar o produto da etapa (b) até cerca de 50°C;
d) dissolver o fenofibrato ou outro fibrato no produto daetapa (c) com agitação,
e) resfriar o produto da etapa (d) até a temperaturaambiente para obter a composição da invenção, e
f) se forem desejadas cápsulas, (A) distribuir o produtoda etapa (e) em cápsulas, ou (B) acrescentaralternativamente um veículo sólido, tal como celulosemicrocristalina, lactose ou sorbitol, ao produto da etapa
(e), misturar bem, resfriar até a temperatura ambiente epreencher cápsulas com o pó obtido dessa maneira.
A presente invenção abrange uma composição queconsiste de uma quantidade terapeuticamente efetiva defenofibrato ou outro fibrato que é dissolvido em umamistura surfactante, tal como Polietileno Glicol (PEG) 1000e Poloxâmero 407. A composição pode ser opcionalmenteabsorvida ou adsorvida em um veículo sólido.
A presente invenção abrange uma composição queconsiste de uma quantidade terapeuticamente efetiva defenofibrato ou outro fibrato que é intimamente associado auma mistura surfactante, tal como PEG 1000 e Poloxâmero407. Essa composição pode ter uma propriedade dedissolução, no sentido de que, quando testada em 900 ml delauril sulfato de sódio (SLS) a 0,5% em água, a 37°C e a 50rpm, pelo menos cerca de 40% do fenofibrato ou do outrofibrato se dissolveram em 15 minutos e/ou cerca de 80% sedissolveram em 30 minutos. A associação íntima pode ser naforma de uma solução, mas poderia abranger composições emque pelo menos parte da droga tenha saído da referidasolução ou não tenha se dissolvido totalmente devido àsaturação, por exemplo. Quando administrada oralmente acães beagle, essa composição da invenção mostra umabiodisponibilidade do ácido fenofíbrico, com base na ÁreaSob a Curva (AUC) da concentração versus perfil do tempo emplasma que é pelo menos duas vezes maior que a do produtoTrichor® 54 mg em uma base "por miligrama" (quandonormalizado para peso igual).
A presente invenção também abrange um método paratratar um paciente por níveis elevados de triglicérides,que consiste em administrar ao paciente uma composição defenofibrato que consiste de uma quantidade terapeuticamenteefetiva de fenofibrato que foi dissolvido em mentol.
A presente invenção também abrange um método paratratar um paciente por níveis elevados de triglicérides queconsiste em administrar ao paciente uma composição defenofibrato que consiste de uma quantidade terapeuticamenteefetiva de fenofibrato que é dissolvido em mentol e queconsiste também de pelo menos um agente ativo desuperfície.
A presente invenção também abrange um método paratratar um paciente por níveis elevados de triglicérides,que consiste em administrar ao paciente uma composição defenofibrato que consiste de uma quantidade terapeuticamenteefetiva de fenofibrato que é dissolvido em PEG 1000 ePoloxâmero 407.
Descrição Detalhada de Invenção
Existe · uma necessidade de aprimoramento dascomposições farmacêuticas de fenofibrato, uma droga usadano tratamento da Hipertrigleceridemia. O termo"fenofibrato" inclui o 1-metiletil éster de 2-[4-(4-clorobenzoil)-fenoxi]-2-ácido metil-propanóico e quaisquersais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Um aspectodesta invenção refere-se a composições de fenofibrato que édissolvido em mentol. 0 fenofibrato se dissolve até cercade 37% em mentol derretido, a uma temperatura de 60 °C.
Podem ser feitas formulações em que todo o fenofibrato édissolvido no mentol ou em que apenas parte do fenofibratoé assim dissolvido e o restante fica presente em formasólida no meio de mentol completamente saturado. Em umaincorporação preferencial da invenção, o fenofibrato étotalmente dissolvido no mentol. Em uma incorporação dainvenção, a fusão de mentol pode ser colocada em cápsulasno estado liquido, ou pode ser opcionalmente solidificada,moida, e colocada em cápsulas. As cápsulas usadas parapreenchimento com liquido, em uma incorporação, podem sercápsulas de gelatina dura. Em uma incorporaçãopreferencial, as cápsulas de gelatina dura são cintadaspara impedir vazamento. Em uma incorporação maispreferencial, a formulação liquida pode ser colocada emcápsulas de gel mole. Em uma outra incorporação, a soluçãode mentol solidificada é opcionalmente moida e colocada emcápsulas de gelatina dura ou em cápsulas equivalentes deoutros materiais, tais como materiais de origem vegetal(por exemplo, HPMC). Em outra incorporação preferencial, asformulações de mentol derretido podem ser adicionalmenteadsorvidas sobre um veiculo sólido. Os referidos veículossólidos podem ser veículos solúveis em água(hidrossolúveis), tais como sacarose, lactose, manitol ousorbitol, ou veículos não solúveis em água, tais comoamido, celulose, celulose microcristalina, ou fosfato decálcio. O pó assim formado pode, opcionalmente, sermisturado com aditivos farmacêuticos padronizados paraajudar o fluxo ou outras propriedades e pode ser colocadoem cápsulas de gelatina dura ou seus equivalentes. Em outraincorporação preferencial, esses pós podem, opcionalmente,ser misturados com excipientes farmacêuticos padronizados eformulados para formar comprimidos em uma prensa paracomprimidos.
No presente pedido de patente, o termo "outro fibrato"ou "o outro fibrato" inclui ácido fenofibrico, qualquer salde ácido fenofibrico, qualquer éster de ácido fenofibrico,exceto o 1-metiletil éster que é abrangido pelo termo"fenofibrato" conforme definição acima; bezafibrato,binifibrato, clinofibrato, ciprofibrato, ' clofibrato,clofibreto, etofibrato, clofibrato de etofilina,gemfibrozil, pirifibrato, ronifibrato e sinfibrato.
No pedido de patente, onde fenofibrato ou outrofibrato está "intimamente associado ao mentol" "emassociação intima com mentol", "intimamente associado a umamistura surfactante" ou "em associação intima com umamistura surfactante", tem-se a intenção de incluir:
a) uma solução de fenofibrato ou do outro fibrato emmentol, mistura surfactante de mentol, ou misturasurfactante, quer o mentol, a mistura de mentol ou amistura surfactante seja liquido(a), derretido(a) ousólido(a) (uma solução sólida);
b) um precipitado de fenofibrato ou do outro fibrato, ouum co-precipitado de fenofibrato ou do outro fibrato equalquer (quaisquer) aditivo(s) de solução de mentol,solução da mistura surfactante de mentol, ou solução damistura surfactante, que seja revestido com a soluçãosaturada ou supersaturada, ou que esteja em contato com amesma; e/ou
c) fenofibrato ou o outro fibrato revestido, ou emcontato com uma solução saturada de fenofibrato ou do outrofibrato em mentol, mistura surfactante de mentol, oumistura surfactante, em.que.o fenofibrato ou outro fibratorestante não se dissolve porque a quantidade de fenofibratoou do outro fibrato está acima da saturação.
As expressões "intimamente associado(a)" e "emassociação intima" excluem uma simples mistura física dedois sólidos por mesclagem ou por granulação em um liquidode granulação que não dissolva pelo menos parcialmente ofenofibrato ou o outro fibrato.
Um outro aspecto desta invenção é uma composição parao tratamento de níveis elevados de triglicérides queconsiste de uma quantidade terapeuticamente efetiva defenofibrato que é dissolvido em mentol e que consiste aindade pelo menos um agente ativo de superfície. Podem serfeitas formulações nas quais todo o fenofibrato édissolvido no mentol ou nas quais apenas parte dofenofibrato é dissolvido assim e o restante permanecepresente em uma forma sólida no meio de mentol saturado. Emuma incorporação preferencial, o fenofibrato é dissolvidono meio de mentol mais agente ativo de superfície. Em umaincorporação mais preferencial, o fenofibrato é totalmentedissolvido no mentol, que também contém o agente ativo desuperfície. Os agentes ativos de superfície que podem serusados com essa incorporação incluem os Tweens, maispreferivelmente Tween 80, ducosato de sódio, lauril sulfatode sódio, Cremofor, polietileno glicóis (PEGs), maispreferivelmente PEG 1000, e poloxâmeros, . maispreferivelmente poloxâmero 407. As incorporaçõespreferenciais contêm, por peso, de 2% a 40%, maispreferivelmente de 5% a 25% de fenofibrato; de 10% a 90%,mais pref erivelmente de 15% a 40% de mentol; e de 10% a80%, mais preferivelmente de 30% a 70% de agentes ativos desuperfície. Em outra incorporação preferencial asformulações de mentol derretido podem ser adicionalmenteadsorvidas sobre um veículo sólido, ou absorvidas em umveículo sólido. Os referidos veículos sólidos podem serveículos solúveis em água (hidrossolúveis), tais comosacarose, lactose ou.sorbitol, ou veículos não solúveis emágua, tais como amido, celulose, celulose microcristalinaou fosfato de cálcio. 0 pó formado dessa maneira pode seropcionalmente misturado com . aditivos farmacêuticospadronizados para ajudar o fluxo ou outras propriedades epode ser colocado em cápsulas de gelatina dura ou seusequivalentes. Em outra incorporação preferencial esses póspodem ser opcionalmente misturados com excipientesfarmacêuticos padronizados e formulados para formação decomprimidos em uma prensa para comprimidos ou formados comocomprimidos fundidos.
Em uma incorporação preferencial de uma composição dainvenção, uma formulação consistiu de cerca de 25,2% defenofibrato, cerca de 23,4% de mentol, cerca de 11,7% deducosato de sódio e cerca de 39,7% de Tween 80. Quando setestou a liberação de droga dessa formulação em um teste deliberação de droga de pequeno volume, de 50 ml de 0,1 NHCl,a 370C e a 150 rpm, cerca de 11,9% do fenofibrato contidona composição foram dissolvidos em 15 minutos.
Outra incorporação preferencial da composição dainvenção consiste de cerca de 20,5% de fenofibrato, cercade 37, 9 de mentol, cerca de 9,5% de ducosato de sódio ecerca de 32,2% de Tween 80. Quando a liberação da drogadessa composição foi testada em um teste de liberação dedroga de pequeno volume, de 50 ml de 0,1 NHCl, a 37°C e a150 rpm, cerca de 31,7% do fenofibrato /contido nacomposição foram dissolvidos em 15 minutos.
Uma outra incorporação preferencial da invençãoconsiste de cerca de 12,4% de fenofibrato, cerca de 18,4%de mentol e cerca de 69,1% de Tween 80. Quando a liberaçãode droga dessa composição foi testada em um teste deliberação de droga de pequeno volume, de 50 ml de 0,1 NHCla 370C e 150 rpm, cerca de 12,5% do fenofibrato contido nacomposição foram dissolvidos em 15 minutos.
Uma outra incorporação preferencial da composição dainvenção consiste de cerca de 12,4% de fenofibrato, cercade 18,4% de mentol e cerca de 69,1% de Cremofor. Quando aliberação de droga dessa composição foi testada em um testede liberação de droga de pequeno volume, de 50ml de 0,1NHClr a uma temperatura de 37°C e a 150 rpm, cerca de 17,9%do fenofibrato contido na composição foram dissolvidos em15 minutos.
Outra incorporação preferencial da composição dainvenção consiste de cerca de 10,9% de fenofibrato, cercade 16,2% de mentol, cerca de 8,1% de ducosato de sódio,cerca de 4,0% de glicerina e cerca de 60,7% de Cremofor.
Quando a liberação de droga dessa composição foi testada emum teste de liberação de droga de pequeno volume, de 50 mlde 0,1 NHCl, a 37°C e a 150 rpm, cerca de 15,6% dofenofibrato contido na composição foram dissolvidos em 15minutos.
Uma incorporação mais preferencial ainda da composiçãoda invenção consiste de cerca de 7,7% de fenofibrato, cercade 19,2% de mentol, cerca de 7,7% de ducosato de sódio ecerca de 65,4% de Tween 80. Quando a liberação de drogadessa composição foi testada em um teste de liberação dedroga de pequeno volume, de 50 ml de 0,1 NHC1, a 370C e a150 rpm, cerca de 93,3% do fenofibrato contido nacomposição foram dissolvidos em 15 minutos. Essaincorporação ainda mais preferencial foi adicionalmentetestada em 500 ml de lauril sulfato de sódio (SLS) a 0,5%em água, a 370C e a 50 rpm, onde apresentou um perfil deliberação de 78,7% dissolvidos em 5 minutos e -92,5%dissolvidos em 10 minutos. Por comparação, a composição defenofibrato conforme descrita no exemplo 2 do Pedido U.S.No. 10/400.100, quando testada em condições menos rigorosase mais propicias para dissolução, em um Aparelho USP IIpara testes de dissolução, em 900 ml de lauril sulfato desódio (SLS) a 0,5% em água, a 37°C e a 100 rpm, mostrou umataxa de dissolução tal que levou aproximadamente 90 minutospara que mais de 90% do fenofibrato fossem dissolvidos.Essa incorporação ainda mais preferencial foi ainda testadaquanto ao seu perfil farmacocinético em cães, em comparaçãocom a formulação comercial micronizada de Trichor® 54 mg(vide exemplo 3) e apresentou uma biodisponibilidade dometabólito ativo ácido fenofibrico que foi melhorada por umfator maior do que quatro numa base "por miligrama".
Um outro aspecto desta invenção abrange o método parapreparar as composições de fenofibrato e mentol. Em umaincorporação preferencial, esse método consiste em aquecero mentol até cerca de 50 a 70°C, mais preferivelmente cercade 60°C, a fim de efetuar a fusão do mentol. O mentolderretido é agitado numa velocidade conveniente. O métodoconsiste ainda em adicionar um agente ativo de superfícieou mais do que um agente à fusão. A fusão é agitadadelicadamente até que seja alcançada uma completa solução.Em uma incorporação preferencial, o agente ativo desuperfície é Tween 80. Em uma incorporação maispreferencial o agente ativo de superfície consiste deambos, Tween 80 e ducosato .de sódio. Em uma incorporação,acrescenta-se fenofibrato à fusão nesse ponto. Em umaincorporação mais preferencial, a fusão é resfriada até45°C a 55°C, mais preferivelmente até cerca de 50°C, antesde se acrescentar o fenofibrato. A fusão é agitadaaproximadamente à mesma temperatura até. que todo ofenofibrato seja dissolvido. Em uma incorporaçãopreferencial a solução obtida dessa maneira é distribuídaem cápsulas duras ou moles. Mais preferivelmente, a solução(ou fusão) é primeiramente resfriada até a temperaturaambiente e, então, distribuída em cápsulas duras ou moles.As cápsulas duras são, preferivelmente, seladas poraplicação de "cintas" para impedir vazamento. Em outraincorporação preferencial desse método, adiciona-se à fusãoum veículo sólido, tal como· celulose microcristalina,lactose ou sorbitol, ou uma combinação dos mesmos, ouantes, ou depois do resfriamento até a temperaturaambiente. A mescla é bem misturada, resfriada até atemperatura ambiente, se necessário, e colocada emcápsulas. Opcionalmente, outros excipientes podem seracrescentados ao pó, como, por exemplo, auxiliares dofluxo. Em outra incorporação preferencial o pó obtido dessemodo é adicionalmente formulado com aditivos que permitemque ele seja prensado na forma de comprimidos em uma prensapara comprimidos.
Um outro aspecto desta .invenção refere-se acomposições de fenofibrato que são isentas de mentol mascontêm uma quantidade terapeuticamente efetiva defenofibrato ou outro fibrato que é dissolvido empQlietileno glicol (PEG) e Poloxâmero. Os PEGs úteis paraessa incorporação são todos os PEGs que são líquidos àtemperatura ambiente, ou que derretem até cerca de 70°C. 0PEG mais preferencial é o PEG 1000. o Poloxâmero maispreferencial é Poloxâmero .407. Em uma incorporação aformulação pode conter, por peso, de cerca de 5% a cerca de50% de fenofibrato; de cerca de 5%. a cerca de 50% de PEG1000, e de cerca de 5% a cerca de 50% de Poloxâmero 4 07. Emoutra incorporação preferencial as formulação podem serainda adsorvidas sobre um veículo sólido ou absorvidas emum veículo sólido. Os referidos veículos sólidos podem serveículos solúveis em água (hidrossolúveis), como sacarose,lactose ou sorbitol, ou veículos insolúveis em água, comoamido, celulose, celulose microcristalina, ou fosfato decálcio. 0 pó formado dessa maneira pode ser misturadoopcionalmente com aditivos farmacêuticos padronizados paraauxiliar o fluxo ou outras propriedades e pode serdistribuído em cápsulas de gelatina dura ou seusequivalentes. Em outra incorporação preferencial esses póspodem ser opcionalmente misturados com excipientesfarmacêuticos padronizados e formulados para formarcomprimidos em uma prensa para comprimidos.
Em uma incorporação preferencial a formulação consistede cerca de 12,4% de fenofibrato, cerca de 18,4% de PEG1000, e cerca de 69,1% de Poloxâmero 407. Quando essaincorporação foi testada em 900 ml de lauril sulfato desódio (SLS) a 0,5% em água, a 37°C e a 50 rpm, 79,4% dofenofibrato foram dissolvidos em 15 minutos, 84,6% foramdissolvidos em 30 minutos e 85,2% foram dissolvidos em 60minutos. O fenofibrato micronizado, testado sob as mesmascondições, deu resultados correspondentes de 10,7% . em 15minutos, 22,2% em 30 minutos e 31,6% em 60 minutos.
Uma outra incorporação preferencial consiste de cercade 35,1% de fenofibrato, cerca de 32,5% de PEG 100 e cercade 32,5% de Poloxâmero 407. Quando essa incorporação foitestada em 900 ml de lauril sulfato de sódio (SLS) a 0,5%em água, a 37°C e a 50rpm, 41,8% do fenofibrato foramdissolvidos em 15 minutos, 84,9% foram dissolvidos em 30minutos e 91,8% foram dissolvidos em 60 minutos. Ofenofibrato micronizado testado sob as mesmas condições deuresultados correspondentes de 10,7% em 15 minutos, 20,2% em30 minutos e 31,6% em 60 minutos.
Uma incorporação mais preferencial ainda contém cercade 9,9% de fenofibrato, cerca de 6,6% de PEG 1000, cerca de1,0% de ducosato de sódio, cerca de 6,6% de Gellucire®33/01 e cerca de 9,9% de Poloxâmero 407, todos adsorvidossobre o veiculo sólido sorbitol, gue constitui 66% do peso.
Essa incorporação preferencial pode ser administrada em umacápsula, ou, mais preferivelmente, prensada na forma decomprimido. Quando essa incorporação foi testada em 500 mlde lauril sulfato de sódio (SLS) a 05% em água, a 37°C e a50 rpm, 18,4% do fenofibrato foram dissolvidos em 5minutos, 47,2% foram dissolvidos em 10 minutos, 70,9% foramdissolvidos em 20 minutos e 78,0% foram dissolvidos em 30minutos. Essa incorporação mais preferencial desse aspectoda invenção também foi testada quanto ao seu perfilfarmacocinético em cães, em comparação com a formulaçãocomercial micronizada de Trichor® 54 mg (vide exemplo 3) eapresentou uma biodisponibilidade do metabólico ativo ácidofenofibrico que era mais de duas vezes maior na base "pormiligrama".
Um outro aspecto desta invenção abrange o método paratratar um paciente por níveis elevados de triglicérides,que consiste em administrar ao paciente uma composição defenofibrato que contém uma quantidade terapeuticamenteefetiva de fenofibrato que é dissolvido em mentol..Em umaincorporação, a droga é administrada como uma soluçãoviscosa em uma cápsula. Em uma incorporação, essa cápsula éuma cápsula de gelatina dura ou equivalente. Em umaincorporação preferencial a cápsula é selada com uma"cinta". Em uma outra incorporação preferencial a cápsula éuma cápsula de gel mole de material adequado. Em outraincorporação preferencial, a.solução da droga é adsorvidasobre um veiculo farmaceuticamente;aceitável e a droga éadministrada na forma de pó em um cápsula e, em ainda outraincorporação preferencial o pó é composto na forma de umcomprimido. Em uma incorporação desse aspecto, a composiçãode fenofibrato é dosada em um nivel de cerca de 5 mg defenofibrato a 50 mg de fenofibrato por dia, maispreferivelmente de cerca de 10 mg a cerca de 40 mg defenofibrato por dia e, mais preferivelmente ainda, de cercade 30 a cerca de 35 mg de fenofibrato por dia.
Um outro aspecto desta invenção abrange o método paratratar um paciente por niveis elevados de triglicérides queconsiste em administrar uma composição de fenofibrato queconsiste de uma quantidade terapeuticamente efetiva defenofibrato que é dissolvido em mentol e que consiste aindade pelo menos um agente ativo de superfície. Em .uma.incorporação a composição é administrada como uma soluçãoviscosa em uma cápsula. Em uma incorporação essa cápsula éuma cápsula de gelatina dura ou equivalente. Em umaincorporação preferencial a cápsula é selada por uma"cinta". Em outra incorporação preferencial, a cápsula éuma cápsula de gel mole de material adequado. Em outraincorporação preferencial, a solução da droga é adsorvidasobre um veiculo farmaceuticamente aceitável e a droga édosada como pó em uma cápsula e, em ainda outraincorporação preferencial, o pó é também composto na formade um comprimido. Em uma incorporação desse aspecto, acomposição de fenofibrato é dosada em um nível de cerca de5 mg de fenofibrato a 50 mg de fenofibrato por dia,' maispreferivelmente cerca de 10 mg a cerca de 40 mg defenofibrato por dia e, mais preferivelmente ainda, de cercade 30 a cerca de 35 mg de fenofibrato por dia.
Um outro aspecto desta invenção abrange o método paratratar um paciente por níveis elevados de triglicérides queconsiste em administrar uma composição de fenofibrato quecontém uma quantidade terapeuticamente efetiva defenofibrato que é dissolvido em PEG 1000 e Poloxâmero 407.Em uma incorporação a composição é administrada como umasolução viscosa em uma cápsula. Em uma incorporação essacápsula é uma cápsula de gelatina dura ou equivalente. Emuma incorporação preferencial, a cápsula é selada por uma"cinta". Em outra incorporação preferencial, a cápsula éuma cápsula de gel mole de material adequado. Em outraincorporação preferencial a solução da droga é adsorvidasobre um veículo farmaceuticamente aceitável e a droga édosada como pó em uma cápsula e, em ainda outraincorporação preferencial, o pó é·também composto na formade um comprimido. Em uma incorporação desse aspecto, acomposição de fenofibrato é dosada em um nível de cerca de10 mg de fenofibrato a 100 mg de fenofibrato por dia, maispreferivelmente de cerca de 30 mg a cerca de 70 mg defenofibrato por dia e, mais -preferivelmente ainda, cerca de65 mg de fenofibrato por dia.
Exemplos
Exemplo 1. Formulações de Fenofibrato em Mentol
Foram preparadas formulações aquecendo-se mentol atécerca de 60 °C, ao mesmo tempo em que se agitava e seacrescentavam os aditivos. A mistura foi agitada até todosos componentes se dissolverem para formar uma fusão. Depoisdisso, a fusão foi resfriada até cerca de 50°C, ofenofibrato foi adicionado e agitado enquanto se dissolvia;a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente edistribuída em cápsulas. As formulações feitas, na base"por cápsula", estão listadas na Tabela 1 e Tabela 2.
Tabela 1. Formulações de Fenofibrato em Mentol e Tween
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Tabela 2. FòrmulaçÕes de Fenofibrato em Mentol e Cremofor
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As formulações foram testadas quanto a suas características-de liberação de pequeno volume in vitro, em 50 ml. de 0,1NHCl, a 37 0C e a 150 rpm, usando-se o seguinteprocedimento:
III. Instrumentação (ou equivalente)
a. Sistema de Dissolução Automatizado consistindo de:Estação de Teste Hanson SR8 Plus
Controlador do Sistema Hanson Auto Plus MaximiserColetor de Frações Hanson Auto Plus MultiFill
b. Sistema de HPLC1 (High Performance Liquid Chromatography= Cromatografia Liquida de Alto Desempenho) consistindo de:bomba - Merck Hitachi L-7100
auto-injetor - Merck Hitachi L-7200forno de coluna - Merck Hitachi L-7300detector - Merck Hitachi L-7400
software de interface e integração - Merck Hitachi D-7000Procedimentos do Teste de Liberação
Equipamento: conjunto de 6 vasos, vasos de pequeno volume epás.
Meio: O,1 NHClVolume: 50 ml
Velocidade da Agitação: 150 RPMTemperatura: 37°C ± 0,5C .Preparação de 0,1 NHCl
Diluir 8,5 ml de HCl 37% para 1 litro com água purificadaProcedimento
Colocar uma cápsula pesada em cada vaso contendo 0,1 NHCl eoperar imediatamente o aparelho por 30 minutos.
A não ser quando especificado em contrário, amostras de 3ml são retiradas de cada vaso e imediatamente filtradasatravés de membranas de PTFE aos 15 e 30 minutos.
IV. Parâmetros para Análise
Coluna e Empacotamento: Hypersil ODS BDS, 150X4,6mm, 5mTemperatura da Coluna: AmbienteTemperatura do Injetor: Ambiente
Fase Móvel: 4 0:60 ácido fosfórico diluído: acetonitrilaDetector: UV a 286 mm
Volume da Amostra / Injeção: 10 μί
Solução para lavagem do injetor: 50:50 águapurificada:acetonitrila
0 pequeno volume foi escolhido como um modelo das condiçõesem um estômago em jejum. Os resultados desses testes sãomostrados na Tabela 3.
Tabela 3. Liberação in vitro de Fenofibratoem 50 ml de 0,1 NHCl
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Nessas condições, o fenofibrato micronizado nãoapresentou qualquer dissolução. A formulação 160,16apresentou os melhores resultados nessas condições demodelo. A faixa de valores para os 6 comprimidos foi de90,3% a 99,3% aos 15 minutos e 74,9 a 94,6 aos 30 minutos.
0 resultado ocasional de dissolução mais baixa em temposmais longos pode ter sido causado pela separação do mentorpara fora de estruturas semelhantes a micela formadasespontaneamente que se acreditava que ajudassem nadissolução, e a subseqüente precipitação de parte domaterial.
Exemplo 2. Formulações de Fenofibratoem uma Mistura SurfactantePolietileno glicol (PEG 1000) e poloxâmero 407 foramaquecidos até 60°C ao mesmo tempo em que eram agitados.Acrescentou-se fenofibrato e a agitação continuou até quetudo se dissolver. A fusão foi distribuída em cápsulas edeixou-se resfriar.
Tabela 4. Formulações de Fenofibrato com PEG e Poloxâmero
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Essas duas formulações foram testadas, juntamente comfenofibrato micronizado sem tratamento, quanto a sualiberação in vitro em um aparelho para testes de dissoluçãoUSP tipo II, usando-se 900 ml de água contendo 0,5% de SLSá temperatura de 370C e a 50 rpm. 0 conteúdo de fenofibratodas soluções foi determinado por HPLC, conforme descriçãoacima. Os resultados são mostrados na Tabela 5.
Tabela 5. Liberação Cumulativa de Fenofibratoem 900 ml de SLS a 0,5%
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Exemplo 3. Farmacocinética em Cães In Vivo
Duas formulações foram preparadas conforme mostra aTabela 6. MAZ118 tem a mesma formulação que a 160,16 doExemplo 1. A formulação 107, 69 é baseada em PEG 1000,Poloxâmero 407, como as formulações do Exemplo 2, com oacréscimo de uma pequena quantidade' (1%) de ducosato desódio e sorbitol como veiculo sólido. Em ambos os casos ofenofibrato está em solução na formulação.
Tabela 6. Formulações Usadas no Teste
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Produção de MAZ118
Um reator de vidro de parede dupla foi aquecido a65°C. 50 gramas de mentol (EP) , 170 gramas de Tween 80(Uniqema) e 20 gramas de Ducosato de Sódio (USP) foramacrescentados no reator. A mistura foi agitada a 200. rpmaté que uma solução de fusão se formou. 20 gramas deFenofibrato (Chemagis Ltd.) foram acrescentados à fusãoacima e agitou-se a 2 00 rpm até que se efetuasse adissolução total. A solução foi resfriada até 30°C.
Cápsulas tamanho "0" foram preenchidas com 130 mg ± 7 mg dasolução de fusão. A solução esfriou tornando-se um liquidoviscoso. Descobriu-se que as cápsulas tinham 10,5 mg ± 3,9%RSD de fenofibrato em um liquido viscoso.
Produção de 107,69
Um reator de vidro foi aquecido até 65°C. 1,0 grama deGelucire 33/01 (Gattefosse) , 1,0 grama de PEG 1000 (NF) ,1,5 grama de Poloxâmero 407 (BASF) e 1,0 grama de Ducosatode Sódio (USP) foram acrescentados no reator. A mistura foiagitada a ~200 rpm, até se formar uma solução de fusão. 1,5grama de fenofibrato' (Chemagis Ltd.) foi acrescentado àfusão acima e agitou-se a -200 rpm até se realizar adissolução total. 10,0 gramas de Sorbitol (NF) foramacrescentados à fusão, a mescla foi bem misturada eresfriada. Comprimidos de 7 mm de diâmetro, pesando 100 mgcada, foram prensados à mão em uma prensa de punção simplesManesty F3 para comprimidos. Cada comprimido continha 9,9mg de fenofibrato.
A dissolução in vitro dessas duas formulações, bemcomo da formulação 160,16 foi conduzida como segue:
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0 conteúdo de fenofibrato das amostras foi determinadopor HPLC conforme exposto acima.
Os resultados do teste de dissolução são mostrados naTabela 7.
Tabela 7. % de Dissolução Cumulativa do Fenofibrato
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n.m. = não medido
Teste de Farmacocinética em Cães
0 teste foi conduzido como um estudo comparativo debiodisponibilidade, triplo-cruzado, de dose única,randomizado, de rótulo aberto. 0 estudo foi configuradopara determinar a AUC0-t, AUCinf, Cmax, Tmax e ti/2 para cadaformulação. 0 grupo da amostra foi constituído por 6 cãesbeagle (cinco fêmeas e um macho, pesando cerca de 10 kgcada um). A cada cão foi administrado um de trêstratamentos. O primeiro tratamento, tratamento A, consistiuem administrar uma cápsula de gelatina dura contendo 10 mgda formulação de fenofibrato MAZll8; o segundo tratamento,tratamento B, consistiu em administrar 1 comprimido de 54mg de fenofibrato Trichor® (Abbott Laboratories), e oterceiro tratamento, tratamento C, consistiu em administraruma cápsula de gelatina dura contendo 10 mg da formulação107, 69 de fenofibrato. A cada cão foi administrada umaúnica dose oral com 10 ml de água. Após duas semanas paralimpeza, os cães foram cruzados para um dos outrostratamentos.
Foram coletadas amostras de sangue em tubos contendoEDTA antes da dosagem e a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 6, 8 e 24horas após a dosagem. As amostras foram analisadas quantoao ácido fenofíbrico em plasma, usando-se um métodoLC/MS/MS validado para a faixa de 5a 100 ng/ml.
Resultados
As Tabelas 8 e 9 mostram os parâmetrosfarmacocinéticos individuais e médios para cada uma dasduas sessões de teste (Ae C) , em comparação com a sessãode referência (B).
Tabela 8. Parâmetros Farmacocinéticos Individuais e Médiospara Ácido Fenofibrico em Plasma, para Comparação entreMAZl18 10 mg e Trichor® 54 mg
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Tabela 9. Parâmetros Farmacocinéticos Individuais e Médiospara Ácido Fenofibrico em Plasma, para Comparação entre aFormulação 107, 69 10 mg e Trichor® 54" mg
<table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table>
A Tabela 8 mostra que a AUC0-t média para MAZ118 foi4923 (ng*hr/ml) ou 492 (ng*hr/ml) por miligrama, ao passoque a AUC0-t média para Trichor® foi 5716 . (ng*hr/ml) ou 106(ng*hr/ml) por miligrama. A biodisponibilidade daformulação de 10 mg, conforme expressa pela AUC, foi 8 6% dabiodisponibilidade de Trichor® 54 mg. Numa base "pormiligrama", a formulação de teste 'MAZl18 foi 4,6 vezes maisdisponível. Os valores correspondentes relativos a AUCinfpara as amostras onde uma meia vida terminal (ti/2) pode sercalculada mostraram que a formulação de teste MAZ118 foi5,2 vezes mais efetiva que o Trichor® na base "pormiligrama" (630(ng*hr/ml) por mg, em comparação com 121(ng*hr/ml) por mg) . A média das· razões de AUCinf individuaismostra que a formulação de teste MAZ118 10 mg tem 90% dabiodisponibilidade do Trichor® 54 mg. A Cmax média paraMAZl18 foi 1344,3 (ng/ml) ou 134 (Ng/ml) por mg, ao passoque a Cmax média para Trichor® foi 1330, 9 (ng/ml) ou. 24,6(ng/ml) por mg. Os valores para o Tmax médio foramsemelhantes, 0,9 hr para a formulação de teste e 0,8 hrpara a referência. A meia vida de eliminação terminal foisemelhante para cada formulação, sendo 12,3 horas para aformulação do teste e 13,4 horas para a formulação dereferência, Trichor®. A variabilidade da formulação deteste MAZ118, conforme expressa por %CV, foi mais baixa doque na formulação de referência para ambos os parâmetros deAUC e para o parâmetro de Cmax.
A Tabela 9 mostra que a AUC0-t média para a formulação107,69 foi 2603 (ng*hr/ml) ou 260 (ng*hr/ml) por miligrama,ao passo que a AUC0-t média para Trichor® foi 5716(ng*hr/ml), ou 106 (ng*hr/ml) por miligrama. Abiodisponibilidade da formulação de 10 mg, conformeexpressa por AUC foi de 46% da biodisponibilidade deTrichor© 54 mg. Numa base "por miligrama", a formulação deteste 107,69 foi 2,4 vezes mais disponível. Os valorescorrespondentes para AUCinf para as amostras onde uma meia-vida terminal (ti/2) pode ser calculada mostrou que aformulação de teste 107,69 foi 2,7 vezes mais efetiva que oTrichor® na base "por miligrama"· (328 (ng*hr/ml) por mg, emcomparação com 121 (ng*hr/ml) por mg). A média das razõesde AUCinf individuais mostra que a formulação de teste107, 69 10 mg tem 47% da biodisponibilidade de Trichor® 54mg. A Cmax média para a formulação 107,69 foi 616,2 (ng/ml)ou 62 (ng/ml) por mg, ao passo que a Cmax média paraTrichor® foi 1330, 9 (ng/ml) ou 24,6 (ng/ml) por mg. Osvalores para Tmax médio foram semelhantes, 0,6 hr para aformulação do teste e 0,8 hr para a referência. A meia-vidade eliminação terminal foi semelhante para cada formulação,sendo 10,9 horas para a formulação de teste e 13,4 horaspara a formulação de referência, Trichor®. A variabilidadeda formulação de teste 107,69, conforme expressa por %CV,foi mais baixa do que a da formulação de referência, paratodos os parâmetros de farmacocinética medidos.
Conclusão:
Mostrou-se que ambas as formulações de teste são maisbiodisponíveis do que a referência numa base "pormiligrama". A formulação 107,69, uma forma solubilizada defenofibrato, foi cerca de 2,5 vezes mais biodisponível doque a referência. A formulação MAZll8, uma formasolubilizada de fenofibrato que. contém mentol e umsurfactante, foi cerca de 5 vezes mais biodisponível nabase "por miligrama".

Claims (56)

1 Uma composição caracterizada por consistir defenofibrato ou.um outro fibrato, e pelo menos um excipientefarmacêutico, sendo que a composição tem uma dissolução de(a) pelo menos cerca de 80% em cerca de 15 minutos,conforme medida usando-se um método de lâmina rotativa a-150 rpm, em 50 ml de um meio de dissolução composto de 0,1NHCl, a 37°C;(b) pelo menos cerca de 90% em cerca de 15 minutos,conforme medida usando-se um método de lâmina rotativa a 50rpm, em 500 ml de um meio de dissolução constituído porágua com 0,5% de lauril sulfato de sódio, a 37°C;(c) pelo menos cerca de 40% em cerca de 15 minutos,conforme medida usando-se um aparelho para testes dedissolução USP tipo II e usando-se 900 ml de água contendo-0,5% de lauril sulfato de sódio, a 37°C e a 50 rpm;(d) pelo menos cerca de 80% em cerca de 30 minutos,conforme medida usando-se um aparelho para testes UUSP tipoII, usando-se 900 ml de água contendo 0,5% de laurilsulfato de sódio, a 37°C e a 50 rpm.
2. Uma composição caracterizada. por consistir defenofibrato, sendo que quando a composição é administrada aum cão de aproximadamente 10 kg, ela mostra qualquer um dosseguintes ou todos os seguintes:(a) obtém-se uma biodisponibilidade oral baseada em AUC depelo menos três vezes a do produto Trichor 54 mg, numa basepor miligrama;(b) com uma dose de cerca de 10 mg, obtém-se uma AUC0-t deácido fenofíbrico de 3414 a 7662 ng*hr/ml;(c) com uma dose de cerca de 10 mg, obtém-se uma AUC0-tmédia de ácido fenofíbrico de cerca de 4923 ng*hr/ml;(d) com uma dose de cerca de 10 mg, obtém-se uma AUC0-t deácido fenofíbrico de 341 a 766 ng*hr/ml por mg;(e) com uma dose de cerca de 10 mg, obtém-se uma AUC0-tmédia de ácido fenofibrico de cerca de 492 ng*hr/ml por mg;(f) com uma dose de cerca de 10 mg, obtêm-se uma Cmax deácido fenofibrico de pelo menos cerca de 800 ng/ml e umaCmax média de cerca de 1300 ng/ml;(g) obtém-se uma biodisponibilidade oral baseada na AUC depelo menos 2 vezes a do produto Trichor 54 mg numa base pormiligrama.(h) com uma dose de cerca de 10 mg, obtém-se uma AUC0-t deácido fenofibrico de 2070 a 3242 ng*hr/ml;(i) com uma dose de cerca de 10 mg, obtém-se uma AUC0-tmédia de ácido fenofibrico de cerca de 2604 ng*hr/ml;.(j) com uma dose de cerca de 10 mg, obtém-se uma AUC0-t deácido fenofibrico de 207 a 324 ng*hr/ml por mg;(k) com uma dose de cerca de 10 mg, obtém-se uma AUC0-tmédia de ácido fenofibrico de cerca de 260 ng*hr/ml por mg;oud) com uma dose de cerca de 10 mg, obtêm-se uma Cmaxde ácido fenofibrico de pelo menos cerca de 400 ng/ml e umaCmax média de cerca de 600 ng/ml.
3. A composição da reivindicação 1, caracterizada, pelofenofibrato ou outro fibrato estar em associação intima commentol.
4. A composição da reivindicação 3, ; caracterizada porconsistir ainda de pelo menos um agente ativo desuperfície.
5. A composição da reivindicação 4, caracterizada porpelo menos um agente ativo de superfície consistir deducosato de sódio e Tween 80.
6. A composição da reivindicação 4, caracterizada pelacomposição ter uma dissolução de(a) pelo menos cerca de 10%,(b) pelo menos cerca de 30%(c) pelo menos cerca de 80%, ou(d) entre pelo menos cerca de 10% e pelo menos cerca de-80%,em 15 minutos, conforme medida . usando-se um método delâmina rotativa a - 150 rpm, em 50 ml de um meio dedissolução composto de 0,1 NHC1, a 37°C; ou(e) pelo menos cerca de 70% em 5 minutos, conforme medidausando-se um aparelho para testes de dissolução USP tipo IIa 50 rpm, em 500 ml de lauril sulfato de sódio a 0,5% em;água, a 37°C.
7. A composição da reivindicação 2, caracterizada pelofenofibrato estar em associação intima com mentol.. -
8. A composição da reivindicação 7, caracterizada porconsistir adicionalmente de pelo menos um agente ativo desuperfície.
9. A composição da reivindicação 8, caracterizada porpelo menos um agente ativo de superfície consistir deducosato de sódio e Tween 80.
10. A composição da reivindicação 8, caracterizada pelacomposição ter uma dissolução de(a) pelo menos cerca de 10%,(b) pelo menos cerca de 30%,(c) pelo menos, cerca de 80%, ou(d) entre pelo. menos cerca de 10% e pelo menos cerca de 80%,em 15 minutos, conforme medida usando-se um método/ delâmina rotativa a 150 rpm, em 50 ml de um meio de.dissolução composto de 0,1 NHClr a 37°C; ou(e) pelo menos cerca de 70% em 5 minutos, conforme medidausando-se um aparelho para testar dissolução USP tipo II, a:-50 rpm, em 500 ml de lauril sulfato de sódio em. água, a 37'C.
11. A composição da reivindicação 9, caracterizada pelo.fenofibrato ser pelo menos parcialmente dissolvido nomentol.
12. A composição: de qualquer-uma das reivindicações de 5 a-11, caracterizada pela composição ser na forma de umasolução.
13. A composição de qualquer uma das reivindicações de 5 a-11, caracterizada pela composição ser adsorvida sobre umveiculo farmaceuticamente aceitável.
14. A composição da reivindicação 13, caracterizada peloveiculo farmaceuticamente aceitável ser selecionado entresacarose, lactose, sorbitol, manitol, amido, celulose,celulose microcristalina e fosfato de cálcio.
15. A composição da reivindicação 9, caracterizada . porconsistir de cerca de 7,7% de fenofibrato, cerca de 19,2%de mentol, cerca de 7,7% de ducosato de sódio e cerca de-65,4% de Tween 80.
16. A composição da. reivindicação 15, caracterizada, por:(a) pelo menos cerca de 90% . do fenofibrato contido nacomposição serem dissolvidos em. 15 minutos quando acomposição é testada em um teste de liberação de droga depequeno volume, de 50 ml de 0,1.NHCl, a 37°C e 150 rpm; .ou.(b) pelo menos cerca de 75% do fenofibrato contido nacomposição serem dissolvidos em 5 minutos, quando acomposição é testada em um método de pás com 500 ml delauril sulfato de sódio a 0,5% em água, a 370C e 50 rpm; ouc) pelo menos cerca de 90% do fenofibrato contido nacomposição serem dissolvidos em 10 minutos, quando acomposição é testada em um método de pás com 500 ml delauril sulfato de sódio a 0,5% em água, a 37°C e 50 rpm. :
17. A composição da reivindicação 9, caracterizada porconsistir de cerca de 25,2% de fenofibrato, cerca de 23,4%de mentol, cerca de.11,7% de ducosato de sódio e cerca. de-39,7% de Tween 80.
18. A composição da reivindicação 17, caracterizada porpelo menos cerca de 10% do fenofibrato contido nacomposição serem dissolvidos em 15 minutos, quando acomposição é testada em um teste de liberação de droga depequeno volume, de 50 ml de 0,1 NHCl, a 37°C e 150 rpm.
19. A composição da reivindicação 9, caracterizada porconsistir de 20,5% de fenofibrato, cerca de 37,9% dementol, cerca de 9,5% de ducosato de sódio e cerca de 32,2%de Tween 80.
20. A composição da reivindicação 19, caracterizada porpelo menos 30% do fenofibrato contido na composição seremdissolvidos em 15 minutos, quando a composição é testada emum teste de liberação de droga de pequeno volume, de 50 mlde 0,1 NHCl, a 37°C e 150 rpm.
21. A composição da reivindicação 8, caracterizada porconsistir de cerca de 12,4% de fenofibrato, cerca de 18,4%de mentol e cerca de 69,1 de Tween 80.
22. A composição da reivindicação 21, caracterizada porpelo menos cerca de 10% do fenofibrato contido nacomposição serem dissolvidos em 15 minutos, quando acomposição é testada em um teste de liberação de droga depequeno volume, de 50 ml de 0,1 NHCl a 37°C e 150 rpm.
23. A composição da reivindicação 8, caracter i z-ada porconsistir de cerca de 12,4% de fenofibrato, cerca de 18,4%de mentol e cerca de 69,1% de Cremofor.
24. A composição da reivindicação 23, caracterizada porpelo menos cerca de 15% do fenofibrato contido nacomposição serem dissolvidos em 15 minutos, quando acomposição é testada em um teste de liberação de droga depequeno volume, de 50 ml de 0,1 NHC1, a 37°C e 150 rpm.
25. A composição da reivindicação 9, caracterizada porconsistir de cerca de 10,9% de fenofibrato, cerca de 16,2%de mentol, cerca de 8,1%· de ducosato de sódio, cerca de-60,7% de Cremofor e cerca de 4,0% de glicerina.
26. A composição da reivindicação 25, caracterizada porpelo menos cerca de 15% do fenofibrato contido nacomposição serem dissolvidos em 15 minutos quando acomposição é testada era um teste de liberação de droga depequeno volume, de 50 ml de 0,1 NHC1, a 370C e 150 rpm.
27. Um método para preparar uma composição dareivindicação 8, caracterizado por consistir em misturarpelo menos um agente ativo de superfície e fenofibrato commentol fundido, até que pelo menos parte do fenofibrato sedissolva no mentol fundido.
28. O método da reivindicação 27, caracterizado porconsistir ainda em distribuir a composição em cápsulas.
29. 0 método da reivindicação. 28, caracterizado pelascápsulas serem de gelatina dura ou cápsulas equivalentes deorigem vegetal.
30. O método da reivindicação 28, caracterizado pelascápsulas serem adicionalmente seladas pela aplicação decintas.
31. 0 método da reivindicação 28, caracterizado pelascápsulas, serem cápsulas de gel mole.
32. O método da reivindicação 27, caracterizado pelamistura de fusão de mentol ser adicionalmente adsorvidasobre um veículo farmaceuticamente aceitável.
33. 0 método da reivindicação 32, caracterizado peloveiculo farmaceuticamente aceitável ser selecionado em umgrupo que consiste de sacarose, lactose, sorbitol, manitol,amido, celulose, celulose microcristalina, fosfato decálcio e misturas dos mesmos.
34. O método da reivindicação 27, caracterizado pelacomposição ser colocada em cápsulas ou adicionalmenteprocessada em comprimidos.
35. Um método para tratar um nível elevado detriglicérides em um paciente, caracterizado por consistirem administrar a composição de qualquer uma dasreivindicações de 1 a 10 ao paciente.
36. 0 método da reivindicação 35, caracterizado por umadose de fenofibrato de 5 a 50 mg por dia ser administradaao paciente.
37. A composição da reivindicação 1, caracterizada pelofenofibrato ou outro fibrato estar em associação intima comum polietileno glicol e um poloxâmero.
38. A composição da reivindicação 37, caracterizada pelopolietileno glicol ser um liquido em temperatura ambiente.
39. A composição da reivindicação 37, caracterizada pelopolietileno glicol ser um sólido em temperatura ambiente,tendo um ponto de fusão de até cerca de 70°C.
40. A composição da reivindicação 37, caracterizada pelopolietileno glicol ser PEG 1000 e o poloxâmero serPoloxâmero 407.
41. A composição da reivindicação 40, caracterizada porconsistir em cerca de 5% a" cerca de 50% do peso defenofibrato, cerca de 5% a cerca de 50% do peso de PEG 1000e cerca de 5% a cerca de 70% do peso de Poloxâmero 407.
42. A composição da reivindicação 2, caracterizada pelofenofibrato estar em associação intima com um polietilenoglicol e um poloxâmero.
43. A composição da reivindicação 42, caracterizada pelopolietileno glicol ser um liquido em temperatura ambiente.
44. A composição da reivindicação 42, caracterizada pelopolietileno glicol ser um sólido em temperatura ambiente,tendo um ponto de fusão de até cerca de 70°C.
45. A composição de reivindicação 42, caracterizada pelopolietileno glicol ser PEG 1000 e o poloxâmero serPoloxâmero 407.
46. A composição da reivindicação 45, caracterizada porconsistir em cerca de 5% a cerca de 50% do peso defenofibrato, cerca de 5% a cerca de 50% do peso de PEG 1000e cerca de 5% a cerca de 7 0% do peso de Poloxâmero 4 07.
47. A composição da reivindicação 40, caracterizada porconsistir em(a) cerca de 12,4% do peso de fenofibrato, cerca de 18,4%do peso de PEG 1000 e cerca de 69,1% do peso de Poloxâmero-407; ou(b) cerca de 35,1% do peso de fenofibrato, cerca de 32,5%do peso de PEG 1000 e cerca de 32,5% do peso de Poloxâmero-407; ou(c) cerca de 9,9% do peso de -fenofibrato, cerca de 6,6% dopeso de PEG 1000, cerca de 9,9% do peso de Poloxâmero 407;cerca de 1,0% do peso de ducosato de sódio, cerca de 6,6%do peso de Gelucire (33/01) e cerca de 66,0% do peso desorbitol, em que o fenofibrato, o PEG 1000, o Poloxâmero-407, o ducosato de sódio e o Gelucire são adsorvidos sobreo sorbitol.
48. A composição da reivindicação 45, caracterizada porconsistir de(a) cerca de 12,4% do peso de fenofibrato, cerca de 18,4%do peso de PEG 1000 e cerca de . 69,1% do peso de Poloxâmero-407; ou(b) cerca de 35,1% do peso de fenofibrato, cerca de 32,5%do peso de PEG 1000, e cerca de 32,5% do peso de Poloxâmero-407.; ou(c) cerca de 9,9% do peso de fenofibrato, cerca de 6,6% dopeso de PEG 1000, cerca de 9,9% do peso de Poloxâmero 407,cerca de 1,0% do peso de ducosato de sódio, cerca de 6, 6%do peso de Gelucire (33/01) e cerca de. 66% do peso desorbitol, em que o fenofibrato, o PEG 1000, o Poloxâmero-407, o ducosato de sódio e o Gelucire são adsorvidos sobreo sorbitol.
49. Um método para preparar uma composição dareivindicação 37 ou 42, caracterizado por consistir emmisturar fenofibrato com um polietileno glicol fundido epoloxâme ro fundido até que pelo menos parte do fenofibratose dissolva.
50. O método da reivindicação 49, caracterizado porconsistir adicionalmente em distribuir a composição emcápsulas.
51. O método da reivindicação 50, caracterizado pelascápsulas serem cápsulas de gelatina dura ou cápsulasequivalentes de origem vegetal.
52. 0 método da reivindicação 51, caracterizado pelascápsulas serem' adicionalmente seladas pela aplicação decintas.
53. 0 método da reivindicação 50, caracterizado pelascápsulas serem cápsulas de gel mole.
54. O método da reivindicação 49, caracterizado pelacomposição ser colocada em cápsulas ou adicionalmenteprocessada em comprimidos.
55. Um método para tratar um nível elevado detriglicérides em um paciente, caracterizado por consistirem administrar a composição de qualquer uma dasreivindicações 1, 2 e de 37 a 4 8 ao paciente.
56. O método da reivindicação 55, caracterizado por umadose de fenofibrato de cerca de 10 a 100 mg por dia seradministrada ao paciente.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA06003813A (es) * 2003-10-10 2006-06-14 Lifecycle Pharma As Forma solida de dosificacion que comprende un fibrato y una estatina.
US9173847B2 (en) * 2003-10-10 2015-11-03 Veloxis Pharmaceuticals A/S Tablet comprising a fibrate
JP5069001B2 (ja) * 2003-10-10 2012-11-07 ベロクシス ファーマシューティカルズ エー／エス フィブラートを含む固体投与形態
US7569612B1 (en) 2006-08-21 2009-08-04 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods of use of fenofibric acid
JP2013047282A (ja) * 2006-08-31 2013-03-07 Aska Pharmaceutical Co Ltd フェノフィブラート含有組成物
JP5186159B2 (ja) * 2006-08-31 2013-04-17 あすか製薬株式会社 フェノフィブラート含有組成物
WO2008104852A2 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions comprising adsorbate of fenofibrate
CN102238941A (zh) * 2008-09-17 2011-11-09 迈兰实验室公司 颗粒、制备它们的方法和包含它们的药物产品
US8632846B2 (en) * 2010-09-17 2014-01-21 Medtronic Vascular, Inc. Apparatus and methods for loading a drug eluting medical device
JP6149865B2 (ja) * 2011-12-14 2017-06-21 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー フェノフィブラートのための強化された溶解速度を備えたウェーハ及びカプセル製剤
WO2014091318A1 (en) 2012-12-11 2014-06-19 Lupin Atlantis Holdings, S.A. Reduced dose pharmaceutical compositions of fenofibrate

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2627696B1 (fr) * 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
US5545628A (en) * 1995-01-10 1996-08-13 Galephar P.R. Inc. Pharmaceutical composition containing fenofibrate
FR2730231B1 (fr) * 1995-02-02 1997-04-04 Fournier Sca Lab Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique
FR2737121B1 (fr) * 1995-07-27 1997-10-03 Cl Pharma Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate et leurs applications
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US6814977B1 (en) * 1998-12-18 2004-11-09 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6368622B2 (en) * 1999-01-29 2002-04-09 Abbott Laboratories Process for preparing solid formulations of lipid regulating agents with enhanced dissolution and absorption
US6383517B1 (en) * 1999-01-29 2002-05-07 Abbott Laboratories Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption
US6719999B2 (en) * 1999-03-31 2004-04-13 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6372251B2 (en) * 1999-06-11 2002-04-16 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
FR2795961B1 (fr) * 1999-07-09 2004-05-28 Ethypharm Lab Prod Ethiques Composition pharmaceutique contenant du fenofibrate micronise, un tensioactif et un derive cellulosique liant et procede de preparation
ATE329579T1 (de) * 1999-11-12 2006-07-15 Abbott Lab Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin
EP1255565A1 (de) * 2000-01-13 2002-11-13 MERCK PATENT GmbH Pharmazeutische zubereitungen enthaltend 2-pyrrolidon als lösungsvermittler
DE60129573T2 (de) * 2000-09-20 2008-04-17 Jagotec Ag Verfahren zur sprühtrocknung von zusammensetzungen enthaltend fenofibrat
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US6878693B2 (en) * 2001-09-28 2005-04-12 Solubest Ltd. Hydrophilic complexes of lipophilic materials and an apparatus and method for their production
EP2087882A1 (en) * 2002-03-26 2009-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Drug microparticles
US20040005339A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Shojaei Amir H. Formulations of fenofibrate and/or fenofibrate derivatives with improved oral bioavailability
EP1596832A2 (en) * 2003-02-20 2005-11-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Menthol solutions of drugs
US20050096391A1 (en) * 2003-10-10 2005-05-05 Per Holm Compositions comprising fenofibrate and rosuvastatin
JP5069001B2 (ja) * 2003-10-10 2012-11-07 ベロクシス ファーマシューティカルズ エー／エス フィブラートを含む固体投与形態
US9173847B2 (en) * 2003-10-10 2015-11-03 Veloxis Pharmaceuticals A/S Tablet comprising a fibrate
MXPA06003813A (es) * 2003-10-10 2006-06-14 Lifecycle Pharma As Forma solida de dosificacion que comprende un fibrato y una estatina.
US20050096390A1 (en) * 2003-10-10 2005-05-05 Per Holm Compositions comprising fenofibrate and pravastatin
WO2006037348A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Lifecycle Pharma A/S Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate and a statin

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