WO2014119614A1

WO2014119614A1 - ソフト錠経口投与製剤

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Publication number: WO2014119614A1
Application number: PCT/JP2014/051939
Authority: WO
Inventors: 健二郎古閑; 展司吉川; 義孝西原; 鈴木　智也
Original assignee: 宏輝システムズ株式会社
Priority date: 2013-01-30
Filing date: 2014-01-29
Publication date: 2014-08-07
Also published as: WO2014118997A1

Abstract

消化管からの吸収性および肝臓への分布性に優れ、服用が容易かつ消化管内において容易に溶解するグリチルリチン酸および／またはその塩の経口投与製剤を提供することを課題とする。本発明は、グリチルリチン酸および／またはその塩、多価アルコールを含む前記グリチルリチン酸および／またはその塩を溶解し得る溶媒、並びにゲル化剤を含むソフト錠経口投与製剤であって、前記多価アルコールは、前記溶媒に対して３０～７３重量％含まれる、ソフト錠経口投与製剤を提供する。

Description

ソフト錠経口投与製剤

　本発明は、グリチルリチン酸および／またはその塩の消化管吸収性並びに肝臓その他臓器への移行性を高めた経口製剤に関する。また、服用が容易かつ消化管内において容易に溶解する多価アルコール基剤によるグリチルリチン酸および／またはその塩の経口製剤に関する。

　グリチルリチン酸およびその誘導体、またはそれらの塩は、単独で、またはアミノ酸などと配合され、各種の薬理作用、例えば抗コルチゾン作用、脱コレステロール作用、抗アレルギー作用、抗炎症作用、解毒作用、胃潰瘍修復作用、抗慢性肝炎作用が知られている。慢性肝炎治療用には、主に静脈注射剤が使用されている。ところで、慢性肝炎治療の場合、比較的長期にわたって多量の薬剤を投与しなければならない。そのため、静脈注射による投与では、一回につき、20mlのアンプル数本をまとめて100ml程度にしたものが、点滴されている。この投与方法では、患者に疼痛を与えるばかりでなく、投与が連日かつ長期にわたるため、注射部位の組織に肥厚を生じさせるという問題もあった。

　そこで、グリチルリチン酸を主薬とする経口製剤がこれらの問題点を解決する最善の手段となるのであるが、現在市販されているグリチルリチン酸経口製剤は、消化管からの低い吸収性、消化管内での酵素による分解等のため、血中への移行性に問題があることが報告されている。そのため、慢性肝炎の場合、薬剤の作用部位である肝臓への分布も僅かと推測される。それゆえ、グリチルリチン酸の消化管からの吸収を高めるための製剤化検討が、従来数多く行われてきた。

　例えば、グリチルリチン酸経口製剤に代わる剤型として、坐剤に関してはウイテブゾールや、ラブラゾールなど界面活性剤を配合したものが報告されている。グリチルリチン酸の生物学的有効性（BA）に関しては、最大で50%を超える事例（特許文献１）もあり、その有用性が期待された。

　しかしながら、注射剤ほどではないにしても、坐剤の長期投与には不満を訴える患者が多く、かつ配合されている界面活性剤による直腸への傷害も無視できない。やはり長期投与においては経口製剤が望まれている。ちなみに、グリチルリチン酸を経口製剤とすることに関しては、吸収促進を図っての界面活性剤や有機酸の添加、吸収部位としての下部消化管まで直接薬物を到達させるための腸溶性被膜による被覆製剤化が試みられてきた。

　ところが、これらの製剤でも、注射剤に比べると、体内へのグリチルリチン酸の充分な吸収が認められていない。最良の事例（特許文献２）においても、投与したグリチルリチン酸およびその塩の吸収率は、6%以下であった。また、血中濃度を指標とした場合、吸収を示した動物種は犬に限られており、試験に頻繁に用いるラットあるいはマウスなどのげっ歯類では低い吸収性であった。さらに、これら事例において比較的好成績を収めた製剤では、界面活性剤が用いられている。界面活性剤による消化管への傷害は、直腸における場合と同様に問題となる。よって、長期投与を考慮した製剤においては、できるだけこれらを使用しないことが望まれる。

特開平３－１２３７３１特開平１０－２２６６５０

　以上の点から、本発明の目的は、消化管からの吸収性および肝臓への分布性に優れ、服用が容易かつ消化管内において容易に溶解するグリチルリチン酸および／またはその塩の経口投与製剤を提供することである。

　本発明者は上記課題を解決するために鋭意検討を行った。その結果、グリチルリチン酸および／またはその塩、特定の比率で多価アルコールを含むグリチルリチン酸および／またはその塩を溶解し得る溶媒、並びにゲル化剤を含む製剤とすることにより、グリチルリチン酸および／またはその塩の消化管からの吸収性および肝臓への分布性に優れ、製剤の服用が容易かつ消化管内において容易に溶解することを見出した。すなわち、上記の課題に合致したグリチルリチン酸および／またはその塩の経口投与製剤が達成されることを知見し、本発明を完成した。

　すなわち、本発明は以下を提供する。
＜１＞　グリチルリチン酸および／またはその塩、
　多価アルコールを含む前記グリチルリチン酸および／またはその塩を溶解し得る溶媒、並びに
　ゲル化剤を含むソフト錠経口投与製剤であって、
　前記多価アルコールは、前記溶媒に対して３０～７３重量％含まれる、ソフト錠経口投与製剤。
＜２＞　前記多価アルコールが、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールから選択される１種または２種以上である、＜１＞に記載のソフト錠経口投与製剤。
＜３＞　前記グリチルリチン酸の塩が、グリチルリチン酸・２ナトリウム塩、グリチルリチン酸・２カリウム塩およびグリチルリチン酸・モノアンモニウム塩から選択される１種または２種以上である、＜１＞または＜２＞に記載のソフト錠経口投与製剤。
＜４＞　前記ゲル化剤が、ゼラチン、寒天および増粘多糖類から選択される１種または２種以上である、＜１＞～＜３＞のいずれかに記載のソフト錠経口投与製剤。
＜５＞　前記グリチルリチン酸および／またはその塩を製剤全体に対して４．５～２０重量％、
　前記多価アルコールを含む前記グリチルリチン酸および／またはその塩を溶解し得る溶媒を製剤全体に対して２０～８５重量％、並びに
　前記ゲル化剤を製剤全体に対して５～８０重量％、
　含む、＜１＞～＜４＞のいずれかに記載のソフト錠経口投与製剤。
＜６＞　さらに、Ｌ－アルギニン、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素カリウムから選択される１種または２種以上の溶媒の補助剤を含む、＜１＞～＜５＞のいずれかに記載のソフト錠経口投与製剤。
＜７＞　前記製剤の形状が、直径０．５～８．０ｍｍの球形である、＜１＞～＜６＞のいずれかに記載のソフト錠経口投与製剤。

図１は参考例１の実験結果を示すグラフである。図２は実施例１の実験結果を示すグラフである。図３は実施例１の実験結果を示すグラフである。図４は実施例２の実験結果を示すグラフである。

　以下、本発明の実施の形態について、説明する。　本発明は、グリチルリチン酸および／またはその塩、
　多価アルコールを含む前記グリチルリチン酸および／またはその塩を溶解し得る溶媒、並びに
　ゲル化剤を含むソフト錠経口投与製剤であって、
　前記多価アルコールは、前記溶媒に対して３０～７３重量％含まれる、ソフト錠経口投与製剤に関する。

　「ソフト錠」または「ソフト錠剤」とは、従来にはない剤形であり、有効成分を含有する混合液からそのまま錠剤に成形固形化されたものであり、体温で溶融するようなゲルからなるものである。これは、カプセル剤とは異なり、外皮部分と内容物から成り立つ製剤ではなく、これらが一体化したものである。また、製剤カテゴリーとして、「経口ゼリー剤」があるが、流動性が無いものの柔らかいゲルであり、成形固形化されたソフト錠とは相違する。また、漢方で適用のある「丸剤」は、固体であり、体温で溶融するようなゲルからなるソフト錠とは相違する。

（グリチルリチン酸および／またはその塩）
　本発明のソフト錠経口投与製剤において、グリチルリチン酸および／またはその塩を製剤全体に対して通常４．５～２０重量％、好ましくは８～１８重量％、より好ましくは１２～１６重量％含む。グリチルリチン酸および／またはその塩が過剰であると含有量増加に伴う効果がプラトーに達する可能性があり、少なすぎると十分な効果が得られない可能性がある。

　本発明のソフト錠経口投与製剤における主薬のグリチルリチン酸の塩としては、医薬として供されるものであればよく、例えばアルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、N-メチル-D-グルカミン等）の塩があげられる。特に、グリチルリチン酸・２ナトリウム塩、グリチルリチン酸・２カリウム塩またはグリチルリチン酸・モノアンモニウム塩が好ましい。これらは単独で、または２種類を併用して用いることができる。また、上記グリチルリチン酸の脂肪酸エステル類（例えばグリチルリチン酸ステアリル、グリチルリチン酸グリセリルなど）にも適用できる。さらには、漢方医薬等向けエキス類にも本発明の手法を利用することができる。

（多価アルコールを含むグリチルリチン酸および／またはその塩を溶解し得る溶媒）
　本発明のソフト錠経口投与製剤において、多価アルコールを含む前記グリチルリチン酸および／またはその塩を溶解し得る溶媒を製剤全体に対して通常２０～８５重量％、好ましくは４０～７５重量％、より好ましくは６０～７０重量％含む。溶媒が過剰であっても少なすぎても製剤化が困難となる可能性がある。

　本発明のソフト錠経口投与製剤に用いられる多価アルコールとしては、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどの多価アルコール又はこれらの混合物が挙げられる。ポリエチレングリコールの重合度としては、通常４０００～６０００が挙げられる。これらは市販のものを使用することができる。

　多価アルコールを含むグリチルリチン酸および／またはその塩を溶解し得る溶媒における多価アルコール以外の成分としては、水等が挙げられる。水溶液等の多価アルコール以外の成分には、必要に応じ、別の水溶性薬効成分（例：アミノ酸類）を配合することもできる。

　なお、多価アルコールを含むグリチルリチン酸および／またはその塩を溶解し得る溶媒における多価アルコールを溶媒に対して通常３０～７３重量％、好ましくは３５～６５重量％、より好ましくは４０～６０重量％含む。多価アルコールが多いとグリチルリチン酸および／またはその塩の溶解性および吸収性の点では好ましいが、過剰であると製剤化が困難となる可能性がある。多価アルコールが少なすぎるとグリチルリチン酸および／またはその塩の吸収率が低下したり、体温で溶解しないゲルとなる可能性がある。すなわち、多価アルコールの濃度を、グリチルリチン酸および／またはその塩の濃度に応じて調整する必要がある。多価アルコールの濃度の調整は、実施例の表２等に基づいて行うことが可能である。

　ここで、グリチルリチン酸および／またはその塩の多価アルコールを含むグリチルリチン酸および／またはその塩を溶解し得る溶媒における濃度としては、通常５０～２００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１００～１８０ｍｇ／ｍｌである。

（ゲル化剤）
　本発明のソフト錠経口投与製剤において、ゲル化剤を製剤全体に対して通常５～８０重量％、好ましくは１０～４０重量％、より好ましくは１５～２５重量％含む。より具体的には、ゲル化剤の製剤全体に対する好ましい配合量は、ゼラチンであれば１５～４０重量％、寒天であれば１０～２０重量％、増粘多糖類であれば１２～３０重量％である。ゲル化剤が過剰であっても少なすぎても製剤化が困難となる可能性がある。

　ここで、ゲル化剤と多価アルコールを含むグリチルリチン酸および／またはその塩を溶解し得る溶媒との配合比としては、重量比で通常１：１５～４：１、好ましくは１：７～１：１である。

　本発明のソフト錠経口投与製剤におけるゲル化剤としては、ゼラチン、寒天および増粘多糖類から選択される１種または２種以上を用いることができる。ゲル化剤としては、薬剤に通常用いられるものであればよい。

　本発明のソフト錠経口投与製剤は、溶媒としてグリセリン、ポリエチレングリコールなどの多価アルコール又はこれらの混合物を使用することで、水系溶媒のみを溶媒とする通常の場合よりもグリチルリチン酸および／またはその塩を高濃度に溶解させた薬物溶液を、ゲル化剤と適切な比率にて混和後、必要に応じて通常５０～９０℃に加温しゲル化剤を溶解させ、錠剤に成形し、通常１５～２５℃にて２４～４８時間乾燥し、経口製剤化する。かかるソフト錠は、体内において体温にて速やかに液状化し、溶媒に溶解しているグリチルリチン酸および／またはその塩は速やかに消化管から吸収される。従来の粉末錠剤とした製剤に比べ、粉末状の原薬が溶解する時間を要しない点で優れているだけでなく、グリセリンなどの多価アルコールが配合されることにより、吸収性も改善される。さらに、消化管吸収性向上の為に経口製剤に添加されることもある界面活性剤が、しばしば消化管傷害を引き起こすのに対して、グリセリンなどの多価アルコールにはそのような問題もないので、安心である。また、主薬グリチルリチン酸および／またはその塩以外に、グリシンやメチオニン等の副成分を水溶液等の溶媒に適切な比率で予め溶解させておくことにより、主薬と副成分を含有するソフト錠を製作することも可能である。これにより、現在市販されている経口用グリチルリチン酸錠剤と同等の有効成分配合を有する代替品を提供可能である。また、本技術はグリチルリチン酸および／またはその塩を含有する甘草エキス、あるいは漢方医薬等向けエキス類にも適用可能である。

　グリチルリチン酸および／またはその塩の主薬は、溶媒としてグリセリン、ポリエチレングリコールなどの多価アルコール又はこれらの混合物を用いると高濃度の溶液を得ることが可能である。こうした多価アルコールは、医薬品および食品によく使われている添加物であり、毒性を考慮する必要はない。また、界面活性剤におけるような消化管への傷害は生じないので、長期投与においても安心して服用できる点で、たいへん優れている。

　実施例に示すように、グリチルリチン酸塩のグリセリン溶液を、ラット回腸に投与すると、通常の水溶液投与時に比べて、吸収されたグリチルリチン酸の胆汁排泄率が有意に高くなった。なお、今般、グリチルリチン酸の消化管からの吸収性を評価する上で、胆汁排泄率に着目したのは、以下の理由による。

　肝臓内におけるグリチルリチン酸の濃度や、胆汁からのグリチルリチン酸の排泄をモニターすることは、慢性肝炎に対するグリチルリチン酸製剤の効果を予測するために必要である。

　ところで、グリセリン溶液のままでは、経口投与製剤としては使い勝手に問題がある。たとえカプセル化しても、液剤のままではソフトカプセルに封入しても、安定的に保存することは困難である。また、ソフトカプセル化を図るにしても、グリセリン溶液は基本的に水溶性であるため、植物油などのようにソフトカプセル製造プロセスにはそのまま適用できない。ところで、グリチルリチン酸および／またはその塩は、水のある環境で高濃度になると、ゲル化する。このゲルは65℃以上にしないと融解しない。そのため、高濃度のグリチルリチン酸および／またはその塩を溶解したグリセリン溶液とゼラチン水溶液を混合すると、ゼラチン水溶液の性質として重要な、体温付近でゲルが融ける性質がなくなり、飲んでもゲルに留まることが危惧された。

　ところが、グリチルリチン酸および／またはその塩を多価アルコールを含む溶媒及びゲル化剤と適切な比率にて混合することにより、室温ではゲル化しているものの、体温に近い35℃付近以上では液状になるソフト錠素材が得られる事を見出した。

　製剤化に関しては、上記の必須成分以外に、本発明の効果を損なわない限り副成分として、必要に応じて安定剤、界面活性剤、希釈剤、添加物、潤滑剤、防腐剤等を含有させてもよい。グリチルリチン酸および／またはその塩の高濃度溶液は、胃などの低pH下においては、ゲル化のおそれがある。それを防止するには、高pH化を可能とするリン酸塩（リン酸一水素二ナトリウムやリン酸二水素カリウムなど）およびゲル化を防止する作用を有するL-アルギニンを添加することが効果的である。本発明のソフト錠経口投与製剤に対して、何れも５～１０重量％の範囲で添加するとその目的は達成される。

　この混合物の性質より、経口投与後、本発明のソフト錠経口投与製剤は、消化管内において体温により速やかに液状化し、消化管から吸収されることが推測される。さらに、これを腸溶性被膜で被覆し、経口製剤化することにより、経口投与によって消化管下部（小腸下部もしくは大腸）に薬剤が送達することになり、グリチルリチン酸あるいはその塩をさらに高濃度で体内に吸収させることも可能となる。ソフト錠経口投与製剤の形状は、球形、楕円形等の通常の医薬製剤の形状とすることができる。また、そのソフト錠経口投与製剤の粒径は、制御可能であり、通常直径０．５～８．０mmの製剤とすることができる。直径０．５mm程度までの小粒径品も製せられる。こうした小粒径品は、体内において早い溶解が期待される上、かつ大粒径品に時に見受けられる製品バラツキによる投与量変動の防止にも有効と考えられる。複数の小粒径品を服用することで、こうした粒子毎のバラツキの相殺が期待できるからである。また、グリチルリチン酸および／またはその塩は多価アルコールに高濃度にて溶解するものの、経口製剤として副成分とされているグリシンやメチオニンなどのアミノ酸は水溶液とすることが望ましいことから、これらを水溶液に溶解させたものとグリチルリチン酸および／またはその塩のグリセリン溶液を混合し、複数の有効成分からなるソフト錠経口投与製剤を制作することも可能である。また、小粒径化することにより、服用は容易になり、げっ歯類小動物による投与試験にも対応が容易となる。

　一方、漢方医薬等向けエキス類においては、この手法を取り入れることにより、服用は容易になり、かつ消化管内の吸収を迅速化できる。甘草エキス製剤の場合は、グリチルリチン酸および／またはその塩を含有しているので、主成分であるグリチルリチン酸および／またはその塩の吸収性改善に有効である。

　本発明は、（１）グリチルリチン酸および／またはその塩である主薬を、溶媒としてのグリセリン、ポリエチレングリコールなどの多価アルコール又はこれらの混合物にて高濃度溶液化し、ゲル化剤と混合したものをソフト錠経口投与製剤化することを特徴とするグリチルリチン酸および／またはその塩の経口投与製剤に関する。ここで調製されるソフト錠経口投与製剤は、通常のソフトカプセルとは、構成が異なる点に特徴がある。つまり、通常のソフトカプセルでは、ゼラチンを主成分とする皮膜の中に有効成分を含有させた油脂が包含されるからである。なお、本発明に関わるソフト錠経口投与製剤は、必要に応じて腸溶化皮膜で被覆し、腸溶化製剤とすることも可能である。

　本発明におけるグリチルリチン酸および／またはその塩の含有量は、薬効が発現できる量であれば特に制限はなく、症状、年齢等によって異なるが、好ましくは１回量が１～５００ｍｇで、１日１～数回投与することができる。

　以下、実施例により、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、これらの実施例に限定されるものではない。

［参考例１］
　処方中のグリチルリチン酸濃度が25mg/mlおよび50mg/mlになるように、グリチルリチン酸モノアンモニウム原末をグリセリンに溶解し、調製した。

　ラット小腸下部投与実験においては、盲腸上部を縫合糸で軽く結紮し、小腸下部を外に取り出し、マイクロシリンジを用いてグリセリン溶液をゆっくり注入した。その後、胆汁を採取した。また、試験終了時に肝臓を採取した。これら胆汁および肝臓中のグリチルリチン酸濃度は、HPLC法にて定量した。この結果は、図１に示した。

　2.5mg/rat投与では、投与後30分間に2.58μgのグリチルリチン酸が胆汁中に排泄された。その後、排泄量は経時的に増大し、2時間までに16.0μg、8時間までに65.7μg、24時間までに116.6μgを示した。

　5mg/rat投与では、投与後30分間に2.71μgのグリチルリチン酸が胆汁中に排泄された。その後、排泄量は経時的に増大し、2時間までに54.1μg、8時間までに151.0μg、24時間までに227.5μgを示した。これらの値は水溶液などの処方と比べて有意に高く、腸管からのグリチルリチン酸の吸収が速やかに進行したことを反映する。24時間までのグリチルリチン酸排泄率は、2.5mg/ratにおいて投与量の4.67％、5mg/ratにおいて投与量の4.55％であった。胆汁中グリチルリチン酸濃度も非常に高いレベルにあり、2.5mg/rat投与においては、4時間後に最大値17.1μg/mlを、5mg/rat投与においては、1.5時間後に最大値62.0μg/mlを示した。胆汁中グリチルリチン酸濃度は全体的に急激な変動はなく、2.5mg/rat投与においては、10-17μg/mlを保持し、5mg/rat投与においては、投与後1時間に42.4μg/ml、24時間後においても13.3μg/mlと、高いレベルを維持した。

　投与量に対する利用率は5％程度であるが、実用性のある高い胆汁中グリチルリチン酸レベルを投与後24時間以上にわたって保持したことは、ヒトにおける治療効果を発揮できる処方化実用の可能性を示唆する。

［参考例２］
　参考例１のグリチルリチン酸濃度25mg/mlの処方において、グリセリンをグリセリンと水からなる溶媒または水に置換する以外は、同様に試験した。
　下記表に示すとおり、グリセリン濃度が高いほどグリチルリチン酸の腸管吸収が高くなることが明らかである。

［参考例３］
　上記のように、グリセリン濃度を高くするほどグリチルリチン酸の吸収性は良くなるが、一方、グリセリン配合率を高めると固形製剤にならないという問題点が生じる。
　以下、グリセリン濃度を変化させて、製剤として実用的なグリセリン濃度の範囲概要を示した試験例を示す。グリセリン濃度が高すぎる（８０％）と、固形ゲルは出来ない。また、グリセリン濃度が低いと高濃度のグリチルリチン酸を配合することが困難になる。表２に記したように、高いグリチルリチン酸濃度、例えば１００ｍｇ／ｍｌを達成するには、グリセリン濃度４３重量%以上である必要がある。グリチルリチン酸自体が有するゲル化能が発現され、体温での溶解ができなくなるからである。

　以下、製造例および実験例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。以下の例中、部は重量部を意味する。

［実施例１］
＜製造例1：グリセリン水溶液処方＞
　グリセリン320gを採取し、水510gに加え攪拌溶解させ、グリセリン水溶液を調製した。

＜製造例２：グリチルリチン酸モノアンモニウム、ゼラチン分散液処方＞
　グリチルリチン酸モノアンモニウム75gを秤取し、ゼラチン100gと混合させる。これを製造例１のグリセリン水溶液へ攪拌分散させながら加える。
　これを70℃に加温して溶解させ、ソフト錠調製液とした。

＜製造例３：ソフト錠＞
　製造例２のソフト錠調製液を滴下式ソフトカプセル製造機にて被膜を使用せず、錠剤の製造を行った。その後、回転ドラム式乾燥機を用いて20℃にて24時間乾燥を行い、最終的なソフト錠とした。

＜試験例１＞
　グリチルリチン酸としてラット１匹あたり5mgとなるだけの上記製造例３にて製したソフト錠を、ゾンデを用いて経口投与した。参考例１と同様にして胆汁のグリチルリチン酸濃度を測定した。胆汁からのグリチルリチン酸排泄は、投与後24時間までで3.6%であった。図２の実施例１がそれに相当する結果を示している。

［比較例１］
　グリチルリチン酸としてラット１匹あたり5mg/mlとなるようグリチロン錠の7%ブドウ糖溶液懸濁液を調製し、ゾンデを用いて1mlをラットに投与した。胆汁からのグリチルリチン酸排泄は、投与後24時間までで1.4%であった。
　この結果は、図２の比較例１に示している。

［実施例２］
＜製造例４：グリセリン水溶液処方＞
　グリセリン320gを採取し、水510gに加え攪拌溶解させ、グリセリン水溶液を調製した。

＜製造例５：グリチルリチン酸モノアンモニウム、ゼラチン分散液処方＞
　グリチルリチン酸モノアンモニウム75g、L-アルギニン12gを秤取し、ゼラチン100gと混合させる。これを製造例４のグリセリン水溶液へ攪拌分散させながら加える。
　これを70℃に加温して溶解させ、ソフト錠調製液とした。

＜製造例６：ソフト錠＞
　製造例５のソフト錠調製液を滴下式ソフトカプセル製造機にて被膜を使用せず、錠剤の製造を行った。その後、回転ドラム式乾燥機を用いて20℃にて24時間乾燥を行い、最終的なソフト錠とした。

＜試験例２＞
　グリチルリチン酸としてラット１匹あたり5mgとなるだけの上記製造例６にて製したソフト錠を、ゾンデを用いて経口投与した。胆汁から排泄されるグリチルリチン酸濃度は、投与後８時間までで最大7μg/mlであった。図４の実施例２がそれに相当する結果を示している。図３の実施例１では、最大4.5μg/mlに留まっており、補助剤としてのL-アルギニンの有用性を示した。

［実施例３］
＜製造例７：グリセリン水溶液処方＞
　グリセリン320gを採取し、水510gに加え攪拌溶解させ、グリセリン水溶液を調整した。

＜製造例８：甘草エキス末、ゼラチン分散液処方＞
　甘草エキス末95gおよびL-アルギニン8gを秤取し、ゼラチン100gと混合させる。これを製造例７のグリセリン水溶液へ攪拌分散させながら加える。
　これを70℃に加温して溶解させ、ソフト錠調製液とした。この調製液は、室温にて凝固し、37℃で溶解することを確認した。

　以上の実施例と比較例におけるように、グリチルリチン酸の消化管からの吸収性は、水溶液よりもグリセリン溶液およびソフト錠の方が高いことが明らかである。ただし、グリセリン溶液はソフト錠に近い吸収性を示したとはいえ、これの服用は耐え難いものと考えられる。グリセリンおよびグリチルリチン酸の持つ非常に強い甘味のためである。また、高粘度なグリセリン溶液を容器から一定量小分けしながら服用することも容易ではない。よって、経口剤としては、グリチルリチン酸のソフト錠が最適な剤形と判断できる。また、L-アルギニンの添加は、吸収性の向上に寄与することが確認された。

　本発明は、医薬に適用することができる。本発明の製剤を利用することにより、現行の経口製剤よりも高い薬理効果が得られる経口投与製剤の実現が可能と考えられる。

Claims

　グリチルリチン酸および／またはその塩、
　多価アルコールを含む前記グリチルリチン酸および／またはその塩を溶解し得る溶媒、並びに
　ゲル化剤を含むソフト錠経口投与製剤であって、
　前記多価アルコールは、前記溶媒に対して３０～７３重量％含まれる、ソフト錠経口投与製剤。
　前記多価アルコールが、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールから選択される１種または２種以上である、請求項１に記載のソフト錠経口投与製剤。
　前記グリチルリチン酸の塩が、グリチルリチン酸・２ナトリウム塩、グリチルリチン酸・２カリウム塩およびグリチルリチン酸・モノアンモニウム塩から選択される１種または２種以上である、請求項１または２に記載のソフト錠経口投与製剤。
　前記ゲル化剤が、ゼラチン、寒天および増粘多糖類から選択される１種または２種以上である、請求項１～３のいずれか一項に記載のソフト錠経口投与製剤。
　前記グリチルリチン酸および／またはその塩を製剤全体に対して４．５～２０重量％、
　前記多価アルコールを含む前記グリチルリチン酸および／またはその塩を溶解し得る溶媒を製剤全体に対して２０～８５重量％、並びに
　前記ゲル化剤を製剤全体に対して５～８０重量％、
　含む、請求項１～４のいずれか一項に記載のソフト錠経口投与製剤。
　さらに、Ｌ－アルギニン、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素カリウムから選択される１種または２種以上の溶媒の補助剤を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載のソフト錠経口投与製剤。
　前記製剤の形状が、直径０．５～８．０ｍｍの球形である、請求項１～６のいずれか一項に記載のソフト錠経口投与製剤。