WO2004047846A1 - グリチルリチン含有界面活性剤相中油型ゲル組成物 - Google Patents

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WO2004047846A1
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glycyrrhizin
gel composition
oil
fatty acid
mass
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PCT/JP2003/015096
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Chieko Okamura
Akiko Ishiguro
Yuji Hamada
Toshitsugu Sato
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Minophagen Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a glycyrrhizin-containing surfactant-in-oil-in-oil (O / D) gel composition having excellent absorption of glycyrrhizin in the digestive tract.
  • Glycyrrhizin (Dalycyrrhizic acid) has long been known to have an anti-inflammatory effect, and also suppresses gastric juice secretion, digestive ulcer healing, enhances antiallergic properties, immunosuppressive activity, and enhances liver function It is also known to have detoxifying effects and to increase resistance to viruses. In particular, it is a compound widely used in the clinical field as an agent for liver disease. Glycyrrhizin is mainly used as an intravenous injection as a pharmaceutical preparation, but since chronic liver disease is treated for a long time, oral or rectal suppositories are desired.
  • glycyrrhizin is a water-soluble compound composed of glycyrrhetinic acid and two molecules of glucuronic acid, it exists in an anionic dissociated form near pH 7 in the small intestinal lumen and has a molecular weight of 800 or more. Due to its large size, it is a poorly absorbable drug that can hardly be expected to be absorbed from the gastrointestinal tract without formulation measures. Therefore, many pharmaceutical innovations have been made, such as addition of an absorption enhancer and dispersion in lipids.
  • an oral preparation in which medium-chain fatty acids and salts thereof are blended as an absorption enhancer, and glycyrrhizin is solubilized with a solubilizing agent and then coated with an enteric coating
  • glycyrrhizin is a fat emulsion or Oral preparations
  • a complex lipid mixture is compounded with an absorption enhancer such as decanoic acid and the like, and the water is evaporated to a dry powder, which is then molded by an ordinary method and covered with an enteric coating
  • enteric coating for example, refer to JP-A-10-226650 and JP-A-6-192107.
  • (3) glycyrrhizin mixed with a fatty acid glyceride and coated with an enteric coating has been proposed (see, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-250370).
  • suppositories include (4) a solution of glycyrrhizin in a basic aqueous solution, and (5) a suppository base containing glycyrrhizin mixed with a nonionic surfactant and a water-soluble carboxylic acid. H-adjusted ones have been proposed (see, for example, JP-A-3-22122 and JP-A-5-97680).
  • a medium-chain fatty acid such as decanoic acid, which has a strong mucosal irritation, as an absorption enhancer.
  • Decanoic acid is generally used as an external preparation because it has an irritating effect on the living body, such as is used as a pesticide.
  • a complicated process is required once the 0 / W emulsion composition is prepared and then solidified by water evaporation.
  • glycyrrhizin is only dispersed in fatty acid triglyceride, and glycyrrhizin is not dissolved in the medium. Therefore, reproducible and stable high absorption cannot be expected.
  • An object of the present invention is to provide a glycyrrhizin oral preparation and a rectal injectable suppository having excellent absorbability, comprising only a highly safe additive without adding an irritating absorption enhancer such as decanoic acid. And Disclosure of the invention
  • the present inventors have paid attention to a surfactant-phase oil-in-gel composition produced using a type of non-aqueous emulsification method called a D-phase emulsification method. That is, a surfactant-phase oil-in-type gel obtained by mixing glycyrrhizin and a pharmaceutically acceptable salt thereof, a medium-chain fatty acid triglyceride, a sucrose fatty acid ester, a polyhydric alcohol, and water in a predetermined ratio.
  • glycyrrhizin and its pharmaceutically acceptable salt can be efficiently and safely absorbed from the digestive tract, and as a result, it is very effective in treating chronic liver disease.
  • the present invention has been completed.
  • the present invention provides: a) glycyrrhizin, and 1 to 20% by mass of a pharmaceutically acceptable salt thereof; b) 40 to 60% by mass of medium-chain fatty acid triglyceride; c) 5 to 25% by mass of sucrose fatty acid ester %) D) polyhydric alcohol 10 to 40% by mass, e) glycyrrhizin-containing surfactant phase oil-in-gel composition containing 2 to 15% by mass of water (hereinafter abbreviated as glycyrrhizin-containing OZD gel composition) ) I will provide a.
  • the surfactant phase oil-in-gel composition refers to a surfactant phase (Detergent phase) that is a continuous phase consisting of a nonionic surfactant, a polyhydric alcohol, and water. It is a gel-like composition in which the oil in the internal phase (Oil phase) is dispersed as fine oil droplets.
  • OZD gel composition a water-soluble stable gel state is established only when each component has a specific ratio. When this OD gel composition is put into water, oil droplets are released from the gel with rapid dissolution of the surfactant phase to form an OZW emulsion.
  • the O / D gel composition does not require a large emulsifying energy as in the preparation of an OZW emulsion using a homomixer because of the proximity of the interfacial tension between the surfactant phase and the oil. Fine oil droplets can be formed in the phase.
  • a) is at least one selected from the group consisting of dalycyrrhizin monoammonium, glycyrrhizin monosodium, glycyrrhizin disodium, glycyrrhizin monopotassium, and glycyrrhizin dipotassium.
  • the fatty acid composition of b) is preferably 50 to 80% by mass of octanoic acid and 20 to 45% by mass of decanoic acid.
  • HLB Hydrophilicity-Bassham
  • d) is glycerin, propylene glycol, or a mixture thereof.
  • the present invention provides an agent for liver disease, a therapeutic agent for skin disease, and a therapeutic agent for allergic disease, which are obtained by using the above-mentioned glycyrrhizin-containing surfactant-in-phase oil type (OZD) gel composition.
  • OZD surfactant-in-phase oil type
  • Fig. 2 is a graph showing the change in glycyrrhizin bile concentration in rats following duodenal administration.
  • FIG. 3 is a graph showing the change in serum glycyrrhizin concentration during rat rectal administration.
  • FIG. 4 is a graph showing the change in glycyrrhizin bile concentration in rat rectal administration.
  • FIG. 5 is a graph showing the change in glycyrrhizin bile concentration during oral administration of rat.
  • Examples of glycyrrhizin and pharmaceutically acceptable salts thereof used in the present invention include those available from Minophagen Pharmaceutical.
  • examples of the pharmaceutically acceptable salt include sodium salts such as glycyrrhizin monosodium and glycyrrhizin dinadium; and potassium salts such as glycyrrhizin monopotassium and glycyrrhizin dipotassium.
  • ammonium salts calcium salts, magnesium salts, aluminum salts, various organic amine salts, and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
  • Glycyrrhizin and a pharmaceutically acceptable salt thereof are contained in the glycyrrhizin-containing ⁇ ZD gel composition of the present invention in an amount of 1 to 20% by mass, preferably 1 to 15% by mass. If the content of glycyrrhizin is less than 1% by mass, the effect of glycyrrhizin cannot be sufficiently obtained, and if it exceeds 20% by mass, it is difficult to ensure the uniformity of dalityrrhizin in the OZD gel composition. Since it does not become a readily water-soluble gel, there is a tendency that a rapid OZW emulsion cannot be formed in water.
  • the medium-chain fatty acid triglyceride has a fatty acid having 6 to 12 carbon atoms as a component, and specifically has hexanoic acid, octanoic acid, decanoic acid, and dodecanoic acid.
  • the three medium-chain fatty acids in one molecule may be the same or different from each other.
  • medium-chain fatty acid triglyceride used in the present invention those having a fatty acid composition of 50 to 80% by mass of octanoic acid and 20 to 45% by mass of decanoic acid are particularly preferable.
  • fatty acids such as octanoic acid and decanoic acid have been proposed as glycyrrhizin absorption promoters.
  • medium-chain fatty acid triglycerides have high safety for living organisms and are difficult to absorb.
  • Glycyrrhizin can be specifically absorbed in the digestive tract.
  • the glycyrrhizin-containing 0D gel composition of the present invention contains the medium-chain fatty acid triglyceride in an amount of 40 to 60% by mass, preferably 44 to 55% by mass. If the content of medium-chain fatty acid triglyceride is out of the above range, the surfactant phase and the oil phase are separated with time, and it tends to be difficult to form a stable OZD gel.
  • the sucrose fatty acid ester used in the present invention is a fatty acid ester having 10 to 18 carbon atoms such as stearic acid ester, palmitic acid ester and lauric acid ester, and having an ester composition of 55% or more of a monoester.
  • Examples of such commercially available products include “J-1816”, “J-1616J”, “J-1216”, and “J-1181” of Mitsubishi Chemical Foods Corporation.
  • sucrose fatty acid ester when other nonionic surfactant is used in place of sucrose fatty acid ester, 0 / D gel is formed, but sucrose fatty acid ester is preferable in terms of glycyrrhizin absorption. there were.
  • the sucrose fatty acid ester preferably has an HLB (Hydrophile-lipophile balance) of 11 or more, more preferably 16 or more.
  • HLB Hydrophile balance
  • the ratio of 11 to 8 is 11 or more, when the glycyrrhizin-containing OZD gel composition comes into contact with water (secretion fluid, etc.), an OZW emulsion can be stably formed, and absorption of dalitiruritin in the digestive tract can be achieved. The performance is improved.
  • the glycyrrhizin-containing OZD gel composition of the present invention contains 5 to 25% by mass, preferably 10 to 20% by mass of a sucrose fatty acid ester.
  • Sucrose fatty acid esthetic When the content of the oil is out of the above range, the surfactant phase and the oil phase are separated with time, and it tends to be difficult to form a stable ⁇ ZD gel.
  • polyhydric alcohol used in the present invention examples include sugar alcohols such as glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, and sorbitol. Among these, glycerin, propylene glycol, or a mixture thereof is preferable.
  • the polyhydric alcohol is contained in the glycyrrhizin-containing O / D gel composition of the present invention in an amount of 10 to 40% by mass, preferably 12 to 24% by mass. If the content of the polyhydric alcohol is out of the above range, it tends to be difficult to form a stable OZD gel.
  • the glycyrrhizin-containing O / D gel composition of the present invention contains water at 2 to 15% by mass, preferably 4 to 10% by mass. If the water content is outside the above range, it tends to be difficult to form a readily water-soluble and stable OZD gel.
  • the glycyrrhizin-containing OZD gel composition of the present invention can be produced by using a type of non-aqueous emulsification method called a D-phase emulsification method. Production of OZW emulsions "," Journal of the Chemical Society of Japan “(10), 1983, pl 399—pl 404.) '
  • an oil phase composed of medium-chain fatty acid triglyceride is added to a surfactant phase in which a predetermined amount of glycyrrhizin, sucrose fatty acid ester, water, and polyhydric alcohol are mixed and dissolved, and the OZD gel containing dalityrrhizin is added.
  • an optional component can be contained as long as the effect of the present invention is not impaired.
  • the optional component include additives such as a preservative, a coloring agent, a humectant, an ultraviolet absorber, a vinyl amine, and an antioxidant.
  • the dalityrrhizin-containing OZD gel composition of the present invention is a transparent to translucent to white or white-yellow gel, which is a continuous phase when mixed with a small amount of the water-soluble dye Priliable on a preparation and observed with an optical microscope.
  • the surfactant phase is colored by the pigment, the presence of the oil droplet emulsion can be confirmed because the fine spherical internal phase oil droplets are not colored.
  • the formed emulsion is fine oil droplets having a particle size of about 1 m.
  • the emulsion easily passes through a 0.5 m membrane filter.
  • an evaluation method using the recovery rate of glycyrrhizin in bile is used. adopt.
  • the conventional method for assessing absorbability is to measure the glycyrrhizin concentration in venous blood, calculate the bioavailability from the maximum blood concentration and the area under the one-hour curve in blood concentration, and evaluate the absorbability of the drug product Was.
  • the proportion of glycyrrhizin circulating in the systemic blood is considered to be low, so that glycyrrhizin recovery in bile is better than assessing the superiority of absorption based only on bioavailability. It is considered more appropriate to judge by using the evaluation based on the rate.
  • the amount of glycyrrhizin that has passed through the liver is measured. The method of judging absorption based on the bile recovery rate that can be obtained seems to be more relevant.
  • an evaluation method using both the bioavailability and the bile recovery rate is employed.
  • serum is obtained from blood by an ordinary method
  • bile is collected by an ordinary method to prepare each sample, and the amount of glycyrrhizin in the sample is quantified by a semi-micro HPLC method.
  • the bioavailability (%) is calculated from the serum glycyrrhizin concentration
  • the bile recovery (%) is calculated from the bile glycyrrhizin concentration by the following method, and the absorbability is evaluated based on these. Do.
  • the bioavailability (%) is the area under the blood concentration hourly curve when the glycyrrhizin-containing ⁇ / D gel composition is administered in the digestive tract to the area under the blood concentration temporal curve when glycyrrhizin is injected intravenously. From the ratio of
  • the bile recovery (%) is determined from the ratio of the amount of glycyrrhizin recovered in bile to the amount of glycyrrhizin administered.
  • the glycyrrhizin-containing 0 / D gel composition of the present invention rapidly forms a ⁇ / W emulsion upon contact with intestinal secretions in a living body, and absorbs dalityrrhizin very efficiently. Can increase circulating glycyrrhizin levels and increase bioavailability. Therefore, the glycyrrhizin-containing / D gel composition of the present invention is very suitable as an agent for liver disease.
  • the glycyrrhizin-containing O / D gel composition of the present invention can be prepared into various forms, such as tablets, capsules and other oral preparations, suppositories and other injections, by conventional methods.
  • oral preparations coated with a suppository capable of rectal administration of an glycyrrhizin-containing OZD gel composition or an enteric coating are particularly suitable for patients with chronic liver disease requiring long-term treatment. It is much easier to take than injections.
  • the agent for liver disease obtained using the glycyrrhizin-containing 0 / D gel composition is prescribed by a clinician as appropriate according to the weight and health of the patient to be treated.
  • a dose for example, 1 to 3 mg of dalityrrhizin per 1 kg of adult body weight can be administered once to several times a day.
  • medium-chain triglycerides, polyhydric alcohols, and glycyrrhizin monoammonium were measured and mixed, then purified water was added and mixed, and then sucrose fatty acid esters were added. Thereafter, the mixture was irradiated with ultrasonic waves using an ultrasonic probe, and heated to 50 to 60 ° C to obtain a glycyrrhizin-containing OZD gel composition.
  • sucrose fatty acid esters, polyhydric alcohols, and purified water are measured and mixed, and then glycyrrhizin monoammonium is added and mixed, and then medium-chain triglycerides are added.
  • the mixture was irradiated with ultrasonic waves using an ultrasonic probe and heated to 50 to 60 ° C to obtain a glycyrrhizin-containing OZD gel composition.
  • sucrose fatty acid esters, polyhydric alcohols, and purified water are weighed and mixed, then glycyrrhizin monoammonium is added and mixed, and then medium-chain fatty acid triglycerides are added.
  • the mixture was irradiated with ultrasonic waves using an ultrasonic probe and heated to 50 to 60 ° C to obtain a glycyrrhizin-containing OZD gel composition.
  • Miglyol 812 Medium-chain triglyceride with fatty acid composition of 50-65% octanoic acid and 30-45% decanoic acid (Mitsuba trade)
  • Panacet 800 Medium-chain fatty acid triglyceride whose fatty acid composition is tricaprylin (Nippon Oil & Fats Co., Ltd.)
  • the particle size of the emulsion was determined by taking the emulsion obtained in the above OZW emulsification check into an injection cylinder and checking the passage through a 0.5 m membrane filter.
  • the evaluation criteria are as follows.
  • Rats were administered with the OZD gel composition containing dalityrrhizin such that the glycyrrhizin dosage was 10 mg / kg, and blood and bile were collected. Serum was obtained from blood by a conventional method, and bile was collected by a conventional method to obtain each sample, and the amount of glycyrrhizin in the sample was quantified by a semi-micro HPLC method. Dalicyrrhizin in serum The bioavailability (%) was calculated from the concentration and the bile recovery (%) was calculated from the glycyrrhizin concentration in bile, and the absorbability was evaluated based on these.
  • the glycyrrhizin-containing O / D gel composition was administered to the duodenum of rats such that the dose of glycyrrhizin was 1 Omg / kg. Blood and bile were collected over time up to 4 hours after administration of the glycyrrhizin-containing OZD gel composition, and the bioavailability (%) and bile recovery (%) were determined. The results are shown in Table 3.
  • sucrose fatty acid esters on glycyrrhizin absorption were examined using the glycyrrhizin-containing OZD gel compositions (daricyrrhizin dispersions) prepared in Examples 2-3 and Comparative Examples 2-4.
  • a glycyrrhizin-containing O / D gel composition (daricyrrhizin dispersion) was administered to the duodenum of rats such that the dose of glycyrrhizin was 1 Omg / kg.
  • Glycyrrhizin-containing OZD gel composition (daricyrrhizin dispersion) was administered for 4 hours Blood and bile were collected over time until later to determine bioavailability (%) and bile recovery (%).
  • the results are shown in Table 4.
  • FIGS. 1 and 2 show the time-dependent changes in the amount of glycyrrhizin in serum or bile in Test Examples 1 and 7.
  • sucrose fatty acid ester specifically contributes to the improvement of the absorption of dalityrrhizin.
  • the glycyrrhizin-containing OZD gel composition (daricyrrhizin dispersion) was administered to the rectum of rats such that the dose of glycyrrhizin was 1 Omg / kg. Blood and bile were collected over time up to 4 hours after administration of the glycyrrhizin-containing OZD gel composition (daricyrrhizin dispersion) to determine the bioavailability (%) and bile recovery (%).
  • Table 5 shows the results.
  • the time course of the amount of glycyrrhizin in serum or bile in Test Example 8 is shown in FIGS.
  • Example 6 Using the glycyrrhizin-containing ⁇ ZD gel compositions prepared in Example 5 and Example 6, the effect of polyhydric alcohol on glycyrrhizin absorption was examined.
  • the glycyrrhizin-containing O / D gel composition was administered to the duodenum of rats such that the dose of glycyrrhizin was 1 Omg / kg. Blood and bile were collected over time up to 4 hours after administration of the OZD gel composition containing dalycyrrhizin, and the bioavailability (%) and bile recovery (%) were determined. Table 6 shows the results.
  • the dalityrrhizin-containing O / D gel composition prepared in Example 1 was orally administered to a rat with a sonde so as to have a dalycyrrhizin content of 1 Omg / kg, and bile was collected over time until 6 hours later. %).
  • Table 7 shows the results.
  • FIG. 5 shows the change over time in the amount of glycyrrhizin in bile in Test Example 12 and FIG.
  • the glycyrrhizin-containing 0 / D gel composition prepared in Example 1 showed an absorbability of 15% or more of glycyrrhizin by oral administration.
  • glycyrrhizin-containing 0 / D gel composition of the present invention absorption of glycyrrhizin in the digestive tract can be safely and efficiently achieved.
  • the agent for liver disease obtained by using the dalityrrhizin-containing O / D gel composition of the present invention is particularly suitable for chronic liver disease requiring long-term treatment.

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Abstract

刺激性のあるデカン酸等の吸収促進剤を配合することなく、安全性の高い添加物のみからなる、吸収性に優れたグリチルリチン経口製剤や直腸注入坐剤を提供する。a)グリチルリチン、及びその薬学的に許容される塩1～20質量%と、b)中鎖脂肪酸トリグリセリド40～60質量%と、c)ショ糖脂肪酸エステル5～25質量%と、d)多価アルコール10～40質量%と、e)水2～15質量%とを含有するグリチルリチン含有界面活性剤相中油型ゲル組成物及びそれを用いて得られる肝臓疾患用剤。

Description

ダリチルリチン含有界面活性剤相中油型ゲル組成物 技術分野
本発明は、 グリチルリチンの消化管における吸収性に優れたグリチルリチン含 有界面活性剤相中油型 ( O / D ) ゲル組成物に関する。
本出願は、 日本国特許出願 2 0 0 2— 3 4 4 0 3 6号を基礎としており、 その 内容を本明細書に組み込む。 背景技術
グリチルリチン （ダリチルリチン酸） は、 古くより抗炎症作用を有することが 知られ、 また、 胃液分泌抑制作用、 消化器の潰瘍治癒作用、 抗アレルギー性を高 める作用、 免疫抑制活性、 肝機能増強作用、 解毒作用、 ウィルスに対する抵抗力 を高める作用等も知られている。 特に、 肝臓疾患用剤としては、 広く臨床領域で 用いられている化合物である。 グリチルリチンは、 製剤としては主に静脈注射薬 が用いられているが、 慢性肝疾患の治療は長期にわたるため、 経口剤あるいは直 腸投与が可能な坐薬が望まれている。
しかしながら、 グリチルリチンは、 グリチルレチン酸と 2分子のグルクロン酸 とからなる水溶性化合物であるため、 小腸内腔の p H 7付近ではァニオン性の解 離型で存在し、 更に分子量が 8 0 0以上と大きいため、 製剤的工夫がなければ消 化管からの吸収はほとんど期待できない難吸収性薬物である。 そこで、 吸収促進 剤の添加や脂質中への分散など、 これまで多くの製剤的工夫がなされてきた。 例えば、 （ 1 ) 吸収促進剤として中鎖脂肪酸及びその塩類を配合し、 さらに可 溶化剤によりグリチルリチンを可溶化し、 それを腸溶性被膜で被覆した経口製剤 や、 （2 ) グリチルリチンを脂肪乳剤又は複合脂質混合体とし、 デカン酸などの 吸収促進剤等を配合して、 水分を蒸発させ乾燥粉末とした後、 さらに常法により 成型して腸溶性被膜で被覆した経口製剤が提案されている （例えば、 特開平 1 0 - 2 2 6 6 5 0号公報、 特開平 6 - 1 9 2 1 0 7号公報参照。 ） 。 また、 上記以外にも、 （3 ) グリチルリチンに脂肪酸グリセリ ドを配合し、 腸 溶性被膜で被覆したものが提案されている （例えば、 特開平 3— 2 5 5 0 3 7号 公報参照。 ） 。 ·
一方、 坐薬としては、 （4 ) 塩基性水溶液にグリチルリチンを溶解したものや、 ( 5 ) グリチルリチンを含む坐剤基剤中に、 非イオン性界面活性剤、 及び水溶性 カルボン酸を配合し、 p Hを調整したものなどが提案されている （例えば、 特開 平 3— 2 1 2 2号公報、 特開平 5 - 9 7 6 8 0号公報参照。 ） 。
しかしながら、 上記 （ 1 ) 、 （2 ) の経口製剤では、 吸収促進剤として粘膜剌 激性の強いデカン酸などの中鎖脂肪酸の添加が不可欠である。 デカン酸は、 シロ ァリ駆除剤として用いられている如く、 生体に対する刺激性を有するため、 一般 には外用剤に使用される。 更に、 （2 ) の経口製剤を製造するためには、 一旦、 0 /W型乳化組成物を調製し、 次いで、 水分蒸発により固体状態にするといつた 煩雑な工程が必要である。 また、 （3 ) の経口製剤は、 脂肪酸トリグリセリ.ドに グリチルリチンを分散したのみであって、 媒体にグリチルリチンが溶解していな いため、 再現性のある安定した高吸収性は望むことができない。
また、 （4 ) 、 ( 5 ) の坐薬においても、 再現性のある安定したグリチルリチ ンの高吸収性を望むことは難しい。
本発明は、 刺激性のあるデカン酸等の吸収促進剤を配合することなく、 安全性 の高い添加物のみからなる、 吸収性に優れたグリチルリチン経口製剤や直腸注入 坐剤を提供することを目的とする。 発明の開示
本発明者らは、 D相乳化法と呼ばれる非水乳化法の一種を利用して製造される 界面活性剤相中油型ゲル組成物に着目した。 即ち、 グリチルリチン、 及びその薬 学的に許容される塩と、 中鎖脂肪酸トリグリセリ ドと、 ショ糖脂肪酸エステルと、 多価アルコールと、 水とを所定の比率で配合した界面活性剤相中油型ゲル組成物 とすることによって、 グリチルリチン、 及びその薬学的に許容される塩が、 効率 良く、 且つ安全に消化管から吸収されること、 その結果、 慢性肝疾患の治療に非 常に有効であることを見出し、 本発明を完成した。 本発明は、 a) グリチルリチン、 及びその薬学的に許容される塩 1 ~ 2 0質 量％、 b) 中鎖脂肪酸トリグリセリ ド 40~60質量％、 c) ショ糖脂肪酸エス テル 5〜 2 5質量％、 d) 多価アルコール 1 0〜 40質量％、 e ) 水 2〜 1 5質 量％を含有するグリチルリチン含有界面活性剤相中油型ゲル組成物 （以下、 グリ チルリチン含有 OZDゲル組成物と略す） を提供する。
なお、 界面活性剤相中油型ゲル組成物 （OZDゲル組成物） とは、 非イオン性 界面活性剤、 多価アルコール、 及び水からなる連続相である界面活性剤相 (Detergent 相） 中に、 内相の油 （Oil 相） が微小油滴となって分散しているゲル 状組成物である。 この OZDゲル組成物は、 各成分が特定の比率のときのみ、 易 水溶性の安定なゲル状態が成立する。 この O Dゲル組成物を水中に投入すると、 界面活性剤相の速やかな溶解に伴い、 ゲルから油滴が放出され OZW型エマルシ ヨンを生成する。
また、 O/Dゲル組成物は、 界面活性剤相と油との界面張力の近接性ゆえ、 ホ モミキサーを用いた OZW型エマルション調製時のような大きな乳化エネルギー を必要とせずに、 界面活性剤相中に微細な油滴を生成させることができる。
上記 a) が、 ダリチルリチンモノアンモニゥム、 グリチルリチンモノナトリウ ム、 グリチルリチンジナトリウム、 グリチルリチンモノカリウム、 グリチルリチ ンジカリウムからなる群より選択される少なくとも 1種であることが好ましい。 また、 上記 b) の脂肪酸組成が、 オクタン酸 50〜8 0質量％、 デカン酸 20 〜45質量％であることが好ましい。
また、 上記 c ) が、 HL B (Hydrophile-lipophile balance) 1 1以上である ことが好ましい。
また、 上記 d) が、 グリセリン、 プロピレングリコール、 又はこれらの混合物 であることが好ましい。
本発明は、 上記グリチルリチン含有界面活性剤相中油型 （OZD) ゲル組成物 を用いて得られる肝臓疾患用剤、 皮膚疾患治療剤、 及びアレルギー疾患治療剤を 提供する。 図面の簡単な説明 図 1はラット十二指腸投与におけるグリチルリチン血清中濃度推移を示すダラ フである。
図 2はラット十二指腸投与におけるグリチルリチン胆汁中濃度推移を示すダラ フである。
図 3はラッ ト直腸投与におけるグリチルリチン血清中濃度推移を示すグラフで ある。
図 4はラッ ト直腸投与におけるグリチルリチン胆汁中濃度推移を示すグラフで ある。
図 5はラッ 卜経口投与におけるグリチルリチン胆汁中濃度推移を示すグラフで ある。 発明を実施するための最良の形態
本発明において使用されるグリチルリチン、 及びその薬学的に許容される塩と しては、 例えば、 ミノファーゲン製薬より入手することができるものが挙げられ る。 ここで、 薬学的に許容される塩としては、 例えば、 グリチルリチンモノナト リウム、 グリチルリチンジナトリゥム等のナトリウム塩； グリチルリチンモノ力 リウム、 グリチルリチンジカリウム等のカリウム塩等が挙げられる。 また、 これ ら以外にも、 アンモニゥム塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 アルミニウム塩 や、 種々の有機アミン塩等が挙げられ、 これらは単独で又は 2種以上を組み合わ せて使用される。
本発明のグリチルリチン含有〇Z Dゲル組成物中に、 グリチルリチン、 及びそ の薬学的に許容される塩は 1〜 2 0質量％、 好ましくは 1〜 1 5質量％含有され る。 グリチルリチンの含有量が 1質量％未満の場合、 グリチルリチンによる効果 を十分に得ることができず、 2 0質量％を超えると、 O Z Dゲル組成物中のダリ チルリチンの均一性を確保することが困難で易水溶性ゲルとならないため、 水中 で速やかな OZWエマルションを形成できなくなる傾向にある。
本発明において中鎖脂肪酸トリグリセリ ドは、 炭素数 6〜 1 2の脂肪酸を構成 要素とし、 具体的には、 へキサン酸、 オクタン酸、 デカン酸、 ドデカン酸を有す るものであって、 1分子中に有する 3つの中鎖脂肪酸は同一であってもよいし、 互いに異なっていてもよい。
また、 本発明に使用される中鎖脂肪酸トリグリセリ ドとしては、 脂肪酸組成が オクタン酸 50〜80質量％、 デカン酸 20〜45質量％から構成されるものが 特に好ましい。
従来、 グリチルリチンの吸収促進剤としてオクタン酸、 デカン酸などの脂肪酸 が提案されているが、 これらと比較して、 中鎖脂肪酸トリグリセリ ドは、 生体に 対する安全性が高く、 且つ、 難吸収性薬物であるグリチルリチンを消化管にて特 異的に吸収することができる。
本発明のグリチルリチン含有 0 Dゲル組成物中に、 中鎖脂肪酸トリグリセリ ドは 40〜60質量％、 好ましくは 44〜55質量％含有される。 中鎖脂肪酸ト リグリセリ ドの含有量が上記範囲外の場合、 界面活性剤相と油相との経時的分離 が起こり、 安定した OZDゲルの形成が困難となる傾向にある。
本発明において使用されるショ糖脂肪酸エステルとしては、 脂肪酸エステルが、 ステアリン酸エステル、 パルミチン酸エステル、 ラウリン酸エステルなどの炭素 数 10〜18のもので、 エステル組成がモノエステル 55%以上であるものが挙 げられる。 また、 このような市販品としては、 例えば、 三菱化学フーズ （株） の 「J— 1816」 、 「J— 1616J 、 「J一 1216」 、 「J一 181 1」 な どが挙げられる。
本発明において、 ショ糖脂肪酸エステルの代わりにそれ以外の非イオン性界面 活性剤を用いた場合、 0/Dゲルは形成されるが、 グリチルリチンの吸収性にお いてはショ糖脂肪酸エステルが好適であった。
ショ糖脂肪酸エステルは、 HLB (Hydrophile- lipophile balance) が 1 1以 上であることが好ましく、 より好ましくは 16以上である。 11し8が1 1以上で あると、 グリチルリチン含有 OZDゲル組成物と水 （分泌液等） とが接触した際 に、 OZW型エマルションを安定に生成することができ、 消化管におけるダリチ ルリチンの吸収性が向上する。
本発明のグリチルリチン含有 OZDゲル組成物中に、 ショ糖脂肪酸エステルは 5〜25質量％、 好ましくは 10〜20質量％含有される。 ショ糖脂肪酸エステ ルの含有量が上記範囲外の場合、 界面活性剤相と油相との経時的分離が起こり、 安定した〇ZDゲルの形成が困難となる傾向にある。
本発明において使用される多価アルコールとしては、 例えば、 グリセリン、 プ ロピレングリコ一ル、 ポリエチレングリコール、 ソルビトールなどの糖アルコー ル等が挙げられる。 これらの中でも、 グリセリン、 プロピレングリコール、 又は これらの混合物が好ましい。
本発明のグリチルリチン含有 O/Dゲル組成物中に、 多価アルコールは 10〜 40質量％、 好ましくは 12〜 24質量％含有される。 多価アルコールの含有量 が上記範囲外の場合、 安定した OZDゲルの形成が困難となる傾向にある。
本発明のグリチルリチン含有 O/Dゲル組成物中に、 水は 2〜1 5質量％、 好 ましくは 4〜10質量％含有される。 水の含有量が上記範囲外の場合、 易水溶性 で安定した OZDゲルの形成が困難となる傾向にある。
本発明のグリチルリチン含有 OZDゲル組成物は、 D相乳化法と呼ばれる非水 乳化法の一種を利用して製造することができる （ "界面活性剤 （D) 相乳化法に よる微細な乳化滴をもつ OZWエマルシヨンの作製" 、 「日本化学会誌」 （1 0) 、 1983年、 p l 399— p l 404を参照。 ） 。'
例えば、 所定量のグリチルリチン、 ショ糖脂肪酸エステル、 水、 多価アルコー ルを混合溶解した界面活性剤相中に、 中鎖脂肪酸トリグリセリ ドからなる油相を かき混ぜながら添加して、 ダリチルリチン含有 OZDゲル組成物を得ることがで さる。
また、 本発明による効果を妨げない範囲内で、 任意成分を含有させることがで きる。 任意成分としては、 例えば、 防腐剤、 着色料、 保湿剤、 紫外線吸収剤、 ビ 夕ミン類、 抗酸化剤などの添加剤を挙げることができる。
本発明のダリチルリチン含有 OZDゲル組成物は、 透明〜半透明〜白または白 黄色のゲル状で、 プレパラート上で水溶性色素プリリアントブル一を少量混合し、 光学顕微鏡で観察すると、 連続相である界面活性剤相は色素により着色されてい るが、 微細な球状である内相の油滴が着色されないことから、 油滴エマルシヨン の存在が確認できる。 次に、 光学顕微鏡下において、 プレパラート上でこのグリチルリチン含有 O/ Dゲル組成物に精製水を少量添加すると、 直ちに 0ノ W型のエマルションが生成 することが水相の着色状態から観察することができる。 この顕微鏡観察によれば、 生成したエマルションは、 粒径 1 m前後の微細な油滴であることがわかる。 ま た、 このエマルシヨンは 0. 5 mのメンブレンフィルタ一を容易に通過する。 本発明のグリチルリチン含有 O / Dゲル組成物によるグリチルリチンの吸収性 を評価する方法としては、 従来の生物学的利用率 （バイオアベイラビリティ） に 加え、 胆汁中のグリチルリチン回収率とを併用した評価方法を採用する。
従来の吸収性評価の方法は、 静脈血中のグリチルリチン濃度を測定して、 最高 血中濃度、 及び血中濃度一時間曲線下面積から生物学的利用率を算出し、 製剤の 吸収性を評価していた。
ところが、 文献 (Chein. P arm. Bull.38(1), p212-p218> (1990)) によれば、 ダリ チルリチンの腸管からの吸収と、 肝臓での排泄のクリアランスを調べると、 ダリ チルリチンの吸収と排泄のクリアランスは近接している。 従って、 腸管より吸収 されたダリチルリチンは門脈を経て肝臓に至り、 肝臓にて強い初回通過効果を受 けて、 そのほとんどが未変化体で胆汁中に排泄され、 一部が体循環血中を巡ると 考えられる。
また、 体内に静脈注射されたグリチルリチンの大部分は胆汁中に排泄され、 ラ ッ トで 8 0〜 9 0 % (J. Pharm. Sci. , 75(7)> ρ 672-ρ 675 (1986)) 、 ヒトで 8 0 % (日本薬学会 1 1 1年会要旨集、 2 8Μ、 1 1 - 3) とされている。 実際、 本発明者らが調べた結果、 ラット顏静脈に静脈注射したグリチルリチンは、 その 94. 8 %が 6時間で胆汁中に排泄された。 従って、 消化管吸収されたダリチル リチンも、 そのほとんどが肝臓から胆汁中に排泄され、 一部が体循環血中を巡る と考えられる。
このように、 消化管吸収においては、 体循環血中を巡るグリチルリチンの割合 が少ないと考えられるので、 生物学的利用率のみに基づいて吸収性の優劣を評価 するよりは、 胆汁中のグリチルリチン回収率による評価を併用して判断するほう が妥当であると考えられる。 特に、 肝疾患治療薬である本発明のグリチルリチン 含有〇ZDゲル組成物においては、 肝臓を通過したグリチルリチン量としてとら える胆汁中回収率をもって吸収性を判断する方法には、 より合目的性があると考 えられる。
そこで、 本発明においては、 生物学的利用率と胆汁中回収率とを併用した評価 方法を採用する。 具体的には、 血液からは常法により血清を得て、 胆汁は常法に て採取して各々試料とし、 試料中のグリチルリチン量をセミミクロ H P L C法に て定量する。 そして、 血清中のグリチルリチン濃度から生物学的利用率 （％) を、 胆汁中のグリチルリチン濃度から胆汁中回収率 （％) を以下の方法で算出し、 こ れらに基づいて吸収性の評価を行う。
生物学的利用率 （％) は、 グリチルリチンを静脈注射したときの血中濃度一時 間曲線下面積に対する、 グリチルリチン含有〇/ Dゲル組成物を消化管投与した ときの血中濃度一時間曲線下面積の比率から求める。
胆汁中回収率 （％) は、 投与したグリチルリチン量に対する、 胆汁中に回収さ れたグリチルリチン量の比率から求める。
以上説明したように、 本発明のグリチルリチン含有 0 / Dゲル組成物は、 生体 内で腸内の分泌液と接触して速やかに〇/W型エマルションを形成し、 ダリチル リチンを非常に効率良く吸収することができるため、 体循環するグリチルリチン 濃度が上昇し、 生物学的利用率が増加する。 従って、 本発明のグリチルリチン含 有〇/Dゲル組成物は、 肝臓疾患用剤として非常に好適である。
本発明のグリチルリチン含有 O / Dゲル組成物は、 常法により、 錠剤、 カプセ ル剤等の経口製剤、 坐剤等、 注射剤、 様々な形態に調製可能である。 これらの中 でも、 グリチルリチン含有 O Z Dゲル組成物を直腸投与が可能な坐剤、 あるいは 腸溶性被膜などで被覆した経口製剤は、 特に、 長期にわたる治療を必要とする慢 性肝疾患患者において、 従来の注射剤に比べて、 非常に簡便に服用することがで さる。
グリチルリチン含有 0 / Dゲル組成物を用いて得られる肝臓疾患用剤は、 治療 する患者の体重や健康状態等に応じて、 適宜、 臨床医により処方される。 用量と しては、 例えば、 成人体重 1 k gあたりダリチルリチンとして l〜 3 m gを 1日 に 1回から複数回に分けて投与することができる。
実施例 <グリチルリチン含有 O Z Dゲル組成物の調製〉
(実施例 1、 4、 8、 10 )
表 1に示す割合で、 中鎖脂肪酸トリグリセリ ド、 多価アルコール、 グリチルリ チンモノアンモニゥムを計り取りこれを混合して、 次に精製水を加えて混合し、 更にショ糖脂肪酸エステルを加えた後、 超音波プローブを用いて混合物に超音波 を照射して、 5 0〜60°Cに加温してグリチルリチン含有 OZDゲル組成物を得 た。
(実施例 2、 3、 7、 9)
表 1に示す割合で、 ショ糖脂肪酸エステル、 多価アルコール、 精製水を計り取 り、 これを混合し、 次にグリチルリチンモノアンモニゥムを加えて混合した後、 中鎖脂肪酸トリグリセリ ドを加えて超音波プローブを用いて混合物に超音波を照 射して、 50〜60°Cに加温してグリチルリチン含有 OZDゲル組成物を得た。
(実施例 5、 6、 1 1)
表 1に示す割合で、 グリチルリチンモノアンモニゥム、 ショ糖脂肪酸エステル、 多価アルコール、 精製水を乳鉢に取り、 これを混合し、 さらに中鎖脂肪酸トリグ リセリ ドを加えて室温で練合して、 グリチルリチン含有 0/Dゲル組成物を得た。 (比較例 1)
表 2に示す割合で、 ショ糖脂肪酸エステル、 多価アルコール、 精製水を計り取 り、 これを混合し、 次にグリチルリチンモノアンモニゥムを加えて混合した後、 中鎖脂肪酸トリグリセリ ドを加えて超音波プローブを用いて混合物に超音波を照 射して、 50〜60°Cに加温してグリチルリチン含有 OZDゲル組成物を得た。
(比較例 2、 3)
表 2に示す割合で、 中鎖脂肪酸トリグリセリ ド、 多価アルコール、 グリチルリ チンモノアンモニゥムを計り取り、 これを混合して、 次に精製水を加えて混合し、 更に非イオン性界面活性剤を加えた後、 超音波プローブを用いて混合物に超音波 を照射して、 5 0〜 6 0°Cに加温してグリチルリチン含有 O/Dゲル組成物を得 た。
(比較例 4) 表 2に示す割合で、 グリチルリチンモノアンモニゥムを中鎖脂肪酸トリグリセ リ ドに混合し、 超音波プローブを用いて超音波を照射し分散して、 グリチルリチ ン分散液を得た。
実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例'実施例 実施例 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 グリチルリチン
a モノアンモニゥム 1 1 1 1 2 2 5 5 10 10 15
(質量％)
Sグリオール 812
b 59 59 59 59 52 54 55 55 50 50 45
(質量％)
J-1816
12 24 24 12 12 12 (質量
J-1616
12 12 12
c (質量％)
J一 1216
12
(質量％)
J一 1811
12
グリセリン
24 24 24 24 12 24 24 24 24 24 d (質量％)
プロピレングリコール
12
(質量％)
e 精製水 4 4 4 4 10 8 4 4 4 4 4
(質量0&)
OZDゲル形成 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 ' 良好 良好
OZW乳化性 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好
0. フィルター通過 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好 良好
表 2
Figure imgf000013_0001
ミグリオール 812 ；脂肪酸組成がオクタン酸 50〜65 %、 デカン酸 30〜 45%である中鎖脂肪酸トリグリセリ ド （ミツバ貿易）
パナセ一ト 800 ；脂肪酸組成がトリカプリリンである中鎖脂肪酸トリグリセ リ ド （日本油脂 （株） ）
J一 1 8 1 6 ； HL Bが 1 6のショ糖脂肪酸エステル （三菱化学フーズ (株） )
J一 1 6 1 6 ； HL Bが 1 6のショ糖脂肪酸エステル （三菱化学フ一ズ (株） )
J一 1 2 1 6 ； HLBが 1 6のショ糖脂肪酸エステル （三菱化学フーズ (株） )
J一 1 8 1 1 ； H L Bが 1 1のショ糖脂肪酸エステル （三菱化学フーズ (株） )
L一 7 D ； HL Bが 1 6のポリグリセリン脂肪酸エステル （三菱化学フ一ズ (株） )
HCO- 60 ； ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60 (日局） なお、 上記のようにして調製されたグリチルリチン含有 O / Dゲル組成物につ いて、 以下のようにして物性評価を行った。 その結果を表 1、 表 2に示す。 · (OZDゲル形成）
プレパラート上で、 得られたグリチルリチン含有 OZDゲル組成物に、 水溶性 色素プリリアントブルーを少量混合して、 光学顕微鏡で観察した。 評価基準は以 下の通りである。
良好 · · ，色素により着色された界面活性剤相中に、 着色されない微小な油滴 が均一に分散している状態が観察された。
不良 · · ·色素により着色された界面活性剤相と、 着色されない油相とが不均 一に混合されている状態が観察された。
(OZW乳化性）
得られたグリチルリチン含有 O/Dゲル組成物 1 0 Omgを 1 0m 1の蓋付き 試験管に取り、 精製水 1 Om 1に入れた後、 ゆっくり 1 0回転させて、 0/WX マルシヨンの生成を観察し、 乳化性の指標とした。 評価基準は以下の通りである。 良好 · · ·精製水中に均一な乳白色エマルシヨンが安定して観察された。
不良 · · ·精製水中で油相が分離し、 二層状態が観察された。
(エマルションの粒子径)
エマルションの粒子径については、 上記の OZW乳化性確認で得られたェマル シヨンを注射筒に取り、 0. 5 mメンブレンフィルタ一の通過を確認して判定 した。 評価基準は以下の通りである。
良好 ' · ' フィルタ一の通過前後において、 エマルシヨンの乳化状態に変化が なかった。
不良 · · · フィルタ一を通過させた際、 目詰まりが生じた。
〈消化管吸収性試験〉
ラットに、' グリチルリチンの投与量が 1 0 m g / k gとなるように、 ダリチル リチン含有 OZDゲル組成物を投与した後、 血液および胆汁を採取した。 血液か らは常法により血清を得て、 胆汁は常法にて採取して各々試料とし、 試料中のグ リチルリチン量をセミミクロ HP L C法にて定量した。 血清中のダリチルリチン 濃度から生物学的利用率 （％) を、 胆汁中のグリチルリチン濃度から胆汁中回収 率 （％) を算出し、 これらに基づいて吸収性の評価を行った。
(試験例 1〜 2 )
実施例 1、 比較例 1で調製したグリチルリチン含有 OZDゲル組成物を用いて、 中鎖脂肪酸トリグリセリ ドによるグリチルリチン吸収性への影響について検討し た。
グリチルリチンの投与量が 1 Omg/k gとなるように、 ラッ卜の十二指腸に グリチルリチン含有 O / Dゲル組成物を投与した。 グリチルリチン含有 OZDゲ ル組成物を投与して 4時間後まで経時的に血液および胆汁を採取して、 生物学的 利用率 （％) と胆汁中回収率 （％) を求めた。 その結果を表 3に示す。
表 3
Figure imgf000015_0001
表 3に示すように、 オクタン酸を主体とするパナセ一ト 800を油性基剤とし て含有するグリチルリチン含有 OZDゲル組成物を用いた場合 （試験例 2) と比 較して、 デカン酸 30〜45%、 オクタン酸 50〜65 %から構成されるミグリ オール 812を油性基剤として含有するグリチルリチン含有 OZDゲル組成物を 用いた場合 （試験例 1) のほうが、 グリチルリチンの吸収性に優れていた。
(試験例 3〜 7 )
実施例 2〜 3、 比較例 2〜 4で調製したグリチルリチン含有 OZDゲル組成物 (ダリチルリチン分散液） を用いて、 ショ糖脂肪酸エステルによるグリチルリチ ン吸収性への影響を検討した。
グリチルリチンの投与量が 1 Omg/k gとなるように、 ラッ卜の十二指腸に グリチルリチン含有 O/Dゲル組成物 （ダリチルリチン分散液） を投与した。 グ リチルリチン含有 OZDゲル組成物 （ダリチルリチン分散液） を投与して 4時間 後まで経時的に血液および胆汁を採取して、 生物学的利用率 （％) と胆汁中回収 率 ( % ) を求めた。 その結果を表 4に示す。 また、 試験例 1および試験例 7にお ける血清中あるいは胆汁中グリチルリチン量の経時的変化を図 1、 図 2に示す。 表 4
Figure imgf000016_0001
表 4に示すように、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である HCO— 6 0を含 有するグリチルリチン含有 0/Dゲル組成物を用いた場合 （試験例 6) 、 グリチ ルリチンの吸収性が最も低かった。 また、 ポリグリセリン脂肪酸エステルである L- 7 D (試験例 5) と比較して、 ショ糖脂肪酸エステルを用いたほうがグリチ ルリチンの吸収性に優れていた。 これらは、 いずれも HL Bが比較的大きい親水 性の非イオン性界面活性剤であるが、 グリチルリチンの吸収に関しては、 ショ糖 脂肪酸エステルが好適であった。
また、 試験例 7に示したように、 中鎖脂肪酸トリグリセリ ド中に単にダリチル リチンを分散させたグリチルリチン分散液では、 グリチルリチンの吸収は向上せ ず、 グリチルリチン含有 O Z Dゲル組成物のグリチルリチン吸収に対する優位性 が示された。
従って、 ショ糖脂肪酸エステルが特異的にダリチルリチンの吸収向上に寄与し ていることが判明した。
(試験例 8〜 9 )
実施例 1、 比較例 4で調製したグリチルリチン含有 OZDゲル組成物 （ダリチ ルリチン分散液） を用いて、 O/Dゲル組成物のグリチルリチンの吸収性への影 響を検討した。
グリチルリチンの投与量が 1 Omg/k gとなるように、 グリチルリチン含有 OZDゲル組成物 （ダリチルリチン分散液） をラットの直腸に投与した。 グリチ ルリチン含有 OZDゲル組成物 （ダリチルリチン分散液） を投与して 4時間後ま で経時的に血液および胆汁を採取して、 生物学的利用率 （％) と胆汁中回収率 (%) を求めた。 その結果を表 5に示す。 また、 試験例 8における血清中あるい は胆汁中グリチルリチン量の経時的変化を図 3、 図 4に示す。
表 5
Figure imgf000017_0001
表 5に示すように、 中鎖脂肪酸トリグリセリ ド中に単にグリチルリチンを分散 させたグリチルリチン分散液では、 グリチルリチンの吸収は向上せず、 ダリチル リチン含有〇ノ Dゲル組成物のグリチルリチン吸収に対する優位性が示された。 (試験例 1 0〜： L 1 )
実施例 5、 実施例 6で調製したグリチルリチン含有〇ZDゲル組成物を用いて、 多価アルコールによるグリチルリチン吸収性への影響について検討した。
グリチルリチンの投与量が 1 Omg/k gとなるように、 ラットの十二指腸に グリチルリチン含有 O/Dゲル組成物を投与した。 ダリチルリチン含有 OZDゲ ル組成物を投与して 4時間後まで経時的に血液および胆汁を採取して、 生物学的 利用率 （％) と胆汁中回収率 （％) を求めた。 その結果を表 6に示す。
表 6
Figure imgf000018_0001
表 6から明らかなように、 多価アルコールとしてプロピレングリコール、 ダリ セリンを用いた場合、 共に優れた吸収性を示した。
(試験例 1 2 )
実施例 1で調製したダリチルリチン含有 O/Dゲル組成物をダリチルリチン 1 Omg/k gとなるようにゾンデでラッ卜に経口投与して 6時間後まで経時的に 胆汁を採取して胆汁中回収率 （％) を求めた。 その結果を表 7に示す。 また、 試 験例 1 2における胆汁中グリチルリチン量の経時的変化を図 5に示す。
表 7
Figure imgf000018_0002
表 7から明らかなように、 実施例 1で調製されたグリチルリチン含有 0/Dゲ ル組成物は、 経口投与でグリチルリチン 1 5 %以上の吸収性を示した。 産業上の利用可能性
本発明のグリチルリチン含有 0 / Dゲル組成物によれば、 消化管におけるグリ チルリチンの吸収を安全に、 且つ、 効率良く達成できる。
また、 本発明のダリチルリチン含有 O / Dゲル組成物を用いて得られる肝臓疾 患用剤は、 特に、 長期の治療を要する慢性肝疾患に好適である。

Claims

請求の範囲
1. a) グリチルリチン、 及びその薬学的に許容される塩 1〜20質量％、 b) 中鎖脂肪酸トリグリセリ ド 40〜60質量％、
c) ショ糖脂肪酸エステル 5〜25質量％、
d) 多価アルコール 10〜40質量％、 及び
e ) 水 2〜 1 5質量％、
を含有するグリチルリチン含有界面活性剤相中油型ゲル組成物。
2. 前記 a) が、 ダリチルリチンモノアンモニゥム、 ダリチルリチンモノナト リウム、 グリチルリチンジナトリウム、 グリチルリチンモノカリウム、 ダリチル リチンジカリウムからなる群より選択される少なくとも 1種である請求項 1記載 のダリチルリチン含有界面活性剤相中油型ゲル組成物。
3. 前記 b) の脂肪酸組成が、 オクタン酸 50〜8 0質量％、 デカン酸 2 0〜 45質量％である請求項 1又は 2記載のグリチルリチン含有界面活性剤相中油型 ゲル組成物。
4. 前記 c) の HLB (Hydrophile - lipophile balance) が 1 1以上である 請求項 1〜 3のいずれかに記載のグリチルリチン含有界面活性剤相中油型ゲル組 成物。
5. 前記 d) が、 グリセリン、 プロピレングリコール、 又はこれらの混合物で ある請求項 1〜4のいずれかに記載のグリチルリチン含有界面活性剤相中油型ゲ ル組成物。
6. 請求項 1〜 5のいずれかに記載のダリチルリチン含有界面活性剤相中油型 ゲル組成物を用いて得られる肝臓疾患用剤。
7 . 請求項 1〜 5のいずれかに記載のグリチルリチン含有界面活性剤相中油型 ゲル組成物を用いて得られる皮膚疾患治療剤。
8 . 請求項 1〜 5のいずれかに記載のグリチルリチン含有界面活性剤相中油型 ゲル組成物を用いて得られるァレルギ一疾患治療剤。
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