PT782855E - Agente anti-inflamatorio para uso externo - Google Patents

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PT782855E
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cream
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Yasushi Taniguchi
Kenji Masuda
Satoru Miyata
Yoichi Kawamura
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Helsinn Healthcare Sa
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Description

DESCRIÇÃO "AGENTE ANTI - INFLAMATÓRIO PARA USO EXTERNO" A presente invenção refere-se a um agente anti--inflamatório para uso externo que inclui nimesulide como um ingrediente activo. Em particular, a presente invenção refere--se a um agente anti-inflamatório para uso externo que inclui nimesulide como ingrediente activo e um componente base em que o nimesulide está misturado num estado disperso no componente base, bem como a um processo para a sua preparação.
Os preparados anti-inflamatórios não esteróides têm a desvantagem de afectar o tracto gastrointestinal quando são administrados por via oral. Para evitar esta desvantagem têm sido efectuados vários estudos para desenvolver um agente anti--inflamatório destinado ao uso externo e têm sido apresentados vários produtos comerciais para uso clinico. No entanto os agentes anti-inflamatórios para uso externo desenvolvido até agora têm efeitos clínicos insuficientes mesmo quando mostram efeitos nos ensaios básicos. 0 nimesulide (4-nitro-2-fenoximetanossulfonanilida), que é um dos agentes anti-inflamatórios não esteróides, foi sintetizado pela primeira vez por Riker Co. nos Estados Unidos e depois foi desenvolvido como preparado oral na Europa, por Helsinn Co., na Suíça. Sendo diferente dos agentes anti--inflamatórios ácidos convencionais, sabe-se que o nimesulide inibe selectivamente PGE2 (C0X2) e este é um novo tipo de agente farmacêutico que se espera vir a ser eficaz no uso clínico.
Quanto ao estado anterior da técnica no que se refere ao nimesulide, podem-se citar a patente da substância, descrita na patente Norte-Americana N.° 3 480 597 e patentes do processo descritas na publicação da Patente Japonesa examinada (Kokoku) Sho-38-35989, na publicação da Patente Japonesa examinada (Kokoku) Sho-58-50984 e na publicação da Patente Japonesa examinada (Kokoku) Sho-58-44311. No entanto estas referências do estado da técnica anterior não apresentam descrições ou exemplos de trabalho relativos aos preparados farmacêuticos propriamente ditos, apesar de mencionarem formas de dosagem tais como cápsulas, creme, gel, adesivo e semelhantes.
Além disso, pode ser citado o pedido de Patente Japonesa publicado (Kohyo) Hei-6-502842 baseado no pedido de patente internacional como referência no que se refere à preparação farmacêutica do nimesulide. Esta tem por objectivo a preparação de um composto de inclusão do nimesulide com ciclodextrina, para tornar o nimesulide hidrossolúvel, aumentando a sua capacidade de dissolução em água, e aumentar a absorção do nimesulide no tracto gastrointestinal. Assim, o seu objectivo não é o uso externo. A WO-A-93/01836 dá a conhecer formulações tópicas de medicamentos pouco solúveis ou insolúveis em água, em particular de medicamentos anti-inf lamatórios, esteróides ou não esteróides, com um conteúdo de água que não ultrapassa cerca de 40 %.
Assim, não é conhecida qualquer referência que apresente de forma ilustrativa a utilização de nimesulide como preparado externo e não é conhecido qualquer caso relativo ao presente uso externo do nimesulide numa forma de dosagem particular.
Tal facto pode talvez dever-se aos vários problemas não resolvidos no caso da aplicação tópica como preparado externo apesar do nimesulide possuir efeitos farmacológicos iguais ou superiores aos da indometacina, que é considerada como um potente agente anti-inflamatório. Nomeadamente, (1) o nimesulide é muito pouco solúvel e não é de fácil dissolução em água e vários solventes orgânicos. (2) Deveria ser misturado um 2 ί
solvente com uma forte capacidade de solubilização para dissolver o nimesulide, causando problemas tais como irritação cutânea, pele gretada, eczema e inflamação. (3) Mesmo que o nimesulide se dissolva, o preparado farmacêutico resultante fica de um amarelo intenso, tendo assim uma má aparência. (4) 0 preparado farmacêutico quando aplicado suja a roupa que entra em contacto com o preparado.
Desta forma existe uma situação em que a tentativa de utilização do nimesulide sob a forma de preparado para uso externo foi abandonada. 0 objecto da presente invenção consiste em obter um agente anti-inflamatório para uso externo que inclua nimesulide para uso tópico que é um preparado externo de nimesulide que apresenta uma excelente absorção e que não possui qualquer problema na coloração e segurança para a pele.
Como resultado de extensos estudos, tendo em consideração as desvantagens do nimesulide como preparado para uso externo, os autores da presente invenção verificaram que as desvantagem anteriormente mencionadas são todas resolvidas através de um agente anti-inflamatório que inclui nimesulide de acordo com a reivindicação 1. Isto é, quando o nimesulide é formulado tal como se explica na reivindicação 1, apresenta surpreendentemente efeitos farmacológicos iguais ou superiores aos do preparado farmacológico em que o nimesulide é misturado sob forma dissolvida. Para além disso, a quantidade de um agente solubilizante pode ser reduzida e portanto pode melhorar a segurança da pele. Além disso, está provado que a coloração do preparado farmacêutico não ocorre, o que difere do preparado farmacêutico de tipo completamente dissolvido. Assim, todos os problemas anteriormente descritos para o preparado externo podem ser resolvidos. 0 nimesulide como ingrediente activo pode ser utilizado sob qualquer forma desde que possa ser levado a um estado de 3 dispersão num componente base. Dada a facilidade de moer as partículas a dispersar e o cu3to, o diâmetro médio dc partícula de nimesulide é preferencialmente 0,01 μπι ou superior. Por outro lado, quanto à capacidade de absorção transdérmica e à sensação ao tacto aquando da aplicação (sensação áspera), é preferível 75 pm ou inferior, isto é, os tamanhos de partícula que passam através de um crivo com malha 200, e de preferência entre 0,5 a 50 jim e com especial preferência entre 1 e 30 [im. O agente anti-inflamatório para uso externo da presente invenção pode ser preparado da seguinte forma. Por exemplo, o agente cremoso é preparado através da mistura e agitação de uma fase oleosa de componentes oleosos fundidos a quente e uma fase aquosa em que os componentes hidrossolúveis foram dissolvidos, adição do nimesulide sob a forma de partículas finas e execução adicional de agitação e arrefecimento. 0 pH do preparado farmacêutico pode ser facultativamente controlado entre 4 e 8, de preferência entre 5 e 7, devido à irritação cutânea e capacidade de absorção transdérmica.
Os exemplos do polímero hidrófilo incluem polímeros carboxivinílicos (CARBOPOL 940, 941 fabricado por B.F. Goodrich Chemical Co., HIBISWAKO 104, 105, fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd., e semelhantes), hidroxipropil-celulose (HPC-L, HPC-M fabricado por Nippon Soda Co., Ltd., e semelhantes), polímero em bloco de polioxietilenopolioxi-propileno (Lutrol F68 fabricado por BASF Co., e semelhantes). Estes polímeros hidrófilos podem ser utilizados isoladamente ou sob a forma de mistura de dois ou mais e misturados numa quantidade de entre 0,2 a 3 % em peso, de preferência entre 0,5 e 2 % em peso, tendo em conta a viscosidade e a capacidade adesiva do creme.
Os exemplos da substância oleosa incluem ésteres de ácidos gordos, tais como adipato de diisopropilo, sebato de diisopropilo, sebato de dietilo, triglicéridos de ácidos gordos
de comprimento médio, propilenoglicóis de ácidos gordos de comprimento médio, miristato de isopropilo e semelhantes; ácidos gordos tais como o ácido esteárico, ácido oleico, ácido miristico e semelhantes; álcoois superiores tais como o cetanol, álcool estearilico, álcool cetoestearilico, álcool oleilico, álcool beenílico e semelhantes, hidrocarbonetos tais como vaselina branca, parafina líquida, esqualano e semelhantes, óleos e gorduras vegetais tais como azeite, óleos de hooba, óleo de rícino e semelhantes e outras substâncias oleosas tais como crotamiton, álcool benzílico e semelhantes. A substância oleosa é misturada preferencialmente numa quantidade de 5 a 15 % em peso, tendo em conta a capacidade do creme ser espalhado, a sua absorção transdérmica, a capacidade de aderência, o brilho e a instabilidade na produção dos preparados (p. ex. separação de líquido) e semelhantes.
Os exemplos dos agentes com actividade superficial incluem ésteres de ácido gordo sorbitano, tal como monoestearato de sorbitano, sesquiestearato de sorbitano e semelhantes; ésteres de ácidos gordos de glicerol, tais como monoestearato de glicerilo, monooleato de diglicerilo e semelhantes; ésteres de ácido gordo de polioxietilenossorbitano tais como monoestearato de polioxietileno(20)sorbitano, monooleato de polioxietileno-(20)sorbitano e semelhantes; ésteres de ácido gordo de polietilenoglicol tais como monoestearato de polioxietileno-(10), monolaurato de polioxietileno (10) e semelhantes; éteres alquílicos de polioxietileno tais como éter polioxietileno(9)-laurílico, éter polioxietileno (23)cetílico e semelhantes; éteres alquilfenílicos de polioxietileno tais como éter polioxietileno(10) nonilfenílico, éter polioxietileno(10)octil-fenílico e semelhantes; e óleo de rícino hidrogenado polioxietilénico tal como óleo de rícino hidrogenado polioxietilénico(10), óleo de rícino hidrogenado polioxietilénico(60), e semelhantes. Estes agentes com actividade superficial podem ser utilizados isoladamente ou sob a forma de misturas de um ou mais, numa quantidade de 0,5 a 7 % em peso, de preferência entre 1 e 5 % em peso. 5 v
y
Os exemplos da substância básica incluem bases inorgânicas ou oxyânicas Lais como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, trietanolamina, diisopropanolamina, monoetanolamina e semelhantes e são preferidas as bases orgânicas do ponto de vista da absorção transdérmica. Estas substâncias básicas podem ser misturadas numa quantidade que varia entre 0,01 a 5 % em peso, de preferência entre 0,1 e 2 % em peso.
Adicionalmente, para intensificar a absorção transdérmica do nimesulide, pode-se misturar o estimulador de absorção no preparado farmacêutico anteriormente descrito, conforme o tipo de indicação médica. Exemplos do estimulador de absorção incluem bases orgânicas, crotamiton, ésteres de ácidos gordos de comprimento médio, 1-mentol, álcool benzilico e semelhantes. A base orgânica facilita a libertação do nimesulide da base dado que torna o nimesulide hidrossolúvel ao formar um sal com o nimesulide.
Os exemplos da base orgânica incluem diisopropanolamina, meglumina, trietanolamina e 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, sendo as bases especialmente preferidas a diisopropanolamina e a 1- (2-hidroxietil) pirrolidina. O intensificador da absorção é misturado numa quantidade de entre 0,1 e 20 % em peso, de preferência entre 0,2 e 10 % em peso, isoladamente ou sob a forma de mistura de dois ou mais. A substância básica anteriormente descrita e a base orgânica como intensificador de absorção agem também como um agente de controlo do pH da preparação. Isto é, quando o pH do preparado farmacêutico for demasiado baixo (p. ex. 3 ou inferior) o elevado grau de acidez intensifica a irritação cutânea. Quando o pH for demasiado elevado (p. ex. 9 ou mais), a capacidade de absorção transdérmica do agente médico é reduzida, a irritação cutânea torna-se mais forte e o preparado farmacêutico adquire uma cor amarela. Em conformidade, o pH do preparado farmacêutico é de preferência controlado entre 4 e 8 pela quantidade da substância básica ou do intensificador da 6 absorção anteriormente descritos a serem misturados.
Para além dos componentes anteriormente descritos, podem--se adicionar óleos e gorduras animais, ceras, hidrocarbonetos, anti-sépticos, agentes de molhagem e semelhantes. Os exemplos de óleos e gorduras animais incluem sebo de vaca, sebo de porco, óleo de cavalo e semelhantes. Os exemplos de ceras incluem cera microcristalina, cera de lenhito, cera de abelhas e semelhantes. Exemplos dos hidrocarbonetos incluem parafina, ceresina e semelhantes. Exemplos dos anti-sépticos incluem parabeno de metilo, parabeno de propilo, parabeno de butilo e semelhantes.
Os exemplos dos agentes de molhagem incluem álcoois poli--hídricos tais como o glicerol, o 1,3-butilenoglicol, o propilenoglicol, o dipropilenoglicol e semelhantes. Estes aditivos podem ser misturados nas quantidades geralmente empregues para preparados em creme.
Exemplos A presente invenção é ilustrada de forma mais pormenorizada por referência aos exemplos que se seguem.
Exemplo 1 (1) Componente nimesulide (diâmetro de partícula: 5 a 20 μιη) % em peso 3 (2) polímero de carboxivinilo 1 (3) sebato de diisopropilo 5 (4) miristato de isopropilo 10 (5) crotamiton 3 (6) monoestearato de polioxietileno(20)sorbitano 5 (7) parabeno de metilo 0,1 (8) parabeno de propilo 0,1 (9) diisopropanolamina 0,5 (10) água purificada 72,3 100,0
Os componentes (3), (4), (5), (6) e (8) foram fundidos por
\ aquecimento a 75 °C. Adicionou-se uma solução que tinha sido preparada separadamente através de dissolução do componenLe (7) em cerca de 90 % do componente (10) a 75 °C e a mistura foi agitada para provocar a emulsão. 0 componente (2) foi adicionado gradualmente a 50 °C e a mistura foi cuidadosamente agitada. Em seguida o componente (1) foi gradualmente adicionado e disperso por agitação. Depois adicionou-se uma solução que tinha sido preparada através da dissolução do componente (9) com o restante do componente (10) e a mistura foi agitada até ficar homogénea, para se obter um preparado anti-inflamatório em creme que continha nimesulide.
Exemplo 2 (1) Componente nimesulide (diâmetro de partícula: 20 a 40 μιη) % em peso 3 (2) polímero de carboxivinilo 1 (3) sebato de diisopropilo 5 (4) miristato de isopropilo 10 (5) crotamiton 3 (6) monoestearato de polioxietileno (20) sorbitano 5 (7) parabeno de metilo 0,1 (8) parabeno de propilo 0,1 (9) diisopropanolamina 0,5 (10) água purificada 72,3 100,0
Os componentes (3), (4), (5), (6) e (8) foram fundidos por aquecimento a 75 °C. Adicionou-se uma solução que tinha sido preparada separadamente através de dissolução do componente (7) em cerca de 90 % do componente (10) a 75 °C e a mistura foi agitada para provocar a emulsão. O componente (2) foi adicionado gradualmente a 50 °C e a mistura foi cuidadosamente agitada. Em seguida, o componente (1) foi gradualmente adicionado e disperso por agitação. Depois adicionou-se uma solução que tinha sido preparada através da dissolução do componente (9) com o restante do componente (10) e a mistura foi agitada até ficar homogénea, para se obter um preparado anti-inf lamatório em creme que continha nimesulide. 8
Exemplo 3
Componente % em peso (1) nimesulide (diâmetro de partícula: 5 a 20 μιη) 3 (2) polímero de carboxivinilo 1 (3) sebato de dietilo 5 (4) triglicérido de ácido gordo de comprimento mérii o 8 (5) crotamiton 3 (6) monoestearato de polioxietileno(20)sorbitano 5 (7) parabeno de metilo 0,1 (8) parabeno de propilo 0,1 (9) 1-(2-hidroxietil)pirrolidina 0,5 (10) água purificada 74,3 100,0
Os componentes (3), (4), (5), (6) e (8) foram fundidos por aquecimento a 75 °C. Adicionou-se uma solução que tinha sido preparada separadamente através de dissolução do componente (7) em cerca de 90 % do componente (10) a 75 °C e a mistura foi agitada para provocar a emulsão. O componente (2) foi adicionado gradualmente a 50 °C e a mistura foi cuidadosamente agitada. Em seguida, o componente (1) foi gradualmente adicionado e disperso por agitação. Depois adicionou-se uma solução que tinha sido preparada através da dissolução do componente (9) com o restante do componente (10) e a mistura foi agitada até ficar homogénea, para se obter um preparado anti-inflamatório em creme que continha nimesulide.
Exemplo 4
Componente % em peso (D nimesulide (diâmetro de partícula: 5 a 20 μια) 5 (2) polímero de carboxivinilo 1 (3) sebato de dietilo 5 (4) triglicérido de ácido gordo de comprimento médio 8 (5) crotamiton 3 (6) monoestearato de polioxietileno(20)sorbitano 5 (7) parabeno de metilo 0,1 (8) parabeno de propilo 0,1 (9) 1-(2-hidroxietil)pirrolidina 0,5 (10) água purificada 72,3 100,0 9 !
Os componentes (3), (4), (5), (6) e (8) foram fundidos por aquecimento a 75 “C. Adicionou-se uma solução que tinha sido preparada separadamente através de dissolução do componente (7) em cerca de 90 % do componente (10) a 75 °C e a mistura foi agitada para provocar a emulsão. 0 componente (2) foi adicionado gradualmente a 50 °C e a mistura foi cuidadosamente agitada. Em seguida, o componente (1) foi gradualmente adicionado e disperso por agitação. Depois adicionou-se uma solução que tinha sido preparada através da dissolução do componente (9) com o restante do componente (10) e a mistura foi agitada até ficar homogénea, para se obter um preparado anti-inflamatório em creme que continha nimesulide.
Exemplo 5 (1) Componente nimesulide (diâmetro de partícula: 0,5 a 10 μπι) % em peso 3 (2) polímero de carboxivinilo 1 (3) adipato de diisopropilo 5 (4) miristato de isopropilo 10 (5) 1-mentol 2 (6) monoestearato de polioxietileno (20) sorbitano 5 (7) parabeno de metilo 0,1 (8) parabeno de propilo 0,1 (9) diisopropanolamina 0,5 (10) água purificada 73,3 100,0
Os componentes (3), (4), (5), (6) e (8) foram fundidos por aquecimento a 75 °C. Adicionou-se uma solução que tinha sido preparada separadamente através de dissolução do componente (7) em cerca de 90 % do componente (10) a 75 °C e a mistura foi agitada para provocar a emulsão. O componente (2) foi adicionado gradualmente a 50 °C e a mistura foi cuidadosamente agitada. Em seguida, o componente (1) foi gradualmente adicionado e disperso por agitação. Depois adicionou-se uma solução que tinha sido preparada através da dissolução do componente (9) com o restante do componente (10) e a mistura foi agitada até ficar homogénea, para se obter um preparado anti-inf lamatório em creme que continha nimesulide. 10 ι i
J .
Exemplo 6 (Preparado em creme de tipo dispersão em que o ingrediente activo possui um diâmetro de partícula de 7G a 100 μπι) (1) Componente nimesulide (diâmetro de partícula 75 a 180 fim) % em peso 3 (2) polímero de carboxivinilo 1 (3) miristato de isopropilo 15 (4) monoestearato de polioxietileno(20)sorbitano 5 (5) parabeno de metilo 0,1 (6) parabeno de propilo 0,1 (7) propilenoglicol 3 (8) dietanolamina 0,5 (9) água purificada 72,3 100,0
Os componentes (3), (4) e (6) foram fundidos por aquecimento a 75 °C. Adicionou-se uma solução que tinha sido preparada separadamente através de dissolução dos componentes (6) e (7) em cerca de 90 % do componente (9) a 75 °C e a mistura foi agitada para provocar a emulsão. O componente (2) foi adicionado gradualmente a 50 °C e a mistura foi cuidadosamente agitada. Em seguida, o componente (1) foi gradualmente adicionado e disperso por agitação. Depois adicionou-se uma solução que tinha sido preparada através da dissolução do componente (8) com o restante do componente (9) e a mistura foi agitada até ficar homogénea, para se obter um preparado anti-inflamatório em creme que continha nimesulide. 11
Exemplo de Referência (Preparado em creme em que o ingrediente activo está dissolvido) Componente % em peso (D nimesulide 3 (2) polímero de carboxivinilo 1 (3) miristato de isopropilo 15 (4) monoestearato de polioxietileno(20)sorbitano 5 (5) parabeno de metilo 0,1 (6) parabeno de propilo 0,1 (7) 1,3-butilenoglicol 3 (8) dietanolamina 6 (9) água purificada 66,8 100,0
Os componentes (3) , (4) e (6) foram fundidos por aquecimento a 75 °C. Adicionou-se uma solução que tinha sido preparada separadamente através de dissolução dos componentes (5) e (7) em cerca de 90 % do componente (9) a 75 °C e a mistura foi agitada para provocar a emulsão. O componente (2) foi adicionado gradualmente a 50 °C e a mistura foi cuidadosamente agitada para dissolver o componente (2) . Em seguida, o componente (1) foi gradualmente adicionado e disperso por agitação. Depois adicionou-se uma solução que tinha sido preparada através da dissolução do componente (8) com o restante do componente (9) e a mistura foi agitada até ficar homogénea, para se obter um preparado anti-inflamatório em creme que continha nimesulide.
Exemplo de Ensaio 1: Ensaio de supressão do edema da pata de rato induzido por carragenina
Foram examinadas as actividades anti-inflamatórias dos preparados em creme dos Exemplos 1, 2, 5 e 6 e do Exemplo de Referência, bem como de um preparado em creme com indometacina existente no comércio com base na supressão do edema da pata de rato induzido por carragenina. 12 |i J \ Método do ensaio A substância em ensaio foi aplicada na sola da pata direita de ratos Wister machos, com pesos entre os 132 e 150 g cada um, e a sola da pata direita foi fixa envolvendo-a com película de embalagem. Ao aplicar o medicamento colocou-se no animal uma gola de plástico e foi posto numa gaiola individual a fim de evitar a ingestão por via oral do medicamento. Após 4 horas da aplicação do medicamento, este foi completamente removido com um algodão absorvente com água ligeiramente aquecida. Imediatamente procedeu-se a injecção subcutânea, na sola da pata, de uma solução salina fisiológica com 1 % de carragenina (0,1 ml). Após 3 horas foi medido o volume da pata e calculada taxa de formação de edema com base no volume da pata antes da injecção da substância proflogística. Os resultados da experiência encontram-se no Quadro 1
Quadro 1
Amostra (quantidade administrada: 100 mg/local) Número de animais Taxa de formação de edema (%) (após 3 horas) Controlo 8 77,6 Preparado em creme do Exemplo 1 8 38,9 Preparado em creme do Exemplo 2 8 35,1 Preparado em creme do Exemplo 5 8 45,6 Preparado em creme do Exemplo 6 8 64,6 Preparado em creme do Exemplo de Referência 8 53,1 Preparado em creme com indometacina disponível no comércio 8 68,6 A partir dos resultados apresentados no Quadro 1, é evidente que os preparados farmacêuticos dos Exemplos 1, 2, 5 e 6 apresentam um efeito anti-inflamatório superior em comparação com o preparado em creme com indometacina disponível no comércio, o qual é igual ou mesmo superior em comparação com o preparado em creme do Exemplo de Referência que contêm 13 íf~ ^ -C* nimesulide num estado de dissolução.
Exemplo de Ensaio 2: Ensaio de coloração
Prepararam-se os preparados em creme da presente invenção e o preparado em creme do Exemplo de Referência, aplicaram-se num tecido de algodão e observou-se o grau de coloração. Os resultados da experiência encontram-se no Quadro 2
Quadro 2
Amostra Aspecto no momento da preparação Cor no tecido Preparado em creme do Exemplo 1 Creme branco levemente amarelado Quase sem cor Preparado em creme do Exemplo 2 Creme branco levemente amarelado Quase sem cor Preparado em creme do Exemplo de Referência Creme amarelo Cor amarela 0 quadro 2 torna evidente que o tecido foi colorido no caso do preparado em creme do Exemplo de Referência que continha nimesulide num estado dissolvido mas os preparados em creme dos Exemplos 1 e 2 de acordo com a presente invenção quase que não provocaram coloração.
Efeito da presente invenção 0 agente anti-inflamatório para uso externo da presente invenção, em que o nimesulide é misturado em estado disperso, possui efeitos farmacológicos iguais ou superiores aos do preparado de tipo dissolvido, não provoca irritação cutânea, é seguro e não suja a pele e as roupas, uma vez que não tem cor. Em conformidade, a presente invenção é extremamente útil como agente no campo da dermatologia, no tratamento de eczemas, dermatites e semelhantes e como preparado externo anti--inflamatório no campo da ortótese para o tratamento do reumatismo articular crónico, da osteoartrite, da periartrite 14 da articulação do ombro, da peritendinite, da mialgia e de intumescência c dor apóo lesão.
Lisboa, 27 de Setembro de 2001
O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
V - M 15

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES Agente anti-inflamatório para uso externo que compreende nimesulide como um ingrediente activo e um componente básico, em que o nimesulide é misturado num estado de dispersão, numa quantidade entre 0,1 e 5 % em peso, numa base de creme de tipo gel, que compreende vim polímero hidrófilo numa quantidade entre 0,2 e 3 % em peso, uma substância oleosa numa quantidade entre 2 e 20 % em peso, um agente com actividade superficial não iónico numa quantidade entre 0,5 e 7 % em peso, uma substância básica numa quantidade entre 0,01 e 5 % em peso e água numa quantidade entre 50 e 90 % em peso.
  2. 2. Agente anti-inflamatório para uso externo de acordo com a reivindicação 1, em que a referida substância básica é diisopropanolamina, meglumina, trietanolamina, e/ou 1—(2— -hidroxietil)pirrolidina.
  3. 3. Agente anti-inflamatório para uso externo de acordo com a reivindicação 1, em que o nimesulide tem um diâmetro de partícula médio entre 0,01 e 75 μιη.
    Lisboa, 27 de Setembro de 2001 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
    1
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