KR100339793B1 - 외용항염증제 - Google Patents

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야스아키 다니구치
겐지 마스다
요이치 가와무라
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미사글리아 엠.
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Abstract

활성 성분으로서 베이스 성분에 분산된 니메설라이드를 함유하는 외용 항염증제는 흡수성이 좋고, 안전하며, 착색될 염려가 없다.

Description

외용 항염증제{Anti-inflammatory agent for external use}
비스테로이드성 항염증 제제는 경구투여시 위장 장애를 일으킨다는 단점을 가지고 있다. 이러한 단점을 극복하기 위하여 외용 항염증제를 개발하기 위한 연구가 다각도로 진행되었고 여러 종류의 상품이 임상용으로 제공되기에 이르렀다. 그러나, 지금까지 개발된 외용 항염증제는 기초 테스트에서는 효과를 나타냈지만 아직까지는 임상 효과는 만족할만한 수준에 이르지 못하였다.
비스테로이드성 항염증제중 하나인 니메설라이드 (4-니트로-2-페녹시메탄설폰아닐리드)는 미합중국 소재의 리커 컴파니 (Riker Co.)에서 최초로 합성되었으며, 스위스 소재의 헬신 컴파니 (Helsinn Co.)에 의해 유럽에서 경구용 제제로 개발되었다. 니메설라이드는 통상의 산성 항염증제와는 달리 PGE2 (COX2)를 선택적으로 저해하며 임상 효과가 기대되는 새로운 유형의 약학적 제제인 것으로 알려져 있다.
니메설라이드에 관한 종래 기술로서는 미합중국 특허 제3,480,597호에 개시된 물질 특허, 및 일본국 특허공고 소58-35989호, 소58-50984호 및 소59-44311호에 개시된 제법 특허를 예로 들 수 있다. 그러나, 이들 특허에는 니메설라이드가 캡슐, 크림, 젤, 테이프 등의 투여 형태로 사용될 수 있다고는 언급되어 있으나, 실질적인 약학적 제제에 대한 개시 내용이나 실시예에 대해서는 언급된 바가 없다.
또한, 니메설라이드의 약학적 제제에 관한 특허출원으로서 국제특허출원을 토대로 하는 일본국 특허출원공개 평6-502842호를 들 수 있다. 이 특허출원은 니메설라이드를 물에 녹게 하는 사이클로덱스트린에 니메설라이드를 봉입시켜 위장 내에서의 니메설라이드의 수용성 및 흡수성을 개선한 봉입체 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 즉, 이 화합물은 외용이 아니다. 따라서, 니메설라이드의 외용 제제로의 용도에 대하여 문헌상에 공지된 바가 없으며 구체적인 투여 형태를 갖는 외용 니메설라이드에 대해서도 알려진 바가 없다.
이는, 니메설라이드가 강력한 항염증제로서 인식되고 있는 인도메타신보다 동일하거나 더 우수한 약리학적 효과를 가짐에도 불구하고 외용제로서 국소 투여될 경우에는 몇가지 극복해야할 문제점을 가지고 있기 때문엔 것으로 추측된다. 즉, (1) 니메설라이드는 물과 여러 가지 유기 용매에 거의 녹지 않을 뿐 아니라 쉽게 용해되지 않는다: (2) 니메설라이드를 용해시키려면 강력한 용해 활성을 갖는 용매를 혼합해야 하는데, 이로 인해 피부 염증, 피부 갈라짐, 가려움증 및 피부의 발적이 일어날 수 있다: (3)니메설라이드가 용해된다 하더라도 생성되는 약학적 제제는 진황색을 띠기 때문에 외관상 바람직하지 않다: (4) 도포된 약제가 옷에 닿으면 옷에 얼룩이 생긴다.
따라서, 니메설라이드를 외용제로서 사용하려는 연구는 포기된 상태에 있다.
본 발명은 니메설라이드를 활성 성분으로서 함유하는 외용 항염증제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 활성 성분인 니메설라이드 및 상기 니메설라이드의 분산 매질로서 상기 니메설라이드와 혼합되어 있는 베이스 성분을 포함하여 된 외용 항염증제, 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명이 극복하고자 하는 문제점
본 발명의 목적은 탁월한 흡수력을 나타내며 착색 및 피부 안정성 면에서 문제가 없는, 니메설라이드를 포함하는 국소 투여용의 외용 항염증제를 제공하는 것이다.
발명을 해결하기 위한 수단
니메설라이드를 외용제로서 사용하는데 따른 전술한 바와 같은 단점들을 고려하여 광범위하게 연구한 결과, 본 발명자들은 니메설라이드가 베이스 성분에 분산된 상태로 혼합된다면 전술한 바와 같은 모든 단점들이 극복된다는 것을 발견하였고, 이에 따라 본 발명을 완성하였다. 즉, 니메설라이드가 베이스 성분에 분산된 상태로 혼합되는 경우에는 니메설라이드가 용해된 형태로 혼합된 약학적 제제와 동일하거나 오히려 그보다 높은 약리학적 효과를 나타낸다는 놀라운 결과가 나타났다. 또한, 안정화제의 양이 감소될 수 있기 때문에 피부 안정성이 개선된다. 더구나, 니메설라이드가 완전히 용해된 약학적 제제와는 달리 약학적 제제의 착색화가 일어나지 않는다는 것이 입증되었다. 즉, 전술한 바와 같이 외용제로 사용될 경우에 나타날 수 있는 모든 문제점을 극복할 수 있다.
보다 상세하게는, 본 발명의 목적은 활성 성분인 니메설라이드가 오일상 물질, 비이온성 표면활성제, 염기성 물질, 물 및/또는 흡수성 증진제를 포함하는 베이스 성분에 분산된 상태로 혼합됨으로써 이루어질 수 있다. 보다 바람직하게는, 활성 성분인 미세한 입자 형태의 니메설라이드 0.1-5중량%를 친수성 중합체 또는 백색 바셀린을 더 포함하는 베이스 성분 중에 분산 및 혼합함으로써 크림 또는 연고와 같은 외용제를 제조한다.
활성 성분인 니메설라이드는 베이스 성분중에 분산된 상태로 만들어질수만 있다면 어떠한 형태로든 이용된 수 있다. 분산될 입자의 분쇄 용이성 및 가격의 측면에서 볼때에 니메설라이드의 평균 입경은 0.01㎛ 또는 그 이상인 것이 바람직하다. 한편, 경피 흡수성 및 도포시의 촉감 (거친 촉감)의 측면에서 볼때에 니메설라이드의 입경은 바람직하게는 200메시 시이브를 통과할 수 있을 정도의 크기인 75㎛ 이하, 보다 바람직하게는 0.5-50㎛, 더욱 바람직하게는 1-30㎛이다.
본 발명의 외용 항염증제는 하기의 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 크림제는 가열용융된 오일 성분으로 되어있는 오일상과 수용성 성분이 용해되어 있는 수성상을 혼합하고 교반하는 단계; 미세한 입자 형태의 니메설라이드를 첨가하는 단계; 및 교반을 더 실시한 다음 냉각하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 연고는 미세한 입자 형태의 니메설라이드를 교반하에 가열 용융된 오일 성분에 첨가하고 냉각한 다음, 추가로 교반 및 냉각을 실시함으로써 제조될 수 있다.
피부 염증 방지 및 경피 흡수성 촉진의 측면에서 볼 때 이러한 약학적 제제의 pH는 4-8, 보다 바람직하게는 5-7 범위에서 조절될 수 있다.
본 발명에 따른 외용 항염증제를 제조하는데 사용되는 베이스 성분의 예로는친수성 중합체, 오일상 물질, 비이온성 표면활성제, 염기성 물질 및 물을 포함하는 소위 젤 크림; 고급 알콜, 탄화수소, 지방산 에스테르, 다가 알콜, 염기, 방부제, 물 등으로부터 제조된 베니싱 크림; 일본국 약전 (Japanese Pharmacopeia)에 따라서 백색 바셀린, 표면활성제, 고급 알콜, 탄화수소, 지방산 에스테르, 다가 알콜, 방부제, 물 등으로부터 제조된 친수성 연고 또는 흡수성 연고 크림; 및 고급 알콜, 다가 알콜 등을 포함하는 FAPG 베이스를 들 수 있다. 크림제용 처방전으로는, 경피 흡수 측면을 고려할 때 니메설라이드 0.1-5중량%를 0.2-3중량%의 친수성 중합체, 2-20중량%의 오일상 물질, 0.5-7중량%의 비이온성 표면활성제, 0.01-5중량%의 염기성 물질 및 50-90중량%의 물을 포함하는 소위 겔 크림 베이스 중에서 혼합하여 얻은 약학적 제제가 가장 바람직하다. 연고제용 처방전으로는, 35-80중량%의 백색 바셀린, 2-20중량%의 오일상 물질 및 0.5-7중량%의 비이온성 표면활성제를 포함하는 바셀린 연고에 0.1-5중량%의 니메설라이드를 혼합하여 얻은 약학적 제제가 가장 바람직하다.
이하, 본 발명의 베이스 성분에 대해 보다 상세하게 설명하기로 한다.
친수성 중합체의 예로는 카르복시비닐 중합체 (CARBOPOL 940, 941, B.F.Goodrich Chemical Co. 제품; HIBISWAKO 104, 105, Wako Pure Chemical Industries Ltd. 제품 등), 하이드록시프로필셀룰로오즈 (HPC-L, HPC-M, Nippon Soda Co., Ltd. 제품 등), 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 중합체 (Lutrol F68, BASF Co. 제품 등)을 들 수 있다. 이들 친수성 중합체는 단독으로 또는 둘 또는 그 이상의 혼합물로서 사용될 수 있으며, 크림의 점도 및 끈적임성을 고려할때, 혼합량이 바람직하게는 0.2-3중량%, 보다 바람직하게는 0.5-2중량%이다.
오일상 물질의 예로는 디이소프로필 아디페이트, 디이소프로필 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 중간 길이의 지방산 트리글리세라이드, 중간 길이의 지방산 프로필렌 글리콜, 이소프로필 미리스테이트 등과 같은 지방산 에스테르; 스테아린산, 올레인산, 미리스틴산 등과 같은 지방산; 세탄올, 스테아릴 알콜, 세토스테아릴 알콜, 올레일 알콜, 베헤닐 알콜 등과 같은 고급 알콜; 백색 바셀린, 액상 파라핀, 스쿠알렌 등과 같은 탄화수소류; 올리브 오일, 호호바 오일, 피마자유 등과 같은 식물성 유지; 및 벤질알콜 등과 같은 기타 오일상 물질을 들 수 있다. 크림제인 경우에는 크림의 퍼짐성, 경피 흡수성, 끈적임성, 번질거림성 및 제제 제조상의 불안정성 (예: 액체 분리) 등을 고려하여 오일상 물질을 2-20중량%, 바람직하게는 5-15중량%의 양만큼 혼합한다. 연고제인 경우에는 오일상 물질의 혼합량이 2-20중량%, 보다 바람직하게는 3-7중량%이다.
표면활성제의 예로는 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴스테아레이트 등과 같은 소르비탄 지방산 에스테르; 글리세릴 모노스테아레이트, 디글리세릴 모노올레이트 등과 같은 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트 등과 같은 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 (10) 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 (10) 모노라우레이트 등과 같은 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 (9) 라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌 (23) 세틸에테르 등과 같은 폴리옥시에틸렌 알킬에테르; 폴리옥시에틸렌 (10) 노닐페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(10) 옥틸페닐에테르 등과 같은 폴리옥시에틸렌 알킬페닐에테르; 및 폴리옥시에틸렌 (10) 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 (60) 수소화 피마자유 등과 같은 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 등을 들 수 있다. 이들 표면활성제는 단독으로 또는 둘 이상의 혼합물로서 사용될 수 있으며, 0.5-7중량%, 바람직하게는 1-5중량%의 양만큼 혼합될 수 있다.
염기성 물질의 예로는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민, 모노에탄올아민 등과 같은 무기 또는 유기 염기를 들 수 있는데, 경피 흡수성의 측면에서 볼때에는 유기 염기가 바람직하다. 이들 염기성 물질은 0.01-5중량%, 바람직하게는 0.1-2중량%의 양만큼 혼합될 수 있다.
또한, 니메설라이드의 경피 흡수성을 개선하기 위해서는 약제 처방의 유형에 따라 상기 언급된 약학적 제제에 흡수성 증진제를 혼합할 수 있다. 흡수성 증진제의 예로는 유기 염기, 크로타미톤, 중간 길이의 지방산 에스테르, 1-멘톨, 벤질 알콜 등을 들 수 있다. 유기 염기는 니메설라이드와 염을 형성함으로써 니메설라이드가 물에 용해되도록 하기 때문에 염기로부터 니메설라이드를 쉽게 방출시킨다. 유기 염기의 예로는 디이소프로판올아민, 메글루민, 트리에탄올아민 및 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 들 수 있는데, 디이소프로판올아민과 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘이 가장 바람직하다. 흡수성 증진제는 0.1-20중량%, 바람직하게는 0.2-10중량%의 양만큼 혼합될 수 있으며, 단독으로 또는 둘 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다.
상기 언급된 염기성 물질과 흡수성 증진제인 유기 염기는 제제의 pH 조절제로도 작용한다. 즉, 약학적 제제의 pH가 너무 낮을 경우 (3 이하)에는 높은 산도로 인하여 피부에 염증을 악화시킨다. 반대로 pH가 너무 높을 경우 (9 이상)에는 약제의 경피 흡수성이 감소되고 피부 염증을 악화시키며 약학적 제제의 색을 황색으로 만든다. 따라서, 상기 언급된 염기성 물질 또는 흡수성 증진제를 적당량 혼합하여 약학적 제제의 pH를 4-8의 범위로 조절하는 것이 바람직하다.
상기 언급된 성분들 이외에도 동물성 유지, 왁스, 탄화수소류, 방부제, 습윤제 등을 첨가하여 혼합할 수 있다. 동물성 유지의 예로는 소기름, 돼지기름, 말기름 등을 들 수 있다. 왁스의 예로는 미세결정화 왁스, 몬탄 왁스, 밀랍 등을 들 수 있다. 탄화수소류의 예로는 파라핀, 세레신 등을 들 수 있다. 방부제의 예로는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤 등을 들 수 있다. 습윤제의 예로는 글리세롤, 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜 등과 같은 다가 알콜을 들 수 있다. 이들 첨가제는 크림제 및 연고제용으로 통상 사용되는 양만큼 혼합될 수 있다.
하기의 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세하게 설명하고자 한다.
실시예 1
성분 중량%
(1) 니메설라이드 (입경: 5-20㎛)3
(2) 카르복시비닐 중합체1
(3) 디이소프로필 세바케이트5
(4) 이소프로필 미리스테이트 10
(5) 크로타미톤3
(6) 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트5
(7) 메틸파라벤0.1
(8) 프로필파라벤0.1
(9) 디이소프로판올아민0.5
(10) 정제수 72.3
100.0
성분 (3), (4), (5), (6) 및 (8)을 75℃로 가열하여 용융시켰다. 여기에 75℃에서 성분 (7)을 약 90%의 성분 (10)에 용해시켜서 별도로 제조한 용액을 첨가한 다음, 이 혼합물을 교반하여 유화 (emulsification)시켰다. 이어서, 성분 (2)를 50℃에서 서서히 첨가한 다음, 이 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 다음으로, 성분 (1)을 서서히 첨가하고 교반하에 분산시켰다. 계속하여, 성분 (9)를 남아있는 성분 (10)에 용해시켜서 제조한 용액을 첨가한 다음, 혼합물이 균질화 될 때까지 교반하여 니메설라이드를 함유하는 항염증성 크림 제제를 수득하였다.
실시예 2
성분 중량%
(1) 니메설라이드 (입경: 20-40㎛)3
(2) 카르복시비닐 중합체1
(3) 디이소프로필 세바케이트5
(4) 이소프로필 미리스테이트 10
(5) 크로타미톤3
(6) 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트5
(7) 메틸파라벤0.1
(8) 프로필파라벤0.1
(9) 디이소프로판올아민0.5
(10) 정제수 72.3
100.0
성분 (3), (4), (5), (6) 및 (8)을 75℃로 가열하여 용융시켰다. 여기에 75℃에서 성분 (7)을 약 90%의 성분 (10)에 용해시켜서 별도로 제조한 용액을 첨가한 다음, 이 혼합물을 교반하여 유화시켰다. 이어서, 성분 (2)를 50℃에서 서서히 첨가한 다음, 이 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 다음으로, 성분 (1)을 서서히 첨가하고 교반하에 분산시켰다. 계속하여, 성분 (9)를 남아있는 성분 (10)에 용해시켜서 제조한 용액을 첨가한 다음, 혼합물이 균질화 될 때까지 교반하여 니메설라이드를 함유하는 항염증성 크림 제제를 수득하였다.
실시예 3
성분 중량%
(1) 니메설라이드 (입경: 5-20㎛)3
(2) 카르복시비닐 중합체1
(3) 디에틸 세바케이트5
(4) 중간 길이의 지방산 트리글리세라이드8
(5) 크로타미톤3
(6) 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트5
(7) 메틸파라벤0.1
(8) 프로필파라벤0.1
(9) 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘0.5
(10) 정제수 74.3
100.0
성분 (3), (4), (5), (6) 및 (8)을 75℃로 가열하여 용융시켰다. 여기에 75℃에서 성분 (7)을 약 90%의 성분 (10)에 용해시켜서 별도로 제조한 용액을 첨가한 다음, 이 혼합물을 교반하여 유화시켰다. 이어서, 성분 (2)를 50℃에서 서서히 첨가한 다음, 이 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 다음으로, 성분 (1)을 서서히 첨가하고 교반하에 분산시켰다. 계속하여, 성분 (9)를 남아있는 성분 (10)에 용해시켜서 제조한 용액을 첨가한 다음, 혼합물이 균질화 될 때까지 교반하여 니메설라이드를 함유하는 항염증성 크림 제제를 수득하였다.
실시예 4
성분 중량%
(1) 니메설라이드 (입경: 5-20㎛)5
(2) 카르복시비닐 중합체1
(3) 디에틸 세바케이트5
(4) 중간 길이의 지방산 트리글리세라이드8
(5) 크로타미톤3
(6) 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트5
(7) 메틸파라벤0.1
(8) 프로필파라벤0.1
(9) 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘0.5
(10) 정제수 72.3
100.0
성분 (3), (4), (5), (6) 및 (8)을 75℃로 가열하여 용융시켰다. 여기에 75℃에서 성분 (7)을 약 90%의 성분 (10)에 용해시켜서 별도로 제조한 용액을 첨가한 다음, 이 혼합물을 교반하여 유화시켰다. 이어서, 성분 (2)를 50℃에서 서서히 첨가한 다음, 이 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 다음으로, 성분 (1)을 서서히 첨가하고 교반하에 분산시켰다. 계속하여, 성분 (9)를 남아있는 성분 (10)에 용해시켜서 제조한 용액을 첨가한 다음, 혼합물이 균질화 될 때까지 교반하여 니메설라이드를 함유하는 항염증성 크림 제제를 수득하였다.
실시예 5
성분 중량%
(1) 니메설라이드 (입경: 0.5-10㎛)3
(2) 카르복시비닐 중합체1
(3) 디이소프로필 아디페이트5
(4) 이소프로필 미리스테이트 10
(5) 1-메탄올2
(6) 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트5
(7) 메틸파라벤0.1
(8) 프로필파라벤0.1
(9) 디이소프로판올아민0.5
(10) 정제수 73.3
100.0
성분 (3), (4), (5), (6) 및 (8)을 75℃로 가열하여 용융시켰다. 여기에 75℃에서 성분 (7)을 약 90%의 성분 (10)에 용해시켜서 별도로 제조한 용액을 첨가한 다음, 이 혼합물을 교반하여 유화시켰다. 이어서, 성분 (2)를 50℃에서 서서히 첨가한 다음, 이 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 다음으로, 성분 (1)을 서서히 첨가하고 교반하에 분산시켰다. 계속하여, 성분 (9)를 남아있는 성분 (10)에 용해시켜서 제조한 용액을 첨가한 다음, 혼합물이 균질화 될 때까지 교반하여 니메설라이드를 함유하는 항염증성 크림 제제를 수득하였다.
실시예 6
성분 중량%
(1) 니메설라이드 (입경: 0.5-10㎛)0.5
(2) 스테아린산5
(3) 디이소프로필 아디페이트3
(4) 세탄올5
(5) 중간 길이의 지방산 트리글리세라이드7
(6)폴리옥시에틸렌 (23) 세틸에테르3
(7) 소르비탄 모노스테아레이트1
(8) 1,3-부틸렌글리콜5
(9) 디이소프로판올아민1
(10) 소듐 벤조에이트0.1
(11) 정제수 69.4
100.0
성분 (2), (3), (4), (5), (6) 및 (7)을 75℃로 가열하여 용융시켰다. 여기에 75℃에서 성분 (8), (9) 및 (10)을 성분 (11)에 용해시켜서 별도로 제조한 용액을 첨가한 다음, 이 혼합물을 교반하여 유화시켰다. 이어서, 성분 (1)을 50℃ 이하에서 서서히 첨가한 다음, 혼합물이 균질화 될 때까지 교반하여 니메설라이드를 함유하는 항염증성 크림 제제를 수득하였다.
실시예 7
성분 중량%
(1) 니메설라이드 (입경: 0.5-10㎛)3
(2) 크로타미톤3
(3) 디에틸 세바케이트5
(4) 미세결정형 왁스10
(5) 중간 길이의 지방산 트리글리세라이드7
(6) 프로필렌글리콜 지방산 에스테르 10
(7) 베헤닐 알콜4
(8) 디이소프로판올아민0.2
(9) 디프로필렌글리콜7
(10)프로필렌글리콜 모노스테아레이트7
(11) 백색 바셀린 43.8
100.0
성분 (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10) 및 (11)을 80℃로 가열하여 용융시켰다. 여기에 성분 (1)을 50℃에서 서서히 첨가한 다음 교반하에 분산시켜서 니메설라이드를 함유하는 항염증성 연고 제제를 수득하였다.
실시예 8 (활성 성분의 입경이 76-180㎛인 분산형 크림 제제)
성분 중량%
(1) 니메설라이드 (입경: 75-180㎛)3
(2) 카르복시비닐 중합체1
(3) 이소프로필 미리스테이트 15
(4) 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트 5
(5) 메틸파라벤0.1
(6) 프로필파라벤0.1
(7) 프로필렌글리콜3
(8) 디에탄올아민0.5
(9) 정제수 72.3
100.0
성분 (3), (4) 및 (6)을 75℃로 가열하여 용융시켰다. 여기에 75℃에서 성분 (6)과 (7)을 약 90%의 성분 (9)에 용해시켜서 별도로 제조한 용액을 첨가한 다음, 이 혼합물을 교반하여 유화시켰다. 이어서, 성분 (2)를 50℃에서 서서히 첨가한 다음, 이 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 다음으로, 성분 (1)을 서서히 첨가하고 교반하에 분산시켰다. 계속하여, 성분 (8)을 남아있는 성분 (9)에 용해시켜서 제조한 용액을 첨가한 다음, 혼합물이 균질화 될 때까지 교반하여 니메설라이드를 함유하는 항염증성 크림 제제를 수득하였다.
참고예 (활성 성분이 용해되어 있는 크림 제제)
성분 중량%
(1) 니메설라이드3
(2) 카르복시비닐 중합체1
(3) 이소프로필 미리스테이트 15
(4) 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트 5
(5) 메틸파라벤0.1
(6) 프로필파라벤0.1
(7) 1,3-부틸렌글리콜3
(8) 디에탄올아민6
(9) 정제수 66.8
100.0
성분 (3), (4) 및 (6)을 75℃로 가열하여 용융시켰다. 여기에 75℃에서 성분 (5)와 (7)을 약 90%의 성분 (9)에 용해시켜서 별도로 제조한 용액을 첨가한 다음, 이 혼합물을 교반하여 유화시켰다. 이어서, 성분 (2)를 50℃에서 서서히 첨가한 다음, 이 혼합물을 격렬하게 교반하여 성분 (2)를 용해시켰다. 다음으로, 성분 (1)을 서서히 첨가하고 교반하에 혼합하였다. 계속하여, 성분 (8)을 남아있는 성분 (9)에 용해시켜서 제조한 용액을 첨가한 다음, 혼합물이 균질화 될 때까지 교반하여 니메설라이드를 함유하는 항염증성 크림 제제를 수득하였다.
테스트예: 쥐의 발에 생기는 카라게난-유도성 부종의 억제 테스트
쥐의 발에 생기는 카라게난-유도성 부종의 억제 테스트를 통하여 실시예 1,2, 5, 7 및 8과 참고예의 크림 제제 및 시판되고 있는 인도메타신-함유 크림 제제의 항염증 활성을 테스트하였다.
테스트 방법
각각의 체중이 132-150g인 숫컷 위스터 (Wister) 랫트의 오른쪽 발바닥에 테스트 물질을 도포하고, 오른쪽 다리에 발바닥을 랩으로 씌워 움직이지 못하게 하였다. 약물을 도포한 다음에는 랫트의 목에 플라스틱 족쇄를 채우고 하나씩 개별 우리에 집어넣어 약물이 구강을 통해 들어가지 않도록 하였다. 약물을 도포한지 4시간 후에 약간 따끈한 물에 적신 솜을 이용하여 약물을 완전히 제거하였다. 즉시, 1%의 카라게난 (0.1㎖)을 함유하는 생리식염수를 발바닥에 피하 주사하였다. 3시간 후에 발의 체적을 측정하여 전염증성 물질 (prophlogistic substance)을 투여하기 전의 발의 체적을 기준으로 하여 부종형성율을 산출하였다. 테스트 결과를 표 1에 나타내었다.
샘플 (도포량: 부위당 100㎎) 동물의 마리수 부종형성율 (%) (3시간 후)
대조군 8 77.6
실시예 1의 크림 제제 8 38.9
실시예 2의 크림 제제 8 35.1
실시예 5의 크림 제제 8 45.6
실시예 7의 크림 제제 8 50.6
실시예 8의 크림 제제 8 64.6
참고예의 크림 제제 8 53.1
시판중인 인도메타신 크림 제제 8 68.6
표 1의 결과로부터 알 수 있듯이, 실시예 1, 2, 5, 7 및 8의 약학적 제제는 시판중인 인도메타신 크림 제제에 비하여 탁월한 항염증 효과를 나타내며, 니메설라이드가 용해된 상태로 함유되어 있는 참고예의 크림 제제에 비해서도 동일하거나그보다 높은 항염증 효과를 나타낸다는 것을 명백히 알 수 있다.
테스트 실시예 2: 착색 테스트
본 발명의 크림 제제 및 참고예의 크림 제제를 제조하고 면직물에 바른 다음, 착색도를 관측하였다. 테스트 결과를 표 2에 나타내었다.
샘플 제조시의 외관 면직물의 착색정도
실시예 1의 크림 제제 담황백색 크림 거의 착색되지 않음
실시예 2의 크림 제제 담황백색 크림 거의 착색되지 않음
참고예의 크림 제제 황색 크림 황색으로 착색됨
표 2로부터 명백하게 알 수 있듯이, 니메설라이드가 용해된 상태로 함유된 참고예의 크림 제제의 경우에는 면직물이 착색되었으나, 본 발명에 따른 실시예 1 및 2의 크림 제제는 착색 현상을 거의 나타내지 않았다.
발명의 효과
니메설라이드가 분산된 상태로 혼합된 본 발명의 외용 항염증제는 용해된 상태의 제제와 동일하거나 그보다 높은 약리학적 효과를 나타내며, 피부 염증을 일으키지 않고 안전하며 착색되지 않기 때문에 피부와 옷에 얼룩이 생길 염려가 없다. 따라서, 본 발명은 피부과 분야에서 습진, 피부염 등을 치료하기 위한 치료제로서, 또한 정형외과 분야에서 만성 관절 류마티스, 관절염, 견관절 주위염, 건주위염, 근육통 및 부상후의 종창 및 통증 치료용 외용 항염증제로서 매우 유용하다.

Claims (8)

  1. 평균 입경이 0.01 내지 75㎛인 니메설라이드 0.1 내지 5중량%가 카르복시비닐 폴리머 0.2 내지 3중량%, 디이소프로필 세바케이트 또는 이소프로필 미리스테이트로부터 선택된 1종 이상의 오일상 물질 2 내지 20중량%, 비이온성 표면활성제 0.5 내지 7중량%, 염기성 물질 0.01 내지 5중량% 및 물 50 내지 90중량%를 포함하는 겔형 크림 베이스에 분산상으로서 포함되어 있는 외용 항염증성 크림 제제.
  2. 제1항에 있어서, pH가 4-8인 것을 특징으로 하는 외용 항염증성 크림 제제.
  3. 제1항에 있어서, 유기 염기 또는 크로타미톤으로부터 선택된 1종 이상의 흡수성 증진제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 외용 항염증성 크림 제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 유기 염기가 디이소프로판올아민 또는 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 외용 항염증성 크림 제제.
  5. 평균 입경이 0.01 내지 75㎛인 니메설라이드 0.1 내지 5중량%가 백색 바셀린 35 내지 80중량%, 디이소프로필 세바케이트 또는 이소프로필 미리스테이트로부터 선택된 1종 이상의 오일상 물질 2 내지 20중량% 및 비이온성 표면활성제 0.5 내지7중량%를 포함하는 바셀린 연고 베이스 성분에 분산상으로서 포함되어 있는 것을 특징으로 외용 항염증성 연고 제제.
  6. 활성 성분인 미립자 형태의 니메설라이드 0.1 내지 5중량%를 베이스 성분에 서서히 첨가하는 단계; 및
    교반하에 니메설라이드를 분산시키는 단계를 포함하며,
    상기 미립자의 평균 입경은 0.01 내지 75㎛이고, 상기 베이스 성분은 카르복시비닐 폴리머 0.2 내지 3중량%, 디이소프로필 세바케이트 또는 이소프로필 미리스테이트로부터 선택된 1종 이상의 오일상 물질 2 내지 20중량%, 비이온성 표면활성제 0.5 내지 7중량%, 염기성 물질 0.01 내지 5중량% 및 물 50 내지 90중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 외용 항염증성 크림 제제의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 베이스 성분으로서 가열에 의해 용융된 오일 성분을 사용하는 것을 특징으로 하는 외용 항염증성 크림 제제의 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, 가열 용융된 오일 성분의 오일상과 수용성 성분이 용해된 수성상을 교반하에 혼합하여 베이스 성분으로 사용하는 것을 특징으로 하는 외용 항염증성 크림 제제의 제조방법.
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