KR100212969B1

KR100212969B1 - 진통소염 외용 액제

Info

Publication number: KR100212969B1
Application number: KR1019970019441A
Authority: KR
Inventors: 나성범; 이승서; 이수정; 임창백; 서보연; 정승의; 인 박
Original assignee: 김윤; 주식회사삼양사
Priority date: 1997-05-20
Filing date: 1997-05-20
Publication date: 1999-08-02
Also published as: KR19980083942A

Abstract

본 발명은 신규한 진통소염용 외용액제에 관한 것으로서 더욱 상세하게는 비스테로이드성 진통 소염약물인 디크로페낙의 염을 유효성분으로 하고 여기에 테레펜, 지방산, 지방산알콜 등에서 선택된 피부침투제를 투입하여 피부투과력을 향상시키고, 액상제제로 제제설계하여 사용할 때 의복에 묻어나 사용자에게 불쾌감을 주는 문제를 해결하고 분사(Spray)가 가능하여 사용하기도 편하며 아울러 피부보호제를 첨가하여 피부자극을 최소화시킨 신규한 진통소염 외용액제에 관한 것이다.

Description

진통소염 외용 액제

본 발명은 신규한 진통소염 외용액제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 비스테로이드성 진통 소염약물인 디크로페낙염을 유효성분으로 하고 여기에 테레펜, 지방산, 지방산알콜 등에서 선택된 피부침투제를 투입하여 피부투과력을 향상시키고, 액상제제로 제제설계하여 사용할 때 의복에 묻어나 사용자에게 불쾌감을 주는 문제를 해결하고 분사(Spray)가 가능하여 사용하기도 편하며 아울러 피부보호제를 첨가하여 피부자극을 최소화시킨 신규한 진통소염 외용액제에 관한 것이다.

비스테로이드성 진통소염약의 대표적인 약물인 디크로페낙은 강력한 항염증효과, 진통작용을 가지고 있는 약물로서 만성 류마치스, 변형성 관절염, 요통증, 경건완증후군, 증후성 신경통 등의 질병에 진통 및 소염의 목적으로 광범위하게 사용되고 있다. 현재 약품으로 개발되어 사용되는 디크로페낙은 디크로페낙 나트륨(Diclofenac sodium), 디크로페낙 칼륨(Declofenac Potassium), 디크로페낙 디에틸암모니움(Diclofenac diethylammonium)과 같은 염형태이다.

디크로페낙은 다른 비스테로이성 진통소염약물과 마찬가지로 생체내에서 아라키돈산(Arachidonic acid)으로부터의 프로스타글란딘(Prostaglandine)합성에 관여하는 사이클로옥시제나제(cyclooxygenase)를 상경적으로 억제함으로서 약효를 발휘하게된다. 프로스타글란딘은 통증 및 염증의 원인 물질인 동시에 위산분비 억제작용 및 세포보호작용을 아울러 가지기 때문에 경구제로 장기간 투여시 소화성 궤양을 유발하고 출혈에 의한 빈혈을 초래하는 등의 부작용이 문제가 되고 있다.

일반적으로 진통소염제는 통상 장기간에 걸쳐 복용하기 때문에 장기투여에 따른 전신적인 부작용 특히 위장관 자극 등의 문제가 디크로페낙을 포함한 비스테로이드성 진통소염제 경구제제의 해결해야 할 문제로 남아 있다.

이러한 비스테로이드성 진통소염제의 부작용을 줄이기 위한 많은 연구가 진행되고 있고, 가장 대표적인 연구접근 방법으로는 서방성제제 및 경피형제제가 있다. 그러나 서방성제제는 일반 경구용제제의 부작용을 상당히 줄일 수 있었지만 경구라는 투여경로 때문에 근본적인 해결방법이 될 수 없다. 이에 반하여 경피형제제는 경구투여가 아닌 경피투여이므로 위장관 자극을 비롯한 경구투여형 제제에서 나타나는 문제발생의 소지가 없다. 이러한 경피투여 제제개발의 일환으로 국소적용제제(Topical Dosage form)개발도 주목받고 있는 연구 분야중의 하나로 이에 관한 많은 특허가 개시되어 있다. 예를 들면 유럽특허 제 4,501,213 호, 제 600,395 호, 일본특허공개 소 59-076,013 호 및 미국특허 제 4,670,254 호에서는 비스테로이드성 진통소염약물을 연고제나 크림제 등의 외용제제로 제제설계하여 전신적 부작용과 피부 자극을 상당히 줄인 것으로 되어 있다. 그러나 이들 특허에서는 기제로 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨 등을 사용하고 있으며, 이들 기제로 사용한 제제의 경우 전신적 부작용과 위장관 작용을 감소시키는 효과는 있으나 제제의 피부 투과도가 낮아 원하는 약효를 발휘하기 위해서는 다량의 약물을 투여하여야만 하고 또한 피부도포 횟수도 많아야 한다. 또한 현재 외용제제의 기제로 가장 많이 사용되는 카보풀은 트리에탄올아민 또는 수산화나트륨과 같은 알카리화제를 병용하므로 이들 알카리화제에 기인한 피부자극의 부작용이 문제가 되며 피부 투과율도 낮은 문제점이 있다.

푸루로닉은 독일 바스프사(BASF Co.,)에서 개발된 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 코폴리머로 최근 국소적용제제의 기제로 주목받고 있다.

푸루로닉은 독성이 거의 없고 주약과의 상호작용이 없다고 알려져 있으며 자체가 계면 활성제의 성질을 가지고 있기 때문에 난용성 약물을 용해하는 능력이 우수한 것으로 알려져 있다.

푸루로닉을 이용한 외용제제개발에 관한 연구는 1970년 초반부터 많이 이루어지고 있는데, 최초의 연구분야는 화상 치료를 목적으로한 질산은(silver nitrate) 외용스프레이제의 개발이다(J. Biomed., Mater. Res., 6, 1972). 그 이후로 푸루로닉을 이용한 외용제제 개발에 관한 많은 연구가 진행되어 왔는 바, 예를 들면 국소마취제인 리도카인(Lidocaine; I. J. P 8, 1981), 녹내장 치료제인 피로카핀(Pilocarpine; I. J. P 12, 1982), 항암제인 5-에프유(5-FU; Chem. Pharm, Bull., 32(10), 1984), 미토마이신(Mitomycine; Chem. Pharm. Bull., 40(8), 1992), 진통소염제인 케토프로펜(Ketoprofen; J. P. S 79(10), 1990, 한국약제학회지24(1), 1984)이 있다. 그 외에도 진통소염제인 인도메타신(Indomethacine; Chem. Pharm. Bull., 35(3), 1987)을 장시간 작용하는 제제로 개발하기 위한 기제로서 푸루로닉을 이용한 예도 있다.

그러나 푸루로닉 용액의 농도가 높으면 점착력이 강해지고, 이를 겔과 같은 반고형 제제로 제형화한 제제의 경우 피부에 도포시 의복에 붙어 일상 생활하는데 사용자가 불쾌감을 느끼는 경우가 많다. 특히 진통소염용 외용제제와 같이 부위에 상관없이 도포하는 제제에는 이러한 의복 부착의 문제가 제품의 약점이 될 수가 있다.

본 발명은 이러한 기존 외용제제의 문제점에 착안하여 안출한 것으로서 본 발명의 발명자들은 효과가 우수하고 사용하기도 편리한 디크로페낙염의 외용제제를 제제설계하기 위하여 연구, 노력하였다.

본 발명에 따른 진통소염 외용제제의 설계에 있어 디크로페낙염을 주약으로 하고 푸루로닉을 기제로 사용하되 피부 침투력을 향상시키는 수단의 하나로 수 많은 피부침투제(enhancer)를 사용하여 피부투과력을 평가한 결과 테레펜(Terepene), 지방산, 지방산알콜, 지방산에스테르 및 N-메틸-2-피롤리돈이 매우 우수한 피부침투력을 발휘함을 알아내고 또한 이들 피부침투제는 단독으로 사용하는 것보다 서로 혼합하여 사용할 경우 피부침투효과에 대한 상승효과가 있는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은 디크로페낙염을 유효성분으로 하고 푸루로닉기제, 피부침투제, 기타 첨가제로 저급알콜, 다가알콜, 피부보호제가 함유되고 분사가능하도록 제제 설계되어 있어 약효 및 생체이용율이 크게 향상된 진통소염 외용액제를 제공하는데 그 목적이 있다.

도 1은 제제예 13, 제제예 14, 제제예 15에 대한 피부 투과 실험 결과이다.

본 발명은 디크로페낙염을 유효성분으로 함유하는 진통소염용 외용액제에 있어서, 디크로페낙염 0.01∼5 중량%, 푸루로닉 기제 3∼10 중량%, 피부침투제 0.01∼5 중량%, 저급알콜 20∼40 중량%, 다가알콜 0.01∼5 중량% 및 완충제 40∼80 중량%가 함유된 진통소염용 외용액제를 그 특징으로 한다.

이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에서 유효성분으로 함유되는 디크로페낙염은 디크로페낙의 약제학적으로 허용 가능한 염이라면 모두 사용할 수 있다. 바람직하기로는 디크로페낙 나트륨, 디크로페낙 칼륨 및 디크로페낙 디에틸암모니움을 사용하는 것이며, 피부 투과력 실험 결과에 의하면 디크로페낙 디에틸암모니움이 타 염 제제보다 피부투과력이 우수하다. 디크로페낙염은 전체 외용액제 성분 중에 0.01∼5 중량% 바람직하기로는 0.5∼3 중량% 범위내에서 함유시키는 것이 적당하다. 만일 함유량이 0.5 중량% 미만이면 약효를 발휘하기 힘들고 또, 5 중량%를 초과하게 되면 전신적 부작용이 나타날 우려가 있다.

본 발명에서 기제로서 푸루로닉을 함유시키는 바, 예컨대 푸루로닉 F-127, 푸루로닉 F-68 또는 이들을 혼합하여 사용한다. 액상상태를 유지하기 위하여 기제는 3∼10 중량% 범위로 함유시키는 것이 바람직한 바, 그 방법이 3 중량% 미만이 되면 제형화가 곤란하고, 10 중량%를 초과하면 제제의 점도가 높아져 분사가 곤란하며 분사노즐을 막게 되는 문제점이 있다.

경피제제의 제제설계에 있어 기제 선정 못지 않게 중요한 것은 최적의 피부침투제를 선정하는 것이다. 피부에는 각질층(Stratum corneum)이 존재하는데 이러한 각질층 때문에 대부분의 약물의 피부투과량은 매우 적다. 약물이 피부를 투과하여 작용부위에서 충분한 농도를 유지하기 위해서는 피부의 각질층의 구조를 변성시켜 투과력을 촉진하는 피부침투제의 선정이 매우 중요한데 본 발명에서 사용되는 피부침투제들은 공통적으로 피부의 지방 및 단백질과 결합하여 피부의 구조를 변성시키는 특성을 가지고 있어 피부에 적용되어 각질층을 파괴함으로써 제제로부터 디크로페낙의 장시간 방출 및 피부침투를 돕고 이로써 유효약물이 작용부위에 용이하게 조달하도록 한다.

본 발명에서 사용될 수 있는 피부침투제로서는 멘톨, D-리모넨, 네로리돌, 게라니올 등의 테레펜; 스테아린산, 팔미틴산, 미리스틴산, 라우린산, 리놀레인산, 리놀레닌산, 올레인산 등의 지방산; 리노레일알콜, 라우릴알콜 등의 지방산알콜; 글리세릴모노올레이트 등의 지방산에스테르; N-메틸-2-피롤리돈; 또는 이들의 혼합물을 사용한다.

상기와 같은 피부침투제는 일정농도까지는 침투제의 양에 비례하여 피부 투과력이 증가하지만, 그 이상의 농도에서는 피부 투과력이 더 이상 증가하지 않으며 또한 침투제의 양이 너무 높으면 피부자극의 우려가 있으므로 피부자극 및 피부 투과력을 고려하여 전체 외용액제 성분에 대하여 0.01∼5 중량%를 함유시키는 것이 바람직하며 보다 바람직하게는 3∼5 중량% 함유시킨다.

상기에서 예상한 유효약물, 기제 및 피부침투제 이외에도 경피투여용 외용액제 제조에서 사용되는 통상의 부형제가 함유될 수 있다. 본 발명에서는 용제효과 및 피부에 적용하여 청량감을 얻기 위하여 저급알콜 20∼40 중량%를 함유시킨다. 저급알콜로는 에탄올, 이소프로필알콜을 사용할 수 있다.

또, 피부침투와 병용하여 상승효과를 나타내는 다가알콜 예를 들면 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜을 0.01∼5 중량% 함유시킨다.

완충액은 약제학적으로 허용 가능한 모든 완충액을 사용할 수 있는데, 본 발명에서는 인산염 완충액을 주로 사용하였다. 이러한 완충액을 40∼80 중량% 함유시켜 제제의 pH를 항상 일정하게 유지시키며 약물 투과력을 최대로 하는 효과를 얻는다.

그 밖에도 피부보호제가 함유될 수 있는 바, 본 발명에 따라 함유된 피부침투제는 약물의 피부투과를 촉진시키는 역할을 하여 작용기전이 피부변성에 기인한 것으로 피부 구조변경에 의한 피부자극의 문제가 발생될 우려가 있으므로 피부보호제로서 비타민 E, 스쿠알렌, 알로에베라, 알란토인 또는 이들의 혼합물을 함유시켜 미연에 방지한다. 피부보호제는 0.01∼2 중량%가 함유되는 것이 바람직하다.

상기에서 설명한 바와 같은 본 발명의 외용액제는 통상적으로 사용되는 정제수나 pH 4∼9의 완충용액을 사용할 수 있으나, 약물의 피부투과도, 용해도, 피부 자극정도를 고려할 때 pH 5∼8의 완충용액을 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 외용제제의 조제에는 기제인 푸루로닉을 용해하는 방법에 따라 크게 냉각법 및 가열법의 두 가지 방법으로 조제할 수 있고 각각 다른 방법으로 조제된 동일 처방 외용액제의 물성 및 약효는 동일하다.

냉각법은 푸루로닉을 용제인 물 또는 완충용액에 투입한 후 4℃의 냉온에서 서서히 교반하여 완전히 용해시킨후 주약 및 다른 첨가제를 물 또는 완충액이나 저급알코올로 녹인 후 투입하고 충분히 교반하면서 감압하여 기포생성을 억제하여 액상제제를 제조하는 방법이다. 가열법은 푸루로닉을 80℃이상 고온에서 균질한 액상으로 만든 후 40∼60℃로 냉각시켜서 여기에 주약 및 첨가제를 녹인 물 또는 완충액 또는 저급알코올을 가하고 충분히 교반하면서 감압하여 기포생성을 억제하여 액상제제를 조제하는 방법이다.

이와같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 외용액의 조제

조제용기에 푸루로닉 F-127(BASF Co.) 7 중량%와 인산염 완충액에 전체 함량이 100 중량% 되도록 해당량을 혼합한 후, 냉장고(4℃)에서 24시간 동안 보관하여 푸루로닉을 완전히 녹였다.

별도의 용기에 디크로페낙디에틸 암모니움 1.16 중량%, 에탄올 32 중량% 및 다음의 표 1에 나타낸 각각의 피부침투제를 투입하고 교반하여 완전히 용해한 다음, 이를 상기에서 제조한 기제용액에 투입하여 투명한 액이 될 때까지 교반하였다.

상기와 같은 방법으로 제조한 각각의 용액에 대해서는 외용제제의 피부투과 평가법으로 일반적으로 사용되는 프란츠셀(Franz cell, Crown Co.)을 이용하여 단위시간당 단위면적의 피부를 투과하여 흡수된 약물의 양 즉 약물 플럭스(Flux)를 측정하였고, 또 이들 각각의 플럭스치를 다음 수학식 1에 대입하여 피부침투 효과(EF)를 계산하였다.

[수학식 1]

[표 1]

제제예	피부침투제(중량%)	완충액의 pH	플럭스(㎍/㎠h)	EF
제제예 1	리놀레인산(3 중량%)	5.0	60.47±8.72	8.52
제제예 2	리놀레인산(3 중량%)	6.0	56.35±2.62	7.94
제제예 3	리놀레인산(3 중량%)	7.0	62.31±7.27	8.78
제제예 4	올레인산(3 중량%)	5.0	38.65±8.89	5.44
제제예 5	올레인산(3 중량%)	6.0	39.66±6.87	5.59
제제예 6	올레인산(3 중량%)	7.0	49.58±2.64	6.98
제제예 7	라우린산(3 중량%)	5.0	11.21±2.04	1.58
제제예 8	라우린산(3 중량%)	6.0	14.98±4.36	2.11
제제예 9	라우린산(3 중량%)	7.0	22.20±6.62	3.13
제제예 10	멘톨 3 %	6.0	66.56±8.19	9.37
제제예 11	게라니움 3 %	6.0	32.48±4.53	4.57
제제예 12	네로리돌 3 %	6.0	46.62±6.53	6.57
제제예 13	리모넨 3 %	6.0	22.54±1.20	3.17
제제예 14	멘톨 3 % 네로리돌 1 %	6.0	70.75±7.61	9.96
제제예 15	멘톨 3 % 네로리돌 3 %	6.0	30.83±4.17	4.34
제제예 16	멘톨 3 % 라우릴알콜 1 %	6.0	56.74±9.34	7.99
제제예 17	멘톨 3 % 라우릴알콜 3 %	6.0	31.46±3.10	4.43
제제예 18	라우릴알콜 5 %	6.0	53.15±3.85	7.48
대조군 1	디크로페낙 디에틸암모니움 1.16중량%, 푸루로닉 F-127 7중량%, 에탄올 32중량%, 인산염 완충액(pH 6.0) 59.84중량%	7.10±1.58	1

상기 표 1은 피부적용 외용제제에서 피부투과력, 즉 약효에 영향을 미치는 중요한 인자로 알려진 피부침투제의 종류, 사용량 및 pH를 달리하여 제조한 외용액제를 가지고 피부투과 실험을 시행한 결과로서, pH는 피부 투과력에 대하여 유의성 있는 영향을 주지는 않지만 피부침투제는 매우 유의성 있는 영향을 주는 것으로 평가되었다. 침투제의 종류에 따른 피부 투과력 평가 결과에 의하면, 테레펜계통의 침투제가 지방산 계통의 침투제보다 우수한 피부 침투효과를 나타낸다는 것을 알 수 있다. 침투제의 양에 대한 평가에서 본 발명에서는 일정농도까지는 침투제의 양에 비례하여 피부 투과력이 증가하지만 그 이상의 농도에서는 피부 투과력이 더 이상 증가하지는 않는 것으로 평가되었다. 또한 제제에서 침투제의 양이 너무 높으면 피부 자극의 우려가 있으므로 피부 침투효과 및 피부 자극의 두 가지 사항을 고려시 피부침투제의 양은 3∼5 중량%가 적절하다. 또한 침투제의 배합에 따른 피부투과력을 평가한 결과는 도 1로서 첨부하였는 바, 일부 침투제는 배합시 상승효과가 있는 것으로 평가되었다.

이러한 모든 요소를 고려한 결과, 본 발명에서는 테레펜계통의 피부침투제인 멘톨 3 중량%와 네로리돌 1 중량%을 배합한 제제예 14의 침투제 처방이 가장 우수한 처방으로 평가되었고, 대조군1 처방에 비해 약 10배의 피부침투효과가 있는 것으로 평가되었다.

실시예 2. 기제 및 용제의 최적화

상기 실시예 1에서 선정한 침투제인 멘톨 3 중량% 및 네로리돌 1 중량% 처방을 기본으로 하여 제제의 피부투과력에 영향을 미치는 인자로써 푸루로닉 기제, 에탄올 용제 및 프로필렌글리콜 보조용매를 독립 변수로 선정하여 분사가 용이한 외용액제 처방 범위에서 피부투과력을 최대로 하는 최적의 처방을 선정하기 위하여 반응표면분석법(Response Surface Analysis)을 이용하여 실험계획법을 수립한 후 각각의 처방을 다음의 제조방법에 따라 조제한 외용액을 프란츠셀로 피부투과실험하여 얻어진 플럭스 데이타를 종속변수로 하여 각 인자들이 피부투과력에 미치는 영향을 평가하였다. 그 결과는 다음 표 2에 나타내었다.

조제용기에 다음 표 2에 나타낸 푸루로닉 F-127(BASF Co.)과 인산염 완충액(pH 6.0)을 전체 함량이 100 중량%가 되도록 해당량을 혼합한 후, 냉장고(4℃)에서 24시간동안 보관하여 푸루로닉을 완전히 녹였다.

별도의 용기에 디크로페낙 디에틸암모니움 1.16 중량%, 멘톨 3 중량%, 네로리돌 1 중량% 및 다음 표 2에 나타낸 에탄올 및 프로필렌글리콜을 투입하고 교반하여 완전히 용해한 다음, 이를 상기에서 제조한 기제용액에 투입하여 투명한 액이 될 때까지 교반하였다.

[표 2]

제제예	푸루로닉 F-127	에탄올	프로필렌글리콜	플럭스(㎍/㎠h)	EF
제제예 19	7 중량%	26 중량%	0 중량%	70.92±6.29	9.99
제제예 20	7 중량%	29 중량%	2.5 중량%	66.38±5.46	9.34
제제예 21	7 중량%	32 중량%	5 중량%	97.10±8.65	13.68
제제예 22	8.5 중량%	26 중량%	5 중량%	58.05±3.05	8.18
제제예 23	8.5 중량%	29 중량%	0 중량%	62.78±0.36	8.84
제제예 24	8.5 중량%	32 중량%	2.5 중량%	66.70±4.54	9.39
제제예 25	10 중량%	26 중량%	2.5 중량%	42.14±5.52	5.94
제제예 26	10 중량%	29 중량%	5 중량%	37.24±6.26	5.25
제제예 27	10 중량%	32 중량%	0 중량%	46.96±8.15	6.61
대조군 1	디크로페낙 디에틸암모니움 1.16중량%, 푸루로닉 F-127 7중량%, 에탄올 32중량%, 인산염 완충액(pH 6.0) 59.84중량%	7.10±1.58	1

각 인자가 피부투과력에 미치는 영향을 분석한 결과, 기제인 푸루로닉은 투입량이 적을수록 피부투과력은 높지만 약효지속 시간이 짧아지고 제형화가 곤란한 문제점이 있고, 에탄올은 사용량이 많으면 많을수록 피부침투력이 우수하지만 40 중량%이상 사용할 경우 피부자극의 문제점이 있다. 또한, 프로필렌글리콜은 타 기제와 상호작용으로 피부투과력을 향상시키는 역할을 한다.

이러한 여러 가지 사항을 고려하여 본 발명에서는 최적의 처방으로 제제예 21을 선정하였는데 최종 선정된 처방은 대조군 1 처방보다 약 14배 우수한 피부침투효과를 발휘한다는 것을 알 수 있었다.

실시예 3. 외용액의 조제

디크로페낙 나트륨을 유효성분으로 하고 피부침투제 종류를 달리하는 외용액제를 제조하였다. 이에 대한 피부침투효과는 다음 표 3에 나타내었다.

조제용기에 푸루로닉 F-127(BASF Co.) 9 중량%와 인산염 완충액(pH 6.0)을 전체 함량이 100 중량% 되도록 해당량을 혼합한 후, 냉장고(4℃)에서 24시간 동안 보관하여 푸루로닉을 완전히 녹였다.

별도의 용기에 디크로페낙 나트륨 1 중량%, 에탄올 32 중량% 및 다음의 표 3에 나타낸 각각의 피부침투제를 투입하고 교반하여 완전히 용해한 다음, 이를 상기에서 제조한 기제용액에 투입하여 투명한 액이 될 때까지 교반하였다.

[표 3]

제제예	피부침투제(중량%)	플럭스(㎍/㎠h)	EF
제제예 28	올레일알콜 3 중량%	26.14±1.32	3.68
제제예 29	올레인산 3 중량%	30.43±4.77	4.28
제제예 30	라우린산 3 중량%	29.03±2.89	4.08
제제예 31	이소프로필미리스틴산 3 중량%	15.80±2.98	2.22
제제예 32	카프린산 3 중량%	10.74±1.14	1.31
대조군 2	디크로페낙 나트륨 1.0중량%, 푸루로닉 F-127 7중량%, 에탄올 32중량%, 인산염 완충액(pH 6.0) 60.0중량%	5.91±0.1	0.83

실시예 4. 외용액의 조제

상기 실시예 1과 동일한 방법으로 다음과 같은 성분을 함유하는 외용액을 조제하였다.

디크로페낙 디에틸암모니움 2.32 중량%

푸루로닉 F-127(BASF Co.) 10 중량%

에탄올 29 중량%

멘톨 3 중량%

네로리돌 1 중량%

프로필렌글리콜 3 중량%

pH 6.0 인산염완충액 51.68 중량%

실시예 5. 외용액의 조제

디크로페낙 디에틸암모니움 4.64 중량%

푸루로닉 F-127(BASF Co.) 8 중량%

에탄올 32 중량%

멘톨 3 중량%

네로리돌 1 중량%

프로필렌글리콜 3 중량%

pH 6.0 인산염완충액 48.36 중량%

실시예 6. 외용액의 조제

디크로페낙 나트륨 2 중량%

푸루로닉 F-127(BASF Co.) 10 중량%

에탄올 29 중량%

멘톨 3 중량%

네로리돌 1 중량%

프로필렌글리콜 3 중량%

pH 6.0 인산염완충액 52 중량%

실시예 7. 외용액의 조제

디크로페낙 나트륨 4 중량%

푸루로닉 F-127(BASF Co.) 8 중량%

에탄올 32 중량%

멘톨 3 중량%

네로리돌 1 중량%

프로필렌글리콜 3 중량%

pH 5.4 인산염완충액 49 중량%

실시예 8. 외용액의 조제

디크로페낙 디에틸암모니움 1.16 중량%

푸루로닉 F-127(BASF Co.) 8 중량%

에탄올 32 중량%

멘톨 3 중량%

네로리돌 1 중량%

프로필렌글리콜 3 중량%

pH 6.0 인산염완충액 51.84 중량%

실시예 9. 외용액의 조제

디크로페낙 디에틸암모니움 1.16 중량%

푸루로닉 F-127(BASF Co.) 5 중량%

푸루로닉 F-68(BASF Co.) 3 중량%

에탄올 32 중량%

멘톨 3 중량%

네로리돌 1 중량%

프로필렌글리콜 3 중량%

pH 6.0 인산염완충액 51.84 중량%

실험예 1. 안정성 시험

상기 실시예 2로부터 제조한 제제예 19, 20, 21, 22, 23, 24 각각의 외용액제를 4℃, 25℃, 40℃에서 보관하였다. 보관 후 6개월째에 시료를 보관 용기에서 꺼내어 상온으로 한 후 제제의 이상유무를 조사하였다. 조사항목으로는 유효약물인 디크로페낙 디에틸암모니움의 함량, 외관이상 여부의 2가지 항목으로 정하여 조사 하였다.

제제중의 약물 함량은 고속액체크로마토그래피법를 이용하여 정량하였으며, 약물의 잔존율은 다음의 수학식 2에 의해 계산하였으며 이는 6회 반복실험한 평균값이다.

[수학식 2]

다음 표 4는 4℃, 25℃, 40℃에서 6개월간 보관한 젤제제들의 안정성 실험결과를 나타낸 것이다.

[표 4]

제제예	각 온도에서의 디크로페낙 디에틸암모니움의 잔존율(중량%)	외 관
제제예 19	4℃	99.7±2.1	변화없음
	25℃	98.2±3.1
	40℃	96.2±1.7
제제예 20	4℃	100.0±1.1
	25℃	98.1±1.1
	40℃	96.1±1.2
제제예 21	4℃	99.8±2.1
	25℃	98.1±1.0
	40℃	96.1±1.1
제제예 22	4℃	99.5±3.2
	25℃	98.2±1.1
	40℃	96.1±0.8
제제예 23	4℃	99.2±2.0
	25℃	97.2±1.8
	40℃	94.2±1.2
제제예 24	4℃	99.2±1.2
	25℃	97.8±2.3
	40℃	95.1±2.1

상기 표 4의 안정성 실험 결과에서 보는 바와 같이, 본 발명에 의한 외용액제는 4℃, 25℃, 40℃에서 6개월간 보관하여도 외관상 변화가 없었으며, 또한 주약이나 침투제로 인한 결정석출현상도 발견되지 않았으며 젤제제 내에서의 약물의 함량도 최초 함량에 비해 큰 변화없이 일정한 것으로 보아 일반적인 외용제제 유통기간인 3년동안 안정할 것으로 추정된다.

실험예 2. 피부투과력 실험

체중 15∼20g의 웅성무모 마우스(hairless mouse)를 경추 탈골법으로 희생시키고 피부에 있는 피하지방과 조직물을 피부가 상하지 않도록 조심스럽게 제거하여 사용하였다. 본 발명의 외용액제의 적출피부를 통한 약물의 투과정도는 피부투과 실험기(Franz Cell)을 이용하여 측정하였다. 적출 피부를 피부투과 실험기의 도나부분(donar part)과 리셉터 부분(receptor part) 사이에 고정시키고 본 발명의 외용액을 일정량 피부표면에 바르고 일정시간 간격으로 검체를 취하고 전처리한 후 액체크로마토그래피법으로 분석하였다. 채취한 양은 즉시 동량의 완충액으로 보충하였다.

피부투과 실험기(Franz Cell)의 조건

1) 리셉터 상(receptor phase)과 접촉하는 피부 면적 : 5.07㎠

2) 용적 : 5㎖

3) 리셉터 상(receptor phase)의 용액 : pH 7.4 인산염 완충용액

4) 온도 : 32±0.5℃

이상에서와 같이 본 발명은 디크로페낙염을 유효성분으로 하고 푸루로닉기제와 테레펜, 지방산, 지방산알콜 등의 피부침투제, 기타 첨가제로 저급알콜, 다가알콜, 피부보호제가 함유되고 분사가능하도록 제제 설계되어 있어 약효 및 생체이용율이 크게 향상되어 피부침투효과에 매우 우수하며 피부자극이 거의 없는 진통소염 외용액제임을 잘 알 수 있다.

Claims

디크로페낙염을 유효성분으로 함유하는 진통소염용 외용액제에 있어서, 디크로페낙염 0.01∼5 중량%, 푸루로닉 기제 3∼10 중량% 및 피부침투제 0.01∼5 중량% 가 함유된 것임을 특징으로 하는 진통소염용 외용액제.
제 1 항에 있어서, 상기 디크로페낙염은 디크로페낙 디에틸암모니움, 디크로페낙 나트륨 및 디크로페낙 칼륨 중에서 선택된 1종 이상의 것임을 특징으로 하는 진통소염용 외용액제제.
제 1 항에 있어서, 상기 푸루로닉 기제는 푸루로닉 F-127, 푸루로닉 F-68 또는 이들의 혼합물인 것임을 특징으로 하는 진통소염용 외용액제.
제 1 항에 있어서, 상기 피부침투제는 멘톨, D-리모넨, 네로리돌, 게라니올, 스테아린산, 팔미틴산, 미리스틴산, 라우린산, 리놀레인산, 리놀레닌산, 올레인산, 리오레일알콜, 라우릴알콜, 글리세릴모노올레이트 및 N-메틸-2-피롤리돈 중에서 선택된 1종 이상의 것임을 특징으로 하는 진통소염용 외용액제.
제 1 항에 있어서, 상기 진통소염용 외용액제는 저급알콜 20∼40 중량%, 다가알콜 0.01∼5 중량% 및 완충제 40∼80 중량%가 함유된 것임을 특징으로 하는 진통소염용 외용액제.
제 5 항에 있어서, 상기 저급알콜은 에탄올, 이소프로필알콜 또는 이들의 혼합물인 것임을 특징으로 하는 진통소염용 외용액제.
제 5 항에 있어서, 상기 다가알콜은 프로필렌글리콜, 글리세린, 폴리에틸글리콜 또는 이들의 혼합물인 것임을 특징으로 하는 진통소염용 외용액제