CZ297215B6 - Topická léková forma s obsahem nimesulidu - Google Patents
Topická léková forma s obsahem nimesulidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297215B6 CZ297215B6 CZ20050214A CZ2005214A CZ297215B6 CZ 297215 B6 CZ297215 B6 CZ 297215B6 CZ 20050214 A CZ20050214 A CZ 20050214A CZ 2005214 A CZ2005214 A CZ 2005214A CZ 297215 B6 CZ297215 B6 CZ 297215B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- gel
- nimesulide
- skin
- component
- topical
- Prior art date
Links
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 title claims abstract description 31
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 38
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title abstract description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- FCGXLCNBWYIEAA-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-6-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2N=CSC2=C1 FCGXLCNBWYIEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 claims description 5
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 3
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 17
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 abstract 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 62
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 10
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 8
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 8
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 8
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 8
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 8
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 8
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 8
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 7
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 7
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 3
- 206010070835 Skin sensitisation Diseases 0.000 description 3
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 231100000370 skin sensitisation Toxicity 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010073713 Musculoskeletal injury Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000031709 Skin Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000026137 Soft tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 230000037219 healthy weight Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036620 skin dryness Effects 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Topická léková forma s obsahem nesteroidní protizánetlivé látky - nimesulidu, který se pouzívá jakoanalgetikum, antirevmatikum, nebo proti dalsím zánetum a která obsahuje hydratacní cinidlo, zejménapropylenglykol, neionogenní povrchove aktivní látku a prípadne dalsí farmaceuticky akceptovatelná aditiva.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nové lékové formy s obsahem analgeticky a antirevmaticky účinné látky nimesulidu v podobě gelu.
Dosavadní stav techniky
Nimesulid - chemicky N-(4-nitril-2-fenoxyfenyl)-methansulfonamid - látka vzorce I
OPh (I)
je známa nesteroidní protizánětlivě působící látka používaná jako analgetikum, antirevmatikum, nebo proti dalším typům zánětů v systémové lékové formě, zejména orální (tablety), ale také v topické formě, kde lze přímo ovlivnit zánětem postižené místo a přitom minimálně ovlivnit celý organismus. Tím se omezí některé nežádoucí účinky, které jsou pro nesteroidní protizánětlivá léčiva typické.
Obecně lze rozlišit topické formy založené na tukovém (lipofilním) základu a na hydrofilním základu. Další možnost dělení je na lékové formy, kde je účinná látka v rozsahu nebo kde je účinná látka v dispersi.
U nimesulidu se ukázalo, že je výhodnější používat lékovou formu v dispersi. Příčinou je mimo jiné skutečnost, že roztok nimesulidu silně barví kůži, což může pacientovi přivodit různé problémy. Disperzní systémy na tukovém základu byly popsány v patentu EP 782 855 Bl. Zveřejněnými postupy byly připraveny masti, krémy a tukové gely.
Proti přípravkům na tukovém základě, mají hydrofílní základy výhodou v to, že nemastí, tudíž neznečišťují kůži a na postižené místo působí chladivě, což dále zlepšuje protizánětlivý účinek i dobré přijetí přípravku pacientem. Formulace ve formě hydrofílního gelu byla popsána v patentu EP 971 708 Bl. Tato formulace je založena na urychlovači prostupu kůží, kterým může být nižší alkohol jako ethanol nebo isopropanol nebo s výhodou diethylenglykol monethylether. Kompozice dále obsahuje vysoké množství vody (nad 40 %), slabou bázi a gelový základ. Taková kompozice zajišťuje dobrý prostup účinné látky kůží i zmíněné užívání může vést k různým kožním projevům jako jsou kopřivky, zarudlá kůže a podobně. Podráždění kůže působí proti chladivému efektu a po určité době od aplikace převládne nepříjemný svědivý pocit.
Podstata vynálezu
Tyto nedostatky odstraňuje hydrofílní kompozice podle tohoto vynálezu. Účinná látka nimesulidum je suspendována v topickém gelu s přídavkem propylenglykolu a neionogenní povrchově aktivní látky. S vodou mísitelné rozpouštědlo propylenglykol a povrchově aktivní látka tvoří systém, který zajišťuje prostup nimesulidu kůží, a tak zajišťuje účinnost léčivé látky v místě aplikace. Propylenglykol v použití koncentraci působí na kůži navíc jako účinné hydratační činidlo a
- 1 CZ 297215 B6 povrchově aktivní látka svým charakterem napomáhá účinné látce při prostupu lipidickou bariérou vrchních vrstev kůže.
Předmětem vynálezu je topická léková forma s obsahem nimesulidu, hydratačního činidla, neionogenní povrchově aktivní látky a případně další farmaceuticky akceptovatelných aditiv.
Tato formulace zajišťuje jednak stejně rychlý prostup kůží jako dosud známé formulace, avšak vlivem hydratačního činidla se snižuje možnost podráždění pokožky.
Formulace podle vynálezu se odlišuje od dosud známé hydrofilní gelové formulace nimelidu, která je založena na urychlovači prostupu kůží, kterým je nižší alkohol typu ethanolu, isopropanolu nebo s výhodou diethylenglykol monoethylether. Tyto organické látky jsou dlouho známy tím že rychle penetrují pokožkou, přičemž při vhodné formulaci unášejí s sebou i příslušnou léčebnou látku. S rychlým průnikem pokožkou však souvisí i další účinky na kůži. Obvykle se jedná o dobrá rozpouštědla, která rovněž smývají a unáší látky, které tvoří přirozený povrch pokožky. Způsobují například vysoušení pokožky, její podráždění nebo zvýšenou citlivost na vnější efekty (jako slunce atd.). Proto byla věnována velká snaha nalézt látky, které by byly k pokožce šetrnější a přitom rovněž efektivně urychlily průchod pokožkou.
Volba proto vedla směrem k hydrofilním látkám typu glycerolu, které jsou sice šetrné k pokožce, avšak na druhé straně nedosahují takových efektů v urychlení prostupu účinné látky jako dříve používané urychlovače. Překvapivě se však ukázalo, že pokud se tyto typy látek spojí s neionogenní povrchově aktivní látkou, zvýší se v případě nimesulidu jejich účinek tak, že jsou ekvivalentní dříve užívaným látkám. Povrchově aktivní látka má v dispozici i druhou funkci, to je vytvořit stabilní suspenzi nimesulidu.
Množství účinné látky nimesulidu se v kompozici podle vynálezu pohybuje v rozmezí 0,5 až 20 % hmotn.
Jako hydratační látky lze použít s výhodou kapalné polyalkoholy jako je glycerol nebo propylenglykol; výhodný je propylenglykol. Jejich množství se volí mezi 5 až 70 % hmotn., lépe však více než 10 % hmotn.
Neionogenní povrchově aktivní látka je výhodně volena z řady makrogolglycerol-hydroxystearát, polysorbát, stearomakrogol nebo isosorbit dimethyl ether. Její množství se volí mezi 1 až 10 % hmotn.
Pro úspěšnou formulaci jsou důležité hmotnostní podíly obou hlavních excipientů. Hydratační látka je volena vždy v přebytku 2:1 až 10:1. Výhodně jsou tyto poměru voleny 4:1 až 6:1.
Jak vyplývá z výše uvedeného, lze kombinací polyalkoholů a neionogenních povrchově aktivních látek dosáhnout efektu zrychlení prostupu kůží.
Vynález je lépe osvětlen na následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1:
Složení hmotn. % (1) Nimesulid 3,00 g (2) Methyl parahydroxybenzoát 0,25 g (3) Propyl parahydroxybenzoát 0,12 g (4) Edetát disodný 0,10 g
-2CZ 297215 B6 (5) Makrogolglycerol hydroxystearát 5,00 g (6) Propylenglykol 20,00 g (7) Karbomer 1,00 g (8) Trolamin 0,52 g (9) Voda, čištěná 70,01 g
V čištěné vodě o teplotě 25 °C (9) se za míchání pomaloběžného míchadla rozpustí edetan sodný (4) a v roztoku se poté za použití vysokoběžného homogenizéru typu stator-rotor při otáčkách 3000 za min. suspendovala gelotvomá látka kyselé povahy karbomer (7). Přidáním adekvátního množství neutralizačního činidla trolaminu (8) se neutralizoval karbomer při intenzivní homogenizaci a za vakua za tvorby čirého gelu.
V oddělené nádobě se za intenzivního míchání vrtulovým míchadlem rozpustily při 25 °C v propylenglykolu (6) dvě konzervační látky methylparaben (2) a propylparaben (3) a v jejich roztoku se suspendovala mikronizovaná účinná látka nimesulidum (1).
Tato suspense (6), (2), (3), (1) se za použití vysokoběžného homogenizéru za vakua homogenně zamíchala do hotového karbopolového gelu (9), (7), (8) a nakonec se do gelu vmíchala za vakua povrchově aktivní látka makrogolglycerol hydroxystearát (5).
Homogenní gel se získal závěrečnou homogenizací za vakua pomocí vysokoběžného homogenizéru typu stator-rotor při otáčkách 3000 za min.
Příklad 2:
Složení: Hmotn. % (1) Nimesulid 3,00 g (2) Methyl parahydroxybenzoát 0,25 g (3) Propy 1 parahydroxybenzoát 0,12 g (4) Edetát disodný 0,10 g (5) Makrogolglycerol hydroxystearát 7,00 g (6) Glycerol 30,00 g (7) Karbomer 1,00 g (8) Trolamin 0,52 g (9) Voda, čištěná 58,01 g
V (9) se rozpustí komponenta (4) a v tomto roztoku se poté suspendovala komponenta (7). Přidáním adekvátního množství komponenty (8) se neutralizovala komponenta (7) za tvorby čirého gelu.
V komponentě (6) se rozpustily komponenty (2) a (3) a v jejich roztoku se suspendovala komponenta (1). Tato suspense (6), (2), (3), (1) se za vakua homogenně zamíchala do hotového gelu a nakonec se do gelu vmíchala za vakua komponenta (5).
Homogenní gel se získal závěrečnou homogenizací za vakua.
Příklad 3:
Složení hmotn. %
| (l)Nimesulid 3,00 g | |
| (2) Methyl parahydroxybenzoát | 0,25 g |
| (3)Propyl parahydroxybenzoát | 0,12 g |
| (4) Edetát disodný | 0,10 g |
| (5)Polysorbate 80 | 6,50 g |
- J CZ 297215 B6 (6) Propylenglykol (7) Karbomer (8) Trolamin (9) Voda, čištěná
25,00 g
1,00 g
0,52 g
63,51 g
V (9) se rozpustila komponenta (4) a v tomto roztoku se poté suspendovala komponenta (7). Přidáním adekvátního množství komponenty (8) se neutralizovala komponenta (7) za tvorby čirého gelu.
V komponentě (6) se rozpustily komponenty (2) a (3) a v jejich roztoku se suspendovala komponenta (1). Tato suspense (6), (2), (3), (1) se za vakua homogenně zamíchala do hotového gelu a nakonec se do gelu vmíchala za vakua komponenta (5).
Homogenní gel se získal závěrečnou homogenizací za vakua.
Příklad 4:
| Složení | hmotn. % |
| (l)Nimesulid | 3,00 g |
| (2) Methyl parahydroxybenzoát | 0,25 g |
| (3)Propyl parahydroxybenzoát | 0,12 g |
| (4)Edetát disodný | 0,10 g |
| (5)Polysorbate 80 | 7,00 g |
| (6)Glycerol | 35,00 g |
| (7) Karbomer | 1,00 g |
| (8)Trolamin | 0,52 g |
| (9) Voda, čištěná | 53,01 g |
V (9) se rozpustila komponenta (4) a v tomto roztoku se poté suspendovala komponenta (7). Přidáním adekvátního množství komponenty (8) se neutralizovala komponenta (7) za tvorby čirého gelu.
V komponentě (6) se rozpustily komponenty (2) a (3) a v jejich roztoku se suspendovala komponenta (1). Tato suspense (6) (2), (3), (1) se za vakua homogenně zamíchala do hotového gelu a nakonec se do gelu vmíchala za vakua komponenta (5).
Homogenní gel se získal závěrečnou homogenizací za vakua.
Příklad 5:
| Složení | hmotn. % |
| (l)Nimesulid | 3,00 g |
| (2) Methyl parahydroxybenzoát | 0,25 g |
| (3)Propyl parahydroxybenzoát | 0,12 g |
| (4)Edetát disodný | 0,10 g |
| (5)Stearomacrogol 1050 | 5,50 g |
| (6) Propylenglykol | 27,00 g |
| (7) Karbomer | 1,00 g |
| (8)Trolamin | 0,52 g |
| (9) Voda, čištěná | 62,51 g |
| CZ 297215 B6 |
V (9) se rozpustila komponenta (4) a v tomto roztoku se poté suspendovala komponenta (7). Přidáním adekvátního množství komponenty (8) se neutralizovala komponenta (7) za tvorby čirého gelu.
V komponentě (6) se rozpustily komponenty (2) a (3) a v jejich roztoku se suspendovala komponenta (1). Tato suspense (6), (2), (3), (1) se za vakua homogenně zamíchala do hotového gelu a nakonec se do gelu vmíchala za vakua komponenta (5).
Homogenní gel se získal závěrečnou homogenizací za vakua.
Příklad 6:
| Složení (1) Nimesulid (2) Methyl parahydroxybenzoát (3) Propyl parahydroxybenzoát (4) Edetát disodný (5) Stearomacrogol 1050 (6) Glycerol (7) Karbomer (8) Trolamin (9) Voda, čištěná | hmotn. % 3,00 g 0,25 g 0,12 g 0,10 g 6,00 g 37,00 g 1,00 g 0,52 g 52,01 g |
V (9) se rozpustila komponenta (4) a v tomto roztoku se poté suspendovala komponenta (7). Přidáním adekvátního množství komponenty (8) se neutralizovala komponenta (7) za tvorby čirého gelu.
V komponentě (6) se rozpustily komponenty (2) a (3) a v jejich roztoku se suspendovala komponenta (1). Tato suspense (6), (2), (3), (1) se za vakua homogenně zamíchala do hotového gelu a nakonec se do gelu vmíchala za vakua komponenta (5).
Homogenní gel se získal závěrečnou homogenizací za vaku.
Příklad 7:
| Složení (1) Nimesulid (2) Methyl parahydroxybenzoát (3) Propyl parahydroxybenzoát (4) Edetát disodný (5) Isosorbid dimethyl ether (6) Propylenglykol (7) Karbomer (8) Trolamin (9) Voda, čištěná | hmotn. % 3,00 g 0,25 g 0,12 g 0,10 g 5,00 g 20,00 g 1,00 g 0,52 g 70,01 g |
V (9) se rozpustila komponenta (4) a v tomto roztoku se poté suspendovala komponenta (7). Přidáním adekvátního množství komponenty (8) se neutralizovala komponenta (7) za tvorby čirého gelu.
V komponentě (6) se rozpustily komponenty (2) a (3) a v jejich roztoku se suspendovala komponenta (1). Tato suspense (6), (2), (3), (1) se za vakua homogenně zamíchala do hotového gelu a nakonec se do gelu vmíchala za vakua komponenta (5).
Homogenní gel se získal závěrečnou homogenizací za vakua.
-5CZ 297215 B6
Příklad 8:
V tomto příkladu je popsáno experimentální posouzení permeačního potenciálu nimesulidu ze zadaných 2 vzorků podle vynálezu a komerčně dostupného přípravku Aulin gel. Úkol byl řešen in vitro za použití excidované lidské kůže a podmínek imitujících okluzivní aplikaci.
Základní a informačně nejobsažnější charakteristikou, která obvykle v podobných případech slouží k orovnání topické bioekvivalence, představují hodnoty fluxu J [mg/cm2.h'j léčiva kožními štěpy. Určení jejich hodnot pro nimesulid nečinilo v daném případě analytické potíže. Použitá HJPLC metodika stanovení nimesulidu se ukázala jako zcela vyhovující.
Výsledky jsou uspořádány v následující tabulce
| Kód kůže | Gel Podle příkladu | Flux J [gg/cm2.h‘] |
| 16 | 1 | 0,219 |
| 20 | 1 | 0,234 |
| 20 | 1 | 0,247 |
| 16 | 1 | 0,274 |
| 16 | 7 | 0,378 |
| 21 | 7 | 0,337 |
| 16 | 7 | 0,251 |
| 21 | 7 | 0,216 |
| 18 | AULIN | 0,240 |
| 21 | AULIN | 0,300 |
| 16 | AULIN | 0,298 |
| 18 | AULIN | 0,239 |
Z hlediska permeace nimesulidu lze při daném pokusném uspořádání s 95% spolehlivostí považovat gely vyrobené podle příkladů l a 7 za shodné s komerčně dostupným přípravkem AULIN(R).
V následujících příkladech, kde je prokázán velmi nízký výskyt nežádoucích dráždivých účinků na pokožku, je přípravek vyrobený podle příkladu nazván Coxtral gel, gel vytvořený pouze z pomocných látek, tedy podle příkladu 1, avšak bez přítomnosti nimesulidu je nazvána placebo Coxtral gelu, nebo pouze placebo. Aulin gel je název gelového přípravku s obsahem nimesulidu zaregistrovaného v ČR, tedy zástupce nejrelevantnějšího stavu techniky.
-6CZ 297215 B6
Příklad 9:
Test kožní dráždivosti po jednorázové aplikaci u králíků
Cílem studie bylo stanovit kožní dráždivost nimesulidu u králíků po jednorázové lokální aplikaci testovaného Coxtral gelu. Jako referenční přípravek bylo použitoplacebo Coxtral gelu. Do studie byly zařazeny 3 zdraví albinotičtí králíci (New Zealand White) s intaktní kůží. Coxtral gel a placebo Coxtral gelu byly lokálně aplikovány v dávce 0,5 g na oholenou inaktní a/nebo na oholeno abradovanou kůži. Lokální odpověď a příznaky zčervenání a otoku byly vyšetřovány 24, 48 a 72 hodin po aplikaci. Žádná iritace ani jiné změny na kůži nebyly pozorovány a indexy primární iritace cestovaného Coxtral gelu i placeba jsou nulové. Schopnost Coxtral gelu iritovat kůži tedy byla hodnocena jako zanedbatelná.
Příklad 10:
Test kožní dráždivosti po opakované aplikaci u králíků
Cílem studie bylo stanovit kožní dráždivost nimesulidu u králíků po opakované lokální aplikaci testované Coxtral gelu. Jako referenční přípravek bylo použito placebo Coxtral gelu. Do studie byly zařazeni 3 zdraví albinotičtí králíci (New Zealand White) s intaktní kůže. Přípravky byly opakovaně (ve 24 hodinových periodách po dobu 28 dnů) lokálně aplikovány v dávce 0,5 g na oholenou intaktní a/nebo na oholenou abradovou kůži. Lokální odpověď a příznaky zčervenání a toku byly vyšetřovány 24 hodin po předchozí aplikaci, poslední vyšetření bylo provedeno 72 hodin po poslední aplikaci. Žádná iritace ani jiné změny na kůži nebyly pozorovány a indexy kumulované iritace testovaného Coxtral gelu i placeba jsou nulové. Schopnost Coxtral gelu iritovat kůži tedy byla hodnocena jako zanedbatelná.
Příklad 11:
Stude kožní senzitizace (alergizace) u morčat
Cílem studie bylo prokázat potenciál kožní senzitizace Coxtral gelu po opakované lokální aplikaci. Testování bylo provedené na 30 zdravých dospělých morčatech, která byla náhodně rozdělena do 2 skupin: testované (n=20, aplikace Coxtral gel a kontrolní (n=10, aplikace placeba Coxtral gelu). Po 5 denní aklimatizaci byl v rámci indukční fáze 3x aplikován Coxtral gel resp. placebo Coxtral gelu (den 0, 7 a 14), během druhé fáze byl lx aplikován Coxtral gel všem zvířatům (den 28) a během závěrečné fáze byla 2x vyhodnocena kožní reakce dle Magnusson a Kligman škály. Zdravotní stav byl monitorován denně, kožní změny byly vyšetřovány vždy 6 hodin po aplikaci gelu a tělesná hmotnost byla stanovena v den 0 a 31. Žádný vliv na zdravotní stav ani na tělesnou hmotnost nebyl zaznamenán v žádné skupině testovaných zvířat. Během testování Coxtral gelu lokálně podávaného nebyly zaznamenány žádné viditelné změny na kůži u žádné skupiny zvířat. Coxtral gel nevyvolal žádné alergické reakce, a proto byl klasifikován podle „The Classification of the Skin Sensitization Potential“ jako nealergizující.
Příklad 12:
Klinické hodnocení
Klinické hodnocení alergické a protizánětlivé účinnost a snášenlivosti lokálně aplikovaného nimesulidu bylo uspořádáno jako multicentrické, srovnávací, paralelní, randomizované, dvojitě slepé hodnocení. Cílem studie bylo prokázat rovnocennost testovaného Coxtral gelu vzhledem k referenčnímu Aulit gelu ve smyslu jeho noninferiority. Do studie bylo zařazeno 240 pacientů s bolestivým akutním tupým poraněním pohybového aparátu a měkkých tkání, kteří byli náhodně rozděleni do dvou léčebných skupin po 120 pacientech a léčeni testovaným nebo referenčním přípravkem. Coxtral resp. Aulin gel byl aplikován na postižené místo 3x denně po dobu 7 dnů. Během studie byly zaznamenány celkem pouze 4 nežádoucí účinky u 3 pacientů. Nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky. Výskyt nežádoucích účinků a jejich charakteristiky jsou srovnatelné v obou skupinách.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (6)
1. Topická léková forma sobsahem nimesulidu, vyznačující se tím, že obsahuje hydratační činidlo, neionogenní povrchově aktivní látku a případně další farmaceuticky akceptovatelná aditiva.
2. Topická léková forma podle nároku 1,vyznačující se tím, že je jako hydratační činidlo volen polyalkohol, s výhodou propylen-glykol nebo glycerol.
3. Léková forma podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 až 20 % hmotn. nimesulidu, 5 až 70 % hmotn. hydratačního činidla a 1 až 10 % hmotn. neionogenní povrchově aktivní látky.
4. Léková forma podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje více než 10 % hmotn. hydratačního činidla a že je hmotnostní poměr mezi hydratačním činidlem a povrchově neionogenní povrchově aktivní látky v rozmezí 2 : 1 až 10 : 1.
5. Léková forma podle nároku 4, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr mezi hydratačním činidlem a povrchově aktivní látkou je 4:1 až 6:1.
6. Léková forma podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že je neionogenní povrchově aktivní látka zvolena ze skupiny zahrnující makrogolglycerolhydroxystearát, polysorbát, stearomakrogol a isosorbid dimethyl ether.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050214A CZ297215B6 (cs) | 2005-04-06 | 2005-04-06 | Topická léková forma s obsahem nimesulidu |
| EA200702171A EA200702171A1 (ru) | 2005-04-06 | 2006-04-06 | Фармацевтический состав для местного применения, содержащий нимесулид |
| PCT/CZ2006/000016 WO2006105741A2 (en) | 2005-04-06 | 2006-04-06 | Topical pharmaceutical formulation containing nimesulide |
| EP06705758A EP1879565A2 (en) | 2005-04-06 | 2006-04-06 | Topical pharmaceutical formulation containing nimesulide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050214A CZ297215B6 (cs) | 2005-04-06 | 2005-04-06 | Topická léková forma s obsahem nimesulidu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2005214A3 CZ2005214A3 (cs) | 2006-10-11 |
| CZ297215B6 true CZ297215B6 (cs) | 2006-10-11 |
Family
ID=37073817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20050214A CZ297215B6 (cs) | 2005-04-06 | 2005-04-06 | Topická léková forma s obsahem nimesulidu |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1879565A2 (cs) |
| CZ (1) | CZ297215B6 (cs) |
| EA (1) | EA200702171A1 (cs) |
| WO (1) | WO2006105741A2 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2519193C2 (ru) * | 2008-09-12 | 2014-06-10 | Критикал Фармасьютикалс Лимитед | Усовершенствование всасывания терапевтических средств через слизистые оболочки или кожу |
| KR102086316B1 (ko) * | 2019-09-09 | 2020-03-09 | 한국콜마주식회사 | 경피흡수성이 우수한 화장료 조성물 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000009117A1 (en) * | 1998-08-12 | 2000-02-24 | Edko Trading And Representation Company Limited | Nimesulide containing topical pharmaceutical compositions |
| RU2188007C2 (ru) * | 1998-10-27 | 2002-08-27 | Панацея Биотек Лимитед | Новая антиаллергическая противовоспалительная композиция и способ ее получения |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5837735A (en) * | 1994-10-05 | 1998-11-17 | Helsinn Healthcare S.A. | Antiinflammatory agent for external use |
| IN188720B (cs) * | 1997-11-06 | 2002-11-02 | Panacea Biotec Ltd | |
| RS20060479A (en) * | 2004-03-18 | 2008-11-28 | Panacea Biotec Ltd., | Novel compositions for topical delivery |
-
2005
- 2005-04-06 CZ CZ20050214A patent/CZ297215B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-06 EA EA200702171A patent/EA200702171A1/ru unknown
- 2006-04-06 EP EP06705758A patent/EP1879565A2/en not_active Withdrawn
- 2006-04-06 WO PCT/CZ2006/000016 patent/WO2006105741A2/en active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000009117A1 (en) * | 1998-08-12 | 2000-02-24 | Edko Trading And Representation Company Limited | Nimesulide containing topical pharmaceutical compositions |
| RU2188007C2 (ru) * | 1998-10-27 | 2002-08-27 | Панацея Биотек Лимитед | Новая антиаллергическая противовоспалительная композиция и способ ее получения |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2006105741A2 (en) | 2006-10-12 |
| CZ2005214A3 (cs) | 2006-10-11 |
| WO2006105741A3 (en) | 2007-03-08 |
| EA200702171A1 (ru) | 2008-04-28 |
| EP1879565A2 (en) | 2008-01-23 |
| WO2006105741B1 (en) | 2007-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4230109B2 (ja) | 両性界面活性剤、アルコキシル化セチルアルコールおよび極性薬剤を含む医薬組成物 | |
| US8647665B2 (en) | Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application | |
| US12257263B2 (en) | Pharmaceutical compositions for demodex related blepharitis and eyelid crusting | |
| CN119097625A (zh) | 改善罗氟司特皮肤渗透滞后时间的方法和制剂 | |
| AU2019203449B2 (en) | Topical diclofenac sodium compositions | |
| WO1991008733A1 (en) | Stable cream and lotion bases for lipophilic drug compositions | |
| JPS5913715A (ja) | 新規医薬製剤 | |
| JP2009184951A (ja) | 皮膚外用剤組成物 | |
| US11458125B2 (en) | Topical composition comprising tacrolimus | |
| HU226122B1 (en) | Pharmaceutical composition in gel form for topical use containing nimesulide and process for preparation thereof | |
| CZ284007B6 (cs) | Protivirově aktivní farmaceutická emulze oleje ve vodě obsahující 9-{(2-hydroxyethoxy)metyl}quanin (acyclovir) nebo jeho sole nebo estery | |
| WO2012095719A1 (en) | Melatonin and an antimicrobial or antibacterial agent for the treatment of acne | |
| US20050123576A1 (en) | Mupirocin compositions for topical use, an improved process of making same and methods of using same | |
| CZ297215B6 (cs) | Topická léková forma s obsahem nimesulidu | |
| EA029402B1 (ru) | Трансдермальное средство для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей, комбинированный трансдермальный препарат для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей и способ его получения | |
| JP2024535105A (ja) | ルキソリチニブ組成物およびその調製方法 | |
| JP5743375B2 (ja) | カンジダ症予防又は治療剤 | |
| JP7709827B2 (ja) | 外用組成物 | |
| Saraswathi et al. | Formulation and characterization of tramadol Emulgel | |
| CN115624520A (zh) | 一种地奥司明乳膏剂和应用 | |
| RU2481845C2 (ru) | Стабилизированная композиция местного применения, обладающая противоугревым и антибиотическим действием | |
| US20180092870A1 (en) | Butyrate Based Skin Formulation | |
| BR102018069552A2 (pt) | composição farmacêutica compreendendo minoxidil em forma de solução tópica para o tratamento da alopecia androgênica e seu respectivo processo de obtenção |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120406 |