WO2019156545A1

WO2019156545A1 - Formulación y método para el tratamiento de la alopecia androgénica

Info

Publication number: WO2019156545A1
Application number: PCT/MX2019/000008
Authority: WO
Inventors: Sergio Nacht
Original assignee: Centro Internacional De Cosmiatría, S.A.P.I. De C.V.
Priority date: 2018-02-06
Filing date: 2019-01-31
Publication date: 2019-08-15
Also published as: MX2018001546A; EP3750542A4; EP3750542A1; US20210106519A1

Abstract

La presente invención se refiere a una formulación tópica para usarse en el tratamiento de calvicie androgénica o androgenética tanto en hombres como mujeres con efectos secundarios reducidos, especialmente con menos efectos colaterales en la población femenina. La formulación tópica comprendiendo desde 0.01% hasta 10% en peso de Finasteride y una concentración desde 1% hasta 5% en peso de Minoxidil de forma libre o en un polímero poroso inerte. La combinación del Finasteride y el Minoxidil proporcionando un efecto sinérgico en contra de la calvicie. La formulación además comprende retinol en un 0.15% en peso y estando adaptada para ser administrada en el cuero cabelludo del sujeto en necesidad del mismo.

Description

FORMULACIÓN Y MÉTODO PARA EL TRATAMIENTO DE LA ALOPECIA

ANDROGÉNICA

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a una formulación efectiva para el tratamiento de la alopecia androgénica, específicamente, la presente invención se dirige a una formulación tópica para el tratamiento de la alopecia androgénica en un sujeto en necesidad del mismo.

Antecedentes de la invención

La alopecia androgénica o androgenética es uno de los tipos de calvicie más comunes entre la población mundial que afecta tanto a la población femenina como la masculina, existiendo un mayor Indice de afección hacia los hombres. En los hombres, la alopecia androgénica está mediada por un aumento en la secreción de testosterona (T) y en su conversión por la enzima 5<x-reductasa en dihidrotestosterona (DHT) .

Por otra parte, la alopecia androgénica en mujeres ocurre por un proceso similar, en particular luego de la menopausia cuando la reducción en estrógenos resulta en un desequilibrio hormonal con una preponderancia de los andrógenos, en especial testosterona con su conversión en DHT. En la mujer también se puede producir el hiperandrogenismo a raíz de un síndrome persistente de adrenarguia que resulta en alopecia combinada con hirsutismo facial .

Actualmente el único compuesto disponible para el tratamiento tópico de la alopecia es el Minoxidil que se utiliza en una solución al 5% para tratar la alopecia masculina o al 2% para tratar la alopecia femenina. La respuesta terapéutica es relativamente satisfactoria con un máximo de 40% de loe individuos respondiendo al tratamiento.

En 1994, Merck introdujo el Finasteride bajo el nombre de Prosear (en tabletas de 5 mg) para el tratamiento oral de la hipexplasia benigna de la próstata y descubrió sorprendentemente que en algunos de los pacientes el cabello comenzó a crecer. Sin embargo, los efectos secundarios eran significativos, tales como impotencia, falla en la erección, disminución en el libido y ginecomastia. Además, hay un riesgo que el Finasteride pueda causar malformaciones en el feto si se usa durante el embarazo. Como consecuencia de lo anterior, Merck redujo la dosis a 1 mg diario y se restringió a que dicho producto se utilizara únicamente en hombres. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó en 1997 el uso del Finasteride oral para el tratamiento de la alopecia androgénetica en hombres que Merck introdujo al mercado bajo el nombre de Propecia. Dicho compuesto es un inhibidor de la 5α-reductasa tipos II y III, lo cual previene la transformación de la testosterona en DHT, reduciendo significativamente la concentración de DHT en el cuero cabelludo, aunque no previene totalmente la formación de DHT y en consecuencia tiene una función hormonal limitada.

Por consiguiente, sería deseable que el Finasteride pudiera ser aplicada en forma tópica y penetrara en el cuero cabelludo al nivel del bulbo capilar con el objetivo de reducir localmente la formación del DHT, permitiendo el crecimiento del cabello sin producir los efectos secundarios sistémicos indeseables, en particular la teratogénesis. Esto ocurre por ejemplo con los retinoides (derivados de Vitamina A) que, aunque los mismos son administrados oralmente en concentraciones terapéuticas, también son utilizados ampliamente en forma tópica sin problemas, en especial el retinol y el ácido trans-retinoico. El Minoxidil, la única droga que se utiliza en forma tópica para el tratamiento de la alopecia, tiene un mecanismo de acción no totalmente esclarecido, aunque se postula que actúa produciendo vasodilatación local y abriendo los canales celulares del potasio. Esto permite que la sangre conteniendo oxígeno y elementos nutritivos, llegue con más facilidad al folículo capilar, estimulándolo a la fase anágena o de crecimiento y desarrollando cabellos más gruesos y largos.

En el estado de la técnica existen algunos documentos que describen el uso del Finasteride en algún producto que se aplica en el cuero cabelludo para el tratamiento de la alopecia androgénica, tal como la patente ÜS 6 908 889 B2 que describe una composición que es útil como champú, gel, crema de baño, loción o mousse para limpiar la piel, cabello y/o uñas y con el objetivo de realizar una deposición de un recubrimiento delgado para acondicionar las fibras del cabello, tratar la pérdida de cabello, promover el crecimiento de cabello, entre otros beneficios ajenos a la alopecia. Dicha patente hace mención de una composición que puede incluir entre 0.001-20% de un agente, pudiendo ser dicho agente Finasteride. Sin embargo, dicha patente no menciona una combinación de Finasteride con Minoxidil que proporcione un efecto mejorado tal y como se reclama en la presente invención.

Sumario de la invención

La presente invención tiene como objetivo proporcionar una formulación tópica para el tratamiento de la alopecia androgénica, dicha formulación comprendiendo una concentración de Finasteride en combinación con concentraciones de distintos silicones y una concentración de Minoxidil. La formulación siendo útil para el tratamiento e inhibición de la alopecia tanto en hombres como en mujeres con un mínimo de efectos secundarios sobre el sujeto que utiliza la formulación de la presente invención. La presente invención además proporciona una formulación más segura y eficiente en comparación con lo que se conoce en el estado de la técnica.

Descripción detallada de la invención

En la presente invención se estará utilizando el término alopecia androgénica o alopecia androgenética para referirse a la misma afección. Para efectos prácticos de la presente descripción, la N- (1, l-dimetiletil) -3-oxo-4-aza- 5a-androBt-1-en-17β-carboxamida será referida por su nombre Finasteride, mientras que el 2, 6-diamino-4- (piperidin-1- il)pirimidina 1-óxido será referido como Ninoxidil.

El Finasteride (CAS No.98319-26-7; Peso Molecular: 372.5) es una molécula de tamaño medio similar a un corticoide y altamente lipofilica que requiere vehículos apropiados para la formulación de un producto tópico que resulte en una penetración trans-epidérmica de la droga en cantidades suficientes para estimular el folículo capilar, pero reduciendo a un mínimo la penetración sistémica que pudiera resultar en cualquier efecto secundario indeseable. Por consiguiente, la penetración transdérmica en cantidades que estimulen el folículo capilar sin los efectos secundarios permitirla que el Finasteride también pueda ser usada en mujeres sin el peligro de teratogénesis, y en los hombree reducirla significativamente los efectos secundarios. Para esto, el solicitante ha desarrollado un vehículo anhidro formulado especialmente con siliconas que puedan disolver el Finasteride y promover su penetración transcutánea cuando se aplica tópicamente. Estos vehículos son también útiles para el transporte de otras sustancias que promuevan el crecimiento capilar al proveer elementos nutritivos para la formación del cabello. La formulación es reforzada mediante la inclusión de Minoxidil ya que este compuesto actúa por un mecanismo distinto al Finasteride y por lo tanto el estimulo del crecimiento capilar es aditivo y sinergístico.

La formulación consiste en una concentración desde 0.01% hasta 10% de Finasteride, y más preferiblemente en una concentración del 1% al 2% y en una concentración desde 1% basta 5% de Minoxidil, y más preferiblemente 2%. La presente formulación también incluye distintas siliconas, tales como, pero no limitados a, Dimeticona, Dimeticona Crospollmero, Ciclopentasiloxano, entre otras más en diferentes concentraciones. Adicionalmente, la formulación puede comprender una concentración de retinol puro o retinol en crospolímeros de acrilatos. en una concentración desde 0.05% basta 0.5% en peso, y más preferiblemente 0.15% en peso. Cabe señalar que las tablas indicadas son ejemplificativas y no limitativas.

Ejemplos de Formulaciones

Fórmula 2

Tabla 1. Ejemplo da Fórmula 1 para el crecimiento capilar

Fórmula 2

* Estos ingredientes se agregan a la formulación pre-incorporados en un croepolímero de metacrilato para obtener una liberación lenta y prolongada cuando el producto se aplica al cuero cabelludo.

** También se puede utilizar un croepolímero de alil-metacrilato u otros monómeros adecuados como el divinilobenceno.

Tabla 2. Ejemplo de Formula 2 para el crecimiento capilar

Con base en las tablas 1 y 2 que se refieren a fórmulas alternativas para el crecimiento capilar, se puede notar que ambas fórmulas contienen los mismos activos a la misma concentración, pero en la Fórmula I el Finasteride y Ninoxidil están dispersos libremente en el vehículo de la fórmula base, mientras que en la Fórmula II estos activos y el Retinol son incorporados previamente en un polímero poroso inerte como el metacrilato de metilo cruzado con EGDMA (etileneglicol dimetacrilato) como "carrier" o portador. Estos polímeros con los distintos activos son luego incorporados en la fórmula base. De esta manera, cuando la formulación final es aplicada al cuero cabelludo, se obtiene una liberación lenta y prologanda de los ingredientes principales que reduce el potencial de irritación cutánea y aumenta la efectividad de la formulación permitiendo una mejor dosificación de los activos.

Estudio clínico de eficacia

A continuación, se incorporan los resultados de un estudio clínico que demuestra la seguridad y eficacia de cuatro diferentes formulaciones. El estudio se condujo usando cuatro formulaciones distintas, las cuales son:

Fórmula A; Es la fórmula completa 1 ó 2, pero sin el Ninoxidil o el Finasteride.

Fórmula B: Es la Fórmula A con el agregado solamente del Minoxidil.

Fórmula C: Es la Fórmula A más el Ninoxidil y Finasteride dispersos libremente en el vehículo.

Fórmula D: Es la misma Fórmula C pero con el

Ninoxidil y Finasteride pre-incorporados en un polímero inerte.

Diseño del estudio:

Las cuatro formulaciones se estudiaron en grupos de 5 voluntarios c/u mayores de 30 años de edad, incluyendo en cada grupo al menos dos mujeres.

Se indicó a los voluntarios que debían aplicarse el producto asignado a todo el cuero cabelludo dos veces al día, específicamente, por la mañana y la noche. En cada caso se indicó que aplicaran la formulación aproximadamente 20 6 30 minutos luego de lavarse el cabello.

Se les proporcionó a los participantes un champú neutro sin acondicionadores y se les indicó que debían volver luego de 4, 6, 8 y 12 semanas de uso.

En cada visita, se evaluó la seguridad y eficacia del tratamiento usando la siguiente escala de presencia de cabello:

0: Nada o ausencia.

1: Leve.

2: Moderado.

3 : Intenso (seguridad) o muy bueno (eficacia) . 4: Muy intenso (seguridad) o excelente (eficacia) .

En cada caso, los valoree reportados representan el total para cada grupo

Resultados :

Evaluaciones de seguridad

Tabla 3» Resultados del estudio clínico do crecimiento capilar (eficacia) luaciones da eficacia

Tabla 41 Resultados del estudio clínico de crecimiento capilar (eficacia)

Las Tablas 3 y 4 presentan los resultados obtenidos en las evaluaciones de seguridad y eficacia y están presentado como la suma de los "acores" o puntuaciones individuales en cada grupo.

Los resultados de las evaluaciones de seguridad se presentan en la Tabla 3 e indican que las cuatro fórmulas son seguras para el uso indicado. Se observa un leve ardor y picazón, en particular con la Fórmula C que contiene todos los materiales activos incorporados libremente en el vehículo. En cambio, cuando los activos se incorporan previamente en estructuras poliméricas porosas capaces de producir una liberación lenta, estos efectos disminuyen significativamente y la tolerancia aumenta.

La Tabla 4 presenta los datos de eficacia obtenidos en el estudio. Su análisis indica claramente que la Formula A tiene un leve efecto en el crecimiento capilar probablemente por su contenido de Vitaminas (A, C y E) y del Fitantriol (derivado de la Vitamina A) . Cuando se le agrega el Hinoxidil (Fórmula B) se obtiene un aumento importante de la eficacia, como es de esperar. Sin embargo, sorprendentemente el agregado del Finasteride en forma tópica aumentó mucho más la eficacia en todos los participantes, en particular cuando los activos están incorporados en estructuras poliméricas. En especial, se observó un crecimiento más rápido cuando se incluyó el Finasteride y el Minoxidil tanto libres como en polímeros.

Todas las fórmulas mencionadas en la presente invención tuvieron propiedades cosméticas aceptables posiblemente debido a los efectos suavizantes para el cabello de las siliconas usadas como base. Así mismo, estos compuestos aumentan el brillo del cabello como es sabido. Inesperadamente se observó que la incorporación del Minoxidil y Finasteride aumentaron también las propiedades cosméticas del cabello.

Conclusión

El estudio clínico conducido demuestra claramente que:

1. Una formulación anhidra basada en siliconas con el agregado de Minoxidil tiene eficacia en la estimulación del crecimiento capilar tanto en hombres como en mujeres.

2. Cuando se agrega Finasteride a estas formulaciones, la eficacia aumenta significativamente, tanto en la rapidez de la eficacia como en la cantidad de cabello que crece.

3. Si el Minoacidil y el Finasteride se incorporan previamente en estructuras poliméricas porosas para obtener una liberación lenta y prolongada de estos activos, se observa un incremento de la eficacia y una reducción de los posibles efectos secundarios como el ardor y picazón cutáneas.

4. Todas las formulaciones usadas son seguras para su uso tópico, en particular las que contienen los principios activos.

5. Todas estas formulaciones son cosméticamente aceptables y mejoran las propiedades del cabello, especialmente su suavidad y brillo.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una formulación tópica que comprende una concentración desde 0.01% hasta 10% en peso de Finasteride y lina concentración desde 1% hasta 5% en peso de Ninoxidil dispersos libremente en un vehículo que consiste de distintas siliconas para usarse en el tratamiento de calvicie androgénica y/o en la promoción del crecimiento de cabello en un sujeto en necesidad del mismo.

2. La formulación tópica para usarse de conformidad con la reivindicación 1, en donde el sujeto es un hombre o mujer.

3. La formulación tópica para usarse de conformidad con la reivindicación 1, en donde el Finasteride está preferiblemente en una concentración de 1% en peso.

4. La formulación tópica para usarse de conformidad con la reivindicación 1, en donde el Minoxidil está preferiblemente en una concentración de 2% en peso.

5. La formulación tópica para usarse de conformidad con la reivindicación 1, en donde las siliconas se seleccionan de Dimeticona, Dimeticona de Crospollmero y Ciclopentasiloxano.

6. La formulación tópica para usarse de conformidad con la reivindicación 1, en donde la formulación además comprende retinol.

7. La formulación tópica para usarse de conformidad con la reivindicación 6, en donde el retinol está comprendido en una concentración desde 0.05% hasta 0.5% en peso.

8. La formulación tópica para usarse de conformidad con la reivindicación 7, en donde el retinol está preferiblemente en una concentración de 0.15% en peso.

9. La formulación tópica para usarse de conformidad con la reivindicación 6, en donde el retinol es retinol puro o retinol incorporado en crospolímeros de acrilatos o de divinilbenceno.

10. La formulación tópica para usarse de conformidad con la reivindicación 1, en donde la formulación además comprende una concentración de:

0.5% en peso de ácido ascórbico;

1.0% en peso de fitantriol;

0.05% en peso de acetato de dl-Alfatocoferilo; y miristoil pentapéptidos.

11. La formulación tópica para usarse de conformidad con la reivindicación 1, en donde la formulación está adaptada para ser administrable desde 4 hasta 12 semanas, dos veces al día,

12. Una formulación tópica de liberación lenta que comprende una concentración desde 0.01% hasta 10% en peso de Finasteride y una concentración desde 1% hasta 5% en peso de Minoxidil incorporados en un polímero poroso inerte para usarse en el tratamiento de calvicie androgénica y/o en la promoción del crecimiento de cabello en un sujeto en necesidad del mismo.

13. La formulación tópica para usarse de conformidad con la reivindicación 12, en donde el sujeto es un hombre o mujer.

14. La formulación tópica para usarse de conformidad con la reivindicación 12, en donde el Finasteride está preferiblemente en una concentración de 1% en peso.

15. La formulación tópica para usarse de conformidad con la reivindicación 12, en donde el Minoxidil está preferiblemente en una concentración de 2% en peso.

16. La formulación tópica para usarse de conformidad con la reivindicación 12, en donde las siliconas se seleccionan de Dimeticona, Dimeticona de Crospolimero y Ciclopentasiloxano.

17. La formulación tópica para usarse de conformidad con la reivindicación 12, en donde el polímero poroso inerte es un crospolímero de metil metacrilato y etileneglicol dimetacrilato.

18. La formulación tópica para usarse de conformidad con la reivindicación 17, en donde el polímero poroso inerte es alil-metacrilato o divinilobenceno.

19. La formulación tópica para usarse de conformidad con la reivindicación 12, en donde la formulación además comprende retinol incorporado en un polímero poroso inerte.

20. La formulación tópica para usarse de conformidad con la reivindicación 19, en donde el polímero poroso inerte es seleccionado de crospolímero de metil metacrilato y etileneglicol dimetacrilato o alil-metacrilato o divinilobenceno.

21. La formulación tópica para usarse de conformidad con la reivindicación 19, en donde el retinol está comprendido en una concentración desde 0.05% hasta 0.5% en peso.

22. La formulación tópica para usarse de conformidad con la reivindicación 21, en donde el retinol está preferiblemente en una concentración de 0.15% en peso.

23. La formulación tópica para usarse de conformidad con la reivindicación 21, en donde el retinol es retinol puro o retinol incorporado en crospolimeros de acrilatos o de divinilobenceno.

24. La formulación tópica para usarse de conformidad con la reivindicación 12, en donde la formulación además comprende una concentración de:

0.5% en peso de ácido ascórbico;

1.0% en peso de fitantriol;

0.05% en peso de acetato de dl-Alfatocoferilo; y miristoil pentapéptidos.

25. La formulación tópica para usarse de conformidad con la reivindicación 12, en donde la formulación está adaptada para ser administrabie desde 4 hasta 12 semanas, dos veces al día.