CZ284007B6

CZ284007B6 - Protivirově aktivní farmaceutická emulze oleje ve vodě obsahující 9-{(2-hydroxyethoxy)metyl}quanin (acyclovir) nebo jeho sole nebo estery

Info

Publication number: CZ284007B6
Application number: CZ95599A
Authority: CZ
Inventors: Knud Erik Gebhard-Hansen; Soren Bols Pedersen; Karen Bjornsdottir; Bodil Gyllembourg Lissau; Borge Ingvar Frisch Alhede
Original assignee: A/S Gea Farmaceutisk Fabrik
Priority date: 1992-09-09
Filing date: 1993-09-09
Publication date: 1998-07-15
Also published as: SI9300469A; ES2086235T3; DE69302396D1; FI951086A0; EP0662819A1; RU2128503C1; NO308234B1; BG99484A; HRP931160B1; WO1994005258A1; BR9307024A; UA41897C2; SK280119B6; DK111392A; HRP931160A2; ZA936661B; LTIP959A; LV10912A; DK169121B1; NO950895L

Abstract

Acyclovir má malou rozpustnost ve vodě a je skoro úplně nerozpustný v hydrofobních rozpouštědlových systémech, což byl důvod, proč bylo obtížné vytvořit lokální prostředky obsahující tak vysokou koncentraci acycloviru, aby se mohl projevit jeho plný účinek. Nyní bylo překvapivě nalezeno, že podstatně zvýšené koncentrace rozpuštěného acycloviru a tedy zesíleného průniku acycloviru do kůže lze dosáhnout použitím emulze oleje ve vodě, při použití glycerol formalu jako organického rozpouštědla ve spojité vodné fázi místo polyhydroxylového alkoholu nebo náhradou části polyhydroxylového alkoholu glycerol formalem. Emulze podle vynálezu je dostupná jako krém, v němž olejová fáze obsahuje bílou vazelínu, tekutý parafin (parafinový olej), glycerol monostearát a stearovou kyselinu. Testy průniku kůží prováděné in vitro s lidskou kůží ukázaly zesílený průnik kůží při použití emulzí oleje ve vodě podle vynálezu ve srovnání s průnikem dosaženým při použití dříve známých emulzních prostředků. Pokud ŕ

Description

Protivirově aktivní farmaceutická emulze oleje ve vodě obsahující 9-[(2-hydroxyethoxy)methyljguanin - acyclovir nebo jeho sole nebo estery

Oblast techniky

Tento vynález se týká protivirově aktivní farmaceutické emulze oleje ve vodě obsahující 9-[(2hydroxyethoxy)methyl]guanin (acyclovir) nebo jeho sole nebo estery jako aktivní složku ve spojité vodné fázi, přičemž řečená vodná fáze navíc k řečené aktivní složce a dispergované olejové fázi obsahuje s vodou mísitelné organické rozpouštědlo, jehož složkou může být polyhydroxylový alkohol.

Dosavadní stav techniky

Britský patent čís. 1 523 865 uveřejňuje, že acyclovir a jeho farmaceuticky přijatelné sole a estery mají protivirovou aktivitu proti různým třídám DNA a RNA virů, jak in vitro tak in vivo. Tato sloučenina je obzvláště aktivní proti viru herpes simplex, jenž způsobuje herpetickou keratitidu u králíků, herpetickou encefalitidu u myší a kožní herpes u morčat.

Acyclovir má malou rozpustnost ve vodě a je skoro úplně nerozpustný v hydrofóbních rozpouštědlových systémech, což je důvod proč je obtížné vytvořit lokální prostředky obsahující tak vysokou koncentraci acycloviru, aby se mohl projevit jeho plný účinek. Je proto obtížné získat optimální penetraci řečené sloučeniny do kůže.

Navíc k dostatečné koncentraci farmaceuticky aktivní sloučeniny, jež mezi jiným závisí na dostatečném stupni rozpouštění aktivní sloučeniny ve vybraném rozpouštědle, je důležité, aby prostředky obsahující farmaceuticky aktivní sloučeninu byly stálé a tedy neztrácely své schopnosti během dlouhého skladovacího časového období, neměnily zabarvení nebo nedráždily nevhodně kůži nebo sliznici poté, co byly aplikovány.

Příklad 26 řečeného britského patentu se týká krému olej ve vodě obsahujícího 5 % hmot, acycloviru a 5 % hmot, propylenglykolu. V tomto příkladě je funkcí propylenglykolu působit jako zvlhčovač, tj. hydroskopická složka, která zlepšuje kosmetický pocit při použití krému a prodlužuje hranici dehydratace při skladování. Testy na zvířatech s tímto krémem a jiným vodným krémem podle B.P. (britského lékopisu) neposkytly nijak zvlášť rychlou léčbu, pravděpodobně pro nedostatečné množství rozpuštěné aktivní složky a následný špatný průnik acycloviru do kůže.

Pro lipidickou povahu povrchu kůže, obzvláště stratům comeum, se dlouho soudilo, že na to, aby se dosáhl dobrý transdermální průnik do kůže musí být aktivní složka v emulzi umístěna v olejové fázi a tak být schopna šířit se do lipidových složek kůže.

Nalezlo se však, že pro dosažení optimálního uvolňování acycloviru z lokálních prostředků musí externí fáze, tedy vodná fáze emulze oleje ve vodě obsahovat maximální koncentraci solubilizovaného léku. Dánský patent čís. 149 191 takto uveřejňuje, že použitím větší koncentrace polyhydroxylového alkoholu než 5 % hmot, jak je známo z řečeného britského patentu, tj. přinejmenším 50% obj. na objem vodné fáze, může být dosaženo zvýšené koncentrace acycloviru a tedy zesílené aktivity a účinnosti emulzních prostředků.

U lokálních prostředků acycloviru obsahujících takto zvýšenou koncentraci polyhydroxylového alkoholu jako spolurozpouštědla ve vodné fázi bylo shledáno, že mají přiměřenou stálost a nedráždí nevhodně kůži nebo sliznici. Ve srovnání s dřívějšími přípravky obsahujícími 5 % hmot, acycloviru a jen 5 % hmot, propylenglykolu pronikají přípravky známé z dánského patentu

-1 CZ 284007 B6 čís. 149 191 kůží účinněji a ve větších koncentracích acycloviru, čímž se dosahuje rychlejší léčba infekce o níž jde. Tyto výhody se získají když prostředky obsahují 1 % až 10% hmot, acycloviru nebo jeho solí nebo esterů, od 30 % do 50 % hmot, polyhydroxylového alkoholu a od 20 % do 40 % hmot, vody, přičemž řečená procenta jsou založena na celkové hmotnosti prostředku.

Podstata vynálezu

Nyní bylo překvapivě nalezeno, že podstatně zvýšené koncentrace rozpuštěného acycloviru a tedy zesíleného průniku acycloviru do kůže lze dosáhnout použitím emulze oleje ve vodě typu, jímž se zabýváme, při použití glycerol formalu jako organického rozpouštědla ve spojité vodné fázi místo polyhydroxylového alkoholu nebo náhradou části polyhydroxylového alkoholu glycerol formalem; protivirově aktivní farmaceutická emulze oleje ve vodě podle vynálezu se tedy vyznačuje tím, že tato emulze obsahuje 1 % až 10 % hmot, acycloviru nebo jeho solí nebo esterů, od 20 % do 50 % hmot, organického rozpouštědla, obsahujícího od 5 % do 50 % hmot, glycerol formalu a 29 % hmot, polyhydroxylového alkoholu, a od 20 % do 40 % hmot, vody, přičemž řečená procenta jsou založena na celkové hmotnosti prostředku.

Bylo nalezeno, že emulze podle předkládaného vynálezu poskytují podstatně zesílený průnik aktivní složky, acycloviru, do kůže, přičemž zesílený účinek je zapříčiněn glycerol formalem jako organickým rozpouštědlem v emulzi a jako závažnou složkou emulze.

Zvýšená rozpustnost acycloviru dosažená použitím glycerol formalu místo propylenglykolu nebo jako náhrady části obsahu propylenglykolu v emulzi oleje ve vodě obsahující s vodou mísitelné organické rozpouštědlo je zřejmá z následujícího testu.

Rozpustnost acycloviru ve směsích glycerol formal/voda a glycerol formal/propylenglykol/voda: Nadbytek acycloviru se přidá ke směsím glycerol formal/voda a glycerol formal/propylenglykol/voda při pokojové teplotě a směsi se pak míchají po 2 hodiny a přefiltrují. Po přiměřeném zředění 0,1 N NaOH se roztoky změří spektrofotometricky při 260 nm proti 0,1 N NaOH. Jako standard se použije 0.01%-ní roztok acycloviru v 0,1 N NaOH.

Tabulka I

Rozpustnost acycloviru ve směsích glycerol formalu a vody

Objemové procento glycerol formalu ve vodě	Rozpustnost acycloviru v mg/ml
0	1,17
10	1,63
25	2,64
50	4,37
60	4,67
75	4,15
90	2,97
100	3,27

Z tabulky I je zřejmé, že acyclovir je překvapivě více rozpustný ve směsích glycerol formalu a vody než v glycerol formalu respektive ve vodě a že nejvyšší rozpustnosti se dosáhne při poměru přibližně 60 objemových dílů glycerol formalu a 40 objemových dílů vody.

Tabulka II

Rozpustnost acycloviru ve směsích glycerol formalu, propylenglykolu a vody

Glycerol formal/propylenglykol/voda g/g/ml	Rozpustnost acycloviru v mg/ml
0/40/20	3,44
11/29/20	4,71
20/20/20	4,60
30/10/20	5,20
40/0/20	5,73

Z tabulky II je zřejmé, že acyclovir se rozpouští stále více, když je propylenglykol nahrazován glycerol formalem ve směsích glycerol formalu, propylenglykolu a vody.

Testy průniku kůží:

Řada testů průniku kůží byla prováděna in vitro s lidskou kůží aby se ukázal zesílený průnik kůží při použití emulzí oleje ve vodě podle vynálezu ve srovnání s průnikem dosaženým při použití emulzního prostředku známého z dánského patentu čís. 149 191.

K hodnocení emulzních prostředků ve formě krémů o různém složení se používaly takzvané Franzovy difuzní buňky sestávající z komůrek obklopených termostaticky řízeným vodním pláštěm. Kousky kůže (z operací plastické chirurgie) jsou připevněny nahoře ke komůrkám, se stratům comeum mířícím vzhůru, a do komůrek je plněn fyziologický roztok (přijímací roztok). Zkoušený krém se nanese na kůži a ve vhodných intervalech se odebírají vzorky přijímacího roztoku na stanovení aktivní látky (acycloviru). Aby se minimalizovaly rozdíly mezi bariérovými vlastnostmi jednotlivých kousků kůže, provádělo se na začátek měření permeability k vodě s každým kouskem kůže. V případech příliš vysokých nebo příliš nízkých hodnot byl takovýto kousek kůže vyřazen. Pro možnost rozdílů mezi jednotlivci je důležité seřadit kousky kůže tak, aby srovnávané krémy byly nanášeny na kůži stejného dárce ze stejné oblasti kůže. Rozdíly mezi jednotlivci způsobují, že výsledky jednotlivých testů nemohou vždy být přímo srovnávány.

Krémy použité na testy průniku kůží obsahovaly vždy 5 % hmot, acycloviru s následujícími poměry polypropylenglykolu a glycerol formalu:

	Hmotnostní procento glycerol formalu	Hmotnostní procento propylenglykolu	Hmotnostní procento vody
1*	40	0	21,32
2*	30	0	31,18
3*	20	20	21,32
4*	11	29	21,32
5*	0	40	21,20
6**	0	40	30,00
7***	0	40

Krémy v podstatě stejného složení až na glycerol formal/propylenglykol, ale krém čís. 2 obsahující dalších asi 10% hmot, vody; těchto pět krémů takto obsahuje přibližně 61 % hmot, vodné fáze.

**: Složení podle dánského patentu čís. 149 191. ***: Zovirax^R krém.

Přesné složení řečených sedmi zmiňovaných krémů je zřejmé z následující tabulky III.

Tabulka III složení hmot./hmot.

	1*	2*	3*	4*	5*	6** DK patent č. 149 191	γ*** Zovirax^R
Acyclovir	5	5	5	5	5	5
Bílá vazelína	12,65	12,65	12,65	12,65		12,5
Tekutý parafín (parafínový olej)	11,4	11,4	11,4	11,4	12,65	5,0
Cetostearylalkohol						6,75
Glycerol monostearát	5,25	5,25	5,25	5,25	5,25
Kyselina stearová	2,75	2,75	2,75	2,75	2,75
Larylsulfát sodný						0,75
Triethanolamin	1,4	1,4	1,4	1,4	1,4
Propylenglykol	0	0	20	29	40	40
Glycerol formal	40	30,0	20	11	0	0
Čištěná voda	21,32	31,18	21,32	21,32	21,2	30,00
Meth.-p.hydroxybenzoát	0,15	0,1	0,15	0,15	0,1
Prop. -p.hydroxybenzoát	0,08	0	0,08	0,08	0
	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0

S řečenými sedmi krémy se provádělo následující trojí testování:

1. Krém čís. 4 byl porovnán s krémem čís. 7, množství acycloviru rozpuštěného v přijímací kapalině bylo stanovováno 24, 48, 72, 96, 120, 144, resp. 168 hodin po nanesení krému na kousek kůže.

2. Byly porovnány krémy čís. 1, čís. 3 a čís. 4, množství acycloviru rozpuštěného v přijímací kapalině bylo stanovováno 24, 48, 72, resp. 96 hodin po nanesení krému na kousek kůže.

3. Krémy čís. 1, čís. 2 a čís. 3 byly porovnány s krémem čís. 6, množství acycloviru rozpuštěného v přijímací kapalině bylo stanovováno 24, 48, 72, resp. 96 hodin po nanesení krému na kousek kůže.

Stručný popis obrázků

Výsledky získané v testech jsou ukázány v nárysech, v nichž

Obr. 1 ukazuje množství acycloviru nahromaděného v přijímací kapalině z krému čís. 4 a krému čís. 7 v průběhu sedmi dní a rozdělení výsledků.

Obr. 2 a 4 ukazují množství acycloviru nahromaděného v přijímací kapalině z krémů čís. I, 3 a 4 v průběhu čtyř dní. Obr. 4 ukazuje dále rozdělení výsledků (N = 5 nebo 4), a

Obr. 3 a 5 ukazují množství acycloviru nahromaděného v přijímací kapalině z krémů čís. 1, 2, 5 a 6 v průběhu čtyř dní. Obr. 5 ukazuje dále rozdělení výsledků (N = 8).

-4CZ 284007 B6

Ne j lepší způsob provedení vynálezu

Z Obr. 1 je zřejmé, že hodnoty pro krém Zovirax^R jsou konzistentně nižší než hodnoty pro krém obsahující 11 % hmot, glycerol formalu a 29% hmot, propylenglykolu. Multifaktorová analýza odchylek ukazuje, že rozdíly jsou významné u všech časů měření (p menší než 0.05 ve dnech 1, 4, 5, 6 a 7; p menší než 0,01 ve dnech 2 a 3).

Test 1 tedy ukazuje, že při použití krému čís. 4 obsahujícího 11 % hmot, glycerol formalu a 29 % hmot, propylenglykolu se dosahuje zvýšeného průniku acycloviru skrz kůži, přičemž použití krému čís. 4 vede k rychlejšímu účinku než použití krému Zovirax^R, když dostatečná koncentrace acycloviru v místě infekce se dosahuje rychleji.

Obr. 2 a 4 ukazují, že zvýšení koncentrace glycerol formalu z 11 % hmot, na 20 % hmot, a 40 % hmot, se souběžným snížením koncentrace propylenglykolu z 29 % hmot, na 20 % hmot, a 0 % hmot, má za následek zvyšující se koncentrace rozpuštěného acycloviru a tedy zesílení průniku acycloviru kůží. Multifaktorová analýza odchylek ukazuje (hodnoty p jsou ukázány v Obr. 4), že krémy obsahující 40 % hmot, glycerol formalu/0 % hmot, propylenglykolu resp. 11 % hmot, glycerol formalu/29 % hmot, propylenglykolu se významně liší pokud jde o průnik acycloviru po 48, 72 a 96 hodinách.

Obr. 3 a 5 ukazují, že krémy obsahující buď 40 % hmot, nebo 30 % hmot, glycerol formalu a bez jakéhokoli obsahu propylenglykolu dávají zesílený průnik acycloviru ve srovnání s krémy obsahujícími 40 % hmot, propylenglykolu a žádný glycerol formal. Multifaktorová analýza odchylek ukazuje (hodnoty p jsou ukázány v Obr. 5), že krém obsahující 40 % hmot, glycerol formalu se významně liší od krému obsahujícího 40 % hmot, propylenglykolu pokud jde o průnik acycloviru po 24, 48, 72 a 96 hodinách.

V souhrnu tři testy ukazují, že použití glycerol formalu jako rozpouštědla v emulzi oleje ve vodě ve formě acyclovirového krému vede k zesílenému průniku acycloviru ve srovnání s použitím propylenglykolu.

Tento překvapivý efekt má velký význam pro léčbu herpes (labialis), kde je důležité, aby medicinální sloučenina dosáhla místo infekce rychle a v dostatečném množství.

Ve výhodných provedeních emulze podle vynálezu obsahuje řečená emulze přibližně 5 % hmot, acycloviru nebo jeho solí nebo esterů a přibližně 20 % hmot, glycerol formalu a přibližně 20 % hmot, polyhydroxylového alkoholu, respektive přibližně 11 % hmot, glycerol formalu a přibližně 29 % hmot, polyhydroxylového alkoholu, a od 20 % do 25 % hmot. vody.

Polyhydroxylovým alkoholem je s výhodou propylen glykol. Emulze může být s výhodou ve formě krému, v němž olejová fáze obsahuje bílou vazelínu, tekutý parafin (parafinový olej), monostearát glycerolu a kyselinu stearovou.

Krém čís. 4 v tabulce III podle vynálezu byl zkoušen pomocí testů na zvířatech a takto porovnán s krémem Zovirax^R obsahujícím 40 % hmot, propylenglykolu.

Test na zvířatech 1.

Účinek na kožní infekci herpes virus u morčat.

HSV-1 virus byl naočkován do epiderma na kůži zad 30-ti zvířat, s očkováním na šesti místech u každého zvířete. Čtyřicet hodin po naočkování byly viditelné edémy a zarudnutí na místech očkování a byla nasazena léčba. Zvířata byla ošetřována dvakrát denně po šest dní po naočkování

- 5 CZ 284007 B6 s 0,05 ml krému na každé místo. Léčba byla provedena jako náhodná a naslepo. Léčba zvířete čís. 1 na šesti infikovaných místech může být ilustrována jak následuje.

Placebo krém□

Zovirax^R krém□

Zovirax^R krém□ □ Acyclovir krém podle vynálezu □ Placebo krém □ Acyclovir krém podle vynálezu

Zvířata byla prohlížena denně, dokud se infekční rány úplně nezhojily (den 20) a rány byly zařazeny podle jejich stadia vývoje a ústupu pomoci arbitrámí stupnice od 0 do 3.

U zhodnocení byla účinnost testu pro každou léčbu určena jako:

1) Počet dní ke zhojení rány, a

2) Kumulativní skóre ran po dvaceti dnech.

Výsledky

Počet dní ke zhojení na léčbu (geometrický střed) je jak následuje:

Léčba	Dní	Koeficient odchylky
Acyclovir krém podle vynálezu	6,9	0,38
Zovirax^R krém	8,5	0,31
Placebo krém	10,5	0,21

Byl nalezen statisticky významný rozdíl mezi třemi léčbami (p < 0,00001). Místa ošetřovaná acyclovirovým krémem podle vynálezu vykazovala nejrychlejší ústup ran, následována místy ošetřovanými Zovirax^R krémem, jež byla následována místy ošetřovanými placebo krémem.

Kumulativní skóre ran po dvaceti dnech (střední hodnoty) je jak následuje:

Léčba	Skóre	95 % spolehlivost pro mez
Acyclovir krém podle vynálezu	7,1	6,09 až 8,12
Zovirax^R krém	9,0	8,02 až 10,0
Placebo krém	16,3	15,29 až 17,25

Existuje statisticky významný rozdíl (p < 0,00001) mezi třemi krémy na léčbu. Acyclovirový krém podle vynálezu dal nejnižší kumulativní skóre, následován Zovirax^R krémem a placebo krémem.

Závěrem, pokud jde o výsledky studie účinku krémů na kožní infekce herpes virus u morčat, je, že tato studie jasně ukazuje účinky acyclovirových krémů na kožní infekce herpes virus u morčat. S odkazem na shora uvedené testy průniku kůží, tato studie tato studie dále ukazuje korelaci mezi výsledky in vitro testů s lidskou kůží a výsledky in vivo testů s morčaty; acyclovirový krém podle vynálezu vykazuje rychlejší průnik kůží in vitro a lepší léčebný účinek in vivo ve srovnání s Zovirax^R krémem.

-6CZ 284007 B6

Test na zvířatech 2.

Čtrnáctidenní kumulativní studie podráždění kůže u králíků.

Šest králíků bylo ošetřováno po 14 dní acyclovirovým krémem podle vynálezu, Zovirax^R krémem a 2%-ním karbamidovým krémem na oholených zádech. Dávka byla 0,05 ml na ošetřované místo na den. Zarudnutí kůže bylo zaznamenáváno arbitřámě jednou denně pomocí následujícího hodnotícího systému. Tloušťka kůže byla měřena denně měřičem tloušťky.

Tvorba zarudnutí a strupu u rány	Hodnota
Žádné zarudnutí	0
Velmi slabé zarudnutí (sotva zřetelné)	1
Dobře definované zarudnutí	2
Mírné až silné zarudnutí	3
Silné zarudnutí (barva červené řepy) až slabá tvorba strupu (léze v hloubce)	4

Odlupování bez zarudnutí bylo nastaveno na hodnotu 1

Výsledky

Byl propočítán kumulativní index zarudnutí na léčbu. Maximálně dosažitelný index byl 40. Výsledky jsou ukázány v následující tabulce IV.

Odlupující se kůže byla pozorována při třech příležitostech na místech ošetřovaných Zovirax^Rkrémem.

Ošetřování Zovirax^R krémem mělo za následek významně vyšší podráždění kůže ve srovnání s ošetřováním acyclovirovým krémem podle vynálezu a 2%-ním karbamidovým krémem (p = 0,0002).

Byl propočítán index podráždění kůže pokud jde o změnu tloušťky kůže (primárně jako měřítko hromadění tekutiny). Žádný maximální index nemohl být odvozen z těchto měření. Výsledky jsou ukázány v následující tabulce IV. Žádné významné rozdíly nebyly nalezeny pokud jde o změny v tloušťce kůže (p > 0,05).

Tabulka IV

Index podráždění kůže odrážející zarudnutí a změnu v tloušťce kůže

Přípravek	Zarudnutí	Změna v tloušťce kůže
Acyclovir.krém podle vynálezu	7,1	6,09 až 8,12
5% Zovirax^R krém	9,0	8,02 až 10,0
2% karbamidový krém	16,3	15,29 až 17,25

Studie podráždění kůže při použití shora uvedených krémů obsahujících acyclovir ukazuje, že krém podle vynálezu je významně méně dráždící králičí kůži ve srovnání s Zovirax^R krémem. Oba krémy však způsobují jasně viditelná kožní zarudnutí, jak činil i karbamidový krém použitý jako kontrola, přičemž karbamid je běžné používán ke zklidnění. Nejvyšší skóre zarudnutí v této studii bylo 3, což odpovídá mírnému až silnému zarudnutí. Protože králičí kůže je přibližně čtyřikrát permeabilnější než lidská kůže, ale jinak srovnatelná s pokrytou lidskou kůží, silné změny na lidské kůži nemusí nastávat.

-7CZ 284007 B6

Acyclovirové krémy podle vynálezu mohou být připraveny jednoduše rozpuštěním látek (konzervačních 1.), uvedených pod I v následující tabulce V, v čištěné vodě (II) za ohřívání na 80 °C, počemž se přimísí organické rozpouštědlo obsahující glycerol formal a případně propylenglykol a triethanolamin (III). Acyclovir (V) se disperguje v této směsi a teplota se nastaví mezi 57 °C a 63 °C. Látky uvedené pod IV se roztaví dohromady a přimísí při řečené teplotě, počemž se provádí emulzifikace k získání trvanlivé emulze oleje ve vodě. Emulze se po dokončení přípravy ochladí na pokojovou teplotu za stálého míchání.

Acyclovir	5	5	5	5	V
Bílá vazelína	12,65	12,65	12,65	15	IV
Tekutý parafín (parafínový olej)	11,4	11,4	11.4	6
Cetomacrogol 1.000				1,8
Cetostearylalkohol				7,2
Glycerol monostearát	5,25	5,25	5,25
Kyselina stearová	2,75	2,75	2,75
Triethanolamin	1,4	1,4	1,4		III
Propylenglykol	29	20	0
Glycerol formal	11	20	40	40
Čištěná voda	21,32	31,18	21,32	24,77	II
Meth ,-p. hydroxybenzoát	0,15	0,1	0.15	0,15	I
Prop. -p.hydroxybenzoát	0,08	0,08	0,08	0,08
	100,0 g	100,0 g	100.0 a	100,0 g

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Protivirové aktivní farmaceutické emulze oleje ve vodě obsahující 9-[(2-hydroxyethoxy)methyljguanin - acyclovir nebo jeho sole nebo estery jako aktivní složku ve spojité vodné fázi, přičemž vodná fáze navíc k aktivní složce a dispergované olejové fázi obsahuje s vodou mísitelné organické rozpouštědlo, jehož složkou může být polyhydroxylový alkohol, vyznačující se tím, že tato emulze obsahuje 1 % až 10% hmot, acycloviru nebo jeho solí nebo esterů, od 20 % do 50 % hmot, organického rozpouštědla, obsahujícího od 5 % do 50 % hmot, glycerol formalu a případně až 29 % hmot, polyhydroxylového alkoholu, a od 20 % do 40 % hmot, vody, přičemž uvedená procenta jsou založena na celkové hmotnosti prostředku.

2. Emulze podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 2 % až 5 % hmot, acycloviru nebo jeho solí nebo esterů, od 30 % do 45 % hmot, organického rozpouštědla a od 15 % do 30 % hmot. vody.

3. Emulze podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje 5 % hmot, acycloviru nebo jeho solí nebo esterů, 40 % hmot, glycerol formalu a od 15 % do 30 % hmot. vody.

4. Emulze podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje 5 % hmot, acycloviru nebo jeho solí nebo esterů, 20 % hmot, glycerol formalu, 20 % hmot, polyhydroxylového alkoholu a od 20 % do 25 % hmot. vody.

5. Emulze podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje 5 % hmot, acycloviru nebo jeho solí nebo esterů, 11 % hmot, glycerol formalu, 29 % hmot, polyhydroxylového alkoholu a od 20 % do 25 % hmot. vody.

-8CZ 284007 B6

6. Emulze podle kteréhokoli z předcházejících nároků laž5, vyznačující se tím, že polyhydroxylový alkohol je propylenglykol.

5 7. Emulze podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že je dostupná jako krém, v němž olejová fáze obsahuje bílou vazelínu, tekutý parafín - parafínový olej, glycerol monostearát a stearovou kyselinu.

5 výkresů

-9CZ 284007 B6

TESTY PRŮNIKU KŮŽÍ

Množství acycloviru nahromaděné v přijímací kapalině během sedmi dnů ixg nahromaděných

600

Krém čís. 4 (± SD, n = 4) Zovirax^R krém (+ SD, n = 4)

500 /

-10CZ 284007 B6

In vitro průnik kůží, tři různé přípravky krémů obsahující 5 % acvclovir Množství acycloviru nahromaděné v přijímací kapalině jako funkce času nahromaděných

Krém CIS. 1 v tabulce III, 40 % glycerol fcrmal / 0 % rropylenglykol Krém čís. 3 v tabulce III, 20 % glycerol formal / 20τ propylenglvkol - Krém čís. 4 v tabulce III, 11 % glycerol forma! / 29 % prcpylenglykol

J JJ_

-11CZ 284007 B6

In vitro průnik kůží, čtyři různé přípravky krémů obsahující 5 % acyclcvir Mncžsrví acycloviru nahromaděné v přijímací kapalině jako funkce času μ-g nahromaděných

Krém čís . 1 v tabulce III, 40 % glycerol forma1 Krém čís. 2 v tabulce III, 30 % glycerol forma1 Krém podle čís. 6 v : dánského tabulce » patentu III, čís 40 % . 149 glycerol 191 forma1 Krém čís . 5 v tabulce III, 40 % propvlenglykol

0 20 40 60 80 100

Obr. 3

-12CZ 284007 B6

Zn vitro průnik kůží, tři různé krémy obsahující 5 % acyclovir Denní nahromaděné množství acycloviru v přijímací kapalině, se standartními odchylkami

Krém

40 % čís. 1 v glvcerol *: P<0.05

-13CZ 284007 B6

In vitro průnik kůží, čtyři různé krémy obsahující 5 % acyclovir Denní nahromaděné množství acycloviru v přijímací kapalině, se standartními odchylkami

j.g nahromaděných p.g nahromaděných