PL172663B1 - hydroksyetoksy)metylo]guanine (acyklowir) lub sól albo ester tego zwiazku PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
hydroksyetoksy)metylo]guanine (acyklowir) lub sól albo ester tego zwiazku PL PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL172663B1 PL172663B1 PL93307860A PL30786093A PL172663B1 PL 172663 B1 PL172663 B1 PL 172663B1 PL 93307860 A PL93307860 A PL 93307860A PL 30786093 A PL30786093 A PL 30786093A PL 172663 B1 PL172663 B1 PL 172663B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acyclovir
- water
- cream
- glycerin
- weight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Przeciwwirusowo czynna emulsja farmaceutyczna typu olej w wodzie zawierajaca 9-[(2-hydroksyetoksy)metylo]guanine (acyklowir) lub sól albo ester tego zwiazku w wodnej fazie rozpraszajacej, przy czym faza ta oprócz substancji czynnej i rozproszonej fazy olejowej zawiera mieszajacy sie z woda rozpuszczalnik organiczny, którego skladnikiem moze byc alkohol wielowodorotlenowy, znamienna tym, ze emulsja zawiera 1 - 10% wagowo/wago- wych acyklowiru lub soli albo estru tego zwiazku, 20 - 50% wagowo/wagowych rozpusz- czalnika organicznego zawierajacego 5 - 50% wagowo/wagowych acetalu formaldehydu z gliceryna i 0 - 29% wagowo/wagowych glikolu propylenowego oraz 15 - 40% wagowo/wa- gowych wody, przy czym podane procenty odnosza sie do calkowitego ciezaru preparatu. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy przeciwwirusowo czynnej emulsji farmaceutycznej typu olej w wodzie zawierającej jako substancję czynną 9-[(2-hydroksyetyloksy)metylo]guaninę (acyklowir) lub sól albo ester tego związku w wodnej fazie rozpraszającej, przy czym faza ta oprócz substancji czynnej i rozproszonej fazy olejowej zawiera mieszający się z wodą rozpuszczalnik organiczny, którego składnikiem może być alkohol wielowodorotlenowy.
W brytyjskim opisie patentowym nr 1523865 ujawniono acyklowir i dopuszczalne farmaceutycznie sole oraz estry tego związku wykazujące przeciwwirusowe działanie, zarówno in vitro jak i in vivo, przeciwko różnym klasom wirusów DNA i RNA. Szczególnie, związek ten jest czynny przeciw wirusowi opryszczki zwykłej, który wywołuje opryszczkowe zapalenie rogówki u królików, opryszczkowe zapalenie mózgu u myszy i skórne opryszczki u świnek morskich.
Acyklowir wykazuje słabą rozpuszczalność w wodzie i jest prawie nierozpuszczalny w układach rozpuszczalników hydrofobowych, co jest przyczyną, że trudno jest wyprodukować preparat do podawania miejscowego zawierający takie wysokie stężenie rozpuszczonego acyklowiru, umożliwiające jego stosowanie z pełną skutecznością. A więc, trudno jest otrzymać optymalne przenikanie tego związku przez skórę.
Ponadto, oprócz odpowiedniego stężenia farmaceutycznie działającego związku, które między innymi zależy od wystarczającej szybkości rozpuszczania substancji czynnej, ważne jest,
172 663 żeby preparaty zawierające farmaceutycznie czynny związek były trwałe, a więc nie traciły swojej siły podczas długotrwałego przechowywania, względnie zmieniały barwę lub po zastosowaniu powodowały nadmierne podrażnienia skóry lub błony śluzowej.
Przykład 26 wspomnianego opisu patentowego brytyjskiego dotyczy kremu typu olej w wodzie zawierającego 5% wagowo/wagowych acyklowiru i 5% wagowo/wagowych glikolu propylenowego. W przykładzie tym funkcją glikolu propylenowego jest działanie jako środka zwilżającego, tj. jako składnika higroskopijnego, który poprawia odczucie kosmetyczne przy zastosowaniu kremu i dalsze ograniczanie odwodnienia podczas przechowywania. Prowadzone na zwierzętach testy tego kremu i innego kremu według B.P. (Brytyjska Farmakopea) zawierającego acyklowir nie zapewniły szczególnie szybkiego wyleczenia, prawdopodobnie z powodu niewystarczającej ilości rozpuszczonej substancji czynnej i w konsekwencji słabego przenikania acyklowiru przez skórę.
Z powodu lipidowego charakteru powierzchni skóry, zwłaszcza warstwy rogowej, długo myślano, że w celu osiągnięcia dobrego przezskórnego przenikania przez skórę, składnik czynny w emulsji powinien być umieszczany w fazie olejowej, tak żeby mógł rozpościerać się na lipidowych składnikach skóry.
Jednakże stwierdzono, że w celu otrzymania optymalnego uwalniania acyklowiru z preparatów do podawania miejscowego, zewnętrzna faza emulsji typu olej w wodzie powinna zawierać maksymalne stężenie rozpuszczonego leku. Europejski opis patentowy nr EP-A1- 44543 ujawnił, że przez stosowanie większego stężenia alkoholu wielowodorotlenowego niż 5% wagowo/wagowych, które znane jest ze wspomnianego opisu patentu brytyjskiego tj. co najmniej 50% objętościowo/objętościowych fazy wodnej, przez zwiększenie stężenia rozpuszczonego acyklowiru, można otrzymać wzmożone działanie i skuteczność preparatu w postaci emulsji.
Stwierdzono, że preparaty acyklowiru do podawania miejscowego zawierające takie zwiększone stężenie alkoholu wielowodorotlenowego, jako współrozpuszczalnika w fazie wodnej, nie wywołują nadmiernego podrażnienia skóry lub błony śluzowej. W porównaniu do znanego ze stanu techniki preparatu zawierającego 5% wagowo/wagowych acyklowiru oraz tylko 5% wagowo/wagowych glikolu propylenowego, preparaty znane z opisu patentu europejskiego nr EP-A1-0044543 powodują, że acyklowir przenika przez skórę bardziej skutecznie i w większym stężeniu, przez co szybciej uzyskuje się wyleczenie infekcji. Korzyści te uzyskuje się gdy preparat zawiera od 1% do 10% wagowo/wagowych acyklowiru lub jego soli albo estru, od 30% do 50% wagowo/wagowych alkoholu wielowodorotlenowego oraz od 20% do 40% wagowo/wagowych wody, przy czym procenty te odnoszą się do całkowitego ciężaru preparatu.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że znaczne zwiększenie stężenia rozpuszczonego acyklowiru i wzmożenie przenikania acyklowiru przez skórę można otrzymać przez zastosowanie emulsji typu olej w wodzie, rozwiązania z zastosowaniem, jako organicznego rozpuszczalnika, acetalu formaldehydu z gliceryną (mieszanina 75% 5-hydroksy-1,3-dioksanu i 25% 4-hydroksymetylo-1,3-dioksolanu) w ciągłej fazie wodnej zamiast alkoholu wielowodorotlenowego, względnie przez zastąpienie części alkoholu wielowodorotlenowego acetalem formaldehydu z gliceryną, a przeciwwirusowo czynna emulsja farmaceutyczna typu olej w wodzie według wynalazku charakteryzuje się tym, że emulsja ta zawiera 1 % - 10% wagowo/wagowych acyklowiru, jego soli lub estru, 20% - 50% wagowo/wagowych organicznego rozpuszczalnika zawierającego 5% - 50% wagowo/wagowych acetalu formaldehydu z gliceryną i 0% - 29% wagowo/wagowych glikolu propylenowego oraz 15% - 40% wagowo/wagowych wody, przy czym procenty te odnoszą się do całkowitego ciężaru preparatu.
Według korzystnego wykonania emulsja według wynalazku zawiera 2% - 5% wagowo/wagowych acyklowiru lub soli albo estru tego związku, 30% - 45% wagowo/wagowych rozpuszczalnika i 15% - 35% wagowo/wagowych wody, korzystnie 5% wagowo/wagowych acyklowiru lub soli albo estru tego związku, 40% wagowo/wagowych acetalu formaldehydu z gliceryną oraz 15% - 30% wagowo/wagowych wody.
Korzystnie, emulsja według wynalazku zawiera 5% wagowo/wagowych acyklowiru lub soli albo estru tego związku, 20% wagowo/wagowych acetalu formaldehydu z gliceryną, 20% wagowo/wagowych glikolu propylenowego oraz 20% - 25% wagowo/wagowych wody.
Szczególnie korzystnie, emulsja według wynalazku zawiera 5% wagowo/wagowych acyklowiru lub soli albo estru tego związku, 11 % wagowo/wagowych acetalu formaldehydu z gliceryną, 29% wagowo/wagowych glikolu propylenowego oraz 20% - 25% wagowo/wagowych wody.
W przypadku gdy emulsja ma postać kremu to zawiera białą wazelinę, ciekłą parafinę (olej parafinowy), monostearynian gliceryny i kwas stearynowy.
Stwierdzono, że emulsja według niniejszego wynalazku daje w rezultacie zasadniczy wzrost przenikania substancji czynnej, acyklowiru, przez skórę, przy czym wzrost ten jest spowodowany zastosowaniem acetalu formaldehydu z glicerynąjako organicznego rozpuszczalnika w emulsji względnie jako znaczącego składnika tego rozpuszczalnika.
Wzrost rozpuszczalności acyklowiru otrzymany przez zastosowanie acetalu formaldehydu z gliceryną zamiast glikolu propylenowego lub zastąpienie części glikolu propylenowego zawartego w emulsji typu olej w wodzie zawierającej mieszający się z wodą rozpuszczalnik organiczny ukazany jest w następującym teście.
Rozpuszczalność acyklowiru w mieszaninach acetal formaldehydu z gliceryną/woda i w mieszaninach acetal formaldehydu z gliceryną/glikol propylenowy/woda.
W temperaturze pokojowej nadmiar acyklowiru dodaje się do mieszanin acetal formaldehydu z gliceryną/woda i mieszanin acetal formaldehydu z gliceryną/glikol propylenowy/woda i następnie mieszaniny te mieszano przez 2 godziny i przesączono. Kolejno, po odpowiednim rozcieńczeniu za pomocą 0,1 N NaOH, zbadano spektrofotometrycznie przy 260 nm wspomniane roztwory i 0,1 N NaOH. Jako standard stosuje się 0,01% roztwór acyklowiru w 0,1 N NaOH.
Tabela 1
Rozpuszczalność acyklowiru w mieszaninie acetalu formaldehydu z gliceryną i wody:
| Procenty objętościowe acetalu | Rozpuszczalność acyklowiru |
| formaldehydu z gliceryną w | mg/ml |
| wodzie | |
| 0 | 1,17 |
| 10 | 1, 63 |
| 25 | 2,64 |
| 50 | 4,37 |
| 60 | 4, 67 |
| 75 | 4,15 |
| 90 | 2,97 |
| 100 | 3,27 |
172 663
Z tabeli 1 widać, że acyklowir nieoczekiwanie lepiej rozpuszcza się w mieszaninie acetalu formaldehydu z gliceryną i wody niż odpowiednio w glicerynie i wodzie oraz, że maksymalną rozpuszczalność uzyskuje się przy proporcji około 60 objętościowo/objętościowej gliceryny i 40 objętościowo/objętościowej wody.
Tabela 2
Rozpuszczalność acyklowiru w mieszaninie acetalu formaldehydu z gliceryną, glikolu propylenowego 1 wody.
| Acetal formaldehydu z | Rozpuszczalność acyklowiru |
| glicer^yną/glikolpropyle- | w mg/ml |
| nowy/woda (g/g/ml) | |
| 0/40/20 | 3, 44 |
| 11/29/20 | 4,71 |
| 20/20/20 | 4,60 |
| 30/10/20 | 5,20 |
| 40/0/20 | 5,73 |
Z tabeli 2 wynika, że acyklowir rozpuszcza się coraz lepiej, gdy w mieszaninie glikolu propylenowego i wody, glikol propylenowy zastępuje się acetalem formaldehydu z gliceryną.
Farmakologiczne działanie emulsji według wynalazku wykazano w poniższych testach.
Szereg testów przenikania przez skórę prowadzonych in vitro na ludzkiej skórze wykazało zwiększone przenikanie przez skórę w wyniku zastosowania emulsji typu olej w wodzie według wynalazku w porównaniu do przenikania uzyskanego przy zastosowaniu emulsji znanej z europejskiego opisu patentu nr EP-A1-0044543.
W celu skriningu preparatów emulsyjnych w postaci kremów z różnymi środkami, tak zwanymi Franz Diffusion Cells, zastosowano składający się ze szklanych komór, otoczonych przez termostatycznie regulowany płaszcza wodny. Kawałki skóry (z plastycznych operacji chirurgicznych) umocowano na szczycie komór z licówką warstwy rogowej naskórka skierowaną ku górze, komory napełniono fizjologicznym płynem (płyn zbiornikowy). Krem poddawany badaniu nanoszono na skórę i w odpowiednich odstępach próbki płynu zbiornikowego brano do analizy substancji czynnej (acyklowiru). W celu zminimalizowania zmian między właściwościami barierowymi poszczególnych kawałków skóry, najpierw prowadzono pomiar przepuszczalności wody każdego kawałka skóry. Kawałek skóry odrzucano w przypadku dwóch wysokich lub dwóch niskich wartości. Z powodu możliwości wystąpienia wewnątrz-indywidualnych odmian, ważnym jest aby dobierać kawałki skóry w taki sposób, żeby kremy, które porównuje się, nanosić na skórę z tego samego dawcy i na taką samą powierzchnię skóry. Wewnątrz-indywidualne odmiany powodują, że wynik różnych testów nie może być zawsze bezpośrednio porównywany.
Kremy stosowane do testów na przenikanie przez skórę zawsze zawierały 5% wagowo/wagowych acyklowiru oraz następujący stosunek glikolu propylenowego i acetalu formaldehydu z gliceryną:
172 663
| Procenty wagowe acetalu formaldehydu z gliceryną | Procenty wagowe glikolu propylenowego | Procenty wagowe wody | |
| 1* | 40 | 0 | 21, 32 |
| 2 * | 30 | 0 | 31,18 |
| 3* | 20 | 20 | 21,32 |
| 4* | 11 | 29 | 21, 32 |
| 5* | 0 | 40 | 21,20 |
| 6** | 0 | 40 | 30 |
| 7*** | 0 | 40 |
* Kremy o zasadniczo takim samym składzie, z wyjątkiem acetalu formaldehydu z glieeryną/glikolem propylenowym, krem nr 2 zawierał dodatkowo około 10% wagowo/wagowych wody, tak więc wszystkie pięć kremów zawierało około 61% wagowo/wagowych fazy wodnej.
** Skład środka według europejskiego opisu patentowego EP-A1-0044543 *** Krem Zovirax®
Dokładny skład siedmiu wspomnianych kremów przedstawiono w następującej tabeli 3.
Tabela 3
Skład podano w % wagowo/wagowych
| 1* | 2* | 3* | 4* | 5* | 6** 0 patent EP nr 0044543 | y * 4r -k Zovirax® | |
| Acyklowir | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | |
| Biała wazelina | 12, 65 | 12,65 | 12,65 | 12, 65 | 12, 65 | 12,5 | |
| Ciekła parafina (olej parafinowy) | 11,4 | 11,4 | 11,4 | 11,4 | 11,4 | 5, 0 | |
| Alkohol cetylowostearylowy | 6,75 | ||||||
| Monostearynian gliceryny | 5,25 | 5,25 | 5,25 | 5,25 | 5,25 | ||
| Kwas stearynowy | 2,75 | 2,75 | 2,75 | 2,75 | 2,75 | ||
| Siarczan laurylowosodowy | 0,75 | ||||||
| Trietanoloamina | 1,4 | 1,4 | 1,4 | 1,4 | 1,4 | ||
| Glikol propylenowy | 0 | 0 | 20 | 29 | 40 | 40 | |
| Acetal formaldehydu z gliceryną | 40 | 30,0 | 20 | 11 | 0 | 0 | |
| Oczyszczona woda | 21,32 | 31,18 | 21,32 | 21,32 | 21,2 | 30,00 | |
| p-Hydroksybenzoesan metylu | 0,15 | 0,1 | 0,15 | 0,15 | 0,1 | ||
| p-Hydroksybenzoesan propylu | 0,08 | 0 | 0,08 | 0,08 | 0 | ||
| 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100, 0 |
172 663
Siedem wspomnianych kremów poddawano trzem następującym testom:
1. Krem nr 4 porównano z kremem nr 7, ilość acyklowiru rozpuszczoną w płynie zbiornikowym oznaczano odpowiednio po 24, 48, 72, 96, ΐ2θ, 144 i 168 godzinach, następnie po naniesieniu kremu na kawałek skóry.
2. Porównywano kremy nr 1, nr 3 i nr 4, ilość acyklowiru rozpuszczonego w płynie zbiornikowym oznaczano odpowiednio po 24, 48, 72 i 96 godzinach, następnie po naniesieniu kremu na kawałek skóry.
3. Porównywano kremy nr 1, nr 2 1 nr 5 z kremem nr 6 za pomocą pomiaru Ilości rozpuszczonego acyklowiru w płynie zbiornikowym, odpowiednio po 24,48,72 1 96 godzinach, następnie po naniesieniu kremu na kawałek skóry.
Otrzymane w testach wyniki przedstawiono na rysunku, z których:
Figura 1 przedstawia nagromadzoną Ilość acyklowiru w ciągu siedmiu dni w płynach zbiornikowych z kremu nr 4 i kremu nr 7 oraz rozkład wyników,
Figury 2 i 4 przedstawiają nagromadzoną ilość acyklowiru w ciągu czterech dni, w płynach zbiornikowych z kremu nr 1, 3 i 4, a fig. 4 dodatkowo ukazuje rozkład wyników (N = 5 lub 4),
Figury 3 1 5 przedstawiają nagromadzoną w ciągu czterech dni ilość acyklowiru w płynach zbiornikowych z kremu 1, 2, 5 i 6, a fig. 5 dodatkowo ukazuje rozkład wyników (N = 8).
Najlepszy sposób wykonania wynalazku
Z figury 1 wynika, że wartości dla kremu Zovirax® są zgodnie niższe niż wartości dla kremu zawierającego 11% wagowo/wagowych acetalu formaldehydu z gliceryną 1 29% wagowo/wagowych glikolu propylenowego. Wielofunkcyjna analiza wariancyjna ukazuje, że różnice są znaczne we wszystkich czasach pomiaru (p mniejsze niż 0,05 na dzień 1,4,5,6 1 7; p mniejsze niż 0,01 na dzień 2 i 3).
Tak więc, test 1 ukazuje, że stosując krem nr 4 zawierający 11% wagowo/wagowych acetalu formaldehydu z gliceryną 1 29% wagowo/wagowych glikolu propylenowego uzyskuje się zwiększone przenikanie przez skórę, podczas gdy w wyniku zastosowania kremu nr 4 otrzymuje się szybszy efekt niż w przypadku zastosowania kremu Zovirax®, ponieważ szybciej uzyskuje się odpowiednie stężenie acyklowiru w miejscu infekcji.
Figury 2 1 4 ukazują, że zwiększenie stężenia acetalu formaldehydu z gliceryną z 11% wagowo/wagowych do 20% wagowo/wagowych 1 40% wagowo/wagowych oraz równoczesne zmniejszenie stężenia glikolu propylenowego z 29% wagowo/wagowych do 20% wagowo/wagowych i 0% wagowo/wagowych powoduje zwiększenie stężenia rozpuszczonego acyklowiru, a więc przyspieszenie przenikania acyklowiru przez skórę. Wielofunkcyjna analiza wariancyjna (wartości p przedstawiono na fig. 4) ukazuje, że kremy zawierające, odpowiednio, 40% wagowo/wagowych acetalu formaldehydu z gliceryną/0% wagowo/wagowych glikolu propylenowego i 11% wagowo/wagowych acetalu formaldehydu z gliceryną/29% wagowo/wagowych glikolu propylenowego glikolu propylenowego różnią się znacznie pod względem przenikania acyklowiru po 48, 72 1 96 godzinach.
Figury 3 i 5 ukazują, że kremy zawierające 40% wagowo/wagowych albo 30% wagowo/wagowych acetalu formaldehydu z gliceryną bez jakiejkolwiek zawartości glikolu propylenowego powodują zwiększenie przenikania acyklowiru w porównaniu z kremami zawierającymi 40% wagowo/wagowych glikolu propylenowego i nie zawierają acetalu formaldehydu z gliceryną. Wielofunkcyjna analiza wariancyjna (wartości p przedstawiona na fig. 5) ukazuje, że krem zawierający 40% wagowo/wagowych acetalu formaldehydu z gliceryną różni się znacznie od kremów zawierających 40% wagowo/wagowych glikolu propylenowego pod względem przenikania acyklowiru po 24, 48, 72 1 96 godzinach.
Podsumowując, trzy testy ukazały, że zastosowanie acetalu formaldehydu z gliceryną jako rozpuszczalnika w emulsji typu olej w wodzie powoduje zwiększenie przenikania acyklowiru przez skórę w porównaniu z zastosowaniem glikolu propylenowego.
Ten nieoczekiwany wynik jest bardzo ważny w leczeniu opryszczki (wargowej), w którym ważnym jest żeby czynny medycznie związek osiągał zakażone miejsce szybko i w odpowiedniej Ilości.
172 663
W korzystnych wykonaniach emulsji według wynalazku, emulsja ta zawiera około 5% wagowo/wagowych acyklowiru lub soli albo estru tego związku, około 20% wagowo/wagowych acetalu formaldehydu z gliceryną i około 20% wagowo/wagowych glikolu propylenowego, względnie, odpowiednio, około 11 % acetalu z gliceryną i około 29% wagowo/wagowych glikolu propylenowego oraz od 20% do 25% wagowo/wagowych wody.
Emulsja może korzystnie być w postaci kremu, który zawiera białą wazelinę, ciekłą parafinę (olej parafinowy), monostearynian gliceryny i kwas stearynowy.
W tabeli 3 krem nr 4 według wynalazku badano za pomocą testu prowadzonego na zwierzętach i następnie porównywano z kremem Zovirax® zawierającym 40% wagowo/wagowych glikolu propylenowego.
Prowadzony na zwierzętach test 1
Działanie na zakażone skórnym wirusem opryszczki świnki morskie
Wirus HSV-1 wszczepiono do naskórka skóry grzbietowej 30 zwierząt, wszczepienia dokonano w sześciu miejscach każdego zwierzęcia. Czterdzieści godzin p wszczepieniu, w miejscach wszczepienia, zaobserwowano obrzęk i rumień i rozpoczęto leczenie. Zwierzętom podawano dwa razy dziennie przez sześć dni po wszczepieniu 0,05 ml kremu na jedno miejsce. Leczenie było przypadkowe i błyskawiczne. Leczenie zwierzęcia nr 1 w sześciu zakażonych miejscach można zilustrować następująco.
Krem placebo □ □ Krem acyklowiru według wynalazku
Krem Zovirax® □ □ Krem placebo
Krem Zovirax® □ □ Krem acyklowiru według wynalazku
Zwierzę badano codziennie, aż wszystkie zakażone owrzodzenia zostały całkowicie wyleczone (dzień 20) i owrzodzenia te oceniano według ich stanu rozwoju i ustępowania choroby za pomocą arbitralnej skali od 0 do 3.
Na zakończenie testu skuteczność każdego leczenia oceniono następująco:
1) Liczba dni do wyleczenia owrzodzenia, oraz
2) Nagromadzone przez dwadzieścia dni punkty owrzodzeń.
Liczby dni do wyleczenia przypadające na leczenie (średnia geometryczna) są następujące:
| Leczenie | Dni | Współczynnik zmienności |
| Krem acyklowiru według wynalazku | 6,9 | 0,38 |
| Krem Zovirax® | 8,5 | 0,31 |
| Krem placebo | 10, 5 | 0,21 |
Stwierdzono statystycznie znaczne różnice między trzema leczeniami (p<0,00001). Miejsca leczone kremem acyklowiru według wynalazku dawały najszybsze cofanie się owrzodzeń po tym jak miejsca te leczono kremem Zovirax®, który stosowano na miejsca leczone kremem placebo.
Nagromadzona przez dwadzieścia dni (średnia geometryczna) liczba owrzodzeń jest następująca:
172 663
| Leczenie | Liczba | 95% przedział ufnościu |
| Krem acyklowiru według wynalazku | 7,1 | 6,09 - 8,12 |
| Krem Zovirax® | 9,0 | 8,02 - 10,0 |
| Krem placebo | 16,3 | 15,29 - 17,25 |
Między trzema kremami stosowanym do leczenia stwierdzono znaczne różnice (p<O,OOo0l) statystyczne. Krem acyklowiru według wynalazku dawał najniższą liczbę nagromadzoną po czym następuje krem Zovirax®, a następnie krem placebo.
Podsumowanie wyniku badania działania kremów na skórne zakażenie wirusem opryszczki u świnek morskich jasno wykazuje działanie kremów acyklowiru na skórne zakażenia wirusem opryszczki u świnek morskich. W związku z powyższymi testami przenikania przez skórę, badanie ponadto wskazuje na zależność między wynikami testów in vitro ze skórą człowieka i wynikami testów in vivo ze świnkami morskimi. Krem acyklowiru według wynalazku wykazuje szybsze przenikanie przez skórę i lepsze wyniki leczenia in vivo w porównaniu z kremem Zovirax®.
Prowadzony na zwierzętach test 2
Czternastodniowe badanie drażniące skórę prowadzone na królikach
Przez 14 dni sześć królików na wygolonych grzbietach poddano działaniu kremu acyklowiru według wynalazku, kremu Zovirax® i 2% kremu mocznika. Dawka wynosiła 0,05 ml na poddawane działaniu miejsce na jeden dzień. Rumień skórny oceniano arbitralnie jeden raz dziennie za pomocą następującego systemu oceniającego. Grubość skóry mierzono także codziennie za pomocą grubościomierza.
| Tworzenie się rumienia i strupa owrzodzenia | Waatość |
| Bez rumienia | 0 |
| Bardzo słaby rumień | 1 |
| Wyraźny rumień | 2 |
| Umiarkowany i silny rumień | 3 |
| Silny rumień (buraczkowa czerwoność) i słabe | 4 |
| tworzenie się strupa (głębokie zmiany) |
Łuszczenie się bez rumienia określono 1.
Wskaźnik kumulacyjny na jedno traktowanie obliczono w odniesieniu do rumienia. Maksymalnie otrzymany wskaźnik wynosił 40. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli 4.
Łuszczącą się skórę w miejscach poddanych działaniu kremu Zovirax® zaobserwowano w trzech przypadkach.
Traktowanie kremem Zovirax® spowodowało znacznie większy wskaźnik podrażnienia skóry w porównaniu do traktowania kremem według wynalazku z acyklowirem i 2% kremem z mocznikiem (p = 0,0002).
172 663
Wskaźnik podrażnienia skóry na traktowanie obliczono w odniesieniu do zmiany w grubości skóry (pierwotny pomiar dla akumulacji płynu). Z pomiaru tego nie można wywnioskować żadnego dającego się otrzymać wskaźnika. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli 4. Nie stwierdzono żadnych istotnych różnic w grubości skóry (p>0,05).
Tabela 4
Wskaźnik podrażnienia skóry odnoszący się do rumienia i zmiany w grubości skóry
| Preparat | Rumień | Zmiana w grubości skóry |
| 5% Krem acyklowiru według wynalazku | 15,0 | 0,148 |
| 5% Krem Zovirax® | 23,2 | 0,198 |
| 2% Krem mocznika | 12,5 | 0,157 |
Badanie podrażnienia skóry z zastosowaniem powyższych kremów zawierających acyklowir wykazuje, że krem według wynalazku znacznie mniej podrażnia skórę królika w porównaniu z kremem Zovirax®. Jednakże obydwa kremy wywołują łatwo zauważalny rumień, którego nie powodował krem mocznikowy stosowany jako odniesienie, przy czym krem mocznikowy jest powszechnie stosowanym środkiem zmiękczającym. Najwyższa punktacja rumienia otrzymana w badaniu wynosiła 3, i odpowiada umiarkowanemu 1 silnemu rumieniowi. Skóra królika jest około cztery razy przepuszczalna w porównaniu do skóry człowieka, ale jednak porównywalna z zabezpieczoną skórą człowieka, a silne zmiany skórne nie są możliwe do zauważenia u istot ludzkich.
Przykład 1. Krem acyklowlrowy według wynalazku można wytwarzać w prosty sposób przez rozpuszczenie, podczas ogrzewania do 80°C, substancji (środków konserwujących) podanych w punkcie I tabeli 5 w oczyszczonej wodzie (II) po czym domieszkuje się rozpuszczalnik organiczny zawierający acetal formaldehydu z gliceryną 1 ewentualnie glikol propylenowy oraz trietanoloaminę (III). Następnie w mieszaninie tej dysperguje się acyklowir (V) 1 temperaturę ustawia się między 57°C 1 63°C. Substancje podane w klatce IV stapia się razem i domieszkuje się w tej temperaturze, po czym prowadzi się emulgowanie z wytworzeniem trwałej emulsji typu olej w wodzie. Wykończoną emulsję podczas ciągłego mieszania chłodzi się do temperatury pokojowej.
Przykład 2.
Krem zawierający 5% acyklowiru (1 kg)
| V. | Acyklowir | 50,0 g |
| IV. | Biała wazelina | 126,5 g |
| Ciekła parafina | 114,0 g | |
| Jednostearynian gliceryny | 52,5 g | |
| Kwas stearynowy | 27,5 g | |
| III. | Trietanoloamlna | 14,0 g |
| Glikol propylenowy | 290,0 g | |
| Acetal formaldehydu z gliceryną | 110,0g | |
| II. | Oczyszczona woda | 213,2 g |
| I. | p-Hydroksybenzoesan metylu | 1,5 g |
| p-Hydroksybenzoesan propylu | 0,8 ε | |
| R a z e m: | 1000,0 g |
172 663
Składnik (I) rozpuszczono w składniku (II), a następnie zmieszano ze składnikiem (III). W mieszaninie tej zdyspergowano acyklowir (składnik V) w temperaturze 57°C < t° < 63°C. Składniki (IV) stopiono razem i zmieszano w tej temperaturze, a następnie zemulgowano w odpowiednim emulgatorze. Na koniec, podczas mieszania, emulsję ochłodzono do temperatury pokojowej i wypełniono odpowiednie tubki.
O £
o
ŁO £
X.
O £
c «3 £
£ &
Ό c
Ό
Λ <υ
N
| > | > H | III | l-ł | H | |||||||||
| LD | 15 | kO | CO i—1 | 72 [> | 40 | 24,77 | 0, 15 | 00 o o | 100,0g | ||||
| 12,65 | 11, 4 | 5,25 | 2,75 | l—ł | O | 40 | 21,32 | 0,15 | co o o | 100,0 g | |||
| L0 | 12,65 | 11, 4 | 5,25 L | 7 CM | τ—1 | 20 | 20 | 21,32 | 0,15 | 0, 08 | 100,0g | ||
| 5) | LO kQ CM ł—I | 11, 4 | 5,25 | 2,75 | I—1 | CD CM | 11 | 21,32 | 0,15 | CO o o | 100,Og | ||
| Acyklowir | Biała wazelina | Ciekła parafina (olej parafinowy) | Cetomakrogoa 1000 | Alkohoa cetylowo- stearylowy | Jednostearynian gliceryny | Kwaa stearynowy | Trietanoloamina | Glikoa propylenowy | Acetaa formaldehydu z gliceryną | Oczyszczona woda | p-Hydroksybenzoesan metylu | p-Hydroksybenzoesan propylu |
172 663
Przenikanie przez skórę oznaczone in vitro, trzy -różne kremy zawierające 5% acyklowiru..
Zakumulowana w płynie zbiornikowym ilość acyklowiru, przedstawiona jako funkcja czasu.
172 663
Przenikanie przez skórę oznaczone in vitro, cztery/różne kremy zawierające 5% acyklowiru.
Ilość acyklowiru zakumulowana w płynie zbiornikowym, przedstawiona jako funkcja czasu.
P9- ilość zakumulowana
400
300 & KREM No. 1 przedstawiony w tablicy III,
40% acetalu formaldehydu z gliceryną ~ł” KREM No. 2 przedstawiony w tablicy III,
30% acetalji formaldehydu z gliceryną KREM Na 6 przedstawiony w tablicy III, 40% acetalu formaldehydu z gliceryną
Ή* KREM No. 5 przedstawiony w tablicy III,
40% glikolu propylenowego
200
100
*) krem według patentu fc
20 40 60 Ó0 100
Czas (godziny)
F/g. 3
172 663
Przenikanie przez skórę oznaczone in vitro, trzy różne kremy zawierające 5% acyklowiru
Ilość acyklowiru zakumulowana w ciągu dnia w płynie zbiornikowym, odchylenie standardowe ua- ilość zakumulowana nn - ilość , zakumulowana godz. 43 godz.
godz 95 godz.
KREM Nr. 1 , tab.III, 40%acetalu formaldehydu z gliceryną/0% glikolu propylenowego
KREM Nr. 3 , tab.III, 20% acetalu formaldehydu z gliceryną/20% glikolu propylenowego
KREM Nr. 4 , tab.III, 40%acetalu for- ‘ 400 maldehydu z gliceryną/ 29% glikolu propylenowego
150
- 300
100
- 200
- 100
43*
72'
96'
Czas (godziny) ’:P<0.05
Fig. 4
172 663
Przenikanie przez skórę oznaczone in vitro, cztery różne kremy zawierające 5% acyklowiru
Ilość acyklowiru zakumulowana w ciągu dnia w płynie zbiornikowym odchylenie standardowe
P9 -» ilość zakumulowana 24 godz.4d godz.
P9~ ilość zakumu72gcdz^5gałz°.wana
KREM tyć. /, tab.III, 40%acetalu formaldehydu z gliceryną
KREM At. 2, tab.III, 30% acetalu formaldehydu z gliceryną
KREM Nr. 6, tab.III, 40% glikolu propylenowego, wg. patentu DK 149191 400
KREM Nr. 5r tab. III, 40% glikolu propylenowego/40% acetalu formaldehydu z gliceryną/29% glikolu propylenowego
**.
24** P<0.01 P< 0.001
-300
Czas (godziny)
Fig. 5 «XX
172 663 testy przenikania przez skórę
Ilość acyklowiru zakumulowana w płynie zbiornikowym przez 7 dni
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Przeciwwirusowo czynna emulsja farmaceutyczna typu olej w wodzie zawierająca 9-[(2-hydroksyetoksy)metylo]guaninę (acyklowir) lub sól albo ester tego związku w wodnej fazie rozpraszającej, przy czym faza ta oprócz substancji czynnej i rozproszonej fazy olejowej zawiera mieszający się z wodą rozpuszczalnik organiczny, którego składnikiem może być alkohol wielowodorotlenowy, znamienna tym, że emulsja zawiera 1 - 1<0%o wagowo/wagowych acyklowiru lub soli albo estru tego związku, 20 - 50% wagowo/wagowych rozpuszczalnika organicznego zawierającego 5 - 50% wagowo/wagowych acetalu formaldehydu z gliceryną i 0 - 29% wagowo/wagowych glikolu propylenowego oraz 15 - 40% wagowo/wagowych wody, przy czym podane procenty odnoszą się do całkowitego ciężaru preparatu.
- 2. Emulsja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 2-5% wagowo/wagowych acyklowiru lub soli albo estru tego związku, 30 - 45% wagowo/wagowych rozpuszczalnika oraz 15-35% wagowo/wagowych wody.
- 3. Emulsja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera 5% wagowo/wagowych acyklowiru lub soli albo estru tego związku, 40% wagowo/wagowych acetalu formaldehydu z gliceryną oraz 15 - 30% wagowo/wagowych wody.
- 4. Emulsja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera 5% wagowo/wagowych acyklowiru lub soli albo estru tego związku, 20% wagowo/wagowych acetalu formaldehydu z gliceryną, 20% wagowo/wagowych glikolu propylenowego oraz 20 - 25% wagowo/wagowych wody.
- 5. Emulsja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera 5% wagowo/wagowych acyklowiru lub soli albo estru tego związku, 11% wagowo/wagowych acetalu formaldehydu z gliceryną, 29% wagowo/wagowych glikolu propylenowego oraz 20 - 25% wagowo/wagowych wody.
- 6. Emulsja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że w postaci kremu zawiera białą wazelinę, ciekłą parafinę (olej parafinowy), monostearynian gliceryny i kwas stearynowy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK111392A DK169121B1 (da) | 1992-09-09 | 1992-09-09 | Antiviralt virksom farmaceutisk olie-i-vand-emulsion indeholdende 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]guanin (acyclovir) eller et salt eller en ester deraf |
| PCT/DK1993/000288 WO1994005258A1 (en) | 1992-09-09 | 1993-09-09 | An antivirally active pharmaceutical oil-in-water emulsion containing 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]guanine (acyclovir) or a salt or ester thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL307860A1 PL307860A1 (en) | 1995-06-26 |
| PL172663B1 true PL172663B1 (pl) | 1997-10-31 |
Family
ID=8101156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93307860A PL172663B1 (pl) | 1992-09-09 | 1993-09-09 | hydroksyetoksy)metylo]guanine (acyklowir) lub sól albo ester tego zwiazku PL PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0662819B1 (pl) |
| JP (1) | JPH08501089A (pl) |
| AT (1) | ATE137113T1 (pl) |
| AU (1) | AU4945393A (pl) |
| BG (1) | BG62032B1 (pl) |
| BR (1) | BR9307024A (pl) |
| CA (1) | CA2142493A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ284007B6 (pl) |
| DE (1) | DE69302396T2 (pl) |
| DK (1) | DK169121B1 (pl) |
| EE (1) | EE03088B1 (pl) |
| ES (1) | ES2086235T3 (pl) |
| FI (1) | FI112777B (pl) |
| GR (1) | GR3019984T3 (pl) |
| HR (1) | HRP931160B1 (pl) |
| HU (1) | HUT72606A (pl) |
| LT (1) | LT3056B (pl) |
| LV (1) | LV10912B (pl) |
| NO (1) | NO308234B1 (pl) |
| PL (1) | PL172663B1 (pl) |
| RO (1) | RO113306B1 (pl) |
| RU (1) | RU2128503C1 (pl) |
| SI (1) | SI9300469A (pl) |
| SK (1) | SK280119B6 (pl) |
| UA (1) | UA41897C2 (pl) |
| WO (1) | WO1994005258A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA936661B (pl) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4416674C2 (de) * | 1994-05-11 | 1997-01-30 | Rentschler Arzneimittel | Topische Zubereitung enthaltend Aciclovir |
| ZA96525B (en) * | 1995-02-06 | 1996-08-06 | Astra Ab | Novel pharmaceutical compositions |
| US6440980B1 (en) * | 1996-09-17 | 2002-08-27 | Avanir Pharmaceuticals | Synergistic inhibition of viral replication by long-chain hydrocarbons and nucleoside analogs |
| FR2753626B1 (fr) * | 1996-09-20 | 1998-11-06 | Centre International De Rech Dermatologiques Galderma Cird Galderma | Nouvelles compositions topiques sous forme d'emulsion fluide h/e a forte teneur en glycol pro-penetrant |
| AU2004202929B2 (en) * | 1999-09-22 | 2006-11-23 | B. Ron Johnson | Systems for agitated delivery of anti-infective compositions to treat disordered tissue such as cold sores |
| WO2005067941A1 (es) * | 2004-01-08 | 2005-07-28 | Universidad De Concepcion | Formulacion topica de aciclovir |
| EP1737429B1 (en) * | 2004-04-19 | 2013-07-17 | Strategic Science & Technologies, LLC | Transdermal delivery of beneficial substances effected by a high ionic strength environment |
| US20050257718A1 (en) * | 2004-05-22 | 2005-11-24 | Engelhard Corporation | Natural Pearl in Butylene Glycol |
| US8927015B2 (en) | 2006-04-12 | 2015-01-06 | Emisphere Technologies, Inc. | Formulations for delivering insulin |
| WO2008006085A2 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | University Of Washington | Compositions and methods for predicting inhibitors of protein targets |
| CN102481275B (zh) | 2009-06-24 | 2014-07-23 | 战略科学技术有限公司 | 含有布洛芬的表面组合物 |
| US11684624B2 (en) | 2009-06-24 | 2023-06-27 | Strategic Science & Technologies, Llc | Treatment of erectile dysfunction and other indications |
| US12138268B2 (en) | 2009-06-24 | 2024-11-12 | Strategic Science & Technologies, Llc | Treatment of erectile dysfunction and other indications |
| US9463158B2 (en) | 2009-06-24 | 2016-10-11 | Strategic Science & Technologies, Llc | Treatment of erectile dysfunction and other indications |
| US9125911B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-09-08 | Quadex Pharmaceuticals, Llc | Combined systemic and topical treatment of disordered tissues |
| US9463180B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-10-11 | Quadex Pharmaceuticals, Llc | Treatment of molluscum contagiosum |
| US9549930B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-01-24 | Quadex Pharmaceuticals, Llc | Combined systemic and topical treatment of disordered and/or prodromal stage tissue |
| FR3023718B1 (fr) * | 2014-07-16 | 2018-10-12 | Pierre Fabre Medicament | Compositions pharmaceutique et/ou cosmetique decontaminees par haute pression |
| GB201819418D0 (en) | 2018-11-29 | 2019-01-16 | Daniel Calladine Ltd | Anti-viral compositions |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1523865A (en) | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
| GB2080106B (en) * | 1980-07-18 | 1984-03-07 | Weelcome Foundation Ltd | Acyclovin preparations |
-
1992
- 1992-09-09 DK DK111392A patent/DK169121B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-09-07 HR HR1113/92A patent/HRP931160B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-09-09 PL PL93307860A patent/PL172663B1/pl unknown
- 1993-09-09 UA UA95038210A patent/UA41897C2/uk unknown
- 1993-09-09 AU AU49453/93A patent/AU4945393A/en not_active Abandoned
- 1993-09-09 LT LTIP959A patent/LT3056B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-09-09 DE DE69302396T patent/DE69302396T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-09 EP EP93919042A patent/EP0662819B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-09 RO RO95-00478A patent/RO113306B1/ro unknown
- 1993-09-09 ZA ZA936661A patent/ZA936661B/xx unknown
- 1993-09-09 BR BR9307024A patent/BR9307024A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-09-09 AT AT93919042T patent/ATE137113T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-09 CZ CZ95599A patent/CZ284007B6/cs unknown
- 1993-09-09 WO PCT/DK1993/000288 patent/WO1994005258A1/en not_active Ceased
- 1993-09-09 RU RU95110930A patent/RU2128503C1/ru active
- 1993-09-09 SK SK291-95A patent/SK280119B6/sk unknown
- 1993-09-09 CA CA002142493A patent/CA2142493A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-09 SI SI9300469A patent/SI9300469A/sl unknown
- 1993-09-09 JP JP6506765A patent/JPH08501089A/ja active Pending
- 1993-09-09 ES ES93919042T patent/ES2086235T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-09 HU HU9500702A patent/HUT72606A/hu unknown
-
1994
- 1994-08-09 EE EE9400083A patent/EE03088B1/xx unknown
-
1995
- 1995-03-08 FI FI951086A patent/FI112777B/fi active
- 1995-03-08 NO NO950895A patent/NO308234B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-03-08 BG BG99484A patent/BG62032B1/bg unknown
- 1995-04-07 LV LVP-95-90A patent/LV10912B/en unknown
-
1996
- 1996-05-20 GR GR960401359T patent/GR3019984T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL172663B1 (pl) | hydroksyetoksy)metylo]guanine (acyklowir) lub sól albo ester tego zwiazku PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| US5585379A (en) | Acyclovir antiviral gel composition | |
| CN119097625A (zh) | 改善罗氟司特皮肤渗透滞后时间的方法和制剂 | |
| CA1172169A (en) | Formulations of heterocyclic compounds | |
| GB2098865A (en) | Topical pharmaceutical compositions | |
| JP2555555B2 (ja) | 抗真菌性外用製剤 | |
| WO1993023083A1 (en) | Anhydrous formulations for administering lipophilic agents | |
| JPH10226639A (ja) | 被膜形成性抗真菌剤組成物 | |
| CS241062B2 (en) | Method of anti-inflammation agent production for local application | |
| JPH0148885B2 (pl) | ||
| WO2023016583A1 (zh) | 一种芦可替尼组合物及其用途 | |
| US20020127249A1 (en) | Novel formulation for use in pain management | |
| US5128135A (en) | Percutaneous or trans-mucosal absorption enhancers, preparations containing the enhancers, and a method of preparing thereof | |
| JP2570342B2 (ja) | 外用液剤 | |
| DE2431558A1 (de) | Arzneimittel zur behandlung von psoriasis | |
| KR100707329B1 (ko) | 디메티콘을 함유하는 아시클로비르 조성물 | |
| JP2002302433A (ja) | 低刺激性クリーム剤 | |
| WO2002011679A1 (en) | Compositions for topical applications and production thereof | |
| JPS5931709A (ja) | ９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニンを含有する浸透性局所製薬組成物 |