JP2002302433A - 低刺激性クリーム剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明の目的は、外用クリーム剤の使用にお
いて、かなりの頻度で発生する皮膚刺激性の問題を回避
することである。 【解決手段】 本発明は、高級脂肪酸が好ましくは３〜
１０重量％、鹸化剤が好ましくは０．０２〜１重量％、
高級アルコールが好ましくは０．１〜４重量％及び乳化
剤が好ましくは０．１〜４重量％となるように、高級ア
ルコール及び乳化剤を含有してなるクリーム剤に高級脂
肪酸及び鹸化剤を配合することを特徴とする低刺激性ク
リーム剤、及びその製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、クリーム剤基剤に
よる皮膚刺激性等の副作用の問題が改善された低刺激性
クリーム剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】種々の剤型の医療用外用剤の内、クリー
ム剤は、展延性の良さ、ベトツキが少ない等の使用感の
良さ等の理由から、多くの適用において好まれて使用さ
れている。クリーム剤は、その基剤に特徴があり、特に
高級アルコールの使用はクリーム剤の基本的な性質の鍵
を握る重要な成分と考えられている。つまり、基剤成分
として汎用される高級アルコール等はその含有量が少な
すぎると稠度が下がり、クリームとしての使用性を損な
う。また、多すぎると硬くなり展延性が悪くなる等、こ
れも使用性を損なうことになる。そのため従前よりこの
高級アルコールの使用量は、約７重量％程度以上、２５
重量％以下での使用が一般的と考えられてきた。

【０００３】また、クリーム剤は、日本薬局方では乳剤
性軟膏に分類され、油性成分と水性成分を乳化する界面
活性剤のような乳化剤が必須である。しかし、乳化剤
は、少なすぎる（例えば４重量％以下）と安定で均一な
乳化ができず、多すぎる（例えば１０重量％以上）とベ
タツキ及び皮膚刺激の原因となり好ましくない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
クリーム剤の使用において臨床上かなりの頻度で発生す
る皮膚刺激性の問題を回避することである。また、本発
明は、クリーム剤の皮膚刺激性を改善するための方法を
提供するものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
に、本発明者らは鋭意研究した結果、クリーム剤の皮膚
刺激性は高級アルコール又は／及び乳化剤の使用に由来
する可能性が高いことを見出した。しかし、高級アルコ
ール及び乳化剤は、クリーム剤の基剤として必須且つ重
要である。そこで、皮膚刺激性の問題を回避して、しか
もクリーム形状を確保できるクリーム基剤の探求を行っ
た。

【０００６】その結果、高級脂肪酸及び鹸化剤を添加す
ることにより、油性基剤としての高級アルコールの配合
量及び／又は乳化剤の配合量を下げうること、そして皮
膚刺激性がほぼ完璧に回避でき、クリ−ム剤としての良
好な展延性及び使用感を保持し、更に種々の薬剤に対す
る良好な配合性及び安定性をも確保した好適なクリーム
剤、特に水中油（Ｏ／Ｗ）型クリーム剤が得られること
を見出し、本発明を完成させた。

【０００７】即ち、本発明は、高級アルコール及び乳化
剤の他に高級脂肪酸及び鹸化剤を含んでなることを特徴
とする低刺激性クリーム剤に関する。

【０００８】また、本発明は、高級脂肪酸及び鹸化剤を
添加することを特徴とするクリーム剤の皮膚刺激性の回
避方法に関する。

【０００９】本発明は、高級脂肪酸を１．５〜１０重量
％、鹸化剤を０．０２〜１重量％、高級アルコールを
０．１〜４重量％及び乳化剤を０．１〜４重量％含有さ
せることを特徴とするクリーム剤の皮膚刺激性の回避方
法に関する。

【００１０】さらに、本発明は、高級脂肪酸及び鹸化剤
を添加することを特徴とする低刺激性クリーム剤の製造
方法に関する。

【００１１】更にまた、本発明は、高級脂肪酸が１．５
〜１０重量％、鹸化剤が０．０２〜１重量％、高級アル
コールが０．１〜４重量％及び乳化剤が０．１〜４重量
％となるように配合調製することを特徴とする低刺激性
クリーム剤の製造方法に関する。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明で用いられる高級脂肪酸と
しては、いわゆる高級（炭素数１１以上）の脂肪酸であ
ればよく、必ずしも限定されないが、例えば、炭素数１
２〜２２、好ましくは１４〜１８の飽和脂肪族モノカル
ボン酸、不飽和脂肪族モノカルボン酸、飽和脂肪族ジカ
ルボン酸等が通常用いられる。具体的な化合物として
は、例えば、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、
パルミチン酸、ステアリン酸等の飽和脂肪族モノカルボ
ン酸；パルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リ
ノール酸、リノレン酸等の不飽和脂肪族モノカルボン
酸；セバシン酸等の飽和脂肪族ジカルボン酸などが挙げ
られる。これらの高級脂肪酸は単独で用いても２種以上
併用しても良い。これらの高級脂肪酸の中で特に好まし
いものは、ステアリン酸又は／及びパルミチン酸であ
る。

【００１３】これら高級脂肪酸の配合量は、クリーム性
の維持との関係で決定され、液状性と硬さの偏向を判断
することによって決定される。少なすぎるとクリーム性
を確保できず、また多すぎると硬くなるのでどちらも好
ましくない。通常１．５〜２０重量％、好ましくは１．
５〜１０重量％、より好ましくは３〜９重量％、更に好
ましくは５〜８重量％である。高級脂肪酸は、単独で用
いてもよいが、２種以上併用するのが好ましい。２種以
上併用する場合の配合量は、各高級脂肪酸の配合量の合
計が上記範囲であることが好ましい。

【００１４】本発明で用いられる鹸化剤としては、油脂
を鹸化又は脂肪酸を中和する作用を有するものであれば
特に限定されないが、例えば水酸化アルカリ又はトリエ
タノールアミン等が挙げられ、水酸化ナトリウム又は／
及び水酸化カリウムが特に好ましい。その配合量は、使
用する高級脂肪酸の種類や量により適宜調整されるが、
通常０．０１〜１重量％、好ましくは０．０５〜０．５
重量％、より好ましくは０．１〜０．３重量％である。
鹸化剤は、単独で用いても２種以上を併用してもよい。
２種以上を併用する場合の配合量は、各鹸化剤の配合量
の合計が上記範囲であることが好ましい。

【００１５】本発明は、高級アルコール及び乳化剤を含
有してなるクリーム剤に前記してきた高級脂肪酸及び鹸
化剤を添加することにより高級アルコール及び／又は乳
化剤の配合量を低減可能とし、クリーム剤の皮膚刺激性
を回避することができることを見出したものである。即
ち、本発明は、高級アルコール及び乳化剤を含有してな
るクリーム剤に高級脂肪酸及び鹸化剤を添加することに
よるクリーム剤の皮膚刺激性を回避する方法を提供する
ものである。高級脂肪酸に対する鹸化剤の配合量の比率
（モル比）は、高級脂肪酸１に対して１未満で、好まし
くは０．０５〜０．５、より好ましくは０．１〜０．３
である。

【００１６】基剤成分として用いられる高級アルコール
としては、クリーム剤の基剤として周知の化合物が何れ
も使用し得るが、通常炭素数６〜３０、好ましくは１０
〜２５、より好ましくは１４〜２０の脂肪族アルコール
が用いられる。より具体的には、例えば、セタノール、
イソステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セ
トステアリルアルコール、オクチルドデカノール等が例
示されるが、セタノールが特に好ましい。高級アルコー
ルの配合量は０．１〜４重量％であり、好ましくは０．
１〜３．５重量％、より好ましくは０．１〜３重量％、
さらに好ましくは０．１〜２．５重量％である。高級ア
ルコールは、従来は７〜２５重量％を用いており、これ
より少なすぎると液状となり、クリームとしての製剤に
ならなかった。一方、本発明のクリーム剤の場合、高級
脂肪酸及び鹸化剤を添加することにより、基剤としての
高級アルコール又は／及び乳化剤（高級脂肪酸と鹸化剤
による脂肪酸石鹸は除く）の含有量を下げることが可能
となり、低刺激性のクリーム剤を得ることができる。

【００１７】本発明で用いられる乳化剤としては、クリ
ーム剤の乳化剤として周知の化合物が全て使用し得る
が、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレング
リコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリ
ン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、シ
ョ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリエチレングリ
コール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等の非イオン
性界面活性剤等が挙げられる。より具体的には、自己乳
化型モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸グ
リセリン、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシ
エチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ＰＯ
Ｅ（２０）ソルビタン等が例示され、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油、自己乳化型モノステアリン酸グリセリ
ン、モノステアリン酸グリセリン等が特に好ましい。こ
れらの乳化剤は単独で用いても２種以上併用しても良
い。

【００１８】乳化剤の配合量は０．１〜４重量％、好ま
しくは０．５〜３．５重量％、より好ましくは１〜３．
５重量％、さらに好ましくは１．５〜３重量％である。
通常、少なすぎると安定で均一な乳化ができず、多すぎ
るとベタツキ及び皮膚刺激の原因となり好ましくない
が、本発明の場合、高級脂肪酸及び鹸化剤を添加するこ
とにより、乳化剤の含有量を下げることが可能となり、
低刺激性のクリーム剤が得られる。

【００１９】本発明のクリーム剤は、上記した成分のほ
かに保湿剤及び／又は他の油性基剤を配合することもで
きる。本発明の好ましいクリーム剤としては、上記した
成分のほかに保湿剤及び他の油性基剤を配合したものが
挙げられる。本発明で用いられる保湿剤としては、皮膚
の角質に保湿性を与えるものであれば特に限定されない
が、例えばグリセリン、ソルビトール、プロピレングリ
コール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレング
リコール等の多価アルコール等が挙げられ、好ましくは
グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール等
が、より好ましくはグリセリン、ソルビトール等が挙げ
られる。これらの保湿剤は単独で用いても２種以上併用
しても良い。配合量は通常３〜２０重量％、好ましくは
６〜１５重量％であり、少なすぎると十分な保湿効果が
得られず、多すぎるとベタツキ感の原因となり好ましく
ない。

【００２０】また、本発明で用いられるその他の油性基
剤としては、クリーム基剤成分として公知のもの、好ま
しくは刺激性が低い又は無い成分が挙げられる。より具
体的には、例えば、流動パラフィン、ワセリン、スクワ
ラン等の炭化水素類、鯨ロウ、ミツロウ等のロウ類、脂
肪酸エステル（ただし、ミリスチン酸イソプロピルのよ
うな低級アルコールとのエステルは皮膚刺激性を有する
可能性があるので避けることが望ましい）、好ましくは
ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチ
ル）、中鎖脂肪酸トリグリセリド等が挙げられる。これ
ら油性基剤成分の中で、より好ましいものとしてはスク
ワラン又は白色ワセリンが挙げられ、特に好ましいもの
としてはスクワランが挙げられる。これら油性基剤成分
の配合量は３〜２０重量％、好ましくは５〜１５重量％
である。

【００２１】また、本発明のクリーム剤においては、必
要に応じて保存剤として、パラオキシ安息香酸メチル、
パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチ
ル等のパラベン類、或いはベンジルアルコール等を使用
することができる。配合量はそれそれの効力に応じ０．
０１〜２重量％程度が通常使用でき、好ましくは０．２
５〜０．１５％である。なお過剰な使用は皮膚刺激の原
因となり好ましくない。

【００２２】また、本発明のクリーム剤は上記した成分
の他に局所麻酔剤として、例えばリドカイン、プロカイ
ン、ジブカイン等の塩類やその他の水溶性塩類を配合す
ることができる。配合量は通常０〜１０重量％である。
尚、更にジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤やク
ロタミトン等の鎮痒剤を適宜添加配合することもでき
る。

【００２３】かくして得られた本発明のクリーム剤は、
医薬用、化粧品用、害虫忌避剤用などの種々の用途にお
ける外用クリーム基剤として、そのまま或いは用途に適
した配合成分をさらに配合して適用することができる。
特に医薬用途、より好適には外用剤又は経皮・経粘膜適
用剤に用いることができる。例えば、外皮用殺菌消毒
剤、創傷治癒剤、創傷保護剤、化膿性疾患用剤、鎮痛
剤、鎮痒剤、収れん剤、消炎剤、感染性疾患用剤、寄生
性皮膚疾患用剤、皮膚軟化剤等の用途に適している。具
体的には、抗生物質製剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、ステ
ロイド製剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗真菌剤等に応
用できる。好ましくは抗ウイルス剤又は抗真菌剤であ
り、特に、抗ウイルス剤での使用に最適である。また、
種々の有効成分に応用可能であり、前記用途に適合する
有効成分を配合可能である。本発明のクリーム剤に、各
用途に適した配合成分を配合して使用する場合の配合成
分の配合量は、クリーム剤としての状態を保てる範囲で
あれば特に制限はないが、通常はクリーム基剤に対して
０．０１〜２０％、０．０１〜１０％、好ましくは０．
１〜１０％程度である。

【００２４】上記抗ウイルス剤としては、例えば、アシ
クロビル、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルオ
ロチミジン、ソリブジン、ペンシクロビル、ファンシク
ロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル等の核酸のア
ナログ；ホスカーネット、ＨＰＭＰＣ等のＤＮＡポリメ
ラーゼ阻害剤；アジドチミジン、ジダノシン、ジドブジ
ン等の逆転写酵素阻害剤などが挙げられ、好ましくは核
酸系又はヌクレオシド系抗ウイルス剤である。これら
は、単独で又は２種以上混合して使用できる。特に好ま
しいものとしてはビダラビンが例示される。

【００２５】抗真菌剤としては、イミダゾール系薬剤、
例えばイソコナゾール、エコナゾール、オキシコナゾー
ル、クロトリマゾール、スルコナゾール、チオコナゾー
ル、ビフォナゾール、ミコナゾール、硝酸ミコナゾ−ル
あるいはそれらの塩類が例示される。

【００２６】外用剤中のウイルス性皮膚疾患用剤の含有
量は、少なすぎるとウイルスに対する作用が十分でなく
なり、多すぎるとある程度の作用は高まるが副作用が発
現し易くなる可能性があるので、ウイルス性皮膚疾患用
剤の種類によっても異なるが、通常０．１〜１０重量
％、ビダラビンの場合は特に０．３〜５重量％が好まし
い。

【００２７】本発明のクリーム剤の使用量は、疾患の種
類や症状の程度、患部の大きさ等によって異なるが、ク
リーム剤の量として、１日当たり好ましくは０．０１〜
１０ｇであり、これを１回又は適当な回数に分けて患部
に適用する。

【００２８】本発明のクリーム剤の治療対象となる疾患
としては、主に、皮膚又は粘膜疾患が挙げられ、例え
ば、ウイルス感染性疾患、水疱性疾患、炎症性疾患等が
これに相当する。具体的には、湿疹・皮膚炎群（急性及
び慢性湿疹、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、脂漏性皮
膚炎、ビダール苔癬（限局性神経皮膚炎）ならびに光線
過敏性皮膚炎等）、蕁麻疹・痒疹群、紅斑症（多型滲出
性紅斑、ベーチェット病等）、物理的皮膚障害（熱傷、
凍瘡及び辱瘡等）、水泡症（天疱瘡等）、角化症・炎症
性角化症（魚鱗癬、乾癬、扁平苔癬、進行性指掌角皮症
等）、皮膚硬化症（進行性強皮症等）、色素異常症、皮
膚付属器疾患・分泌異常（脂漏、尋常性ざ瘡、汗疹等）
細菌性疾患、ウイルス性疾患（例えば、口唇ヘルペス、
顔面ヘルペス、臀部ヘルペス、性器ヘルペス、ヘルペス
性ひょう疽等の単純疱疹、水痘、帯状疱疹、疣贅等）、
真菌性疾患（白癬、皮膚及び粘膜カンジダ症等）、動物
による皮膚疾患（疥癬、昆虫刺傷等）皮膚癌（ページェ
ット病、菌状息肉腫症等）疼痛性皮膚疾患、及び皮膚壊
疽（糖尿病性壊疽等）等が挙げられるが、必ずしもこれ
らの疾患に限定されるものではない。より好適なもの
は、ウイルス性疾患（特に、口唇ヘルペス、顔面ヘルペ
ス、臀部ヘルペス、性器ヘルペス、ヘルペス性ひょう疽
等の単純疱疹、水痘、帯状疱疹、疣贅等）、真菌性疾患
（特に、白癬、皮膚及び粘膜カンジダ症等）等である。

【００２９】適用部位としては、外用であるかぎり特に
限定されないが、刺激に弱い部位、例えば病変又は損傷
を有する皮膚・粘膜、湿気を伴う部位、例えば病変粘
膜、特に女性の陰部等、或いは日光に晒され易い顔面及
び手足等で特に利点を有する。また、アトピー性皮膚
炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎などの刺激を受け易い
炎症性皮膚疾患の病変部位等にも適用できる。更に、医
薬品のみならず、特に、肌の弱い人（敏感肌、過敏症、
乳幼児、女性等）のための医薬部外品（基礎化粧品等）
等への応用も可能である。

【００３０】外皮用薬の有効成分を含む場合の本発明の
クリーム剤を製造する方法の一例を示すと、油相成分で
ある高級脂肪酸、高級アルコール、その他の油性基剤、
乳化剤、保存剤等の混合物を加温溶解し、この液に有効
成分、例えばビダラビンのような抗ウイルス剤を溶解あ
るいは分散させる。この液に水相成分である精製水、保
存剤、保湿剤等の混合物を加温溶解した液を加え、均一
になるまで撹拌する。乳化剤、保存剤及び主薬は種類に
よっては何れの相に添加することも可能である。なお、
製造方法は特に上記方法に限定されるものではなく配合
順序を一部入れ替えても適宜製造可能である。すなわ
ち、本発明のクリーム剤の製造方法は、油相成分（少な
くとも高級脂肪酸及び高級アルコール、場合によって乳
化剤、必要に応じて他の油性基剤及び保存剤等）を混合
し、加温溶解する工程、水相成分（すくなくとも水及び
保湿剤、場合によって乳化剤及び保存剤等）を配合する
工程、及び主薬を配合する工程、並びにこれらを均一に
する工程を含む。各成分の配合量は前記したとおりであ
る。

【００３１】本発明のクリーム剤は、適当な公知の試験
方法、例えば、ウサギを用いた皮膚一次刺激性試験等に
より、低刺激性又は非刺激性であることが確認できる。
試験法としては、具体的には、ドレイズ（Draize）法
［Association of food and Drug Officials of the Un
ited States pp.46-59(1959)］、キャンベル（Campbel
l）等の方法［Arch. Environ. Health.,30,168(197
5)］、又は、ギャッド及びチェンジェルス（Gad,S.C.&C
hengelis,C.P.(1988)）の分類法［Gad, S.C. and Cheng
elis, C.P.(1988) Tests for Dermal Irritation and C
orrosion. In "AcuteToxicology Testing Perspectives
and Horizons", pp.29-50, The Telford Press, Caldw
ell, New Jersey.］等が挙げられる。少なくともこれら
の中の何れかの試験、好ましくは複数の評価基準におい
て、低刺激性、軽度刺激性若しくは弱い刺激性、好まし
くは極軽度の刺激性、又は非刺激性若しくは非毒性であ
ることを確認する。具体的には、ドレイズ（Draize）法
による刺激度の区分の一次刺激性インデックス（Ｐ．
Ｉ．Ｉ．）が３、好ましくは０．５以下、より好ましく
は０．４以下、更に好ましくは０．３以下であることが
低刺激性クリーム剤としての要件である。また、キャン
ベル（Campbell）等の方法において健常皮膚に対する刺
激の程度が０．９以下、好ましくは０．５以下、より好
ましくは０．４以下、最も好ましくは０．３以下であ
り、また、損傷皮膚に対する刺激の程度が０．９以下、
好ましくは０．５以下、より好ましくは０．４以下であ
ることが同じく低刺激性クリーム剤としての要件であ
る。他の剤型との比較で言えば、公知の油性軟膏剤と好
ましくは同等、より好ましくは、それ以下であることが
望ましい。

【００３２】

【実施例】以下、本発明を実施例及び実験例により具体
的に説明するが、本発明はこれら実施例及び実験例によ
り何ら制約を受けるものではない。 実施例１〜２２、 及び比較例１〜１１ 表１、表２及び表３に示す処方により、実施例１〜２２
及び比較例１〜１１のクリーム剤をそれぞれ一般的なク
リーム剤の製法に準じて調製した。即ち、先ず油相成分
（高級アルコール、高級脂肪酸、その他の油性基剤、乳
化剤、防腐剤）を加温して溶解し、これに水相成分
（水、保湿剤、アルカリ、防腐剤など）を加温溶解した
ものを加えた後、ビダラビンを加え均一になるまで攪拌
し、各製剤を調製した。

【００３３】

【表１】

【００３４】

【表２】

【００３５】

【表３】

【００３６】実験例１ 皮膚刺激性試験 表１、表２及び表３に示す処方により調製された、実施
例１〜２２及び比較例１〜１１のクリーム剤について、
皮膚刺激性試験をおこなった。 （１）ウサギ皮膚一次刺激性試験 ニュージーランド・ホワイト種ウサギ（体重２．６２〜
３．０６ｋｇ）の雄１５〜１８週齢を使い、ドレイズ
（Draize）法［Association of food and Drug Officia
ls of the United States pp.46-59(1959)］に準じてウ
サギの背部剪毛部位を被験薬剤ごとに区分し、ドレイズ
（Draize）の評価基準で健常皮膚動物６匹、損傷皮膚動
物６匹で評価し、一次刺激性インデックス（Ｐ．Ｉ．
Ｉ．）＝（健常皮膚と損傷皮膚における薬剤貼付開始後
２４、４８及び７２時間の紅班及び浮腫の評価点の合
計）／（貼付後の判定回数〔３〕×貼付部位数〔１
２〕）を算出した。ドレイズ（Draize）及びギャッド及
びチェンジェルス（Gad and Chengelis）（ドレイズ（D
raize）法変法）による刺激度の区分は表４及び表５に
示した。

【００３７】

【表４】

【００３８】

【表５】

【００３９】同様に、キャンベル（Campbell）等の方法
［Arch. Environ. Health.,30,168(1975)］で、健常皮
膚又は損傷皮膚に対する刺激の程度を算出した。刺激の
程度の分類は表６に示した。

【００４０】

【表６】

【００４１】更に、適用部位を摘出し、１０％中性緩衝
ホルマリン水溶液で固定化後、常法に従い、パラフィン
切片を作製し、ヘマトキシリン エオジン染色を施して
光顕観察に供した。

【００４２】上記の試験結果は、前記表１、表２及び表
３に併せて示した。表１、表２及び表３から明らかなよ
うに、実施例１〜２２のクリーム剤のＰ．Ｉ．Ｉは０．
２〜０．５、健常・損傷皮膚に対する刺激の程度は０．
２〜０．４及び０．３〜０．６であった。

【００４３】これに対し、比較例１〜１１のクリーム剤
は、いずれも高級アルコールのセタノ−ルを５重量％以
上含有し、そして、比較例４を除いて、乳化剤を５重量
％以上含有するクリーム剤であるが、表３に示すよう
に、比較例１〜１１のＰ．Ｉ．Ｉ．による刺激度の区分
は０．７〜２．１であり、本発明に係る実施例１〜２２
のクリーム剤の優位性は明白である。また、キャンベル
（Campbell）等の方法でも、比較例１〜１１のクリーム
剤は、健常・損傷皮膚に対する刺激の程度が０．６〜
１．４及び０．６〜１．６を示し、本発明に係る実施例
のクリーム剤の優位性が確認できた。

【００４４】かくして、実施例１〜２２で調製されたク
リ−ム剤は、Ｐ．Ｉ．Ｉ値及びキャンベル（Campbell）
等の方法による評価から、低刺激性及び非刺激性・非毒
性の製剤であることが確認できた。また、組織学的に
も、無処置対照でみられる変化と略同程度であることが
判った。更に、主薬を除いた基剤のみ、又は他の主薬
（例えば、ミコナゾ−ル又は硝酸ミコナゾ−ル）に置き
換えた製剤でも同様の傾向が認められた。この結果か
ら、本発明のクリーム製剤は、皮膚刺激性が著しく回避
された極めて有用なクリーム剤であることが確認され
た。

【００４５】実験例２ 動物実験例（軟膏剤との比較） 実施例８で得たクリーム剤を使用し、対照薬に３％ビダ
ラビン含有油性軟膏［アラセナ−Ａ軟膏（持田製薬
（株））］を使い、皆川の方法（西日本皮膚科６０巻、
１８４頁、１９９５年）に従って、マウスの実験的単純
ヘルペスウイルス皮膚感染症における効果を確認した。
ウイルス接種は、一群２０匹の雌ＢＡＬＢ／ｃマウスを
用い、脱毛部分にウイルス液１０μＬ（Ｖｅｒｏ細胞上
のプラーク形成法による感染価１０^６plaque-forming u
nitsに相当）を滴下した。薬剤は、ウイルス接種後３時
間後より、接種部位に１２時間毎に１日２回計２８回
（１４日間）、１回１匹あたり約７０ｍｇを塗布した。

【００４６】その結果、接種後２８日間において、薬剤
非投与群、及び実施例８のクリーム剤からビダラビンを
除いたクリーム基剤のみの投与群は、２０匹全てが帯状
疱疹を形成し、各１８匹、１３匹が死亡したが、実施例
８のクリーム剤又はアラセナ−Ａ軟膏を投与した群は２
０匹中２匹で帯状疱疹が形成されず、死亡数はそれぞれ
５匹、３匹であり、死亡率及び帯状疱疹形成率の低下が
みられた。死亡率及び帯状疱疹形成率は、薬剤非投与群
で各１００％、９０％、クリーム基剤のみの投与群で各
１００％、６５％、薬剤含有軟膏投与群で各９０％、１
５％、実施例８のクリーム剤投与群で各９０％、２５％
であり、薬剤投与群で生存期間の延長及び疱疹の治癒が
認められた。生存期間の延長、並びに疱疹の治癒につい
て、薬剤含有クリーム剤投与と薬剤含有軟膏とは同等の
効果であった。また、いずれの動物においても、クリー
ム剤投与群では軟膏剤投与群同様、薬剤塗布に起因する
と考えられるような発赤、乾燥及び脱毛などの皮膚刺激
反応、ならびに患部の病状の悪化及びその他の副作用は
認められなかった。

【００４７】以上の実験例１及び２の結果から、本発明
のクリーム剤においては、高級脂肪酸及び鹸化剤を添加
したことにより、基剤としての高級アルコール、或いは
高級アルコール及び乳化剤の配合量を下げることが可能
となり、低刺激性のクリーム剤を得られることが明らか
となった。また、代表的外用剤である軟膏と比較して、
ほぼ同じ生物学的同等性が認められ、有効成分の活性に
対して悪影響を及ぼさないことが判った。

【００４８】実験例３ 健常成人男性におけるパッチテ
スト及び光パッチテスト 新村眞人等（臨床医薬５巻、２７５−２７９頁、１９８
９年）及び須貝哲郎（皮膚１９巻、２１０−２２２頁、
１９７７年）の方法及び基準に準じ、Finn Chamber^ＴＭ
及びScanpor tape^ＴＭを用いて、健常成人男性を対象と
して実施例８のクリーム剤の基剤（主薬を除く）につい
てパッチテストを実施した。光パッチテストについて
は、試験薬剤を２４時間貼付後、長波長紫外線（６．０
Ｊ／ｃｍ^２）を２４時間又は４８時間照射した後の皮膚
反応を観察した。その結果、陽性反応は認められず、油
性軟膏剤を用いた試験（臨床医薬５巻、２７５−２７９
頁、１９８９年）で得られた成績とほぼ同様であり、安
全性に特に問題はなかった。

【００４９】実験例４ 安定性試験 実施例に示した製剤実施例６、８および１２について、
加速試験（４０℃、相対湿度７５％条件下、６ヶ月）、
長期保存試験（２５℃、相対湿度６０％条件下、１８ヶ
月）および苛酷試験（５０℃、１ヶ月）を実施した。製
剤より主薬をクロロホルムで抽出し、局外規ビダラビン
の純度試験（３）類縁物質に示されている液体クロマト
グラフ法を準用し、同濃度の標準溶液との相対面積比較
法により製剤中のビダラビン含量を求め、保存開始時の
含量より残存量を算出した。その結果、室温及び加速条
件としての４０℃、７５％での保存において、外観の変
化、主薬の残存率に問題はなかった。また、キャップを
下にして静置し、５０℃で１ヶ月保存しても主薬の偏析
を認めなかった。以上より、クリーム剤の安定性には問
題ないことが確認された。

【００５０】

【発明の効果】本発明は、高級脂肪酸及び鹸化剤を添加
することにより皮膚刺激性を回避した低刺激性クリーム
剤を提供するものであり、高級脂肪酸及び鹸化剤を添加
することにより、基剤としての高級アルコール、或い
は、高級アルコール及び乳化剤の配合量を減じることが
出来、皮膚刺激性、特に患部等の損傷皮膚に対する皮膚
刺激性を低減させることが出来ることから、ウイルス性
皮膚疾患用剤等を適用した場合にしばしば認められる局
所での過敏症、刺激、発赤、紅斑等も緩和できる。更
に、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎な
どの刺激を受け易い炎症性皮膚疾患においても応用可能
な外用剤となる。なお、本発明のクリーム剤は通常のク
リーム剤の利点（取り扱い性及び使用感の良さ等）を従
来のクリーム剤同様保持している。

【００５１】本発明では、有効成分として抗ウイルス性
ヌクレオシド誘導体であるビダラビンを、また、皮膚疾
患としてヘルペス帯状疱疹を好適な具体例として示した
が、外用剤、例えば従来のクリーム剤に適用可能な他の
有効成分にも当然に応用可能である。更に、医薬品のみ
ならず、特に、肌の弱い人（過敏症、乳幼児、女性等）
のための医薬部外品（基礎化粧品等）等への応用も可能
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 17/08 17/08 37/00 37/00 (72)発明者 山縣 基生 東京都新宿区四谷１丁目７番地 持田製薬 株式会社内 Ｆターム(参考） 4C076 AA08 BB31 CC18 DD30 DD37 DD41 DD50 FF56 4C083 AB032 AC012 AC022 AC071 AC072 AC122 AC132 AC182 AC241 AC242 AC352 AC402 AC422 AC432 AC442 AC482 BB01 BB51 BB60 CC05 DD33 EE10 EE12

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 高級アルコール及び乳化剤の他に高級脂
   肪酸及び鹸化剤を含んでなることを特徴とする低刺激性
   クリーム剤。
2. 【請求項２】 高級脂肪酸の配合量が１．５〜１０重量
   ％で、鹸化剤の配合量が０．０２〜１重量％である請求
   項１に記載のクリーム剤。
3. 【請求項３】 高級アルコールの配合量が０．１〜４重
   量％である請求項１又は２に記載のクリーム剤。
4. 【請求項４】 乳化剤の配合量が０．１〜４重量％であ
   る請求項１〜３の何れかに記載のクリーム剤。
5. 【請求項５】 更に、３〜２０重量％の保湿剤及び／又
   は３〜２０重量％の他の油性基剤を含有する請求項１〜
   ４の何れかに記載のクリーム剤。
6. 【請求項６】 クリーム剤が、水中油（Ｏ／Ｗ）型クリ
   ーム剤である請求項１〜５のいずれかに記載のクリーム
   剤。
7. 【請求項７】 クリーム剤が医療用外用剤である請求項
   １〜６の何れかに記載のクリーム剤。
8. 【請求項８】 刺激に弱い部位に適用される請求項７に
   記載のクリーム剤。
9. 【請求項９】 鹸化剤が、モル比で高級脂肪酸１に対し
   て１未満である請求項１〜８の何れかに記載のクリーム
   剤。
10. 【請求項１０】高級脂肪酸及び鹸化剤を添加することを
    特徴とするクリーム剤の皮膚刺激性の回避方法。
11. 【請求項１１】 高級脂肪酸を１．５〜１０重量％、鹸
    化剤を０．０２〜１重量％、高級アルコールを０．１〜
    ４重量％及び乳化剤を０．１〜４重量％含有させること
    を特徴とするクリーム剤の皮膚刺激性の回避方法。
12. 【請求項１２】 高級脂肪酸及び鹸化剤を添加すること
    を特徴とする低刺激性クリーム剤の製造方法。
13. 【請求項１３】 高級脂肪酸が１．５〜１０重量％、鹸
    化剤が０．０２〜１重量％、高級アルコールが０．１〜
    ４重量％及び乳化剤が０．１〜４重量％となるように配
    合調製することを特徴とする低刺激性クリーム剤の製造
    方法。