KR960016205B1 - 피부질환 및 종양치료를 위한 약제 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용없음

Description

피부질환 및 종양치료를 위한 약제 조성물
본 발명은 C5내지 C19의 지방족 모노카르복실산 에스테르 및 아미드, 그리고 C5내지 C19의 지방족 아민 및 할로겐화 수소를 포함하는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 의한, 염증성, 과증식성(過增殖性), 과형성성(過形成性) 또는 이형성성(異形成性) 세포들을 포함하는 피부세포들의 기능항진성 미토콘드리아에 의해 특징지어지는 특정 피부질환의 치료방법에 관한 것이다. 본 발명은 국소적 치료성 약제학적 제제내의 매질과 긴사슬 모노카르복실산 및 특정 유사체를 사용하여 바이러스 감염 및 자외선에 의해 유발되는 염증성, 과증식성 및 과형성성 피부질환, 및 이형성성 피부생장을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 모두는 광범위한 인간 병원체에 대하여 공통적인 항미생물 활성을 갖는데, 이는 박테리아, 효모, 균류, 미코플라스마 및 외막 바이러스 분석에서 동일하다. 지방족 모노카르복실산 및 이것의 에스테르는 미토콘드리아호흡효소를 억제하고 악성 종양세포를 죽인다.
특히, 본 발명은 병리생리학적으로 미생물이 중요한 보조역할을 하는 비감염성 염증 피부질환에 관한 것이다. 또한, 이러한 질환중 몇가지는 관련된 과증식성 피부세포 또는 과형성성 선세포를 갖는다. 본 발명은 또한 바이러스 및 자외선-유발 과형성성 또는 이형성성 피부생장에 대한 치료방법이다. 뿐만 아니라, 본 발명은 과형성성 피부세포로 인한 질환에 대한 치료방법에 관한 것이다. 본 발명은 매질과 긴사슬 지방족 모노카르복실산 및 이들의 에스테르, 아미드 및 무수물 그리고 매질과 긴사슬 지방족 아민 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이 여드름, 주사, 건선, 지루성 피부염, 강보성 피부염, 화폐상습진, 과민성 습진, 접촉습진, 사마귀, 전염성 연종, 잠재성 콘딜롬성, 암, 방사선(일광) 각화증, 보우인 병, 악성점, 및 혹피증을 효과적으로 치료한다는 사실의 발견에 근거한다. 이러한 화합물은 일차적 또는 보조적 치료제로서 작용할 수 있다.
미합중국 특허 제4,292,326호(Nazarro-Rorro, 1981. 9.29.), 제4,386,104호(Nazarro-Porro, 1983. 5.31.) 및 제4,713,394호(Thornfeldt, 1987.12.15.)에는 다양한 피부질환에 대한 치료제로서 특정 디카르복실산의 용도가 기술되어 있다. 미합중국 특허 제4,067,997호(Kabara, 1978. 1.10)에는 식품 방부제로서 사용되는 C12의 모노카르복실산 글리세롤 에스테르와 페놀성 화합물의 조합이 효모, 균류 및 박테리아에 대하여 상습적 활성을 나타낸다고 기술되어 있다.
심성상 좌창은 얼굴 및 상체에서 염증성 및 비염증성 면포(面)에 의해, 십대 소년소녀 및 청소년에게 일어나는 다인자성 질환이다. 질환필요조건은 안드로겐에 의해 활성화된 피지선이다. 아직 알려지지 않는 몇몇 원인들에 의해, 분비선의 관에서 피부 및 난포 미생물의 정상 이동성을 저지시키는 과각질환(過角質化)가 일어난다. 제한된 환경은 프로피오노박테륨 애크네스(Propionobacterium acnes)(혐기성 코리네박테륨), 스태필로코커스 에피더미디스(Staphylococus epidermidis) 및 피티로스포룸 오베일(Pityrosporum ovale)(효모)에 의한 효소(리파아제)의 방출을 자극한다. 리파아제에 의한 땀샘구조 및 주위 조직에 대한 손상은 염증성 구진, 발포 및 시스트(cyst)를 야기시킨다. 면포는 이러한 미생물이 없다. 상기 질환(면포)은 어떤 경우, 비염증성 병변으로서의 징후를 나타내지만, 염증성 병변을 갖는 모든 환자는 약간의 면포를 갖는다. 주된 치료방법은 경구적 및 국소적 항생물질, 레티노이드(retinoid); 국소적인 살리실산, 황, 및 과산화벤조일, 그리고 경구적으로 투여되는 항안드로겐 산아조절 알약으로 이루어진다.
건선은 병변을 일으키는 표피 과증식과 표피 및 피부염증에 의한 다인자성 질환이다. 환자중 적어도 50%가 병변에서 스태필로코커스 아우레우스(Staphylococus aureus)를 수반하기 때문에 미생물은 병인 역할을 한다. 베타 용혈성 연쇄상구균은 적상(滴狀) 건선을 야기시키는 것으로 알려져 있다. 건선병변은 두터운 백린(白鱗)을 지니며, 날카롭게 갈라진 적색환부를 드러낸다. 이것은 무릎, 팔꿈치, 머릿가죽, 생식기, 궁둥이에서 주로 발병한다. 현재의 치료는 코르티코스테로이드, 타르, 안트랄린, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 에트레티네이트, 자외선 A를 처치한 소랄렌, 및 자외선 B를 추가 처치한 타르로 이루어진다.
습진은 많은 원인에 의해 발병하는 심각하게 갈라진 소양성, 홍반성, 비늘성, 구반성, 수포성, 균열성 또는 가피성 건선에 대한 기술적인 용어이다. 아토피성 및 연전성(연전상(漣錢狀)의 습진은 모든 층의 사람을 괴롭히는 가장 일반적인 습진이다. 일반적으로 병변은 얼굴, 목 및 만곡 표면에서 일어난다. 대부분의 환자에 있어서, 아토피성 및 연전상의 습진의 병변으로부터 스태필로코커스 아우레우스의 대량 생장이 있다. 화농성의 빠르게 진행하는 변형체인 전염성 습진은 스태필로코커스 아우레우스와 스트렙토코커스 피오게네스(Staphylococus pyogenes)의 혼합감염 또는 이들 세균 중 하나의 단독감염으로 인한 것이다. 현재의 치료는 국소적 및 전신적 코르티코스테로이드, 항-소양증제, 및 항생물질 그리고 국소적 타르를 포함한다.
사마귀 및 전염성 연종은 각각, 인간 유두종(Human Papilloma) 바이러스 및 수두 바이러스에 의한 표피 세포 침입으로 발병하는 과증식성 종양이다. 침입된 세포를 죽이는 다른 피부바이러스 감염과는 달리, 상기 두 바이러스는 모든 과형성성, 과증식성 케라티노사이트(Kerationocyte)를 생성한다. 두 바이러스는 가장 흔하게 어리이를 감염시킨다. 사마귀 종양은 침입피부의 두께 및 바이러스의 여러 변종에 의존하여 여러 형태를 갖는다. 전염성 연종은 항상 홍반기저상에 중심-제형함요(臍形陷凹)를 갖는 진주같은 구진이다. 현재에는 23가지의 서로 다른 화학적 및 물리적 파괴치료방법이 있으나, 이중 대부분은 고통스럽고, 효과가 적거나, 또는 전신적 독성을 생성할 수 있다. 두가지 감염 모두에서의 빈약한 치료효율은 바이러스에 의해 유도된 현저한 조직과 형성에 일차적으로 그 원인이 있다. H.P.V. 바이러스는 입증된 암유발 병원체이다.
지루성 피부염은 조직 병리학적으로 습진성 피부병에 해당되는데, 황색을 띤 유지성 딱지를 지니며, 심각하게 갈라진 비늘형 홍반성 반점에 의해 특징지어지는 질환이다. "비듬"은 상기 질환이 두피에 국한된 경미한 형태이다. 상기 질환은 하기의 장소중 하나, 일부, 또는 전부에서 발생할 수 있다:두피, 눈썹, 미간, 부비 및 턱주름, 귀 및 이개후구, 가스판 견갑간부, 치골부, 및 둔감 주름.
피티로스포룸 오베일(Pityrosporum ovale), 즉 효모는 고통받는 환자중 75%에서 상당한 역할을 하는 것으로 보인다. 본 치료는 코르티코스테로이드, 타르, 황 및 항효모성 제제를 포함하는 항생물질을 포함한다.
방사성 각화증은 태양에 노출되고 방사선으로 조사된 피부에서 일어나는 염증성 종양이다. 이 종양은 가장 일반적인 전암성(煎癌性) 피부병변이다. 각각의 종양은 가변성 비늘을 갖는 갈색홍반이다. 현재의 치료는 절제 및 한랭술(寒冷術), 및 5-플루오로우라실 크림을 포함한다. 이 치료는 상처를 내고 종종 화장술로도 커버할 수 없는 색소성 잔재를 생성한다.
보우인 병은 자외선 조사에 의해 가장 흔하게 유발되는 케라티노사이트의 표면표피내 종양이다. 약 5%가 전이한다. 상기 종양은 종종 피부의 많은 부위를 덮는다. 이 종양은 종종 방사선 유도-각화증에서 발전한다. 현재의 치료는 절제 및 한랭술 및 5-플루오로우라실 크림을 포함한다.
악성점은 나이 많은 환자의 태양에 노출된 안면피부에서 일반적으로 발생하는 표피내 전암성 멜라노사이트(melanocyte)의 종양이다. 30%까지 침습성 암으로 진전된다. 이 종양은 종종 많은 표면 부위를 덮는다. 아젤라 산이 몇몇 환자에게 효과적이라는 것이 주장되고 있지만, 일반적인 치료방법은 외과적 수술이다.
흑피증은 색소과립 과형성을 일으키는 엘라노사이트를 다과도하게 호르몬으로 자극으로 유발된 태양노출-피부의 색소침착 과도상태이다. 이 질환은 일반적으로 임신 또는 임신조절제에 의해 활성화되지만, 이러한 자극이 제거된 후에도 몇 년간 지속될 수 있다. 현재 유일한 치료방법은 하이드로퀴논이지만, 이것은 효과가 적고, 영구적인 색소탈실 및 드물게는 역설적으로 색소침착과도를 유발할 수도 있다.
상기 기술된 질환은 가장 일반적인 피부질환 및 종양이며, 이것에 대해, 현재 특정 지방족 아민을 국소적으로 도포하는 경우 치료에 효과적이라는 사실이 발견되었다. 일반적으로 본 발명은 박테리아가 병리생리학적으로 중요한 역할을 담당하고 있는 염증성 및 과증식성 피부질환의 치료에 사용되며, 또한 바이러스에 의해 유발된 종양의 치료에도 사용된다. 본 발명은 그밖에 보우인병, 악성점 및 방사선 유도-각화증을 포함하는 전압성 피부종양의 치료에 사용된다.
본 발명의 상세한 설명 및 바람직한 구현
본 발명의 화합물의 산 부분은 총괄적으로 C5내지 C19의 화합물이다. 산 부분은 직쇄 종(鐘) 및 종(種), 그리고 포화 종 및 다수의 불포화 부위를 가진 종을 포함하는 불포화 종을 포함한다. 바람직한 것은 C9내지 C18의 포화 또는 불포화된 직쇄 산 부분이다. 그 예로는 펠라곤산, 카프르산, 운데칸산, 라우르산, 트리데칸산, 미리스트산, 미리스톨레산, 팔미트산, 팔리톨레산, 헥사데칸산, 올레산, 리놀레산, 리롤레산, 및 옥타데칸산이 포함된다. 본 발명은 또한 에스테르, 아미드 및 아민, 및 염화수소를 포함하는 이들의 염으로 확장된다. 에스테르그룹은 모노글리세라이드, 트리글리세라이드, 헥사글리세라이드 및 데카글리세라이드와 같은 글리세라이드 및 폴리글리세라이드, 그리고 에탄올, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 오레탄올, 및 소르비톨, 그리고 슈크로오스와 같은 당류로부터 형성된 에스테르를 포함한다. 특별한 예로는 1-모노라우린, 2-모노라우린, 모노카프린, 모노미리스틴, 모노리놀렌; 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 라우르산 트리글리세롤; 카프로산, 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산 및 라우르산 헥사글리세롤; 부티르산, 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 및 라우르산 데카글리세롤; 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 엘라이드산, 올레산, 및 리놀레산 슈크로오스를 포함된다. 아미드의 예로는 카프라토일-N,N-디메틸아미드, 라우릴-N,N-디메틸아미드, 미리스톨레일-N,N-디메틸아미드, 및 팔미톨레일-N,N-디메틸아미드가 있다. 바람직한 예로는 라우릴-N,N-디메틸아미드이다. 아민염의 예로는 염화수소 카프라틸아민, 염화수소 라우릴아민, 염화수소 트리데칸닐아민, 염화수소 미리스톨레일아민, 염화수소 팔미톨레일아민, 염화수소 리놀레일아민, 및 염화수소 리놀렌닐아민이 있다. 바람직한 아민은 도데실아민, 특히 라우릴아민과 염화수소 라우릴아민이다.
상기 화합물은 일반적으로 외피용 제제의 형태로 도포된다. 이들 제제는 국소적으로 사용가능하고, 환부상에 활성성분의 분무도 허용하는 다양한 종류의 공지의 혼합물과 조합물 모두를 포함한다. 그 예로는 크림, 로션, 용액, 연고 및 고약이 있다.
상기 제제 내의 활성성분, 즉 모노카르복실산 또는 지방족 아민 또는 이것의 유사체, 또는 이것의 염의 농도는 결정적인 요소가 아니며, 광범위한 범위내에서 조정가능하다. 제공된 어떤 제제에서 유효성분의 농도는 실제로 용해도의 상한성 만큼이나 높은 범위까지 일 수 있다. 농도는 치료적으로 유효한 농도이어야 하지만, 대부분의 경우에 최선의 결과는 약 1중량% 내지 약 35중량%, 바람직하게는 약 2.5중량% 내지 약 17.5중량% 범위내에서 달성된다.
제제는 생물학적으로 활성인 것과 생물학적으로 비활성인 것을 모두를 포함하는 부가적 성분을 선택적으로 함유할 수 있다. 각층 박리제는 몇몇 경우에 첨가 활성성분으로 특히 유용하다. 그 예로는 살리실산, 황 및 레티노이드 유도체이다. 각층 박리제의 농도는 선택가변적이다. 즉, 예를들어 살리실산은 약 0.5% 내지 약 5.0%에서 사용되는 것이 바람직한 반면에, 황은 약 2.0% 내지 10.0%에서 사용되는 것이 바람직하다. 특정 각층 박리제의 적정 농도범위는 본 기술분야의 당업자에게 당업장에게 명백한 사항이다.
각질층 투과증강 화합물은 효능증대를 위하여 외피용 제제에 통상 포함된다. 그 예로는 프로필렌 글리콜, 라우릴 황산나트륨, 디메틸아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 및 아존(Azone, Nelson Research, Irvine, CAlifornia)이다.
비활성성분의 에로는 습윤제, 계면활성제, 완화제, 및 용매가 있다.
본원에서 사용되는 "치료적으로 유효한 양"이라는 용어는 외피용 제제의 양적 관점에서, 일정기간 동안 반복적으로 환부에 도포되는 경우에 질환의 실질적인 개선(예를들어 병변의 경감)을 유발하는 양을 나타내기 의하여 사용된다. 상기 양은 치료의 대상이 되는 질환의 상태, 질환의 진전단계 및 사용되는 제제의 유형과 농도에 따라 변한다. 주어진 실례에서의 적정량은 당업자에 명백한 것이거나 또는 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 생물학적으로 상용가능하고(만약 그렇지 않다면, 인간에게 투여하기에 적합한), 실질적으로 아민 자체가 투여되는 것과 같은 정도의 아민의 치료적 활성을 피검자에게 제공하는 아민의 염을 나타내는 사용된다.
조성물은 일반적으로 국소적 방법으로 환부에 도포된다. 즉 염증성 또는 과증식성 이상, 또는 종양임이 명백한 피부영역에 국부 도포된다.
하기의 실시예들은 설명을 위한 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하거나 제한할 목적이 아님을 밝혀둔다.
실시예 1 내지 4는 본 발명에 따르는 국소적 제제의 제조를 설명한다.
1-모노라우린(미시건주 오케모스의 Lauricidin, Inc.에서 얻음) 17.5g을 50℃로 가열한 시판용 이소프로필 알코올 10ml에 용해시켜 치료연고를 제조하였다. 시판용 프로필렌 글리콜(7ml)을 상기 용액에 혼입하고, 생성된 혼합물을 24℃에서 밤새 냉각시켰다. 그 다음 상기 환제판 상에서 100g의 아쿠아포르(Aquaphor, 코네티컷주, 노르워크의 Beiersdorf, Inc.에서 얻은 4-클로로-5-설파모일-2',6'-살리실옥시리다이드)와 반죽하였다.
생성된 연고를 이하, 제제 A로 칭한다.
[실시예 2]
1-모노라우린 9g, 이소프로필 알코올 5ml, 그리고 프로필렌 글리콜 1ml을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 것과 동일한 방법으로 치료연고를 제조하였다.
생성된 연고를 이하, 제제 B로 칭한다.
[실시예 3]
24ml의 프로필렌 글리콜과 혼합되고, 50℃로 가열된 이소프로필 알코올 52ml에 1-모노라우린 17.5g을 용해시켜 치료제제를 제조하였다.
생성된 연고를 이하, 제제 C로 칭한다.
[실시예 4]
1-모노라우린 24g, 이소프로필 알코올 52ml, 그리고 프로필렌 글리콜 24ml을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3에 기술된 것과 동일한 방법으로 치료연고를 제조하였다.
생성된 연고를 이하, 제제 D로 칭한다.
실시예 5 내지 10은 상기 제제들의 치료효과를 설명한다.
[실시예 5]
등급 Ⅰ-Ⅲ의 심상성 좌창을 가진 11명의 환자를 6주간 제제 C로 매일 2회 치료하였다. 상기 환자를 모두는 기준이 되는 국소제 및 치료제를 사용하여 완전히 환부가 깨끗해지는데 실패했었던 환자였다. 또한 몇명의 환자는 이소트레티노인을 사용하여 치료에 실패했었다. 그러나, 제제 C의 사용으로 환자 중 7명은 완전히 깨끗해졌고, 2명은 병변의 50% 이상이 깨끗해졌으며, 2명은 그들의 질환의 악화가 완화되는 것을 경험했다.
[실시예 6]
난치성 플라그형 심상성 건선을 가진 6명의 환자를 4주간 제제 A로 매일 2회 치료하였다. 상기 환자들 모두는 다른 국소적 및 경구적 건선치료에 실패했었던 환자였다. 제제 A의 투여결과로서, 한명의 환자는 모든 피부병변이 깨끗해졌고, 나머지 5명은 적어도 75%의 깨끗해짐을 경험했다.
[실시예 7]
난치성 안면 지루성 피부염을 가진 3명의 환자를 2주간 제제 B로 매일 2회 치료하였다. 상기 환자들 모두는 코르티코스테로이드, 항진균제 및 항생물질을 반응하는데 실패했었던 환자였다. 제제 B의 사용결과, 3명 모두 치료기간 동안 피부발진이 완전히 사그라졌고, 3명 중 1명은 단 3일만에 깨끗해졌다.
[실시예 8]
난치성 아토피 피부염을 가진 3명의 환자를 제제 A로 6주 동안 매일 2회 치료했다. 상기 환자들 모두는 이미 코르티코스테로이드, 타르, 경구적 및 국소적 항생물질, 그리고 항히스타민에 반응하는데 실패했었던 환자였다. 제제 A의 사용결과, 3명 모두 치료기간 동안 완전히 깨끗해졌다.
[실시예 9]
난치성 첨형 콘딜롬을 가진 2명의 환자를 제제 D로 6주간 매일 2회 치료했다. 1명은 2주 치료후 완전히 깨끗해졌고, 나머지 1명은 5주 치료후 깨끗해졌다.
[실시예 10]
하이드로퀴논에 의해 사그라지는 것이 실패한 지속성 흑피증을 가진 5명의 환자를 제제 C로 매일 2회 치료했다. 그 결과, 5명 중 2명은 완전히 사그라졌고, 2명은 75%까지 개선되었으며, 나머지 한명은 50%까지 개선되었다.
전술한 기재는 일차적으로 설명을 위해 제공된 것이다. 이것은 당업자에게는 명백한 사실이며, 상기에서 언급되지 아니한 제제 및 용도의 다양한 변형들은 본 발명의 사상이나 범위내에서 안출될 수 있다.

Claims (1)

  1. 약제 조성물을 국소적 사용에 적합하게 만들어 주는 약제학적으로 허용가능한 부형제와 활성성분으로 모노라우린을 함유하는 염증성, 과증식성 및 과형성성, 또는 이형성성 피부생장을 치료하기 위한 국소적 용도의 약제 조성물에 있어서, 상기 모노라우린이 총 조성물에 대해 1중량% 내지 35중량%의 농도인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
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