JPS5931709A - ９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニンを含有する浸透性局所製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、外皮を通して供給することにより生物学的に
利用可能（ｂｉｏａｖａｉ　１ａｂｌｅ　）な成る種の
親水性の製薬上活性な薬剤を調製する際に有効な組成物
に関する。

発明の背景 適用の容易さ、適用の動力学、大きな表面積。

循環およびリン・ぞ管網に対する大きな露出、および治
療の非侵害性のため、皮膚を通しての製薬上活性な薬剤
の供給は以前から有望な概念である。

コノコトハ所望の生物学的利用性（ｂｉｏａｖａｌｌａ
ｂｉｌｌｔｙ）が全身系または皮膚、領域または局所の
いずれの場合でもあてはまる。

この形態の供給の利点は、限定されないが例えば非経口
的（ｐａｒｅｎｔｅｒａ＋　）治療に関連する危険の回
避、非経口的治療の不便さの排除、経口治療に固有の吸
収および代謝の変速の回避、短い生物学的半減期を有す
る薬剤を供給させることによる薬物投与の連続性の増大
、および胃腸管を製薬活性物質、防腐剤１錠剤化剤等に
露出することから生ずる前隅刺激の排除等である。最も
重要なことに、局所供給は局所性である（または局所発
現を示す）状態を同一の治療法で全身的に並びに局所的
に有効に治療する能力を有する。

しかし、病原体および有毒物質の進入、および生理学的
流体の導出に対するバリヤーとして作用しなげればなら
ないので、皮膚は非常に不透過性である。同時に体の微
妙な動的電解質ノ々ランスを維持しながらその自己の一
体性を保存するために、皮膚は不透過性でなければなら
ない。

皮膚のかなりの不透過性は、正常な発育および生理ｉ豹
変化によって生ずる１つの非常に薄い層の性状から生ず
る。細胞が基底層内に形成された後、それらは結局抜は
落ちるまで表面に向かって移行し始める。そねらがこの
移行を経た後、それらは徐々に更に角化される。それら
が表面に到達した場合、脱離する直前に厚さ約１０ミク
ロンの薄層を形成する。この層は角質層と呼ばれる。角
質層を構成する細胞の角化の結果１強いバリヤーが作ら
れる。それ故、非極性ルート、即ち細胞膜を通しての浸
透は最も困難な状態にある。

他の可能な浸透ルートが利用できる。先ず、物質の導出
を可能とさせるいずれかの機構１例えば皮脂腺を、物質
の進入が可能となるように利用できる。第二に、角質層
は大幅に角化されているが脂質をペースとする細胞間物
質的１５％が含まれている。これは細胞の最密充填にも
拘らず余り良いルートを与えない。

成る種の三成分皮膚浸透系はこわらの脂質の無秩序さく
　ｄｉ　５ｏｒｄｅｒ　）を増大できることが既知であ
る。

このように角質層内の細胞エンペロｉ　（ｃｅｌ　ｌ　
−ｅｎｖｅｌｏｐｅ　）の脂質部分の無秩序さな増大す
ることによって。

細胞の脂質充填を破壊できる。この破壊は成る種の脂質
可溶性薬物を角質層中に通過させる。この発見は、成る
種の二成分、皮膚浸透増大系が細胞エンペロブ脂質の溶
融に伴うＴｍ−２ピークを排除することを示す示差走査
熱量測定法によって確認されている。

庖疹はウィルス性疾患であり、その発生は表皮部分に関
してである。その拡散は、理由の１つには庖疹を局所的
に治療する際に有効である抗ウィルス剤がないために止
まらない。

庖疹は、疼痛性の時々衰弱した皮膚発現によって特徴づ
けられる。これらの発現は、局所的に。

即ち抗ウィルス剤の局所適用によって最も有効に治療で
きた。

９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン〔アシ
クロパー（Ａｃｙｃｌｏｖｌｒ）としても既知〕は。

庖疹の治療に有効であることが既知の数少ない抗ウィル
ス剤の１つである。しかし、この薬剤には水に離溶性で
あり、親油性溶媒系にほとんど全く不溶性であるという
欠点がある。更に、９−（２−ヒドロキシエトキシメチ
ル）グアニンは親水性であるが、親水性活性物質用の通
常の浸透増大製剤はこの抗ウィルス剤を皮膚を通して供
給する際には多分に有効ではない。特にこの活性物質用
の浸透系またはビヒクルを調製する試みは、必ずしも充
分には成功していない（欧州特許出願第４４．５４３号
明細書参照）。

大部分の製薬活性物質のように、局所治療剤としての９
−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニンの有効さ
はノマイオアペイラブル（ｂｌｏａｖａｉ　ｆａｂｌｅ
）形態で供給すべきビヒクルの能力の関数である。

従って、有効な供給系またはビヒクルを見い出すことが
できないことは、局所治療法における９−（２−ヒドロ
キシエトキシメチル）グアニンの有効さを限定している
。

驚異的なことに、従来親油性製薬活性剤の供給用に有効
であるとだけ考えられた成る種の二成分浸透系を使用し
て、これらの親水性薬物活性物質の臨床的に有効な投与
量を経皮的に供給することによって親水性薬剤の局所治
療法を実用化させることができることがまさに発見され
蝿だ。詳細には、親油性活性物質を供給する際に有用で
あるとだけ従来考えられていた細胞エンベロブ無秩序化
化合物およびジオール化合物からなる二成分浸透系が成
る種の親水性抗ウィルス剤１例えば９−（２−ヒドロキ
シエトキシメチル）グアニンおよび関連化合物の局所供
給性を劇的に改良できることが発見された。

１９７９年１月８日出願の米国特許出願第００１．９７
４号明細書は、挫迩の治療に有用な組成物を記載してい
る。これらの組成物は、過酸化ベンゾイルと、Ｃ６〜Ｃ
１４第−級了ルコールと、１，２−プロノ９ンジオール
、１，２−ブタンジオール。

１．３−ブタンジオールおよび２，３−ブタンジオール
から選択されるジオールとを含有する。この出願の外国
の婢価物は１９８０年７月お日に公告されている。欧州
特許出願第１３，４５９号明細腎参照。

１９８１年８月ｎ日出願の米国特許出願第２９６　、７
０６号明細書は、局所適用用組成物を記載している。こ
れらの組成物は、第−級了ルコールまたは各種のカルジ
キシレート化合物を所定のジオールと併用して親油性の
薬理学的に活性な化合物の有効な供給のために好適であ
る。欧州特許出願第４３，７３８号明細書参照。

米国特許第４，１９９．４７５号明細書は、６−および
２．６−置換プＩＪンの９−ヒドロキシエトキシメチル
（および関連）誘導体を開示しかつ請求している。これ
らの化合物は５ウイルス感染、特に庖疹の治療に有効で
あると報告されており、そして非経口的に、経口的にま
たは局所的に投与できる。

９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニンは特に
活性であると開示されても・る。

米国特許第４，１４６，７１５号明細書は、９−（２−
ヒドロキシエトキシメチル）グアニンの製造法を開示し
ている。

欧州特許出願第４４，５４３号明細書は、９−（２−ヒ
ドロキシエトキシメチル）グア二ンヲ含有−ｒる局所処
方物を記載している。この出願は、活性物質を水中油型
乳濁液の水相に醇かした場合に活性物質の最適の放出が
生ずることを指摘している。

１．２−ゾロノぞンジオール（「プロピレングリコール
」）およびＣ１ｏ〜Ｃ□４アルコールは、化粧品および
製薬処方物内に別々に使用されている。特に、プロピレ
ングリコールは成る種の薬理学的に活性な薬剤９例えば
コルチコステロイＰの浸透を増大することが数種の文献
に記載されている。

米国特許第３，５３５，４２２号明細書は、有機エモリ
エントを含有する安定な過酸化ベンゾイル組成物に関す
る。組成物は、０４〜Ｃ２ｏ脂肪族アルコール。

Ｃ２〜Ｃ３グリコール、Ｃ□２〜Ｃ２ｏ脂肪酸およびそ
れらのエステルあるいはそれらの混合物から選択される
エモリエントを含有する。

米国特許第４，０７０，４６２号明細書は、プロピレン
グリコール６％およびプロピレングリコールモノステア
レート１％を含有する局所ステロイド組成物を記載して
いる。

加国特軒第１，０７２，００９号明細書は、Ｃ５〜Ｃ□
。

直鎖アルコールまたは最長銀が０５〜Ｃ□。であるＣ□
７分枝鎖アルコールが含有された局所抗菌組成物を記載
している。

ＣＡ９２　：　１５３，１８１　ｊはプロピレングリコ
ール１０％およびジイソプロノぞノールアミン１．１％
を含有するインドメタシン軟膏を記載している。

米国特許第２，９９０，３３１号明細書は、カルゼン酸
了ルキロールアミＰを含有するテトラサイクリン組成物
を記載している。

エイツチ・パーンズ等のＢｒ、　Ｊ、　Ｄｅｒｍ、、　
９３　。

４５９（１９７５）は、脂肪アルコールゾロピレングリ
コール（ＦＡＰＧ）と記載されるビヒクル中のフルオシ
ノニｒおよびフルオシノロンアセトニドの試験法を記載
している。

ビー・ジエイΦダブリュ０アイレス等のＢｒ、　Ｊ。

Ｄｅｒｍ、、　９９　、３０７　（１９７８）は、開業
上入手可能なコルチソル軟膏からのコルチソルの比較皮
膚浸透を報告している。

シアーフおよびグロスのデルマトロジカ（Ｄｅｒｍａｔ
ｏｌｏｇｉｃａ）　、　１０６　、３５７　（１９５３
）は、不飽和脂肪酸およびＣ６〜Ｃ□、飽和脂肪酸は表
皮増粘を生じさせる際に特に活性であることを記載して
いる。

シェイ・シャッノ等のＪ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ　、
、　６７　、７８９（１９７８）は、マウスの皮膚を通
してのヒドロコルチゾンの浸透に対する処方物因子の効
果を記載している。

ニス９ケイφチヤンドラセカラン等のＪ、ｐｈａｒｍ。

Ｓｃｉ、、６７．１３７０（１９７８）は、人間の皮膚
を通しての薬物透過の薬理動力学を記載している。

ビイー−イＰソンの＝スメテイツクス争エンド・トイレ
ットリーズ（Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ　＆　Ｔｏｉｌｅｔｒ
ｌｅｓ）　、　９５　。

５９（１９８０）は、薬物浸透、従って大部分の場合に
有効さに影響を及ぼす因子が複雑であることを記載して
いる。１つの薬物の場合に理想状態を与えるビヒクルは
別の薬物の場合には不満足であることが観察されている
。著者は予測は単純ではなく、そして製品の適合性は人
間の試験によって評価されなければならないと結論して
いる。前記文献はシナラー（Ｂｙｎａｌａｒ）クリーム
、局所コルチコステロイドａｌＪがモノオレイン酸ソル
ビタンオヨびプロピレングリコールを含有することを指
摘している。

エム９エムＱリーガーのコスタティックス９エンＰ中ト
イレットリーｉ、９４．３２−３７（１９７９）および
邦、２６−３８（１９８０）は、皮膚浸透の分野におけ
る現在の文献の検討を与えている。

米国特許第４，２９９，８２６号明細書は、セパシン酸
イソプロピルをアルコールと一緒ニエリスロマイシン誘
導体用の浸透増大剤として使用することによってａ街を
治療する組成物を記載している。

米国特許第２，９９０，３３１号明細書は、安定な水浴
液からのテトラサイクリン塩の非経口投与を記載してい
る。

ＣＡ７９　：　１２２　、３０８は、人間の表皮浸透を
促進するｎ−アルキルイオン界面活性剤の電磁的研究を
記載している。

発明の概要 本発明は、動物組織、特に人間における庖疹および他の
ウィルス感染を局所的に治療する組成物および方法を包
含する。本発明は有効な浸透組成物および療法を与え、
そして親水性抗ウィルス剤並びに細胞エンペロブ無秩序
化化合物とジオール化合物との二成分系混合物の使用に
基づく。

本発明の組成物は、安全かつ有効な量の６−または２．
６−置換プリン抗ウイルス活性物質、特に９−（２−ヒ
Ｐロキシエトキシメチル）グアニン、並びにＣ３〜Ｃ４
ジオールおよび細胞エンベロブ無秩序化化合物０例えば
オレイン酸を含有する浸透増大ビヒクルからなる。本組
成物は、生物学的に利用しうる形態の抗ウィルス活性物
質を、皮膚を通して効率良く供給することによって有効
な局所治療を与えるように作用する。親油性活性物質用
であ−〕たこの二成分系混合物の有効さは、活性物質の
親水性に鑑みて驚異的である。

本発明は、治療の必要な人間またはそれより下等動物に
安全かつ有効な青のこれらの組成物を罹患部位で局所投
与することからなるウィルス感染の治療法も包含する。

本発明の組成物は、少なくとも、ウィルス感染に対して
有効な親水性製薬活性物質、ジオール化合物および細胞
エンペロゾ無秩序化化合物を必要とする。本発明の組成
物は、皮膚刺激を減少させるかそれらの化粧上の魅力お
よび許容性を高める加的に含有できる。

細胞エンペロブ無秩序化化合物 細胞エンペロブ無秩序化化合物は、弐Ｒ−Ｘ（式中、Ｒ
は炭素数約７〜約１６の直鎖アルキル。

炭素数約１３〜約ｎの分枝鎖アルキル、または炭素数約
７〜約２２のアルケニルである）によって記載できる。

単一の二重結合を有するアルケニルが細胞エンペロブ無
秩序化化合物におけるＲ　として選択される場合には、
末端位に１つの二重結合を有することができない（アル
ケニル内の末端位二重結合は細胞エンベロブを無秩序化
させる能力を減少させる）。それ故、この種の化合物は
「非末端アルケニル」と称される。この式中のＸはｍＯ
Ｈ，−ＣｏｏＨ。

１ −　Ｃ０ＯＲ２または一〇−Ｃ−Ｒ”　（式中、Ｒ２は
−ＣＨ３゜−ｃ２Ｈ５−””３Ｈ７ｍまたは−Ｃ２Ｉ（
、ＯＨであり、Ｒ３は−Ｈ１−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−
Ｃ３Ｈ７，−Ｃ４Ｈ０である）であり、Ｘは −Ｃ−Ｎ−Ｒ’ ５ （式中、Ｒ４は−Ｈ５−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ
７または−Ｃ２Ｈ４０Ｈであり、Ｒは−Ｈ，−ＣＨ３，
−Ｃ２Ｈ５゜−Ｃ３Ｈ７または−Ｃ２■■４０Ｈである
）であることもでき、Ｘは一８０３ＣＨ３，−Ｐ〔０Ｃ
Ｒ８〕２０１−ＣＯＯＣ２Ｔ（、ＱＣ２Ｈ，ＯＨ，−Ｃ
ＯＯＣＨ２（Ｃ’ＨＯＨ）、ＣＨ２０Ｈ。

−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍＯＨ（式中１ｍは２〜６の整数
）であることもできる。

単一の二重結合を有するアルケニル内アルケン酸は、ｃ
ｌｓ−配置でなければならない。しかし、この要件はメ
チルスルホキシド、ホスフィンオキシト、ゾロビレング
リコールエステルマタはグリセロールエステルには適用
しない。多分。

その理由は、これらのヘッド基はかなり短いが比較的嵩
高であり、分そのより大きな間隔を必要とし、それ故細
胞エンベロブの秩序正しい脂質構造の追加の破壊を生じ
させるからである。

角質層細胞エンベロブの脂質構造を破壊または無秩序化
する前記カテゴリーの化合物は、限定されないが例えば
ｎ−オクチルアルコール、デシルアルコールＳ　ドデシ
ルアルコール、およびテトラデシルアルコール；ｎ−オ
クタン酸、デカン酸。

ドデカン酸、テトラデカン酸およびヘキサデカン酸のメ
チルエステルおよびエチルエステル；ｎ−オクタノール
、デカノール、Ｐデカノール、テトラデカノールおよび
ヘギサデカノールの酢酸エステル、例えば酢酸ラウリル
および酢酸ミ＋）スチル；オクタン酸、デカン酸、ドデ
カン酸、テトラデカン酸およびヘキサデカン酸のメチル
了ミＰ、エチル了ミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル了ミド、Ｎ、
Ｎ−ジエチルアミドおよびＮ、Ｎ−メチルエチルアミド
：二重結合がｃｉｓ−配置を有するデセニルアルコール
、ｒデセニルアルコール、テトラデセニルアルコール、
ヘキサデセニルアルコール、オクタデセニルアルコール
、エイコセニルアルコール、オヨびＰコセニルアルコー
ル；　ｃｊｓ−ミリストオレイン酸、ノソルミトオレイ
ン酸、オレイン酸、リノール酸、リルン酸、アラキドン
酸、およびエルカ酸；テトラデセニルメチルスルホキシ
ド、ヘキサデセニルメチルスルホキシＰ、オクタデセニ
ルメチルスルホキシド、エイコセニルメチルスルホキシ
Ｐ、およびトコセニルメチルスルホキシド：ｃｌｓ−ｆ
リストオレイン酸メチル、／ソルミトオレイン酸メチル
、オレイン酸メチル、リノール酸メチル、リノール酸メ
チル、アラキドン酸メチル。

およびエルカ酸メチル；オレイン酸イソプロピル了ミｒ
、ジメチルグリコールオレエート、ポリエチレングリコ
ール２００モノリル−ト、ジオギシエチレンイソステ了
すルエーテル、ジオキシエチレンオレイルエーテル、モ
ノオレイン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビ
タン、およびイソステアリン酸エチル：電リストオレイ
ル、ノぞルξトオレイル、オレイル、リルイル、リルニ
ル。

了うキドニル、およびエルシルジメチルホスフィンオキ
シド；イソヘキサデシルジメチルホスフィンオキシド、
イソオクタデシルジメチルホスフィンオキシｒ、イソエ
イコセニルジメチルホスフィンオキシＰ、およびイソト
コシルジメチルホスフインオキシＦ；イソヘキソデシル
モノエタノールアミ１？、イソオクタデシルモノエタノ
ールアミＰ。

イソエイコシルモノエタノールアミＩＦ、およびイソト
コシルモノエタノールアミ１２；プロビレングリコール
モノイソノでルミテート、プロピレングリコールモノイ
ソステ了レート、プロピレングリコールモノイソ了うキ
デート、プロピレングリコールモノイソベヘネート、グ
リセロールモノイソノソルミテート、グリセロールモノ
イソステ了レート。

グリセロールモノイソベヘネ−ト、およびグリセロール
モノイソベヘネート；およびフィトール。

バクトプレノール、ゲラニオール、イソフィトールおよ
びファルネソールである。前記のものの混合物も使用で
きる。

好ましい細胞エンペロブ無秩序化化合物は、例えばオレ
イン酸、デセン酸、ドデセン酸、テトラデセン酸、ヘキ
サデセン酸、ヘプタデセン酸、エイコセン酸、およびｒ
コセン酸；オレイルアルコール、デセニルアルコール、
Ｐデセニルアルコール、テトラデカニル了ルコール、ヘ
キ−ＩＪ−テカニル了ル：Ｉ−Ａ／　、へ−１’ｌテカ
ニルアルコール、エイコセニルアルコール、およびトコ
セニルアルコール：デカン酸、ドデカン酸およびテトラ
デカン酸のメチルエステル、エチルエステル、プロピル
エステルおよびイソプロピルエステル；ｎ−オクタツー
ル、デカノール、Ｐデカノール、およびテトラデカノー
ルの酢酸エステルである。最も好ましい細胞エンペロブ
無秩序化化合物は、例えばオレイン酸、ミリスチルアル
コール、ミリスチン酸メチル。

ラウリン酸メチル、ミリスチン酸エチル、ラウリン酸エ
チル、酢酸ミリスチルおよび酢酸ラウリルである。前記
のものの混合物も使用できる。

ジオール化倉−ｌ血一 本発明で使用で會るジオール化合物は、例えばジオール
、ジオールエーテル、およびジオールエステルである。

それらは一般式（Ｉ） （式中、Ｒは−Ｈ，−（！１１−たは−ＣＨ２０とＣＨ
３であり、Ｒは一■または−ＣＨ３であり、ＲはＨｌ−
ＣＨまたは−Ｃ２Ｈ４０Ｈであり、そしてｎはＯま５ たは１である） によって表わすことができる。

前記式のジオールの例は、限定されないが１゜２−エタ
ンジオール（エチレンクリコール）％１、　、２−　フ
ロノξンジオール、１，３−プロノぐフジオール。１，
２−ブタンジオール、１．３−ブタンジオール、１．４
−ブタンジオール、２．３−ブタンジオール、２−エト
キシエタノール（エチレングリコールモノエチルエーテ
ル）、２．２−オキシ−ビス−エタノール（ジエチレン
グリコール）およびグリセロールモノアセテートである
。

混合物も使用できる。

好ましいジオールは、例えば１．２−プロ・臂ンジオー
ルおよび２，２−オキシ−ビス−エタノールである。

前記ジオール化合物と細胞エンペロブ無秩序化化合物と
の二成分系混合物（ジオール化合物対細胞エンペロブ無
秩序化化合物の重量比的１：１から約５００　：　１　
）は、本明細書に記載の親水性抗ウィルス剤の浸透の著
しい増大を４先る。ジオール化合物対細胞エンペロブ無
秩序化化合物の比率約５：１から約１００　！　１が好
ましく、約ｌＯ：１から約１００　：　１の比率が更に
好ましい。浸透性成分は最も好ましくは約１０；１から
約５０＝１の比率で存在する。

本発明で有用な組成物は、典型的には前記比率で使用し
てジオール化合物と細胞エンベロブ無秩序化化合物との
浸透増大工成分系涜合物約０．０１〜約９９１ｔ％、好
ましくは約艶〜約９９重量％を含有する。

抗ウイルス性活性物質 本発明で使用される抗ウイルス性化合物は式（■トＣＨ
−Ｘ　−ＣＨ−Ｃ）（−Ｒ１５ 〔式中、Ｘは硫黄または散票であり、Ｒは水素、ハＯｊ
’　ン＊ヒドロキシ、了ルコキシ、了シト、チオ、アル
キルチオ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルア
ミノであり、Ｒは水累、ハロゲン、アルキルチオ、了シ
ルアミノ、アミノまたはアジドであり、Ｒは水素、直鎖
５分枝鎖または環式アルキル、ヒｒロギシアルキル、ベ
ンジルオキシアルギルまたはフェニルであり、Ｒ１４は
水素、ヒドロキシまたはアルキルであり、Ｒは水素、ヒ
ドロキシ、了ミノ、アルキル、ヒＰロキシアルキル、ベ
ンジルオキシ、ベンゾイルオキシ、ペンゾイルオギシメ
チル、スルフ丁モイルオキシ、ホスフェート、カルぜキ
シゾロピオニルオキシ、炭素数１−８を有する直鎖また
は環式アシルオキシル、または式ＮＨＣＯ−ＺＣ式中、
２は場合によってスルホニル、アミン、カルＡモイル、
または水素から選択される１個以上の置換基によって置
換されたアルキル、了リールまたはアラルキルである）
を有する置換カルノ々モイル基であり、Ｒは水素または
アルギルであり、但しＸが散票でありかつＲ１２，Ｒｌ
Ｂ、　Ｒ１４およびＲ１６がＨであり、Ｒ１１５が水素
またはヒドロキシである場合にはＲ１１は了ミノまたは
メチル了ミノではない〕 を有する。前記のものの製薬上許容可能な有機酸塩およ
び無機酸塩、例えば乳酸、酢酸、リンげ酸。

塩酸および硫酸の塩も使用できる。前記のものと亜鉛ま
たは亜鉛塩との反応生成物も使用できる。

本発明の好ましい抗ウイルス性化合物は前記式（■）（
式中、Ｘは硫黄または散票であり、Ｒ１１はヒドロキシ
であり、Ｒ１２は了ミノであり、Ｒ１３は水素、直鎖１
分枝鎖または環式アルキル、ヒドロキシアルキル、ベン
ジルオキシアルキルまたはフェニルであり、Ｒは水素、
ヒドロキシまたは低級アルキルであり、Ｒは水累、ヒド
ロキシ、アミノ、アルキル、ヒｒロキシアルギル、ベン
ゾイルオキシ、ベンゾイルオキシアルキル、ベンジルオ
キシ、スル７アモイルオキシ、ホスフェート、カルゼキ
シプロピオニルオキシまたはアセトキシであり、Ｒは水
素、アルキルまたはヒドロキシアルキルである）の化合
物またはそれらの製薬上許容可能な塩である。

本発明の非常に好ましい抗ウイルス性化合物は。

例工ば９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン
、２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）
アデニン、およびこれらの化合物の製薬上許容可能な塩
および製薬上許容可能なエステルである。９−（２−ヒ
ドロキシエトキシメチル）グアニン、並びにその製薬上
許容可能な塩およびエステルが特に好ましい。

これらの化合物の製造法、および抗ウィルス剤としての
それらの用途および臨床的適用は当業者に周知である。

米国特許第４，１９９，５７４号明ＮＨ書参照。

本発明の組成物は典型的には飽和プリン抗ウィルス剤約
０．０１〜約ｌＯ重量％を含有し、そして好ましくは約
０．０５％〜約５％を含有する。

場合によって配合する成分 前記成分に加えて１本発明の組成物は化粧上許容可能な
溶媒を場合によって含有できる。使用する場合には、溶
媒はジオール化合物と細胞エンペロゾ無秩序化化合物と
の二成分系組み合わせの浸透作用を著しくは妨害すべき
ではなく、好ましくは迅速かつ完全に蒸発して組成物の
活性成分のみを適用部位に残すべきである。好ましい溶
媒は、例えばエタノールおよびイソゾロ・七ノールであ
る。

この種の溶媒は全組成物のＯ〜約７０％を構成できる。

水を本発明の組成物内に使用できる。しかし、これらの
組成物への水の単純な添加は細胞エン４０プ無秩序化化
合物を沈殿させることがある。この作用は細胞エンペロ
ブ無秩序化化合物の全体の有効さを著しく減少させた。

このことを防止するために、水を使用する場合には乳濁
液が細胞エンペロブ無秩序化化合物を組成物内に分散さ
せるように調製されることが好ましい。これらの化合物
自体は単独で使用すると組成物の所期用途に十分に安定
な乳濁液を調製しないので、親水性乳化剤（ａｍｕｌｇ
ｅｎｔｓ）を使用しなければならない。しかし、親水性
乳化剤は組成物の効能を著しく妨害する。

それ故、これらの乳化剤の必要のため、本発明の組成物
を処方する際には乳濁液の使用を避けるべきであり、従
って本発明の組成物に使用される水の量は好ましくは比
較的少ない量に保持される。

それ故１本発明の好ましい組成物は水０〜約１５重量％
を含有し、更に好ましくは】０電量％未満を含有する。

組成物は最も好ましくは実質上水を含まず、即ち水１％
未満を含有する。

それらの化粧上の許容性を高めるために、場合によって
他の成分を本発明の処方物に添加できる。

この種の成分は、例えば増粘剤１例えばメチルセルロー
ス、架橋カルジキシポリメチレン重合体。

ベントナイト、トラガカント！ム、カラヤゴム等である
。増粘剤は一般に組成物の約１％〜約ｌＯ％の量で使用
される。

微量の他の物質を当該技術分野で確立された量で添加で
きる。これらは限定されないが例えば顔料、乳白剤、芳
香剤、香料等である。この種の物質は添加される場合に
はこれらの組成物の浸透増大を過度に妨害すべきではな
い。化粧上の許容性を改良するこの種の処方修正は化粧
品および皮膚科学の当業者に周知であり、そして単独で
は本発明の一部分を構成しない。

場合によって配合されるすべての成分は、組成物の浸透
能を実質的に妨害しないように選択されるべきである。

前記のことから、抗ウイルス剤活性物質、ジオール化合
物および細胞エンペロブ無秩序化化合物の臨界成分が前
記範囲内に存在する限り、本発明の組成物はかなりの変
形を許すことがわかる。

使用法 本発明は、治療の必要な人間または下等動物に安全かつ
有効な量の本発明の組成物を罹患部位で局所適用するこ
とからなる人間または下等動物におけるウィルス感染お
よび付随の発現を治療しかつ予防する方法を提供するこ
とが認識されるであろう。また、本発明は皮膚および粘
膜のウィルス感染によって生ずる特定の状態、特に単純
庖疹。

帯状庖疹お、よび水痘によって生ずるものを治療する方
法を提供することが認識されるであろう。

本発明の組成物を罹患部位に１日１〜６回局所的に適用
する。全身効果も望まわる場合または感染の拡散の機会
を減少させることが望ましい場合には、本発明の組成物
を大きな領域に適用する。

典型的な安全かつ有効な使用割合は皮膚１ｃＴＩＬ２当
たり全局所組成物約１〜から皮膚１ｃＩＩＬ２当たり全
局所組成物約１０■である。当業者は、この適用割合が
被治療状態、その進行、含まれる領域、感染の重篤度、
活性物質またはキャリヤーの性状。

患者の肉体的状態、投与すべき同時治療薬および使用す
べき活性物質またはキャリヤーの濃度である。しかし、
組成物を閉鎖包帯として使用する場合には、皮膚１ｃＩ
Ｌ　　当たり５００ｍｇまでの全組成物の使用割合を使
用できる。

組成物を詞時間毎に１回から毎々時間に約潤回適用でき
る。４時間毎から１２時間毎の適用間隔が好ましい。６
時間毎の適用の治療法は、しばしばの適用の不便さを減
少しながら１回に適用される抗ウィルス剤の量を最小限
にするので特に好ましい。しかし、安全かつ有効な雪の
抗ウィルス剤を罹患部位に到達させる如何なる治療法も
本発明の組成物を使用する際に使用できる。

本明細書において「局所投与」とは表皮組織、特に外皮
上に直接置くか広げることを意味する。

本明細書において「安全かつ有効な量」の組成物とは被
治療のウィルス感染または病気の状態を薬物療法に伴う
合ｆｌｉｌ的な利益／危険比において軽減または予防す
るのに十分な量の組成物を意味する。健全な医学判定の
範囲内で、製薬活性物質の使用量は治療すべき特定の状
態、状態の重篤度。

治療期間、使用される特定の化合物およびその濃度、患
者の状態、投与すべき同時治療薬、および患者または主
治医の特定の知識および経験内の同様の因子に応じて変
化するであろう。

本明細書において「′！！を物学上または製薬上許容可
能な」とは過［Ｗの毒性、刺激、アレルギ一応答等なし
に合理的な利益／危険比に相応して人間および下等動物
の組織と接触して使用するのに好適である成分を意味す
る。

本明細書において「からなる」という用語は臨界的二成
分系浸透増大ビヒクルおよび製薬活性物質が本明細書に
開示の方式で使用される限り各種の他の相容性薬剤およ
び薬物、並びに不活性成分。

吸蔵剤、および化粧ビヒクルを本発明の組成物および方
法で併用できることを意味する。このように「からなる
」という用語は本明卸１書に開示の方式での必須成分の
使用を特徴づける更に制限的な用語「のみからなる」お
よび「本質上のみからなる」を包含する。

本明細書において「罹患部位」とは炎症または病変の局
所領域およびすぐ周りの領域を意味する。

本明細書において「浸透増大」とは本組成物の二成分系
浸透増大キャリヤーが同等の化学ポテンシャルで他の組
成物と比較した場合に配合薬理学的活性物質の顕著な表
皮を横切っての（ｔｒａｎｓｅｐｉ　−ｄｅｒｍａｌ）
供給を与えることを意味する。この後者の面は、異なる
ビヒクル内の薬剤の多様な溶解度が皮膚を横切っての輸
送に必ず影響を及ぼすので重要である。このように、例
えば薬剤がビヒクルＡＫ２４％程度で爵けかつビヒクル
Ｂに４％程度で溶ける場合、組成物が同等の化学ポテン
シャルではたく同等の％の濃度で比較された場合には、
より低い溶解度のキャリヤーは更に可溶性のビヒクル以
上に照らせる（　ｍｉｓｌｅａｄｉｎｇ）　６倍の輸送
差を示すであろう。浸透増大を評価する同等化学デテン
シャルを保証する最も部純な方法は、各種のビヒクル内
の薬理学的活性物質の飽和浴液または同等の飽和率のｍ
液を使用することである。

本明細１４において「非末端アルケニル」とは、化合物
が単一の二重結合を有する場合に二重結合が化合物の炭
化水累尾内の最後の２つの炭素間に見い出されないこと
を意味する。二重結合は硬質であるが鎖の配置に影響を
及ぼさないので、末端アルケニルは構造的見地から十分
に飽和した化合物とほとんど同一である。

本明細書において「Ｃ１５−配置−１とは、化合物が単
一の二重結合を有する場合に炭化水累鎖の両方の部分が
二重結合の同一１Ｎ＋に位置づけられることを意味する
。

以下のものは本発明の組成物の非限定例である。

すべ′〔の成分を一緒に完全に混合ｔ７て組成物を調製
する。

例Ｉ ミリスチルアルコール　　　　　　　　　　５％ジエチ
レングリコール　　　　　　　　９４％例■ オレイルアルコール　　　　　　　　　　５％プロピレ
ングリコール　　　　　　　　９４％例１■ オレイン酸　　　　　　　　　　　　　　　５％プロピ
レングリコール　　　　　　　　９４％例■ ラウリルアルコール　　　　　　　　　　５％ジエチレ
ングリコール　　　　　　　　　９４％例〜 ９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）　　　（１５％
グアニン ラウリン酸メチル　　　　　　　　　１　％１．３−ブ
タンジオール　　　　　５０　％エタノール　　　　　
　　　　　　　４８．５％例Ｖｌ ラウリン酸エチル　　　　　　　　　１　％ジエチレン
グリコール　　　　　　５０　％エタノール　　　　　
　　　　　　４８４５％例■ ラウリン酸メチル　　　　　　　　　１　％プロピレン
グリコール　　　　　　　５０　％エタノール　　　　
　　　　　　　４８．５％ＩＧＯ） 酢酸ラウリル　　　　　　　　　　　１　％プロピレン
グリコール　　　　　　５０　％イソプロピルアルコー
ル　　　　　４８．５％例■ オレイン酸　　　　　　　　　　　　　１　％プロピレ
ングリコール　　　　　　５０　％エタノール　　　　
　　　　　　　４８゜５％例Ｘ オレイン酸　　　　　　　　　　　　　　１　％２．２
−オキシ−ビス−エタノール５０　％エタノール　　　
　　　　　　　　４８．５％以下のものは本発明の治療
法の非限定例である。

「　４ｎ　） 例■ 例Ｉの組成物を庖疹病変に罹患した人間に罹患部位で５
ｍ９／α２の割合で１日３回２週間適用する。

病変の大きさの減少は３日後にわかる。

例■ 例■の組成物を庖疹病変に罹患した人間に罹患部位で１
９／礪２の割合で１日６回１週間適用する。

病変の大きさの減少は３日後にわかる。

例ｘｍ 皮膚浸透研究 以下のデータは、９−（２−ヒドロキシエトキシメチル
）グアニンを標準的ビヒクル／溶媒に配合した効果対細
胞エンペロブ無秩序化化合物との二成分系内で使用され
た同一製薬活性成分の効果ジメチル）グアニン０．２５
％ プロピレングリコール９９．７５％ ミリスチルアルコール　３％ プロピレングリコール９６．７５％ オレイン酸　３％ プロピレングリコール９６．７５％ 前配データは、試験管内での人間の表皮を横切っての９
−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニンの相対輸
送を示す。浸透は本発明の二成分系を使甫することによ
って著しく増大される。

前記の皮膚浸透研究においては、人間の皮膚（検死でと
られた熱分離された腹の表皮）を下方の封鎖拡散セルと
上方の開放セルとの間で水平位置において標準フランツ
拡散装置（クラウン・グラス・カン・ぞニー）に置いた
。通常の生理的食塩水醇液を皮膚の皮下側に当接する下
方の拡散セルに添加し、そして前記処方物でキャリヤー
内の活性薬剤のｍ液からなる試験組成物を皮膚の表皮側
に当接する拡散セルに添加した。

このセル組立体を約３１℃の定温室内で保持した。

適当な間隔で、各拡散セル組立体を開け、そして皮膚の
皮下側に当接するセルからの拡散物（ｄｌｆｆ−ｇＨｔ
ｅ　）を取った。拡散物内の薬剤活性物質を標準分析技
術を使用して測定した。各試験を人間の皮膚の別の試料
に対して実施した。

以下のものは本発明の組成物の更に別の非限定例雁 ラウリン酸メチル　　　　　　　　　５・０％ゾロピレ
ングリコール　　　　　　２５．０％カルボポール（Ｃ
ａｒｂｏｐｏｌ　）　９３４Ｐ”　　　　　”％ポリソ
ルベート（Ｐ’ｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）８０”　　　　
０．２％ｌＮＮａＯＨ’　　　　　　　　　　　１．０
％水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６７．
７％例ＸＶ ９−（２−ヒドロキシエトキシメチ　　　　０．５％ル
）グアニン オレイン酸　　　　　　　　　　　　２．０％プロピレ
ングリコール　　　　　　２５．０％カル２ポール９３
４　Ｐ　＊０．６％ ポリソルベート８０ロ　　　　　　　　０．２％ｌＮＮ
ａＯＨ１，０％ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０．
７％例■ ９−（２−ヒドロキシエトキシメチ　　　　０．５％ル
）グアニン オレイン酸　　　　　　　　　　　　４．０％プロピレ
ングリコール　　　　　　２５．ｏ％力ｋＮポール９３
４Ｐ”　　　　　　　　　０．６％ポリソルベー）８０
”　　　　　　　　　０．２％ｌＮＮａＯＨ１，０％ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６８．７％
例Ｘ■ オレイン酸　　　　　　　　　　　　５：０％プロピレ
ングリコール　　　　　　９４．５％本　カル−ぽ−ル
９３４Ｐはビー拳エフ・グツドリッチ・ケミカル・カン
ノｅニーによって製造されるカル２キシビニル重合体で
ある。

林　ポリソルベート（資）は界面活性剤、即ちソルビト
ールまたはソルビトール無水物１モルに対して１１２０
モルのエチレンオキシドと共重合されたソルビトールの
オレイン酸エステルおよびその無水物である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　（８１式 （式中、Ｘは硫黄または酸累であり、ＲＩＪ、ｔヒドロ
   キシであり、Ｒ１２はア之〕であり。 Ｒは水素、直鎖または分枝鎖または環式アルキル、ヒＰ
   ロギシアルギル、ベンジルオキシアルキルまたはフェニ
   ルであり、Ｒは水素、ヒドロキシまたは低級アルキルで
   あり、Ｒ１！ｌは水累、ヒＰロキシ、アミノ、アルキル
   。 ヒドロキシアルキル、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルオ
   キシアルキル、ベンジルオキシ、スルファモイルオキシ
   、ホスフェート、カルゼキシプロビオニルオキシ、また
   はアセトキシであり、Ｒは水素、アルキルまたはヒドロ
   キシアルキルである）の置換プリン抗ウィルス剤または
   それらの製薬上許容可能な塩約０．０１〜約１０重量％
   。 （ｂ）エタノールまたは２−プロノぞノール０．０〜約
   ７０％。 （Ｃ）　　本質上 （１）１．２−エタノジオール％　１，２−プロノぞフ
   ジオール。１．３−プロノ臂ンシオール、１，２−ブタ
   ンジオール、ｌｌ３−ブタンジオール、１．４−ブタン
   ジオール、２．３−ブタンジオール、２−エトキシエタ
   ノール、２．２−オキシ−ビス−エタノール、グリセロ
   ールモノアセテートおよびそれらの混合物からなる群か
   ら選択されるジオール化合物、および （１）式 （式中　１１　は炭票数約７〜約１６の直鎖アルキル、
   炭素数約１３〜約ｎを有する分枝鎖アルキル、または炭
   素数約７〜約２２を有す５ −（！００Ｃ２Ｈ，ＱＣ２Ｈ，ＯＨ，−ＣＯＯＣＨ（Ｃ
   ＨＯＨ）４ＣＨ２０Ｈ−ＣＯＯＣＨＣＩ（ＯＨＣＨ−Ｃ
   ＯＯＣＨＣＨＯＨＣＨ２０Ｈ。 ２　　　　　　３警　　　　　　　　２−ＣＯＣＨＣＨ
   ）　ＯＨ，−８ｏ３ＣＩ（３，または２ｍ −Ｐ（ＯＣＨ３）　２０であり、Ｒは−Ｈ，−（！Ｈ３
   ゜−Ｃ２Ｈ６，−Ｃ，Ｈ７、または−Ｃ２Ｈ４ＯＨであ
   り、Ｒ３は−Ｈ，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７ま
   たはＣ２Ｈ４ＯＨであり、Ｒは−）（、−ＣＨ３，−Ｃ
   ２）Ｉ５゜−Ｃ３Ｈ７または−Ｃ２Ｈ４０Ｈであり、Ｒ
   は−Ｈ１−ＣＨ３，−Ｃ２Ｔ（５，−Ｃ３Ｈ７または−
   Ｃ２Ｈ４０Ｈであり、そしてｍは２〜４の整数であり、
   但ｔ、　Ｒ１がアルケニルでありかつＸ；＃”ＣＨテ（
   ３） ある場合には少なくとも１つの二重結合がｃｉｓ−配置
   内にある）の細胞エンペロブ無秩序化化合物（ジオール
   化合物対細胞エンベロブ無秩序化化合物の重量比は約１
   ：１から約５００　：　１の節囲内である）からなる浸
   透増大キャリヤー約０．０１〜約９９重量％ からなることを特徴とする局所投与用組成物。 ２置換プリン抗ウイルス剤が９−（２−ヒドロキシエト
   キシメチル）グアニン。２−アミノ−９−（２−ヒドロ
   キシエトキシメチル）アデニン、およびそれらの製薬上
   許容可能な塩からなる群から選択される特許請求の範囲
   第１項に記載の組成物。 ３　ジオール化合物が１，２−プロＡンジオール。 ２．２−オキシ−ビス−エタノール、およびそれらの混
   合物からなる群から選択される特許請求の範囲第２項に
   記載の組成物。 ４、細胞エンペロブ無秩序化化合物がオレイン酸。 デセン酸、ドデセン酸、テトラデセン酸、ヘキ（４） ザブセン酸、ヘプメデセン酸、エイコセン酸、Ｐコセン
   酸、オレイル了ルコール、デセニル了ルコール、ドデセ
   ニルアルコール、テトラデセニルアルコール、ヘキサデ
   セニルアルコール。 ヘプタデセニルアルコール、エイコセニル了ルコール、
   トコセニルアルコール、デカン酸メチル、ｒデカン酸メ
   チル、テトラデカン酸メチル。 デカン酸エチル、Ｐデカン酸エチル、テトラデカン酸エ
   チル、デカン酸プロピル、ｒデカン酸プロピル、テトラ
   デカン酸プロピル、デカン酸イソプロピル、ドデカン酸
   イソプロピル、テトラデカン酸イソプロピル、酢酸オク
   チル、ｉ！ｉ￥酸デシル、酢酸ドデカニル、酢酸テトラ
   デカニル。 およびそれらの混合物からなる群から選択される特許請
   求の範囲第３項に記載の組成物。 ５、ジオール化合物対細胞エンベロブ無秩序化化合物の
   比率が約１０；１から約１００　！　１である特許請求
   の範囲第４項に記載の組成物。 ６　ジオール化合物対細胞エンベロブ無秩序化化合物の
   比率が約１０：１から約関；１である特許請求の範囲第
   ５項に記載の組成物。 ７、水Ｏ％〜約１５％を更に含有する特￥−ｆ錆求の範
   囲第１項に記載の組成物。 ８、（ａ１９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グア
   二ン約０．０１〜約１０重都％。 （ｂ）　　エタノールまたは２−プロパツール０〜約７
   ０重景％。 （Ｃ３本質上 （＋１１，２−プロノξンジオール、２，２−オギシー
   ビスーエタノール、およびそれらの混合物からなる群か
   ら選択されるジオール化合物、および （Ｉｌｌ　　オレイン酸、ミリスチルアルコール。 ミリスチン酸メチル、ラウリン酸メチル。 ミリスチン酸エチル、ラウリン酸エチル。 酢酸）　ＩＪスチル、酢酸ラウリル、およびそれらの混
   合物からなる群から選択される細胞エンペロブ無秩序化
   化合物 からなる浸透増大キャリヤー約０．０１〜約９９重量％
   （−）オール化合物対細胞エンベロゾ無秩序化化合物１
   の重量比は約１；１から約５００：１の範囲内である） からなることを％徴とする局所投与用組成物。 ９、ジオール化合物対細胞エンペロブ無秩序化化合物の
   比率が約Ｈ１：　１から約１００　：　１の範囲内であ
   る！Ｉ￥−訃梢求の範囲第８項に記載の組成物。 １０水Ｏ〜約１５喧潮％を更に含有する特許請求の範囲
   第８項に計重の組成物。 １１、水約θ〜約ｌＯ重量％を更に含有する％許請求の
   範囲第１０項に記載の組成物。 １２実質上水を含まない特許請求の範囲第１項に記載の
   組成物。 １３、特１’ｆｆＭ青求の範囲第１項に記載の組成物を
   治療の必要な人間または下等動物に罹患部位で局所投与
   することによって人間または下等動物のウィルス感染を
   治療する方法。 １４、特許請求の範囲済９項に記載の組成物を治療の必
   要な人間または下等動物に罹患部位で局所投与すること
   によって人間または下等動物のウィルス感染を治療する
   方法。 １５、特許請求の範囲第１１項に記載の組成物を治療の
   必要な人間または下等動物に罹患部位で局所投与するこ
   とによって人間または下等動物のウィルス感染を治療す
   る方法。