JP2562455B2 - 改善された浸透性局所用医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、ミノキシジルのような公知のヒドロキシイ
ミノピリミジン薬剤を含有する改良された局所用組成物
に関する。他の薬学的性質の中で、ミノキシジルは硬毛
の発達を促進しかつ軟毛の変換を刺激して硬毛として発
達させる上で有効であることが開示されている。

発明の背景 脱毛（はげ）、毛の欠乏は、正常又は異常のいずれに
しても、主に人間における外面上の問題である。それは
硬毛、即ち容易に目視し得る広域にわたる有色毛の欠乏
である。しかしながら、所謂はげた人においては硬毛の
顕著な欠落があるけれども、皮膚は視覚にとらえる上で
顕微鏡検査が必要かもしれないが軟毛（細い無色の毛）
を有している。この軟毛は硬毛の前駆体であろう。

式（Ｉ）の1,2−ジヒドロ−１−ヒドロキシピリミジ
ン類は全身的に使用された場合に抗高血圧剤として有用
であることが知られている。

これらの化合物において、R₃及びR₂は水素、低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アラルキル又は低級シクロア
ルキルであるが、一緒になってR₃及びR₂はアジリジニ
ル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサ
ヒドロアゼピニル、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチ
レンイミノ、モノホリノ及び４−低級アルキルピペラジ
ニルのようなヘテロ環基であってもよく、この場合にこ
れらヘテロ環基の各々は３個以下の低級アルキル、ヒド
ロキシ又はアルコキシ置換基を有することができる。R₁
は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキ
シアルキル、低級シクロアルキル、低級アリール、低級
アラルキル、低級アルカリール、低級アルカラルキル、
低級アルコキシアラルキル又は低級ハロアラルキルであ
る。これらの化合物が局所投与された場合に、それらは
軟毛の硬毛への変換を刺激しかつ硬毛の軟毛への変質を
防止するように作用することも教示されている。要する
に、これら化合物の局所的使用は認められるほど哺乳動
物の毛の発達を増強させることが教示されている。

技術的には、様々な医薬活性剤の皮膚内への浸透性を
改善すると言われる局所用ビヒクルの開示で満たされて
いる。実際に、かかるビヒクル類の開発は薬剤の放出に
とって非常に有用な方法を提供するであろうことは十分
に認められる。特定の局所脂質細胞外被障害性化合物、
例えばオレイン酸又はラウリン酸メチルを特定のジオー
ル化合物、例えばプロピレングリコールと一緒に含有す
る二成分浸透系は、ステロイド系及び非ステロイド系の
抗炎症剤のような選択された薬剤の全身的レベルを局所
的に放出させるのに使用し得ることが教示されている。
しかしながら、これらのビヒクルはすべての薬剤の放出
性を高めことに関し等しく有効であることについては見
出されていない。

育毛促進剤用の局所用ビヒクルとして有用であるため
には、ビヒクルは４つの厳格な必要条件を満たさねばな
らない： （１）ビヒクルは皮膚を介しての薬剤の浸透を高めるこ
とができなければならない； （２）ビヒクルは美容上許容される美観性を有していな
ければならない； （３）ビヒクルは皮膚を刺激してはならない；及び （４）ビヒクルは、例えばくし又は衣類よりも頭皮又は
皮膚に対して優先的に直接的でなければならない。数種
のビヒクル類はこれらの条件のうちいくつかを満たす
が、最良のビヒクルはこれらのすべてにおいて最適であ
ろう。

式（Ｉ）のヒドロキシイミノピリミジン化合物は、従
来のビヒクルよりも一層浸透性を高めた特定のビヒクル
中にそれらを混入させることによって経皮的に効果的に
放出せしめ得ることが、ここに見出されたのである。し
かも、このビヒクルは上記４つのすべての必要条件を満
足する。したがって本発明は、ミノキシジルのような1,
2−ジヒドロ−１−ヒドロキシイミノピリミジン化合物
の哺乳動物育毛効果を高め得る美観上許容可能な局所用
ビヒクルを提供するものである。更に詳しくは、極性脂
質化合物及びジオールもしくはトリオール化合物を含有
する特定の二成分界面活性剤系は1,2−ジヒドロ−１−
ヒドロキシイミノピリミジン化合物（式（Ｉ））の局所
的放出性を堅実にかつ著しく改善し得ることが発見され
たのであった。

1969年８月12日発行のアンソニー（Anthony）らの米
国特許第3,461,461号明細書は、６−アミノ−1,2−ジヒ
ドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノピリミジン類につい
て開示し、これら化合物の抗高血圧剤としての用途に関
し記載している。哺乳動物育毛促進のためのこれら化合
物の局所投与に関しては、1979年２月13日発行のチドセ
ー（Chidsey）IIIの米国特許第4,139,619号明細書に開
示されている。標準水性溶液、軟膏及びクリーム、例れ
ばプロピレングリコール、エタノール、ｎ−メチルピロ
リドン又はペトロラタムを基剤とするこれらのものは、
局所的処方用に使用される。非常に類似した化合物群、
即ち６−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２
−イミノ−４−フェノキシピリミジン類は、1968年５月
７日発行のアンソニーらの米国特許第3,382,247号明細
書に開示されている。６−置換−４−アミノ−1,2−ジ
ヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノピリミジン類の製
造方法は、1972年２月22日発行のアンソニーの米国特許
第3,644,364号明細書に開示されている。

1978年２月24日発行のエッカー（Ecker）の米国特許
第4,070,462号明細書は、（ｉ）1,2−プロパンジオー
ル、2,3−ブタンジオール又は２−メチル−2,4−プロパ
ンジオール５〜15％；（ii）プロピレングリコールモノ
ステアリン酸エステル１〜３％；並びに（iii）100％と
するペトロラクタム及びワックスを含有する局所用ビヒ
クルについて開示している。

1980年７月23日公開の欧州特許出願第13,459号明細書
は座瘡治療用の組成物について開示している。これらの
組成物は、過酸化ベンゾイル、C₆−C₁₄一級アルコール
類並びに1,2−プロパンジオール、1,2−ブタンジオー
ル、1,3−ブタンジオール及び2,3−ブタンジオールから
選択されるジオールを含有する。

1982年１月13日公開の欧州特許出願第43,738号明細書
は局所用組成物について記載している。開示された組成
物は、選択されたジオール類と一緒に一級アルコール類
又は各種のカルボキシレート化合物を用いた親油性の薬
理活性化合物の効果的放出用として適している。

1983年12月７日公開の欧州特許出願第95,813号明細書
は、６−及び2,6−置換プリン類の９−ヒドロキシエト
キシメチル（及び関連）誘導体の浸透性を補助するため
にジオール及び細胞外被障害性化合物を用いた二成分浸
透系について開示している。これらのプリン化合物はウ
イルス感染、特にヘルペスの治療に有効であると報告さ
れており、非経口的、経口的又は局所的に投与すること
ができる。９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グア
ニンは特に好ましい活性剤として開示されている。

1985年11月12日発行のクーパー（Cooper）らの米国特
許第4,552,872号明細書はコルチステロイド類、並びに
選択されたジオール類及び細胞外被障害性化合物からな
る皮膚浸透性増強ビヒクルを含有した局所用医薬組成物
について開示している。これらの組成物は局所投与によ
って全身的活性量のコルチステロイド類を与えることが
記載されている。同様の開示は1984年12月27日公開の欧
州特許出願第129,283号明細書に示されている。

1985年12月10日発行のクーパーの米国特許第4,557,93
4号明細書は、いずれかの広範囲の医薬活性剤をジオー
ル化合物及び１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オ
ンとともに含有する局所塗布用医薬組成物について開示
している。1984年12月27日公開の欧州特許第129,284号
明細書についても参照。1985年８月27日発行のクーパー
の米国特許第4,537,776号明細書は、いずれかの広範囲
の医薬活性剤をＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリド
ンとともに含有する局所塗布用医薬組成物について開示
している。同様の開示は1984年12月27日公開の欧州特許
出願第129,285号明細書で示されている。

1986年２月18日公開の欧州特許出願第171,742号明細
書は、ユーザーに全身的活性量のオピオイド類を与える
局所用組成物について開示している。浸透性増強局所用
ビヒクルは、少なくとも１種の炭素原子８〜15個の飽和
脂肪酸もしくは脂肪アルコール又は炭素原子８〜18個の
不飽和脂肪アルコールもしくは脂肪酸、及びプロピレン
グリコールのような医学的担体を含有する。

1,2−プロパンジオール（“プロピレングリコー
ル”）及びC₁₀−C₁₄アルコール類は、化粧品及び医薬の
処方剤中で別々に使用されてきた。特に、プロピレング
リコールは、文献中のいくつかの論文において、コルチ
ステロイド類のような一定の薬理活性剤の浸透性を高め
るものとして記載されていた。ロスオールド・ジェイ
ら、“軟膏からのコルチステロイド類のイン・ビトロ放
出及びイン・ビボ吸収に関する処方効果”、メド・ノブ
スク・ファブム・セルスク、第44巻、第21−45項、1982
年〔Rosuold,J.,et al.,“Effect of Formulation on I
n Vitro Release and In Vivo Absorption of Corticos
teroids from Ointments"Medd.Novsk Favm Selsk,44,21
−45（1982）〕参照；更には、アンジョー・デー・エム
ら、“人間における経皮的浸透性の予測方法”、ステロ
イド類の経皮的吸収、第31−51頁、アカデミック・プレ
ス、ニューヨーク、ニューヨーク州、1980年〔Anjo,D.
M.,et al.,“Methods for Predicting Percutaneous Pe
netration in Man",Percutaneous Absorption of Stero
ids,pp31−51,Academic Press,New York,Now York（19
80）〕参照。

1970年10月20日のコックス（Cox）らの米国特許第3,5
35,422号明細書は、C₄−C₂₀脂肪族アルコール類、C₂−C
₃グリコール類、C₁₂−C₂₀脂肪族類、それらのエステル
類及びそれらの混合物から選択される有機皮膚軟化剤を
含有した安定な過酸化ベンゾイル組成物に関する。

1978年１月24日発行のエッカー（Ecker）の米国特許
第4,070,462号明細書は、プロピレングリコール６％及
びプロピレングリコールモノステアリン酸エステル１％
を含有する局所用ステロイド組成物について開示してい
る。

1980年２月19日発行のシポス（Sipos）のカナダ特許
第1,072,009号明細書は、C₅−C₁₀直鎖状アルコール類又
は最長類がC₅−C₁₀のC₁₇分岐鎖状アルコール類を含有し
た局所用抗菌剤組成物について開示している。

ケミカルアブストラクト、第92巻、第153頁、18j〔C
A,92,153 181j〕は、プロピレングリコール10％及びイ
ソプロパノールアミン1,1％含有のインドメタシン軟膏
について開示している。

ビー・アイドソン、コスメティクス・アンド・トレイ
トリーズ、第95巻、第59頁、1980年〔B,Idson,Cosmetic
s＆Toiletries,95,59（1980）〕は、薬剤浸透性、ひい
ては大半の場合において有効性に影響を与えるファクタ
ーは複雑であると述べている。彼は、ある薬剤について
理想的な浸透性を与えるビヒクルは他の薬剤にとって不
十分であることを観察している。著者は、予測は簡単で
はなく、しかも製品の適合性は人間での試験により評価
されねばならない、と結論している。

1981年11月10日発行のルイーダーズ（Luedders）の米
国特許第4,299,826号明細書は、エリスロマイシン誘導
体用の浸透性増強剤としてアルコールと一緒にセバシン
酸ジイソプロピルを含有する について開示している。

発明の要約 本発明は、人間及び動物の育毛を刺激するための改善
された局所用組成物及び方法に関する。本発明は、極性
脂質化合物及び小極性溶媒（ジオール又はトリオール化
合物）の十分に定義された二成分混合物と一緒における
特定のヒドロキシイミノピリミジン化合物の使用に基づ
いている。

本発明の組成物は、C₁₆モノ不飽和アルコール類、C₁₆
分岐鎖状飽和アルコール類並びにC₁₈モノ不飽和及び分
岐鎖状飽和アルコール類、例えばオレイルアルコール又
はイソセチルアルコールから選択される極性脂質化合物
とともにプロピレングリコール等のC₃−C₄ジオール又は
1,2,6−ヘキサントリオール等のC₃−C₆トリオールを含
有する浸透性増強ビヒクルと一緒に、下記定義の特定の
ヒドロキシイミノピリミジン化合物の安全有効量を含有
する。このビヒクルは飽和直鎖状C₄、C₆及びC₁₈−C₂₀一
級アルコール類、並びにC₄−C₂₀モノ−又はジカルボン
酸類を実質上含有しないことが好ましい。広範囲の極性
脂質化合物を含有する局所用ビヒクルは公知であるが、
改善された皮膚浸透性、無皮膚刺激性、許容される美観
性及び頭皮／皮膚直接性を示すビヒクルがヒドロキシイ
ミノピリミジン化合物用として処方し得るのは、これら
の特に定義されたC₁₆又はC₁₈アルコール類を使用した場
合だけである。

本発明は、人間又はより下等の動物に安全有効量の組
成物を局所投与することからなる、人間又は動物におけ
る育毛刺激方法にも関する。組成物はかかる治療が必要
な箇所で塗布される。

発明の具体的な説明 本明細書に用いられる“局所投与”とは、外部の皮膚
（膜表皮組織）又は毛上に直接塗るか又は拡散させるこ
とを意味する。

本明細書で用いられる“安全性有効量”とは、いかな
る医学的治療においても妥当な効果／危険比で望ましい
育毛刺激効果を与える組成物の十分量を意味する。正常
な医学的判断の範囲内において、使用され薬学的活性剤
の量は、治療すべく具体的症状、症状の重篤度、症状の
原因、治療期間、使用される具体的活性化合物、その濃
度、使用される具体的ビヒクル、患者の一般的健康度、
患者に投与される他の薬剤、及び患者又はかかりつけの
医者の具体的知識及び専門技術に属する他の同様のファ
クターによって変動する。

本明細書で用いられる“毒物学上許容される”又は
“薬学上許容される”とは、用語が示す薬物、薬剤又は
不活性成分が、人間及びより下等の動物の組織と接触し
た場合に毒性、刺激、アレルギー反応等を起こさずに妥
当な効果／危険比で使用することに適していることを意
味する。

本明細書で用いられる“含有する”という語は、不可
欠な二成分浸透性増強ビヒクル及び薬学的活性剤が本明
細書に開示の方法で使用される限りにおいて、他の様々
な相溶性薬物及び薬剤、並びに不活性成分、閉塞性薬剤
及び化粧用ビヒクルが本発明の組成物及び方法で一緒に
使用されることを意味する。“含有する”という語はし
たがって、本明細書記載の方法での必須成分の使用を特
徴とするより制限的な用語“からなる”及び“から実質
上なる”を包含している。

本明細書で用いられる“塗布箇所”とは、育毛刺激が
望まれる局所部領域を意味する。人間の場合、塗布箇所
は、例えば、頭部、陰部領域、上唇、まゆ及びまぶたで
ある。毛皮用に飼育される動物（例えばミンク）の場合
では、塗布箇所は商業的理由から毛皮全体を改善する上
では体表面全体にわたる。本発明は、動物における外面
的理由のためにも、例えば疥癬又は他の疾患により毛欠
損部位をもつ犬又は猫の皮膚への適用のためにも利用す
ることができる。

本明細書で用いられる“浸透性増強”とは、本発明の
二成分系浸透増強担体が、同等の化学ポテンシャルで他
の組成物と比較した場合に、含有せしめられる６−アミ
ノ−1,3−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノピリ
ミジン化合物の著しい経表皮的又は経皮的放出性を示す
ことを意味する。この後者の面は重要であるが、その理
由は異なるビヒクル中における薬剤の溶解性の変動がそ
れらの皮膚を介する輸送性に必ず影響を及ぼすからであ
る。したがって、例えば、薬剤がビヒクルＡに24％まで
かつビニクルＢに４％まで溶解し、組成物が同等の化学
ポテンシャルではなく同等の％濃度で比較された場合に
は、低溶解性の担体は高溶解性のビヒクルよりも輸送性
の面で６倍の誤った差違を示すであろう。浸透性増強率
を評価するために同等の化学ポテンシャルを確保する最
も簡単な方法は、各種ビヒクル中において薬理活性剤の
飽和溶液又は等飽和度溶度を使用することである。飽和
溶液はビヒクルの皮膚浸透効率を比較するために使用さ
れるが、本発明の組成物はヒドロキシイミノピリミジン
成分で飽和されるように処方される必要性はないことが
強調されるべきである。

本明細書で用いられる“実質上含有しない”とは、本
発明の浸透性増強組成物及び担体がかかる用語で記載さ
れるいかなる単独もしくは特定の化合物又は化合物群を
約3.5％未満、好ましくは約１％未満、最も好ましくは
約0.5％未満でしか含有しないことを意味する。

本明細書で用いられるすべての％は、他に指示のない
限り重量％である。

本発明の組成物は、少なくとも、下記のような、ヒド
ロキシイミノピリミジン化合物、ジオールもしくはトリ
オール化合物（小極性溶媒）及びC₁₆もしくはC₁₈アルコ
ール化合物（極性脂質）を要する。本発明の組成物は、
皮膚刺激性を減少させ又はその外面的魅力及び許容性を
高める任意的な慣用的成分、即ち増粘剤、顔料等を更に
含有することもできる。好ましくは、本組成物は浸透阻
害性の直鎖状C₄、C₆もしくはC₁₈−C₂₀飽和一級アルコー
ル類及びC₄−C₂₀モノ−もしくはジカルボン酸類を実質
上含有しない。

本発明の薬学的活性成分をなすヒドロキシイミノピリ
ミジン化合物は、局所適用された場合に哺乳動物の育毛
を刺激するものとして当該技術分野では知られている。
これらの化合物は６−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−ヒ
ドロキシ−２−イミノピリミジン類であって、下記式： （上記式中、R₃及びR₂は水素、低級アルキル、低級アル
ケニル、低級アラルキル又は低級シクロアルキルから選
択される）を有する。R₃及びR₂は一緒になって、アジリ
ジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ヘ
キサヒドロアゼピニル、ヘプタメチレンイミノ、オクタ
メチレンイミノ、モルホリノ又は４−低級アルキルピペ
ラジニルから選択されるヘテロ環部分を形成することも
でき、これら各々のヘテロ環部分は炭素原子上の置換基
として０〜３個の低級アルキル基、ヒドロキシ又はアル
コキシを結合している。R₁は水素、低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルコキシアルキル、低級シクロアル
キル、低級アリール、低級アラルキル、低級アルカリー
ル、低級アルカラルキル、低級アルコキシアラルキル、
低級ハロアラルキル及びこれら化合物の薬学上許容され
る酸付加塩類から選択することができる。

本発明における使用にとって特に好ましい化合物は、
遊離塩基又は塩酸塩の形の６−アミノ−1,2−ジヒドロ
−１−ヒドロキシ−２−イミノ−４−ピペリジノピリミ
ジンである。この化合物（II）は商品名ミノキシジル
（Minoxidil^R）と同一物であって、アップジョン社（Up
john Company）、カラマズー、ミシガン州から十分に処
方された錠剤ロニテン（Loniten^R）として市販されてい
る。この化合物の適切な酸塩類の例としては、リン酸、
酢酸、クエン酸又は乳酸の塩類がある。

本発明で使用されるヒドロキシイミノピリミジン化合
物及びこれら化合物の合成方法については、下記発行米
国特許明細書において詳細に記載されており、これらの
すべては参考のため本明細書中に包含される;1969年８
月12日発行のアンソニーらの米国特許第3,461,461号;19
68年５月７日発行のアンソニーらの米国特許第3,382,24
7号;1972年２月22日発行のアンソニーの米国特許第3,64
4,364号；及び、1979年２月13日発行のチドセーIIIの米
国特許第4,139,619号。

本発明の組成物は安全有効量のヒドロキシイミノピリ
ミジン活性成分を含有しており、好ましくは組成物は約
0.01％〜約10％、更に好ましくは約0.25％〜約５％、最
も好ましくは約１％の上記成分を含有する。勿論、活性
成分量は、治療すべき症状の性質及び原因、塗布される
表面積、選択される具体的ビヒクル、並びに塗布方法に
よって変動する。

ビヒクル 本発明のビヒクルはヒドロキシイミノピリミジン活性
成分の皮膚浸透性を有意に高める。それらは、少なくと
も極性脂質化合物とともにジオール又はトリオール（小
極性溶媒）を含有する。

本発明の組成物及び方法において使用されるC₃−C₄ジ
オールとしては、1,2−プロパンジオール、1,3−プロパ
ンジオール、1,2−ブタンジオール、1,3−ブタンジオー
ル、1,4−ブタンジオール又はこれらジオール化合物の
混合物がある。1,2−プロパンジオール及び1,2−ブタン
ジオールが好ましいジオール化合物である。1,2−プロ
パンジオールは特に好ましい化合物であって、好ましく
は全組成物中少なくとも約7.5％の量で使用される。本
発明で使用されるC₃−C₆トリオール化合物としては、例
えばグリセロール、1,2,6−ヘキサントリオール、1,2,5
−ペンタントリオール、1,2,4−ブタントリオール、1,
2,5−ヘキサントリオール又はトリオール化合物の混合
物がある。好ましいトリオール類はグリセロール及び1,
2,6−ヘキサントリオールである。ジオール及びトリオ
ール化合物の混合物も使用し得る。

本発明の組成物及び方法において使用される極性脂質
化合物としては、C₁₆もしくはC₁₈モノ不飽和又は分岐鎖
状飽和アルコール類がある。これら化合物の例として
は、Δ⁹C₁₈:1オレイルアルコール、Δ⁹C₁₆:1パルミトレ
イルアルコール、Δ⁹C₁₄:1ミリストレイルアルコール、
C₁₄:0ミリスチルアルコール、Δ⁹C₁₈:1エライジルアル
コール、Δ¹¹C₁₈:1バクセニルアルコール（シス又はト
ランス）、Δ⁶C₁₈:1ペトロセリニルアルコール、Δ
⁶C₁₈:1ペトロセライジルアルコール及びそれらの混合物
がある。好ましい極性脂質化合物としては、オレイルア
ルコール、イソセチルアルコール及びそれらの混合物が
ある。

他の極性脂質（細胞外被障害性）化合物、例えばオレ
イン酸、ラウリン酸メチル、モノオレイン及びミリスチ
ルアルコールは特定の局所用ビヒクル中での使用を目的
として開示されてきたが、育毛刺激用のヒドロキシイミ
ノピリミジン処方剤においては、活性剤の皮膚浸透性を
高め、皮膚を刺激せず、美観上許容されかつ皮膚及び頭
皮に直接性である組成物を得るために、極性脂質化合物
として特定の上記アルコール類を使用することが必要で
ある。このことは、本発明の好ましい成分たるオレイル
アルコールが局所塗布時に皮膚に刺激を与えるとして当
該技術分野において開示されてきたところから、特に驚
きに値する。オレイルアルコールが本発明において使用
される場合、それは全組成物中少なくとも約0.25％の量
で使用されるべきである。

ジオール／トリオール化合物：極性脂質化合物の重量
比約1:1〜約500:1のいずれかの上記ジオール又はトリオ
ール化合物と極性脂質化合物との二成分系混合物は、本
明細書記載のヒドロキシイミノピリミジン化合物の浸透
性を有意に高める。ジオール／トリオール化合物：極性
脂質化合物の比約5:1〜約100:1が好ましく、浸透成分は
最も好ましくは約10:1〜約100:1の比で存在する。極め
て好ましい態様では、浸透成分は約15:1〜約50:1の比で
存在する。

本発明の組成物は、典型的には、上記比のジオールも
しくはトリオール化合物及び極性脂質化合物の浸透性増
強二成分系混合物を約５〜約99.9重量％、好ましくは約
10〜約99.5重量％含有する。

上記優先順位は、浸透性を増大する場合のみ妥当す
る。特定の局所用処方剤では、しかしながら、美観上及
び美容上の特質が同等又は最高に重要である。したがっ
て、上記以外の範囲が好ましいことになる。一般に、重
量：重量比約1:1〜約10:1の組成物は、約10〜１〜約50:
1の重量比で同一成分を用いた系と同様の浸透性増強を
示すことはない。しかしながら、このような比（1:1〜1
0:1）はより優れた美観性を示すことから、特定のビヒ
クル又は系にとって好ましい。通常最大の浸透性を示し
はしないものの、かかる美観的に好ましい組成物は、そ
れにもかかわらず、慣用的な又は技術的に開示されたビ
ヒクル又は系と比較した場合に、著しく高い浸透性を示
すことに留意すべきである。全組成物中約20％〜約45％
の量で二成分系混合物を含有しかつ重量比約4:1〜約6:1
のジオール／トリオール：極性脂質化合物を用いた組成
物は、美容的許容性と増強された浸透性の優れた妥当性
又はバランスを示し、したがって好ましい。

任意的成分 上記成分に加え、本発明の組成物は美容上許容される
溶媒を場合により含有していてもよい。溶媒は、使用さ
れたとしても、二成分混合系の浸透作用を有意に阻害す
ることはなく、望ましくは急速かつ完全に蒸発して、適
用部位に組成物の活性成分のみを残留させるべきであ
る。好ましい溶媒としては、エタノール及びイソプロパ
ノールがある。

水は本発明の組成物において溶媒又は成分として使用
することができる。しかしながら、これら組成物に単に
水を加えたのでは、一部又は全部の浸透性増強化合物を
析出させてしまうおそれがある。本発明の組成物処方に
おいて、このような作用は系の全体的有効性を有意に減
少させる。これを防止するためには、ヒドロキシイミノ
ピリミジン活性剤は本発明の組成物に溶解し得ることが
重要である。これを達成する１つの方法は、エマルジョ
ン又はゲル処方とすることである。乳化剤又はゲル化剤
がこれを達成するために使用し得る。

このような溶媒、即ち水、エタノール又は２−プロパ
ノール（イソプロパノール；イソプロピルアルコール）
は全組成物中０〜約90重量％を占める。エタノール及び
２−プロパノールは好ましくは０〜約85％の量で存在す
る。

しかしながら、下記の特定の溶媒、共溶媒、賦形剤及
び脂質物質は本発明の実施に際して回避することが好ま
しい。このような化合物は二成分系中の極性脂質の溶解
度を、それらがもはや角質層に侵入し得なくなるよう
に、固定又は変化させることが知られている。この浸透
性阻害は、皮膚のバリアー機能を変化させるために必要
な角質層の脂質の破壊又は異常を防止する。これら化合
物のうち数種のものは、表面貯留剤としても作用し、皮
膚を介するとヒドロキシイミノピリミジン活性剤の浸透
を阻害する。例えば、慣用的皮膜形成剤たるジメチルイ
ソソルビドが本発明において使用されたならば、活性剤
（例えばミノキシジル）の浸透性は阻害される。したが
って、かかる化合物は本発明の組成物を処方するに際し
て回避することが好ましい。使用するのであれば、かか
る化合物は一般にできるだけ控えめに技術上確立された
レベルよりもはるかに少量で使用されるべきである。

例えば、液体ペトロラタム（鉱油、液体パラフィン、
パラフィン油）、白色ペトロラタム、黄色ペトロラタ
ム、パラフィン、微結晶ロウ及びセレシンのような炭化
水素類はすべて、局所用医薬処方剤において疎水性ビヒ
クル又は構造マトリックス形成剤として使用されること
が一般に知られている。しかしながら、これら賦形剤の
すべては本発明の浸透性増強能を有意に阻害し得る。一
定量のこのような成分であれば他に特に有効性のある系
において許容し得るが、本発明の好ましい態様にあって
はかかる成分は約10％未満、好ましくは約５％未満に制
限される。

一定の直鎖状飽和C₄、C₆及びC₁₈−C₂₀n−脂肪アルコ
ール類も避けるべきである。ステアリルアルコールは局
所用処方剤における慣用的成分である。しかしながら、
このアルコールは本ビヒクルの浸透性増強を有意に阻害
し得る。このアルコール及びC₁₈飽和ｎ−アルコール
は、本発明の系の浸透性増強能を阻害し易い。したがっ
て、好ましい態様では、本発明の組成物はかかる化合物
を実質上含有せず、即ちいかなる特定の化合物も全組成
物中約3.5重量％未満、更に好ましくは約１重量％未満
の量で存在すべきである。特に好ましい態様において
は、本発明の組成物は上記アルコール群のいかなるもの
に関しても約0.5％未満でしか含有しない。

特定の脂肪酸類も本発明の組成物による浸透を著しく
阻害し得る。これらの酸類としては直鎖状C₄−C₂₀飽和
モノカルボン酸及びジカルボン酸がある。オクタン酸及
びデカン酸は本発明の系のビヒクルにとって特に有害で
ある。好ましい態様において、本発明の組成物はこれら
の酸類を実質上含有せず、即ちC₄−C₂₀飽和モノカルボ
ン酸及びジカルボン酸のいかなる特定のものに関しても
全組成物中約3.5重量％未満、更に好ましくは上記酸類
を約１％未満でしか含有しない。特に好ましい態様にお
いては、本発明の組成物は上記酸類のうちいかなる特定
のものに関しても約0.5％未満でしか含有しない。

本発明の組成物は、医薬組成物中に通常存在する上記
列挙外の相容性補助成分を技術上確立された使用レベル
で更に含有してもよい。したがって、例えば、組成物は
コンビネーション療法用に更に相容性薬学的活性剤を含
有しもよいし、又は本発明の様々な投与形を物理的に処
方する上で使用される物質、例えば賦形剤、色素、香
料、芳香剤、保存剤、酸化防止剤、不透明剤、増粘剤及
び安定剤を含有してもよい。このような物質は、添加さ
れた場合に、それらがこれら組成物の浸透性増強を過度
に阻害しないように選択されるべきである。例えば、ジ
メチルイソソルビドの含有は活性剤の浸透性を阻害しが
ちであるが、一方キサンタンガムの含有はそのようなこ
とがない。美容上の許容性を改善するためのこのような
処方上の変更は美容及び皮膚科の技術分野における当業
者にとって適切であるが、それ自体は本発明の一部をな
すものではない。

本発明の組成物は、必須成分たるヒドロキシイミノピ
リミジン化合物、ジオールもしくはトリオール化合物及
び極性脂質化合物が上記範囲内で存在しかつ上記浸透阻
害成分が最小量とされる限りにおいて、著しい変更を加
え得ることは、前述から明らかである。したがって、ゲ
ル、ローション、塗剤、軟膏及び溶液に加え、本発明の
組成物はシャンプー、エアゾールスプレー、非エアゾー
ルスプレー又はムースのように処方することができる。

使用方法 本発明が人間及びより下等の動物における育毛刺激方
法を提供することは評価される。更に、本発明の組成物
は脱毛を防止するため発毛領域に塗布することができ
る。本発明は、適用部位で皮膚を刺激することなく、美
観上許容される皮膚直接性組成物中の本明細書に記載の
ヒドロキシイミノピリミジン活性剤の局所適用を有意に
改善する。

本発明の実施による局所治療法は、本発明の組成物を
直接皮膚に、即ち適用箇所に、通常一日に１〜６回塗布
することからなる。適用割合及び治療期間は当然のこと
ながら多くファクターに依存する。局所治療のための典
型的な安全有効使用量割合は、１回の適用につき皮膚1c
m²当たり全局所用組成物約1mg〜約10mgである。当業者
であれば、この適用割合は、望みの効果、治療すべき症
状及びその原因、その経過及び応答、関係する面積、治
療すべき症状の重篤度及び性質、使用される活性剤及び
／又は担体の正確な実体、浸透阻害性の溶媒、共溶媒、
賦形剤及び脂質の存否、患者の身体的状態、実施中の併
用療法、使用される活性剤又は担体の濃度、並びに正常
な医学的判断の範囲内に属する患者及び／又は医者の具
体的知識に関する他のファクターにより変動することを
認識するであろう。一般に、本発明の組成物は、合計で
約2.5mg〜約100mgのヒドロキシイミノピリミジン活性剤
が毎日塗布されるように使用される。

組成物は24時間毎に１回〜１時間毎に１回塗布するこ
とができる。４時間毎〜12時間毎の塗布間隔が好まし
い。12時間毎に塗布する治療法は特に好ましいが、その
理由は１回に塗布される活性剤の量を最小にし、しかも
頻繁な塗布という不便さを緩和するからである。しかし
ながら、安全有効量のヒドロキシイミノピリミジン活性
剤を問題の部位に到達させ得るいかなる治療法も、本発
明の組成物を使用して実施することができる。

下記の限定的ではない例は本発明の組成物を説明して
いる。それらはすべての成分を完全に混合することによ
り慣用的にて処方される。

例１−Ａ 組成物Ｉ ６−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２イミ
ノピリミジン、遊離塩基 5.0％ プロピレングリコール（1,2−プロパンジオール） 91.0
％ オレイルアルコール 4.0％ 組成物II ６−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イ
ミノピリミジン、塩酸塩 1.0％ プロピレングリコール（1,2−プロパンジオール） 94.0
％ オレイルアルコール 5.0％ 組成物III ６−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イ
ミノピリミジン、遊離塩基 1.0％ プロピレングリコール（1,2−プロパンジオール） 30.0
％ パルミトレイルアルコール 0.5％ エタノール 50.0％ 水 18.5％ 組成物IV ６−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イ
ミノピリミジン、遊離塩基 5.0％ プロピレングリコール（1,2−プロパンジオール） 30.0
％ イソセチルアルコール 1.0％ エタノール 50.0％ 水 14.0％ 組成物Ｖ ６−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イ
ミノピリミジン、遊離塩基 0.5％ プロピレングリコール（1,2−プロパンジオール） 97.5
％ オレイルアルコール 2.0％ 組成物VI ６−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イ
ミノピリミジン、遊離塩基 6.0％ 1.2−ブタンジオール 90.0％ イソセチルアルコール 4.0％ 組成物VII ６−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イ
ミノピリミジン、遊離塩基 0.5％ 1,3−ブタンジオール 97.5％ オレイルアルコール 2.0％ 組成物VIII ６−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イ
ミノピリミジン、遊離塩基 0.25％ 1,2−ブタンジオール 97.75％ ミリストレイルアルコール 2.0％ 組成物IX ６−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イ
ミノピリミジン、遊離塩基 2.0％ 1,3−ブタンジオール 93.0％ イソセチルアルコール 5.0％ 組成物Ｘ ６−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イ
ミノピリミジン、遊離塩基 2.0％ グリセロール 93.0％ オレイルアルコール 5.0％ 組成物XI ６−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イ
ミノピリミジン、遊離塩基 5.0％ 1.2−ブタンジオール 92.0％ オレイルアルコール 1.5％ イソセチルアルコール 1.5％ 組成物XII ６−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イ
ミノピリミジン、クエン酸塩 1.0％ プロピレングリコール（1,2−プロパンジオール） 94.0
％ イソセチルアルコール 5.0％ 組成物XIII ６−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イ
ミノピリミジン、乳酸塩 5.0％ プロピレングリコール（1,2−プロパンジオール） 91.0
％ バクセニルアルコール 4.0％ 組成物XIV ６−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イ
ミノピリミジン、遊離塩基 12.0％ 1,2,6−ヘキサトリオール 54.0％ オレイルアルコール 4.0％ エタノール 30.0％ 組成物XV ６−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イ
ミノピリミジン、遊離塩基 8.0％ 1,3−ブタンジオール 55.0％ オレイルアルコール 1.0％ イソプロパノール 36.0％ 下記の限定的でない例は、本発明の組成物及び方法を
説明している。

例１−Ｂ 組成物Ｉは、硬毛の育生を刺激するために、１日３回
皮膚cm²当たり組成物5mgの割合ではげた人間の頭皮に塗
布される。実質上同様の結果は、組成物が上記組成物I
I、III、IV又はＶで代替された場合にも得られる。

浸透性試験 浸透性試験では、本発明の組成物及び方法における浸
透性増強能を証明する。これらの試験は、必須極性脂質
化合物の非存在下で処方されたプロピレングリコール又
はプロピレングリコール含有ビヒクルと比較した場合、
並びに当該技術分野で公知の他の局所用ビヒクルと比較
した場合に、本出願に記載のヒドロキシイミノピリミジ
ン化合物の浸透性を高めるような本発明の組成物の能力
を明らかにする。

下記浸透性試験は記載の如き方法で行なわれた。操作
法は参考のため本明細書に包含されるメリット及びクー
パー、ジャーナル・オブ・コントロールド・リリース、
第２巻、第161−162頁、1984年〔Merritt and Cooper,J
ournal of Controlled Release,２:161−162（1984）〕
に記載されている。人間の皮膚（解剖により採取された
熱分離もしくは皮膚採取具による腹部表皮、又は切除し
た十分な厚さの無毛マウスの皮膚）は、新型フランズ
（Franz）拡散装置において、下部のキャップの付いた
レセプター区画と上部の開口ドナー区画との間の水平位
置に置く（実験は閉鎖された上部室で行なってもよ
い）。正常な塩溶液を皮膚の皮下側と接するレセプター
区画に加える。試験組成物（慣用的方法で完全に混合す
ることにより、下記処方で担体に加えられた活性剤の溶
液からなる）を、皮膚の表皮側と接するドナー区画に指
示された量で加える。

レセプター溶液を一定温度の約37℃に保つ。適切な又
は所望の間隔で（下記例には時間表示がある）、レセプ
ター区画の拡散物をサイドアーム（sidearm）で回収す
る。拡散物中の薬剤活性レベルを標準分析法により測定
する。各々の試験は別々の皮膚試料で行なう。

下記実験は人間の皮膚を用いて行なった。20μの投
与量（ミノキシジル7000μg/cm²）を０及び24時間目に
与えた。適用されたミノキシジル濃度は70g/で、セル
面積は0.2cm²であった。８回の同一試験を各被験処方剤
毎に繰返した。平均値は下記表に示されている。

上記実験操作により、本発明の数類の組成物の皮膚浸
透能を測定した。コントロール組成物はミノキシジル１
％、並びにプロピレングリコール15％、エタノール65％
及び水20％からなるビヒクルを含有していた。この組成
物は従来開示された典型的ミノキシジル組成物（例えば
米国特許第4,139,619号明細書）である。本発明の組成
物は、次いで、それが0.5％、1.0％、2.5％、5.0％又は
10.0％のビヒクル成分を含有するように、オレイルアル
コール又はイソセチルアルコールを加えることにより調
製した。５つの同一調製物を１処方につき試験した。24
時間にわたる活性成分の累積的浸透量は下記表に示され
ている。

これらのデータは、従来開示された典型的ミノキシジ
ル処方剤と比較した場合に、本発明の組成物にあっては
明確な皮膚浸透効果があることを証明している。

上記実験操作により、本発明の数種のトリオール含有
組成物の皮膚浸透能を測定した。被験処方剤は、下記の
浸透結果とともに最初の表に掲載されている。５つの同
一調製物を１処方につき試験した。

例 II 下記組成物は慣用的手段により処方した。組成物１〜
３はローションとして処方し、組成物４〜６はムース製
品として処方した。ミノキシジル活性剤の（24時間にわ
たる累積的）皮膚浸透性を上記方法により測定した。５
つの同一調製物を１処方につき行ない、平均値を示す。

実質上同様の結果は、上記組成物中のオレイルアルコ
ールが全部もしくは一部イソセチルアルコールで代替さ
れた場合、又はプロピレングリコールが全部もしくは一
部1,3−プロパンジオール、1,2−ブタンジオール、1,3
−ブタンジオール、1,4−ブタンジオール、グリセロー
ル、1,2,6−ヘキサントリオールもしくはそれらの混合
物で代替した場合に得られる。

例 III 下記シャンプー組成物は慣用的手段により処方する。

成分 ％w/w ６−アミノ−1,2−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イ
ミノピリミジン、遊離塩基 1.0 オレイルアルコール 0.5 プロピレングリコール 15.0 亜鉛ピリチオン 4.0 アルミニウムラウリル硫酸 30.0 アンモニウムAE₃硫酸 30.0 アンモニウムキシレンスルホン酸 4.5 ココナツモノエタノールアミド 4.0 エチレングリコールジステアリン酸 3.0 芳香剤、色素、保存剤及び他の微量成分 1.0 水 残部全100 上記組成物は硬毛の育生を刺激するためにシャンプー
として１日１回（10g/投与）頭皮上に使用する。

実質上同様の結果は、上記組成物中のオレイルアルコ
ールが全部もしくは一部イソセチルアルコールで代替さ
れた場合、又はプロピレングリコールが全部又は一部1,
3−プロパンジオール、1,2−ブタンジオール、1,3−ブ
タンジオール、1,4−ブタンジオール、グリセロール、
1,2,6−ヘキサントリオール又はそれらの混合物で代替
された場合に得られる。

フロントページの続き (72)発明者 ロナルド、リー、スミス アメリカ合衆国オハイオ州、ウェスト、 チェスター、デボンウッド、ドライブ、 7588 (72)発明者 ウィリアム、アール、スナイダー アメリカ合衆国オハイオ州、シンシナ チ、メンズ、レーン、6772

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（ａ）下記式のヒドロキシイミノピリミジ
   ン化合物： 〔上記式中、R₂及びR₃は水素、低級アルキル、低級アル
   ケニル、低級アラルキル及び低級シクロアルキルから選
   択されるが、一緒になってR₂及びR₃はアジリジニル、ア
   ゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサヒドロ
   アゼピニル、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレンイ
   ミノ、モルホリノ及び４−低級アルキルピペラジニルか
   ら選択されるヘテロ環部分であってもよく（上記ヘテロ
   環部分の各々は炭素原子上に置換基として０〜３個の低
   級アルキル基、ヒドロキシ又はアルコキシを結合してい
   る）、上記式中、R₁は水素、低級アルキル、低級アルケ
   ニル、低級アルコキシアルキル、低級シクロアルキル、
   低級アリール、低級アラルキル、低級アルカリール、低
   級アルカラルキル、低級アルコキシアラルキル及び低級
   ハロアラルキルから選択される〕 及びその薬学上許容される酸付加塩の安全有効量； （ｂ） 水、エタノール又は２−プロパノールから選択
   される溶媒０〜90重量％；並びに （ｃ）（ｉ） 1,2−プロパンジオール、1,2−ブタンジ
   オール、1,3−ブタンジオール、2,3−ブタンジオール、
   C₃−C₆トリオール類又はそれらの混合物から選択される
   小極性溶媒、及び （ii） C₁₆モノ不飽和アルコール類、C₁₆分岐鎖状飽和
   アルコール類、C₁₈モノ不飽和アルコール類、C₁₈分岐鎖
   状アルコール類及びそれらの混合物から選択される極性
   脂質化合物 から実質上なる浸透性増強担体５〜99.9重量％（但し、
   上記小極性溶媒及び上記極性脂質化合物は、1:1〜500:1
   のジオール／トルオール化合物：極性脂質化合物の重量
   比で存在する）； を含有することを特徴とする局所塗布用浸透性増強医薬
   組成物。
2. 【請求項２】小極性溶媒が1,2−プロパンジオール、1,2
   −ブタンジオール、1,3−ブタンジオール、2,3−ブタン
   ジオール又はそれらの混合物から選択される、特許請求
   の範囲第１項記載の組成物。
3. 【請求項３】0.01〜10重量％のヒドロキシイミノピリミ
   ジン成分を含有する、特許請求の範囲第１又は２項記載
   の組成物。
4. 【請求項４】ヒドロキシイミノピリミジン成分が６−ア
   ミノ−1,2−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノピ
   リミジン及びその薬学上許容される酸付加塩から選択さ
   れる、特許請求の範囲第１〜３項のいずれか一項に記載
   の組成物。
5. 【請求項５】小極性溶媒：極性脂質化合物の重量比が5:
   1〜100:1である、特許請求の範囲第１〜４項のいずれか
   一項に記載の組成物。
6. 【請求項６】極性脂質化合物がオレイルアルコール、イ
   ソセチルアルコール及びそれらの混合物から選択され
   る、特許請求の範囲第１〜５項のいずれか一項に記載の
   組成物。
7. 【請求項７】小極性溶媒化合物が1,2−プロパンジオー
   ル、1,2−ブタンジオール及びそれらの混合物から選択
   される、特許請求の範囲第１〜６項のいずれか一項に記
   載の組成物。
8. 【請求項８】（ａ） ６−アミノ−1,2−ジヒドロ−１
   −ヒドロキシ−２−イミノピリミジン又はその薬学上許
   容される酸付加塩0.25〜５重量％； （ｂ） 水、エタノール又は２−プロパノールから選択
   される溶媒０〜90重量％；並びに （ｃ）（ｉ） 1,2−プロパンジオール、1,2−ブタンジ
   オール又はそれらの混合物から選択されるジオール、及
   び （ii） C₁₆モノ不飽和アルコール類、C₁₆分岐鎖状飽和
   アルコール類、C₁₈モノ不飽和アルコール類、C₁₈分岐鎖
   状飽和アルコール類及びそれらの混合物から選択される
   極性脂質化合物 から実質上なる浸透性増強担体５〜99.5重量％（但し、
   上記ジオール及び上記極性脂質化合物は、10:1〜100:1
   のジオール：極性脂質化合物の重量比で存在する）； を含有する、特許請求の範囲第１項記載の組成物。
9. 【請求項９】ジオール化合物が1,2−プロパンジオール
   である、特許請求の範囲第８項記載の組成物。
10. 【請求項１０】極性脂質化合物がオレイルアルコール、
    イソセチルアルコール及びそれらの混合物から選択され
    る、特許請求の範囲第８又は９項記載の組成物。
11. 【請求項１１】C₄、C₆もしくはC₁₈−C₂₀直鎖状飽和ｎ−
    脂肪アルコール類及びC₄−C₂₀直鎖状飽和モノ−もしく
    はジカルボン酸を実質上含有しない、特許請求の範囲第
    １〜10項のいずれか一項に記載の組成物。