FI86598B - Penetrationsbefraemjande vehikel foer anvaendning i farmaceutiska kompositioner foer utvaertes bruk. - Google Patents
Penetrationsbefraemjande vehikel foer anvaendning i farmaceutiska kompositioner foer utvaertes bruk. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86598B FI86598B FI872630A FI872630A FI86598B FI 86598 B FI86598 B FI 86598B FI 872630 A FI872630 A FI 872630A FI 872630 A FI872630 A FI 872630A FI 86598 B FI86598 B FI 86598B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- butanediol
- compound
- mixtures
- alcohols
- weight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
- A61K8/4953—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom containing pyrimidine ring derivatives, e.g. minoxidil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
Description
8 6 5^8
Tunkeutumista edistävä vehikkeli käytettäväksi ulkonaisesti käytettävissä farmaseuttisissa koostumuksissa Tämä keksintö koskee tunkeutumista edistävää ve-5 hikkeliä ulkonaisesti käytettäviä farmaseuttisia koostumuksia varten, jotka sisältävät tunnettuja farmaseuttisia hydroksi-iminopyrimidiiniyhdisteitä, kuten Minoxidiliä. Muiden farmaseuttisten ominaisuuksiensa lisäksi Minoxidil on kuvattu tehokkaaksi terminaalisen karvan kasvun lisää-10 misessä ja velluskarvan muuttamisessa terminaaliseksi karvaksi.
Alopecia (kaljuus), hiusten puutos, joko normaali tai epänormaali, on pääasiallisesti kosmeettinen ongelma ihmisillä. On kysymys leveän halkaisijan omaavan termi-15 naalihiuksen, värillisen hiuksen puutoksesta, mikä on helposti silmälle näkyvä. Vaikka nk. kaljulta henkilöltä puuttuu huomattavasti terminaalihiusta iho sisältää vel-lushiusta (hienoa väritöntä hiusta), joka voi vaatia näkyäkseen mikroskooppista tarkastelua. Vellushius voi olla 20 terminaalihiuksen esiaste.
Tiedetään, että kaavan (I) mukaiset 1,2-dihydro-1-hydroksipyrimidiinit systeemisesti käytettynä ovat käyttökelpoisia antihypertensiivisinä aineina.
25 ?H O
H2N I NH NH2 f NH2 ........
30 /N\ (I1 V Xr2 < \ Näissä yhdisteissä R3 ja R2 voivat merkitä vetyä, alempaa alkyyliä, alempaa alkenyyliä, alempaa aralkyyliä tai 35 alempaa sykloalkyyliä ja yhdessä R3 ja R2 voivat olla he- 2 8 6 5 9 3 terosyklinen ryhmä, kuten atsiridinyyli, astsetidinyyli, pyrrolidinyyli, piperidino, heksahydroatsepinyyli, hepta-metyleeni-imino, oktametyleeni-imino, morfolino ja 4-alempi-alkyylipiperatsinyyli, jossa kussakin näistä he-5 terosyklisistä ryhmistä voi olla enintään kolme alempaa alkyyli-, hydroksi- tai alkoksi-substituenttia. R: voi olla vety, alempi alkyyli, alempi alkenyyli, alempi al-koksialkyyli, alempi sykloalkyyli, alempi aryyli, alempi aralkyyli, alempi alkaryyli, alempi alkaralkyyli, alempi 10 alkoksiaralkyyli tai alempi halogeeniaralkyyli. On esitetty myös, että kun näitä yhdisteitä annostetaan paikallisesti, ne stimuloivat vellushiuksen konversiota termi-naalihiukseksi ja ehkäisevät terminaalihiuksen muuttumista vellushiukseksi. Näiden yhdisteiden paikallisen käytön 15 on esitetty kasvattavan nisäkkään näkyvää karvaa.
Alalla on runsaasti esityksiä paikallisesti käytettävistä vehikkelistä, joiden sanotaan parantavan erilaisten farmaseuttisesti aktiivisten aineiden tunkeutumista ihon läpi.. Tiedetään hyvin, että tällaisten vehik-20 keleiden kehittäminen muodostaisi hyvin hyödyllisen menetelmän farmaseuttisten aineiden antoon. On esitetty, että binaarista tunkeutumissysteemiä, joka käsittää spesifisiä solun kuorta epäjärjestykseen saattavia polaarisia lipi-diyhdisteitä, kuten oleiinihappoa tai metyylilauraattia, 25 yhdessä spesifisten dioliyhdisteiden, kuten propyleeniglykolin kanssa, voidaan käyttää valittujen farmaseuttisten aineiden, kuten steroidien ja ei-steroidisten anti-inflammatoristen aineiden systeemisten määrien syöttämiseksi ihon läpi. Näitä vehikkeleitä ei ole kuitenkaan ha-30 vaittu yhtä tehokkaiksi kaikkien farmaseuttisten aineiden syötön parantamiseksi.
Ollakseen hyödyllinen paikallisesti käytettävänä vehikkelinä karvankasvua stimuloivalle aineelle vehikke-lin täytyy täyttää neljä rajoittavaa vaatimusta: 35 (1) sen täytyy parantaa aineen tunkeutumista ihon läpi; 3 86598 (2) sen täytyy olla esteettisesti kosmeettisesta hyväksyttävä; (3) se ei saa ärsyttää ihoa; ja (4) sen täytyy tarttua mieluummin päänahkaan tai 5 ihoon kuin esimerkiksi kampaan tai vaatteisiin. Vaikka jotkut vehikkelit täyttävät useita näistä kriteereistä, parhaat vehikkelit optimoivat ne kaikki.
Nyt on havaittu, että kaavan (I) mukaisia hydrok-si-iminopyrimidiiniyhdisteitä voidaan syöttää tehokkaasti 10 perkutaanisti lisäämällä ne spesifiseen vehikkeliin, joka parantaa poikkeuksellisesti ihon läpi tunkeutumista tavanomaisiin vehikkeleihin nähden. Lisäksi tämä vehikkeli täyttää kaikki neljä yllä esitettyä vaatimusta. Näin ollen tämä keksintö esittää esteettisesti hyväksyttävän 15 paikallisesti käytettävän vehikkelin, joka voi parantaa 1,2-dihydro-l-hydroksi-iminopyrimidiiniyhdisteiden, kuten minoxidiilin nisäkkään karvaa kasvattavia vaikutuksia. Erityisesti on havaittu, että spesifinen binaarinen pin-ta-aktiivinen systeemi, joka käsittää polaarista lipidi-20 yhdistettä ja dioli- tai trioliyhdistettä, voi parantaa voimakkaasti 1,2-dihydro-l-hydroksi-iminopyrimidiiniyh-disteiden [kaava (I)] syöttöä.
US-patentti 3 461 461, Anthony et ai., julkaistu 12.8.1969, esittää 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-imi-25 nopyrimidiinien luokan ja kuvaa näiden yhdisteiden käyttöä antihypertensiivisinä aineina. Näiden yhdisteiden ulkoista annostusta nisäkkään karvan kasvun stimuloimiseksi on kuvattu US-patentissa 4 139 619, Chidsey, III, julkaistu 13.2.1979. Normaaleja vesiliuoksia, salvoja ja 30 voiteita, kuten niitä, jotka perustuvat propyleeniglyko-liin, etanoliin, n-metyyli-pyrrolidinoniin tai vaselii-niiin, käytetään paikallisiin formulaatioihin. Hyvin läheinen yhdisteluokka, 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-amino-4-fenoksipyrimidiinit, on kuvattu US-patentissa 35 3 382 247, Anthony et ai., julkaistu 7.5.1968. Menetelmää 6-substituoitujen-4-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-imi- 4 86 598 nopyrimidiinien valmistamiseksi kuvataan US-patentissa 3 644 364, Anthony, julkaistu 22.2.1972.
US-patentti 4 070 462, Ecker, julkaistu 24.2.1978, esittää paikallisesti käytettävän vehikkelin, joka sisäl-5 tää (i) 5 - 15 % 1,2-propaanidiolia, 2,3-butaanidiolia tai 2-metyyli-2,4-propaanidiolia; (ii) 1 - 3 % propylee-niglykoli-monostearaattia; ja (iii) vaseliineja ja vahoja 100 %:iin asti.
EP-patenttihakemus 13 459, julkaistu 23.7.1980, 10 kuvaa yhdistelmiä, jotka ovat käyttökelpoisia aknen hoidossa. Nämä yhdistelmät sisältävät bentsoyyliperoksidia, C6.14-primaarisia alkoholeja ja diolia joukosta 1,2-pro-paanidioli, 1,2-butaanidioli, 1,3-butaanidioli ja 2,3-bu-taanidioli.
15 EP-patenttihakemus 43 738, julkaistu 13.1.1982, kuvaa koostumuksia paikalliseen antoon. Kuvatut koostumukset ovat sopivia lipofiilisten farmakologisten aktiivisten yhdisteiden tehokkaaseen syöttöön käyttäen primaarisia alkoholeja tai erilaisia karboksylaattiyhdisteitä 20 yhdessä valittujen diolien kanssa.
EP-patenttihakemus 95 813, julkaistu 7.12.1983, kuvaa binaarisen penetraatiosysteemin, jossa käytetään diolia ja solunseinää muokkaavia yhdisteitä 6- ja 2,6-substituoitujen puriinien 9-hydroksietoksimetyylijohdan-25 naisten (ja vastaavien) tunkeutumisen parantamiseksi.
Näiden puriiniyhdisteiden ilmoitetaan olevan tehokkaita virusinfektioiden, erityisesti herpeksen hoidossa ja niitä voidaan annostella parenteraalisesti, oraalisesti tai paikallisesti. 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniini esite-30 tään erityisen edullisesti aktiiviseksi.
US-patentti 4 552 872, Cooper et ai., julkaistu 12.11.1985, kuvaa ulkonaisia farmaseuttisia yhdistelmiä, jotka sisältävät kortikosteroideja ja ihon läpi tunkeutumista parantaa vehikkeliä, joka käsittää valittuja dio-35 leja ja solunseinää muokkaavia yhdisteitä. Näiden yhdistelmien ilmoitetaan muodostavan systeemisesti aktiivisia 5 66598 kortikosteroidimääriä ulkonaisella annostuksella. Samanlainen sisältö on EP-patenttihakemuksessa 129 283, julkaistu 27.12.1984.
US-patentti 4 557 934, Cooper, julkaistu 5 10.12.1985, kuvaa farmaseuttisia koostumuksia ulkonaiseen käyttöön, jotka koostumukset sisältävät mitä tahansa laajalta farmaseuttisesti aktiivisten aineiden alueelta yhdessä dioliyhdisteen ja l-dodekyyli-atsasykloheptan-2-onin kanssa. Katso myös EP-patenttia 129 284, julkaistu 10 27.12.1984. US-patentti 4 537 776, Cooper, julkaistu 27.8.1985, kuvaa ulkonaiseen käyttöön tarkoitettuja farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät mitä tahansa farmaseuttisesti aktiivista ainetta N-(2-hydroksietyyli)-pyrrolidinonin kanssa. Samanlainen sisältö on EP-patent-15 tihakemuksessa 129 285, julkaistu 27.12.1984.
EP-patenttihakemus 171 741, julkaistu 18.2.1986, sisältää ulkonaisesti käytettäviä koostumuksia, jotka muodostavat systeemisesti aktiivisia annoksia opioideja käyttävälle. Tunkeutumista edistävä paikallisesti käytet-20 tävä vehikknli käsittää vähintään yhtä tyydyttynyttä rasvahappoa tai rasva-alkoholia, jossa on 8 - 15 hiiliatomia, tai tyydyttymätöntä rasva-alkoholia tai rasvahappoa, joissa on 8 - 18 hiiliatomia ja farmaseuttista kantajaa, kuten propyleeniglykolia.
25 1,2-propaanidiolia ( "propyleeniglykoli" ) ja C10.14- alkoholeja on käytetty erikseen kosmeettisissa ja farmaseuttisissa formulaatioissa. Erityisesti propyleeniglykolia on kuvattu useissa artikkeleissa kirjallisuudessa tiettyjen farmakologisesti aktiivisten aineiden tunkeutu-30 vuuden parantajana, kuten esim. kortikosteroidien. Katso Rosuold, J. et ai., "Effect of Formulation on In Vitro Release and In Vivo Absorption of Corticosteroids from Ointments", Medd. Novsk Favm Selsk, 44, 21 - 45 (1982), katso myös Anjo, D.M., et al., "Methods for Predicting 35 Percutaneous Penetration in Man", Percutaneous Absorption of Steroids, s. 31 - 51, Academic Press, New York, New York (1980).
66 5 9 8 6 US-patentti 3 535 422, Cox et ai., 20.10.1970, koskee stabiileja bentsoyyliperoksidiyhdistelmiä sisältäviä orgaanisia ihon pehmennysaineita joukosta C4_20-ali-faattiset alkoholit, C2_3-glykolit, C12_20-rasvahapot ja 5 niiden esterit ja näiden seokset.
US-patentti 4 070 462, Ecker, julkaistu 24.1.1978, kuvaa paikallisesti käytettäviä steroidikoostumuksia, jotka sisältävät 6 % propyleeniglykolia ja 1 % propylee-niglykoli-monostearaattia.
10 CA-patentti 1 072 009, Sipos, julkaistu 19.2.1980, kuvaa ulkonaisia mikrobinvastaisia koostumuksia, jotka sisältävät suoraketjuisia C5_10-alkoholeja tai haaroittuneita C17-alkoholeja, joissa pisin ketju on C5_10.
CA 92: 153, 181j kuvaa indometasiinirasvaa, joka 15 sisältää 10 % propyleeniglykolia ja 1,1 % disisopropano-liamiinia.
B. Idson, Cosmetics & Toiletries, 95, 59 (1980) esittää, että lääkkeen tunkeutumiseen ja sen seurauksena useissa tapauksissa tehokkuuteen vaikuttavat tekijät ovat 20 monimutkaisia. Hän havaitsee, että vehikkeli, joka muodostaa ihanteelliset tunkeutumisolosuhteet yhdelle lääkkeelle, voi olla epätyydyttävää toiselle. Kirjoittaja otaksuu, että ennustaminen ei ole yksinkertaista ja tuotteen sopivuus täytyy kokeilla ihmiskokeilla.
25 US-patentti 4 299 826, Luedders, julkaistu 10.11.
1981 kuvaa koostumusta aknen hoitoon, joka koostumus sisältää di-isopropyylisebasaattia yhdessä alkoholin kanssa tunkeutuvuuden parantajana erytromysiinijohdannaiselle.
Tämä keksintö perustuu spesifisten hydroksi-imino-30 pyrimidiiniyhdisteiden käyttöön yhdessä spesifisesti määritellyn binaarisen seoksen kanssa, jossa on polaarista lipidiyhdistettä ja heikkoa polaarista liuotinta (dioli-tai trioliyhdiste).
Tämän keksinnön kohteena on tunkeutumista edistävä 35 vehikkeli käytettäväksi ulkonaisesti käytettävissä farmaseuttisissa yhdistelmissä, jotka sisältävät aktiivisena I; 7 8 6 59 8 aineosana hydroksi-iminopyrimidiiniyhdistettä, jonka kaava on:
gH
5 H2N ^ ------ NH
1 /\ R2 R3 10 jossa R2 ja R3 valitaan joukosta vety, alempi alkyyli, alempi alkenyyli, alempi aralkyyli ja alempi sykloalkyy-li ja yhdessä R2 ja R3 voivat muodostaa heterosyklisen ryhmän joukosta atsiridinyyli, atsetidinyyli, pyrrolidi-15 nyyli, piperidiini, heksahydroatsepinyyli, heptametylee-ni-imino, oktametyleeni-imino, morfolino ja 4-alempi-al-kyyli-piperatsinyyli ja kuhunkin mainituista heterosykli-sistä ryhmistä on kiinnittynyt substituentteina hiiliato-meihin 0-3 alempaa alkyyli-, hydroksi- tai alkoksiryh-20 mää ja Rj valitaan joukosta vety, alempi alkyyli, alempi alkenyyli, alempi alkoksialkyyli, alempi sykloalkyyli, alempi aryyli, alempi aralkyyli, alempi alkaryyli, alempi alkaralkyyli, alempi alkoksiaralkyyli ja alempi halogee-niaralkyyli ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät hap-25 poadditiosuolat. Vehikkelille on erityisesti tunnusomaista, että mainittu vehikkeli sisältää (a) 0 - 90 % koko farmaseuttisen yhdistelmän painosta liuotinta, joka valitaan joukosta vesi, etanoli tai 2-propanoli; ja 30 (b) 5 - 99,9 % koko farmaseuttisen yhdistelmän painosta tunkeutumista edistävää kantajaa, joka koostuu oleellisesti seuraavista osista: (i) heikko polaarinen liuotin joukosta 1,2-propaa-nidioli, 1,2-butaanidioli, 1,3-butaanidioli, 2,3-butaani-35 dioli, C3.6-triolit tai niiden seokset, ja 8 66 598 (ii) polaarinen lipidiyhdiste joukosta C16-mono-tyydyttymättömät alkoholit, C16-haaraketjuiset tyydyttyneet alkoholit, C18-monotyydyttymättömät alkoholit, C18-haaraketjuiset alkoholit ja niiden seokset; jossa mainit-5 tua heikkoa polaarista liuotinta ja mainittua polaarista lipidiyhdistettä on läsnä suhteessa liuotin: polaarinen lipidiyhdiste välillä 1:1 - 500:1, edullisesti 5:1 -100:1 painoa kohti, ja että se on oleellisen vapaa C4-, C6- tai C18_20-suoraketjuisista, tyydyttyneistä normaaleis-10 ta rasva-alkoholeista ja C4_20-suoraketjuisesta tyydyttyneestä mono- tai dikarboksyylihaposta. Vaikka tunnetaan ulkonaisesti käytettäviä vehikkeleitä, jotka sisältävät laajan alueen polaarisia lipidiyhdisteitä, jotka sisältävät laajan alueen polaarisia lipidiyhdisteitä, vain käy-15 tettäessä näitä spesifisesti määritettyjä C16- tai (^-alkoholeja, voidaan muodostaa sellaisia vehikkeleitä hyd-roksi-iminopyrimidiiniyhdisteille, jotka osoittavat parantunutta tunkeutumista ihon läpi, ei ihonärsytystä, ovat esteettisesti hyväksyttäviä ja kiinnittyvät päänah-20 kaan/iholle. Yhdistelmä levitetään kohtaan, jolle mainittua käsittelyä halutaan.
"Ulkonaisella annostuksella" tässä käytettynä tarkoitetaan suoraa levitystä ulommalle iholle (membraani-epidermaalikudos) tai hiuksiin/karvoitukseen.
25 "Turvallisella ja tehokkaalla määrällä" tässä käy tettynä tarkoitetaan riittävää määrää yhdistelmää halutun karvan kasvun stimulointivaikutuksen saamiseksi kohtuullisella etu/riski-suhteella. Terveen lääketieteellisen arvostelun mukaisesti käytetty farmaseuttisesti aktiivi-30 sen aineen määrä voi vaihdella hoidettavan tilan mukaisesti, tilan vakavuuden mukaan, tilan syyn mukaan, käsittelyn pituuden mukaan, käytetyn aktiivisen yhdisteen mukaan, sen konsentraation mukaan, käytetyn vehikkelin mukaan, potilaan yleisen terveyden mukaan, muiden potilaal-35 le annettavien lääkkeiden takia ja muiden senkaltaisten tekijöiden suhteen hoitavan lääkäiin potilaan tuntemuksen perusteet 1 a.
86598 9 "Toksikologisesti hyväksyttävällä" tai "farmaseuttisesti hyväksyttävällä" tässä käytettynä tarkoitetaan, että lääkkeet tai inertit aineosat, joita termi kuvaa, ovat sopivia käytettäviksi kosketuksessa ihmisten ja 5 alempien eläinten kudosten kanssa ilman toksisuutta, ärsytystä, allergista reaktiota jne. sopusoinnussa kohtuullisen etu/riski-suhteen kanssa.
Termillä "sisältää" tässä käytettynä tarkoitetaan, että erilaisia muita yhteensopivia lääkeaineita sekä 10 inerttejä aineosia, okluusioaineita ja kosmeettisia apuaineita voidaan käyttää mukana keksinnön mukaisissa yhdistelmissä, kunhan kriittistä tunkeutumista edistävää vehikkeliä ja farmaseuttisesti aktiivista ainetta käytetään tässä kuvatulla tavalla. Termi "sisältää" käsittää 15 ja sisältää rajoittavammat termit "koostuu" ja "koostuu oleellisesti", jotka luonnehtivat oleellisten aineosien käyttöä tässä kuvatulla tavalla.
"Levityskohdalla" tässä käytettynä tarkoitetaan paikallistettua kohtaa, johon halutaan karvan kasvun sti-20 mulaatiota. Ihmisillä levityskohta voi olla esimerkiksi pää, pubiikkialue, ylähuuli, kulmakarvat ja silmäluomet. Eläimillä, joita kasvatetaan niiden turkin takia (esimerkiksi minkki) levityskohta voi olla koko ruumiin pinta koko turkin parantamiseksi kaupallisista syistä. Tätä 25 keksintöä voidaan käyttää myös kosmeettisista syistä eläimillä, esimerkiksi koirilla tai kissoilla, joilla on kaljuja alueita syyhyn tai muiden sairauksien takia.
"Tunkeutumista edistävällä" tässä käytettynä tarkoitetaan, että keksinnön mukaiset binaariset tunkeutu-30 mistä parantavat vehikkelit muodostavat merkittävän transepidermaalisen tai perkutaanisen syötön lisätylle 6-amino-1,3-dihydro-l-hydroksi-2-iminopyrimidiiniyhdisteel-le verrattuna muihin yhdistelmiin samanlaisessa kemiallisessa potentiaalissa. Tämä jälkimmäinen aspekti on tär-35 keä, koska lääkkeiden erilaiset liukoisuudet erilaisiin liuottimiin vaikuttavat välttämättä niiden kulkeutumiseen ίο 86 5^8 ihon läpi. Näin ollen esimerkiksi jos lääke liukenee liuottimeen A 24 %, liuottimeen B 4 % ja jos yhdistelmiä on verrattava samanlaisissa prosentuaalisissa olosuhteissa eikä yhtäläisessä kemiallisessa potentiaalissa, alhai-5 semman liukoisuuden antava kantaja osoittaa harhaanjohtavaa kuusinkertaista eroa kuljetuksessa liukoisempaan liuottimeen nähden. Yksinkertaisin tapa varmistaa sama kemiallinen potentiaali tunkeutumisen parantamisen arvioimiseksi on käyttää kylläisiä liuoksia tai liuoksia, 10 joilla on samanlainen farmakologisesti aktiivisen aineen kylläisyysprosentti erilaisiin liuottimiin. Olisi painotettava, että vaikka kylläiset liuokset ovat hyödyllisiä verrattaessa liuottimien tehoa tunkeutua ihon läpi, keksinnön mukaisia yhdistelmiä ei tarvitse formuloida kyl-15 Iäisiksi hydroksi-iminopyrimiinikomponentilla.
"Oleellisesti vapaa" tässä käytettynä tarkoittaa, että keksinnön mukaiset tunkeutumista parantavat yhdistelmät ja kantajat sisältävät alle noin 3,5 %, edullisesti alle noin 1 % ja edullisimmin alle noin 0,5 % mitä ta-20 hansa yksittäistä ja spesifistä yhdistettä tai tällä termillä kuvattua yhdisteiden ryhmän jäsentä.
Tässä käytettyinä kaikki prosentit ovat painoprosentteja ellei ole toisin erikseen mainittu.
Tämän keksinnön yhdistelmät vaativat vähintään 25 hydroksi-iminopyrimidiiniyhdisteen, kuten on määritelty alla, dioli- tai trioliyhdisteen (heikko polaarinen liuotin) ja C16- tai C18-alkoholiyhdisteen (polaarinen lipidi). Keksinnön mukaiset yhdistelmät voivat lisäksi sisältää vapaaehtoisia tavanomaisia komponentteja, jotka vä-30 hentävät ihonärsytystä tai edistävät niiden kosmeettista houkuttavuutta ja hyväksyttävyyttä, so. paksuntimia, pigmenttejä jne. Koostumukset ovat oleellisen vapaita tunkeutumiseen vaikuttavista suoraketjuisista C4-, Cfi- tai C18-20-tyydyttyneistä primaarisista alkoholeista ja C4_20-35 mono- tai dikarboksyylihapoista.
I: 86598 11
Hydroksi-iminopyrimidiiniyhdisteet, jotka muodostavat tämän keksinnön farmaseuttisesti aktiivisen komponentin tunnetaan alalla nisäkkään karvan kasvua stimuloivina, kun niitä levitetään paikallisesti. Nämä yhdisteet 5 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-iminopyrimidiinejä ja niiden kaava on:
OH O
H2N ^ NH NH2 I NH2 10 yhtä kuin \ N-\/ < | Ri^V* (I) R1 R3 R3 R2 15 jossa R3 ja R2 valitaan joukosta vety, alempi alkyyli, alempi alkenyyli, alempi aralkyyli tai alempi sykloalkyy- li. R3 ja R2 voivat myös yhdessä muodostaa heterosyklisen ryhmän joukosta atsiridinyyli, atsetidinyyli, pyrrolidi-20 nyyli, piperidino, heksahydroatsepinyyli, heptametyleeni- imino, oktametyleeni-imino, morfolino tai alempi alkyyli-piperatsinyyli; ja kuhunkin näistä heterosyklisistä osuuksista on kiinnittyneinä substituentteina hiiliato-meihin 0-3 alempi-alkyyli-, hydroksi- tai alkoksiryh-25 mää. Ri voidaan valita joukosta vety, alempi alkyyli, alempi alkenyyli, alempi alkoksialkyyli, alempi sykloal-kyyli, alempi aryyli, alempi aralkyyli, alempi alkaryyli, alempi alkaralkyyli, alempi alkoksiaralkyyli, alempi ha-logeeniaralkyyli ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti 30 hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Erityisen edullinen yhdiste käytettäväksi tässä keksinnössä on 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-imino-4-piperidino-pyrimidiini, joko vapaan emäksen tai vetyklo-ridihapposuolan muodossa. Tämä yhdiste (II) identifioi-35 daan kauppanimellä MinoxidilR ja sitä saa kaupallisesti täysin formuloituna tablettina, LonitenR, Upjohn Cornpa- 12 865*58 ny'Itä, Kalamazoo, Michigan. Esimerkkejä muista tämän yhdisteen sopivista happosuoloista ovat fosforihappo-, etikkahappo-, sitruunahappo- tai maitohapposuolat.
5 N*v^NH2 I I (M) V^o 10 NH2 Tässä keksinnössä käytettyjä hydroksi-iminopyrimi-diiniyhdisteitä sekä menetelmiä näiden yhdisteiden syn-tetisoimiseksi on kuvattu yksityiskohtaisesti seuraavis- 15 sa julkaistuissa US-patenteissa: US-patentti 3 461 461, Anthony et ai., julkaistu 12.8.1969; US-patentti 3 382 247, Anthony et ai., julkaistu 7.5.1968; US-patentti 3 644 364, Anthony, julkaistu 22.2.1972; ja US-patentti 4 139 619, Chidsey III, julkaistu 13.2.1979.
20 Keksinnön mukaiset yhdistelmät sisältävät turval lisen ja tehokkaan määrän aktiivista hydroksi-iminopyri-midiinikomponenttia; edullisesti yhdistelmät sisältävät noin 0,01 - noin 10 %, edullisemmin noin 0,25 - noin 5 %, edullisimmin noin 1 % tätä komponenttia. Luonnollisesti 25 aktiivisen komponentin määrä vaihtelee hoidettavan tilan luonteen ja syyn mukaisesti, levityspinta-alan mukaan, valitun vehikkelin mukaan ja tarkan levitysmenetelmän mukaan.
Vehikkeli 30 Keksinnön mukaiset vehikkelit edistävät merkittävästi aktiivisen hydroksi-iminopyrimidiinikomponentin tunkeutumista ihon läpi. Ne käsittävät vähintään diolia tai triolia (heikko polaarinen liuotin) yhdessä polaarisen lipidiyhdisteen kanssa.
35 Keksinnön mukaisissa koostumuksissa käyttökelpoi siin C3.4-dioliyhdisteisiin lukeutuvat 1,2-propaanidioli, i.
13 86 598 1.3- propaanidioli, 1,2-butaanidioli, 1,3-butaanidioli, 1.4- butaanidioli tai näiden dioliyhdisteiden seokset.
1,2-propaanidioli ja 1,2-butaanidioli ovat edullisia dio-liyhdisteitä. 1,2-propaanidioli on erityisen edullinen 5 yhdiste ja sitä käytetään edullisesti vähintään noin 7,5 % koko yhdistelmästä. Tässä hyödyllisiin C3_6-trioli-yhdisteisiin lukeutuvat esimerkiksi glyseroli, 1,2,6-hek-saanitrioli, 1,2,5-pentaanitrioli, 1,2,4-butaanitrioli, 1,2,5-heksaanitrioli tai trioliyhdisteiden seokset. Edul-10 lisiä trioleja ovat glyseroli ja 1,2,6-heksaanitrioli.
Dioli- ja trioliyhdisteiden seoksia voidaan myös käyttää.
Keksinnön mukaisissa koostumuksissa käyttökelpoisiin polaarisiin lipidiyhdisteisiin lukeutuvat C16- tai C18-monotyydyttymättömät tai haaraketjuiset tyydyttyneet 15 alkoholit. Esimerkkejä näistä ovat A9C18:1-oleyylialkoho-li, A9C16: : 1-palmitoleyylialkoholi, A9C14:1-myristoleyyli-alkoholi, C14:o-myristyylialkoholi, A9C18:1-elaidyylialko-holi, Δ11011Θ.:1-vakkenyylialkoholi (cis tai trans), A6C18:1-petroliselinyylialkoholi, Δ6<318:1-petroselaidyyli-20 alkoholi ja niiden seokset. Edullisia polaarisia lipidi-yhdisteitä ovat oleyylialkoholi, isosetyylialkoholi ja niiden seokset.
Vaikka muita polaarisia lipidiyhdisteitä (solun-seinää muokkaava), kuten oleiinihappo, metyylilauraatti, 25 mono-oleiini ja myristyylialkoholi, on esitetty käytettäviksi tietyissä ulkonaisesti käytettävissä vehikkeleissä on nyt havaittu, että hydroksi-iminopyrimidiiniformulaa-tioissa käytettäviksi karvan kasvun stimulointiin on välttämätöntä käyttää spesifisiä yllä kuvattuja alkohole-30 ja polaarisena lipidiyhdisteenä, jotta saataisiin yhdistelmiä, jotka edistävät aktiivisen aineen tunkeutumista ihon läpi, eivät ärsytä ihoa, ovat esteettisesti hyväksyttäviä ja kiinnittyvät iholle ja päämahkaan. Tämä on erityisen yllättävää, koska oleyylialkoholin, joka on tä-35 män keksinnön edullinen komponentti, on opetettu alalla olevan ihoa ärsyttävä pinnallisesti levitettynä. Milloin i4 86598 oleyylialkoholia käytetään tässä keksinnössä, sitä olisi käytettävä vähintään noin 0,25 % yhdistelmästä.
Binaariset seokset, joissa on mitä tahansa edellä olevista dioli- tai trioliyhdisteistä yhdessä polaaristen 5 lipidiyhdisteiden kanssa painosuhteessa dioli/trioliyh-diste:polaarinen lipidiyhdiste noin 1:1 - noin 500:1, edustavat merkittävää parannusta tässä kuvatun hydroksi-iminopyrimidiiniyhdisteen tunkeutumisessa ihon läpi. Dio-li/trioliyhdisteen:polaarisen lipidiyhdisteen suhde noin 10 5:1 - noin 100:1 on edullinen ja tunkeutuvia komponentte ja on edullisimmin läsnä suhteessa noin 10:1 - noin 100:1. Erityisen edullisessa toteutuksessa tunkeutuvia komponentteja on läsnä suhteessa noin 15:1 - noin 50:1.
Keksinnön mukaiset koostumukset sisältävät tyypil-15 lisesti noin 5 - noin 99,9 % ja edullisesti noin 10 -noin 99,5 % painosta ihon läpi tunkeutumista edistävää binaarista dioli- tai trioliyhdisteiden ja polaaristen lipidiyhdisteiden seosta käytettäessä yllä kuvattuja suhteita.
20 Yllä ilmoitetut edulliset tapaukset liittyvät kiinteästi tunkeutumisen maksimointiin. Tietyissä ulkonaisesti käytettävissä formulaatioissa esteettiset ja kosmeettiset ominaisuudet voivat kuitenkin olla yhtä tärkeitä tai tärkeämpiä. Silloin muut suhteet kuin yllä mai-25 nitut voivat olla edullisia. Yleensä yhdistelmät, joissa käytetään paino:paino-suhteena noin 1:1 - noin 10:1, eivät osoita samanasteista tunkeutumisen edistämistä kuin systeemi, jossa käytetään samoja komponentteja painosuhteessa noin 10:1 - noin 50:1. Tällaiset suhteet (1:1 -30 10:1) voivat kuitenkin olla edullisia tietyille vehikke- leille tai systeemeille, koska niillä saadaan parempia esteettisiä ominaisuuksia. Olisi huomattava, että vaikkakaan tällaiset esteettisesti miellyttävät yhdistelmät eivät yleisesti anna maksimaalista tunkeutumista, ne osoit-35 tavat siitä huolimatta dramaattista parantumista tunkeutumisessa verrattuna tavanomaisiin tai alalla esitettyi- 15 66598 hin vehikkeleihin tai systeemeihin. Yhdistelmät, jotka sisältävät binaarista seosta noin 20 - noin 45 % koko yhdistelmästä ja dioli/trioli:polaarinen lipidiyhdisteen painosuhteen noin 4:1 -noin 6:1, muodostavat erinomaisen 5 kompromissin tai tasapainon kosmeettisen hyväksyttävyyden ja parantuneen tunkeutumisen välillä ja ovat siksi edullisia.
Vapaaehtoiset komponentit
Yllä kuvattujen komponenttien lisäksi keksinnön 10 mukaiset yhdistelmät voivat sisältää vapaaehtoisesti kosmeettisesta hyväksyttävää liuotinta. Jos liuotinta käytetään, sen ei pitäisi merkittävästi vaikuttaa binaarisen kombinaation tunkeutumiseen ja sen pitäisi edullisesti haihtua nopeasti ja täydellisesti, jolloin levityskohtaan 15 jäävät vain yhdistelmän aktiiviset komponentit. Edullisiin liuottimiin lukeutuvat etanoli ja isopropanoli.
Vettä voidaan käyttää liuottimena tai komponenttina keksinnön mukaisissa yhdistelmissä. Yksinkertainen veden lisääminen näihin yhdistelmiin voi kuitenkin saada 20 vähän tai kaiken tunkeutumista edistävistä yhdisteistä saostumaan. Tällainen vaikutus voi merkittävästi vähentää systeemin kokonaistehokkuutta. Tämän estämiseksi on tärkeää, että hydroksi-iminopyrimidiini on liukoinen keksinnön mukaisiin yhdistelmiin. Eräs tapa tämän saavuttami-25 seksi voi olla emulsion tai geelin muodostaminen. Tämän saavuttamiseksi voidaan käyttää emulgaattoreita tai gee-liyttämisaineita.
Tällaiset liuottimet, so. vesi, etanoli tai 2-pro-panoli (isopropanoli; isopropyylialkoholi) voivat käsit-30 tää 0 - noin 90 % koko yhdistelmän painosta. Etanolia ja 2-propanolia on edullisesti läsnä 0 - noin 85 %.
Tiettyjä liuottimia, keraliuottimia, täyteaineita ja lipidimateriaaleja, joita kuvataan alla, vältetään kuitenkin edullisesti käytännössä. Ajatellaan että täl-35 laiset yhdisteet sitovat tai muuttavat polaaristen lipidien liukoisuutta binäärisessä systeemissä siten, että no 86598 16 eivät voi enää mennä sisään stratum corneumiin. Tämä tunkeutumisen estäminen ehkäisee lipidien aiheuttamaa stratum corneumin rikkomista tai muokkaamista, joka on välttämätöntä ihon rajaominaisuuksien muuttamiseksi. Jotkut 5 näistä yhdisteistä voivat toimia myös pintasäiliöinä ja ehkäisevät hydroksi-iminopyrimidiinin tunkeutumista ihon läpi. Esimerkiksi jos dimetyyli-isosorbidia, joka on tavallisesti käytetty kalvon muodostava liuotin, lisätään tähän keksintöön, aktiivisen aineen (esim. Minoxidil) 10 tunkeutuminen estyy. Näitä yhdisteitä näin ollen mieluummin vältetään. Jos niitä käytetään, niitä pitäisi käyttää yleensä mahdollisimman säästeliäästi, paljon alle alalla ilmoitettujen määrien.
Esimerkiksi hiilivetyjä, kuten nestemäinen vase-15 liini (mineraaliöljy, nestemäinen paraffiini, paraffiini-öljy), valkoinen vaseliini, keltainen vaseliini, paraf-fiini, mikrokiteinen vaha ja keresiini tunnetaan yleisesti hyödyllisiksi hydrofobisiksi liuottimiksi tai rakenne-matriisin muodostajiksi paikallisesti käytettävissä far-20 maseuttisissa formulaatioissa. Kaikki nämä täyteaineet voivat kuitenkin vaikuttaa merkittävästi tunkeutumista edistäviin ominaisuuksiin. Vaikka systeemi sietää tietyn määrän tällaisia aineosia, joka systeemi on muutoin erityisen tehokas, tämän keksinnön edullisessa toteutuksessa 25 tällaisten aineosien määrä rajoitetaan alle 10 %:iin ja edullisesti alle noin 5 %:iin.
Tiettyjä suoraketjuisia, tyydyttyneitä C4-, C6- ja Cig.jo-normaaleja rasva-alkoholeja pitäisi myös välttää. Stearyylialkoholi on erittäin yleinen aineosa ulkonaises-30 ti käytettävissä formulaatioissa. Tämä alkoholi voi kuitenkin merkittävästi vaikuttaa keksinnön mukaisen vehik-kelin tunkeutumiseen. Tämä alkoholi sekä C18-tyydyttynyt normaalialkoholi ehkäisevät todennäköisesti keksinnön mukaisten systeemien tunkeutumista parantavaa vaikutusta.
35 Siksi keksinnön mukaiset yhdistelmät ovat oleellisen vapaita tällaisista yhdisteistä, so. mitä tahansa kyseistä i7 8 6 59 3 yhdistettä on läsnä alle noin 3,5 % ja edullisemmin alle noin 1 % koko yhdistelmän painosta. Erittäin edullisessa toteutustavassa tämän keksinnön yhdistelmät sisältävät alle noin 0,5 % mainitun alkoholiryhmän jäsentä.
5 Tietyt rasvahapot vaikuttavat myös suuresti kek sinnön mukaisten yhdistelmien tunkeutumiseen ihon läpi. Näihin happoihin lukeutuvat suoraketjuiset C4_20-tyydytty-neet monokarboksyyli- ja dikarboksyylihapot. Oktaanihappo ja dekaanihappo ovat erityisen vahingollisia tämän sys-10 teemin vehikkeleille. Edullisessa toteutuksessa keksinnön mukaiset yhdistelmät ovat oleellisen vapaita näistä hapoista, so. sisältävät alle noin 3,5 % mainittuja C4_20-tyydyttyneitä monokarboksyyli- ja dikarboksyylihappoja ja edullisemmin alle noin 1 % mainittuja happoja koko yhdis-15 telmän painosta. Erittäin edullisessa toteutuksessa keksinnön mukaiset yhdistelmät sisältävät alle noin 0,5 % mainitun happoryhmän spesifistä jäsentä.
Keksinnön mukaiset yhdistelmät voivat lisäksi sisältää muita yhteensopivia lisäkomponentteja, joita 20 yleensä käytetään farmaseuttisissa yhdistelmissä. Näin ollen yhdistelmät voivat esimerkiksi sisältää muita yhteensopivia farmaseuttisesti aktiivisia aineita kombinaa-tiohoitoon tai ne voivat sisältää aineita, jotka ovat käyttökelpoisia formuloitaessa erilaisia annostusmuotoja, 25 kuten täyteaineita, väriaineita, hajusteita, säilöntäaineita, hapettumisenestoaineita, samentimia, paksuntimia ja stabilisaattoreita. Lisättäessä nämä materiaalit pitäisi valita siten, että ne eivät vaikuta haitallisesti yhdistelmien parantuneeseen tunkeutumiseen ihon läpi.
30 Esimerkiksi dimetyyli-isosorbidin lisääminen ehkäisee aktiivisen aineosan tunkeutumista, kun taas ksantaanikumin lisäys ei sitä tee. Tällaiset modifikaatiot kosmeettisen hyväksyttävyyden parantamiseksi ovat kosmeettisella ja dermatologisella alalla työskentelevien tiedossa.
35 Edellä olevasta voidaan nähdä, että keksinnön mu kaiset yhdistelmät sallivat huomattavia variaatioita, 18 86 598 kunhan kriittisiä komponentteja hydroksi-iminopyrimidii-niyhdistettä, dioli- tai trioliyhdistettä ja polaarista lipidiyhdistettä on läsnä määrissä, jotka on esitetty yllä ja mainittujen tunkeutuvuuteen vaikuttavien komponent-5 tien määrä minimoidaan. Tavanomaisten ulkonaisten yhdistelmien, kuten geelien, vesien, salvojen, voiteiden ja liuosten lisäksi keksinnön mukaiset yhdistelmät voidaan formuloida shampoon, aerosolisprayn, ei-aerosolisprayn tai moussen muotoon.
10 Käyttömenetelmä
Keksinnön mukaisia koostumuksia voidaan käyttää karvan kasvun stimuloimiseksi ihmisillä ja alemmilla eläimillä. Lisäksi keksinnön mukaisia yhdistelmiä voidaan levittää karvaisille alueille karvojen häviämisen estämi-15 seksi. Tämä keksintö sallii merkittävästi parannetun paikallisen levityksen hydroksi-iminopyrimidiiniaineille esteettisesti hyväksyttävässä, ihoon tarttuvassa yhdistelmässä ärsyttämättä ihoa levityskohdalta.
Koostumukset voidaan levittää suoraan iholle, so. 20 levityskohdalle, tavallisesti yhdestä kuuteen kertaan päivässä. Levitysmäärä ja käsittelyn kesto riippuvat tietenkin monista asioista. Tyypillinen ja tehokas käyttömäärä paikalliseen hoitoon on noin 1 - noin 10 mg ulkonaisesti käytettävää yhdistelmää ihon neliösenttimetriä 25 kohti levityskerralla. Yleensä keksinnön mukaisia yhdistelmiä käytetään siten, että kaikkiaan noin 2,5 - noin 100 mg hydroksi-iminopyrimidiiniä käytetään päivittäin.
Yhdistelmät voidaan levittää kerran päivässä-an-nostuksesta kerran tunnissa-annostukseen. Neljästä tun-30 nista 12 tuntiin olevat hoitovälit ovat edullisia. Joka 12 tunnin kuluttua tapahtuva levitys on erityisen edullinen, koska se minimoi kerralla käytettävän aktiivisen aineen määrän sekä vähentää taajojen levitysten aiheuttaman epämukavuuden.
35 Seuraavat rajoittamattomat esimerkit kuvaavat kek sinnön mukaisia yhdistelmiä. Ne formuloidaan sekoittamalla kaikki komponentit perusteellisesti.
19 6 6 598
Esimerkki I - Osa Ä Yhdistelmä I
6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-iminopyrimi-diiniä, vapaa emäs 5,0 % 5 Propyleeniglykolia (1,2-propaanidioli) 91,0 %
Oleyylialkoholia 4,0 %
Yhdistelmä II
6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-iminopyri-diini-hydrokloridia 1,0 % 10 Propyleeniglykolia (1,2-propaanidioli) 94,0 %
Oleyylialkoholia 5,0 %
Yhdistelmä III
6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-iminopyri-midiiniä, vapaa emäs 1,0 % 15 Propyleeniglykolia (1,2-propaanidioli) 30,0 '1
Palmitoleyylialkoholia 0,5 %
Etanolia 50,0 %
Vettä 18,5 %
Yhdistelmä IV
20 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-iminopyri- midiiniä, vapaa emäs 5,0 %
Propyleeniglykolia (1,2-propaanidioli) 30,0 %
Isosetyylialkoholia 1,0 %
Etanolia 50,0 % 25 Vettä 14,0 %
Yhdistelmä V
6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-iminopyri-midiiniä, vapaa emäs 0,5 %
Propyleeniglykolia (1,2-propaanidioli) 97,5 % 30 Oleyylialkoholia 2,0 %
Yhdistelmä VI
6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-iminopyri-midiiniä, vapaa emäs 6,0 % 1,2-butaanidiolia 90,0 % 35 Isosetyylialkoholia 4,0 % 20 ,. 66 5^8
Yhdistelmä VII
6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-iminopyri-midiiniä, vapaa emäs 0,5 % 1,3-butaanidiolia 97,5 % 5 Oleyylialkoholia 2,0 %
Yhdistelmä VIII
6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-iminopyri- midiiniä, vapaa emäs 0,25 % 1.2- butaanidiolia 97,75 % 10 Myristoleyylialkoholia 2,0 %
Yhdistelmä IX
6-amino-1,2-dihydro-1-hydroksi-2-iminopyri-midiiniä, vapaa emäs 2,0 % 1.3- butaanidiolia 93,0 % 15 Isosetyylialkoholia 5,0 %
Yhdistelmä X
6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-iminopyri-midiiniä, vapaa emäs 2,0 %
Glyserolia 93,0 % 20 Oleyylialkoholia 5,0 %
Yhdistelmä XI
6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-iminopyri-midiiniä, vapaa emäs 5,0 % 1,2-butaanidiolia 92,0 % 25 Oleyylialkoholia 1,5 %
Isosetyylialkoholia 1,5 %
Yhdistelmä XII
6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-iminopyri-midiiniä, sitraattisuola 1,0 % 30 Propyleeniglykolia (1,2-propaanidioli) 94,0 %
Isosetyylialkoholia 5,0 %
Yhdistelmä XIII
6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-iminopyri-midiiniä, laktaattisuola 5,0 % 35 Propyleeniglykolia (1,2-propaanidioli) 91,0 %
Vakkenyylialkoholia 4,0 % 21 8 6 5 98
Yhdistelmä XIV
6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-iminopyri-midiiniä, vapaa emäs 12,0 % 1,2,6-heksaanitriolia 54,0 % 5 Oleyylialkoholia 4,0 %
Etanolia 10,0 %
Yhdistelmä XVI
6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-iminopyri-midiiniä, vapaa emäs 8,0 % 10 1,3-butaanidiolia 55,0 %
Oleyylialkoholia 1,0 %
Isopropanolia 36,0 %
Seuraavat rajoittamattomat esimerkit kuvaavat yh distelmiä ja tämän keksinnön menetelmiä.
15 Esimerkki I - Osa B
Yhdistelmää I levitetään ihmisen kaljulle päänahalle 5 mg yhdistelmää ihon neliösenttimetriä kohti kolme kertaa päivässä terminaalihiuksen kasvun stimuloimiseksi. Oleellisen samanlaisia tuloksia saadaan, kun yhdistelmä 20 korvataan yllä olevilla yhdistelmillä II, III, IV tai V. Tunkeutuvuustutkimuksia
Tunkeutuvuustutkimukset osoittavat keksinnön mukaisten yhdistelmien tunkeutumista edistävää kykyä. Nämä tutkimukset osoittavat keksinnön mukaisten yhdistelmien 25 kykyä parantaa hydroksi-iminopyrimidiiniyhdisteiden tun keutumista ihon läpi verrattuna propyleeniglykoliin tai propyleeniglykolia sisältävään vehikkeliin, joka on formuloitu ilman kriittistä polaarista lipidiyhdistettä sekä verrattuna alalla tunnettuihin muihin ulkonaisesti käy-30 tettäviin vehikkeleihin.
Seuraavat tunkeutuvuustutkimukset suoritettiin kuvatulla tavalla. Menetelmän ovat kuvanneet Merritt ja Cooper julkaisussa J. Controlled Release, 2, s. 161 - 162 (1984). Ihmisen ihoa (lämpöerotettu tai dermatomoitu ab-35 dominaalinen epidermis, otettuna ruumiinavauksessa tai leikattuna täysipaksuisena karvattomasta hiirennahasta) 22 86598 pannaan modifioituun Franz-diffuusiolaitteeseen vaakasuoraan asemaan alemman, kannellisen reseptoriosan ja ylemmän, avoimen luovuttajaosan väliin (koe voidaan suorittaa myös siten, että ylempi osa puuttuu). Normaalia suola-5 liuosta lisätään reseptoriosaan rajoittuen ihon subkutaa-niin puoleen. Testiyhdistelmää (joka sisältää liuosta, jossa on aktiivisia aineosia lisättynä kantajaan aiotussa formulaatiossa, tavanomaisella menetelmällä hyvin sekoittaen) lisätään luovuttejaosaan ihon epidermaaliselle puo-10 lelle, aiotuissa määrissä.
Reseptoriliuos pidetään noin 37 °C:n vakiolämpöti-lassa. Sopivin tai halutuin välein (seuraavissa esimerkeissä annetut aikamääritelmät) diffusaatti reseptori-osasta vedetään sivuosaan. Diffusaatissa läsnä olevat ak-15 tiivisen aineen määrät mitataan käyttämällä normaalia analyysitekniikkaa. Kukin koe suoritetaan eri ihonäyt-teellä. Seuraavat kokeet suoritettiin käyttämällä ihmisen ihoa. 20 μΐ annoksia (7 000 yg Minoxidiliä/cm2) annettiin aikoina 0 ja 24 tuntia. Käytetty Minoxidil-pitoisuus oli 20 70 g/1 ja kennon ala oli 0,2 cm2. Kahdeksan toistoa suo ritettiin testattua muodostelmaa kohti. Keskiarvot on ilmoitettu alla olevassa taulukossa.
Yhdistelmät
25 Komponentit A B* C D* E
MinoxidilR 1 77777
Propyleeniglykoli 93 92 92 88 88
Oleyylialkoholi - 1 - 5
Azone* 2 1 - 5 30 *keksinnön mukainen yhdistelmä 16-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-aminopyrimidiini, vapaa emäs 2l-dodekyyliatsasykloheptan-2-oni, ihon läpi tunkeutumis-35 ta edistävä aine, jota saa Nelson Research & Development Corporationilta, Irvine, California 23 86598
Kumulatiivinen tunkeutunut määrä Vakaa, virtaus (ug/cmJ) (ug/cmJ/h)
Yhdistelmä 0-4h 0~7h 0-24h 0-48h 7-«8h e A ND3 ND 15 29 0,7 + 0,2 5 — B* 4,3 31 930 3100 73 + 25 C ND ND 15 37 1,0 + 0,2 D* 15 81 1400 3500 90 + 18 E 6,5 47 1400 3000 71 + 14 10 ---- variaatio^ +59% +53% +25% +20% -37% -35% -20% -17% 3Minoxidiliä ei havaittu suurimmassa osassa näytteitä 15 (havaittavuusraja 0,5 pg/cm2) geometrisen keskiarvon normaalivirhe. Epäsymmetriset poikkeamat ovat seurausta lognormaalista jakautumasta.
Käyttämällä yllä kuvattua koemenetelmää määritettiin useiden tämän keksinnön yhdistelmien kykyä tunkeutua 20 ihon läpi. Kontrolliyhdistelmä sisälsi 1 % Minoxidiliä ja liuotinta, joka sisälsi 15 % propyleeniglykolia, 65 % etanolia ja 20 % vettä. Yhdistgelä on ulkonaisesti käytettävä Minoxidil-yhdistelmä, joka on alalla esitetty (esim. US-patentti 4 139 619). Keksinnön mukaiset yhdis-25 telmät muodostettiin sitten lisäämällä oleyylialkoholia tai isosetyylialkoholia siten, että ne sisälsivät 0,5 %, 1,0%, 2,5%, 5,0% tai 10,0 % vehikkelikomponenttia. Viisi toistoa testattiin formulaatiota kohti. Aktiivisen komponentin kumulatiivinen tunkeutuvuus 24 tunnin aikana 30 annetaan seuraavassa taulukossa.
Nämä tiedot osoittavat keksinnön mukaisilla yhdistelmillä saavutetun edullisen tunkeutuvuuden paljaan ihon läpi verrattuna alalla esitettyihin Minoxidilin ulkonaisesti käytettäviin formulaatioihin.
35 24 b 6 5 9 8
Minoxidilin (1 %) tunkeutuminen ihmisen ihon läpi (15 % propyleeniglykolia/65 % etanolia/20 % vettä) Oleyylialkoh. (%) Kumulatiivinen tunkeutuminen (24 h) ug/cm2 (x ± SD) % annos ( x) 5 0 5,3 ± 4,5 0,7 0,5 102,5 ± 40,9 14,4 1.0 101,9 ± 12,4 14,3 2.5 161,2 ± 101,3 22,6 5.0 147,9 ± 37,4 20,7 10 10,0 169,4 ± 35,0 23,7
Isosetyylialkoh. (%) Kumulatiivinen tunkeutuminen (24 h) ug/cm2 (x ± SD) % annos (x) 0 25,3 ± 12,7 3,5 0,5 137,8 ± 65,7 19,3 15 1,0 133,8 ± 46,0 18,7 2.5 105,7 + 14,2 14,8 5.0 149,5 ± 33,8 20,9 10,0 136,0 ± 50,6 19,0 20 Käyttämällä yllä kuvattua koemenetelmää määritet tiin useiden keksinnön mukaisten triolia sisältävien yhdistelmien kyky tunkeutua ihon läpi. Testatut formulaa-tiot on esitetty ensimmäisessä taulukssa ja tunkeutuvuus-tulokset on esitetty alla. Viisi toistoa testattiin for-25 mulaatiota kohtoi.
Minoxidilin (1 %) tunkeutuvuus ihmisen ihon läpi
Liuottimen koostumus (% w/w) 1 2 3 4 5 6 propvleeniglykoLi 15 15 30 . . .
glyseroli 15 15 1»2,6-heKsaanitrioli 15 15 etanoli 65 64 65 54 65 6i| vesi 20 20 20 20 20 20 o levy I ia I kolio I i y y y 35 kumulatiivinen tunkeutuminen (1!4 h) “ ——2— - x ± SD (ug/cm ) 31±12 194+43 54+11 80+21 70+49 102+72 % annos 4 27 6 11 10 14 li 86598 25
Esimerkki II
Seuraavat yhdistelmät formuloitiin tavanomaisesti. Yhdistelmät 1-3 formuloitiin vesinä ja yhdistelmät 4-6 mousse-tuotteina. Minoxidilin tunkeutuvuus ihon läpi (ku-5 mulatiivinen 24 tunnin aikana) mitattiin käyttämällä yllä kuvattua tekniikkaa. Viisi toistoa suoritettiin kullakin formulaatio]la; keskiarvot on ilmoitettu: %-koostumukset 12 3 4 5 6 propyleeniglykoii 15,0 10,0 10,0 10,0 12,5 15,0 propyleeniglykoli-r.onolaktaatti 5,0 laktamidi 5,0 oleyylial^oholi 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 etanoli 64,5 64,5 64,5 20,0 20,0 20,0 vesi 20,0 20,0 20,0 68,1 65,6 63,1 steariinihappo 1,0 1,0 1,0 ksantaanikumi 0,2 0,2 0,2 50% KOH 0,2 0,2 0,2
Minoxidil R ' 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 20 — —— —*- ———
Kumulatiivinen tunkeutuminen 64,8 42,0 46,7 58,1 70,6 54,5 (pg/cm2)
Oleellisen samanlaisia tuloksia saadaan, kun yllä 25 olevan yhdistelmän oleyylialkoholi korvataan kokonaan tai osittain isosetyylialkoholilla tai kun propyleeniglykoii korvataan kokonaan tai osittain 1,3-propaanidiolilla, 1,2-butaanidiolilla, 1,3-butaanidiolilla, 1,4-butaanidiolilla, glyserolilla, 1,2,6-heksaanitriolilla tai niiden seoksilla.
30 Esimerkki III
Seuraava shampooyhdistelmä formuloidaan tavanomaisin keinoin.
26 8 6 598
Komponentit % w/w 6-amino-l,2-dihydroksi-l-hydroksi-2-iminopy-rimidiini, vapaa emäs 1,0
Oleyylialkoholi 0,5 5 Propyleeniglykoli 15,0
Sinkkipyritiöni 4,0
Ammonium-lauryylisulfaatti 30,0
Ammonium-AE^-suofaatti 30,0
Ammonium-ksyleenisulfonaatti 4,5 10 Kookos-monoetanoliamidi 4,0
Etyleeniglykoli-distearaatti 3,0
Hajuste, väriaine, säilöntäaine & muita lisäaineita 1,0
Vettä loput 100:aan asti 15 Yllä olevaa yhdistelmää käytetään päänahkaan ker ran päivässä (10 g:n käyttö) shampoona terminaalikarvan kasvun stimuloimiseksi.
Oleellisen samanlaisia tuloksia saadaan, kun yllä olevan yhdistelmän oleyylialkoholi korvataan kokonaan tai 20 osittain isosetyylialkoholilla tai kun propyleeniglykoli korvataan kokonaan tai osittain 1,3-propaanidiolilla, 1,2-butaanidiolilla, 1,3-butaanidiolilla, 1,4-butaanidioligly-serolilla, 1,2,6-heksaanitriolilla tai niiden seoksilla.
Claims (11)
- 27 S6598
- 1. Tunkeutumista edistävä vehikkeli käytettäväksi ulkonaisesti käytettävissä farmaseuttisissa yhdistelmis-5 sä, jotka sisältävät aktiivisena aineosana hydroksi-imi-nopyrimidiiniyhdistettä, jonka kaava on: 9H _^NN H N-1 >=NH 1.0 I ' R-V /N\ r2 r3 15 jossa R2 ja R3 valitaan joukosta vety, alempi alkyyli, alempi alkenyyli, alempi aralkyyli ja alempi sykloalkyy-li ja yhdessä R2 ja R3 voivat muodostaa heterosyklisen ryhmän joukosta atsiridinyyli, atsetidinyyli, pyrrolidi-nyyli, piperidiini, heksahydroatsepinyyli, heptametylee-20 ni-imino, oktametyleeni-imino, morfolino ja 4-alempi-al-kyyli-piperatsinyyli ja kuhunkin mainituista heterosykli-sistä ryhmistä on kiinnittynyt substituentteina hiiliato-meihin 0-3 alempaa alkyyli-, hydroksi- tai alkoksiryh-mää ja Rj valitaan joukosta vety, alempi alkyyli, alempi 25 alkenyyli, alempi alkoksialkyyli, alempi sykloalkyyli, alempi aryyli, alempi aralkyyli, alempi alkaryyli, alempi alkaralkyyli, alempi alkoksiaralkyyli ja alempi halogee-niaralkyyli ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät hap-poadditiosuolat; 30 tunnettu siitä, että mainittu vehikkeli sisältää (a) 0 - 90 % koko farmaseuttisen yhdistelmän painosta liuotinta, joka valitaan joukosta vesi, etanoli tai 2-propanoli; ja (b) 5 - 99,9 % koko farmaseuttisen yhdistelmän 35 painosta tunkeutumista edistävää kantajaa, joka koostuu oleellisesti seuraavista osista: 28 - 6598 (i) heikko polaarinen liuotin joukosta 1,2-propaa-nidioli, 1,2-butaanidioli, 1,3-butaanidioli, 2,3-butaanidioli, C3_6-triolit tai niiden seokset, ja (ii) polaarinen lipidiyhdiste joukosta C16-mono- 5 tyydyttymättömät alkoholit, C16-haaraketjuiset tyydytty neet alkoholit, C18-monotyydyttymättömät alkoholit, C18-haaraketjuiset alkoholit ja niiden seokset; jossa mainittua heikkoa polaarista liuotinta ja mainittua polaarista lipidiyhdistettä on läsnä suhteessa liuotin: 10 polaarinen lipidiyhdiste välillä 1:1 - 500:1, edullisesti 5:1 - 100:1 painoa kohti, ja että se on oleellisen vapaa C4-, C,,- tai CjH.^-suoraketjuisista, tyydyttyneistä normaaleista rasva-alkoholeista ja C4_20-suoraketjuisesta tyydyttyneestä mono- tai dikarboksyylihaposta.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen vehikkeli, tunnettu siitä, että heikko polaarinen liuotin valitaan joukosta 1,2-propaanidioli, 1,2-butaanidioli, 1,3-butaanidioli, 2,3-butaanidioli tai niiden seokset.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen vehikkeli 20 käytettäväksi ulkonaisessa farmaseuttisessa yhdistelmässä, tunnettu siitä, että se sisältää 0,01 - 10 % painosta hydroksi-iminopyrimidiinikomponenttia.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen vehikkeli käytettäväksi ulkonaisessa yhdistelmässä, tunnettu 25 siitä, että se sisältää aktiivisena aineosana hydroksi-iminopyrimidiiniyhdistettä joukosta 6-amino-l,2-dihydro- l-hydroksi-2-iminopyrimidiini ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
- 5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen ve-30 hikkeli, tunnettu siitä, että polaarinen lipidi- yhdiste valitaan joukosta oleyylialkoholi, isosetyylial-koholi ja niiden seokset.
- 6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen vehikkeli, tunnettu siitä, että heikko polaarinen 35 liuotinyhdiste valitaan joukosta 1,2-propaanidioli, 1,2-butaanidioli ja niiden seokset. 29 ^6598
- 7. Tunkeutumista edistävä vehikkeli käytettäväksi ulkonaisesti käytettävässä farmaseuttisessa yhdistelmässä, joka sisältää 0,25 - 5 % painosta 6-amino-l,2-dihyd-ro-l-hydroksi-2-iminopyrimidiiniä tai sen farmaseuttises- 5 ti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, tunnettu siitä, että mainittu liuotin sisältää (a) 0 - 90 % koko farmaseuttisen yhdistelmän painosta liuotinta joukosta vesi, etanoli tai 2-propanoli; ja 10 (b) 5 - 99,5 % koko farmaseuttisen yhdistelmän painosta tunkeutumista edistävää kantajaa, joka koostuu oleellisesti seuraavista: (i) dioli joukosta 1,2-propaanidioli, 1,2-butaani-dioli tai niiden seokset; 15 (ii) polaarinen lipidiyhdiste joukosta C16-mono~ tyydyttymättömät alkoholit, C16-haaraketjuiset tyydyttyneet alkoholit, C18-monotyydyttymättömät alkoholit, C18-h-aaraketjuiset tyydyttyneet alkoholit ja niiden seokset; jossa mainittua diolia ja mainittua polaarista lipidiyh- 20 distettä on läsnä suhteessa dioli:polaarinen lipidiyhdiste väliltä 10:1 - 100:1 painosta.
- 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen vehikkeli, tunnettu siitä, että dioliyhdiste on 1,2-propaa-nidioli.
- 9. Patenttivaatimuksen 7 tai 8 mukainen vehikkeli, tunnettu siitä, että polaarinen lipidiyhdiste valitaan joukosta oleyylialkoholi, isosetyylialkoholi ja niiden seokset.
- 30 B 6 5 9 8
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US87424886A | 1986-06-13 | 1986-06-13 | |
| US87424886 | 1986-06-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI872630A0 FI872630A0 (fi) | 1987-06-12 |
| FI872630A FI872630A (fi) | 1987-12-14 |
| FI86598B true FI86598B (fi) | 1992-06-15 |
| FI86598C FI86598C (fi) | 1992-09-25 |
Family
ID=25363318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI872630A FI86598C (fi) | 1986-06-13 | 1987-06-12 | Penetrationsbefraemjande vehikel foer anvaendning i farmaceutiska kompositioner foer utvaertes bruk. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0249397B1 (fi) |
| JP (1) | JP2562455B2 (fi) |
| AU (1) | AU593656B2 (fi) |
| CA (1) | CA1302269C (fi) |
| DE (1) | DE3781034T2 (fi) |
| ES (1) | ES2042564T3 (fi) |
| FI (1) | FI86598C (fi) |
| IE (1) | IE59793B1 (fi) |
| PH (1) | PH24005A (fi) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5723502A (en) * | 1985-07-18 | 1998-03-03 | Proctor; Peter H. | Topical spin trap composition and method |
| US5714510A (en) * | 1985-07-18 | 1998-02-03 | Proctor; Peter H. | Topical proxyl composition and method |
| US5714482A (en) * | 1985-07-18 | 1998-02-03 | Proctor; Peter H. | Topical spin labels and method |
| US6150405A (en) * | 1985-07-18 | 2000-11-21 | Proctor; Peter H. | Hair loss treatment with ascorbates |
| US5728714A (en) * | 1985-07-18 | 1998-03-17 | Proctor; Peter H. | Method for treating hair loss using tempo |
| US5472687A (en) * | 1985-07-18 | 1995-12-05 | Proctor; Peter H. | Topical pyridine N-oxides |
| US5470876A (en) * | 1985-07-18 | 1995-11-28 | Proctor; Peter H. | Topical sod for treating hair loss |
| US5716947A (en) * | 1985-07-18 | 1998-02-10 | Proctor; Peter H. | Topical doxyl composition and method |
| LU86548A1 (fr) * | 1986-08-07 | 1988-03-02 | Oreal | Composition sous forme de gel pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute a base de derives de piperidino-pyrimidine |
| US4888354A (en) * | 1987-12-21 | 1989-12-19 | Theratech, Inc. | Skin penetration enhancement using free base and acid addition salt combinations of active agents |
| GB8801318D0 (en) * | 1988-01-21 | 1988-02-17 | Leo Pharm Prod Ltd | Pharmaceutical preparations |
| AUPP310798A0 (en) * | 1998-04-22 | 1998-05-14 | Soltec Research Pty Ltd | Vehicle system for a composition comprising a piperidinopyrimidine derivative |
| WO2000072883A2 (en) * | 1999-06-02 | 2000-12-07 | Aviana Biopharm | Pharmaceutical transdermal compositions |
| US7198801B2 (en) | 2000-08-03 | 2007-04-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulations for transdermal or transmucosal application |
| AU2001282064B2 (en) | 2000-08-03 | 2007-02-01 | Antares Pharma Ipl Ag | Novel composition for transdermal and/or transmucosal administration of active compounds that ensures adequate therapeutic levels |
| US8980290B2 (en) | 2000-08-03 | 2015-03-17 | Antares Pharma Ipl Ag | Transdermal compositions for anticholinergic agents |
| JP4020607B2 (ja) | 2001-09-10 | 2007-12-12 | 日本発条株式会社 | ボールジョイントおよびその製造方法 |
| SE0104421D0 (sv) * | 2001-12-21 | 2001-12-21 | Ponsus Pharma Ab | New composition |
| PT1670433E (pt) | 2003-10-10 | 2012-02-08 | Ferring Bv | Fórmula farmacológica transdérmica para a minimização de resíduos na pele |
| CA2586815A1 (en) | 2004-11-29 | 2006-06-01 | Ambria Dermatology Ab | A composition comprising at least 3 different diols |
| WO2006125642A1 (en) | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone |
| DE102005051862B4 (de) | 2005-10-25 | 2018-08-30 | Beiersdorf Ag | Emulsion enthaltend 1,2-Alkandiole, Emulgatoren und polare Ölkomponenten sowie deren Verwendung |
| CA2646667C (en) | 2006-04-21 | 2014-03-11 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application |
| CA2819859A1 (en) | 2010-12-06 | 2012-06-14 | Follica, Inc. | Methods for treating baldness and promoting hair growth |
| JP7072346B2 (ja) * | 2015-03-27 | 2022-05-20 | 大正製薬株式会社 | ローション剤 |
| WO2017061971A1 (en) * | 2015-10-06 | 2017-04-13 | Assos Ilaç Kimya Gida Ürünleri Üretim Ve Tic. A. Ş. | Topical minoxidil composition |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4139619A (en) * | 1976-05-24 | 1979-02-13 | The Upjohn Company | 6-Amino-4-(substituted amino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidine, topical compositions and process for hair growth |
| CA1165240A (en) * | 1980-07-09 | 1984-04-10 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions |
| EP0095813A3 (en) * | 1982-06-01 | 1985-05-08 | THE PROCTER & GAMBLE COMPANY | Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine |
| US4537776A (en) * | 1983-06-21 | 1985-08-27 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions containing N-(2-hydroxyethyl) pyrrolidone |
| US4552872A (en) * | 1983-06-21 | 1985-11-12 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions containing corticosteroids |
-
1987
- 1987-06-04 EP EP87304945A patent/EP0249397B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-04 ES ES87304945T patent/ES2042564T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-04 DE DE8787304945T patent/DE3781034T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-08 PH PH35361A patent/PH24005A/en unknown
- 1987-06-12 FI FI872630A patent/FI86598C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-06-12 CA CA000539566A patent/CA1302269C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-12 AU AU74182/87A patent/AU593656B2/en not_active Ceased
- 1987-06-12 JP JP62146806A patent/JP2562455B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-12 IE IE156187A patent/IE59793B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3781034D1 (de) | 1992-09-17 |
| AU7418287A (en) | 1987-12-17 |
| IE871561L (en) | 1987-12-13 |
| FI86598C (fi) | 1992-09-25 |
| JP2562455B2 (ja) | 1996-12-11 |
| JPS6345212A (ja) | 1988-02-26 |
| EP0249397B1 (en) | 1992-08-12 |
| PH24005A (en) | 1990-02-09 |
| FI872630A (fi) | 1987-12-14 |
| AU593656B2 (en) | 1990-02-15 |
| DE3781034T2 (de) | 1993-02-18 |
| FI872630A0 (fi) | 1987-06-12 |
| EP0249397A3 (en) | 1988-03-23 |
| CA1302269C (en) | 1992-06-02 |
| EP0249397A2 (en) | 1987-12-16 |
| ES2042564T3 (es) | 1993-12-16 |
| IE59793B1 (en) | 1994-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI86598B (fi) | Penetrationsbefraemjande vehikel foer anvaendning i farmaceutiska kompositioner foer utvaertes bruk. | |
| US5041439A (en) | Penetrating topical pharmaceutical compositions | |
| EP1073439B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| RU2567792C2 (ru) | Композиции и способы стимулирования роста волос | |
| KR100867246B1 (ko) | 모발 성장 촉진용 제제 | |
| JP2744057B2 (ja) | 頭髪の生長を誘発及び刺激しそして頭髪の損失を減らすための、ピリミジン誘導体及びサリチル酸誘導体の組み合わせ物 | |
| EP0728462B1 (en) | Cosmetic method and composition for treating hair loss | |
| CN102159179A (zh) | 防止、治疗脱发或促进毛发生成的成分 | |
| JPH07316023A (ja) | 育毛料 | |
| US20140113887A1 (en) | Composition for topical application for preventing hair loss and stimulating hair growth | |
| US20050163811A1 (en) | Topical solutions comprising high concentrations of piperidinopyrimidine derivatives and methods of use thereof | |
| JP3981074B2 (ja) | オルニチンデカルボキシラーゼインヒビターの毛包輸送のための局所用組成物 | |
| CA1090253A (en) | Anti-acne composition | |
| PT97349A (pt) | Processo para a preparacao de uma composicao para regular o crescimento do cabelo que cpmpreende polipeptidos purificados | |
| JPH07316022A (ja) | 育毛剤 | |
| US5214041A (en) | Hair revitalizing tonic composition | |
| JP2004155690A (ja) | 養毛剤組成物 | |
| EP0480996A1 (en) | Benzophenanthridine alkaloids for topical acne treatment | |
| KR101577053B1 (ko) | 트리아졸 유도체를 포함하는 탈모 예방 및 발모 촉진용 조성물과 탈모 예방 및 발모 촉진용 화장료 조성물 | |
| WO2023166013A1 (en) | Topical compositions and uses therof | |
| JPH0227965B2 (ja) | Yomoryo | |
| WO2005067873A1 (en) | Topical solutions comprising high concentrations of piperidinopyrimidine derivatives and methods of use thereof | |
| KR20130093325A (ko) | 신생혈관생성 촉진제의 탈모치료 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD | Application lapsed | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: THE PROCTER & GAMBLE COMPANY |