DE3781034T2

DE3781034T2 - Topische pharmazeutische zubereitung mit besserer durchdringungsfaehigkeit.

Info

Publication number: DE3781034T2
Application number: DE8787304945T
Authority: DE
Inventors: Gerald Bruce Kasting; Ellen Rand Massaro; Ronald Lee Smith; William Earl Snyder
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1986-06-13
Filing date: 1987-06-04
Publication date: 1993-02-18
Anticipated expiration: 2007-06-05
Also published as: CA1302269C; FI86598C; FI86598B; FI872630A; EP0249397A2; DE3781034D1; JP2562455B2; AU593656B2; EP0249397B1; PH24005A; FI872630A0; IE871561L; EP0249397A3; JPS6345212A; ES2042564T3; IE59793B1; AU7418287A

Description

Die Erfindung betrifft verbesserte topische Zusammensetzungen, enthaltend bekannte pharmazeutische Hydroxyiminopyrimidinmittel, wie Minoxidil. Unter anderen pharmazeutischen Eigenschaften wurde Minoxidil als wirksam beschrieben zur Steigerung von Terminalhaarwachstum und zur Stimulierung der Umwandlung von Flaumhaar zum Wachstum als Terminalhaar.
Alopezie (Glatzköpfigkeit), ein Haarschwund, entweder normal oder abnormal, ist in erster Linie ein kosmetisches Problem bei Menschen. Es ist ein Schwund von Terminalhaar, dem dicken, farbigen Haar, das für das Auge leicht sichtbar ist. Jedoch enthält bei der sogenannten glatzköpfigen Person, obgleich dort eine wahrnehme Abwesenheit von Terminalhaar vorliegt, die Haut Flaumhaar (ein feines farbloses Haar), das einer mikroskopischen Untersuchung bedarf, um gesehen zu werden. Dieses Flaumhaar kann ein Vorläufer zu Terminalhaar sein.
Es ist bekannt, daß die 1,2-Dihydro-1-hydroxypyrimidine der Formel (I) bei systematischer Verwendung als antihypertensive Mittel wirksam sind.
In diesen Verbindungen können R&sub3; und R&sub2; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederaralkyl oder Niedercycloalkyl sein, und zusammengenommen können R&sub3; und R&sub2; eine heterocyclische Gruppe sein wie Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidino, Hexahydroazepinyl, Heptamethylenimino, Octamethylenimino, Morpholino und 4-Niederalkylpiperazinyl, wobei jede dieser heterocyclischen Gruppen bis zu drei Niederalkyl-, Hydroxy- oder Alkoxy-Substituenten haben kann. R&sub1; kann Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxyalkyl, Niedercycloalkyl, Niederaryl, Niederaralkyl, Niederalkaryl, Niederalkaralkyl, Niederalkoxyaralkyl oder Niederhaloaralkyl sein. Es wurde außerdem gelehrt, daß diese Verbindungen bei topischer Verabreichung stimulierend auf die Umwandlung von Flaumhaar in Terminalhaar wirken und die Umwandlung von Terminalhaar in Flaumhaar verhindern. Kurz gesagt, es wurde gelehrt, daß die topische Anwendung dieser Verbindungen das Wachstum von wahrnehmbarem Säugetierhaar steigert.
Die Technik ist angefüllt von Offenbarungen von topischen Vehikeln, von denen gesagt wird, daß sie die Penetration einer Vielzahl von pharmazeutisch aktiven Mitteln durch die Haut verbessern. Tatsächlich ist es wohl bekannt, daß die Entwicklung solcher Vehikel eine sehr brauchbare Methode für die Abgabe von pharmazeutischen Mitteln liefern würde. Es ist gelehrt worden, daß ein binäres Penetrationssystem, enthaltend spezifische polare Lipidverbindungen, die die Zellhülle in Unordnung bringen, wie Oleinsäure oder Methyllaurat zusammen mit spezifischen Diolverbindungen, wie Propylenglykol, verwendet werden kann zur topischen Abgabe systemischer Mengen von ausgesuchten pharmazeutischen Mitteln, wie steroiden und nicht-steroiden entzündungshemmenden Mitteln. Jedoch erwiesen sich diese Vehikel nicht genauso wirksam zur Steigerung der Abgabe aller pharmazeutischen Mittel.
Um als topisches Vehikel für ein Haarwuchs-Stimulanz brauchbar zu sein, muß das Vehikel vier zwingende Forderungen erfüllen:
(1) Das Vehikel muß eine erhöhte Penetration des Mittels durch die Haut schaffen;
(2) das Vehikel muß kosmetisch akzeptable ästhetische Eigenschaften haben;
(3) das Vehikel darf die Haut nicht reizen und
(4) das Vehikel muß vorzugsweise substantiv gegenüber der Kopfhaut oder der Haut sein und nicht beispielsweise gegenüber dem Kamm oder der Kleidung. Während einige Vehikel einige dieser Kriterien erfüllen mögen, ist das beste Medium optimal bezüglich aller dieser Kriterien.
Es wurde nun gefunden, daß Hydroxyiminopyrimidin-Verbindungen der Formel (I) wirksam perkutan abgegeben werden können durch Einarbeitung derselben in ein spezifisches Vehikel, daß einen außergewöhnlichen Anstieg der Penetration gegenüber üblichen Vehikeln liefert. Außerdem erfüllt dieses Vehikel alle vier der vorstehend genannten Forderungen. Somit stellt die vorliegende Erfindung ein ästhetisch akzeptables topisches Vehikel zur Verfügung, das die Säugetierhaarwuchs-Wirkungen von 1,2-Dihydro-1-hydroxyiminopyrimidin-Verbindungen, wie Minoxidil, verstärkt. Insbesondere wurde gefunden, daß ein spezifisches binäres oberflächenaktives System, enthaltend eine polare Lipid-Verbindung und eine Diol- oder Triol-Verbindung konstant und dramatisch die topische Abgabe von 1,2-Dihydro-1-hydroxyiminopyrimidin-Verbindungen (Formel (I)) verbessern kann.
US-A-3,461,461, Anthony et al, erteilt am 12. August 1969, beschreibt eine Klasse von 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2- iminopyrimidine und beschreibt die Verwendung dieser Verbindungen als antihypertensive Mittel. Die topische Verabreichung dieser Verbindungen, um Säugetierhaarwuchs zu stimulieren, wird in US-A-4,139,619, Chidsey, III, erteilt 13. Februar 1979, beschrieben. Wässrige Standardlösungen, Salben und Cremes, wie solche, die auf Propylenglykol, Ethanol, N-Methylpyrrolidon oder Petrolatum basieren, werden für die topischen Formulierungen verwendet. Eine eng verwandte Gruppe von Verbindungen, 6-Amino-1,2-dihydro-1- hydroxy-2-imino-4-phenoxypyrimidine, wird in US-A-3,382,247, Anthony et al, erteilt 7. Mai 1968, beschrieben. Ein Verfahren zur Herstellung von 6-substituierten-4-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidinen wird in US-A-3,644,364, Anthony, erteilt 22. Februar 1972, gelehrt.
US-A-4,070,462, Ecker, erteilt 24. Februar 1978, beschreibt ein topisches Vehikel, das (i) 5-15% 1,2-Propandiol, 2,3-Butandiol oder 2-Methyl-2,4-propandiol; (ii) 1-3% Propylenglykolmonostearat und (iii) Petrolatum und Wachse auf 100% enthält.
EP-A-13,459, veröffentlicht 23. Juli 1980, beschreibt Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Akne geeignet sind. Diese Zusammensetzungen enthalten Benzoylperoxid, C&sub6;-C&sub1;&sub4;- primäre Alkohole und ein Diol, ausgewählt aus 1,2-Propandiol, 1,2-Butandiol, 1,3-Butandiol und 2,3-Butandiol.
EP-A-43,738, veröffentlicht 13. Januar 1982, beschreibt Zusammensetzungen für die topische Anwendung. Diese beschriebenen Zusammensetzungen sind geeignet für die effektive Abgabe von lipophilen, pharmakologisch aktiven Verbindungen unter Verwendung von primären Alkoholen oder verschiedenen Carboxylat-Verbindungen in Kombination mit ausgewählten Diolen.
EP-A-95,813, veröffentlicht 7. Dezember 1983 beschreibt ein binäres Penetrationssystem, das ein Diol und eine Verbindung, die die Zellhülle in Unordnung bringt, enthält, um die Penetration von 9-Hydroxyethoxymethyl (und verwandte) Derivate von 6- und 2,6-substituierten Purinen zu fördern. Von diesen Purinverbindungen wird berichtet, daß sie wirksam sind bei der Behandlung von viralen Infektionen, insbesondere Herpes, und parenteral, oral oder topisch verabreicht werden können. 9-(2-Hydroxyethoxymethyl)-guanin wird als besonders bevorzugte wirksame Verbindung beschrieben.
US-A-4,552,872, Cooper et al, erteilt 12. November 1985, beschreibt topische pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend Corticosteroide und ein Vehikel, das die Hautpenetration verstärkt, enthaltend ausgewählte Diole und Verbindungen, die die Zellhülle in Unordnung bringen. Von diesen Zusammensetzungen wird gelehrt, daß sie systemisch aktive Mengen der Corticosteroide auf dem Weg über die topische Verabreichung liefern. Eine ähnliche Offenbarung befindet sich in EP-A-129,283, veröffentlicht 27. Dezember 1984.
US-A-4,557,934, Cooper, erteilt 10. Dezember 1985, beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen für topische Anwendung, enthaltend einen weiten Bereich beliebiger pharmazeutischer Wirkstoffe zusammen mit einer Diol-Verbindung und 1-Dodecyl-azacycloheptan-2-on. Siehe auch EP-A-129,284, veröffentlicht 27. Dezember 1984.
US-A-4,537,776, Cooper, erteilt 27. August 1985, beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen für topische Anwendung, enthaltend einen weiten Bereich irgendwelcher pharmazeutischer Wirkstoffe zusammen mit N-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidon. Eine ähnliche Offenbarung befindet sich in EP-A-129,285, veröffentlicht 27. Dezember 1984.
EP-A-171,742, veröffentlicht 18. Februar 1986, beschreibt topische Zusammensetzungen, die systemisch Wirkdosen von Opioiden an den Verbraucher liefern. Das die Penetration verstärkende topische Vehikel enthält mindestens eine gesättigte Fettsäure oder einen Fettalkohol mit 8-15 Kohlenstoffatomen oder einen ungesättigten Fettalkohol oder Fettsäure mit 8-18 Kohlenstoffatomen und einen pharmazeutischen Träger, wie Propylenglykol.
1,2-Propandiol ("Propylenglykol") und die C&sub1;&sub0;-C&sub1;&sub4;-Alkohole wurden getrennt in kosmetischen pharmazeutischen Formulierungen verwendet. Insbesondere wurde Propylenglykol in verschiedenen Artikeln in der Literatur als die Penetration verstärkend gewisser pharmakologischer Wirkstoffe, wie Corticosteroide, beschrieben. Siehe Rosuold, J., et al., "Effect of Formulation on in Vitro Release and in Vivo Absorption of Corticosteroids from Ointments", Medd. Novsk Farm Selsk, 44, 21-45 (1982); siehe auch Anjo, D.M., et al., "Methods for Predicting Percutaneous Penetration in Man", Percutaneous Absorption of Steroids, pp 31-51, Academic Press, New York, New York (1980). US-A-3,535,422, Cox et al., 20. Oktober 1970, betrifft stabile Benzoylperoxid-Zusammensetzungen, enthaltend organische Weichmacher, ausgewählt aus C&sub4;-C&sub1;&sub2; aliphatischen Alkoholen, C&sub2;-C&sub3;-Glykolen, C&sub1;&sub2;-C&sub2;&sub0;-Fettsäuren und deren Ester und Gemische davon.
US-A-4,070,462, Ecker, erteilt 24. Januar 1978, beschreibt topische Steroid-Zusammensetzungen, enthaltend 6% Propylenglykol und 1% Propylenglykolmonostearat.
CA-A-1,072,009, Sipos, erteilt 19. Februar 1980, beschreibt topische antimikrobielle Zusammensetzungen, enthaltend C&sub5;-C&sub1;&sub0;-geradkettige Alkohole oder C&sub1;&sub7;-verzweigtkettige Alkohole, worin die längste Kette C&sub5;-C&sub1;&sub0; ist.
CA 92: 153, 181j beschreibt eine Indomethacin-Salbe, enthaltend 10% Propylenglykol und 1,1% Disopropanolamin.
B.Idson, Cosmetics and Toiletries, 95, 59 (1980) führt aus, daß die Faktoren, die die Penetration von Arzneimitteln beeinflussen und somit in den meisten Fällen deren Wirksamkeit, komplex sind. Er beobachtete, daß das Vehikel, das ideale Penetrationsbedingungen für ein Arzneimittel schafft, sich für ein anderes als nicht zufriedenstellend erweisen kann. Der Autor schließt daraus, daß eine Voraussage nicht einfach ist und daß eine Eignung des Produktes durch Versuche an Menschen ermittelt werden muß.
US-A-4,299,826, Luedders, erteilt 10. November 1981, beschreibt eine Zusammensetzung zur Behandlung von Akne, die Diisopropylsebacat enthält in Kombination mit einem Alkohol als ein Penetrationsverstärker für ein Erythromycinderivat.
Die vorliegende Erfindung betrifft verbesserte topische Zusammensetzungen zur Stimulierung des Haarwuchses bei Menschen und Tieren. Die Erfindung basiert auf der Verwendung von spezifischen Hydroxyiminopyrimidin-Verbindungen zusammen mit einem wohldefinierten binären Gemisch einer polaren Lipidverbindung und einem wenig polaren Lösungsmittel (Diol- oder Triolverbindung). Die vorliegende Erfindung liefert eine die Penetration verstärkende pharmazeutische Zusammensetzung für die topische Anwendung, die umfaßt:
(a) eine sichere und wirksame Menge 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidin-pyrimidin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze;
(b) 0-90 Gew.-% eines Lösungsmittels, ausgewählt aus Wasser, Ethanol oder 2-Propanol und
(c) 5-99,9 Gew.-% eines die Penetration verstärkenden Trägers, im wesentlichen bestehend aus
(i) einem wenig polaren Lösungsmittel, ausgewählt aus 1,2-Propandiol, 1,2-Butandiol, 1,3-Butandiol, 2,3-Butandiol, C&sub3;-C&sub6;-Triolen oder deren Mischungen, und
(ii) einer polaren Lipidverbindung, ausgewählt aus C&sub1;&sub6;-mono-ungesättigten Alkoholen, C&sub1;&sub6;-verzweigtkettigen gesättigten Alkoholen, C&sub1;&sub8;-mono-ungesättigten Alkoholen, C&sub1;&sub8;-verzweigtkettigen Alkohlen und deren Mischungen,
worin das Verhältnis von wenig polarem Lösungsmittel zu polarer Lipidverbindung 1:1 bis 500:1, vorzugsweise 5:1 bis 100:1, bezogen auf das Gewicht, beträgt und die Zusammensetzung weiterhin dadurch gekennzeichnet ist, daß sie weniger als 3,5%, vorzugsweise weniger als 1% und vorzugsweise weniger als 0,5% einer einzelnen Verbindung, ausgewählt aus C&sub4;-, C&sub6;- und C&sub1;&sub8;-C&sub2;&sub0;-gradkettigen, gesättigten normalen Fettalkoholen und C&sub4;-C&sub2;&sub0;-gradkettigen, gesättigten Mono- und Dicarbonsäuren enthält.
Unter "topische Verabreichung", wie hier verwendet, ist zu verstehen das direkte Aufbringen oder Aufsprühen auf die Außenhaut (epidermales Membrangewebe) oder Haar.
Unter "sichere und wirksame Menge", wie hier verwendet, versteht man eine ausreichende Menge der Zusammensetzung, um die gewünschte haarwuchsstimulierende Wirkung zu schaffen bei einem mit jeder medizinischen Behandlung verbundenen angemessenen Nutzen-/Schadensverhältnis. Innerhalb des Rahmens einer vernünftigen medizinischen Beurteilung kann die Menge von verwendetem pharmazeutischen Wirkstoff mit dem jeweiligen zu behandelnden Zustand schwanken, der Schwere des Zustandes, der Ursache des Zustandes, der Dauer der Behandlung, des spezifischen verwendeten Wirkstoffs, dessen Konzentration, des spezifischen verwendeten Vehikels, des allgemeinen Gesundheitszustandes des Patienten, andere an den Patienten verabreichter Arzneimittel und ähnlichen Faktoren innerhalb des spezifischen Wissens und des Gutachtens des Patienten oder des behandelnden Arztes. Unter "toxikologisch verträglich" oder "pharmazeutisch verträglich", wie hier verwendet, versteht man Drogen, Medikamente oder inerte Bestandteile, die der Ausdruck als geeignet beschreibt für die Verwendung in Kontakt mit Gewebe von Menschen und niederen Tieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und ähnlichem, verbunden mit einem angemessenen Nutzen-/Schadensverhältnis.
Unter dem Ausdruck "enthaltend", wie hier verwendet, versteht man, daß verschiedene andere verträgliche Drogen und Medikamente als auch inerte Bestandteile, okklusive Mittel und kosmetische Vehikel zusammen mit den Zusammensetzungen und Verfahren dieser Erfindung verwendet werden können, so lange das kritische binäre, die Penetration verstärkende Vehikel und der pharmazeutische Wirkstoff auf die hier beschriebene Weise verwendet werden. Der Ausdruck "enthaltend" umfaßt somit und schließt ein die restriktiveren Ausdrücke "bestehend aus" und "bestehend im wesentlichen aus", die die Verwendung der wesentlichen Bestandteile auf die hier beschriebene Weise kennzeichnen.
Unter "Anwendungssitus", wie hier verwendet, versteht man einen lokalisierten Bereich, wo die Stimulierung des Haarwuchses gewünscht wird. Beim Menschen kann der Anwendungssitus beispielsweise auf dem Kopf, Schambereich, Oberlippe, Augenbrauen und Augenwimpern sein. Bei Tieren, die für ihr Fell gezüchtet werden (beispielsweise Nerz), kann der Anwendungssitus über die gesamte Oberfläche des Körpers sein, um für Handelszwecke das Gesamtfell zu verbessern. Die vorliegende Erfindung kann außerdem für kosmetische Zwecke bei Tieren angewendet werden, beispielsweise Anwendung auf die Haut von Hunden oder Katzen, die kahle Stellen haben infolge von Räude oder anderen Krankheiten.
Unter "die Penetration verstärkend", wie hier verwendet, versteht man, daß die binären, die Penetration verstärkenden Träger dieser Erfindung eine merkliche transepidermale oder perkutane Abgabe der eingearbeiteten 6-Amino-1,3-dihydro-1-hydroxy-2-aminopyrimidin-Verbindung liefern, verglichen mit anderen Zusammensetzungen bei gleichem chemischen Potential. Dieser letztere Aspekt ist wichtig, da verschiedene Löslichkeiten von Drogen in unterschiedlichen Vehikeln notwendigerweise ihren Transport über die Haut beeinflussen. Wenn somit eine Droge in Vehikel A bis zu 24% löslich ist und in Vehikel B bis 4%, wenn die Zusammensetzungen bei gleicher prozentualer Konzentration zu vergleichen sind und nicht bei gleichem chemischen Potential, wird der Träger mit der geringeren Löslichkeit eine irreführende sechsfache Differenz beim Transport gegenüber dem löslicheren Vehikel zeigen. Die einfachste Weise der Ermittlung des gleichen chemischen Potentials zur Bewertung der Penetrationsverstärkung ist die Verwendung gesättigter Lösungen oder Lösungen gleicher prozentualer Sättigung von pharmakologischen Wirkstoffen in unterschiedlichen Vehikeln. Es sollte betont werden, daß, während gesättigte Lösungen zum Vergleich der Haut-Penetrationswirksamkeit von Vehikeln geeignet sind, die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen nicht so formuliert werden müssen, um mit der Hydroxyiminopyrimidinkomponente gesättigt zu sein.
Im Vorliegenden sind alle Prozentangaben Gewichtsprozent, außer wenn etwas anderes angegeben ist.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erfordern mindestens eine Hydroxyiminopyrimidinverbindung, wie nachstehend angegeben, eine Diol- oder Triolverbindung (schwach polares Lösungsmittel) und eine C&sub1;&sub6;- oder C&sub1;&sub8;-Alkoholverbindung (polares Lipid). Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können außerdem wahlweise übliche Komponenten enthalten, die die Hautreizung reduzieren oder deren kosmetisches Aussehen und Annehmbarkeit verstärken, z.B. Verdickungsmittel, Pigmente und ähnliches. Die Zusammensetzungen sind im wesentlichen frei von die Penetration störenden geradkettigen C&sub4;-, C&sub6;- oder C&sub1;&sub8;-C&sub2;&sub0;-gesättigten primären Alkoholen und C&sub4;-C&sub2;&sub0;-Mono- oder Dicarbonsäuren.
Die Hydroxyiminopyrimidinverbindungen, die die pharmazeutisch wirksame Komponente der vorliegenden Erfindung bilden, sind in der Technik bekannt, bei topischer Anwendung den Wuchs von Säugetierhaar zu stimulieren.
Die Verbindungen für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4- piperidino-pyrimidin entweder als freie Base oder als Salzsäuresalz. Diese Verbindung (II) wird durch die Handelsbezeichnung Minoxidil identifiziert und ist im Handel erhältlich als voll formulierte Tablette, Loniten von The Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan. Zu den Beispielen anderer geeigneter Säuresalzen dieser Verbindung gehören die Phosphorsäure-, Essigsäure-, Zitronensäure- oder Milchsäuresalze.
Diese Verbindung wird hier manchmal als 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidin oder "das Hydroxy-iminopyrimidin" bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten eine sichere und wirksame Menge der Hydroxyiminopyrimidin-Wirkstoffkomponente; vorzugsweise enthalten die Zusammensetzungen 0,01 bis 10%, mehr bevorzugt von 0,25 bis 5%, am meisten bevorzugt 1% dieser Komponente. Natürlich wird die Menge der aktiven Komponente schwanken mit der Art und dem Grund des zu behandelnden Zustandes, der für die Aufbringung zur Verfügung stehenden Oberfläche, des jeweils ausgewählten Vehikels und des genauen Anwendungsprogramms.

VEHIKEL

Die erfindungsgemäßen Vehikel verstärken signifikant die Hautpenetration der Hydroxy-iminopyrimidin-Wirkstoffkomponente. Sie enthalten mindestens ein Diol oder Triol (gering polares Lösungsmittel) zusammen mit einer polaren Lipidverbindung.
Zu den in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen geeigneten C&sub3;-C&sub4;-Diolverbindungen gehören 1,2-Propandiol, 1,2-Butandiol, 1,3-Butandiol oder Gemische dieser Diolverbindungen. 1,2-Propandiol und 1,2-Butandiol sind bevorzugte Diolverbindungen. 1,2-Propandiol ist eine besonders bevorzugte Verbindung und wird vorzugsweise in einer Menge von mindestens 7,5% der Gesamtzusammensetzung verwendet. Zu den hier brauchbaren C&sub3;-C&sub6;-Triolverbindungen gehören beispielsweise Glycerin, 1,2,6-Hexantriol, 1,2,5-Pentantriol, 1,2,4-Butantriol, 1,2,5-Hexantriol oder Gemische von Triolverbindungen. Bevorzugte Triole sind Glycerin und 1,2,6- Hexantriol. Gemische von Diol- und Triolverbindungen können ebenfalls verwendet werden.
Zu den in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen geeigneten polaren Lipidverbindungen gehören C&sub1;&sub6;- oder C&sub1;&sub8;-monoungesättigte oder verzweigtkettige gesättigte Alkohole. Zu den Beispielen dieser Verbindungen gehören Δ9C&sub1;&sub8;:1 Oleylalkohol, Δ9C&sub1;&sub6;:1 Palmitoleylalkohol, Δ9C&sub1;&sub8;:1 Elaidylalkohol, Δ11C&sub1;&sub8;:1 Vaccenylalkohol (cis oder trans),Δ6C&sub1;&sub8;:1 Petroselynilalkohol, Δ6C&sub1;&sub8;:1 petroselaidylalkohol und Gemische davon. Zu den bevorzugten Polaren Lipidverbindungen gehören Oleylalkohol, Isocetylalkohol und deren Gemische.
Obgleich andere polar Lipid(die Zellhülle in Unordnung bringende)-Verbindungen, wie Oelinsäure, Methyllaurat, Monoolein und Myristylalkohol, beschrieben worden sind für die Verwendung in gewissen topischen Vehikeln, wurde nun gefunden, daß in Hydroxy-iminopyrimidin-Formulierungen zur Anwendung zur Stimulierung von Haarwuchs es notwendig ist, die spezifischen vorstehend beschriebenen Alkohole als die polaren Lipidverbindungen zu verwenden, um Zusammensetzungen zu erhalten, die die Hautpenetration der Wirkstoffe verstärken, die die Haut nicht reizen, die ästhetisch akzeptabel sind und die substantiv gegenüber der Haut und der Kopfhaut sind. Dies ist besonders überraschend, da Oleylalkohol, eine bevorzugte erfindungsgemäße Komponente, in der Technik dahingehend beschrieben wurde, daß sie die Haut reizt, wenn sie topisch angewendet wird. Da, wo Oleylalkohol in der vorliegenden Erfindung angewendet wird, sollte es in einer Menge von mindestens 0,25% der Gesamtzusammensetzung verwendet werden.
Binäre Gemische von irgendeiner der vorstehend genannten Diol- oder Triolverbindungen zusammen mit polaren Lipidverbindungen in einem Gewichtsverhältnis von Diol/Triolverbindung:polare Lipidverbindung von 1:1 bis 500:1 liefern eine signifikante Verstärkung der Penetration für die hier beschriebene Hydroxy-iminopyrimidin-Verbindung. Ein Verhältnis von Diol/Triolverbindung:polare Lipidverbindung von 5:1 bis 100:1 wird bevorzugt, und die penetrierenden Verbindungen liegen am meisten bevorzugt in einem Verhältnis von 10:1 bis 100:1 vor. In einer höchst bevorzugten Ausführungsform liegen die penetrierenden Verbindungen in einem Verhältnis von 15:1 bis 50:1 vor.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten typischerweise 5-99,9% und vorzugsweise von 10-99,5 Gew.% des die Penetration verstärkenden binären Gemischs aus den Diol- oder Triolverbindungen und den polaren Lipidverbindungen, unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Verhältnisse.
Die vorstehend ausgedrückten Präferenzen basieren lediglich auf der maximalen Penetration. In gewissen topischen Formulierungen jedoch, können ästhetische und kosmetische Qualitäten von gleicher oder ausschlaggebender Wichtigkeit sein. Dementsprechend können andere Bereiche als die vorstehend beschriebenen bevorzugt werden. Im allgemeinen wird eine Zusammensetzung, die ein Gewichts:Gewichts-Verhältnis von 1:1 bis 10:1 verwendet, nicht den gleichen Grad an Penetrationsverstärkung demonstrieren wie ein System, das die gleichen Komponenten in einem Gewichtsverhältnis von 10:1 bis 50:1 verwendet. Jedoch können solche Verhältnisse (1:1 bis 10:1) für bestimmte Vehikel oder Systeme bevorzugt werden, weil sie häufig bessere ästhetische Qualitäten produzieren. Es sollte darauf hingewiesen werden, daß solche ästhetisch zufriedenstellenden Zusammensetzungen zwar nicht im allgemeinen eine maximale Penetration liefern, jedoch trotzdem eine dramatische Verstärkung der Penetration demonstrieren, verglichen mit üblichen oder in der Technik beschriebenen Vehikeln oder Systemen. Zusammensetzungen, die ein binäres Gemisch in einer Menge von 20-45% der Gesamtzusammensetzung enthalten und Diol/Triol:polare Lipidverbindungs-Gewichtsverhältnisse von 4:1 bis 6:1 verwenden, liefern einen ausgezeichneten Kompromiß oder Gleichgewicht von kosmetischer Annehmbarkeit und verstärkter Penetration und sind somit bevorzugt.

Wahlweise Komponenten

Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Komponenten können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wahlweise ein kosmetisch akzeptables Lösungsmittel enthalten. Das Lösungsmittel, falls verwendet, sollte die Penetrationswirkung der binären Kombination nicht signifikant stören und sollte vorzugsweise schnell und vollständig verdampfen, um nur die Wirkstoffe der Zusammensetzung an der Anwendungsstelle zu hinterlassen. Bevorzugte Lösungsmittel sind Ethanol und Isopropanol.
Wasser kann als Lösungsmittel oder Komponente in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden. Jedoch kann die einfache Zugabe von Wasser zu diesen Zusammensetzungen verursachen, daß einige oder alle der penetrationsverstärkenden Verbindungen ausfallen. Eine derartige Wirkung in den Formulierungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann signifikant die Gesamtwirksamkeit des Systems reduzieren. Um das zu verhindern, ist es wichtig, daß der Hydroxyiminopyrimidin-Wirkstoff in den erfindungsgemäßen Zusammenstzungen löslich ist. Ein Weg, um dies zu erzielen, kann in der Formulierung einer Emulsion oder eines Gels bestehen. Emulgatoren oder Geliermittel können verwendet werden, um dies zu erzielen.
Derartige Lösungsmittel, d.h. Wasser, Ethanol oder 1-Propanol (Isopropanol; Isopropylalkohol), können von 0 bis 90 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung ausmachen. Ethanol und 2- Propanol sind vorzugsweise in einer Menge von 0 bis 85% vorhanden.
Jedoch werden gewisse Lösungsmittel, Co-Lösungsmittel, Exzipientien und Lipidmaterialien wie nachstehend beschrieben vorzugsweise bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung vermieden. Es wurde gelehrt, daß derartige Verbindungen die Löslichkeit der polaren Lipide binden oder ändern in dem binären System derart, daß sie nicht länger in das Stratum Corneum eindringen. Diese Inhibierung der Penetration verhindert das Zerreißen oder In-Unordnungbringen der Lipide des Stratum Corneum, die erforderlich sind, um die Schutzeigenschaften der Haut zu verändern. Einige dieser Verbindungen können außerdem als Oberflächenreservoire wirken und die Penetration der Hydroxyiminopyrimidin-Wirkstoffe über die Haut verhindern. Wenn beispielsweise Dimethylisosorbid, ein üblicherweise verwendetes filmbildendes Lösungsmittel, in der vorliegenden Erfindung enthalten ist, wird die Penetration des Wirkstoffs (z.B. Minoxidil) inhibiert. Somit werden derartige Verbindungen vorzugsweise bei der Formulierung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vermieden. Wenn sie verwendet werden, sollten solche Verbindungen im allgemeinen so sparsam wie möglich verwendet werden, weit unter den in der Technik angegebenen Mengen.
Beispielsweise sind Kohlenwasserstoffe, wie flüssiges Petrolatum (Mineralöl, flüssiges Paraffin, Paraffinöl), weißes Petrolatum, gelbes Petrolatum, Paraffin, mikrokristallines Wachs und Ceresin, alle im allgemeinen bekannt, als hydrophobe Vehikel oder strukturelle Matrixbildner in topischen pharmazeutischen Formulierungen geeignet zu sein. Jedoch sind alle diese Exzipientien in der Lage, die penetrationsverstärkenden Fähigkeiten der vorlilegenden Erfindung zu stören. Während eine gewisse Menge solcher Bestandteile in einem System toleriert werden kann, das andererseits besonders wirksam ist, sind derartige Bestandteile in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung begrenzt auf weniger als etwa 10% und vorzugsweise weniger als etwa 5%.
Gewisse geradkettige, gesättigte C&sub4;-, C&sub6;- und C&sub1;&sub8;-C&sub2;&sub0;-normale Fettalkohole sollten ebenfalls vermieden werden.
Stearylalkohol ist ein extrem üblicher Bestandteil in topischen Formulierungen. Jedoch ist dieser Alkohol in der Lage, die Penetrationsverstärkung des vorliegenden Vehikels zu beeinträchtigen. Dieser Alkohol als auch der C&sub1;&sub8;-gesättigte normale Alkohol verzögert wahrscheinlich die penetrationsverstärkenden Fähigkeiten des erfindungsgemäßen Systems. Demzufolge sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen im wesentlichen frei von solchen Verbindungen, d.h. jede dieser bestimmten Verbindungen sollte in einer Menge von weniger als 3,5% und bevorzugterweise in einer Menge von weniger als 1 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung vorhanden sein. In einer höchst bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen weniger als 0,5% von irgendeinem spezifischen Mitglied dieser Alkoholgruppe.
Gewisse Fettsäuren sind ebenfalls in der Lage, die Penetration der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen stark zu beeinträchtigen. Zu diesen Säuren gehören die geradkettigen C&sub4;-C&sub2;&sub0;-gesättigten Monocarbon- und Dicarbonsäuren. Octan- und Decansäure sind besonders schädlich für die erfindungsgemäßen Vehikel. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind im wesentlichen frei von diesen Säuren, d.h. enthalten weniger als 3,5% irgendeines dieser besonderen Mitglieder der C&sub4;-C&sub2;&sub0;-gesättigten Monocarbon- und Dicarbonsäuren, und noch bevorzugter weniger als 1 Gew.-% dieser Säuren der gesamten Zusammensetzung. In einer höchst bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen weniger als 0,5% irgendeines dieser spezifischen Mitglieder dieser Säuregruppe.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zusätzlich andere verträgliche Hilfskomponenten enthalten, die man üblicherweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen findet und die oben nicht angegeben sind, in ihren in der Technik bewährten Anwendungsmengen. So können die Zusammensetzungen zusätzliche verträgliche pharmazeutisch wirksame Materialien für die Kombinationstherapie enthalten oder sie können Materialien enthalten, die brauchbar sind bei der physikalischen Formulierung verschiedener Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung, wie Exzipientien, Farbstoffe, Parfums, Duftstoffe, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Trübungsmittel, Verdickungsmittel und Stabilisatoren. Derartige Materialien, wenn sie zugegeben werden, sollten so ausgewählt werden, daß sie nicht unnötig die Penetrationsverstärkung dieser Zusammensetzungen beeinträchtigen. Beispielsweise tendiert die Zugabe von Dimethylisosorbid dazu, die Penetration des Wirkstoffs zu inhibieren, während die Zugabe von Xanthangummi dies nicht tut. Solche Formulierungsmodifikationen zur Verbesserung der kosmetischen Annehmbarkeit liegen innerhalb des Könnens der in der Kosmetik und in der dermatologischen Technik arbeitenden Fachleute und stellen als solche keinen Teil der vorliegenden Erfindung dar.
Aus Vorstehendem ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine beachtliche Variationsmöglichkeit gestatten, solange die kritischen Komponenten von Hydroxyiminopyrimidin-Verbindung, Diol- oder Triol-Verbindung und polarer Lipidverbindung innerhalb der vorstehend angezeigten Bereiche vorliegen und die angegebenen, die Penetration beeinträchtigenden Komponenten auf ein Minimum herabgesetzt sind. So können zusätzlich zu den üblichen topischen Zusammensetzungen, wie Gels, Lotions, Salben und Lösungen, die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen formuliert sein als ein Shampoo, ein Aerosolspray, ein Nichtaerosolspray oder ein Schaum.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auf behaarte Bereiche angewendet werden, um Haarverlust zu verhindern. Die vorliegende Erfindung gestattet die signifikant verbesserte topische Anwendung der hier definierten Hydroxyiminopyrimidin-Wirkstoffe in einer ästhetisch akzeptablen, hautsubstantiven Zusammensetzung, ohne die Haut an der Anwendungsstelle zu reizen.
Die hier geeignete topische Behandlungsweise umfaßt das Aufbringen der vorstehenden Zusammensetzungen direkt auf die Haut, d.h. beim Anwendungssitus, gewöhnlich 1 bis 6 mal täglich. Die Anwendungsrate und Dauer der Behandlung hängt natürlich von vielen Faktoren ab. Eine typisch sichere und wirksame Anwendungsrate für topische Behandlung beträgt etwa 1mg bis etwa lomg der gesamten topischen Zusammensetzung pro Quadratzentimeter der Haut je Anwendung. Der Fachmann wird erkennen, daß diese Anwendungsrate schwanken wird mit der gewünschten Wirkung, dem zu behandelnden Zustand und dessen Ursache, dessen Fortschritt und Reaktion, dem befallenen Bereich, der Schwere und der Art des zu behandelnden Zustandes, der genauen Identität des Wirkstoffs und/oder zu verwendenden Trägers, der Gegenwart oder Abwesenheit von penetrationsbeeinträchtigenden Lösungsmitteln, Co-Lösungsmitteln, Exzipientien und Lipiden, dem physikalischen Zustand des Patienten, gleichlaufende zu verabreichende Therapien, der Konzentration der Wirkstoffe oder verwendeten Träger, als auch andere Faktoren innerhalb des bestimmten Wissens des Patienten und/oder Arztes innerhalb des Rahmens einer strengen medizinischen Beurteilung. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen derart verwendet, daß eine Gesamtmenge von etwa 2,5mg bis etwa loomg des Hydroxyiminopyrimidin-Wirkstoffs jeden Tag aufgebracht wird.
Die Zusammensetzungen können von einmal alle 24 Stunden bis einmal jede Stunde aufgebracht werden. Anwendungsintervalle von alle 4 Stunden bis alle 12 Stunden werden bevorzugt. Eine Behandlungsweise der Anwendung alle 12 Stunden wird besonders bevorzugt, weil sie die Menge an Wirkstoff auf ein Minimum herabsetzt, die zu irgendeinem Zeitpunkt angewendet wird, während die Unbequemlichkeit häufiger Anwendungen reduziert wird. Jedoch kann jede Behandlungsweise angewendet werden, die es gestattet, daß eine wirksame Menge des Hydroxyiminopyrimidin-Wirkstoffs die befallenen Stellen erreicht während der Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.
Nachstehende nichteinschränkende Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen. Sie sind auf konventionelle Weise formuliert durch sorgfältiges Vermischen aller Komponenten.

Beispiel I - Teil A

Zusammensetzung I

6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidin, freie Base 5,0%
Propylenglykol (1,2-Propandiol) 91,0%
Oleylalkohol 4,0%

Zusammensetzung II

6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidin, Hydrochlorid 1,0%
Propylenglykol (1, 2-Propandiol) 94,0%
Oleylalkohol 5,0%

Zusammensetzung III

6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidin, freie Base 1,0%
Propylenglykol (1,2-Propandiol) 30,0%
Palmitoleylalkohol 0, 5%
Ethanol 50,0%
Wasser 18,5%

Zusammensetzung IV

6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidin, freie Base 5,0%
Propylenglykol (1,2-Propandiol) 30,0%
Isocetylalkohol 1,0%
Ethanol 50,0%
Wasser 14,0%

Zusammensetzung V

6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidin, freie Base 0,5%
Propylenglykol (1,2-Propandiol) 97,5%
Oleylalkohol 2,0%

Zusammensetzung VI

6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidin, freie Base 6,0%
1,2-Butandiol 90,0%
Isocetylalkohol 4,0%

Zusammensetzung VII

6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidin, freie Base 0,5%
1,3-Butandiol 97,5%
Oleylalkohol 2,0%

Zusammensetzung VIII

6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidin, freie Base 2,0%
1,3-Butandiol 93,0%
Isocetylalkohol 5,0%

Zusammensetzung IX

6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidin, freie Base 2,0%
Glycerin 93,0%
Oleylalkohol 5,00

Zusammensetzung X

6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidin, freie Base 5,0%
1,2-Butandiol 92,0%
Oleylalkohol 1,5%
Isocetylalkohol 1,5%

Zusammensetzung XI

6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidin, Citratsalz 1,0%
Propylenglykol (1,2-Propandiol) 94,0%
Isocetylalkohol 5,0%

Zusammensetzung XII

6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidin, Lactatsalz 5,0%
Propylenglykol (1,2-Propandiol) 91,0%
Vaccenylalkohol 4,0%

Zusammensetzung XIII

6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidin, freie Base 12,0%
1,2,6-Hexantriol 54,0%
Oleylalkohol 4,0%
Ethanol 30,0%

Zusammensetzung XIV

6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidin, freie Base 8,0%
1,3-Butandiol 55,0%
Oleylalkohol 1,0%
Isopropanol 36,0%
Die nachstehenden nichtbegrenzenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und die Methoden.

Beispiel 1 - Teil B

Zusammensetzung I wird auf einer kahlen Menschen-Kopfhaut angewendet in einer Menge von 5mg der Zusammensetzung je Quadratzentimeter der Haut dreimal täglich, um den Wuchs des Terminalhaares zu stimulieren. Im wesentlichen ähnliche Ergebnisse werden erhalten, wenn die Zusammensetzung ersetzt wird durch vorstehende Zusammensetzungen II, III, IV oder V.

Penetrationsstudien

Die Penetrationsstudien demonstrieren die penetrationsverstärkenden Fähigkeiten der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Methoden. Die Studien demonstrieren die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die Penetration der in dieser Anmeldung beschriebenen Hydroxyiminopyrimidinverbindungen zu verstärken, verglichen mit einem Propylenglykol- oder einem propylenglykolhaltigen Vehikel, das ohne die Gegenwart der kritischen polaren Lipidverbindung formuliert ist, als auch verglichen mit anderen in der Technik bekannten topischen Vehikeln.
Die nachstehenden Penetrationsstudien wurden in der beschriebenen Weise durchgeführt. Das Verfahren wird beschrieben in Merritt and Cooper, J. Controlled Release, 2: 161-162 (1084), auf das hier Bezug genommen wird. Menschliche Haut (durch Hitze abgetrennt oder dermatomierte Abdominalepidermis, bei der Autopsie entnommen, oder herausgeschnittene Nacktmaushaut in ihrer vollen Dicke) wird in einen modifizierten Franz-Diffusions-Apparat getan in horizontaler Lage zwischen einem unteren verschlossenen Rezeptorabteil und einem oberen, offenen Zugabeabteil (das Experiment kann auch mit einer oberen verschlossenen Kammer durchgeführt werden). Eine normale Kochsalzlösung wird dem Rezeptorabteil, das an die subkutane Seite der Haut angrenzt, zugegeben. Die Testzusammensetzung (enthaltend eine Lösung von Wirkstoff oder Wirkstoffen, zugesetzt zum Träger in der angegebenen Formulierung auf übliche Weise durch sorgfältiges Vermischen) wird dem Zugabeabteil zugesetzt, das an die epidermale Seite der Haut angrenzt, in den angegebenen Mengen.
Die Rezeptorlösung wird bei einer konstanten Temperatur von etwa 37ºC gehalten. In geeigneten oder gewünschten Intervallen (dies sind die Zeitangaben in den nachstehenden Beispielen) wird das Diffusat vom Rezeptorabteil durch einen Seitenarm abgezogen. Die Mengen an Drogenwirkstoff im Diffusat werden gemessen unter Anwendung von analytischen Standardtechniken. Jeder Versuch wird an einer getrennten Hautprobe durchgeführt.
Nachstehende Beispiele wurden durchgeführt unter Verwendung von menschlicher Haut. 20 ul-Dosen (7000 ug Minoxidil/cm²) wurden zur Zeit 0 und nach 24 Stunden verabreicht. Die verwendete Minoxidil-Konzentration betrug 70g/l und der Zellbereich betrug 0,2 cm². Acht Wiederholungen wurden je Formulierungstest durchgeführt. Die Durchschnittswerte werden in nachstehender Tabelle wiedergegeben: Zusammensetzungen Kompontenen Minoxidil ¹ Propenglykol Oleyalkohol Azone ² * erfindungsgemäße Zusammensetzung ¹ 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidin, freie Base ² 1-Dodecylazacycloheptan-2-on, ein hautpenetrationsverstärkendes Mittel, erhältlich von Nelson Research & Development Corporation, Irvine, California. Kumulative penetrierte Menge (ug/cm²) gleichbleibender Fluß (ug/cm²/Std) Zusammensetzung Variation&sup4; ³Minoxidil in den meisten Proben nicht gefunden (Auffindungsgrenze = 0,5 ug/cm²) &sup4;gepooler Standardfehler des geometrischen Mittels. Diese unsymmetrischen Bindungen sind eine Folge der lognormalen Verteilung.
Unter Anwendung des vorstehend beschriebenen Versuchsverfahrens wurde die Fähigkeit verschiedener erfindungsgemäßer Zusammensetzungen, die Haut zu penetrieren, bestimmt. Die Kontrollzusammensetzung enthielt 1% Minoxidil und ein Vehikel, enthaltend 15% Propylenglykol, 65% Ethanol und 20% Wasser. Diese Zusammensetzung ist eine topische Minoxidil-Zusammensetzung, die in der Technik beschrieben worden ist (z.B. US-Patent 4,139,619). Erfindungsgemäße Zusammensetzungen wurden dann durch Zugabe von Oleylalkohol oder Isocetylalkohol gebildet, so daß sie 0,5%, 1,0%, 2,5%, 5,0% oder 10,0% der Vehikelkomponente enthielten. Es wurden fünf Wiederholungen je Formulierung getestet. Die kumulative Penetration der Wirkstoffkomponente über eine 24-Stunden- Periode wird in nachstehender Tabelle wiedergegeben.
Diese Daten demonstrieren den klaren Vorteil der Hautpenetration, der durch die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen gegeben wird, verglichen mit in der Technik beschriebenen topischen Formulierungen von Minoxidil. Penetration von Minoxidil (1%) durch menschliche Haut (15% Propylenglykol/65% Ethanol/20%Wasser) Oleylalkohol (%) Kumulative Penetration (24 Std.) %Dosis ( ) Isocetylalkohol
Unter Anwendung des vorstehend beschriebenen Versuchsverfahrens wurde die Fähigkeit einiger triolhaltiger erfindungsgemäßer Zusammensetzungen, die Haut zu penetrieren, bestimmt. Die getesteten Formulierungen sind in der ersten Tabelle wiedergegeben, wobei die Penetrationsergebnisse im Nachstehenden wiedergegeben werden. Fünf Wiederholungen wurden je Formulierung getestet. Penetration von Minoxidil (1%) durch menschliche Haut Vehikelzusammensetzung (% Gew./Gew.) Propylenglykol Glycerin 1,2,6-Hexantriol Ethanol Wasser Oleylalkohol Kumulative Penetration (24 Std.) %Dosis

Beispiel II

Nachstehende Zusammensetzungen wurden nach üblichen Maßnahmen formuliert. Zusammensetzungen 1-3 wurden formuliert als Lotions, und Zusammensetzungen 4 bis 6 wurden als Schaumprodukte formuliert. Die Hautpenetration des Minoxidil-Wirkstoffs (kumulativ über eine 24 Stunden-Periode) wurde gemessen unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Technik. Fünf Wiederholungen wurden je Formulierung gemacht; die Durchschnittswerte werden wiedergegeben. % Zusammenstezungen Propylenglykol Propylenglykolmonolactat Lactamid Oleyalkohol Ethanol Wasser Stearinsäure Xanthangummi 50% KOH Minoxidil I Kumulative Penetration (µg/cm²)
Im wesentlichen ähnliche Ergebnisse werden erhalten, wenn der Oleyalkohol in vorstehender Zusammensetzung ganz oder teilweise ersetzt wird durch Isocetylalkohol oder wenn das Propylenglykol ganz oder teilweise ersetzt wird durch 1,3- Propandiol, 1,2-Butandiol, 1,3-Butandiol, 1,4-Butandiol, Glycerin, 1,2,6-Hexantriol oder deren Gemische.

Beispiel III

Folgende Shampoo-Zusammensetzung wird durch übliche Maßnahmen formuliert. Komponente 6-Amino-1,2-dihydroxy-1-hydroxy-2-iminopyrimidin, freie Base Oleyalkohol Propylenglykol Zinkpyrithion Ammoniumlaurylsulfat Ammonium-AE&sub3;-sulfat Ammoniumxylolsulfonat Kokosnußmonoethanolamid Ethylenglykoldistearat Duftstoff, Farbstoff, Präservative und andere geringe Bestandteile Wasser aufzufüllen auf
Die vorstehende Zusammensetzung wird auf der Kopfhaut einmal täglich verwendet (10 g/Anwendung) als ein Shampoo, um den Wuchs von Terminalhaar zu stimulieren.
Im wesentlichen ähnliche Ergebnisse werden erzielt, wenn der Oleylalkohol in vorstehender Zusammensetzung ganz oder teilweise ersetzt wird durch Isocetylalkohol oder wenn das Propylenglykol ganz oder teilweise ersetzt wird durch 1,2-Butandiol, 1,3-Butandiol, Glycerin, 1,2,6-Hexantriol oder deren Gemische.

Claims

1. Eine die Penetration verstärkende pharmazeutische Zusammensetzung für die topische Anwendung, dadurch gekennzeichnet, daß sie umfaßt:

(a) eine sichere und wirksame Menge 6-Amino-1,2-dihydro- 1-hydroxy-2-imino-4-piperidin-pyrimidin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze;

(b) 0 bis 90 Gew.-% eines Lösungsmittels, ausgewählt aus Wasser, Ethanol oder 2-Propanol; und

(c) 5 bis 99,9 Gew.-% eines die Penetration verstärkenden Trägers, im wesentlichen bestehend aus

(i) einem wenig polaren Lösungsmittel, ausgewählt aus 1,2-Propandiol, 1,2-Butandiol, 1,3-Butandiol, 2,3-Butandiol, C&sub3;-C&sub6;-Triolen oder deren Mischungen, und

(ii) einer polaren Lipidverbindung, ausgewählt aus C&sub1;&sub6;-mono-ungesättigten Alkoholen, C&sub1;&sub6;-verzweigtkettigen gesättigten Alkoholen, C&sub1;&sub8;-mono-ungesättigten Alkoholen, C&sub1;&sub8;-verzweigtkettigen Alkoholen und deren Mischungen,

worin das Verhältnis von wenig polarem Lösungsmittel zu polarer Lipidverbindung 1:1 bis 500:1 beträgt, und die Zusammensetzung weiterhin dadurch gekennzeichnet ist, daß sie weniger als 3,5% einer einzelnen Verbindung, ausgewählt aus C&sub4;-, C&sub6;- und C&sub1;&sub8;-C&sub2;&sub0;-geradkettigen, gesättigten normalen Fettalkoholen und C&sub4;-C&sub2;&sub0;-geradkettigen, gesättigten Mono- und Dicarbonsäuren enthält.

2. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin das wenig polare Lösungsmittel ausgewählt ist aus 1,2-Propandiol, 1,2-Butandiol, 1,3-Butandiol, 2,3-Butandiol und deren Mischungen.

3. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, welche 0,01 bis 10 Gew.-% 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2- imino-4-piperidin-pyrimidin enthält.

4. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die polare Lipidverbindung ausgewählt ist aus Oleylalkohol, Isocetylalkohol und deren Mischungen.

5. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die wenig polare Lösungsmittelverbindung ausgewählt ist aus 1,2-Propandiol, 1,2-Butandiol und deren Mischungen.

6. Eine die Penetration verstärkende pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie enthält:

(a) 0,25 bis 5 Gew.-% 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2- imino-4-piperidin-pyrimidin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze,

(c) 5 bis 99,5 Gew.-% eines die Penetration verstärkenden Trägers, im wesentlichen bestehend aus:

(i) einem Diol, ausgewählt aus 1,2-Propandiol, 1,2-Butandiol oder deren Mischungen,

(ii) einer polaren Lipidverbindung, ausgewählt aus C&sub1;&sub6;-mono-ungesättigten Alkoholen, C&sub1;&sub6;-verzweigtkettigen gesättigten Alkoholen, C&sub1;&sub8;-mono-ungesättigten Alkoholen, C&sub1;&sub8;-verzweigtkettigen gesättigten Alkoholen und deren Mischungen,

worin das Diol und die polare Lipidverbindung in einem Verhältnis von Diol : polarer Lipidverbindung von 10:1 in Gewichtsteilen vorhanden sind

7. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, worin die Diolverbindung 1,2-Propandiol ist.

8. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 6 oder 7, worin die polare Lipidverbindung ausgewählt ist aus Oleylalkohol, Isocetylalkohol und deren Mischungen.