JP3981074B2 - オルニチンデカルボキシラーゼインヒビターの毛包輸送のための局所用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、哺乳類の皮膚、とりわけ人間の皮膚の毛包におけるオルニチンデカルボキシラーゼインヒビター(以下「ＯＤＣインヒビター」という。)の輸送増大をする、好ましくは保持時間を増大する、毛髪成長速度の調節好ましくは減少をするための局所用組成物に関するものである。好ましいＯＤＣインヒビターは、アルファ(ジフルオロメチル)オルニチン（以下「ＤＦＭＯ」という。）としても同定される、2-(ジフルオロメチル）-2,5-ジアミノペンタン酸である。ＤＦＭＯ塩酸塩は最も好ましいものであり、そのＵＳＡＮ名の「エフロールニチン」として以下引用する。エフロールニチンは容易に皮膚あるいは毛包に浸透しない強い電荷を有する合成物である。本発明の組成物は、ＯＤＣインヒビター、好ましくはＤＦＭＯ、その薬学的に許容可能な塩及び水和物(光学エナンチオマー(RS)およびラセミ混合(R、S)物)、より好ましくは、エフロールニチン及び以下に示されたインビトロの死体皮膚モデルによって判断されるように、毛包中のＯＤＣインヒビターの輸送を増強することが本発明によって見出されたある種の薬学的溶解剤を含む。

ＯＤＣインヒビター、特にＤＦＭＯ及びその薬学的に許容可能な塩及び水和物は哺乳類、特に人間の毛髪の成長を調節するために局所的に有用であると知られている。(米国特許第4,720,489号およびP.D.R.55版、2001年、1031から1033ページ参照)。

国際特許出願公開第98/25603号は、ＤＦＭＯを含むアイソメトリックな製薬組成物を開示している。実施例7および8は、それぞれ含有[-]-ＤＦＭＯローションおよび局所用溶液の調製をそれぞれ示している。特許権者は、ローションの配合が皮膚黒色腫の治療又は予防に役立つことを教えている。その溶液は増殖性の皮膚病の治療あるいは予防にふさわしいと記載されている。そのような条件での治療は、毛包への薬の輸送を必要としない。より重要なことに、皮膚へのＤＦＭＯの輸送の増大は少しも認識されておらず、ましてや毛包については皆無である。実施例７ではポロキサマー235を使用しているが、乳化共剤としてその既知の使用以外に利点の開示は全くない。

米国特許第5,851,537号は、皮膚癌を防ぐためのアルファ-ＤＦＭＯ一塩化一水和物の局所的適用について示している。親水性のクリーム・ベースに担持される薬は、化学線による角化症に適用される。親水性のクリームは0.025%のメチルパラベン、0.015%のプピルパラベン、1%のラウリル硫酸ナトリウム、12%のプロピレングリコール、25%のステアリルアルコール、25%のワセリンおよび37%の水を含んでいる。小胞への輸送を増強する成分の開示又はそれを含むべきであるとする示唆は全くない。事実、特許権者はそれらの発明の組成物は吸収増強剤を含まないと述べている。

米国特許第4,720489号は、人間の毛髪成長速度を低減し、その成長の特徴を変更する方法を示す。その方法はＯＤＣインヒビターを含む組成物の皮膚への適用を含んでいる。しかしながら、特許権者は、毛包をＯＤＣインヒビターのターゲットとすることが望ましいということ、又はそのような目的のために毛包輸送増強剤を使用する必要性は示していないしさらに認識さえしていない。

米国特許第5,648,394号は、哺乳類の毛髪の成長阻害の局所用組成物を開示している。組成物は、約1から20重量部の毛髪成長阻害薬を約80から99重量部の水中油型エマルション系担体中に分散して含む。
重量部では、担体は水78〜87；
グリセリルステアレート2.8〜4.8;
PEG-100ステアレート2.7〜4.7;
セテアリルアルコール1.9〜3.3;
セテアレス-20 1.6〜2.7;
鉱油1.7〜2.7;
ステアリルアルコール1.0〜2.0;
及び、ジメチコーン 0.3〜1.0
で構成される。特許権者は、発明の組成物が浸透増強剤を含んでいる水エタノール組成物に特に有効であると主張している。特許権者は、本発明の組成物は有効成分の皮膚への浸透増大又は有効成分の治療部位での残留時間増大のいずれかを達成することが示唆されると述べている。しかしながら、特許権者は、組成物のどの成分が又はどの成分の組合せが増強された皮膚浸透あるいは増加した持続時間を担うのか示していないし示唆さえしていない。したがって、当業者は、任意の特別のあるいは成分の組み合わせとは逆に組成物全体が原因であると考えるであろう。

特許権者は実施例Ｉ及びIIの媒体を調製した。（米国特許第5,648,394号のCol.2参照）2.5、5、10および15％のＤＦＭＯを含んでいる組成物が、２つの媒体を使用して調製された。水-エタノール中に10％ＤＦＭＯを含んでいる組成物もまた、調製された。組成物はハムスターフランクモデルを使用して髪成長抑制検査された。（Example、米国特許第5,648,394号のCol.3を参照）。試験結果（米国特許第5,648,394号のCol.3の表で明らかにされている）は各ケースにおいて、実施例IIの媒体を使って調製されているＤＦＭＯ組成物が実施例Ｉを使って調製されたＤＦＭＯ組成物より阻害の割合が高いことを示している。したがって、例えば当業者が、その媒体を構成する10成分以外の、セテアレス-20を選んだとしても、当業者は本願発明から遠ざかるであろう。実施例IIは実施例Ｉの媒体よりセテアレス-20が含まれている量が少ないが、特許権者のテスト結果は、実施例IIの媒体を使用して得られた阻害の割合はより高かったことを示している。したがって、仮に阻害の割合の増加を望む当業者の一人がセテアレス-20へ導かれたのであれば、その当業者はその組成物に含まれるセテアレス-20の量を減らすであろう。当業者はセテアレス-20の量又は他の成分の量を増やさないであろう。

米国特許第5,648,394号に代表される先行技術は、ＯＤＣインヒビターのエタノール溶液で処理された成体ハムスターのフランク器官毛髪質量の変化を測定することにより、毛髪の成長阻害に対するＯＤＣインヒビターの効果を示している。標準のハムスターフランク器官質量研究は、例えば米国特許第4,720,489号、第5,095,007号、第5,096,911号および第5,132,293号に記述されている。
米国特許第4,720,489号 国際特許出願公開第98/25603号 米国特許第5,851,537号 米国特許第4,720,489号 米国特許第5,648,394号 米国特許第4,720,489号 米国特許第5,095,007号 米国特許第5,096,911号 米国特許第5,132,293号 米国特許第4,201,788号 米国特許第4,413,414号 米国特許第4,421,768号 米国特許第4,720,489号 P.D.R.55版 2001年

従来技術の局所用ＤＦＭＯ組成物は一般的にヒトには効果が低い。おそらく、従来技術の局所用ＤＦＭＯの使用を通じてヒト毛包に到達可能なＤＦＭＯの推定レベルは、目標酵素オルニチンデカルボキシラーゼ（"ＯＤＣ"）の持続的で効果的な阻害を引き起こすのには不十分である。

髪質量分析において問題を複雑化しているのは、異なるＤＦＭＯ配合物の効果を区別することが非常に難しい点である。これは一部、ハムスターの毛髪におけるローション系の組成物の肉体的影響によるものである。

本発明者らは毛包退化がＤＦＭＯの効果の終点を代わりに表すと仮定した。

後に実行された臨床研究で、毛包退化はＤＦＭＯの効果の真に有効なマーカーであると確認された。

毛包におけるＯＤＣの半減期は約３０分である。毛包においてＯＤＣ酵素が存在しているときにブロックするために、ＯＤＣインヒビターは十分な量で長時間存在しなければならない。

したがって、本発明の目的は、毛包に対するＯＤＣインヒビター、望ましくはＤＦＭＯ及びその薬学的に許容可能な塩、水和物、光学エナンチオマー、及びラセミ混合物、より好ましくは、エフロールニチンの高濃度を目標とし、理想的にはその持続時間を増加する賦形剤を同定することである。

ローション系の組成物におけるＤＦＭＯの作用の始まりと共に、ＤＦＭＯの効果の違いを決定するために、毛髪の成長にかかわらず、本発明者らはヒト毛包根の分析方法を開発しなければならなかった。

本発明の他の目的はＯＤＣインヒビター、特にＤＦＭＯ、及びその薬学的に許容可能な塩、水和物、光学エナンチオマー、及びラセミ混合物の、毛包（毛嚢）脂腺のユニットターゲットサイト（毛包、毛髪シャフトおよび皮脂腺から成る）への輸送を増大させ長時間その濃度を維持する配合物を提供することである。オルニチンデカルボキシラーゼは15分から1時間の半減期を有しているので、ＯＤＣインヒビターができる限り長い時間毛包において存在することが特に望ましい。

本発明は、皮膚科学分野で従来から知られている多くの浸透増強剤の中で、非常に限定された僅かなものが、ＤＦＭＯ及びその薬学的に許容可能な塩、水和物、光学エナンチオマー及びラセミ混合物、特にエフロールニチンといったＯＤＣインヒビターの毛包浸透増強に有効であることが本発明者らによって見出されたという発見に基づく。

先に説明したように、本発明者らはオルニチンカルボキシラーゼインヒビターの毛包の取り込みに与えられる増強の程度を評価するインビトロでの死体頭皮/あごひげ皮膚モデルを開発することを要求された。

実施例及び図面を参照して、本発明が詳細に説明される。

図１は、毛髪を引き抜く技術を使用して、死体あごひげ皮膚(5体のドナー、n=2)においての３時間及び２４時間における、市販のVaniqa(登録商標)クリーム配合物（13.9％のエフロールニチンを含む）と比較した、ステアレス-20/ステアレス-100ローションＡのエフロールニチンの毛包の増強割合のグラフである。

図２は、毛髪を引き抜く技術を使用して、死体頭皮皮膚（1体のドナー、n=4）において、３時間における、市販のVaniqa(登録商標)クリーム配合物（13.9%エフロールニチンを含む）と比較した、ステアレス-20/ステアレス-100 ローションＡ、ステアレス-20/ステアレス-100 ローションＢおよびポロキサマー185のローションのエフロールニチンの毛包の増強割合を比較しているグラフである。

図３は、毛髪を引き抜く技術を使用して、死体頭皮皮膚（1体のドナー、n=4）について、３時間における、市販のVaniqa(登録商標)クリームの配合物（13.9%エフロールニチンを含む）と比較した、ポロキサマー407、ステアレス20/ステアレス100、ポロキサマー185、及びラウリルジメチルアミン酸化物（以下「ＬＤＡＯ」と呼ぶ。)の各水溶液の、エフロールニチンの毛包増強割合を比較しているグラフである。

その最も単純な形式では、本発明は水溶性の好ましくは非常に水に溶けやすいＯＤＣインヒビター、毛包輸送を増強する及び/又は毛包でのＯＤＣインヒビターの滞留時間を増大する量の増強剤、及び、ＯＤＣインヒビター及び増強剤用の薬学的に許容可能な水性担体からなる。

本発明の組成物において使用されることが可能な水溶性のＯＤＣインヒビターは米国特許第4,201,788号、第4,413,414号、第4,421,768号、及び第4,720,489号に記述されている。

本発明の実施のためにＯＤＣインヒビターを選ぶ際には、不適当な二次的薬学効果があると知られていたものは回避されるべきである。例えば、5-ヘキシン-1,4-ジアミンは脳において4-アミノ酪酸レベルの増加を引き起こすと知られている。

水溶性のＯＤＣインヒビターは、2-(ジフルオロメチル)-2,5-ジアミノペンタン酸、アルファエチニルオルニチン、6-ヘプチン-2,5-ジアミン、2-メチル-6-ヘプチン-2,5-ジアミンおよびその薬学的に許容可能な塩、水和物および光学エナンチオマーおよびラセミ混合物R、SおよびRSから成る群から選択されるのが好ましい。2-(ジフルオロメチル)-2,5-ジアミノペンタン酸、その薬学的に許容可能な塩、水和物、その(R)および(S)エナンチオマー、およびラセミ混合物(RS)は、より好ましい。エフロールニチンは最も好ましい。

ＯＤＣインヒビター、その薬学的に許容可能な塩、水和物あるいは光学エナンチオマーまたはラセミ体は、毛包での毛髪成長阻害効果を生成するのに有効な量で組成物中に存在し、その場合、毛包輸送増強剤はその輸送及び／又は毛包におけるＯＤＣインヒビターの滞留時間を増大する作用を奏し、ＯＤＣインヒビターの効果が高められる。

あるいは、ＯＤＣインヒビター、薬学的に許容可能な塩、水和物あるいは光学エナンチオマー、または、それらのラセミ体は、毛包輸送増強剤がない場合は毛包での毛髪成長阻害効果(サブ治療のレベル)を生成するには不十分な量で組成物中に存在しうる。また、毛包輸送増強剤はＯＤＣインヒビターの毛包輸送を増大させ、及び／又はＯＤＣインヒビターが治療結果を発揮するように毛包内での滞留時間が増大する量で組成物中に存在する。

毛包輸送の増強剤は、毛包へのＯＤＣインヒビターの毛包輸送を増強する及び／または毛包中でその滞留時間を増加させるのに十分な量の中で組成物中に存在する。そのような量は、当業者には、以下に開示した死体皮膚モデルを用いて容易に決定できる。一般的には、それは約1.0%から約25%までの量で存在する。好ましくは約2.5%から約20%まで、より好ましくは約4%から約15%まで、最も好ましくは約5%から約10%までの量で存在するとよい。さらに、増強剤がセテアレス-20である場合、それは、少なくとも3%、より好ましくは4%の量で存在するとよい。特に断らない限りはすべての百分率は組成物の全重量に基づく(w/w)。

全身反応を通じて身体の他の機能の変化のリスクを最小限にするために、ＯＤＣインヒビターの適用レベルが、活性物質の量が皮膚の1平方センチメートル当たり約1から約2000マイクログラムまでの間となる程度の組成物中のＯＤＣインヒビターを適用するのが好ましい。皮膚の1平方センチメートル当たり約50から約500マイクログラムまでの間の適用がより好ましい。

本発明の毛包輸送-増強剤は次の群から選択される。
ａ.次の一般式CH₃(CH₂)_ＸCH₂(OCH₂CH₂)_nOH（ｘが8から20、好ましくは10から16、より好ましくは10,14または16及びｎが2から100、好ましくは2から150より好ましくは4から100を持つアルキルアルコールのポリエチレングリコールエーテル；
最も好ましいアルキルアルコールのポリエチレングリコールエーテルは、
ステアレス-20、一般式CH₃(CH₂)₁₆CH₂(OCH₂CH₂)_nOH（n=20）を有するステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテルであって、商業上Brij78(登録商標)、Alkasurf SA(登録商標)-20、Brox(登録商標)S-20、Hodag(登録商標)Nonionic S-20、Lanycol(登録商標)-78、Lipocol(登録商標)S-20、Procol(登録商標)SA-20、Simulsol(登録商標)78、Unicol(登録商標)SA-20およびVolpo(登録商標)S-20として利用できるもの；
ステアレス-100、一般式CH₃(CH₂)₁₆CH₂(OCH₂CH₂)_nOH（n=100）を有するステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテルであり、商業上Brij(登録商標)700、Lanycol(登録商標)-700およびVolpo(登録商標)S-100として利用できるもの；
セテアレス-20、一般式R(OCH₂CH₂)_nOHを有するセテアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテル（Rはセチル及びステアリルアルコール由来アルキル基で表され、n＝20）であり、商業上Brij(登録商標)68、Acconon(登録商標) W 230、Alkasurf(登録商標) CA-20、Empilan(登録商標)KM20、Eumulgin(登録商標) B-2、Hetoxol(登録商標) CS-20、Hodag(登録商標)Nonionc CS-20、Incropol(登録商標)CS-20、Lipocol(登録商標) SC-0、Macol(登録商標) CSA-20、Procol(登録商標)CS-20、Siponic(登録商標) E-10、Unicol(登録商標) CSA-20およびUnimul(登録商標)B-2として利用できるもの。
b．ポロキサマー 185、式OH(C₂H₄O)_a(C₃H₆O)_b(C₂H₄O)_aH（a=19、及びb=30）を有するエチレン酸化物及びポリピレン酸化物の共重合体であって、商業上Hodag(登録商標) Nonionic 1065PおよびPluracare(登録商標)/Pluronic(登録商標) P-65として利用できるもの。
ｃ．ポロキサマー407、式OH(C₂H₄O)_a(C₃H₆O)_b(C₂H₄O)_aH（a=98、及びb=67）を有するエチレン酸化物およびプロピレン酸化物の共重合体であって、商業上Hodag(登録商標)Nonionic 1127-F、Macol(登録商標)27、Pluracare(登録商標)/Pluronic(登録商標) F127およびSynperonic(登録商標) PE/F127として利用できるもの
ｄ．N（N-ジメチルドデシルアミンN-酸化物（"ＬＤＡＯ"））
ｅ．これらの混合物

本発明の組成物には、哺乳類髪の毛成長の速度を減少させ、特徴を変更するのに有効な量のS-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼのインヒビターを含むこともできる。S-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼインヒビターは、メチルグリコキサールビス（グアニルヒドラゾン）、ジエチルグリオキサールビス（グアニルヒドラゾン）及び5’-デオキシ-5’-{Ｎ-メチル-Ｎ-}アミノデノシンからなる群から選択される。

組成物中のS-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼのインヒビターの量は、皮膚の１平方センチ当たり活性があるS-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼが１から5000マイクログラム輸送されるようなものであるべきである。

溶液および水中油型エマルションは本発明の組成物の好ましい形態である。しかしながら、他の形式、例えばゲル、クリーム、軟膏、スティック、ペースト、シャンプー、フォーム、パッチ、ムース等が使用できる。

水中油型エマルションに基づく局所用ローションおよび局所用の水溶液に一般的に組み入れられる他の成分が、そのような組成物に配合されうることは当業者に容易に理解されるが、この各成分の効果は考慮されなければならない。ＯＤＣインヒビターが非常によく溶ける成分の増加は小胞輸送へ悪影響を与えうる。例えば、ＬＤＡＯが本発明組成物の中で使用される場合、グリセリンは回避されるべきか、あるいは、使用された時、それが逆に小胞輸送に影響を与えないように量を制限されるべきである。

エフロールニチンは下記の例において使用されたが、例えば、アルファエチニルオルニチン、6-ヘプチン-2,5-ジアミンあるいは2-メチル-6-ヘプチン-2,5-ジアミン等のいかなる適切なＯＤＣインヒビターも使用されてもよい点に留意する必要がある。エフロールニチンは最も好まれるので使用された。

試験の手順が以下の実施例に明らかにされている。

下記の実施例が、発明実施の様々な面を例証するというつもりであることは留意されるべきである。まだ、どのような意味でも発明を制限するものではない。

実施例において、Vaniqa(登録商標)とは13.9%のエフロールニチン塩酸塩を含んでいるウェストウッド-スクイブ・コルトン・ホールディング社の市販のクリームであることはさらに留意されるべきである。

[実施例１]
毛包に対する薬剤の輸送測定方法
死後２４時間以内に死体の頭皮又は毛髪つきのあごの皮膚を採取する。採取した皮膚は-70℃に保つ。使用の前に、30℃に維持された通常の食塩水中に冷凍された皮膚を解凍する。解凍した後に、皮膚から余分な皮下脂肪をそぎおとして、皮膚表面上の毛髪の長さが1〜2mmであるように電気ばさみで毛髪を刈る。次に、適切なサイズの断片に皮膚を切って、レセプター相として、それらを37℃に維持したソレンセン・バッファー(pH 7.4)を含むフランツ拡散セル(0.63cm²)に装着する。ガラス棒を使用して、皮膚表面に30μlの放射性同位体で識別された組成物(99%の最小放射化学純度の放射性同位体で標識されたエフロールニチンの1-3μCi)を静かに塗布する。組成物の塗布の後に、3〜24時間、インビトロの拡散研究を行う。Vaniqa(登録商標)はポジティブな対照としてすべての研究に含めている。毛包に輸送された薬の量は、毛髪を引き抜く技術あるいは顕微手術技術のいずれかによって測定される。2つの技術は以下に記述されている。

毛髪を引き抜く技術
拡散研究の最後に、完全なドナー室で精製水の0.6mlを使って5回皮膚をすすぐ。各すすぎの後に、使い捨てのピペットを使用してすすぎ液を取り除くために清潔なQ-チップで皮膚を優しく拭き取る。すすぎおよび拭き取り後に拡散室を取り除く。次に、清潔なQ-チップで皮膚表面の余分な組成物および水分を拭きとる。皮膚を取り、Parafilm(登録商標)の断片が並べられたボード上に皮膚表皮を上にして置く。皮膚表面上の余分な組成物を取り除くため6回テープではぐ。皮膚を剥いだ後に、清潔な使い捨てピンセットのペアで組成物を処理をした皮膚領域から毛を引き抜く。毛髪を引き抜く技術は下記のとおりである。
・皮膚にマークをつけるために、8mmの生検パンチを優しく押して、処理した皮膚領域(皮膚表面)をマークする。
・毛髪を一対の清潔な使い捨てのピンセットで引き抜くことにより、マークのある皮膚エリアから取り出す。
・１片のテープ上に引き抜かれた毛包を集め、処理された領域当たり20の毛包を集める。
・毛髪を可溶化し、かつ放射化学分析によって薬剤量を分析するためにSolvable(登録商標)の中に毛包を置く。

顕微手術技術
拡散研究の最後に、完全なドナー室で、水0.6mlを使って、5回注意深く皮膚をすすぐ。各すすぎの後に、清潔なQチップで皮膚を優しく拭き取って、使い捨てのプラスチックピペットを使用してすすぎを取り除く。すすぎおよび拭き取りの後で、拡散室を分解し、清潔なQ-チップを使って皮膚の余分な組成物を非常に優しくふき取る。皮膚を取り出し、Parafilm(登録商標)(皮膚処理のために1ペアの清潔な使い捨てのプラスチックピンセットを使用する)が並べられたボードにそれ(表皮側を上にして)を置く。その後、処理した部位の中心で、真皮から表皮まで8mmの皮膚の生検パンチを使用して円筒形標本を抜き取る。8mm芯が得られた後、毛球を見つけるために、皮下の組織をステレオ顕微鏡で見る。成長期では、毛包球が、ターミナルの部分を作るように皮下の組織へ深く伸びる。それぞれ処理された皮膚領域からの20個の毛球を1組のマイクロシザーで切断する。毛球は1枚のろ紙に集められ、Solvable(登録商標)1mlで可溶化する。目標エリアに輸送された薬の量を測定するために、溶解した毛球上で放射化学分析は実行される。実施例1の手順を使用して、エフロールニチンＨＣｌの毛包増強割合は次の組成物について測定された。

特に記載しない限り、すべての割合が組成物の全重量に基づいた重量/重量パーセントであることに留意されるべきである。

「毛包の増強割合」とは、ここで使用するように、Vaniqa(登録商標)クリームから毛包に輸送されたエフロールニチンの量の幾何平均に対するテスト組成物から毛包に送られたエフロールニチンの量の幾何平均の割合を意味することもまた、留意すべきである。
[実施例２]
ローションＡ
構成成分 ％
ステアレス-20 5
ステアレス-100 5
ミネラルオイル 1.9
ステアリルアルコール 3
ジメチコーン-200 1
セチルアルコール 1
エフロールニチン一水和物^＊ 15
水 68.1
^＊13.9%のエフロールニチンと同等

上述のローション組成物は次のように調製された。

エフロールニチン一水和物および水から成る水相は、65〜70℃の温度に加熱された。残りの成分から成る油相は、65〜70℃の温度に加熱された。その後、油相と水相を攪拌しながら混合し、温度が30〜35℃に達するまで混合を継続した。
[実施例３]
ローションＢ
構成成分 ％
ステアレス-20 5
ステアレス-100 5
ミネラルオイル 1.9
ステアリルアルコール 3
ジメチコーン-200 0.5
グリセリルステアレート及びPEG-100ステアレート 2.5
セテアリルアルコール及びセテアレス-20 2.5
エフロールニチン一水和物^＊ 15
水 64.6
^＊13.9%のエフロールニチンと同等

上述のローション組成物は実施例２の方法に従って調製された。
[実施例４]
ポロキサマー185ローション
構成成分 ％
グリセリルステアレート及びＰＥＧ-100ステアレート 2.5
ミネラルオイル 2
ステアリルアルコール 2
ジメチコーン-200 0.5
ステアレス-2 0.75
セチルアルコール 1
ポロキサマー185 10
エフロールニチン一水和物^＊ 15
水 66.25
^＊13.9%のエフロールニチンと同等

上述の組成物は水相に混合されているポロキサマー185を含んでいる実施例２の方法に従って調製された。

実施例２から４で見られるように、本発明の組成物はローション、特に、水中油型エマルションの形態をとることができる。しかしながら、実施例５から８に例証されているように、組成物の好ましい形態は水溶液である。
[実施例５]
構成成分 ％
エフロールニチン一水和物^＊ 15
ポロキサマー185 10
水 75
^＊13.9%のエフロールニチンと同等

上述の組成物はおだやかな加熱と共に、必要があれば攪拌することによる構成成分の単純な混合によって調製された。
[実施例６]
構成成分 ％
エフロールニチン一水和物^＊ 15
ポロキサマー407 10
水 75
^＊13.9%のエフロールニチンと同等

上述の組成物は実施例５に概説されている方法に従って調製された。
[実施例７]
構成成分 ％
エフロールニチン一水和物^＊ 15
ステアレス-20 5
ステアレス-100 5
水 75
^＊13.9%のエフロールニチンと同等

上述の組成物は実施例５に記載されている方法に従って調製された。
[実施例８]
構成成分 ％
エフロールニチン一水和物^＊ 15
N,N-ジメチルドデシルアミンN-酸化物(“ＬＤＡＯ”) 0.5
水 84.5
^＊13.9%のエフロールニチンと同等

上述の組成物は実施例５に記載されている方法に従って調製された。

実施例２から８の組成物は実施例１に記載されているように評価された。毛包の増強割合を測定し、図１〜３に図示した。

当業者に利用可能な多数の浸透増強剤の中で、本発明の増強剤だけが、ＯＤＣインヒビター、特にエフロールニチンの毛包輸送を驚くほど増やして、及び／または毛包の中でＯＤＣインヒビター、特にエフロールニチンを持続時間を増大させるということを証明するために、本発明者らは本明細書に記述された技術を使用して、多数の皮膚浸透増強剤を評価した。テストされた皮膚浸透増強剤は、エフロールニチンの毛包輸送を増強しなかった。さらにそれらは、毛包中のエフロールニチンの滞留時間を増大させなかった。事実、それらが現実に逆の効果があった。言いかえれば、それらは、エフロールニチンの毛包輸送および毛包の滞留時間で負の効果があった。
テストされた皮膚浸透増強剤は次のとおりであった。:
2% デシルメチル硫酸塩
10%イソプロピルミリステート＋15%プロピレングリコール；
20% ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Transcutol(登録商標)）
5% ポリオキシエチレン-4-ソルビタンモノステアレート（Tween(登録商標)61）
0.5% ジオクチルナトリウムスルホサクシネート
20%グリセリン＋0.5%ＬＤＡＯ；及び
0.38%ポリソルベート20（Tween(登録商標)20）＋0.12%ポリソルベート61（Tween(登録商標)61）

公知技術である多くの浸透増強剤は、皮膚を通したエフロールニチンの浸透を増強することができる。しかし、テストされた多数の浸透増強剤の中で、本発明の発明者は驚くことに、本発明の増強剤だけが、毛包へのエフロールニチンをターゲット化して、および／または毛包内のその滞留時間を増大することを発見した。皮膚浸透増強剤は、薬剤が吸収されて全身毒性を引き起こす可能性と薬剤の増強された浸透をしばしば結び付ける。本発明は、毛包にＯＤＣインヒビター、特にエフロールニチンをターゲット化することを可能にし、それによって、全身の毒性の可能性を最小限にする。すべての皮膚浸透増強剤がエフロールニチンのようなＯＤＣインヒビターの輸送を増強し、および／または毛包で滞留時間を増加させるわけではないので、皮膚浸透増強と毛包の輸送増強の間に明らかに相関性は無い。明らかに、当業者は本発明の増強剤がＯＤＣインヒビター（例えばエフロールニチン）の毛包輸送を増強し、及び／または毛包における滞留時間を増加することは予測できなかったであろう。

発明の範囲および思想を変更せずに、上記の記述された主題の中で様々な変更を行うことができる。そのため、上記の記述に含まれ、添付図面の中で示され、あるいは添付のクレーム中で定義されたすべての主題は、記述的及び例示的なものとして解釈され、そして意味を制限するものではない、と意図される。上記の示唆に照らして、本発明は多くの変更態様およびバリエーションが可能である。本発明は添付の請求項の範囲内で、特別に記述された以外に実施可能であると理解される。

図１は、ステアレス-20/ステアレス-100ローションＡ(実施例２)のための死体あごひげ皮膚の毛包へのエフロールニチンの輸送が、インビトロの皮膚拡散研究後、3および24時間においてVaniqa(登録商標)の輸送とそれぞれ比較すると、約1.3倍および2倍であることを示している。これは、ステアレス-20およびステアレス-100の組み合わせが毛包目標部位へのエフロールニチンの輸送を増強することができ、及び延長された時間中、毛包中でその濃度を維持することができることを示している。

図２は、ポロキサマー185 ローション(実施例４)、ステアレス-20/ステアレス-100ローションＡ(実施例２)およびステアレス-20/ステアレス-100 ローションＢ(実施例３) についての死体頭皮皮膚の毛包へのエフロールニチンの輸送が、インビトロでの皮膚拡散研究後、3時間における、Vaniqa(登録商標)のそれより、約1.3〜1.5倍増大していることを示している。このことは本発明の増強剤(実施例２から４において使用された)が毛包目標部位へのエフロールニチンの輸送を増強することができることを示している。

図３は、下記の増強剤（ポロキサマー 407(実施例６)、ステアレス-20/ステアレス-100 (実施例７)、ポロキサマー 185(実施例５)およびN,N-ジメチルドデシルアミンN-酸化物(“ＬＤＡＯ”)(実施例8)）のうちの1つを含んでいるエフロールニチン溶液を使用する死体頭皮皮膚の毛包へのエフロールニチンの輸送が、Vaniqa(登録商標)クリームと比較して、2〜3倍増加していることを示している。

Claims (60)

1. ａ）２−（ジフルオロメチル）−２，５−ジアミノペンタン酸、α−エチニルオルニチン、６−ヘプチン−２，５−ジアミン、２−メチル−６−ヘプチン−２，５−ジアミン、及びそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、光学エナンチオマー、及びラセミ混合物からなる群から選択されるオルニチンデカルボキシラーゼインヒビター、
   ｂ）ポロキサマー１８５、ポロキサマー４０７、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミンＮ−オキシド、ステアレス−１００、及びそれらの混合物からなる群から選択される毛包輸送増強剤、および
   ｃ）薬学的に許容可能な担体、
   を含む、毛包を含む哺乳類の皮膚領域にオルニチンデカルボキシラーゼインヒビターを毛包輸送するための局所用組成物。
2. 前記インヒビターが、２−（ジフルオロメチル）−２，５−ジアミノペンタン酸、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、（Ｒ）エナンチオマー、（Ｓ）エナンチオマー、又はラセミ混合物である請求項１記載の組成物。
3. 前記インヒビターが２−（ジフルオロメチル）−２，５−ジアミノペンタン酸である請求項１記載の組成物。
4. 前記インヒビターが２−（ジフルオロメチル）−２，５−ジアミノペンタン酸のＲエナンチオマーである請求項１記載の組成物。
5. 前記組成物が、油中水型エマルション、水中油型エマルション、溶液、ゲル、クリーム、スティック、軟膏、ペースト、シャンプー、フォーム、パッチ、又はムースである請求項１記載の組成物。
6. 前記組成物が水中油型エマルションをベースとするローション又はクリームである請求項１記載の組成物。
7. 前記担体が水であり、前記組成物が溶液である請求項１記載の組成物。
8. 前記増強剤がステアレス−１００である、請求項１記載の組成物。
9. 前記増強剤がポロキサマー１８５である請求項１記載の組成物。
10. 前記増強剤がポロキサマー４０７である請求項１記載の組成物。
11. 前記増強剤がＮ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシドである請求項１記載の組成物。
12. ステアレス−２０を更に含む請求項１記載の組成物。
13. 哺乳類の毛髪の成長速度を減少し、かつ性質を変更する有効量の、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼのインヒビターを更に含む、請求項１記載の組成物。
14. Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼのインヒビターが、メチルグリオキサールビス（グアニルヒドラゾン）、ジエチルグリオキサールビス（グアニルヒドラゾン）、および５’−デオキシ−５’−｛Ｎ−メチル−Ｎ−｝アミノデノシンからなる群から選択される請求項１３記載の組成物。
15. 前記増強剤が組成物の総重量中の１．０％から２５％（ｗ／ｗ）の量で存在する請求項１記載の組成物。
16. 前記増強剤が組成物の総重量中の２．５％から２０％（ｗ／ｗ）の量で存在する請求項１記載の組成物。
17. 前記増強剤が組成物の総重量中の４％から１５％（ｗ／ｗ）の量で存在する請求項１記載の組成物。
18. 前記増強剤が組成物の総重量中の５％から１０％（ｗ／ｗ）の量で存在する請求項１記載の組成物。
19. 前記増強剤が組成物の総重量中の少なくとも３％（ｗ／ｗ）の量で存在する請求項１記載の組成物。
20. 前記増強剤が組成物の総重量中の少なくとも４％（ｗ／ｗ）の量で存在する請求項１記載の組成物。
21. ステアレス−２０及びステアレス−１００が、１：１の割合で存在する、請求項１２記載の組成物。
22. 組成物の総重量に基づいて、５％（ｗ／ｗ）のステアレス−２０及び５％（ｗ／ｗ）のステアレス−１００が存在する請求項１２記載の組成物。
23. ポロキサマー１８５が組成物の総重量中１０％（ｗ／ｗ）の量で存在する請求項９記載の組成物。
24. ポロキサマー４０７が組成物の総重量中１０％（ｗ／ｗ）の量で存在する請求項１０記載の組成物。
25. Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミンＮ−オキシドが組成物の総重量中の０．５％（ｗ／ｗ）の量で存在する請求項１１記載の組成物。
26. 毛包を含む哺乳類の皮膚領域へのオルニチンデカルボキシラーゼインヒビターの輸送を増強する方法であって、
    ａ）２−（ジフルオロメチル）−２，５−ジアミノペンタン酸、α−エチニルオルニチン、６−ヘプチン−２，５−ジアミン、２−メチル−６−ヘプチン−２，５−ジアミン、及びそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、光学エナンチオマー、及びラセミ混合物からなる群から選択されるオルニチンデカルボキシラーゼインヒビター、および
    ｂ）ポロキサマー１８５、ポロキサマー４０７、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミンＮ−オキシド、ステアレス−１００、及びそれらの混合物からなる群から選択される毛包輸送増強剤であって、前記毛包輸送増強剤が、前記領域内の前記毛包へのインヒビターの輸送を増大させるために又は前記毛包内での前記インヒビターの滞留時間を増大させるために十分な量で、又は、前記領域内の前記毛包へのインヒビターの輸送を増大させるために及び前記毛包内での前記インヒビターの滞留時間を増大させるために十分な量で存在すること、
    を含む組成物を前記領域に塗布することを含む方法。
27. 前記オルニチンデカルボキシラーゼインヒビターが、２−（ジフルオロメチル）−２，５−ジアミノペンタン酸、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、（Ｒ）エナンチオマー、（Ｓ）エナンチオマー、又はラセミ混合物である請求項２６記載の方法。
28. 前記増強剤が、ステアレス−１００及びステアレス−２０を更に含む組成物である請求項２６記載の方法。
29. 前記増強剤がステアレス−１００である請求項２６記載の方法。
30. 前記増強剤がポロキサマー１８５である請求項２６記載の方法。
31. 前記増強剤がポロキサマー４０７である請求項２６記載の方法。
32. 前記増強剤がＮ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシドである請求項２６記載の方法。
33. 哺乳類の毛髪の成長速度を減少しかつ性質を変更する有効量の、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼのインヒビターを更に含む、請求項２６記載の方法。
34. Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼのインヒビターがメチルグリオキサールビス（グアニルヒドラゾン）、ジエチルグリオキサールビス（グアニルヒドラゾン）、及び５’−デオキシ−５’−｛Ｎ−メチル−Ｎ−｝アミノデノシンからなる群から選択される、請求項３３記載の方法。
35. 前記増強剤が１．０％から２５％の濃度で組成物中に存在する請求項２６記載の方法。
36. 前記増強剤が２．５％から２０％の濃度で組成物中に存在する請求項２６記載の方法。
37. 前記増強剤が４％から１５％の濃度で組成物中に存在する請求項２６記載の方法。
38. 前記増強剤が５％から１０％の濃度で組成物中に存在する請求項２６記載の方法。
39. 前記増強剤が少なくとも３％の濃度で組成物中に存在する請求項２６記載の方法。
40. 前記増強剤が少なくとも４％の濃度で組成物中に存在する請求項２６記載の方法。
41. 前記組成物が、ステアレス−２０及びステアレス−１００を１：１の割合で含む請求項２８記載の方法。
42. 前記組成物が、ステアレス−２０及びステアレス−１００をそれぞれ５％の濃度で含む請求項２８記載の方法。
43. 前記組成物が、ポロキサマー１８５を１０％の濃度で含む請求項３０記載の方法。
44. 前記組成物が、ポロキサマー４０７を１０％の濃度で含む請求項３１記載の方法。
45. 前記組成物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシドを０．５％の濃度で含む請求項３２記載の方法。
46. ａ）２−（ジフルオロメチル）−２，５−ジアミノペンタン酸、α−エチニルオルニチン、６−ヘプチン−２，５−ジアミン、２−メチル−６−ヘプチン−２，５−ジアミン、及びそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、光学エナンチオマー、及びラセミ混合物からなる群から選択されるオルニチンデカルボキシラーゼインヒビター、
    ｂ）一般式ＣＨ_３（ＣＨ_２）_ｘＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＯＨ（式中、ｘは８から２０及びｎは２から１００である）を有する、アルキルアルコールのポリエチレングリコールエーテル、ポロキサマー１８５、ポロキサマー４０７、及びそれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも１０％（ｗ／ｗ）の毛包輸送増強剤、
    ｃ）薬学的に許容可能な担体、
    を含む、毛包を含む哺乳類の皮膚領域にオルニチンデカルボキシラーゼインヒビターを毛包輸送するための局所用組成物。
47. 前記アルキルアルコールのポリエチレングリコールエーテルが、ステアレス−２、ステアレス−２０、セテアレス−２０、またはステアレス−１００である請求項４６記載の組成物。
48. 少なくとも１０％（ｗ／ｗ）の前記増強剤の混合物を含む請求項４６記載の組成物。
49. ステアレス−２とポロキサマー１８５を含む請求項４８記載の組成物。
50. ステアレス−２０とステアレス−１００を含む請求項４８記載の組成物。
51. ステアレス−２０、ステアレス−１００、セテアレス−２０を含む請求項４８記載の組成物。
52. 毛包を含む哺乳類の皮膚領域へのオルニチンデカルボキシラーゼインヒビターの輸送を増強する方法であって、
    ａ）２−（ジフルオロメチル）−２，５−ジアミノペンタン酸、α−エチニルオルニチン、６−ヘプチン−２，５−ジアミン、２−メチル−６−ヘプチン−２，５−ジアミン、及びそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、光学エナンチオマー、及びラセミ混合物からなる群から選択される、有効量のまたは治療量のオルニチンデカルボキシラーゼインヒビター、
    ｂ）一般式ＣＨ_３（ＣＨ_２）_ｘＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＯＨ（式中、ｘは８から２０及びｎは２から１００である）を有する、アルキルアルコールのポリエチレングリコールエーテル、ポロキサマー１８５、ポロキサマー４０７、及びそれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも１０％（ｗ／ｗ）の毛包輸送増強剤、および
    ｃ）薬学的に許容可能な担体、
    を含む組成物を前記領域に塗布することを含む方法。
53. 前記アルキルアルコールのポリエチレングリコールエーテルが、ステアレス−２、ステアレス−２０、セテアレス−２０、またはステアレス−１００である請求項５２記載の方法。
54. ａ）２−（ジフルオロメチル）−２，５−ジアミノペンタン酸、α−エチニルオルニチン、６−ヘプチン−２，５−ジアミン、２−メチル−６−ヘプチン−２，５−ジアミン、及びそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、光学エナンチオマー、及びラセミ混合物からなる群から選択される、有効量のまたは治療量のオルニチンデカルボキシラーゼインヒビター、
    ｂ）一般式ＣＨ_３（ＣＨ_２）_ｘＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＯＨ（式中、ｘは８から２０（但し１４及び１６を除く）、ｎは２から１００である）を有する、アルキルアルコールのポリエチレングリコールエーテル、ポロキサマー１８５、ポロキサマー４０７、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミンＮ−オキシド及びそれらの混合物からなる群から選択される毛包輸送増強剤であって、前記増強剤が、前記領域内の前記毛包へのインヒビターの輸送を増大させるために又は前記毛包内での前記インヒビターの滞留時間を増大させるために十分な量で、又は、前記領域内の前記毛包へのインヒビターの輸送を増大させるために及び前記毛包内での前記インヒビターの滞留時間を増大させるために十分な量で存在すること、および
    ｃ）薬学的に許容可能な担体、
    を含む、毛包を含む哺乳類の皮膚領域にオルニチンデカルボキシラーゼインヒビターを毛包輸送するための局所用組成物。
55. 前記アルキルアルコールのポリエチレングリコールエーテルが、ステアレス−２、ステアレス−２０、またはステアレス−１００である請求項５４記載の組成物。
56. 前記増強剤が少なくとも０．５％（ｗ／ｗ）の量で存在する請求項５４記載の組成物。
57. 前記増強剤が、ステアレス−２０及びステアレス−１００の混合物、並びにセテアレス−２０を更に含む組成物である請求項５４記載の組成物。
58. Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼのインヒビターを更に含む請求項５４記載の組成物。
59. Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼのインヒビターがメチルグリオキサールビス（グアニルヒドラゾン）、ジエチルグリオキサールビス（グアニルヒドラゾン）、及び５’−デオキシ−５’−｛Ｎ−メチル−Ｎ−｝アミノデノシンからなる群から選択される請求項５８記載の組成物。
60. 請求項５４記載の組成物を前記領域に塗布することを含む、毛包を含む哺乳類の皮膚領域へのオルニチンデカルボキシラーゼインヒビターの輸送を増強する方法。

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