MXPA04001137A - Composicion topica para la entrega folicular de un inhibidor de la descarboxilasa de ornitina. - Google Patents
Composicion topica para la entrega folicular de un inhibidor de la descarboxilasa de ornitina.Info
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Abstract
Los eteres de polietilen-glicol de alcoholes de alquilo, que tienen la formula general CH3(CH2)xCH2(OCH2CH2)nOH, en que z es de 8 a 20 (de los cuales se prefieren el ceteareth 20, steareth 20 y steareth 100), el poloxamero 185, el poloxamero 407, el N,N-dimetil-dodecilamina-N-oxido, y sus mezclas, se emplean para aumentar la entrega folicular y/o el tiempo de residencia folicular de ciertos inhibidores de la descarboxilasa de ornitina, soluble en agua, de los cuales se prefieren el acido 2-(difluorometil)-2,5-diamino-pentanoico. y sus sales, hidratos, enantiomeros opticos y mezclas racemicas, aceptables farmaceuticamente.
Description
COMPOSICIÓN TÓPICA PARA LA ENTREGA FOLICULAR DE UN
INHIBIDOR DE LA DESCARBOXILASA DE ORNITINA
Campo de la Invención La presente invención se refiere a una formulación tópica que aumenta la entrega y, preferiblemente, aumenta el tiempo de retención, de un inhibidor de la descarboxilasa de la ornitina (en lo sucesivo denominado aquí como un "inhibidor de la ODC" ) en los folículos del pelo de la piel de un mamífero, preferiblemente la piel humana, para regular, preferiblemente disminuir, el régimen del crecimiento del pelo. El inhibidor de la ODC preferido es el ácido 2 -(difuorometil) -2 , 5-diaminopentanóico, el cual es también identificado como la alfa- (difluorometil) -ornitina (en lo sucesivo denominada aquí como "DFMO" ) . El clorhidrato de la DFMO es más preferido y se refiere aquí en adelante por su nombre de USAN de "Eflornitina" . La Eflornitina es un compuesto altamente cargado que no penetra fácilmente la piel o los folículos el pelo. La composición de la presente invención comprende un inhibidor de la ODC, preferiblemente la DFMO, sus sales e hidratos aceptables farmacéuticamente, los enantiómeros ópticos (R,S) y las mezclas racémicas (RS) , más preferiblemente, la Eflornitina y sus solubilizadores farmacéuticos encontrados por los presentes inventores, aumentan la entrega del inhibidor de la ODC en los folículos del pelo, como es juzgado por un modelo de piel de un cadáver in vi tro, aquí descrito.
Antecedentes de la Invención Los inhibidores de la ODC, particularmente la DFMO y sus sales e hidratos aceptables farmacéuticamente, son conocidos como usados tópicamente para regular el crecimiento del pelo en los mamíferos, particularmente en humanos (véanse las patentes de EE.UU., No. 4,720,489 y P.D.R., Edición 55, 2001, páginas 1011-1033. La solicitud PCT WO 98/25603 describe una formulación farmacéutica isomérica que contiene la DFMO. Los Ejemplos 7 y 8 enseñan, respectivamente, la preparación de una loción y solución tópica que contiene la [-J-DFMO. Los concesionarios de patente enseñan que la formulación de loción es útil para el tratamiento o prevención del melanoma de la piel. Esta solución se dice será adecuada para el tratamiento tópico o prevención de desórdenes proliferativos de la piel. El tratamiento de tales condiciones no requiere la entrega de la droga a los folículos del pelo. Más importantemente, no hay apreciación alguna del aumento de la entrega de la DFMO a la piel, mucho menos a los folículos del pelo. Aunque en el Ejemplo 7 emplean el Poloxámero 235, no existe exposición de alguna clase de cualquier ventaja para el mismo, además del uso conocido como un co-emulsionante . La patente de EE.UU., No. 5,851,537 describe la aplicación tópica de el monohidrato del monocloruro de alfa-DFMO, para prevenir el cáncer de la piel. La droga, llevada en una base de crema hidrofílica, se aplica a los endurecimientos actínicos. La crema hidrofílica contiene el 0.025% de paraben de metilo, el 0.015% de paraben de propilo, el 1% de lauril-sulf to de sodio, el 12% de propilen-glicol , el 25% de alcohol estearílico, el 25% de petrolato y el 37% de agua. No existe alguna mención de un componente que aumente la entrega folicular o de la conveniencia de incluirlo. De hecho, los concesionarios de patente señalan que las composiciones de su invención no contienen un agente que aumente la absorción. La patente de EE.UU., No. 4,720,489, revela un proceso para reducir el régimen y alterar el carácter del crecimiento del pelo humano. El proceso comprende aplicar a la piel una composición que contiene un inhibidor de la ODC. Sin embargo, los concesionarios de patente fallan en exponer o aún apreciar la conveniencia de dirigir el inhibidor de la ODC a los folículos del pelo, o la necesidad de emplear un agente el cual aumente la entrega folicular para tal propósito . La patente de EE.UU., No. 5,648,394 revela una composición tópica para inhibir el crecimiento del pelo en mamíferos. La composición comprende alrededor de 1 a 20 partes en peso de una droga que inhibe el crecimiento del pelo, soluble en agua, dispersa en aproximadamente 99 a 80 partes en peso de un vehículo basado en una emulsión de aceite en agua. En partes en peso, este vehículo está comprendido de 78 a 87 partes de agua, 2.8 a 4.8 partes de estearato de glicerilo, 100 partes de PEG, 2.7 a 4.7 partes de estearato, 1.9 a 3.3 partes de alcohol cetearílico, 1.6 a 2.7 partes de ceteareth 20, 1.7 a 2.7 partes de aceite mineral, 1.0 a 2.0 partes de alcohol estearílico y 0.3 a 1.0 partes de dimeticona. Los concesionarios de patente exponen que esas composiciones de la invención son superiores en eficacia a los agentes que aumentan la penetración que contienen la composición de agua-etanol. Ellos señalan que esto sugiere que las composiciones de la invención logran o una penetración aumentada a la piel del ingrediente activo o un tiempo de residencia aumentado del ingrediente activo en el sitio tratado. Sin embargo, los concesionarios de patente fallan en enseñar o aún superior que el ingrediente de la composición, o una combinación de ingredientes cuenta para la penetración aumentada a la piel o un tiempo de residencia aumentado. Así, un experto en la materia atribuirá esto a toda la composición, en oposición a cualquier componente particular de la composición o una combinación de componentes . Los concesionarios de patente prepararon los vehículos de los Ejemplos I y II (véase la Columna 2 de la patente de EE.UU., No. 5,648,394). Composiciones de prueba que contienen 2.5, 5, 10 y 15 por ciento de la DFMO, luego se prepararon usando los dos vehículos. Una composición que contiene 10 por ciento de la DFMO en agua-etanol, también se preparó. Las composiciones en seguida se probaron para la inhibición del crecimiento del pelo, usando modelo del costado del hámster (véase el Ejemplo, Columna 3, de la patente de EE.UU., No. 5,648,394). Los resultados de prueba (señalados en la tabla en la Columna 3 de la patente de EE.UU., No. 5,648,394) demuestran que, en cada caso, la composición de la DFMO preparada usando el vehículo del Ejemplo II, tiene un porcentaje mayor de inhibición que la composición de la DFMO respectiva, preparada usando el vehículo del Ejemplo I. En consecuencia, aún si un experto en la materia selecciona, por ejemplo, el ceteareth-20 , de los diez ingredientes que componen el vehículo, este experto se alejaría de la presente invención. Aunque el vehículo del Ejemplo II contiene menos ceteareth-20 que el vehículo del Ejemplo I, los resultados de prueba de los concesionarios de patente muestran que el porcentaje de inhibición obtenido con el uso del vehículo del Ejemplo II fue mayor. Así, un experto en la materia que quiera aumentar el porcentaje de inhibición es conducido al ceteareth-20, y espetaría ser llevado por las enseñanzas de esta patente para reducir la cantidad del ceteareth-20 contenido en la composición. Los artesanos expertos no aumentarán la cantidad de este ceteareth-20 o, para ese objetivo, la cantidad de cualquiera de los otros ingredientes del vehículo. La técnica anterior, tipificada por la patente de EE.UU., No. 5,648,394, demuestra que la efectividad de los inhibidores de la ODC, para inhibir el crecimiento del pelo, por la medición de los cambios en la masa del pelo del órgano de costado en los hámster macho adultos, los cuales son tratados con las soluciones de etanol de estos inhibidores de la ODC. El estudio de la masa orgánica del costado del hámster estándar, se describe, por ejemplo, en las patentes de EE.UU., Nos. 4,720,489, 5,095,007, 5,096,911 y 5,132,293. Las composiciones de la DFMO tópicas de la técnica anterior, generalmente muestran una eficacia relativamente baja en los humanos. Posiblemente, los niveles supuestos de la DFMO que se pueden lograr en los folículos humanos a través del uso de las composiciones de DFMO tópicas de la técnica anterior, son insuficientes para causar la inhibición sostenida y efectiva de la descarboxilasa de ornitina ("ODC"), la enzima objetivo. La complicación radica en el hecho que, con el análisis de masa del pelo, es muy difícil diferenciar la eficacia de diferentes formulaciones de la DFMO. Esto se debe en parte a los efectos físicos de las formulaciones a base de loción en el pelo del hámster. Los presentes inventores hipotetizaron que la atrofia del folículo del pelo puede representar un punto final sustituto para la eficacia de la DFMO. Los estudios clínicos que se llevaron a cabo después confirmaron que la atrofia del folículo del pelo es en verdad un marcador válido para la eficacia de la DFMO. La vida media de la ODC en el folículo del pelo es de aproximadamente treinta minutos . Con el fin de bloquear la enzima de la ODC, cuando está presente en el folículo del pelo, el inhibidor de la ODC debe estar presente en el folículo en una cantidad suficiente por una duración prolongada . Así, el objeto de la presente invención es identificar los excipientes que serán el objetivo de una concentración elevada de un inhibidor de la ODC, preferiblemente la DFMO, y sus sales, hidratos, enantiómeros ópticos y mezclas racémicas, aceptables farmacéuticamente, más preferiblemente la Eflornitina, al folículo del pelo y se mantienen, idealmente, ahí por una duración prolongada. Con el fin de determinar las diferencias en la eficacia de la DFMO en las formulaciones a base de la loción, al igual que en el inicio de la acción de la DFMO, independientemente del crecimiento del pelo, los presentes inventores han estudiado el desarrollo de un método de análisis de los bulbos de los folículos del pelo humano. Otra meta de la presente invención es desarrollar una formulación que aumente la entrega de un inhibidor de la ODC, particularmente la DFMO, y sus sales, hidratos, enantiómeros ópticos y mezclas racémicas, farmacéuticamente aceptables, al sitio objetivo de la unidad pilosebácea (que consisten del folículo del pelo, el tallo del pelo y la glándula sebácea) y mantiene su concentración por un periodo de tiempo prolongado. Puesto que la descarboxilasa de ornitina tiene una vida media de quince minutos hasta una hora, es altamente deseable que el inhibidor de la ODC esté presente en el folículo del pelo durante un tiempo tan grande como sea posible.
Compendio de la Invención La presente invención se basa en el sorprendente hallazgo que de los muchos agentes que aumentan la penetración, conocidos en la dermatología de la técnica anterior, sólo unos cuantos, muy selectos, se encontraron por los presentes inventores como efectivos en aumentar la penetración folicular de los inhibidores de la ODC, tal como la DF O, y sus sales, hidratos, enantiótneros ópticos y mezclas racémicas, farmacéuticamente aceptables, particularmente la Eflornitina. Como se mencionó anteriormente, los presentes inventores fueron requeridos en el desarrollo de un modelo de piel del cuero cabelludo / barba de un cadáver in vi tro, para evaluar el grado intensificador proporcionado a la captación folicular del inhibidor de la carboxilasa de ornitina.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención será ahora descrita en mayor detalle y con referencia a los ejemplos y dibujos, en los cuales : La Figura 1 es una gráfica de la relación intensificador folicular de la Eflornitina de la Loción A de steareth-20 / steareth 100 a la formulación de Crema Vaniga®, disponible comercialmente (que contiene 13.9% de Eflornitina) , a las 3 y 24 horas, en la piel de barba del cadáver (5 donadores, n=2) que emplea la técnica de depilar el pelo; La Figura 2 es una gráfica que compara, en 3 horas, la relación del aumento folicular de la Eflornitina de la Loción A de steareth-20 / steareth-100, Loción B de steareth-20 / steareth-100 y la loción poloxámero 185 a la formulación de Crema Vaniga®, disponible comercialmente ( que contiene 13.9% de la Eflornitina) en la piel del cuero cabelludo del cadáver (un donador, n=4) que emplea la técnica de depilar el pelo,- y la Figura 3 es una gráfica que compara, en 3 horas, las relaciones de aumento folicular de la Eflornitina de las soluciones acuosas de, respectivamente, el poloxámero 40, steareth-20 / steareth-100, poloxámero 185 y óxido de dimetilamina de laurilo (en lo sucesivo referido como "LDAO" ) - a la formulación de Crema Vaniga®, disponible comercialmente (que contiene el 13.9% de la Eflornitina) en la piel del cuero cabelludo del cadáver (un donador, n=4) que emplea la técnica de depilar el pelo. En su forma más sencilla, las composiciones tópicas de la presente invención comprenden un inhibidor de la ODC soluble en agua, de preferencia altamente soluble en agua, una cantidad de un agente que aumenta la entrega folicular y/o aumenta el tiempo de residencia del inhibidor de la ODC, en el folículo del pelo, y un vehículo acuoso, aceptable farmacéuticamente, para el agente intensificador y el inhibidor de la ODC . Los inhibidores de la ODC solubles en agua, que se pueden emplear en la composición de la presente invención, son aquéllos descritos en las patentes de EE.UU., Nos. 4,201,788, 4,413,141, 4 , 421 , 768 y 4 , 720 , 489. Al escoger los inhibidores de la ODC, para su uso en la práctica de la presente invención, aquellos conocidos por tener efectos farmacológicos secundarios indeseables deben ser evitados. Por ejemplo la 5-hexin-l , 4-diamina se conoce causa aumento en los niveles de ácido 4-aminobutírico en el cerebro.
Preferiblemente, el inhibidor de la ODC soluble en agua se selecciona del grupo que consta del ácido 2-(difluorometil) -2 , 5-diaminopentanóico, alfa-etinil -ornitina, 6-heptina-2 , 5-diamina, 2-metil-2 , 5-diamina y sus sales, hidratos, enantiómeros ópticos y mezclas racémicas, farmacéuticamente aceptables (R, S y RS) . El ácido 2-difluorometil) -2 , 5-diaminopentanóico y sus sales, hidratos, sus enantiómeros (R) y (S) y mezclas racémicas (RS) farmacéuticamente aceptables, son los más preferidos. Especialmente preferida es la Eflornitina. El inhibidor de la ODC, sus sales, hidratos, enantiómeros o racematos, farmacéuticamente aceptables, están presentes preferiblemente en la composición en una cantidad que es efectiva para producir un efecto inhibidor del crecimiento del pelo en los folículos del pelo, en este caso, el agente que aumenta la entrega folicular sirve para aumentar tal entrega y/o aumentar el tiempo de retención del inhibidor de la ODC en el folículo, así que se aumenta la eficacia del inhibidor de la ODC. Alternativamente, el inhibidor de la ODC, sus sales, hidratos, enantiómeros o racematos, farmacéuticamente aceptables, pueden estar presentes en la composición en una cantidad que será insuficiente para producir un efecto inhibidor del crecimiento del pelo (un nivel sub-terapéutico) en el folículo del pelo, en la ausencia del agente que aumenta la entrega folicular y este agente que aumenta la entrega folicular está presente en la composición en una cantidad que aumente esta entrega folicular del inhibidor de la ODC y/o aumente su tiempo de residencia en el folículo del pelo, así que el inhibidor de la ODC ejerza un efecto terapéutico . El agente que aumenta la entrega folicular está presente en la composición en una cantidad suficiente para aumentar la entrega folicular del inhibidor de la ODC al folículo del pelo y/o aumente el tiempo de residencia en el folículo del pelo. Tal cantidad se puede determinar fácilmente por un experto en la materia por el uso del modelo de piel de cadáver, descrito aquí más adelante. Generalmente, está presente en una cantidad de alrededor del 1.0 al 25%, preferiblemente de alrededor del 2.5 al 20%, más preferiblemente de alrededor del 4 al 15% y especialmente preferido de alrededor del 5 al 10%. Asimismo, cuando el agente de aumento es el ceteareth-20 , éste se presenta preferiblemente en una cantidad de al menos el 3%, más preferiblemente al menos el 4%. Se debe notar que, a no ser que se indique lo contrario, todos los porcentajes son porcentajes en peso/peso, con base en el peso total de la composición. Para minimizar el riesgo de alteración de otras funciones del cuerpo a través de la acción sístémica, se prefiere aplicar los inhibidores de la ODC en la composición de modo que el nivel de aplicación del inhibidor de la ODC varíe de alrededor del 1 a 2000 microgramos del material activo por centímetro cuadrado de la piel . Aún más preferida es la aplicación de alrededor de 50 a 500 microgramos por centímetro cuadrado de la piel . El agente que aumenta la entrega folicular de la presente invención se selecciona del grupo que consta de: a) Los éteres del polietilen-glicol de alcoholes de alquilo, que tienen la fórmula general de CH3 (CH2)XCH2 (OCH2CH2)ní en que x es de 8 a 20, preferiblemente de 10 a 16, más preferiblemente 10, 14 ó 16, y n es de 2 a 100, preferiblemente de 2 a 150, más preferiblemente de 4 a 100; los éteres del polietilen-glicol de los alcoholes de alquilo más preferidos, de la fórmula anterior son: el steareth-20, un éter de polietilen-glicol del alcohol estearílico, disponible comercialmente como Brij® 78, Alkasurf SA®-20, Brox® S-20, Hodag® Noionic S-20, Lanycol®-78, Lipocol® S-20, Procol® SA-20, Simulsol® 78, Unicol® SA-20, y Volpo® S-20 steareth-100 , un éter de polietilenglicol del alcohol estearílico, que tiene la fórmula
C¾ (CH2) i6CH2 (OCH2CH2)nOH, en la cual n=100 y está disponible comercialmente como los productos Brij® 700, Lanycol®-700 y Volpo® S-100; y ceteareth-20 , un éter de polietilen-glicol del alcohol cetearílico, que tiene la fórmula R (OCH2CH2) nOH, en que R representa grupos alquilo derivados de alcoholes cetílicos y estearílieos, y n=20, y disponibles comercialmente como Brij® 58, Acconon® 230, Alkasurf® CA-20, Empilan® KM20, Eumulgin® B-2, Hetoxol® CS-20, Hodag® Nonionic CS-20, Incropol® CS-20, Lipocol® SC-0, Macol® CSA-20, Procol® , Siponic® E-10, Unicol® CSA-20 y Unimul® B2 ; Póloxámero 185, copolímeros del óxido de etileno y el óxido de propileno, que tienen la fórmula HO(C2H40)a( 2H40)b(C2H40)aH, donde a = 19 y b = 30, y disponible comercialmente como Hodag® Noionic 1065-P y Pluracare® / Pluronic® P-65; Poloxámero 407, copolímeros del óxido de etileno y el óxido de propileno, que tienen la fórmula de H0(C2H40)a(C3Hs0)b(C2H40)aH, donde a = 98 y b = 67, y disponibles comercialmente como Hodag® Noionic 1127- F, acol® 27, Pluracare® / Pluronic® F-127, y Synperonic® PF/F127; d) El N, N-dimetil-dodecilamina-N-óxido ( "LDAO" ) ; e) y sus mezclas.
Las composiciones de la presente invención pueden también incluir un inhibidor de la descarboxilasa de la S-adenosilmetionina en una cantidad efectiva para reducir el régimen y alterar el carácter del crecimiento del pelo de los mamíferos. El inhibidor de la descarboxilasa de la S-adenosilmetionina es seleccionada preferiblemente del grupo que consta de la metilglioxal-bis- (guanilhidrazona) , dietilglioxal-bis- (guanilhidrazona) y la 5' -desoxi-5' - (N-metil-N- ) arainodenosina . La cantidad del inhibidor de la descarboxilasa de la S-adeosilmetionina presente en la composición debe ser tal que en la aplicación de 1 a 5000 microgramos de la descarboxilasa de S-adenosilmetionina activa se entreguen por centímetro cuadrado de la piel . La solución de las emulsiones de aceite en agua son las formas preferidas de las composiciones de la presente invención. Sin embargo, otras formas pueden ser empleadas. Por ejemplo, en forma de geles, cremas, ungüentos, barras, pastas, champúes, espumas, parches, pomadas y similares. Aunque otros ingredientes, generalmente incorporados en lociones tópicas basadas en emulsiones de aceite en agua, y soluciones acuosas tópicas se sugieren fácilmente por sí mismas a un experto en la formulación de composiciones, el efecto de cada ingrediente se debe considerar. La adición de un ingrediente en el cual el inhibidor de la ODC es altamente soluble, puede tener un impacto negativo en la entrega folicular, por ejemplo cuando se emplea el LDAO en la composición de la invención, se debe evitarla glicerina o, cuando se usa, debe estar restringida en la cantidad así que no tenga un impacto adverso en la entrega folicular. Aunque la Eflornitina se empleó en los ejemplos que siguen, se debe notar que cualquier inhibidor adecuado de la ODC puede ser empleado, por ejemplo, la alfa-etinil-ornitina; 6-heptin-2 , 5-diamina o 2-metil-6-heptin-2 , 5-diamina . El empleo de la Eflornitina es la forma más preferida. El procedimiento de prueba se señala en el siguiente Ejemplo 1.
Se debe notar que los ejemplos se indican aquí sólo en forma ejemplar de los varios aspectos de llevar a cabo la invención y no se intenta limitar la invención en alguna manera . Asimismo se debe notar que en los ejemplos, la referencia a la crema Vaniga® es a la formulación de crema, disponible comercialmente de Westwood-Squibb Colton Holdings Partnership, que contiene el 13.9% de clorhidrato de la Eflornitina.
Ejemplo 1 Métodos para medir la entrega de la droga a los folículos del pelo Se empleó el cuero cabelludo o piel de la barba con pelo de un cadáver, dentro de 24 horas post-mortem. Se mantuvo la piel recogida a -70°C. Antes de usar, se derritió la piel congelada en una solución salina normal, mantenida a 30°C. Después de derretir, se separó la grasa subcutánea excesiva de la piel y se recortó el pelo con una máquina cortadora, de modo que la longitud del pelo sobre la superficie fuera de 1 a 2 mm. Luego, se cortó la piel en piezas de tamaño apropiado y se montaron en células de difusión de Franz (0.63 cm2) que contienen el regulador Sorensen (pH de 7.4), mantenido a 37°C, como la fase del receptor. Usando una barra de vidrio, se aplicaron suavemente 30 µ? de la formulación radio-rotulada (1-3 ?? de la Eflornitina radio-rotulada con una pureza radioquímica mínima del 99%) a la superficie de la piel. Después de aplicar la formulación, se condujo el estudio de difusión in vitro durante 3 a 24 horas. Se incluyó la crema Vaniga® en cada estudio, como un control positivo. La cantidad de la droga entregada a los folículos del pelo se midió por cualquiera de la técnica de depilación del pelo o una técnica micro-quirúrgica. Las dos técnicas se describen abajo.
Técnica de depilación del pelo Al final del estudio de la difusión, se enjuagó la piel, con la cámara del donador intacta, cinco (5) veces con 0.6 mi de agua purificada. Después de cada enjuague, se limpió frotando moderadamente la piel con una punta Q limpia para remover el enjuague líquido usando una pipeta desechable. Después de enjuagar y limpiar, se desmanteló la cámara de difusión. Luego se limpió frotando la formulación en exceso de la superficie de la piel con una punta Q limpia. Se removió la piel y se colocó la epidermis de la piel hacia arriba sobre un tablero forrado con una pieza de Parafilm®. Se separó la cinta de la piel seis (6) veces para remover la formulación residual sobre la superficie de la piel. Después de separar la piel, se afeitó el pelo del área de la piel expuesta al tratamiento de la formulación, usando una pareja de tenacillas limpias desechables. La técnica de afeitar el pelo es como sigue : · Marcar el área de la piel tratada (superficie de la piel) con un punzón de biopsia de 8 mm, prensado moderadamente contra la piel para hacer una muesca;
• Remover el pelo del área de piel marcada, afeitando con una pareja de tenacillas limpias desechables. · Recoger los folículos del pelo afeitados en una pieza de cinta, juntar 20 folículos del pelo por área de tratamiento . • Colocar los folículos del pelo en el solvente Solvable®, para solubilizar el pelo y analizar el contenido de droga por el ensayo radioquímico .
Técnica microquirúrqica Al final del estudio de difusión, se enjuagó cuidadosamente la piel, con la cámara del donador intacta, cinco (5) veces con 0.6 mi de agua. Después de cada enjuague, se frotó la piel suavemente con una punta Q limpia y se removió el enjuague usando una pipeta de plástico desechable. En seguida del enjuague y limpieza, se desmanteló la cámara y se separó suavemente la formulación en exceso sobre la piel con la ayuda de una punta Q limpia. La remoción de la piel y su colocación (con la epidermis hacia arriba) sobre un tablero forrado con Parafilm® (usando una pareja de tenacillas de plástico limpias, desechables, para manejar la piel) . Luego, se usó un punzón dermal de 8 mm para marcar el centro del sitio tratado, marcando de la dermis a la epidermis. Después de obtener un núcleo de 8 mm, el tejido subcutáneo se vio bajo el esteromicroscopio para ubicar los bulbos el pelo. En esta fase los folículos del pelo se extienden profundamente en el tejido subcutáneo en una manera que obtiene la porción terminal. Veinte bulbos de cada área de piel tratada se cortaron y separaron con una pareja de micro-tij eras . Los bulbos se recogieron en una pieza de papel filtrado y se solubilizaron en 1 mi del solvente Solvable®. Un ensayo radioquímico se llevó a cabo en el bulbo del pelo disuelto para medir la cantidad de droga entregada al área objetivo. Usando el procedimiento del Ejemplo 1, la relación de aumento folicular del Eflornitina HC1 se determinó para las siguientes composiciones. Se debe notar que, a no ser que se indique de otra manera, todos los porcentajes en peso/peso, con base en el peso total de la composición.
Se debe también notar que la "Relación del Aumento Folicular", según se usa aquí, significa la relación de la media geométrica de la cantidad de la Eflornitina entregada a los folículos del pelo de la formulación de prueba al medio geométrico de la cantidad de la Eflornitina entregada a los folículos del pelo de la Crema Vaniga®. Ejemplo 2 Loción A Componente % Steareth-20 5 Steareth-100 5 Aceite Mineral 1.9 Alcohol Estearílico 3 Dimeticona-200 1 Alcohol cetílico 1 Monohidrato de Eflornitina 15 Agua 68.1 *Equivalente al 13.9% de Eflornitina
La composición de loción anterior se preparó como sigue : La fase acuosa, que contiene el monohidrato de Eflornitina y el agua, se calentó a una temperatura de 65 a 70°C. La fase de aceite, que consiste de los ingredientes restantes, se calentó a una temperatura de 65 a 70 °C. Las fases de aceite y agua luego se combinaron bajo agitación y se continuó mezcla hasta que la temperatura alcanzó los 30 a 35°C.
Ejemplo 3 Loción B
Componente % Steareth-20 5
Steareth-100 5 Aceite Mineral 1.9 Alcohol estearílico 3
Dimeticona-200 0.5 Estearato de glicerilo y estearato 2.5 de PEG-100 Alcohol cetearílico y Ceteareth-20 2.5 Monohidrato de Eflornitina 15 Agua 64.6
^Equivalente al 13.9% de Eflornitina
La composición de loción anterior se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 2.
Ejemplo 4
Loción del Poloxamero 185 Componente % Estearato de glicerilo y estearato 2.5 de PEG 100 Aceite mineral 2 Alcohol estearílico 2 Dimeticona-200 0.5 Steareth-2 0.75 Alcohol cetílico 1
Poloxámero 185 10
Monohidrato de Eflornitina 15 Agua 66.25 *Equivalente al 13.9% de Eflornitina
La composición anterior se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 2, con el poloxamero 185 incorporado en la fase acuosa. Como se muestra en los Ejemplos 2 a 4 anteriores, la composición de la presente invención puede estar en la forma de una loción, más particularmente una emulsión de
aceite en agua. Sin embargo, como se ejemplifica por los Ejemplos 5 a 8, que siguen, la forma preferida de la composición es una solución acuosa.
Ejemplo 5 Componente % Monohidrato de Eflornitina* 15 Poloxámero 185 10 Agua 75 *Equivalente al 13.9% de Eflornitina
La composición anterior se preparó por la mezcla simple de los componentes, con calentamiento moderado y, si fuera necesario, con agitación.
Ejemplo 6 Componente Monohidrato de Eflornitina* Poloxámero 407 Agua *Equivalente al 13.9% de Eflornitina
La composición anterior se preparó por el método delineado en el Ejemplo 5.
Ejemplo 7 Componente %
Monohidrato de Eflornitina* 15 Steareth-20 5 Steareth-100 5 Agua 75 *Equivalente al 13.9% de Eflornitina
La composición anterior se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 5.
Ejemplo 8
Componente % Monohidrato de Eflornitina 15 N,N-dimetilodecilamina-N-óxido 0.5 ("LDAO") Agua 84.5 *Equivalente al 13.9% de Eflornitina
La composición anterior se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 5.
Se evaluaron las composiciones de los Ejemplos 2 a 8, como se describió en el Ejemplo 1. Las relaciones de aumento foliculares se determinaron y se ilustran gráficamente en las Figuras 1 a 3.
Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 muestra que la entrega de la Eflornitina a los folículos del pelo de la piel de barba de un cadáver para la loción A de steareth-20 / steareth-100 (Ejemplo 2) es de alrededor de 1.3 y 2 veces, comparada con aquella de la crema Vaniga® a 3 y 24 horas en seguida de los estudios de difusión de la piel in vitro, respectivamente. Esto muestra que la combinación el steareth-20 y el steareth-100 es capaz de aumentar la entrega de la Eflornitina al sitio objetivo de folículos del pelo y mantener su concentración en el folículo del pelo por un período de tiempo prolongado. La Figura 2 muestra que la entrega de la Eflornitina a los folículos del pelo de la piel del cuero cabelludo de un cadáver para la loción del poloxámero 185 (Ejemplo 4), la loción A de steareth-20 / steareth-100 (Ejemplo 2) y la loción B de steareth-20 / steareth-100 (Ejemplo 3) es de alrededor de 1.3 a 1.5 mayor que aquélla de la crema Vaniga® en 3 horas, en seguida de los estudios de difusión de la piel in vi tro. Esto muestra que los agentes de aumento de la presente invención (empleados en los Ejemplos 2-4) son capaces de aumentar la entrega de la Eflornitina al sitio objetivo de los folículos del pelo. La Figura 3 muestra que la entrega de la Eflornitina a los folículos del pelo de la piel del cuero cabelludo de un cadáver, que emplea las soluciones de Eflornitina, que contienen uno de los siguientes agentes intensificadores : poloxámero 407 (Ejemplo 6), steareth-20 / steareth-100 (Ejemplo 7) , poloxámero 85 (Ejemplo 5) y el N,N-dimetil-dodecilamina-N-óxido ("LDAO") (Ejemplo 8), es aumentada de 2 a 3 veces, comparado con la crema Vaniga®. Para demostrar que de muchos de los agentes que aumentan la penetración, disponibles a los expertos en la materia, solamente los agentes intensificadores de la presente invención aumentan sorprendentemente la entrega folicular de los inhibidores de la ODC, particularmente la Eflornitina y/o aumentan la duración de los inhibidores de la ODC, particularmente la Eflornitina en el folículo del pelo, los presentes inventores evaluaron numerosos agentes que aumentan la penetración, usando las técnicas descritas en la presente solicitud. Los agentes que aumentan la penetración de la piel probados fallaron en aumentar la entrega folicular de la Eflornitina. Ellos también fallaron en aumentar el tiempo de residencia de la Eflornitina en los folículos del pelo. De hecho, ellos realmente tienen el efecto opuesto. En otras palabras, ellos tienen un efecto negativo en la entrega folicular y el tiempo de residencia folicular de la Eflornitina. Los agentes que aumentan la penetración de la piel probados fueron: sulfato de decil-metilo al 2% miristato de isopropilo al 10% + propilen-glicol al
15%; dietilen-glicol-monometil-éter al 20%
(Transcutol®) ; 5% de polioxietileno-4 - monoestearato de sorbitán (Tween® 61) ; sulfosuccinato de dioctil-sodio al 0.5%; glicerina al 20% + LDAO al 0.5%; y polisorbato 20 al 0.35% (Tween®20) + polisorbato 61 al 0.12% (Tween 61) . Muchos agentes que aumentan la penetración, conocidos en la técnica, pueden aumentar la penetración de la Eflornitina a través de la piel. Sin embargo, de los numerosos agentes que aumentan la penetración probados los presentes inventores encontraron, sorprendentemente, que sólo los agentes de aumento de la presente invención, aumentan la Eflornitina a los folículos del pelo y/o aumentan su tiempo de residencia en los folículos del pelo. Los agentes que aumentan la penetración de la piel a menudo acoplan la penetración aumentada de una droga con la posibilidad de la droga a ser absorbida y causan la toxicidad sistémica. La presente invención hace posible que el objetivo de los inhibidores de la ODC, particularmente los agentes que aumentan la penetración de la piel, aumenten la entrega de estos inhibidores de la ODC: tal como la Eflornitina y/o aumenten el tiempo de residencia de los mismos en los folículos del pelo, que evidentemente no muestran correlación entre el aumento de la penetración de la piel y el aumento de la entrega folicular. Claramente, un experto en la materia puede no pronosticar que los agentes de aumento de la presente invención aumentarán la entrega folicular de los inhibidores de la ODC, tal como la Eflornitina y/o aumentan su tiempo de residencia en los folículos del pelo. Debido a que se pueden hacer varios cambios en la materia anteriormente descrita sin apartarse del ámbito y espíritu de la invención, se intenta que toda la materia contenida en la descripción anterior, en los dibujos acompañantes, o definida en las reivindicaciones anexas, sea interpretada únicamente como descriptiva e ilustrativa, y de ninguna manera en un sentido limitativo. Muchas modificaciones y variaciones de la presente invención son posibles a la luz de las enseñanzas anteriores. Por lo tanto, se entenderá que, dentro del ámbito de las reivindicaciones anexas, la invención se puede practicar de otra manera a aquella descrita específicamente.
Claims (57)
- REIVINDICACIONES 1. Una composición tópica, para la aplicación a un de la piel de un mamífero, que contiene folículos de esta composición comprende: una cantidad de un agente que aumenta la entrega folicular, suficiente para producir un segundo efecto cuando esta composición se aplica a dicha área; una cantidad de un inhibidor de la descarboxilasa de ornitina, soluble en agua, que produce un primer efecto en la entrega de dicho inhibidor a dichos folículos del pelo y/o aumenta el tiempo de residencia de dicho inhibidor en los folículos, si una composición similar, pero ausente de dicho agente intensificador, se aplicara a dicha área; el segundo efecto es un aumento en la entrega de dicho inhibidor a los folículos del pelo y/o un aumento en el tiempo de residencia de dichos inhibidores en dichos folículos, en comparación condicho primer efecto; y un vehículo acuoso, aceptable farmacéuticamente, en el cual dicho inhibidor y dicho agente intensificador son solubles; dicho inhibidor se selecciona del grupo que consta del ácido 2- (difluorometil) -2 , 5- diaminopentanóico , alfa-etinil-ornitna, 6-heptin- 2 , 5-diamina, 2-metil-6-heptin-2 , 5-diamina y sus sales,, hidratos y enantiómeros ópticos y mezclas racémicas farmacéuticamente aceptables; dicho agente intensificador se selecciona del grupo que consta de los éteres de polietilen- glicol de alcoholes de alquilo, que tienen la fórmula general: C¾ (CH2) XCH2 (OCH2CH2) n0H, donde x es de 8 a 20 y n es de 2 a 100, poloxámero 185, poloxámero 407, el N, N-dimetil-dodecilamina-N- óxido, y sus mezclas.
- 2. La composición, según se reclama en la reivindicación 1, en que dicho inhibidor se selecciona del grupo que consiste del ácido 2 - (difluorometil) -2 , 5-diaminopentanóico, sus sales, hidratos, enantiómeros (R) y (S) y sus mezclas racémicas.
- 3. La composición, según se reclama en la reivindicación 1, en que dicho inhibidor es la Eflornitina.
- 4. La composición, según se reclama en la reivindicación 1, en que dicho inhibidor es el enantiómero R de la Eflornitina.
- 5. La composición, según se reclama en la reivindicación 1, en que dicha composición es una emulsión de agua en aceite, una emulsión de aceite en agua, una solución, un gel , una crema, una barra, un ungüento, una pasta, un champú, una espuma, un parche o una pomada.
- 6. La composición, según se reclama en la reivindicación 1, en que dicha composición es una loción o crema de una emulsión de aceite en agua.
- 7. La composición, según se reclama en la reivindicación 1, en que el vehículo es el agua y la composición es una solución.
- 8. La composición, según se reclama en la reivindicación 1, en que el primer efecto inhibidor no es un efecto terapéutico y el segundo efecto inhibidor es un efecto terapéutico.
- 9. La composición, según se reclama en la reivindicación 1, en que el agente intensificador es un éter de polietilen-glicol de un alcohol de alquilo, que tiene la fórmula general de CH3 (CH2) XCH2 (OCH2CH2) n-0H, en que x es de 8 a 20.
- 10. La composición, según se reclama en la reivindicación 9, en que x es de 10 hasta 16 y n es de 4 hasta 100.
- 11. La composición, según se reclama en la reivindicación 9, en que x es 10, 14 hasta 16 y n es de 4 hasta 100.
- 12. La composición, según se reclama en la reivindicación 1, en que el agente intensificador es el steareth-20.
- 13. La composición, según se reclama en la reivindicación 1, en que el agente intensificador es el steareth-100.
- 14. La composición, según se reclama en la reivindicación 1, en que el agente intensificador es el ceteareth-20.
- 15. La composición, según se reclama en la reivindicación 1, en que el agente intensificador es el poloxámero 185.
- 16. La composición, según se reclama en la reivindicación 1, en que el agente intensificador es el poloxámero 407.
- 17. La composición, según se reclama en la reivindicación 1, en que el agente intensificador es el N,N-dimetil-dodecilamina-N-óxido .
- 18. La composición, según se reclama en la reivindicación 1, en que el agente intensificador es el steareth-20 y el steareth-100.
- 19. La composición, según se reclama en la reivindicación 1, que además incluye una cantidad de un inhibidor de la descarboxilasa de metionina de S-adenosilo, efectiva para reducir el régimen y alterar el carácter del crecimiento el pelo del mamífero.
- 20. La composición, según se reclama en la reivindicación 1, en que el inhibidor de la descarboxilasa de metionina de S-adenosilo se selecciona del grupo que consta de la metilglioxal-bis (guanilhidrazona) , dietilglioxal-bis (guanilhidrazona) y la 5' -desoxi-5' - [N-metil-N-1] -aminodenosina .
- 21. La composición, según se reclama en la reivindicación 1, en que el agente intensificador está presente en una cantidad del 1.0 al 25% en peso/peso, aproximadamente, con base en el peso total de la composición.
- 22. La composición, según se reclama en la reivindicación 1, en que el agente intensificador está presente en una cantidad del 2.5 al 20% en peso/peso, aproximadamente, con base en el peso total de la composición.
- 23. La composición, según se reclama en la reivindicación 1, en que el agente intensificador está presente en una cantidad del 4 al 15% en peso/peso, aproximadamente, con base en el peso total de la composición.
- 24. La composición, según se reclama en la reivindicación 1, en que el agente intensificador está presente en una cantidad del 5 al 10% en peso/peso, aproximadamente, con base en el peso total de la composición.
- 25. La composición, según se reclama en la reivindicación 14, en que el cetearet -20 está presente en una cantidad de al menos el 3% en peso/peso, con base, con base en el peso total de la composición.
- 26. La composición, según se reclama en la reivindicación 14, en que el ceteareth-20 está presente en una cantidad de al menos el 4% en peso/peso, con base, con base en el peso total de la composición.
- 27. La composición, según se reclama en la reivindicación 18, en que el steareth-20 y el steareth-100 están presentes en una relación de 1:1.
- 28. La composición, según se reclama en la reivindicación 18, en que el 5% del steareth-20 y el 5% del steareth-100, están presentes, con base, con base en el peso total de la composición.
- 29. La composición, según se reclama en la reivindicación 15, en que el poloxámero 185 está presente en una cantidad del 10% en peso/peso, con base, con base en el peso total de la composición.
- 30. La composición, según se reclama en la reivindicación 16, en que el poloxámero 407 está presente en una cantidad del 10% en peso/peso, con base, con base en el peso total de la composición.
- 31. La composición, según se reclama en la reivindicación 17, en que el N,N-dimetil-dodecilamina-N-óxido está presente en una cantidad del 0.5% en peso/peso, con base, con base en el peso total de la composición.
- 32. En un método de aplicar tópicamente un inhibidor de descarboxilasa de ornitina, soluble en agua, seleccionada del grupo que consta del ácido 2- (difluorometil) -2 , 5-diaminpentanóico, alfa-etinil-ornitina, 6-heptin-2 , 5-diamina, 2-metil-6-heptin-2, 5-diamina y sus sales, hidratos y enantiómeros ópticos (R, S) y mezclas racémicas (RS) ; en este método, dicho inhibidor se aplica a un área de la piel de un mamífero, que tiene folículos del pelo, la mejora que comprende aplicar a dicha área una cantidad de un agente que aumenta la entrega folicular, seleccionado del grupo que consta de los éteres de polietilen-glicol de alcoholes de alquilo, que tienen la fórmula general de: CH3 (CH2) XCH2 (OCH2C¾) n-OH, en que x es de 8 a 20 y n es de 2 a 100, el poloxámero 185, el poloxámero 407, el N,N-dimetil-dodecilamina-N-óxido, y sus mezclas, suficiente para aumentar la entrega de dicho inhibidor a dichos folículos del pelo en dicha área y/o el tiempo de residencia de dicho inhibidor, dentro de dichos folículos del pelo .
- 33. El método, según se reclama en la reivindicación 32, en que dicho inhibidor y dicho agente intensificador son aplicados simultáneamente a dicha área.
- 34. El método, según se reclama en la reivindicación 32, en que dicho inhibidor y dicho agente intensificador son aplicados en secuencia a dicha área.
- 35. El método, según se reclama en la reivindicación 32, en que el agente intensificador es un éter de polietilen-glicol de un alcohol de alquilo, que tiene la fórmula general de: CH3 (CH2) XCH2 (OCH2CH2) -OH, donde x es de 8 a 20 y n es de 2 a 100.
- 36. El método, según se reclama en la reivindicación 35, en que x es de 10 hasta 16 y n es de 4 hasta 100.
- 37. El método, según se reclama en la reivindicación 35, en que x es 10, 14 ó 16 y n es de 4 a 100.
- 38. El método, según se reclama en la reivindicación 32, en que el agente intensificador es el steareth-20.
- 39. El método, según se reclama en la reivindicación 32, en que el agente intensificador es el steareth-100.
- 40. El método, según se reclama en la reivindicación 32, en que el agente intensificador es el ceteareth-20.
- 41. El método, según se reclama en la reivindicación 32, en que el agente intensificador es el poloxámero 185.
- 42. El método, según se reclama en la reivindicación 32, en que el agente intensificador es el poloxámero 407.
- 43. El método, según se reclama en la reivindicación 32, en que el agente intensificador es el .N-dimetil-dodecilamino-N-óxido .
- 44. El método, según se reclama en la reivindicación 32, en que el agente intensificador es el steareth-20 y el steareth- 100.
- 45. El método, según se reclama en la reivindicación 32, que además incluye la etapa de aplicar a dicha área una cantidad de un inhibidor de la descarboxilasa de metionina de S-adenosilo, efectiva en reducir el régimen y alterar el carácter del crecimiento del pelo de un mamífero.
- 46. El método, según se reclama en la reivindicación 45, en que el inhibidor de la descarboxilasa de metionina de S-adenosilo se selecciona del grupo que consta del metilglioxal-bis- (guanilhidrazona) , dietilglioxal -bis- (guanilhidrazona) y 5 ' -desoxi-5 ' - (N-metil-N-) aminoadenosina .
- 47. El método, según se reclama en la reivindicación 32, en que el agente intensificador se aplica a una concentración de aproximadamente el 1.0 al 25%.
- 48. El método, según se reclama en la reivindicación 32, en que el agente intensificador se aplica a una concentración de aproximadamente el 2.5 al 20%.
- 49. El método, según se reclama en la reivindicación 32, en que el agente intensificador se aplica a una concentración de aproximadamente el 4 al 15%.
- 50. El método, según se reclama en la reivindicación 32, en que el agente intensi icador se aplica a una concentración de aproximadamente el 5 al 10%.
- 51. El método, según se reclama en la reivindicación 40, en que el ceteareth-20 se aplica a una concentración de al menos el 3%.
- 52. El método, según se reclama en la reivindicación 40, en que el ceteareth-20 se aplica a una concentración de al menos el 4%.
- 53. El método, según se reclama en la reivindicación 44, en que el steareth-20 y el steareth-100 están presentes en la mezcla en una relación de 1:1.
- 54. El método, según se reclama en la reivindicación 44, en que el steareth-20 y el steareth 100 se aplican cada uno en una concentración del 5%.
- 55. El método, según se reclama en la reivindicación 41, en que el poloxamero 185 se aplica en una concentración del 10%.
- 56. El método, según se reclama en la reivindicación 42, en que el poloxámero 407 se aplica en una concentración del 10%.
- 57. El método, según se reclama en la reivindicación 43, en que el N, -dimetil -dodecilamiina-N-óxido se aplica en una concentración del 0.5%.
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