CN1320878C

CN1320878C - 用于鸟氨酸脱羧酶抑制剂毛囊传输的外用组合物

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Publication number: CN1320878C
Application number: CNB028181697A
Authority: CN
Inventors: 乔伊斯T·周; 普拉卡什·帕拉博
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2001-08-15
Filing date: 2002-08-13
Publication date: 2007-06-13
Anticipated expiration: 2022-08-13
Also published as: JP2005505528A; CA2455231A1; US20030053973A1; RU2004107843A; EP1416907A1; AR035133A1; JP3981074B2; CN1555252A; KR20040054672A; EP1416907A4; NZ531006A; MXPA04001137A; IL160131A; KR100722001B1; IL160131A0; HK1073060A1; US7374770B2; AU2002324699B2; WO2003015729A1; CA2455231C

Abstract

使用通式为CH₃(CH₂)_xCH₂(OCH₂CH₂)_nOH的烷基醇的聚乙二醇醚，其中x为8-20(其中鲸蜡硬脂醇醚-20、硬脂醇醚-20和硬脂醇醚-100是优选的)、poloxamer 185、poloxamer 407、N，N-二甲基十二烷胺N-氧化物及其混合物来提高某些水溶性的鸟氨酸脱羧酶抑制剂的毛囊传输和/或毛囊停留时间，优选的抑制剂是2-(二氟甲基)-2，5-二氨基戊酸及其药学上可接受的盐、水合物、光学对映异构体及外消旋混合物。

Description

用于鸟氨酸脱羧酶抑制剂毛囊传输的外用组合物

发明领域

[0001]本发明涉及一种能增强哺乳动物皮肤、优选是人类皮肤毛囊中鸟氨酸脱羧酶抑制剂(下文中称为“ODC抑制剂”)的传输，优选提高其停留时间的外用制剂，用以调节、优选是降低毛发生长速度。优选的ODC抑制剂是2-(二氟甲基)-2，5-二氨基戊酸，其也被称为α-(二氟甲基)鸟氨酸(下文中称为“DFMO”)。DFMO氢氯化物是最优选的抑制剂，后面本文中就将其以USAN(美国采用名称)的命名“盐酸依氟鸟氨酸”称谓。盐酸依氟鸟氨酸是一种高带电化合物，其不容易穿透皮肤或毛囊。本发明的组合物包括ODC抑制剂，优选是DFMO、其药学上可接受的盐及水合物、光学对映异构体(R，S)及外消旋混合物(RS)，更优选的是本发明的发明人所发现的盐酸依氟鸟氨酸和某些药学增溶剂，用来增强ODC抑制剂向毛囊内的传输，并已被本文中所公开的体外死体皮肤模型所证实。

发明背景

[0002]已经知道ODC抑制剂、特别是DFMO及其药学上可接受的盐和水合物在调节哺乳动物、特别是人类毛发生长中对于外用是有效的(参见美国专利4,720,489和美国药典(P.D.R.)，第55版，2001，1031-1033页)。

[0003]PCT WO 98/25603揭示一种含有DFMO异构体的药物制剂。实施例7和实施例8分别揭示了含有[-]-DFMO的洗液和外用溶液的制备方法。专利权人揭示出洗液制剂对于治疗或预防皮肤黑素瘤是有用的。公开的溶液适于外部治疗或预防增殖性皮肤疾病。这些疾病的治疗不需要将药物传输到毛囊。更重要的是，无论怎样增强传输到皮肤的DFMO而传输到毛囊的较少，那么也是没有价值的。尽管实施例7采用了Poloxamer(泊洛沙姆)235，但并没有揭示其除了作为已知的共乳化剂使用外的任何其它优点。

[0004]美国专利5,851,537揭示一种用于防止皮肤癌的外用α-DFMO一氯化物的一水合物。这种承载在亲水性护肤霜基质中的药物可用作光化角质物。亲水性护肤霜含有0.025％的对羟基苯甲酸甲酯、0.015％的对羟基苯甲酸丙酯、1％的十二醇硫酸钠、12％的丙二醇、25％的十八烷醇、25％的凡士林和37％的水。但没有揭示任何毛囊传输增强组分或包括该组分的愿望。实际上，专利权人声称他们发明中的组合物不含有吸收增强剂。

[0005]美国专利4,720,489揭示一种减缓人类毛发生长速度和改变人类毛发生长特性的方法。该方法包括将一种含有ODC抑制剂的组合物涂抹到皮肤上。但是，专利权人没有揭示或者甚至没有意识到将ODC抑制剂以毛囊为目标的愿望或者为此目的而应用毛囊传输增强剂的需要。

[0006]美国专利5,648,394揭示一种用来抑制哺乳动物毛发生长的外用组合物。组合物包括按重量计约为1到20份的水溶性毛发生长抑制剂药物，且其分散在按重量计约为99到80份的水包油型乳液基赋形剂中。按重量份计，赋形剂由78～87的水，2.8～4.8的硬脂酸甘油酯，2.7～4.7的PEG-100硬脂酸酯，1.9～3.3的鲸蜡硬脂醇，1.6～2.7的鲸蜡硬脂醇醚-20(ceteareth-20)，1.7～2.7的矿物油，1.0～2.0的硬脂醇和0.3～1.0的二甲硅油组成。专利权人声称该发明组合物的效果比含有渗透增强剂的水-乙醇组合物更好。他们声称这意味着该发明组合物能够增强皮肤渗透活性或增加活性组分在治疗位置的停留时间。但是专利权人没有揭示或者甚至没有暗示哪种组合物组分、或者是组分的组合可增强皮肤渗透性或增加停留时间。因此，本领域所属技术人员可将功效归功于整个组合物，而不是任何特殊的组合物组分或组分的组合。

[0007]专利权人制备了实施例I和II的赋形剂(参见美国专利5,648,394第2栏)。然后采用上述两种赋形剂制备含有2.5％、5％、10％和15％DFMO的试验组合物。在水-乙醇中可制得含有10％DFMO的组合物。使用大颊鼠类侧腹模型测试该组合物的毛发生长抑制作用(参见美国专利5,648,394第3栏的实施例)。测试结果(美国专利5,648,394第3栏的表中列出)说明在每个试验中用实施例II的赋形剂制备的DFMO组合物比用实施例I的赋形剂制备的对应DFMO组合物具有更高的抑制百分比。因此，即使本领域所属技术人员将会选择例如组成赋形剂的十种组分以外的鲸蜡硬脂醇醚-20，但是他或她将会背离该发明。尽管实施例II的赋形剂含有比实施例I的赋形剂更少的鲸蜡硬脂醇醚-20，但是专利权人的测试结果显示使用实施例II的赋形剂所得的抑制百分比更高。因此，本领域所属技术人员希望提高抑制百分比就会考虑到鲸蜡硬脂醇醚-20，他或她将受该专利启发去减少组合物中所含鲸蜡硬脂醇醚-20的量。为此，熟练的技术人员不会提高赋形剂中鲸蜡硬脂醇醚-20的量或其它任何组分的量。

[0008]以美国专利5,648,394为代表的现有技术通过用ODC抑制剂的乙醇溶液处理成年雄性大颊鼠类而测量侧腹的毛发团变化证明了ODC抑制剂在抑制毛发生长上的有效性。标准大颊鼠类侧腹的大量研究公开在例如美国专利4,720,489、5,095,007、5,095,911和5,132,293中。

[0009]现有技术的外用DFMO组合物在人体上通常显出相对较慢的功效。应用现有技术的外用DFMO组合物，人类毛囊中所获得的DFMO推测量可能不足以使靶酶鸟氨酸脱羧酶(“ODC”)得到持续和有效的抑制。

[0010]复杂的事实情况是对毛发团的分析很难区分不同DFMO制剂的功效。部分是因为洗液基制剂对大颊鼠毛发的生理影响。

[0011]本发明的发明人假定毛囊萎缩可以视为DFMO功效的一个替代终点指标。

[0012]后来的临床研究证实毛囊萎缩确实是DFMO功效的有效标记。

[0013]ODC在毛囊里的半衰期约为三十分钟。当ODC酶在毛囊中时，为了阻断ODC酶，必须使毛囊中ODC抑制剂有足够多的量和延续相当长的时间。

[0014]因此，本发明的目的是确定赋形剂，其将高浓度的ODC抑制剂，优选是DFMO及其药学上可接受的盐、水合物、光学对映异构体及外消旋混合物，更优选的是盐酸依氟鸟氨酸，以毛囊为目标，理想的是使其在那里延续相当长的时间。

[0015]为了测定洗液基制剂中DFMO和DFMO起始作用不依赖毛发生长的不同功效，本发明的发明人必须研发一种分析人类毛囊根的方法。

[0016]本发明的另一个目的是研发一种制剂，其可增强ODC抑制剂，尤其是DFMO及其药学上可接受的盐、水合物、光学对映异构体及外消旋混合物，到毛囊皮脂腺的目标位置(由毛囊、毛干、皮脂腺组成)的传输且在较长的时间内维持其浓度。因为鸟氨酸脱羧酶的半衰期是十五分钟到一个小时，因此迫切希望ODC抑制剂能在毛囊中存在尽可能长的时间。

发明概述

[0017]本发明是基于令人惊讶的发现：在抑制学(determatological)现有技术中公知的许多渗透增强剂中，本发明的发明人发现仅有极少数增强剂对增强ODC抑制剂的毛囊渗透有效，例如DFMO及其药学上可接受的盐、水合物、光学对映异构体及外消旋混合物，尤其是盐酸依氟鸟氨酸。

[0018]如前所述，本发明的发明人需要研发一种死体体外的头皮/胡须皮肤模型来评估毛囊吸收鸟氨酸脱羧酶抑制剂的增强程度。

发明详细说明

[0019]下面将结合实施例和附图对本发明作详细说明，其中：

[0020]图1是在死体胡须皮肤(5个捐赠人，n＝2)上采用了脱毛技术的第3和第24小时时，从硬脂醇醚-20(steareth-20)/硬脂醇醚-100的洗液A中得到的盐酸依氟鸟氨酸与商业上可购得的Vaniqa^护肤霜制剂(含有13.9％盐酸依氟鸟氨酸)的毛囊增强比的图示；

[0021]图2是在死体头皮皮肤(1个捐赠人，n＝4)上采用了脱毛技术的第3小时时，从硬脂醇醚-20/硬脂醇醚-100的洗液A、硬脂醇醚-20/硬脂醇醚-100的洗液B、及poloxamer 185洗液中得到的盐酸依氟鸟氨酸与商业上可购得的Vaniqa^护肤霜制剂(含有13.9％盐酸依氟鸟氨酸)的毛囊增强比的对比图示；及

[0022]图3是在死体头皮皮肤(1个捐赠人，n＝4)上采用了脱毛技术的第3小时时，分别从poloxamer 407、硬脂醇醚-20/硬脂醇醚-100、poloxamer 185、十二烷醇二甲胺氧化物(下文中称为“LDAO”)的水溶液中得到的盐酸依氟鸟氨酸与商业上可购得的Vaniqa^护肤霜制剂(含有13.9％盐酸依氟鸟氨酸)的毛囊增强比的对比图示。

[0023]最简单形式的本发明外用组合物包括：水溶性的、优选高水溶性的ODC抑制剂；一定量的增强剂，其可增强ODC抑制剂毛囊传输和/或提高在毛囊中的停留时间；及药学上可接受的用于增强剂和ODC抑制剂的水溶性赋形剂。

[0024]本发明组合物采用的水溶性ODC抑制剂是美国专利4,201,788、4,413,141、4,421,768和4,720,489中公开的那些。

[0025]在选择用于实施本发明的ODC抑制剂时，应该避免选择已知具有所不需要的二次药物作用的那些ODC抑制剂。例如已知5-己炔-1，4-二胺能引起大脑4-氨基丁酸水平增加。

[0026]优选地，水溶性ODC抑制剂选自2-(二氟甲基)-2，5-二氨基戊酸、α-乙炔基鸟氨酸、6-庚炔-2，5-二胺、2-甲基-6-庚炔-2，5-二胺及其药学上可接受的盐、水合物、光学对映异构体及外消旋混合物(R，S和RS)。更优选的是2-(二氟甲基)-2，5-二氨基戊酸、其药学上可接受的盐、水合物、其(R)和(S)对映异构体及外消旋混合物(RS)。最优选的是盐酸依氟鸟氨酸。

[0027]ODC抑制剂、其药学上可接受的盐、水合物或光学对映异构体或外消旋物用在组合物中优选的量是可有效地对毛囊产生毛发生长抑制效果，其中毛囊传输增强剂用于增加这种传输和/或增加ODC抑制剂在毛囊中的停留时间，从而提高ODC抑制剂的功效。

[0028]可选择地，ODC抑制剂、其药学上可接受的盐、水合物或光学对映异构体或者外消旋物用在组合物中的量是在缺少毛囊传输增强剂的情况下不足以对毛囊产生毛发生长抑制效果(次治疗程度)，且毛囊传输增强剂在组合物中的量要能够增强ODC抑制剂的毛囊传输和/或增加其在毛囊中的停留时间，从而使ODC抑制剂发挥治疗效果。

[0029]毛囊传输增强剂在组合物中的量要足以增强ODC抑制剂到毛囊的毛囊传输和/或增加其在毛囊中的停留时间。这种量可由本领域所属技术人员通过采用本文稍后揭示的死体皮肤模型容易地确定。通常其量约为1.0％-25％；优选约为2.5％-20％；更优选约为4％-15％；最优选约为5％-10％。此外，当增强剂是鲸蜡硬脂醇醚-20时，其优选的量至少为3％，更优选至少为4％。需要注意的是，除非有相反说明，所有的百分比是基于组合物总重量计的重量百分比。

[0030]为了最小化其它身体活动通过系统作用引起变更的可能性，优选应用组合物中的ODC抑制剂，使得ODC抑制剂使用量是每平方厘米皮肤约为1-2000微克的活性物质。更优选的是每平方厘米皮肤大约使用50-500微克。

[0031]本发明的毛囊传输增强剂选自：

a.通式是CH₃(CH₂)_xCH₂(OCH₂CH₂)_nOH的烷基醇的聚乙二醇醚，其中x为8-20，优选是10-16，更优选是10、14或16，n为2-100，优选是2-150，更优选是4-100；

最优选的上述通式的烷基醇的聚乙二醇醚是：

硬脂醇醚-20，其是硬脂醇的聚乙二醇醚，分子式是CH₃(CH₂)₁₆CH₂(OCH₂CH₂)_nOH，其中n＝20，其可从商业上以Brij^78、Alkasurf SA^-20、Brox^S-20、Hodag^Nonionic S-20、Lanycol^-78、Lipocol^S-20、Procol^SA-20、Simulsol^78、Unicol^SA-20和Volpo^S-20购得；硬脂醇醚-100，其是硬脂醇的聚乙二醇醚，分子式是CH₃(CH₂)₁₆CH₂(OCH₂CH₂)_nOH，其中n＝100，其可从商业上以Brij^700、Lanycol^-700和Volpo^S-100购得；及

鲸蜡硬脂醇醚-20，其是鲸蜡硬脂醇的聚乙二醇醚，分子式是R(OCH₂CH₂)_nOH，其中R代表从鲸蜡醇和硬脂醇衍生的烷基，n＝20，其可从商业上以Brij^68、Acconon^W 230、Alkasurf^CA-20、Empilan^KM20、Eumulgin^B-2、Hetoxol^CS-20、Hodag^Nonionc CS-20、Incropol^CS-20、Lipocol^SC-0、Macol^CSA-20、Procol^CS-20、Siponic^E-10、Unicol^CSA-20和Unimul^B-2购得；

b.Poloxamer 185，其是环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，分子式是HO(C₂H₄O)_a(C₃H₆O)_b(C₂H₄O)_aH，其中a＝19，b＝30，其可从商业上以Hodag^Nonionic 1065-P和Pluracare^/Pluronic^P-65购得；

c.Poloxamer 407，其是环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，分子式是HO(C₂H₄O)_a(C₃H₆O)_b(C₂H₄O)_aH，其中a＝98，b＝67，其可从商业上以Hodag^Nonionic 1127-F、Macle^27、Pluracare^/Pluronic^F-127和Synperonic^PE/F127购得；

d.N，N-二甲基十二烷胺N-氧化物(“LDAO”)；

e.及其混合物。

[0032]本发明的组合物也可以包括S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂，其量可有效地降低哺乳动物毛发生长的速度并改变哺乳动物毛发生长的特性。S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂优选选自甲基乙二醛双(脒基腙)、二乙基乙二醛双(脒基腙)、及5’-脱氧-5’-{N-甲基-N-}氨基腺苷(aminodenosine)。

[0033]用于组合物中的S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂的量应该使得每平方厘米皮肤上传输有1-5000微克的S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶活性物。

[0034]溶液和水包油型乳液是本发明组合物的优选形式。但是其它形式也能被采用。例如凝胶、护肤霜、药膏、贴剂、糊状物、洗发精、泡沫、胶布、摩丝等。

[0035]虽然在配制组合物时本领域所属技术人员很容易想起通常在基于水包油型乳液的外用洗液和外用水溶液中所含有的其它成分，但必须考虑每一种此类成分的效果。加入可使ODC抑制剂高度可溶的成分可对毛裘传输产生负面影响。例如，当本发明组合物中采用LDAO时，丙三醇应该避免使用，或将其量限制到不对毛囊传输产生不利影响。

[0036]尽管在以下实施例中采用了盐酸依氟鸟氨酸，但是应该注意的是可以使用任何合适的ODC抑制剂，例如，α-乙炔基鸟氨酸，6-庚炔-2，5-二胺或2-甲基-6-庚炔-2，5-二胺。最优选采用的是盐酸依氟鸟氨酸。

[0037]在下面的实施例1中阐明测试方法。

[0038]应该注意的是这里所举的实施例是为了说明实施本发明的各种形式，并不意图以任何方式来限制本发明。

[0039]也应该注意的是实施例中所指的Vaniqa^是从Westwood-Squibb Colton Holdings Partnership可购得的护肤霜制剂，其含有13.9％的盐酸依氟鸟氨酸。

实施例1

测量药物传输到毛囊的方法

[0040]在死后24小时内收集死体头皮或带毛发的胡须皮肤。将取下的皮肤在-70℃保存。使用前将冷藏的皮肤在维持在30℃的普通盐水中解冻。解冻后，从皮肤上剪下多余的皮下脂肪，并使用电动剪刀修剪毛发，使得皮肤表面的毛发长度是1-2mm。然后把皮肤剪成适当尺寸的切片，并且把它们置于含有Sorensen缓冲液(pH 7.4)的Franz扩散池(0.63cm²)上，保持在37℃，作为受体相。用玻璃棒轻轻把30μl的放射性同位素标记的制剂(1-3μCi的放射性同位素标记的盐酸依氟鸟氨酸，99％的最小放射化学纯度)应用到皮肤表面上。使用制剂后，进行生物体外扩散研究3到24小时，在每次研究中用Vaniqa^作为阳性对照。传输到毛囊的药物量可以通过脱毛技术或显微外科技术测量。下面说明这两种技术：

脱毛技术

[0041]扩散研究后，用0.6ml的纯净水清洗皮肤和捐赠的完整腔体五次。每一次清洗后，用干净的Q-tip棉签轻轻擦拭皮肤，并用一次性吸液管吸掉皮肤上的清洗液。清洗和擦拭后，拆除扩散腔。然后用干净的Q-tip棉签擦除皮肤表面上剩余的制剂和水。移动皮肤且把皮肤表皮面向上放在与Parafilm^片排成一列的板上。剥离皮肤六次以去掉残留在皮肤表面的制剂。皮肤剥离后，用干净的一次性镊子脱去经制剂处理过的皮肤区域的毛发。脱毛技术如下：

●用8mm活组织检查钳轻轻压入皮肤以产生凹痕来标记经处理的皮肤区域(皮肤表面)。

●用干净的一次性镊子脱去标记的皮肤区域的毛发。

●将脱去的毛囊收集在带子上，每一处理区域收集20个毛囊。

●把毛囊放在Solvable^中使毛发溶解，并通过放射性同位素分析法来分析药物的含量。

显微外科技术

[0042]扩散研究后，用0.6ml的纯净水仔细清洗皮肤和捐赠的完整腔体五次。每一次清洗后，用干净的Q-tip棉签轻轻擦拭皮肤，并用一次性吸液管吸掉皮肤上的清洗液。清洗和擦拭后，拆除扩散腔，用干净的Q-tip棉签擦除皮肤上剩余的制剂。移动皮肤且把皮肤(表皮面向上)放在与Parafilm^片排成一列的板上(用干净的一次性塑料镊子控制皮肤)。然后用8mm的皮肤钳来挖取处理位置的中心，以取得从真皮到表皮的中心。在8mm的皮肤中心取得后，可在立体显微镜下观察皮下组织来定位毛囊根。在生长期中，毛囊根以成为末端部分的方式延伸到皮下组织。从每一个处理过的皮肤区域上用微型剪刀剪下二十个毛囊根。将毛囊根收集在一片滤纸上，并溶解在1ml的Solvable^中。对溶解的毛囊根进行放射性同位素分析来测量传输到目标区域的药量。用实施例1的方法，测定下面组合物的盐酸依氟鸟氨酸HCl的毛囊增强比。

[0043]需要注意的是，除非有相反说明，所有的百分比是基于组合物总重量计的重量百分比。

[0044]还需要注意的是，这里所指的“毛囊增强比”是指从测试制剂而来的盐酸依氟鸟氨酸传输到毛囊的量的几何平均数与从Vaniqa^护肤霜而来的盐酸依氟鸟氨酸传输到毛囊的量的几何平均数的比。

实施例2

洗液A

组分％

硬脂醇醚-20 5

硬脂醇醚-100 5

矿物油 1.9

硬脂醇 3

二甲硅油-200 1

鲸蜡醇 1

盐酸依氟鸟氨酸一水合物^* 15

水 68.1

^*相当于13.9％的盐酸依氟鸟氨酸

[0045]上述洗液组合物的制备如下：

[0046]将由盐酸依氟鸟氨酸一水合物和水组成的水相加热到65-70℃。将其余成分组成的油相加热到65-70℃。在搅拌下混合油相和水相，并持续混合直到温度为30-35℃。

实施例3

洗液B

组分％

硬脂醇醚-20 5

硬脂醇醚-100 5

矿物油 1.9

硬脂醇 3

二甲硅油-200 0.5

硬脂酸甘油和PEG-100硬脂酸酯 2.5

鲸蜡硬脂醇和鲸蜡硬脂醇醚-20 2.5

盐酸依氟鸟氨酸一水合物^* 15

水 64.6

^*相当于13.9％的盐酸依氟鸟氨酸

[0047]上述的洗液组合物按照实施例2的方法制备。

实施例4

Poloxamer 185洗液

组分％

硬脂酸甘油和PEG-100硬脂酸酯 2.5

矿物油 2

硬脂醇 2

二甲硅油-200 0.5

硬脂醇醚-2 2

鲸蜡醇 1

Poloxamer 185 10

盐酸依氟鸟氨酸一水合物^* 15

水 66.25

^*相当于13.9％的盐酸依氟鸟氨酸

[0048]上述组合物是通过在水相中混合poloxamer 185并按照实施例2的方法制备的。

[0049]如上面的实施例2到实施例4所示，本发明组合物可以是洗液的形式，尤其是水包油型乳液的形式。但是，如下面的实施例5到实施例8所说明的，组合物优选的形式是水溶液。

实施例5

组分％

盐酸依氟鸟氨酸一水合物^* 15

Poloxamer 185 10

水 75

^*相当于13.9％的盐酸依氟鸟氨酸

[0050]通过将组分简单的混合，同时轻微加热，并在需要时搅拌而制备上述的组合物。

实施例6

组分％

盐酸依氟鸟氨酸一水合物^* 15

Poloxamer 407 10

水 75

^*相当于13.9％的盐酸依氟鸟氨酸

[0051]上述组合物按照实施例5所列的方法制备。

实施例7

组分％

盐酸依氟鸟氨酸一水合物^* 15

硬脂醇醚-20 5

硬脂醇醚-100 5

水 75

^*相当于13.9％的盐酸依氟鸟氨酸

[0052]上述组合物按照实施例5所述的方法制备。

实施例8

组分％

盐酸依氟鸟氨酸一水合物^* 15

N，N-二甲基十二烷胺N-氧化物(“LDAO”) 0.5

水 84.5

^*相当于13.9％的盐酸依氟鸟氨酸

[0053]上述组合物按照实施例5所述的方法制备。

[0054]实施例2到实施例8的组合物按照如实施例1所述的来估计。测定毛囊增强比并绘制成图1至图3。

附图简要说明

[0055]图1表明在体外皮肤扩散研究后，在第3和第24小时对于硬脂醇醚-20/硬脂醇醚-100的洗液A(实施例2)而言传输到死体胡须皮肤毛囊的盐酸依氟鸟氨酸与Vaniqa^相比较分别增强约1.3和2倍。这表明硬脂醇醚-20和硬脂醇醚-100的组合能够增强盐酸依氟鸟氨酸到毛囊目标位置的传输，并且在较长时间内在毛囊中保持其浓度。

[0056]图2表明在体外皮肤扩散研究后，在第3小时对于poloxamer185洗液(实施例4)、硬脂醇醚-20/硬脂醇醚-100洗液A(实施例2)和硬脂醇醚-20/硬脂醇醚-100洗液B(实施例3)而言传输到死体头皮皮肤毛囊的盐酸依氟鸟氨酸比Vaniqa^的大1.3到1.5倍。这表明本发明的增强剂(在实施例2到4中所采用)能够增强盐酸依氟鸟氨酸到毛囊目标位置的传输。

[0057]图3表明采用了盐酸依氟鸟氨酸溶液而使传输到死体头皮皮肤毛囊的盐酸依氟鸟氨酸与Vaniqa^护肤霜相比增强了2到3倍，该盐酸依氟鸟氨酸溶液含有以下增强剂中的一种：poloxamer 407(实施例6)，硬脂醇醚-20/硬脂醇醚-100(实施例7)，poloxamer 185(实施例5)及N，N-二甲基十二烷胺N-氧化物(“LDAO”)(实施例8)。

[0058]为了说明本领域所属技术人员可用的众多渗透增强剂中，只有本发明的增强剂可令人惊讶地增强ODC抑制剂特别是盐酸依氟鸟氨酸的毛囊传输，和/或增强ODC抑制剂特别是盐酸依氟鸟氨酸在毛囊中的停留时间，本发明的发明人使用本申请中所公开的技术评价了许多皮肤渗透增强剂。测试的皮肤渗透增强剂不能增强盐酸依氟鸟氨酸的毛囊传输。它们也不能增加盐酸依氟鸟氨酸在毛囊中的停留时间。事实上，它们实际上起到了相反作用。也就是说，它们对盐酸依氟鸟氨酸的毛囊传输和在毛囊中的停留时间有负面影响。测试的皮肤渗透增强剂如下：

2％硫酸癸基甲酯；

10％十四烷酸异丙酯+15％丙二醇；

20％二甘醇单乙基醚(Transcutol^)；

5％单硬脂酸聚氧乙烯-4-三梨聚糖酯(Tween^61)；

0.5％琥珀酸二辛酯磺酸钠；

20％丙三醇+0.5％LDAO；及

0.38％聚三梨醇酯20(Tween^20)+0.12％聚三梨醇酯61(Tween^61)

[0059]许多本领域中已知的渗透增强剂能够增强盐酸依氟鸟氨酸对皮肤的渗透。但是在众多测试的渗透增强剂中，本发明的发明人惊讶地发现只有本发明的增强剂能够将盐酸依氟鸟氨酸以毛囊为目标和/或增强其在毛囊中的停留时间。皮肤渗透增强剂通常在增强药物渗透的同时，伴随有药物被吸收的可能性以及引起全身中毒。本发明能够使ODC抑制剂特别是盐酸依氟鸟氨酸以毛囊为目标，因此减小了全身中毒的可能性。因为不是所有的皮肤渗透增强剂都能增强ODC抑制剂如盐酸依氟鸟氨酸的传输，和/或增强其在毛囊中的停留时间，所以显然在皮肤渗透增强作用与毛囊传输增强作用之间没有相关性。因此，本领域所属技术人员不能预知本发明的增强剂能够增强ODC抑制剂如盐酸依氟鸟氨酸的毛囊传输，和/或增强其在毛囊中的停留时间。

[0060]在不背离本发明的范围和精神内可以作出各种变化，所以在上面的说明书中所涵盖的、附图中所表示的或所附的权利要求书所限定的所有主题都意图于解释为用于描述和说明本发明，而不是用于限制本发明。根据上面的启示可以对本发明作出许多修改和变化。因此可以理解除了明确说明的以外可以在所附的权利要求书范围内实施本发明。

Claims

1.一种毛囊传输鸟氨酸脱羧酶抑制剂到含有毛囊的哺乳动物皮肤区域的外用组合物，包括：

a)有效抑制毛发生长的量或产生次治疗程度的量的鸟氨酸脱羧酶抑制剂，选自：2-(二氟甲基)-2，5-二氨基戊酸、α-乙炔基鸟氨酸、6-庚炔-2，5-二胺、2-甲基-6-庚炔-2，5-二胺及其药学上可接受的盐、水合物、光学对映异构体及外消旋混合物；

b)毛囊传输增强剂，基于所述组合物总重量计所述增强剂的重量百分比为1.0％-25％，所述增强剂选自泊洛沙姆185、泊洛沙姆407、N，N-二甲基十二烷胺N-氧化物、硬脂醇醚-100、以及其混合物；以及

c)药学上可接受的水溶性赋形剂。

2.如权利要求1所述的组合物，其中所述的抑制剂为2-二氟甲基-2，5-二氨基戊酸、其药学上可接受的盐、水合物、其(R)对映异构体、(S)对映异构体或外消旋混合物。

3.如权利要求1所述的组合物，其中所述的抑制剂是2-二氟甲基-2，5-二氨基戊酸。

4.如权利要求1所述的组合物，其中所述的抑制剂是2-二氟甲基-2，5-二氨基戊酸的R对映异构体。

5.如权利要求1所述的组合物，其中所述的组合物是油包水型乳液、水包油型乳液、溶液、凝胶、护肤霜、贴剂、药膏、糊状物、洗发精、泡沫、胶布或摩丝等。

6.如权利要求1所述的组合物，其中所述的组合物是基于水包油型乳液的洗液或护肤霜。

7.如权利要求1所述的组合物，其中所述的赋形剂是水，所述的组合物是溶液。

8.如权利要求1所述的组合物，其中所述的增强剂是硬脂醇醚-100。

9.如权利要求1所述的组合物，其中所述的增强剂是泊洛沙姆185。

10.如权利要求1所述的组合物，其中所述的增强剂是泊洛沙姆407。

11.如权利要求9或10所述的组合物，其中所述增强剂的量为所述组合物总重量的10％-25％。

12.如权利要求9或10所述的组合物，其中所述增强剂的量为所述组合物总重量的至少10％。

13.如权利要求1所述的组合物，其中所述的增强剂是N，N-二甲基十二烷胺-N-氧化物。

14.如权利要求1所述的组合物，其中所述的增强剂是硬脂醇醚-100，且所述组合物还含有硬脂醇醚-2。

15.如权利要求1所述的组合物，还包括S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂，其量可有效地降低哺乳动物毛发生长的速度并改变哺乳动物毛发生长的特性。

16.如权利要求15所述的组合物，其中所述的S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂选自甲基乙二醛双(脒基腙)、二乙基乙二醛双(脒基腙)、及5’-脱氧-5’-{N-甲基-N-}氨基腺苷。

17.如权利要求1所述的组合物，其中基于所述组合物总重量计所述增强剂的重量百分比为2.5％-20％。

18.如权利要求1所述的组合物，其中基于所述组合物总重量计所述增强剂的重量百分比为4％-15％。

19.如权利要求1所述的组合物，其中基于所述组合物总重量计所述增强剂的重量百分比为5％-10％。

20.如权利要求1所述的组合物，其中基于所述组合物总重量计，所述增强剂的重量百分比至少为3％。

21.如权利要求1所述的组合物，其中基于所述组合物总重量计，所述增强剂的重量百分比至少为4％。

22.如权利要求14所述的组合物，其中硬脂醇醚-20和硬脂醇醚-100的比是1∶1。

23.如权利要求14所述的组合物，其中基于所述组合物总重量计硬脂醇醚-20的重量百分比为5％，硬脂醇醚-100的重量百分比为5％。

24.如权利要求9所述的组合物，其中基于所述组合物总重量计泊洛沙姆185的重量百分比为10％。

25.如权利要求10所述的组合物，其中基于所述组合物总重量计泊洛沙姆407的重量百分比为10％。

26.如权利要求13所述的组合物，其中基于所述组合物总重量计N，N-二甲基十二烷胺N-氧化物的重量百分比为0.5％。

27.毛囊传输增强剂在制备传输鸟氨酸脱羧酶抑制剂到含有毛囊的哺乳动物皮肤区域的组合物中的用途，所述组合物包括：

a)有效抑制毛发生长的量或产生次治疗程度的量的鸟氨酸脱羧酶抑制剂，其选自：2-(二氟甲基)-2，5-二氨基戊酸、α-乙炔基鸟氨酸、6-庚炔-2，5-二胺、2-甲基-6-庚炔-2，5-二胺及其药学上可接受的盐、水合物、光学对映异构体及外消旋混合物；以及

b)毛囊传输增强剂，基于所述组合物总重量计所述增强剂的重量百分比为1.0％-25％，所述增强剂选自泊洛沙姆185、泊洛沙姆407、N，N-二甲基十二烷胺N-氧化物、硬脂醇醚-100、及其混合物；以及

c)药学上可接受的水溶性赋形剂。

28.如权利要求27所述的用途，其中所述的增强剂是硬脂醇醚-100，且所述组合物还包括硬脂醇醚-20。

29.如权利要求27所述的用途，其中所述的增强剂是硬脂醇醚-100。

30.如权利要求27所述的用途，其中所述的增强剂是泊洛沙姆185。

31.如权利要求27所述的用途，其中所述的增强剂是泊洛沙姆407。

32.如权利要求30或31所述的用途，其中所述组合物包含浓度为10％-25％的所述增强剂。

33.如权利要求30或31所述的用途，其中所述组合物包含浓度为至少10％的所述增强剂。

34.如权利要求27所述的用途，其中所述的增强剂是N，N-二甲基十二烷胺-N-氧化物。

35.如权利要求27所述的用途，其中所述组合物还包括S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂的量可有效地降低哺乳动物毛发生长的速度并改变哺乳动物毛发生长的特性。

36.如权利要求35所述的用途，其中所述的S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂选自甲基乙二醛双(脒基腙)、二乙基乙二醛双(脒基腙)、及5’-脱氧-5’-{N-甲基-N-}氨基腺苷。

37.如权利要求27所述的用途，其中所述组合物中的所述增强剂的浓度为2.5％-20％。

38.如权利要求27所述的用途，其中所述组合物中的所述增强剂的浓度为4％-15％。

39.如权利要求27所述的用途，其中所述组合物中的所述增强剂的浓度为5％-10％。

40.如权利要求27所述的用途，其中所述组合物中的增强剂的浓度至少为3％。

41.如权利要求27所述的用途，其中所述组合物中的增强剂的浓度至少为4％。

42.如权利要求28所述的用途，其中所述组合物包括1∶1比例的硬脂醇醚-20和硬脂醇醚-100。

43.如权利要求28所述的用途，其中所述组合物包括每一个的浓度均为5％的硬脂醇醚-20和硬脂醇醚-100。

44.如权利要求30所述的用途，其中所述组合物包括浓度为10％的泊洛沙姆185。

45.如权利要求31所述的用途，其中所述组合物包括浓度为10％的泊洛沙姆407。

46.如权利要求34所述的用途，其中所述组合物包括浓度为0.5％的N，N-二甲基十二烷胺-N-氧化物。