CN108143709A - 促进第五型磷酸二酯酶抑制剂经皮吸收的方法及医药组合物 - Google Patents

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Abstract

一种经皮吸收的医药组合物，包含第五型磷酸二酯酶抑制剂或其药学上可接受的盐类，以及一药学上可接受的赋形剂；其中此医药组合物的特征在于包含一种吸收促进剂，其选自由烷基酰胺甜菜碱、月桂酰两性基乙酸钠、季铵盐‐60、异硬脂酰胺丙基吗啉乳酸盐、双丙甘醇及其组合所组成的组。

Description

促进第五型磷酸二酯酶抑制剂经皮吸收的方法及医药组合物
技术领域
本发明揭示吸收促进剂在药物传输上的应用，所揭示的吸收促进剂可增加活性药物成分穿透动物或是人体皮肤的效率。
背景技术
磷酸二酯酶存在于各种组织中，随着越来越多专一性的磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)抑制剂被发明出来后，抑制PDE活性的医疗应用性也渐渐被重视，专一性的抑制剂可以降低副作用的发生，治疗性功能障碍的西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)及他地那非(tadalafil)则是环鸟嘌呤核苷单磷酸专一性的第五型磷酸二酯酶(cGMP-specificphosphodiesterasetype5,PDE-5)抑制剂。
PDE-5抑制剂已经被用来治疗性功能障碍或是原发性肺动脉高压症。肺动脉高压症是一种血管性疾病，肇因于肺部动脉血管变窄，进而阻塞血流而产生高血压。至于性功能障碍，目前治疗上有三种口服的PDE-5抑制剂可供选择，分别是包含西地那非的威而刚(Viagra；辉瑞药厂)、包含伐地那非的乐威壮(Levitra；拜耳及葛兰素史克药厂)或是包含他地那非的犀利士(Cialis；礼来药厂)。
口服是一种便利且非侵犯性的给药方式，但它还是有一些缺点，例如肝脏的首渡效应(first-passmetabolism)会影响药物的作用速度及效能。另一方面，药物也不只作用在标的组织，往往也会产生系统性或是全身性的副作用，例如口服壮阳药物经常引发头痛、心悸、面潮红及色盲等等问题。
PDE-5抑制剂经由皮肤吸收直接作用在生殖器上面，应可避免口服壮阳药物所引起的系统性副作用。许多物质可以帮助或是促进药物穿透皮肤，这些物质可能是表面作用剂(surfaceactiveagents)，它们会改变或是破坏皮肤的结构而增加通透性，也因为如此，只有温和不伤害皮肤的表面作用剂才能应用在经皮吸收配方中。特定的有机溶剂也被发现可以促进药物的经皮吸收，例如二甲基亚砜(dimethylsulfoxide；DMSO)、二甲基甲酰胺(dimethylformamide；DMF)或是N,N-二甲基乙酰胺(N,N-dimethylacetamide)可以促进药物穿透皮肤的角质层(stratumcorneum)，然而这些有机溶剂对于身体组织的亲和性很高，有时候会因身体组织过量暴露在这类有机溶剂下，反而引起预期外的副作用。
本发明提供具有进步性的经皮吸收配方组成及其制备方法，可以克服前面所提及的缺陷，利用筛选出的数种吸收促进剂，帮助第五型磷酸二酯酶抑制剂的经皮吸收效果，因此本发明的配方及其制备方法深具医疗价值，可以应用在第五型磷酸二酯酶活性失调相关的疾病或是症状上面。
本发明所披露的特定化学物质，具有可促进PDE-5抑制剂经皮吸收的功效，因此，这些化学物质可当成外用药剂的成分或是佐剂，用来开发因PDE-5活性失调所致相关疾病或症状之治疗药物，例如开发性功能障碍或肺动脉高压症的治疗药物。
发明内容
本发明首要目的在于提供一种可增加PDE-5抑制剂经皮吸收效果的改良的医药组合物。根据本发明的实施例，此改良之经皮吸收医药组合物包含一种PDE-5抑制剂或其药学上可接受的盐类化合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中此经皮吸收医药组合物的改良在于含有一种吸收促进剂，且该PDE-5抑制剂与吸收促进剂两者在本发明改良的经皮吸收医药组合物中的用量比例介于20:1到2:1之间，在最佳实施例中，其比例大约为5:1。
本发明实施例所披露的这些可促进PDE-5抑制剂经皮吸收效果的吸收促进剂选自由烷基酰胺甜菜碱(cocamidopropylbetaine)、月桂酰两性基乙酸钠(sodiumlauroamphoacetate)、季铵盐-80(quaternium-60)、异硬脂酰胺丙基吗啉乳酸盐(isostearamidopropylmorpholinelactate)、双丙甘醇(dipropyleneglycol)及其组合所组成组中。在一实施例中，该吸收促进剂为烷基酰胺甜菜碱，在另实施例中，该吸收促进剂为一种由烷基酰胺甜菜碱与月桂酰两性基乙酸钠所组成的混合物。更进一步的实施例中，所述吸收促进剂是一种由烷基酰胺甜菜碱、月桂酰两性基乙酸钠与季铵盐-80所共同组成的混合物。在最佳实施例中，所使用的吸收促进剂为一种由烷基酰胺甜菜碱、月桂酰两性基乙酸钠、季铵盐-80、异硬脂酰胺丙基吗啉乳酸盐及双丙甘醇所共同组成的混合物。所使用的PDE-5抑制剂可以是西地那非、伐地那非或是他地那非，在最佳实施例中使用的为非结晶状态的伐地那非。
可将本发明所披露的改良的医药组合物调制成液剂、膏剂、乳液剂、凝胶剂或是贴片，在一实施例中，该改良的医药组合物被调制成凝胶剂，另一个实施例中，该改良的医药组合物则是被调制成皮肤贴片。
另一方面，本发明提供在动物体上提升PDE-5抑制剂经皮吸收的方法，依据所披露的实施例，此方法包含了将此改良组合物施用到动物体上的步骤，此改良组合物含有一种PDE-5抑制剂或其药学上可接受的盐类化合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂；且此改良组合物中的改良在于包含一种吸收促进剂，其中该PDE-5抑制剂与吸收促进剂在此改良组合物中的用量比例介于20:1到2:1之间。在最佳实施例中，两者的比例大约为5:1。
依据本发明实施例所披露的可促进PDE-5抑制剂经皮吸收效率的吸收促进剂系选自以下物质所组成的群组中，包含烷基酰胺甜菜碱、月桂酰两性基乙酸钠、季铵盐-80、异硬脂酰胺丙基吗啉乳酸盐、双丙甘醇及其之组合。在一实施例中，此吸收促进剂为烷基酰胺甜菜碱，在另一个实施例中，所使用的吸收促进剂为一种由烷基酰胺甜菜碱与月桂酰两性基乙酸钠组成的混合物。在更进一步的实施例中，此吸收促进剂为一种由烷基酰胺甜菜碱、月桂酰两性基乙酸钠与季铵盐-80组成的混合物。在最佳实施例中，所使用的吸收促进剂为一种由烷基酰胺甜菜碱、月桂酰两性基乙酸钠、季铵盐-80、异硬脂酰胺丙基吗啉乳酸盐及双丙甘醇组成的混合物。至于适合使用于本发明的PDE-5抑制剂，可以是西地那非、伐地那非或是他地那非。在最佳实施例中，使用的PDE-5抑制剂为非结晶状态的伐地那非。
本发明所披露具有进步性的方法及药物组成配方，即使在PDE-5抑制剂含量较低的情况之下，依然具有医疗实用性。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员可以更好地理解本发明，下面结合附图和实施例对本发明技术方案进一步说明。
实施例1活体外经皮渗透分析
以扩散区约为0.785平方公分的Franzcell经皮吸收仪以及老鼠皮层(Sprague-Dawleyrat)，分析PDE-5抑制剂经皮渗透的程度。老鼠皮层被夹在直立式Franzcell上下杯槽中间，以夹子夹紧后，将含有不同吸收促进剂的1％伐地那非的溶液加到上方杯槽中，下方杯槽则加入磷酸缓冲溶液(PBS)，在37℃之下经过数小时后抽取下方杯槽溶液，以高效率液相层析法(HPLC)分析伐地那非的含量，结果显示各组实验条件如下：
吸收促进剂存在之下，可以促进更多的伐地那非穿透老鼠的皮层，进到Franzcell的下方杯槽中，从数据中显示约有0.5-2倍的提升效果。
实施例2活体经皮渗透分析
2.1伐地那非凝胶制备
下方列表中剂型1-4的配方成分可分为水溶性与非水溶性两种，分别将其水溶性与非水溶性成分预先混合搅拌均匀后，再将两者混合并且持续搅拌直到凝胶体形成，胶体酸碱值则控制在2.5-3.5之间，列表中各成分的数值代表重量百分比浓度。
2.2伐地那非贴片制备
下方列表中剂型5的制备方式与凝胶剂型相同，将所形成的胶体涂抹于不织布的表面后静置七天，使胶体产生交联而成不具流动性的贴片结构。
2.3活体经皮渗透分析
以伐地那非凝胶(剂型1-4)及贴片(剂型5)处理大白兔，进而观察伐地那非在活体上的经皮吸收，约0.5毫升的凝胶或是3公分×5公分×0.15公分的皮肤贴片处理在大白兔的左耳上，经过一小时(凝胶处理)或是六小时(贴片处理)后，从右耳动脉抽取1毫升的兔血，以液相层析串联质谱仪(LC-MASS)进行分析。
吸收促进剂单独或是合并使用之下，可以增加伐地那非穿透活体大白兔皮肤进入其血液循环当中，跟控制组(剂型1)比较约可以提升400-500％。
以上之叙述仅为本发明的较佳实施例说明，所属技术领域的技术人员可依据本发明而做种种改良，然本发明所述及的规格、成分、例证以及数据，已经充分说明了本发明的实施例、结构及精神，即使本发明所举出的实施例因具有一定的特殊性，而被所属技术领域的技术人员当成参考信息进行种种修改，这些改变依然属于本发明的精神及所界定的权利要求中。

Claims (5)

1.一种改良的经皮吸收医药组合物，包含伐地那非或其药学上可以接受的盐类、以及药学上可接受的赋形剂，其中此经皮吸收医药组合物的特征在于，包含一吸收促进剂，该吸收促进剂选自由烷基酰胺甜菜碱、季铵盐-80、异硬脂酰胺丙基吗啉乳酸盐及上述组合的组，且该伐地那非与该吸收促进剂两者在所述改良的经皮吸收医药组合物中的重量比介于20:1到2:1之间。
2.如权利要求1所述的改良的经皮吸收医药组合物，其中该伐地那非与该吸收促进剂的重量比为5：1，其中该伐地那非为非结晶状态。
3.一种改良的经皮吸收药物组合物在制备用来提升伐地那非在治疗主体上经皮吸收的药物中的用途，其中该经皮吸收药物组合物包含伐地那非或其药学上可以接受的盐类、以及药学上可接受的赋形剂；以及一吸收促进剂，该吸收促进剂选自由烷基酰胺甜菜碱、季铵盐-80、异硬脂酰胺丙基吗啉乳酸盐及上述组合所形成的组，且该伐地那非与该吸收促进剂两者在所述改良的经皮吸收医药组合物中的重量比介于20:1到2:1之间。
4.如权利要求3所述的用途，其中伐地那非与经皮吸收促进剂的重量比为5：1。
5.如权利要求4所述的用途，其中伐地那非为非结晶状态。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP4009954A4 (en) * 2019-08-10 2023-07-26 Locus IP Company, LLC METHOD OF INCREASING THE BIOAVAILABILITY OF OTC AND PHARMACEUTICAL DRUGS

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