CN106163280A - 小檗碱制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

用于治疗皮肤病症的包含小檗碱(berberine)的药物组合物及其使用方法。

Description

小檗碱制剂及其用途
发明背景
红脸相关皮肤病症，包括酒渣鼻(rosacea)、寻常痤疮(acne vulgaris)、脂溢性皮炎(seborrheic dermatitis)、光照性皮炎(photodermatitis)、及接触性皮炎(contactdermatitis)，共有相似的症状及可能的病因。这些红脸相关病况可包括热及敏感的感觉、甚至具强烈敏感性的潮红(flushing)或灼热感。患有红脸相关皮肤病症的患者通常表现出对环境及局部因素的极端敏感性。类固醇引起的酒渣鼻样皮炎(或类固醇酒渣鼻)是有或没有毛细管扩张的基于红斑及水肿的丘疹状或脓疱性病变，其是由长时间局部施用类固醇至脸部所造成，或是在中止局部施用类固醇后的复发病况。
皮肤毒性(dermatologic toxicities)为已知与标靶治疗或免疫治疗有关的皮肤不良事件，且具有红脸相关皮肤病症的类似症状及可能的病因。标靶治疗如表皮生长因子受体(EGFR)、多酪氨酸激酶(MTK)、MEK、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶B(AKT)以及BRAF的抑制剂可引起毒性，包括丘疹脓疱性疹、斑丘疹、红疹、毛细管扩张潮红、甲沟炎及裂伤、毛发改变、干燥症、粘膜炎、瘙痒症以及手足皮肤反应(hand-foot skin reaction)，其会发生在超过90％的患者身上，且也会被诸如金黄色葡萄球菌的细菌重复感染(WollenbergA，Kroth J等人，2010；Lacouture M E，Maitland M L等人，2010；Curry J.L.，Torres-CabalaC.A.等人，2014)。此类皮肤毒性的组织病理学研究显示炎症经常发生，且导致痤疮性皮肤疹。丘疹脓疱性疹更经常报道于EGFR抑制剂治疗，如西妥昔单抗(cetuximab)(83％的患者)及阿法替尼(afatinib)(90％的患者)；及MEK抑制剂治疗，如司美替尼(selumetinib)(93％的患者)及曲美替尼(trametinib)(80％的患者)。斑丘疹较常发生于PI3K抑制剂治疗，如BKM-120(37％的患者)及MK2206(52％的患者)。
小檗碱(Natural Yellow 18，6-二氢-9，10-二甲氧基苯并(g)-1，3-苯并二氧杂环戊烯并(5，6-a)喹嗪鎓)为存在于药用植物如黄连(Coptidis rhizome)、黄柏、黄芩、冬青叶十大功劳(Mahonia aquifolium)及小檗属中的异喹啉生物碱。已发现小檗碱及其衍生物具有抗微生物及抗疟疾活性。其可对抗各种病原体，例如真菌、酵母菌、寄生生物、细菌及病毒。
小檗碱还具有抗炎作用，但其确切机制仍为未知。
美国专利第6,440,465号涉及以润肤剂为基质的葡萄糖胺的局部用皮肤制剂，其含有小檗碱且用于治疗牛皮癣。美国专利申请公开第20050158404号涉及营养品、膳食补充剂或药物组合物，其含有维生素A、维生素E、硒、维生素B6、锌、铬以及药草来源的小檗碱，以口服施用来治疗痤疮。美国专利第6,974,799号涉及包含三肽(N-棕榈酰基-Gly-His-Lys)及四肽(N-棕榈酰基-Gly-Gln-Pro-Arg)的局部用组合物，用于治疗老化的可见迹象，包括皱纹、肥胖纹、黑眼圈。该制剂可含有额外的成分，包括小檗碱。在这些发明中，小檗碱作为许多成分之一包含，且其浓度未被指明。
美国专利申请公开第2004/0146539号涉及局部用营养组合物，其具有瘦身及肌肤紧致抗老化益处，可用于治疗皮肤老化、皮肤皱纹、皮肤脱皮、痤疮、酒渣鼻及其它皮肤问题。该发明的组合物包括选自多种药剂(包括小檗碱)的抗微生物剂。在这些营养组合物中，小檗碱作为许多成分之一包含，且其浓度未被指明。现已有用于治疗牛皮癣的10％冬青叶十大功劳乳霜(RelievaTM，Apollo Pharmaceutical Canada Inc)，其含有0.1％小檗碱。
美国专利申请公开第2012/0165357号公开了使用小檗碱治疗各种红脸相关皮肤病症，但其未公开任何具体的据发现可有效治疗具体病况的小檗碱制剂。此外，已知小檗碱不能轻易有效地穿透皮肤，且因此可能迅速地释放至组织中，导致短暂的效果。
因此，仍需要开发新的有效的小檗碱制剂，以用于治疗各种红脸相关皮肤病症。
发明概述
本发明提供用于治疗和/或预防红脸相关皮肤病症的药物组合物。所提供的制剂为以乳霜为基质(即乳霜)的制剂或以凝胶为基质的制剂。
特别地，本发明提供一种包含小檗碱的药物组合物，其中所述组合物是包含水相和油相的乳霜制剂。
在一种实施方案中，小檗碱在所提供的乳霜制剂中的浓度为0.01％至10％，优选为0.01％至1％w/w，优选为0.01％至0.3％w/w，更优选为0.1％至0.2％w/w，再更优选为0.1％至0.15％w/w，最优选为约0.12％w/w。
本申请中的所有w/w量是指占制剂总重量的重量。
本发明的药物组合物可进一步包含穿透促进剂。
在一种实施方案中，所述穿透促进剂为阴离子穿透促进剂。
在另一种实施方案中，所述穿透促进剂包括及甘油。
在一种实施方案中，小檗碱为所提供制剂中的唯一的药物活性成分。
在一种实施方案中，本发明的药物组合物的pH值为约4至约7，更优选为约5.5。
在一种优选实施方案中，本发明提供一种包含小檗碱作为唯一药物活性成分的药物组合物，其中所述小檗碱的浓度为0.1％至0.2％w/w，其中所述组合物为包含水相和油相的乳霜制剂，其中所述组合物包含穿透促进剂、防腐剂及稳定剂，且其中所述组合物的pH值为约4至约7。
在再一种更优选实施方案中，本发明提供一种包含小檗碱作为唯一药物活性成分的药物组合物，其中所述小檗碱的浓度为约0.12％w/w，其中所述组合物为包含水相和油相的乳霜制剂，其中所述组合物包含穿透促进剂、防腐剂及稳定剂，且其中所述组合物的pH值为约5.5。
在另一种实施方案中，本发明提供一种包含小檗碱的药物组合物，其中所述组合物为以凝胶为基质的制剂，其中所述组合物包含阴离子穿透促进剂。
在一种优选实施方案中，所述阴离子穿透促进剂包括十二烷基硫酸钠(SDS)。
在一种实施方案中，在本发明所提供的以凝胶为基质的药物组合物中，约90％的小檗碱的平均粒径小于10微米。
在另一种实施方案中，在本发明所提供的以凝胶为基质的药物组合物中，约50％的小檗碱的平均粒径小于4微米。
在一种实施方案中，小檗碱在所提供的以凝胶为基质的制剂中的浓度为0.01％至0.3％w/w，更优选为0.1％至0.2％w/w，再更优选为0.1％至0.15％w/w，最优选为约0.12％w/w。
本发明还提供治疗红脸相关皮肤病症的方法，包括向需要其的患者施用药学有效量的本发明的药物组合物。
在一种实施方案中，所述红脸相关皮肤病症选自酒渣鼻、寻常痤疮、脂溢性皮炎、光照性皮炎、接触性皮炎、类固醇引起的酒渣鼻样皮炎以及表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂引起的皮肤病症。
附图简述
图1所示为6种经测试的小檗碱制剂的累积小檗碱穿透量(ng/cm2)vs时间的绘图。
图2所示为3种小檗碱凝胶悬浮制剂(G22、G23和G24)的累积小檗碱穿透量(ng/cm2)vs时间的绘图。
图3所示是显示双侧皮肤活组织切片的苏木素和曙红(H&E)染色的图片，该切片来自接受阿法替尼治疗且于其脸部一侧局部施用凝胶制剂(G23)的患者的鼻唇沟。
图4所示是显示双侧皮肤活组织切片的H&E染色的图片，该切片来自接受阿法替尼治疗且于其脸部另一侧局部施用媒介物凝胶(不含小檗碱的G23)的患者的鼻唇沟。
发明详述
依据进行治疗的特定病症，小檗碱可有效地穿透皮肤是很重要的。小檗碱为亲水性化合物(扩散系数为1.07)，这使得小檗碱难以穿透角质层(SC)以到达目标位置，例如红脸相关皮肤病症或标靶治疗引起的皮肤毒性可能发生的真皮层或表皮层。此外，小檗碱相当易溶(溶解度为1.57mg/ml)，因此会快速地释放至目标细胞中，导致短暂的效果。
因此，本发明提供具有改善的小檗碱穿透率的药物组合物，其用于治疗和/或预防红脸相关皮肤病症。所提供的制剂为以乳霜为基质(即乳霜)的制剂或以凝胶为基质的制剂。
特别地，本发明提供一种包含小檗碱的药物组合物，其中所述组合物为包含水相和油相的乳霜制剂。
由于本发明的乳霜制剂可促进小檗碱穿透进入皮肤，相对少量的小檗碱即足以实现所预期的治疗效果。在一种实施方案中，小檗碱在所提供的乳霜制剂中的浓度为0.01％至10％w/w，优选为0.01％至1％w/w，优选为0.01％至0.3％w/w，更优选为0.1％至0.2％w/w，再更优选为0.1％至0.15％w/w，最优选为约0.12％w/w，以制剂的总重量计。
本发明的药物组合物可进一步包含穿透促进剂。
在一种实施方案中，所述穿透促进剂为阴离子穿透促进剂。例如，该阴离子穿透促进剂可包括十二烷基硫酸钠(SDS)。
在另一种实施方案中，该穿透促进剂包括及甘油。本发明的乳霜制剂优选包含及甘油作为穿透促进剂。当在非乳霜制剂中使用相同穿透促进剂时，其不导致改善的穿透率，表明对于以乳霜为基质的制剂存在某些独特之处。
在一种实施方案中，小檗碱为所提供的制剂中的唯一的药物活性成分。
在一种实施方案中，本发明的药物组合物的pH值为约4至约7，更优选为约5.5。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种包含小檗碱作为唯一药物活性成分的药物组合物，其中所述小檗碱的浓度为0.1％至0.2％w/w，其中所述组合物为包含水相和油相的乳霜制剂，其中所述组合物包含穿透促进剂、防腐剂及稳定剂，且其中所述组合物的pH值为约4至约7。
在再一种更优选的实施方案中，本发明提供一种包含小檗碱作为唯一药物活性成分的药物组合物，其中所述小檗碱的浓度为约0.12％w/w，其中所述组合物为包含水相和油相的乳霜制剂，其中所述组合物包含穿透促进剂、防腐剂及稳定剂，且其中所述组合物的pH值为约5.5。
非常令人惊讶且出乎意料地发现，相比于非乳霜小檗碱制剂，本发明的乳霜制剂具有更优异的穿透率。
在另一种实施方案中，本发明提供一种包含小檗碱的药物组合物，其中所述组合物为以凝胶为基质的制剂，其中所述组合物包含阴离子穿透促进剂。
在一种优选实施方案中，所述阴离子穿透促进剂包含十二烷基硫酸钠(SDS)。包括SDS作为阴离子穿透促进剂使得所提供的以凝胶为基质的制剂呈疏水性(分配系数为50.1)并具有显著更低的约0.011mg/ml的溶解度，使得小檗碱可缓慢释放至目标细胞，导致延长的释放曲线。
在本发明中发现，在pH值为4至7时，小檗碱在SDS存在下的溶解度为0.01至0.06mg/ml，即，是小檗碱水中溶解度(1.57mg/mL)的1/150至1/25，且在pH值为5.5时，溶解度相对较低。
令人惊讶地发现，在所有经测试的穿透促进剂(SDS、甘油、丙二醇、PEG400、乙醇及)中，在以凝胶为基质的制剂中添加SDS导致最强的穿透率增强以及真皮层及表皮层中小檗碱的局部浓度增加。
在一种实施方案中，在本发明所提供的以凝胶为基质的药物组合物中，约90％的小檗碱的平均粒径小于10微米。
在另一种实施方案中，在本发明所提供的以凝胶为基质的药物组合物中，约50％的小檗碱的平均粒径小于4微米。
还令人惊讶地发现，在以凝胶为基质的制剂中，SDS的量与穿透率之间呈正相关，且小檗碱的尺寸与穿透率之间呈负相关。
由于本发明的以凝胶为基质的制剂可促进小檗碱穿透进入皮肤，相对少量的小檗碱即足以实现所预期的治疗效果。在一种实施方案中，小檗碱在所提供的以凝胶为基质的制剂中的浓度为0.01％至0.3％w/w，更优选为0.1％至0.2％w/w，再更优选为0.1％至0.15％w/w，最优选为约0.12％w/w，以该制剂的总重量计。
本发明还提供治疗红脸相关皮肤病症的方法，包括向需要其的患者施用药学有效量的本发明的药物组合物。
在一种实施方案中，所述红脸相关皮肤病症选自酒渣鼻、寻常痤疮、脂溢性皮炎、光照性皮炎、接触性皮炎、类固醇引起的酒渣鼻样皮炎以及表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂引起的皮肤病症。
本发明还提供治疗和/或预防标靶治疗引起的皮肤毒性的方法，包括向需要其的患者施用药学有效量的本发明的药物组合物。
在一种实施方案中，所述标靶治疗选自EGFR、多酪氨酸激酶(MTK)、MEK、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶B(AKT)以及BRAF的抑制剂；且所述标靶治疗引起的皮肤毒性选自丘疹脓疱性疹、斑丘疹、红疹、毛细管扩张潮红、甲沟炎及裂伤、毛发改变、干燥症、粘膜炎、瘙痒症以及手足皮肤反应。
小檗碱于表皮层、真皮层及接收器(指的是与皮肤接触的装有PBS的容器)中的浓度由以下方式测量。Franz扩散池装置(Franz diffusion cell setup)实质上是两个夹子之间夹住的一片皮肤。将药物施用于皮肤的一侧(顶部)，并于该装置的接收部分(底部)测量药物浓度。
如本文所用，术语“穿透率”是指自施用制剂至皮肤上一段时间后，存在于每克表皮层或真皮层组织中的小檗碱的量，或存在于接收器中的每平方厘米皮肤的小檗碱的量。
在接收器中所测得的药物的量指示穿透皮肤的角质层、表皮层及真皮层区域的总量。本发明的药物组合物具有改善的穿透率，且优选的穿透率范围如下：
表皮层：每克组织0.4至4000微克小檗碱；
真皮层：每克组织0.003至30微克小檗碱；
接收器：每1×1平方厘米皮肤0.0001至1微克小檗碱。
下表1列举可用于本发明组合物中的各种成分。但此列举仅供用于例示目的，而非用于限制本发明的范围。此外，不同成分/赋形剂可能以多于一种的方式起作用，例如可用作穿透促进剂、乳化剂、润湿剂等。
如本文所用，术语“小檗碱”指5，6-二氢-9，10-二甲氧基苯并(g)-1，3-苯并二氧杂环戊烯并(5，6-a)喹嗪鎓。本发明还考虑使用小檗碱的类似物，包括但不限于：药根碱(jatrorrhizine)、巴马亭、黄连碱、9-去甲基小檗碱、9-去甲基巴马亭、13-羟基小檗碱、小檗红碱(berberrubine)、巴马亭红碱(palmatrubine)、9-O-乙基小檗红碱、9-O-乙基-13-乙基小檗红碱、13-甲基二氢小檗碱N-甲基盐、四氢原小檗碱及其N-甲基盐、9-月桂酰基小檗红碱氯化物及所有这些化合物的药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”包括酸性或碱性基团的盐。药学上可接受的盐的例子包括衍生自无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些盐；以及衍生自相对无毒性的有机酸，例如乙酸、丙酸、异丁酸、顺丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、甲苯磺酸(包括对甲苯磺酸、间甲苯磺酸及邻甲苯磺酸)、柠檬酸、酒石酸及甲磺酸等的盐。还包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐等，以及有机酸，例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐。
如本文所用，术语“治疗”包括抑制疾病或病况、使症状的严重性和/或频率降低、消除症状和/或潜在病因、防止症状和/或其潜在病因发生、减轻和/或改善患者病况。因此，使用所述本发明组合物“治疗”患者包括在易患病个体中预防特定病症，以及处理有临床症状的个体以抑制病症或疾病或使其消退，和维持现有状态和/或防止病症或疾病的进展。治疗可包括预防、治疗或治愈。
如本文所用，关于本发明的化合物和/或药物组合物的术语“药学有效量”是指足以治疗、抑制、减轻或预防高尿酸血症或与高尿酸血症相关的代谢病症(以任何医疗上适用的合理的效益/风险比率)的化合物和/或组合物的量。但是，应了解，本发明的化合物和/或组合物的每日总用量由主治医师于合理的医疗判断的范畴内来决定。任何特定患者的具体有效剂量水平取决于不同因素，包括进行治疗的病症及病症的严重性；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别及饮食；施用时间、施用途径、所使用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所使用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域中所熟知的类似因素。例如，本领域技术人员能够以低于实现预期治疗效果所需的水平的组合物的剂量起始，并逐渐增加剂量直到实现所预期的效果。
该药物组合物可进一步包含药学上可接受的载体，且可为固体或液体形式，包括但不限于：片剂、粉末、胶囊、小丸、溶液、悬浮液、酏剂、乳剂、凝胶、乳霜、贴剂或栓剂(包括直肠栓剂及尿道栓剂)。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。药学上可接受的载体与组合物的其它成分相容，并与施用方式相容，且不会对患者造成伤害。药学上可接受的载体可以是水性或非水性的。药学上可接受的载体包括树胶(gum)、淀粉、糖类、纤维素材料及其混合物。可用作药学上可接受的载体的材料的一些例子包括但不限于：(a)糖类，如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(b)淀粉，如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(c)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及醋酸纤维素；(d)粉末状黄蓍胶；(e)麦芽；(f)明胶；(g)滑石；(h)赋形剂，如可可脂及栓剂蜡；(i)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(j)二醇类，如丙二醇；(k)多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(1)酯类，如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(m)琼脂；(n)缓冲剂，如氢氧化镁、氢氧化铝、硼酸和硼酸钠及磷酸盐缓冲剂；(o)海藻酸；(p)无热原水；(q)等渗盐水；(r)林格氏液(Ringer′s solution)；(s)乙醇；(t)磷酸盐缓冲溶液；及(u)其它适用于药物组合物的非毒性相容性物质。
本发明的组合物可以使用本领域已知的任何方式来施用，包括但不限于口服、经鼻、胃肠外、局部(topical)、经皮或经直肠的施用途径。优选地，该组合物适用于口服或局部施用。例如，组合物的活性成分可与适当的赋形剂一同配制以制备片剂、胶囊、小丸、药片(troches)、锭剂、溶液、粉末或颗粒、悬浮液、硬胶囊或软胶囊、贴剂及任何其它适合形式。
以下实施例例示本发明的某些方面。所述实施例并非意图以任何方式限制本发明。
实施例1
小檗碱制剂的小鼠皮肤穿透研究
比较以下6种小檗碱制剂：C8、0.125％、0.3％、G22、G23及G24。
制剂
制剂如下：
C8(以乳霜为基质的制剂)：
水相
小檗碱(0.12％)、(1％)、甘油(3％)、对羟基苯甲酸甲酯(0.1％)、对羟基苯甲酸丙酯(0.02％)、NaOH(调整pH值至5.5)及EDTA(0.02％)。
油相
硬脂酸(7.5％)、菎麻油(8％)、白矿脂(6％)及SPAN 60(2％)。
0.125％(以凝胶为基质的制剂)：
小檗碱(0.125％)、乙醇(2.5％)、甘油(10％)、苯氧乙醇(0.3％)、卡波姆。
0.3％(以凝胶为基质的制剂)：
小檗碱(0.3％)、丙二醇(9.25％)、PEG 400(5.03％)、对羟基苯甲酸甲酯(0.1％)、对羟基苯甲酸丙酯(0.02％)、NaOH(0.4％)、EDTA(0.02％)、卡波姆934P(1％)。
G22(以凝胶为基质的制剂)：
小檗碱(0.1％)、SDS(0.086％)、甘油(10％)、(0.5％)、对羟基苯甲酸甲酯(0.1％)、对羟基苯甲酸丙酯(0.02％)、柠檬酸(0.033％)、柠檬酸钠二水合物(0.115％)、NaOH，EDTA(0.02％)、卡波姆934P(0.3％)、HEC 250HHX(1.2％)。粒径分布：3.83/11.34/27.24(以D10/D50/D90的格式，其中各值是指相应百分比的颗粒小于所规定的尺寸，即，10％的颗粒小于3.83，依此类推)。
G23(以凝胶为基质的制剂)：
小檗碱(0.1％)、SDS(0.086％)、甘油(10％)、(0.5％)、对羟基苯甲酸甲酯(0.1％)、对羟基苯甲酸丙酯(0.02％)、柠檬酸(0.033％)、柠檬酸钠二水合物(0.115％)、NaOH，EDTA(0.02％)、卡波姆934P(0.3％)、HEC 250HHX(1.2％)。粒径分布：1.45/2.85/9.30。
G24(以凝胶为基质的制剂)：
小檗碱(0.1％)、SDS(0.043％)、甘油(10％)、(0.5％)、对羟基苯甲酸甲酯(0.1％)、对羟基苯甲酸丙酯(0.02％)、柠檬酸(0.033％)、柠檬酸钠二水合物(0.115％)、NaOH，EDTA(0.02％)、卡波姆934P(0.3％)、HEC 250HHX(1.2％)。粒径分布：1.55/2.86/5.44。
G22、G23及G24制剂的粒径如下测定。
制备经纯化的水，接着加入氯化小檗碱、及十二烷基硫酸钠(SDS)。充分分散后，使混合物微粉化(micronize)。之后，通过衍射分析仪测量粒径。
实验条件
经由颈脱位法处死小鼠。移除全层侧腹皮肤，并置于与接收相(为0.01MPBS(pH7.4，37℃))相接触的扩散池上。以3-4毫升/小时的流速将缓冲液抽吸通过接收器隔室。将300微升制剂添加到供给隔室内的皮肤表面上。于第0、1、2、3、4、6、8、10及12小时收集接收器溶液，以用于HPLC分析。由氯化小檗碱的累积穿透量vs时间曲线的线性部分的斜率来计算皮肤通量(skin flux)。
结果
图1显示所有6种经测试制剂的累积小檗碱穿透量(ng/cm2)vs时间的绘图。如图所示，相比于其它制剂，C8(乳霜制剂)及G23(以凝胶为基质的制剂)的穿透最好。这是无法预期的，因为理论上所有6种制剂由于小檗碱在水相中的物理特性而应以类似速率穿透。
图2显示3种凝胶悬浮制剂(G22、G23及G24)的累积小檗碱穿透量(ng/cm2)vs时间的绘图。如图所示，穿透率与穿透促进剂(SDS)呈正相关，但与小檗碱尺寸呈负相关。相比于D90大于10微米的G22，具有D90小于10微米的小檗碱尺寸的G23及G24具有较高的穿透率。
实施例2
小檗碱制剂的迷你猪穿透研究
比较以下小檗碱制剂：1)C8、G22及G23；和2)0.125％、0.30％及G23。
皮肤：以大于10千欧姆的电阻(Millicell-ERS，Millipore)将迷你猪(Lanyu猪或Lee sung猪)的皮肤进行皮板解剖(dermatome)至700微米。
穿透实验
将猪皮肤置于扩散池上，皮肤侧与接收相(装有PBS(pH 7.4，37℃))接触。将20微升制剂添加到供给隔室内的皮肤表面上。8小时后，使用三个干棉签移除皮肤表面上的残留制剂。在用制剂处理的第12及24小时结束时，自扩散池卸下皮肤，并再次用三个水浸湿的棉签仔细清理皮肤表面。采用10次胶带剥离法(tape-stripping)移除角质层。接着将皮肤置于玻璃盘上，并以60℃水浴经90秒，使其热分离成表皮层及真皮层。秤重并切碎经分离的表皮层与真皮层，并用0.5毫升稀释剂(1％H3PO4∶CH3OH(1∶1))进行萃取。以14,500转/分钟的转速离心皮肤萃取物20分钟。通过HPLC测定接收器溶液及皮肤萃取物的上清液中的氯化小檗碱的浓度。氯化小檗碱自皮肤中的回收率通过将已知量的该药物加入皮肤组织中、再如上处理来测定。
结果
表2概括了该实验的结果。
表2
第1回合(比较C8、G22、G23)
第2回合(比较0.125％、0.30％、G23)
迷你猪皮肤穿透结果表明：a)C8(乳霜制剂)令人惊讶地穿透良好；b)含有小檗碱颗粒的制剂经24小时连续释放(G22、G23vs C8、0.125％及0.3％)；c)相比于C8(乳霜制剂)，G22及G23(含有小檗碱颗粒的制剂)在24小时后于表皮层及真皮层中保留较多的小檗碱；d)含有小檗碱颗粒的制剂比小檗碱在溶液中的制剂穿透更好(G23vs 0.3％)；e)相比于0.3％制剂，尽管G23仅含有0.1％小檗碱，但于24小时后，G23在表皮层中保留大致相等量的小檗碱，而在真皮层中则保留更多的小檗碱；以及f)相比于其它穿透促进剂(0.125％制剂中为乙醇及甘油；0.3％制剂中为丙二醇及PEG 400)，在G23中添加SDS导致穿透率增强及小檗碱在表皮层与真皮层中的局部浓度增加。
实施例3
含有小檗碱的局部用制剂治疗的患者的皮肤活组织切片结果
受测对象为一位56岁的男性，其接受阿法替尼(afatinib，一种EGFRI抑制剂)以治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。在接受阿法替尼后，该对象开始每日一次在其一侧脸颊上施用G23制剂的局部凝胶，并于另一侧脸颊上施用媒介物凝胶(不含小檗碱的G23)。
在完成二周的局部治疗后，自该对象收集鼻唇沟(鼻子两侧)的两侧皮肤活组织切片。经由切开式活组织切片(incisional biopsy)取得1.0cm X 0.5cm的皮肤样本，然后使用苏木素-曙红(H&E)染色进行组织处理。由受过训练的皮肤病理学家进行评估。
H&E染色结果(图3及图4)显示，对于G23治疗的皮肤区域，毛囊(follicular)结构保持完整，且没有炎性细胞浸润(图3)，但对于媒介物凝胶处理的皮肤，毛囊结构受损，毛囊周围区域炎性细胞大量浸润，毛囊上皮的真皮层表皮层接合处空泡变化(vacuolarchange)(图4)，表明G23具有潜在抗炎作用，可用于治疗与EGFR抑制剂相关的皮肤毒性。

Claims (20)

1.包含小檗碱的药物组合物，其中所述组合物是包含水相和油相的乳霜制剂，其中所述小檗碱的浓度为0.01％至10％w/w，且其中所述组合物包含穿透促进剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中小檗碱的浓度为0.01％至0.3％w/w。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述穿透促进剂为阴离子穿透促进剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述阴离子穿透促进剂包括十二烷基硫酸钠(SDS)。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述穿透促进剂包括60及甘油。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述小檗碱是唯一的药物活性成分。
7.包含小檗碱作为唯一药物活性成分的药物组合物，其中所述小檗碱的浓度为约0.12％w/w，其中所述组合物为包含水相和油相的乳霜制剂，其中所述组合物包含穿透促进剂、防腐剂及稳定剂，且其中所述组合物的pH值为约5.5。
8.包含小檗碱的药物组合物，其中所述组合物为以凝胶为基质的制剂，其中所述组合物包含阴离子穿透促进剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述阴离子穿透促进剂包括十二烷基硫酸钠(SDS)。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中约90％的所述小檗碱的平均粒径小于10微米。
11.根据权利要求8所述的药物组合物，其中小檗碱的浓度为0.01％至0.3％w/w。
12.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述小檗碱是唯一的药物活性成分。
13.治疗红脸相关皮肤病症的方法，包括向需要其的患者施用药学有效量的根据权利要求1所述的药物组合物。
14.治疗红脸相关皮肤病症的方法，包括向需要其的患者施用药学有效量的根据权利要求8所述的药物组合物。
15.治疗和/或预防标靶治疗引起的皮肤毒性的方法，包括向需要其的患者施用药学有效量的根据权利要求1所述的药物组合物。
16.治疗和/或预防标靶治疗引起的皮肤毒性的方法，包括向需要其的患者施用药学有效量的根据权利要求8所述的药物组合物。
17.根据权利要求13所述的方法，其中所述红脸相关皮肤病症选自酒渣鼻、寻常痤疮、脂溢性皮炎、光照性皮炎、接触性皮炎以及类固醇引起的酒渣鼻样皮炎。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述红脸相关皮肤病症选自酒渣鼻、寻常痤疮、脂溢性皮炎、光照性皮炎、接触性皮炎以及类固醇引起的酒渣鼻样皮炎。
19.根据权利要求15所述的方法，其中所述标靶治疗选自EGFR、多酪氨酸激酶(MTK)、MEK、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶B(AKT)以及BRAF的抑制剂，且其中所述标靶治疗引起的皮肤毒性选自丘疹脓疱性疹、斑丘疹、红疹、毛细管扩张潮红、甲沟炎及裂伤、毛发改变、干燥症、粘膜炎、瘙痒症以及手足皮肤反应。
20.根据权利要求16所述的方法，其中所述标靶治疗选自EGFR、多酪氨酸激酶(MTK)、MEK、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶B(AKT)以及BRAF的抑制剂，且其中所述标靶治疗引起的皮肤毒性选自丘疹脓疱性疹、斑丘疹、红疹、毛细管扩张潮红、甲沟炎及裂伤、毛发改变、干燥症、粘膜炎、瘙痒症以及手足皮肤反应。
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