BR102018069552A2 - composição farmacêutica compreendendo minoxidil em forma de solução tópica para o tratamento da alopecia androgênica e seu respectivo processo de obtenção - Google Patents

Abstract

o presente desenvolvimento incremental refere-se a uma composição de uma solução tópica contendo minoxidil 5% (50 mg/ml) e seu respectivo processo de obtenção, indicado para o tratamento da alopecia androgênica conforme formulações reveladas no relatório descritivo.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO MINOXIDIL EM FORMA DE SOLUÇÃO TÓPICA PARA O TRATAMENTO DA ALOPECIA ANDROGÊNICA E SEU RESPECTIVO PROCESSO DE OBTENÇÃO.

CAMPO TÉCNICO DO DESENVOLVIMENTO [001] O presente desenvolvimento incrementai refere-se a uma composição de Minoxidil 5% (50 mg/mL) em uma solução tópica indicado para o tratamento da alopecia androgênica (AAG).

HISTÓRICO E ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] A alopecia androgênica (AAG) é uma doença que promove alterações no ciclo folicular e gera como consequência clínica a perda de cabelo em homens e mulheres. A terapia tópica com formulações a base de Minoxidil em solução a 2% ou 5% é amplamente utilizada para o tratamento da AAG.

[003] A queda de cabelos e/ou pelos do corpo é denominada alopecia. Esta doença pode ser classificada, de acordo com as causas de seu aparecimento, em alopecia androgênica, alopecia quimioterápica e alopecia areata (GELFUSO et al., 2011).

[004] A alopecia androgênica, popularmente conhecida como calvície, é uma doença hereditária e progressiva que promove uma perturbação no ciclo folicular e gera, como consequência clínica, a perda de cabelo. Acomete em sua maioria homens de idade avançada (WOSICKA H et al., 2010), mas também afeta mulheres adultas. O fármaco mais utilizado no tratamento tópico da alopecia androgênica é o Minoxidil. O exato mecanismo que estimula o crescimento do cabelo com aplicação de medicamentos contendo esse fármaco ainda não foi claramente elucidado, mas estudos mostram que ele atua ativando canais de potássio ATPase nos folículos capilares (SHORTER, 2008), favorece a irrigação sanguínea local (BUHL et al., 1990) e, consequentemente, aumenta o tempo da fase de crescimento capilar. Além disso, outros estudos sugerem que o Minoxidil estende a fase de crescimento do pelo ativando betacatenina nas células da papila dérmica do folículo piloso (KWACK et al., 2011). No entanto, o tratamento tópico com a formulação de Minoxidil não proporciona resultados imediatos e, além disso, podem ocorrer reações dermatológicas indesejadas.

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2/12 [005] Por se tratar de um medicamento para uso tópico, o perfil de permeação, ou seja, a concentração de Minoxidil que efetivamente atinge o bulbo capilar após aplicação da formulação, está diretamente associada à eficiência e eficácia do tratamento. A legislação brasileira atual, no entanto, concede registro de formulações para aplicação tópica apenas com a apresentação de ensaios fármacopeicos, não requerendo nenhum estudo que comprove a permeação do fármaco a partir das formulações (SOARES et al., 2015). Além disso, para registro de medicamentos genéricos de uso tópico, somente é requerido que a formulação tenha o mesmo fármaco, na mesma concentração e que contenha excipientes que desempenhem a mesma função dos da formulação referência, não sendo necessariamente os mesmos excipientes (ANVISA, 2011). Apesar disso, já existe um consenso global de que estudos que comprovem tanto a dermatofarmacocinética de novos produtos de aplicação tópica (permeação cutânea), quanto a bioequivalência para registro de medicamentos são necessários para se garantir eficácia e segurança desses produtos.

[006] Minoxidil é uma droga vasodilatadora periférica, utilizada inicialmente como anti-hipertensiva. Atualmente é uma das principais drogas utilizadas no tratamento da alopecia androgenética e no estimulo do crescimento do eflúvio felogênico. É uma droga vasodilatadora que age nos vasos do couro cabeludo aumentando a irrigação local consequentemente dos folículos pilosos. A ação é principalmente na região parental do couro cabeludo ou coroa, estabilizando a calvície, prosternando sua evolução e estimulando cabelos que estão enfraquecidos ou finos (os velus), a se transformarem em cabelos mais grossos, em alopecia em estágio inicial.

[007] O Minoxidil é um abridor de canais de potássio, causando hiperpolarização das membranas celulares e também é um vasodilatador, especula-se que, ampliando os vasos sanguíneos e abrindo os canais de potássio, permite mais oxigênio, sangue e nutrientes para o folículo. Isso também pode fazer com que os folículos na fase telógena se libertem, geralmente em breve substituídos por novos pelos mais espessos em uma nova fase anágena.

[008] Processos relacionados composições para reduzir a perda de cabelo e/ou aumentar o crescimento do cabelo são descritos, por exemplo, em WO2016032153,

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WO0211698, WO2014122436, BR 10 2012 022036-9, BR 11 2014 007107-1 e BR 10 2016 019205-6.

BREVE DESCRIÇÃO [009] O presente desenvolvimento farmacotécnico refere-se a uma composição de Minoxidil a 5% em uma solução hidro alcoólica, propilenoglicol, dietilenoglicol monoetil éter (Transcutol), Dexpantenol, Hialuronato de sódio e água purificada. A composição aumenta a distribuição do Minoxidil.

[010] O Minoxidil presente na referida composição é um potente vasodilatador musculotrópico (direto), pertence às piperidin pirimidinas, que atuam diretamente sobre a musculatura lisa vascular, igualmente à hidralazina; mas a diferença desta é que seu efeito anti-hipertensivo é mais intenso e prolongado. Devido a sua poderosa ação vasodilatadora capilar sem venodilatação, origina um aumento reflexo do tônus simpático e da retenção hidro salina. Absorve-se de forma rápida e completa pela mucosa digestiva e alcança seu efeito. Metaboliza-se amplamente pelo fígado e é eliminado como droga livre (10 - 15%) e metabolizado pela urina. O efeito antialopécico é explicado pelo maior fluxo vascular cutâneo.

[011] Minoxidil retarda a queda de cabelo e promove a rebrota do cabelo.

[012] A eficácia de Minoxidil 5% foi avaliada em um estudo clínico fase III conduzido durante 48 semanas de tratamento. Neste estudo, Minoxidil 5% solução tópica foi comparado com o veículo sem o princípio ativo (Minoxidil) e também com Minoxidil 2% solução tópica. O principal critério de eficácia foi o crescimento não-velo em 1,0 cm2 na área de referência afetada no vértice do escalpo. Neste estudo, as principais mudanças observadas neste parâmetro foram geradas pelo princípio ativo. A dose efetiva foi demonstrada. Os resultados estão resumidos na tabela abaixo. As principais mudanças no resultado (não-velo) em 1,0 cm2 no vértice do escalpo comparado com o padrão:

	Minoxidil 5% (n° 139)	Minoxidil 2% (n° 142)	Veiculo (n°71)	Comparação
Padrão	151,16	142,6	152,4

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Principal mudança em relação ao padrão
8 semanas	+ 29,7	+24,9	+14,3	5% > 2%. veiculo
16 semanas	+35,3	+29,8	+15,3	5% > 2%. veiculo
32 semanas	+29,0	+22,2	+7,7	5% > 2%. veiculo
48 semanas	+18,6	+12,7	+3,9	5% > 2%. veiculo

[013] A eficácia foi confirmada através da comparação de fotografias tiradas em vários períodos diferentes do tratamento comparado ao padrão.

[014] A solução tópica de Minoxidil 2% estimula o crescimento de novos cabelos e ajuda a interromper a perda de cabelo em indivíduos com alopecia androgenética (AAG). Os resultados podem ser variáveis e a experiência histórica sugere que concentrações mais altas de Minoxidil tópico podem aumentar a eficácia.

[015] O objetivo deste estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 48 semanas foi comparar 5% de Minoxidil tópico com 2% de Minoxidil tópico e placebo no tratamento de homens com AAG.

[016] Um total de 393 homens (18-49 anos) com AAG aplicou 5% de solução tópica de Minoxidil (n = 157), 2% de solução tópica de Minoxidil (n = 158) ou placebo (veículo para solução a 5%; n = 78) duas vezes por dia. A eficácia foi avaliada pela contagem de cabelos na área-alvo do couro cabeludo e as avaliações do paciente e do investigador sobre a mudança na cobertura do couro cabeludo e o benefício do tratamento.

Resultados:

[017] Após 48 semanas de tratamento, 5% de Minoxidil tópico foi significativamente superior a 2% de Minoxidil tópico e placebo em termos de alteração desde o início da contagem de cabelos nonvellus, classificação do paciente de cobertura do couro cabeludo e benefício do tratamento e classificação do investigador da cobertura do couro cabeludo. Os dados de contagem de cabelos indicam que a resposta ao tratamento ocorreu mais cedo com 5% em comparação com o Minoxidil tópico a 2%. Além disso, dados de um questionário de paciente sobre qualidade de vida, benefício global, crescimento capilar e estilo de cabelo demonstraram que Minoxidil tópico a 5% ajudou a melhorar a percepção psicossocial dos pacientes quanto à queda de cabelo.

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Um aumento na ocorrência de prurido e irritação local foi observado com Minoxidil tópico a 5% em comparação com Minoxidil tópico a 2%.

Conclusão:

[018] Em homens com AGA, Minoxidil tópico a 5% foi claramente superior a Minoxidil tópico a 2% e placebo no aumento do recrescimento capilar, e a magnitude do seu efeito foi marcada (45% mais crescimento capilar do que 2% Minoxidil tópico na semana 48). Homens que usaram 5% de Minoxidil tópico também tiveram uma resposta mais precoce ao tratamento do que aqueles que usaram 2% de Minoxidil tópico. Percepções psicossociais da perda de cabelo em homens com AAG também foram melhoradas. O Minoxidil tópico (5% e 2%) foi bem tolerado pelos homens neste estudo sem evidência de efeitos sistêmicos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [019] A formulação compreende uma solução capilar de Minoxidil em solução hidro alcoólica. Em formas de realização preferida do desenvolvimento da solução capilar 5,0 g de Minoxidil está presente em cada 100 mL da solução capilar preparada. Em concretizações preferidas do desenvolvimento, a solução de Minoxidil é hidro alcoólica. Em formas de realização preferida da formulação a viscosidade da solução é controlada pela adição de uma quantidade de polímero de elevado peso molecular (PM) -10 Dalton), tal como hialuronato de sódio suficiente para levar a solução para viscosidade desejada, ou seja, entre 2 a 15 cPs. Todos os ingredientes são de pureza farmacopeica para uso em medicamentos.

[020] Noutras formas de realização do desenvolvimento farmacotécnico a solução capilar compreende concentração farmaceuticamente eficaz do princípio ativo Minoxidil. Se necessário à utilização de solventes, permeadores dérmicos, viscosantes para associação com o princípio ativo da formulação.

[021] As fórmulas de solução capilar foram preparadas contendo:

• Fórmula 1

Ingredientes	%	Por/mL	Por/Lote	Função Farmacotécnica
Minoxidil	5%	50,000mg	50,OOg	P. Ativo
Propilenoglicol	40%	400,000mg	400,OOg	Solvente
Álcool Etílico	20%	200,000mg	200,OOg	Solvente

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Dexpantenol	3%	30,000mg	30,OOg	Hid ratante
Éter monoetílico de dietileno glicol	3%	30,000mg	30,OOg	Solvente/Permeador
Hialuronato de Sódio	0,15%	l,500mg	l,50g	Viscosa nte/H idratante
Água Purificada	28,85%	288,500mg	288,50g	Veiculo
Total	100%	l,000mL	1.000, OOmL	-

• Fórmula 2

Ingredientes	%	Por/mL	Por/Lote	Função Farmacotécnica
Minoxidil	5%	50,000mg	50,OOg	P. Ativo
Propilenoglicol	30%	300,000mg	300,OOg	Solvente
Álcool Etílico	30%	300,000mg	300,OOg	Solvente
Dexpantenol	2%	20,000mg	20,OOg	Hid ratante
Éter monoetílico de dietileno glicol	5%	50,000mg	50,OOg	Solvente/Permeador
Hialuronato de Sódio	0,15%	l,500mg	l,50g	Viscosa nte/H idratante
Água Purificada	27,85%	278,500mg	278,50g	Veiculo
Total	100%	l,000mL	1.000,OOmL	-

• Fórmula 3

Ingredientes	%	Por/mL	Por/Lote	Função Farmacotécnica
Minoxidil	5%	50,000mg	50,OOg	P. Ativo
Propilenoglicol	50%	500,000mg	500,OOg	Solvente
Álcool Etílico	20%	200,000mg	200,OOg	Solvente
Dexpantenol	5%	50,000mg	50,OOg	Hid ratante
Éter monoetílico de dietileno glicol	5%	50,000mg	50,OOg	Solvente/Permeador
Hialuronato de Sódio	0,15%	l,500mg	l,50g	Viscosa nte/H idratante
Água Purificada	14,85%	148,500mg	148,50g	Veiculo
Total	100%	l,000mL	1.000,OOmL	-

• Fórmula 4

Ingredientes	%	Por/mL	Por/Lote	Função Farmacotécnica
Minoxidil	5%	50,000mg	50,OOg	P. Ativo
Propilenoglicol	50%	500,000mg	500,OOg	Solvente
Álcool Etílico	15%	150,000mg	150,OOg	Solvente
Dexpantenol	5%	50,000mg	50,OOg	Hid ratante
Éter monoetílico de dietileno glicol	5%	50,000mg	50,OOg	Solvente/Permeador

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Hialuronato de Sódio	0,15%	l,500mg	l,50g	Viscosa nte/H idratante
Água Purificada	19,85%	198,500mg	198,50g	Veiculo
Total	100%	l,000mL	1.000, OOmL	-

• Fórmula 5

Ingredientes	%	Por/mL	Por/Lote	Função Farmacotécnica
Minoxidil	5%	50,000mg	50,OOg	P. Ativo
Propilenoglicol	50%	500,000mg	500,OOg	Solvente
Álcool Etílico	15%	150,000mg	150,OOg	Solvente
Dexpantenol	2%	20,000mg	20,OOg	Hid ratante
Éter monoetílico de dietileno glicol	2%	20,000mg	20,OOg	Solvente/Permeador
Hialuronato de Sódio	0,15%	l,500mg	l,50g	Viscosa nte/H idratante
Água Purificada	25,85%	258,500mg	258,50g	Veiculo
Total	100%	l,000mL	1.000,OOmL	-

[022] A composição de Minoxidil é formulada com a mistura de Minoxidil com os solventes propilenoglicol álcool etílico e intensificador de permeação éter monoetílico de dietilenoglicol e água purificada. Os polímeros na composição mantêm a solubilidade do Minoxidil. Os potenciadores melhoram a eficácia transdérmica do Minoxidil em comparação com as formulas existentes. Após a solubilização do Minoxidil é acrescentado o hialuronato de sódio e agitado até a completa hidratação. A adição do Dexpantenol solubilizado em água purificada, ajustar o pH entre 6,5 - 7,8 se necessário dispersando NaOH a 10%.

TABELA COM AS COMPOSIÇÕES DE SOLUÇÃO TÓPICA EM (% P/P)

Ingredientes	Fórmula 1	Fórmula 2	Fórmula 3	Fórmula 4	Fórmula 5
Minoxidil	5%	5%	5%	5%	5%
Propilenoglicol	40%	30%	50%	50%	50%
Álcool Etílico	20%	30%	20%	15%	15%
Dexpantenol	3%	2%	5%	5%	2%
Éter monoetílico de dietileno glicol	3%	5%	5%	5%	2%
Hialuronato	0,15%	0,15%	0,15%	0,15%	0,15%

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de Sódio
Água Purificada	28,85%	27,85%	14,85%	19,85%	25,85%
Total	100%	100%	100%	100%	100%
Pode conter aminometilpropanol (AMP 95) ou hidróxido c	e sódio para ajuste de pH

RESULTADOS DE ANALISE FÍSICO-QUÍMICO E ORGANOLÉPTICOS E MICROBIOLÓGICO • Fórmula 1

Testes	Especificações	Resultados
Aparência:	Solução incolor, límpida a ligeiramente viscosa isenta de partículas estranhas.	Conforme
Teor Minoxidil	90-110% (45 mg/mL 55 mg/mL)	98,76%
pH	6,5 - 7,8	7,35
Densidade	l,0125g/mL (0,961875g/mL - l,063125g/mL)	l,0324g/mL
Viscosidade	2 cP - 15 cP Spindle ULA (0) 30' 80 RPM a 22 - 25?C	7,54 cP
Análises Microbiológicas
Total Bactéria	Não mais que 100 UFC/mL	100 UFC/mL
Total de Fungos e/ou leveduras	Não mais que 10 UFC/mL	10 UFC/mL

• Fórmula 2

Testes	Especificações	Resultados
Aparência:	Solução incolor, límpida a ligeiramente viscosa isenta de partículas estranhas.	Conforme
Teor Minoxidil	90-110% (45 mg/mL 55 mg/mL)	101,22%
pH	6,5 - 7,8	7,20
Densidade	l,0125g/mL (0,961875g/mL - l,063125g/mL)	l,0011g/mL
Viscosidade	2 cP - 15 cP Spindle ULA (0) 30' 80 RPM a 22 - 25?C	7,44 cP
Análises Microbiológicas
Total Bactéria	Não mais que 100 UFC/mL	100 UFC/mL
Total de Fungos e/ou leveduras	Não mais que 10 UFC/mL	10 UFC/mL

• Fórmula 3

Testes	Especificações	Resultados
Aparência:	Solução incolor, límpida a ligeiramente viscosa isenta de partículas estranhas.	Conforme
Teor Minoxidil	90-110% (45 mg/mL 55 mg/mL)	99,18%
pH	6,5 - 7,8	7,40
Densidade	l,0125g/mL (0,961875g/mL - l,063125g/mL)	l,0534g/mL

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9/12

Viscosidade	2 cP - 15 cP Spindle ULA (0) 30' 80 RPM a 22 - 25?C	8,42 cP
Análises Microbiológicas
Total Bactéria	Não mais que 100 UFC/mL	100 UFC/mL
Total de Fungos e/ou leveduras	Não mais que 10 UFC/mL	10 UFC/mL

• Fórmula 4

Testes	Especificações	Resultados
Aparência:	Solução incolor, límpida a ligeiramente viscosa isenta de partículas estranhas.	Conforme
Teor Minoxidil	90-110% (45 mg/mL 55 mg/mL)	102,55%
pH	6,5 - 7,8	7,56
Densidade	l,0125g/mL (0,961875g/mL - l,063125g/mL)	l,05187g/mL
Viscosidade	2 cP - 15 cP Spindle ULA (0) 30' 80 RPM a 22 - 25?C	8,76 cP
Análises Microbiológicas
Total Bactéria	Não mais que 100 UFC/mL	100 UFC/mL
Total de Fungos e/ou leveduras	Não mais que 10 UFC/mL	10 UFC/mL

• Fórmula 5

Testes	Especificações	Resultados
Aparência:	Solução incolor, límpida a ligeiramente viscosa isenta de partículas estranhas.	Conforme
Teor Minoxidil	90-110% (45 mg/mL 55 mg/mL)	97,62%
pH	6,5- 7,8	7,56
Densidade	l,0125g/mL (0,961875g/mL - l,063125g/mL)	l,0583g/mL
Viscosidade	2 cP - 15 cP Spindle ULA (0) 30' 80 RPM a 22 - 25?C	9,24 cP
Análises Microbiológicas
Total Bactéria	Não mais que 100 UFC/mL	100 UFC/mL
Total de Fungos e/ou leveduras	Não mais que 10 UFC/mL	10 UFC/mL

PROCESSO DE OBTENÇÃO DO PRODUTO ACABADO (SOLUÇÃO TÓPICA) [023] Em uma forma de realização do desenvolvimento farmacotécnico refere-se a uma composição ligeiramente viscosa, compreendendo o minoxidil, um agente espessante e um solvente farmaceuticamente aceitável em que o referido minoxidil é substancialmente solubilizado na composição.

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10/12 [024] Outra forma de realização do desenvolvimento refere-se a um processo para preparar uma composição compreendendo:

• Mais de 2% a cerca de 8% de Minoxidil;

• Mais de 20% a cerca de 60% de poliol;

• De cerca de 10% a cerca de 40% de um álcool;

• De cerca de 0,02% a cerca de 3% de um polímero;

• De cerca de 1% a cerca de 10% de um permeador capilar; e • De cerca de 1% a cerca de 6% de um hidratante capilar.

Passo 1 (Procedimento) • Compreendendo a adição de álcool etílico e propilenoglicol em recipiente dotado de agitador.

• Adição do Minoxidil na mistura e agitação até completa solubilização.

Passo 2 (Procedimento) • Compreendendo a adição de água purificada em recipiente dotado de agitador • Adição do hialuronato de sódio e agitação até completa hidratação.

• Adição do Éter monoetílico de dietileno glicol (Transcutol) a e agitação até completa homogeneização.

• Adição do Dexpantenol a e agitação até completa homogeneização.

Passo 3 (Procedimento) • Compreendendo a adição da fase 2 na fase 1 sob agitação até completa homogeneização.

Passo 4 (Procedimento) • Compreendendo o ajuste de pH entre 6,5 - 7,8 se necessário.

Passo 5 (Procedimento) • Compreendendo completar o volume com água purificada.

• Agitar até completa homogeneização.

[025] A solução resultante tem uma aparência de solução incolor límpida à ligeiramente viscosa isenta de partículas estranhas.

• Envase em frascos PEBD branco com 50 mL.

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11/12 [026] Apresentadas novas composições compreendendo Minoxidil, um agente espessante e um solvente farmaceuticamente aceitável. Também é apresentado um processo para fazer uma nova composição de solução viscosa compreendendo Minoxidil, composições para tratar e prevenir a perda de cabelo em uma região de um paciente.

CONCLUSÃO DOS ESTUDOS PRELIMINARES [027] Os resultados de aparência, cor, odor e homogeneidade, os ensaios das amostras foram consistentes, com as especificações.

[028] Com relação aos resultados da determinação do pH, os valores não apresentaram alterações acentuadas no decorrer do tempo em cada amostra analisada individualmente, sugerindo comportamento relativamente estável de pH frente às condições testadas [029] Os resultados de pH e ensaio das amostras foram consistentes. Isso mostra que o procedimento de fabricação foi realizado de forma eficiente. Os resultados indicam que a preparação é uma formulação estável.

[030] Os resultados apresentados, referentes à determinação da viscosidade aparente da formulação, apresentaram valores pequenas variações decrescentes em função do período analisado.

[031] Os resultados apresentados, referentes à determinação do teor de Minoxidil da formulação, apresentaram valores com variações em média de 0,5% a 3,0% entre a análise inicial e análise final.

CONCLUSÃO FINAL [032] Os estudos apresentados acima abordam um estudos de estabilidade acelerado nas condições de 40?C ± 2?C/75% ± 5% UR.

[033] Os resultados apresentaram-se satisfatórios, ou seja, não exibiram grandes variações nas fórmulas (Fl, F2, F3, e F4), quando comparados ao resultado inicial (liberação dos lotes pilotos de bancada), confirmando assim a estabilidade preliminar das formulações para prosseguimento dos estudos do desenvolvimento incrementai

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12/12 na solução tópica, Minoxidil 5%. Fórmula 3 escolhida para lotes com escala maior para complementação de estudos.

[034] Conclui-se que o produto Minoxidil 5% (50 mg/mL) solução tópica acondicionado em frasco plástico PEBD de 50 mL, permaneceu estável durante o prazo de estabilidade acelerado de 6 meses, mantendo suas características físico-químicas e microbiológicas, com degradação inferior a 5% do ativo conforme preconizados pelos órgãos reguladores para estudos de estabilidade acelerado. Conclui-se que a formulação desenvolvida é estável, segura.

[035] Será evidente para um perito na arte que existem outras formas de realização da formulação que diferem em detalhes sem afetar a sua natureza essencial. Por conseguinte, a formulação não é limitada pelo que está descrito na especificação, mas apenas como indicado nas reivindicações anexas, com o escopo apropriado determinado apenas pela interpretação mais ampla das referidas reivindicações.

Claims (23)

REIVINDICAÇÕES

1) COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO MINOXIDIL EM FORMA DE SOLUÇÃO TÓPICA PARA O TRATAMENTO DA ALOPECIA ANDROGÊNICA E SEU RESPECTIVO PROCESSO DE OBTENÇÃO, caracterizado por ser uma composição farmacêutica compreendendo Minoxidil 5% (50 mg/mL) em forma de solução tópica.

2/3

2) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender cerca de 2% a 8% de Minoxidil, preferencialmente cerca de 2% a 5% e mais preferencialmente 5%.

3/3

3) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido solvente farmaceuticamente aceitável ser selecionado do grupo que consiste em etanol, propanol, butanol, propilenoglicol, dipropilenoglicol, hexilenoglicol, 1,3butilenoglicol, e suas misturas.

4) Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por compreender um solvente selecionado do grupo consistindo de etanol, propanol e butanol.

5) Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por compreender um solvente selecionado do grupo que consiste em etanol e/ou isopropanol.

6) Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por compreender um solvente selecionado do grupo que consiste em propilenoglicol, dipropilenoglicol, hexilenoglicol, 1,3-butilenoglicol.

7) Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o referido solvente compreender propilenoglicol.

8) Composição, de acordo com a reivindicação 4 e 6, caracterizado por os referidos solventes compreenderem uma mistura de etanol e propilenoglicol.

9) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por conter um ou mais promotores de permeação cutânea e não só com a presença do etanol e do propilenoglicol e que seja Éter monoetílico de dietileno glicol (Transcutol).

10) Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o referido permeador compreender o Transcutol em uma concentração entre 2% a 6%, preferencialmente a 5%.

Petição 870180134014, de 25/09/2018, pág. 17/22

11) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por conter um agente promotor de viscosidade para promover maior tempo de retenção ao sitio de aplicação.

12) Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o referido agente compreende o hialuronato de sódio em uma concentração entre 0,05% a 0,2% preferencialmente 0,15%.

13) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por conter um ou mais promotores de hidratação capilar e que seja Dexpantenol pró-vitamina 5.

14) Composição, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por o referido agente hidratante Dexpantenol em uma concentração entre 1% a 6% preferencialmente 5%.

15) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender um agente corretor de pH selecionado das aminas (aminometilpropanol AMP 95) ou hidróxido de sódio.

16) Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o referido agente neutralizante ser selecionado do grupo que consiste em hidróxido de amônio, hidróxido de sódio arginina, 2-amino-2-metil-l-propanol, dimetanolamina, dibutanolamina, diisobutanolamina, tribu-tanolamina, triisobutanolamina, trisecbutanolamina, tripro-pilamina, etalonamina, dimetanolamina, trietanolamina.

17) Composição, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por os referidos agentes alcalinizantes sejam utilizados para a correção entre 6,5 a 7,8 preferencialmente 7,2.

18) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser o princípio ativo um agente vasodilatador para tratamento da alopecia androgênica, com Minoxidil 5% em peso da composição solução tópica.

19) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por uma composição farmacêutica solução tópica em que o pH é inalterado após 6 meses de armazenamento a 40°C/75% de UR.

Petição 870180134014, de 25/09/2018, pág. 18/22

20) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por uma composição farmacêutica solução tópica em que o pH é inalterado após 24 meses de armazenamento a 30°C/75% de UR.

21) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por uma composição farmacêutica solução tópica em que o teor de Minoxidil é inalterado dentro das especificações preconizadas máximo 5% após 6 meses de armazenamento a 40°C/75% de UR.

22) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por uma composição farmacêutica solução tópica em que o teor de Minoxidil é inalterado dentro das especificações preconizadas máximo 5% após 24 meses de armazenamento a 30°C/75% de UR.

23) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter uma estabilidade compatível de 24 meses a 15²C a 30²C armazenado em frascos de plástico PEBD.