BR102018069553A2 - composição farmacêutica compreendendo minoxidil e latanoprosta, em forma de solução tópica para induzir e/ou estimular o crescimento de cabelos e/ou reduzir a perda de cabelos e seu respectivo processo de obtenção - Google Patents

Abstract

o presente desenvolvimento incremental refere-se a uma composição de uma solução tópica contendo minoxidil 5% (50 mg/ml) e latanoprosta 0,005% (0,050 mg/ml) indicado para o tratamento da alopecia androgênica.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO MINOXIDIL E LATANOPROSTA, EM FORMA DE SOLUÇÃO TÓPICA PARA INDUZIR E/OU ESTIMULAR O CRESCIMENTO DE CABELOS E/OU REDUZIR A PERDA DE CABELOS E SEU RESPECTIVO PROCESSO DE OBTENÇÃO.

CAMPO TÉCNICO DO DESENVOLVIMENTO [001] O presente desenvolvimento incrementai refere-se a uma composição de Minoxidil 5% (50 mg/mL) e Latanoprosta 0,005% (0,050 mg/mL) em uma solução tópica indicado para o tratamento da alopecia androgênica (AAG).

HISTÓRICO E ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] A alopecia androgênica (AAG) é uma doença que promove alterações no ciclo folicular e gera como consequência clínica a perda de cabelo em homens e mulheres. A terapia tópica com formulações a base de Minoxidil em solução a 2% ou 5% é amplamente utilizada para o tratamento da AAG.

[003] A queda de cabelos e/ou pelos do corpo é denominada alopecia. Esta doença pode ser classificada, de acordo com as causas de seu aparecimento, em alopecia androgênica, alopecia quimioterápica e alopecia areata (GELFUSO et al., 2011).

[004] A alopecia androgênica, popularmente conhecida como calvície, é uma doença hereditária e progressiva que promove uma perturbação no ciclo folicular e gera, como consequência clínica, a perda de cabelo. Acomete em sua maioria homens de idade avançada (WOSICKA H et al., 2010), mas também afeta mulheres adultas. O fármaco mais utilizado no tratamento tópico da alopecia androgênica é o Minoxidil. O exato mecanismo que estimula o crescimento do cabelo com aplicação de medicamentos contendo esse fármaco ainda não foi claramente elucidado, mas estudos mostram que ele atua ativando canais de potássio ATPase nos folículos capilares (SHORTER, 2008), favorece a irrigação sanguínea local (BUHL et al., 1990) e, consequentemente, aumenta o tempo da fase de crescimento capilar. Além disso, outros estudos sugerem que o Minoxidil estende a fase de crescimento do pelo ativando betacatenina nas células da papila dérmica do folículo piloso (KWACK et al., 2011). No entanto, o tratamento tópico

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2/16 com a formulação de Minoxidil não proporciona resultados imediatos e, além disso, podem ocorrer reações dermatológicas indesejadas.

[005] Por se tratar de um medicamento para uso tópico, o perfil de permeação, ou seja, a concentração de Minoxidil que efetivamente atinge o bulbo capilar após aplicação da formulação, está diretamente associada à eficiência e eficácia do tratamento. A legislação brasileira atual, no entanto, concede registro de formulações para aplicação tópica apenas com a apresentação de ensaios fármacopeicos, não requerendo nenhum estudo que comprove a permeação do fármaco a partir das formulações (SOARES et al., 2015). Além disso, para registro de medicamentos genéricos de uso tópico, somente é requerido que a formulação tenha o mesmo fármaco, na mesma concentração e que contenha excipientes que desempenhem a mesma função da formulação referência, não sendo necessariamente os mesmos excipientes (ANVISA, 2011). Apesar disso, já existe um consenso global de que estudos que comprovem tanto a dermatofarmacocinética de novos produtos de aplicação tópica (permeação cutânea), quanto a bioequivalência para registro de medicamentos são necessários para se garantir eficácia e segurança desses produtos.

[006] Minoxidil é uma droga vasodilatadora periférica, utilizada inicialmente como anti-hipertensiva. Atualmente é uma das principais drogas utilizadas no tratamento da alopecia androgenética e no estimulo do crescimento do eflúviofelogênico. É uma droga vasodilatadora que age nos vasos do couro cabeludo aumentando a irrigação local consequentemente dos folículos pilosos. A ação é principalmente na região parental do couro cabeludo ou coroa, estabilizando a calvície, prosternando sua evolução e estimulando cabelos que estão enfraquecidos ou finos (os velus), a se transformarem em cabelos mais grossos, em alopecia em estágio inicial.

[007] O Minoxidil é um abridor de canais de potássio, causando hiperpolarização das membranas celulares e também é um vasodilatador, especula-se que, ampliando os vasos sanguíneos e abrindo os canais de potássio, permite mais oxigênio, sangue e nutrientes para o folículo. Isso também pode fazer com que os folículos na fase telógena se libertem, geralmente em breve substituídos por novos pelos mais espessos em uma nova fase anágena.

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3/16 [008] Outra droga eficiente para o tratamento da alopecia androgenética é o Latanoprosta, um análogo direto da prostaglandina f2-alfa, que é utilizado na forma de colírio para a redução da pressão intraocular em pacientes portadores de glaucoma de ângulo aberto e hipertensão ocular. Este uso apresenta como efeito adverso o aumento de número, comprimento e espessura dos cílios.

[009] Estudos recentes avaliaram a ação no tratamento de alopecia e foi observado o aumento significativo da densidade capilar, apresentando aumento tanto de pelos velus quanto de pelos terminais. Constatou-se que sua ação ocorre principalmente através do estímulo aos folículos capilares, prolongando a fase anágena e promovendo a conversão da fase telógena à fase anágena.

[010] As prostaglandinas regulam várias funções fisiológicas. Verificou-se que a maioria dos tipos de células capilares é dotada de maquinaria de metabolismo de prostaglandina e é, assim, capaz de produzir PGE2 e/ou PGF2a. A parte epitelial do bulbo capilar.

[011] É a principal fonte de síntese e interconversão de prostaglandinas. De Colombe et al. (Metabolismo da prostaglandina no folículo piloso humano, Exp. Dermatol. 2007, 16 (9): 762 a 769) e como o Minoxidil também aumentou a atividade da prostaglandina endoperóxido sintase-1 (PGHS-1), isso sugere que as prostaglandinas estão envolvidas no crescimento do cabelo e no controle da diferenciação e que existe uma ligação entre a síntese de prostaglandinas e o crescimento do cabelo. O Minoxidil demonstrou ser um potente ativador da PGHS-1 purificada ao avaliar o consumo de oxigênio na produção de prostaglandina PGE2, sugerindo que o mecanismo além do efeito estimulante do Minoxidil para o crescimento capilar é a estimulação da síntese de PGE2 (Michelet et al., Ativation of Prostaglandina Citoprotetora Sintase-1 por Minoxidil como uma explicação possível para o seu efeito estimulante do crescimento do cabelo, J. Invest Dermatol 1997: 108: 205-209). Isso foi confirmado pelo papel da PGHS-2 no controle do ciclo capilar (Muller-Decker et al., Expressão das isoenzimas da oxigenase cíclica durante a morfogênese e ciclagem dos folículos capilares da pele do rato, J. Invest Dermatol 2003: 121: 661-668). Foi demonstrado que o folículo piloso humano pode sustentar um metabolismo completo de PGE2 e PGF2a. Folículo de cabelo humano expressa (i) mPGES-1, mPGES-2 e cPGES que catalisam a estese de PGE2 a partir de PGH2, (ii) AK1C3

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4/16 / PGFS que converte PGH2 em PGF2ct e (iii) CDR1 e AKR1C1 aldetoresuctase, que podem controlar PGE2 interconversão de PGF2a. Como tal, foi demonstrado que os folículos capilares humanos parecem totalmente equipados enzimaticamente para auto processar a síntese e o metabolismo das prostaglandinas, significando que PGE e PGF2a podem ser produzidos e interconvertidos pelos folículos pilosos. Embora a composição testada inclua Latanoprosta, um análogo de prostaglandina PGF2a, presume-se que outros análogos de prostaglandina também podem ser utilizados dado o papel desempenhado pela prostaglandina no crescimento diferenciado de cabelo. A título de exemplo, outros análogos de prostaglandina adequados incluem Travoprosta, Bimatoprosta, Tafluprosta e Unoprostona.

[012] Processos relacionados composições para reduzir a perda de cabelo e/ou aumentar o crescimento do cabelo são descritos, por exemplo, em US20050038123, WO2015176161, W02003066008 e PI 0211204-3.

BREVE DESCRIÇÃO [013] O Minoxidil presente na referida composição é um potente vasodilatador musculotrópico (direto), pertence às piperidin pirimidinas, que atuam diretamente sobre a musculatura lisa vascular, igualmente à hidralazina; mas a diferença desta é que seu efeito anti-hipertensivo é mais intenso e prolongado. Devido a sua poderosa ação vasodilatadora capilar sem venodilatação, origina um aumento reflexo do tônus simpático e da retenção hidro salina. Absorve-se de forma rápida e completa pela mucosa digestiva e alcança seu efeito. Metaboliza-se amplamente pelo fígado e é eliminado como droga livre (10 -15%) e metabolizado pela urina. O efeito antialopécico é explicado pelo maior fluxo vascular cutâneo.

[014] Minoxidil retarda a queda de cabelo e promove a rebrota do cabelo.

[015] A eficácia de Minoxidil 5% foi avaliada em um estudo clínico fase III conduzido durante 48 semanas de tratamento. Neste estudo, Minoxidil 5% solução tópica foi comparado com o veículo sem o princípio ativo (Minoxidil) e também com Minoxidil 2% solução tópica. O principal critério de eficácia foi o crescimento não-velo em 1,0 cm2 na área de referência afetada no vértice do escalpo. Neste estudo, as principais mudanças observadas neste parâmetro foram geradas pelo princípio ativo. A dose efetiva foi

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5/16 demonstrada. Os resultados estão resumidos na tabela abaixo. As principais mudanças no resultado (não-velo) em 1,0 cm2 no vértice do escalpo comparado com o padrão:

	Minoxidil 5% (n° 139)	Minoxidil 2% (n° 142)	Veiculo (n°71)	Comparação
Padrão	151,16	142,6	152,4
Principal mudança em relação ao padrão
8 semanas	+ 29,7	+24,9	+14,3	5% > 2%. veiculo
16 semanas	+35,3	+29,8	+15,3	5% > 2%. veiculo
32 semanas	+29,0	+22,2	+7,7	5% > 2%. veiculo
48 semanas	+18,6	+12,7	+3,9	5% > 2%. veiculo

[016] A eficácia foi confirmada através da comparação de fotografias tiradas em vários períodos diferentes do tratamento comparado ao padrão.

[017] A solução tópica de Minoxidil 2% estimula o crescimento de novos cabelos e ajuda a interrompera perda de cabelo em indivíduos com alopecia androgenética (AAG). Os resultados podem ser variáveis e a experiência histórica sugere que concentrações mais altas de Minoxidil tópico podem aumentar a eficácia.

[018] O objetivo deste estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 48 semanas foi comparar 5% de Minoxidil tópico com 2% de Minoxidil tópico e placebo no tratamento de homens com AAG.

[019] Um total de 393 homens (18-49 anos) com AAG aplicou 5% de solução tópica de Minoxidil (n = 157), 2% de solução tópica de Minoxidil (n = 158) ou placebo (veículo para solução a 5%; n = 78) duas vezes por dia. A eficácia foi avaliada pela contagem de cabelos na área-alvo do couro cabeludo e as avaliações do paciente e do investigador sobre a mudança na cobertura do couro cabeludo e o benefício do tratamento.

Resultados:

[020] Após 48 semanas de tratamento, 5% de Minoxidil tópico foi significativamente superior a 2% de Minoxidil tópico e placebo em termos de alteração desde o início da contagem de cabelos nonvellus, classificação do paciente de cobertura do couro cabeludo e benefício do tratamento e classificação do investigador da cobertura do couro cabeludo. Os dados de contagem de cabelos indicam que a resposta ao

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6/16 tratamento ocorreu mais cedo com 5% em comparação com o Minoxidil tópico a 2%. Além disso, dados de um questionário de paciente sobre qualidade de vida, benefício global, crescimento capilar e estilo de cabelo demonstraram que Minoxidil tópico a 5% ajudou a melhorar a percepção psicossocial dos pacientes quanto à queda de cabelo. Um aumento na ocorrência de prurido e irritação local foi observado com Minoxidil tópico a 5% em comparação com Minoxidil tópico a 2%.

Conclusão:

[021] Em homens com AAG, Minoxidil tópico a 5% foi claramente superior a Minoxidil tópico a 2% e placebo no aumento do recrescimento capilar, e a magnitude do seu efeito foi marcada (45% mais crescimento capilar do que 2% Minoxidil tópico na semana 48). Homens que usaram 5% de Minoxidil tópico também tiveram uma resposta mais precoce ao tratamento do que aqueles que usaram 2% de Minoxidil tópico. Percepções psicossociais da perda de cabelo em homens com AAG também foram melhoradas. O Minoxidil tópico (5% e 2%) foi bem tolerado pelos homens neste estudo sem evidência de efeitos sistêmicos.

[022] Já a Latanoprosta contida na presente composição, é um análogo direto da prostaglandina F2-alfa, comumente utilizado sob a forma de colírio no tratamento de glaucoma e hipertensão ocular, que apresenta como efeito adverso o aumento da densidade ciliar.

[023] Com base nesta evidência, estudos avaliaram sua ação no tratamento de alopecia. Foi observado o aumento significativo da densidade capilar, tanto de pelos terminais quanto de pelos velus.

[024] A ação de Latanoprosta ocorre principalmente através do estímulo aos folículos capilares, prolongando a fase anágena e promovendo a conversão da fase telógena à fase anágena.

[025] Observou-se que o desbalanço na concentração de prostaglandinas na região do couro cabeludo leva a uma redução da fase anágena e ao aumento das fases catágena e telógena, assim, maior proporção de fios permanecem na fase de queda e menor proporção na fase de crescimento capilar, gerando a alopecia.

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7/16 [026] Neste quadro, ocorre a miniaturização dos folículos capilares, reduzindo a conversão de pelos velus a pelos terminais, dando origem à pelos com tamanho e espessura reduzidos.

[027] O uso de Latanoprosta tem apresentado resultados de grande eficácia, promovendo em um período relativamente curto o aumento significativo da densidade capilar e redução de sua queda. Estímulo à fase anágena, redução da queda capilar, aumento da conversão de pelos velus em pelos terminais. Aumento da densidade e pigmentação capilar, efeitos mais potentes, rápidos e duradouros que os tratamentos atualmente disponíveis.

[028] As prostaglandinas desempenham um papel essencial durante o ciclo de desenvolvimento capilar. Concentrações adequadas permitem o equilíbrio entre as fases anágena (crescimento), catágena (regressão) e telógena (queda). O desbalanço na concentração de prostaglandinas na região do couro cabeludo leva a uma redução da fase anágena e ao aumento das fases catágena e telógena. Assim, maior proporção de fios permanece na fase de queda e menor proporção na fase de crescimento capilar, gerando a alopecia. Neste quadro, ocorre a miniaturização dos folículos capilares, reduzindo a conversão de pelos velus a pelos terminais, dando origem a pelos com tamanho e espessura reduzidos. Estudos recentes mostraram que o uso de Latanoprosta no tratamento de alopecia tem apresentado resultados de grande eficácia, promovendo - em um período relativamente curto - o aumento significativo da densidade capilar e redução de sua queda. Observou-se que os efeitos no crescimento capilar ocorrem no início da fase anágena. Sua ação, provavelmente nas papilas dérmicas, promoveu maior quantidade de fios, que apresentaram também maior espessura e comprimento.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [029] A formulação compreende uma solução capilar de Minoxidil e Latanoprosta em solução hidro alcoólica. Em formas de realização preferida do desenvolvimento da solução capilar 5,0 g de Minoxidil 0,005 g de Latanoprosta está presente em cada 100 ml da solução capilar preparada. Em concretizações preferidas do desenvolvimento, a solução de Minoxidil e Latanoprosta é hidro alcoólica. Em formas de realização preferida da formulação, a viscosidade da solução é controlada pela adição de uma quantidade

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8/16 de polímero de elevado peso molecular (PM) -10 Dalton, tal como hialuronato de sódio suficiente para levar a solução para viscosidade desejada, ou seja, entre 2 a 15 cPs. Todos os ingredientes são de pureza farmacopeica para uso em medicamentos.

[030] Noutras formas de realização do desenvolvimento farmacotécnico a solução capilar compreende concentração farmaceuticamente eficaz do princípio ativo Minoxidil e Latanoprosta. Se necessário à utilização de solventes, permeadores dérmicos, tensos ativos e viscosantes para associação com o princípio ativo da formulação.

[031] As fórmulas de solução capilar foram preparadas contendo:

• Fórmula 1

Ingredientes	%	Por/mL	Por/Lote	Função Farmacotécnica
Minoxidil	5%	50,000mg	50,OOg	P. Ativo
Latanoprosta	0,005%	0,050mg	0,050g	P. Ativo
Propilenoglicol	40%	400,000mg	400,OOg	Solvente
Álcool Etílico	15%	150,000mg	150,OOg	Solvente
Dexpantenol	3%	30,000mg	30,OOg	Hidratante
Polissorbato 80	0,5%	5,000mg	5,OOg	Tenso ativo
Éter monoetílico de dietileno glicol	3%	30,000mg	30,OOg	Solvente/Permeador
Hialuronato de Sódio	0,2%	2,000mg	2, OOg	Viscosante/H idratante
Água Purificada	33,295%	33,295mg	332,95g	Veiculo
Total	100%	l,000mL	1.000, OOmL	-

• Fórmula 2

Ingredientes	%	Por/mL	Por/Lote	Função Farmacotécnica
Minoxidil	5%	50,000mg	50,OOg	P. Ativo
Latanoprosta	0,005%	0,050mg	0,050g	P. Ativo

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Propilenoglicol	30%	300,000mg	300,OOg	Solvente
Álcool Etílico	30%	300,000mg	300,OOg	Solvente
Dexpantenol	2%	20,000mg	20,OOg	Hidratante
Polissorbato 80	0,5%	5,000mg	5,00g	Tenso ativo
Éter monoetílico de dietileno glicol	5%	50,000mg	50,OOg	Solvente/Permeador
Hialuronato de Sódio	0,15%	l,500mg	l,50g	Viscosante/H idratante
Água Purificada	27,345%	273,450mg	273,45g	Veiculo
Total	100%	l,000mL	1.000, OOmL	-

• Fórmula 3

Ingredientes	%	Por/mL	Por/Lote	Função Farmacotécnica
Minoxidil	5%	50,000mg	50,OOg	P. Ativo
Latanoprosta	0,005%	0,050g	0,050g	P. Ativo
Propilenoglicol	40%	400,000mg	400,OOg	Solvente
Álcool Etílico	20%	200,000mg	200,OOg	Solvente
Dexpantenol	5%	50,000mg	50,OOg	Hidratante
Polissorbato 80	0,3%	3,000mg	3,00g	Tenso ativo
Éter monoetílico de dietileno glicol	5%	50,000mg	50,OOg	Solvente/Permeador
Hialuronato de Sódio	0,15%	l,500mg	l,50g	Viscosante/H idratante
Água Purificada	24,545%	245,450mg	245,45g	Veiculo
Total	100%	l,000mL	1.000,OOmL	-

• Fórmula 4

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Ingredientes	%	Por/mL	Por/Lote	Função Farmacotécnica
Minoxidil	5%	50,000mg	50,OOg	P. Ativo
Latanoprosta	0,005%	0,050mg	0,050g	P. Ativo
Propilenoglicol	45%	450,000mg	450,OOg	Solvente
Álcool Etílico	15%	150,000mg	150,OOg	Solvente
Dexpantenol	5%	50,000mg	50,OOg	Hidratante
Polissorbato 80	0,25%	2,500mg	2,50g	Tenso ativo
Éter monoetílico de dietileno glicol	5%	50,000mg	50,OOg	Solvente/Permeador
Hialuronato de Sódio	0,15%	l,500mg	l,50g	Viscosante/H idratante
Água Purificada	24,595%	245,950mg	245,950g	Veiculo
Total	100%	l,000mL	1.000,OOmL	-

• Fórmula 5

Ingredientes	%	Por/mL	Por/Lote	Função Farmacotécnica
Minoxidil	5%	50,000mg	50,OOg	P. Ativo
Latanoprosta	0,005%	0,050mg	0,050g	P. Ativo
Propilenoglicol	50%	500,000mg	500,OOg	Solvente
Álcool Etílico	15%	150,000mg	150,OOg	Solvente
Dexpantenol	2%	20,000mg	20,OOg	Hidratante
Polissorbato 80	0,4%	4,000mg	4,OOg	Tenso ativo
Éter monoetílico de dietileno glicol	2%	20,000mg	20,OOg	Solvente/Permeador
Hialuronato de Sódio	0,15%	l,500mg	l,50g	Viscosante/H idratante
Água Purificada	25,455%	254,450mg	254,45g	Veiculo
Total	100%	l,000mL	1.000,OOmL	-

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11/16 [032] A composição de Minoxidil mais Latanoprosta é formulada com a mistura de Minoxidil mais Latanoprosta com os solventes propilenoglicol álcool etilico e intensificador de permeação éter monoetílico de dietilenoglicol Polissorbato 80 e água purificada. Os polímeros na composição mantêm a solubilidade do Minoxidil e Latanoprosta. Os potenciadores melhoram a eficácia transdérmica do Minoxidil e Latanoprosta em comparação com as formulas existentes. Após a solubilização do Minoxidil e Latanoprosta é acrescentado o hialuronato de sódio e agitado até a completa hidratação. A adição do Dexpantenol solubilizado em água purificada, ajustar o pH entre 6,5 - 7,4 se necessário dispersando NaOH a 10% ou aminometil propanol AMP 95.

[033] A formulação foi desenvolvida com a presença de todos os promotores de permeação avaliados (Fl, F2, F3, F4 e F5) e o controle, apenas com a presença do etanol e o propilenoglicol, foram avaliados. As formulações permaneceram na superfície da pele, por possuir maior afinidade com a derme e houve tendência de hidratação desta formulação.

TABELA COM AS COMPOSIÇÕES DE SOLUÇÃO TÓPICA EM (% P/P)

Ingredientes	Fórmula 1	Fórmula 2	Fórmula 3	Fórmula 4	Fórmula 5
Minoxidil	5%	5%	5%	5%	5%
Latanoprosta	0,005%	0,005%	0,005%	0,005%	0,005%
Propilenoglicol	40%	30%	40%	45%	50%
Álcool Etílico	15%	30%	20%	15%	15%
Dexpantenol	3%	2%	5%	5%	2%
Polissorbato 80	0,5%	0,5%	0,3%	0,25%	0,4%
Éter monoetílico de dietileno glicol	3%	5%	5%	5%	2%
Hialuronato de Sódio	0,2%	0,15%	0,15%	0,15%	0,15%
Água Purificada	33,295%	27,345%	24,545%	24,595%	25,455%
Total	100%	100%	100%	100%	100%

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Pode conter aminometilpropanol (AMP 95) ou hidróxido de sódio para ajuste de pH

RESULTADOS DE ANALISE FÍSICO-QUÍMICO E ORGANOLÉPTICOS E MICROBIOLÓGICO • Fórmula 1

Testes	Especificações	Resultados
Aparência:	Solução incolor, límpida a amarelada, ligeiramente viscosa isenta de partículas estranhas.	Conforme
Teor Minoxidil	90-110% (45 mg/mL 55 mg/mL)	103,45%
Teor Latanoprosta	90-110% (0,045 mg/mL 0,055 mg/mL)	97,88%
pH	6,5 - 7,4	7,21
Densidade	l,0125g/mL (0,961875g/mL - l,063125g/mL)	l,02845g/mL
Viscosidade	2 cP - 15 cP Spindle ULA (0) 30' 80 RPM a 22 -255C	10,58 cP
Análises Microbiológicas
Total Bactéria	Não mais que 100 UFC/mL	100 UFC/mL
Total de Fungos e/ou leveduras	Não mais que 10 UFC/mL	10 UFC/mL

• Fórmula 2

Testes	Especificações	Resultados
Aparência:	Solução incolor, límpida a amarelada, ligeiramente viscosa isenta de partículas estranhas	Conforme
Teor Minoxidil	90-110% (45 mg/mL 55 mg/mL)	100,04%
Teor Latanoprosta	90-110% (0,045 mg/mL 0,055 mg/mL)	99,47%
pH	6,5 - 74	7,18
Densidade	l,0125g/mL (0,961875g/mL - l,063125g/mL)	l,009g/mL
Viscosidade	2 cP - 15 cP Spindle ULA (0) 30' 80 RPM a 22 -255C	8,33 cP
Análises Microbiológicas
Total Bactéria	Não mais que 100 UFC/mL	100 UFC/mL
Total de Fungos e/ou leveduras	Não mais que 10 UFC/mL	10 UFC/mL

• Fórmula 3

Testes	Especificações	Resultados
Aparência:	Solução incolor, límpida a amarelada, ligeiramente viscosa isenta de partículas estranhas	Conforme

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Teor Minoxidil	90-110% (45 mg/mL 55 mg/mL)	96,12%
Teor Latanoprosta	90-110% (0,045 mg/mL 0,055 mg/mL)	97,67%
pH	6,5 - 7,4	7,29
Densidade	l,0125g/mL (0,961875g/mL - l,063125g/mL)	l,0372g/mL
Viscosidade	2 cP - 15 cP Spindle ULA (0) 30' 80 RPM a 22 -255C	9,78 cP
Análises Microbiológicas
Total Bactéria	Não mais que 100 UFC/mL	100 UFC/mL
Total de Fungos e/ou leveduras	Não mais que 10 UFC/mL	10 UFC/mL

• Fórmula 4

Testes	Especificações	Resultados
Aparência:	Solução incolor, límpida a amarelada, ligeiramente viscosa isenta de partículas estranhas	Conforme
Teor Minoxidil	90-110% (45 mg/mL 55 mg/mL)	99,44%
Teor Latanoprosta	90-110% (0,045 mg/mL 0,055 mg/mL)	100,37%
pH	6,5 - 7,4	7,16
Densidade	l,0125g/mL (0,961875g/mL - l,063125g/mL)	l,0427g/mL
Viscosidade	2 cP - 15 cP Spindle ULA (0) 30' 80 RPM a 22 -255C	8,20 cP
Análises Microbiológicas
Total Bactéria	Não mais que 100 UFC/mL	100 UFC/mL
Total de Fungos e/ou leveduras	Não mais que 10 UFC/mL	10 UFC/mL

• Fórmula 5

Testes	Especificações	Resultados
Aparência:	Solução incolor, límpida a amarelada, ligeiramente viscosa isenta de partículas estranhas	Conforme
Teor Minoxidil	90-110% (45 mg/mL 55 mg/mL)	98,05%
Teor Latanoprosta	90-110% (0,045 mg/mL 0,055 mg/mL)	101,45%
pH	6,5 - 7,4	7,28
Densidade	l,0125g/mL (0,961875g/mL - l,063125g/mL)	l,0365g/mL
Viscosidade	2 cP - 15 cP Spindle ULA (0) 30' 80 RPM a 22 -255C	8,92 cP
Análises Microbiológicas
Total Bactéria	Não mais que 100 UFC/mL	<100 UFC/mL
Total de Fungos e/ou leveduras	Não mais que 10 UFC/mL	<10 UFC/mL

Petição 870180134017, de 25/09/2018, pág. 17/26

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PROCESSO DE OBTENÇÃO DO PRODUTO ACABADO (SOLUÇÃO TÓPICA) [034] Em uma forma de realização do desenvolvimento farmacotécnico refere-se a uma composição ligeiramente viscosa, compreendendo o Minoxidil, um agente espessante e um solvente farmaceuticamente aceitável em que o referido Minoxidil é substancialmente solubilizado na composição.

[035] Outra forma de realização do desenvolvimento refere-se a um processo para preparar uma composição compreendendo:

• Mais de 2% a cerca de 8% de Minoxidil;

• Mais de 0,0025% a cerca de 0,005% de Latanoprosta;

• Mais de 20% a cerca de 60% de poliol;

• De cerca de 10% a cerca de 40% de um álcool;

• De cerca de 0,02% a cerca de 3% de um polímero;

• De cerca de 1% a cerca de 10% de um permeador capilar;

• De cerca de 0,1% a cerca de 0,8% de um tenso ativo; e • De cerca e 1% a cerca de 6% de um hidratante capilar.

Passo 1 (Procedimento) • Compreendendo a adição de álcool etílico e propilenoglicol em recipiente dotado de agitador.

• Adição do Minoxidil na mistura e agitação até completa solubilização.

Passo 2 (Procedimento) • Compreendendo a adição de água purificada em recipiente dotado de agitador • Adição do hialuronato de sódio e agitação até completa hidratação.

• Adição do Éter monoetílico de dietileno glicol (Transcutol) a e agitação até completa homogeneização.

• Adição do Dexpantenol a e agitação até completa homogeneização.

Passo 3 (Procedimento) • Compreendendo a adição no frasco contendo a Latanoprosta, o Polissorbato 80 e uma quantidade de água do passo 2.

• Agitar até completa solubilização.

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Passo 4 (Procedimento) • Compreendendo a adição do passo 2 na fase 1 sob agitação até completa homogeneização ± 20 minutos.

Passo 5 (Procedimento) • Compreendendo a adição do passo 3 na fase 1 sob agitação até completa homogeneização ± 60 minutos.

Passo 6 (Procedimento) • Compreendendo o ajuste de pH entre 6,5 - 7,4 se necessário.

Passo 7 (Procedimento) • Compreendendo completar o volume com água purificada.

• Agitar até completa homogeneização.

[036] A solução resultante tem uma aparência de solução incolor límpida à amarelada, ligeiramente viscosa isenta de partículas estranhas.

• Envase em frascos PEBD branco com 50 ml.

[037] Apresentadas novas composições compreendendo Minoxidil mais Latanoprosta, um agente espessante e um solvente farmaceuticamente aceitável.

CONCLUSÃO DOS ESTUDOS PRELIMINARES [038] Os resultados de aparência, cor, odor e homogeneidade, os ensaios das amostras foram consistentes, com as especificações.

[039] Com relação aos resultados da determinação do pH, os valores não apresentaram alterações acentuadas no decorrer do tempo em cada amostra analisada individualmente, sugerindo comportamento relativamente estável de pH frente às condições testadas [040] Os resultados de pH e ensaio das amostras foram consistentes. Isso mostra que o procedimento de fabricação foi realizado de forma eficiente. Os resultados indicam que a preparação é uma formulação estável.

[041] Os resultados apresentados, referentes à determinação da viscosidade aparente da formulação, apresentaram valores pequenas variações decrescentes em função do período analisado.

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16/16 [042] Os resultados apresentados, referentes à determinação do teor de Minoxidil da formulação, apresentaram valores com variações em média de 1% a 2,5% entre a análise inicial e análise final.

[043] Os resultados apresentados, referentes à determinação do teor de Latanoprosta da formulação, apresentaram valores com variações em média de 1% a 2,3% entre a análise inicial e análise final.

CONCLUSÃO FINAL [044] Os estudos apresentados acima abordam um estudos de estabilidade acelerado nas condições de 40?C ± 2?C/75% ± 5% UR.

[045] Os resultados apresentaram-se satisfatórios, ou seja, não exibiram grandes variações nas fórmulas (Fl, F2, F3, F4 e F5), quando comparados ao resultado inicial (liberação dos lotes pilotos de bancada), confirmando assim a estabilidade preliminar das formulações para prosseguimento dos estudos do desenvolvimento incrementai na solução tópica, Minoxidil 5% + Latanoprosta 0,005%. Fórmula 3 escolhida para lotes com escala maior para complementação de estudos.

[046] Conclui-se que o produto Minoxidil 5% (50 mg/mL) Latanoprosta 0,005% (0,050 mg/mL) solução tópica acondicionado em frasco plástico PEBD de 50 mL, permaneceu estável durante o prazo de estabilidade acelerado de 6 meses, mantendo suas características físico-químicas e microbiológicas, com degradação inferior a 5% dos ativos conforme preconizados pelos órgãos reguladores para estudos de estabilidade acelerado. Concluiu-se que a formulação desenvolvida é estável, segura.

[047] Será evidente para um perito na arte que existem outras formas de realização da formulação que diferem em detalhes sem afetar a sua natureza essencial. Por conseguinte, a formulação não é limitada pelo que está descrito na especificação, mas apenas como indicado nas reivindicações anexas, com o escopo apropriado determinado apenas pela interpretação mais ampla das referidas reivindicações.

Claims (26)

1. REIVINDICAÇÕES

   1) COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO MINOXIDIL E LATANOPROSTA, EM FORMA DE SOLUÇÃO TÓPICA PARA INDUZIR E/OU ESTIMULAR O CRESCIMENTO DE CABELOS E/OU REDUZIR A PERDA DE CABELOS E SEU RESPECTIVO PROCESSO DE OBTENÇÃO, caracterizado por ser uma composição farmacêutica compreendendo Minoxidil 5% (50 mg/mL) e Latanoprosta 0,005% (0,050 mg/mL), em forma de solução tópica.
2. 2) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender cerca de 2% a 8% de Minoxidil, preferencialmente cerca de 2% a 5% e mais preferencialmente 5%.
3. 3) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender cerca de 0,25% a 0,005% de Latanoprosta, preferencialmente cerca de 0,25% a 0,005%.
4. 4) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido solvente farmaceuticamente aceitável ser selecionado do grupo que consiste em etanol, propanol, butanol, propilenoglicol, dipropilenoglicol, hexilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, e suas misturas.
5. 5) Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por compreender um solvente selecionado do grupo consistindo de etanol, propanol e butanol.
6. 6) Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por compreender um solvente selecionado do grupo que consiste em etanol e/ou isopropanol.
7. 7) Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por compreender um solvente selecionado do grupo que consiste em propilenoglicol, dipropilenoglicol, hexilenoglicol, 1,3-butilenoglicol.
8. 8) Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o referido solvente compreender propilenoglicol.
9. 9) Composição, de acordo com a reivindicação 4 e 6, caracterizado por os referidos solventes compreendem uma mistura de etanol e propilenoglicol.
10. 10) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por conter um ou mais promotores de permeação cutânea e não só com a presença do etanol e do

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    2/3 propilenoglicol e que seja Éter monoetílico de dietileno glicol (Transcultol) polissorbato 80.
11. 11) Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o referido permeador compreender o Transcultol em uma concentração entre 2% a 6%, preferencialmente a 5%.
12. 12) Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por ter um agente viscozante, compreendendo o hialuronato de sódio em uma concentração entre 0,05% a 0,2%, preferencialmente 0,15%.
13. 13) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por conter um ou mais promotores de hidratação capilar e que seja Dexpantenol pró-vitamina 5.
14. 14) Composição, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por o referido agente hidratante, Dexpantenol em uma concentração entre 1% a 6%, preferencialmente 5%.
15. 15) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender um agente corretor de pH selecionado das aminas (aminometilpropanol AMP 95) ou hidróxido de sódio.
16. 16) Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o referido agente neutralizante ser selecionado do grupo que consiste em hidróxido de amônio, hidróxido de sódio arginina, 2-amino-2-metil-l-propanol, dimetanolamina, dibutanolamina, diisobutanolamina, tribu tanolamina, triisobutanolamina, tri-sec. butanolamina, tripro-pilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina.
17. 17) Composição, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por os referidos agentes alcalinizantes serem utilizados para a correção entre 6,5 a 7,4 preferencialmente 7,0.
18. 18) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser o princípio ativo um agente vasodilatador para tratar de cabelos, tratamento da alopecia androgênica, Minoxidil 5% em peso da composição em solução tópica.
19. 19) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser o princípio ativo um agente de aumento da densidade ciliar para tratar Alopecia androgenética

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    3/3 feminina/masculina, Alopecia areata Eflúvio anágeno, Eflúvio telógeno, contendo Latanoprosta 0,005% em peso da composição solução tópica.
20. 20) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por uma composição farmacêutica solução tópica em que o pH é inalterado após 6 meses de armazenamento a 40°C/75% de UR.
21. 21) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por uma composição farmacêutica solução tópica em que o pH é inalterado após 24 meses de armazenamento a 30°C/75% de UR.
22. 22) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por uma composição farmacêutica solução tópica em que o teor de Minoxidil é inalterado dentro das especificações preconizadas máximo 5% após 6 meses de armazenamento a 40°C/75% de UR.
23. 23) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por uma composição farmacêutica solução tópica em que o teor de Minoxidil é inalterado dentro das especificações preconizadas máximo 5% após 24 meses de armazenamento a 30°C/75% de UR.
24. 24) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por uma composição farmacêutica solução tópica em que o teor de Latanoprosta é inalterado dentro das especificações preconizadas máximo 5% após 6 meses de armazenamento a 40°C/75% de UR.
25. 25) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por uma composição farmacêutica solução tópica em que o teor de Latanoprosta é inalterado dentro das especificações preconizadas máximo 5% após 24 meses de armazenamento a 30°C/75% de UR.
26. 26) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter uma estabilidade compatível de 24 meses a 15²C a 30²C armazenado em frascos de plástico PEBD.