PT1282446E

PT1282446E - Composição farmacêutica e/ou cosmética contendo um organossiloxano e um fodfolípido

Info

Publication number: PT1282446E
Application number: PT01940156T
Authority: PT
Inventors: Ralf Piotrowiak; Bernd G Seigfried
Original assignee: Mika Pharma Ges Ent Vermarktun
Priority date: 2000-05-19
Filing date: 2001-04-14
Publication date: 2007-12-21
Also published as: CY1107159T1; EP1818041B1; EP1818041A2; ATE380036T1; AU2001273839A1; WO2001087344A1; JP2003533491A; EP1282446A1; DK1818041T3; DE10024413A1; DE50113348D1; DE50115705D1; ATE487495T1; SI1282446T1; US20030170194A1; ES2352222T3; CY1111533T1; PT1818041E; DK1282446T3; EP1818041A3

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E/OU COSMÉTICA CONTENDO UM ORGANOSSILOXANO E UM FOSFOLÍPIDO" A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica e/ou cosmética para aplicação em seres humanos, em animais ou em plantas com as caracteristicas do conceito genérico da reivindicação 1.

As composições cosméticas e/ou farmacêuticas do tipo inicialmente especificado são conhecidas sob várias formas de administração e formulações. Estas composições conhecidas apresentam, neste caso, pelo menos, um ingrediente activo farmacêutico e/ou cosmético correspondente, enquanto outros ingredientes das composições conhecidas servem para tornar possível a obtenção de certas propriedades desejáveis do próprio ingrediente activo ou da composição, como por exemplo, uma forma específica de administração.

Conhecem-se também composições farmacêuticas para aplicação em seres humanos, em que estas composições conhecidas, além de, pelo menos, um ingrediente activo, contêm também, pelo menos, um composto organossilícico à base de um diorganossiloxano oligomérico e/ou polimérico. Assim, o documento US 5582815 descreve uma composição terapêutica ou cosmética, que é aplicada topicamente na forma de um aerossol e que apresenta uma elevada concentração de um polidiorganossiloxano, além de um ingrediente 1 activo terapêutico ou cosmético, de um modo preferido, além de um ingrediente antifúngico.

No entanto, em muitos casos, há o problema de os correspondentes ingredientes activos farmacêuticos e/ou cosméticos não serem ou serem pouco solúveis ou dispersáveis no respectivo diorganossiloxano utilizado, de modo que a preparação de uma composição farmacêutica e/ou cosmética, apropriada, que seja estável no que respeita à separação, põe consideráveis problemas.

Além disso, por exemplo, de "List, Muller e Niirnberg, Arzneiformenlehre - ein Lehrbuch fur Pharmazeuten Wissenschafttliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1985", é conhecido utilizar, para a preparação de produtos farmacêuticos, emulsionantes fosfolipídicos para emulsificar ingredientes activos de forma estável em água como solvente. Esta afirmação generalizada é concretizada para um ingrediente activo à base de diclofenac em água ou em misturas de solventes contendo água, que contêm adicionalmente um solvente fosfolipidico, pelo documento EP-A 0834312. O objectivo da presente invenção é o de disponibilizar uma composição farmacêutica e/ou cosmética para aplicação em seres humanos, em animais ou em plantas, que apresente uma estabilidade particularmente elevada e contenha, pelo menos, um ingrediente activo particularmente bem dissolvido ou disperso.

Este objectivo é resolvido, de acordo com a invenção, através de uma composição farmacêutica e/ou cosmética do tipo anteriormente definido com a caracteristica da reivindicação 1. 2 A composição farmacêutica e/ou cosmética, de acordo com a invenção, para aplicação em seres humanos, em animais ou em plantas, apresenta, pelo menos, um ingrediente activo farmacêutico e/ou cosmético e, pelo menos, um composto organossilicico à base de um diorganossiloxano oligomérico e/ou polimérico, em que a composição, de acordo com a invenção, contém também, pelo menos, um fosfolipido e, como composto organossilicico, um hexametildissiloxano. Noutras palavras, a composição, de acordo com a invenção é diferente da composição conhecida anteriormente discutida em conjugação com o documento US 5582815, pelo facto de a composição de acordo com a invenção, conter adicionalmente, pelo menos, um fosfolipido. 0 termo de ingrediente activo farmacêutico usado para a composição, de acordo com a invenção, deve também incluir tais ingredientes activos que possuem uma certa actividade biológica nas plantas, explicado em seguida. A composição, de acordo com a invenção, anteriormente descrita, apresenta uma série de vantagens. É de notar em primeiro lugar que ela possui uma excelente estabilidade de modo que mesmo após prolongada armazenagem e, em particular, também a elevadas temperaturas, não se verifica qualquer separação dos ingredientes, qualquer aglomeração do ingrediente activo ou dos ingredientes activos nem qualquer indesejável degradação química do ingrediente activo ou dos ingredientes activos. Este facto é tanto mais surpreendente quando se sabe que durante uma armazenagem, os fosfolípidos, em particular também os fosfolípidos contendo fosfatidilcolina, tendem a sofrer uma indesejável degradação química, em que os produtos da degradação deste tipo podem acarretar o risco de catalisar assim a degradação química do 3 ingrediente activo dos ingredientes activos. No entanto, surpreendentemente, isto não acontece na composição de acordo com a invenção, como já foi descrito.

Além disso, pôde verificar-se que, em muitos casos, a existência de, pelo menos, um único fosfolípido na composição, de acordo com a invenção, possibilita a solubilidade ou dispersabilidade do ingrediente activo ou dos ingredientes activos, ou pelo menos, melhora-a substancialmente em comparação com as composições conhecidas, que além do ingrediente activo, só apresentam o composto organossilícico anteriormente mencionado, de tal modo que as possibilidades de preparar formulações se alarga a um elevado número de ingredientes activos.

Assim, pôde verificar-se, por exemplo, que a solubilidade do ingrediente activo clotrimazole em hexametildissiloxano, quando sozinho, é menor que 0,025% em peso, enquanto que este ingrediente activo numa composição contendo 10% em peso de fosfolípido e 90% em peso de hexametildissiloxano se dissolve numa concentração 10 vezes superior, em que o fosfolípido usado para tal fim apresentou 25% em peso de etanol e 75% em peso de fosfolípido, que continha 76 +_ 3% em peso de f osf atidilcolina, 3 +_ 3% em peso de lisofosfatidilcolina, até 8% em peso de ácido fosfatídico, até 4% em peso de fosfatidiletanolamina e um máximo de 9% em peso de outros constituintes fosfolipídicos e não-fosfolipídicos, como em particular óleos, gorduras e/ou triglicéridos.

Além disso, a adição do, no mínimo único, fosfolípido à composição, de acordo com a invenção, faz com que a composição aplicada local e exteriormente penetre num espaço de tempo extremamente curto, directamente na pele dos seres humanos ou dos 4 animais ou respectivamente nas camadas externas de plantas tratadas com a composição, de modo que uma composição deste tipo aplicada topicamente, de acordo com a invenção, não pode ser removida por fricção inadvertidamente ou lavada intencionalmente. Com este tipo de aplicação, desenvolve-se em poucos segundos em primeiro lugar, uma formulação gelatinosa na pele, de modo que a composição, inicialmente liquida aquando da aplicação, adere à zona da aplicação por causa desta mudança de consistência e é rapidamente absorvida para o interior do corpo.

Além disso, a composição, de acordo com a invenção actua como hidratante tratando correspondentemente as zonas externas do corpo tratadas com a mesma, provocando consequentemente correspondente cura ou alivio de forma acelerada. Aplicando a composição, de acordo com a invenção, não se verificam irritações da pele, tais como as que se observam particularmente em utilizadores sensíveis, em seres humanos ou animais, pelo uso de conhecidas composições que não contêm qualquer fosfolípido. Deste modo, a composição, de acordo com a invenção, com um teor máximo de 14% em peso de álcool não causa qualquer dor adicional quando aplicada topicamente à pele sensível ou danificada, como é habitualmente o caso com formas de administração tópicas convencionais com teores superiores a 14,5% em peso de álcool, pelo que o correspondente utilizador não precisa ultrapassar o obstáculo de aplicação daí resultante, no caso da composição, de acordo com a invenção, garantindo assim o uso estável e reprodutível que assegura afinal o sucesso do tratamento terapêutico. Além disso, a adição do, no mínimo único, fosfolípido à composição, de acordo com a invenção, assegura que para numerosos ingredientes activos estruturalmente diferentes se obtêm soluções transparentes ou sistemas finamente dispersos transparentes, que podem ser, por um lado, submetidos a 5 uma filtração esterilizante e podem, por outro lado, ser facilmente inspeccionados para a detecção de partículas estranhas graças a sua transparência. Esta possibilidade de inspecção é, em particular, muito importante quando a composição, de acordo com a invenção, é formulada para ser administrada como uma infusão ou injecção.

Em particular para as formas de realização da composição, de acordo com a invenção, que são aplicadas topicamente a seres humanos ou animais deve notar-se a particular vantagem de serem muito rapidamente absorvidas internamente, de um modo preferido, entre 2 a 30 segundos após a aplicação às respectivas zonas corporais, de modo que não permanecem quaisquer resíduos ou resíduos gordurosos à superfície. Deste modo, neste aperfeiçoamento da composição, de acordo com a invenção, garante-se com alto nível de confiança que a quantidade aplicada topicamente de facto penetra no corpo num espaço de tempo extremamente curto e evita-se sujar a roupa, o que confere à composição, de acordo com a invenção, uma boa aceitação junto do utilizador.

Outra vantagem da composição, de acordo com a invenção, que contém o composto organossilícico acima mencionado é o facto de um composto organossilícico deste tipo ter efeitos refrescantes sobre a área de aplicação da composição, de acordo com a invenção, porque evapora rapidamente, o que é sentido como agradável, especialmente quando a composição, de acordo com a invenção, é usada topicamente para tratamento de estados inflamatórios ou de contusões ou para tratamento de outras lesões desportivas. 6

No que respeita ao, no mínimo único, fosfolípido que está contido na composição, de acordo com a invenção, deve notar-se que se trata, neste caso, de um modo preferido, de um fosfolípido ou de uma mistura de fosfolípidos isolado a partir de matérias-primas naturais, em particular, soja, açafroa, sementes de algodão, girassol e/ou ovo, em que tais fosfolípidos são utilizados, de um modo preferido, na forma de fosfolípidos livres de óleo.

Resultados especialmente bons no que diz respeito à estabilidade e às propriedades vantajosas inicialmente descritas para a composição, de acordo com a invenção, como por exemplo, o alto poder dissolvente ou dispersante, a filtrabilidade esterilizante, a facilidade de inspecção para detectar partículas estranhas e os efeitos de re-hidratação, possuem os aperfeiçoamentos da composição, de acordo com a invenção, em que o fosfolípido presente é, pelo menos, um fosfolípido rico em fosfatidilcolina (1,2-diacilglicero-3-fosfatidilcolina), em que são, de um modo preferido, escolhidos os fosfolípidos que contêm mais de 70% em peso, e particularmente, pelo menos, 80% em peso e, de um modo preferido, mais que 90% em peso de f osf atidilcolina, relativamente ao peso total do fosfolípido respectivamente usado.

Se num tal fosfolípido ou mistura de fosfolípidos rico em fosfatidilcolina os seus resíduos acilo na posição 1 e na posição 2 adicionalmente consistirem em 10 a 15% em peso, do resíduo de ácido palmítico, em 1,4 a 4% em peso do resíduo de ácido esteárico, em 3 a 10% em peso do resíduo de ácido oléico, em 61 a 71% em peso do resíduo de ácido linolénico, em 3% a 7% de peso do resíduo de ácido linolénico, relativamente à soma de todos os resíduos acilo na posição 1 e 2, uma tal fosf atidilcolina em combinação com o composto silíciorgânico anteriormente descrito 7 proporciona uma elevada estabilidade química à composição, de acordo com a invenção, de maneira que uma indesejável degradação química do próprio ingrediente activo ou da mistura de ingredientes activos não se verifica de todo ou só ocorre com extensão reduzida mesmo no caso de uma armazenagem de vários meses em condições extremas.

Noutra formulação da composição, de acordo com a invenção, esta apresenta um fosfolípido hidrogenado como fosfolípido, de um modo preferido, uma fosfatidilcolina hidrogenada. Tais fosfolípidos hidrogenados facilitam também a preparação de composições transparentes, de modo a só ser necessária aqui uma breve mistura dos ingredientes da composição, de acordo com a invenção, para preparar soluções transparentes e filtráveis até à esterilidade ou finamente dispersas do ingrediente activo que também podem ser depois administradas de forma segura por injecção ou infusão, por opção após filtração estéril através de um filtro de 0,2 μιη e/ou após uma esterilização adicional.

De um modo geral, a razão entre o composto organossilícico e o, no mínimo único, fosfolípido depende em particular da forma de administração pretendida, do composto organossilícico escolhido, do fosfolípido respectivamente usado e do, no mínimo único, ingrediente activo farmacêutico e/ou cosmético contido na composição de acordo com a invenção. Excelentes propriedades dissolventes ou dispersantes combinadas com uma excelente estabilidade podem ser alcançadas pelo facto de a composição, de acordo com a invenção, conter o composto organossilícico numa concentração entre 5 e 96% em peso, e o, no mínimo única, fosfolípido, numa concentração 2 e 30% em peso respectivamente, relativamente ao peso total da composição. 8 É especialmente apropriado se a composição, de acordo com a invenção, contém entre 20 e 85% em peso de composto siliciorgânico e entre 5 e 20% em peso do, pelo menos, um fosfolipido.

Variando e coordenando o composto organossilicico, anteriormente descrito, e o, no mínimo único, fosfolipido anteriormente descrito em combinação com água, pode-se também produzir formas de realização da composição, de acordo com a invenção, em que o teor de água varia de 0 e 5% em peso e em que o composto organossilicico contido na composição e o fosfolipido são misturados de tal modo que a composição desenvolve espontaneamente liposomas e/ou micelas ao entrar em contacto com água. Foi evidenciado, neste caso, que a fraca concentração de água existente naturalmente na pele e particularmente nas camadas superiores da pele é surpreendentemente suficiente para a formação espontânea destes liposomas e/ou micelas à superfície da pele, de modo que um tal aperfeiçoamento da composição, de acordo com a invenção, é especialmente preferido para a aplicação tópica. O composto organossilicico, o fosfolipido e a água são, de um modo preferido, coordenados entre si na formação anteriormente descrita da composição, de acordo com a invenção, de tal modo que os liposomas ou micelas formados espontaneamente quando se adiciona água apresentam partículas de dimensão média entre 50 nm e 4000 nm, em particular entre 250 nm e 1500 nm, de forma que tais liposomas ou micelas são especialmente adequados para transportar os ingredientes activos contidos na composição, de acordo com a invenção, rápida e completamente para o interior do corpo humano ou animal ou para o interior da planta no caso de uma aplicação tópica. Isto também garante em particular que o respectivo ingrediente activo alcança, rapidamente e sem ser destruído, a 9 área onde tem que ter a eficiência cosmética ou farmacêutica correspondente.

Dependendo do respectivo uso da composição, de acordo com a invenção, e da sua forma de administração, a composição, de acordo com a invenção, também apresenta água, álcool, antioxidantes, emulsionantes não-fosfolipidicos, ingredientes farmacêuticos activos, ingredientes cosméticos activos e/ou outros aditivos como por exemplo substâncias formadoras de gel, espessantes, perfumes, conservantes ou semelhantes, a par do fosfolipido e do composto organossilicico do tipo descrito no inicio.

Em particular, na composição, de acordo com a invenção, a concentração do, no mínimo único, ingrediente farmacêutico activo e/ou do, no mínimo único, ingrediente activo cosmético na composição varia entre 0,001 e 30% em peso, de um modo preferido, entre 0,1 e 15% em peso respectivamente, relativamente a composição pronta.

Uma forma de administração, especialmente adequada, da composição, de acordo com a invenção, de, um modo preferido, utilizada para a aplicação tópica, prevê que a composição contenha também, pelo menos, um álcool, em particular etanol, propanol-1 e/ou propanol-2, em que a concentração do, no mínimo único, álcool chega a um máximo de 14% em peso e varia, de um modo preferido, entre 0,1 e 8,5% em peso respectivamente, relativamente à composição pronta. Esta forma de administração da composição, de acordo com invenção, tem a vantagem adicional, de, à partida, a composição já ser estéril devido ao teor de álcool, de modo que se torna desnecessário o recurso a conservantes adicionais. Além disso, verificou-se surpreendentemente, que mesmo no caso do 10 respectivo utilizador ter alta sensibilidade ao álcool, não ocorre irritação da pele desde que a concentração do álcool na composição, de acordo com a invenção, seja limitada a um máximo de 14% em peso. Isto atribui-se ao facto de a composição, de acordo com a invenção, conter como ingredientes essenciais a combinação de composto organossilicico com fosfolipido, de modo que os efeitos negativos do álcool para a pele são impedidos devido a esta combinação que é branda para a pele e tem também efeito curativo na pele. Mesmo com uma forma de administração da composição, de acordo com a invenção, quando aplicada topicamente em áreas da pele altamente inflamadas ou em áreas altamente inflamadas das membranas mucosas, não puderam ser verificados quaisquer efeitos secundários, como por exemplo ardor desagradável e doloroso.

Quanto ao, no mínimo único, ingrediente activo contido na composição, de acordo com a invenção, deve notar-se em primeiro lugar que a escolha do ingrediente activo depende do uso que se pretende fazer da composição, de acordo com a invenção, se em seres humanos, animais ou em plantas.

Para aplicação humana ou para aplicação em animais, a composição, de acordo com a invenção, apresenta em particular um ingrediente activo farmacêutico que é escolhido entre o grupo constituído por anestesiantes locais, antialérgicos, agentes dermatológicos, ingredientes activos no combate a infecções por gripe e constipações, ingredientes activos para tratamento de neuropatias, ingredientes activos para tratamento de doenças circulatórias, agentes quimioterapêuticos, quinina, antimicóticos, antibióticos, talidomida, analgésicos, anti-reumáticos não-eteróides, leucotrienos, inibidores de leucotrienos, 11 antiandrogéneios, corticóides, antagonistas de receptor de ópio, inibidores de coagulação sanguínea, inibidores de agregação de plaquetas, antagonistas histamínicos, peptídeos e proteínas com actividade reguladora e enzimática, ácidos nucleicos e oligopeptídos, antidiabéticos, prostaglandinas, inibidores de sínteses de prostaglandinas, substâncias com actividade antiviral ou virustatica, substâncias com actividade antimicrobiana, ingredientes activos contra priões, imunossupressores, hormonas, ingredientes activos para tratamento de feridas e em particular feridas crónicas, vitaminas, extractos de plantas ou excertos de extractos de plantas, psicofármacos, ingredientes activos para influenciar o sono, analépticos, anestéticos gerais, relaxantes musculares, antiepilépticos, medicamentos contra a doença de Parkinson, antieméticos, substâncias que actuam sobre os gânglios, substâncias que actuam sobre o sistema nervoso simpático, substâncias que actuam sobre o sistema nervoso parassimpático, antagonistas de cálcio, agentes cardiovasculares, anti-asmáticos, antitússicos, expectorantes, substâncias que actuam sobre o sistema hepático, diuréticos, coleréticos, desinfectantes, oligoelementos, anti-infecciosos, citostáticos, antimetabolitos, antagonistas de hormonas, imunomoduladores e/ou ingredientes activos contra parasitas internos ou externos.

No entanto, se a composição, de acordo com a invenção, é para ser usada na área vegetal, então nesta formulação especial da composição, de acordo com a invenção, o ingrediente activo presente é um fungicida, um insecticida, um herbicida e/ou um fertilizante que pode ser absorvido por partes da folha e/ou partes da plantas acima do solo. 12

Como já foi indicado anteriormente repetidas vezes, a composição, de acordo com a invenção, é também, de um modo preferido, aplicada topicamente em que todas as formas de administração tópica, como por exemplo uma aplicação tópica em forma de gel, de creme, de spray, de pó, ou de emplastro, são concebíveis para esse efeito.

Em particular, a composição, de acordo com a invenção, para aplicação tópica apresenta uma viscosidade líquida a pastosa, variando a viscosidade da composição, de um modo preferido, entre 0,4 mm2s_1 (cSt) e 10000 mm2s_1 (cSt), em particular entre 0,6 mm2s"1 (cSt) e 1500 mm2s_1 (cSt) . Os dados de viscosidade utilizados no presente são todos determinados a 25 °C. Esta forma de administração da composição, de acordo com a invenção, líquida a pastosa, por um lado, pode ser aplicada muito facilmente e, por outro, é muito rapidamente absorvida para o interior do corpo, de modo que ficam assegurados o manuseamento e a eficiência da composição de acordo com a invenção. Em particular, com a aplicação tópica da composição, de acordo com a invenção, anteriormente descrita o, no mínimo único, composto organossilícico e o, no mínimo único fosfolípido, bem como opcionalmente um solvente, de um modo preferido, um álcool, são ajustados no que concerne às suas proporções em peso de tal modo que, após aplicação da composição na pele humana ou animal numa concentração entre 0,05 g e 0,3 g por 100 cm2 de pele, a composição assim aplicada é absorvida dentro de 1 segundo a 60 segundos, de um modo preferido, entre 3 segundos a 20 segundos de modo que não fica qualquer resíduo visível na pele. Isto evita sujar a roupa e/ou a remoção por fricção ou amolecimento indesejado da composição aplicada topicamente, o que garante o uso fácil e reprodutível da composição de acordo com a invenção. 13

Além de ou em vez dos ingredientes activos anteriormente mencionados, uma outra forma de administração da composição, de acordo com a invenção, apresenta, pelo menos, uma vitamina, e em particular vitamina C, vitamina E, vitamina A e/ou provitamina A, em que estas vitaminas devem ser interpretadas opcionalmente como ingredientes activos farmacêuticos e/ou cosméticos.

Como já foi explicado anteriormente repetidamente, a composição, de acordo com a invenção, pode também ser preparada sob qualquer outra forma de administração além da aplicação tópica, em que uma dose da composição, de acordo com a invenção, pode ser administrada como cápsula, comprimido, supositório, emplastro, spray, aerossol, gel, pó e/ou creme. Além destas formas específicas de administração e/ou da aplicação tópica especialmente, a composição, de acordo com a invenção, pode ser igualmente administrada pela via bucal, nasal, oral, anal, por injecção e/ou infusão.

Aperfeiçoamentos vantajosos da composição, de acordo com a invenção, são indicados nas reivindicações dependentes.

Quanto ao termo água, utilizado no presente texto, é de notar que o termo água inclui não só a própria água per si, isto é, água destilada e/ou desionizada, mas também todos os outros sistemas aquosos, como, em particular, soluções salinas ou soluções tampão, de um modo preferido, tampão de fosfato, tampão de citrato e/ou tampão de acetato. Álcool no sentido da presente descrição inclui todos os álcoois alifáticos com um comprimento da cadeia carbonada de 1 a 30 grupos hidroxilo, bem como com 1 a 10 grupos hidroxilo, mas, de 14 um modo preferido, os álcoois monovalentes C2 a C5 de baixo peso molecular, bem como os correspondentes glicóis divalentes. A composição, de acordo com a invenção, é exemplificada em seguida com maior pormenor com base em exemplos de execução.

Exemplo de execução 1

Formulação de gel pulverizável com o ingrediente activo clotrimazole

Foi preparada uma formulação de gel pulverizável que apresentou os seguintes ingredientes:

Clotrimazole 1% em peso

Propanol-2 8% em peso

Hexametildissiloxano 78,8% em peso

Fosfolípido 10% em peso (75% em peso de fosfatidilcolina, 25% em peso de etanol) Óleo de hortelã-pimenta 0,2% em peso 1,2-Propanidol 2% em peso 15

Para preparar esta formulação, o ingrediente activo cosmético anteriormente mencionado foi primeiro colocado no reactor e dissolvido no fosfolípido que apresentou 75% em peso de fofatidilcolina e 25% em peso de etanol, sob adição de aproximadamente metade da quantidade de hexametildissiloxano anteriormente indicada, sob agitação à temperatura ambiente.

Depois de se obter uma solução clara, foi adicionada a quantidade parcial restante de hexametildissiloxano sob agitação à temperatura ambiente. A formulação pulverizável preparada deste modo que apresentou boas propriedades de formação de gel e de película e que também tinha um poderoso efeito molhante foi aplicada nas costas da mão a uma distância de 20 cm com 2 bombadas de spray (cada de 0,2 mL a partir de um sistema mecânico de pulverização, garrafa de vidro escurecido selada com cabeça de pulverização Mistette MARK II). Desenvolveu-se no processo uma película homogénea uniformemente distribuída que, em 60 segundos, evaporou completamente ou foi absorvida pela pele sem deixar resíduos.

Para determinar a estabilidade, o teor do ingrediente activo foi medido imediatamente após a preparação. Após uma armazenagem de 60 dias a 40 °C e uma armazenagem de 120 dias também a 40 °C, não se detectou qualquer perda de ingrediente activo. Não foi tampouco detectado o principal produto de degradação do clotrimazole, isto é, o carbinol após a correspondente armazenagem.

Além disso, realizaram-se experiências de armazenagem em que a formulação de spray anteriormente mencionada foi armazenada durante três meses a 4 °C, três meses a 25 °C e três meses a 16 40 °C respectivamente. Em nenhuma das amostras armazenadas se verificou uma separação das fases ou uma formação de cristais. Todas as amostras armazenadas tinham baixa viscosidade, de cor ligeiramente amarela, transparentes e pulverizáveis como a amostra inicial.

Além disso, a formulação de spray anteriormente descrita pôde ser inspeccionada quanto à presença de partículas estranhas, submeteu-se a uma filtração esterilizante (filtro de 0,2 μπι) e pôde preparar-se com simples agitação sem homogeneização e sem qualquer aumento adicional de temperatura ou alteração de pressão.

Para detectar a aplicação farmacêutica da formulação antimicótica em spray que apresenta uma alta eficácia contra todas as micoses da pele, em particular pé de atleta, micoses vaginais e/ou micoses das unhas, que são acessíveis ao tratamento externo, a formulação de spray anteriormente descrita e preparada conforme o exemplo de execução 1, foi testada por comparação com um tradicional produto comercial que também continha 1% em peso de clotrimazole na qualidade de ingrediente activo numa formulação contendo mais de 50% de isopropanol e também Macrogol 400, bem como propilenoglicol, foi levado a cabo um estudo de compatibilidade em ocultação em 46 voluntários saudáveis (duas vezes 23 voluntários por grupo) (três doses de bomba de spray de 0,2 mL cada, três vezes ao dia, sobre aproximadamente 100 cm2 de pele na área abdominal) durante um período de tratamento de 10 dias.

Como resultado deste estudo, pôde concluir-se que não se evidenciou qualquer reacção da pele em nenhum dos voluntários tratados com a formulação de spray de acordo com o exemplo de 17 execução 1. Não houve qualquer efeito de secagem nem sinais de qualquer intolerância na área pulverizada. Seis dos voluntários que foram tratados com o produto tradicional mostraram sinais claros de secagem na área da pele abdominal tratada comparada com a área adjacente não tratada. Três destes voluntários acusaram irritação de pele sob a forma de vermelhão e pústulas além de efeito de secagem da pele.

Exemplo de execução 2

Foram preparadas três diferentes formulações do ingrediente activo ácido acetilsalicilico a ser aplicadas topicamente, em que o procedimento seguido para a preparação destas formulações é o mesmo que o anteriormente descrito para o exemplo de execução 1. As formulações referentes apresentaram os seguintes ingredientes:

Formulação Ά Ácido acetilsalicilico 12,1% em peso

Fosfolipido 28,2% em peso

Isopropanol 38,1% em peso

Hexametildissiloxano 21,6% em peso 18

Formulação C Ácido acetilsalicilico 5,2% em peso Fosfolipido 12,1% em peso Isopropanol 16,6% em peso Hexametildissiloxano 66,1% em peso

Formulação D Ácido acetilsalicilico 3% em peso Fosfolipido 7,2% em peso Isopropanol 9,8% em peso Hexametildissiloxano 80% em peso

Nas formulações anteriormente mencionadas A a D foi utilizada uma solução de 75% em peso de fosfatidilcolina em 25% em peso de etanol na qualidade de fosfolipido.

As formulações A a D anteriormente descritas servem para a aplicação tópica e epicutânea local, especialmente na área de controlo da dor (dores de cabeça, dores musculares, reumatismo) e para a diluição de sangue. Estas formulações eram mesmo estáveis 19 depois de uma armazenagem por um período superior a três meses a uma temperatura de armazenagem de 40 °C.

Exemplo de execução 3

Uma composição pulverizável e capaz de formar gel para tratamento de lesões de desporto e lesões em acidentes, reumatismo de tecidos moles, dor no aparelho motor envolvendo articulações, músculos e/ou tendões causados por diferentes acidentes, sobrecargas e/ou outras doenças, foi preparada a partir dos seguintes ingredientes: S-(+)-Flurbiprofeno 0,35% em peso

Hexametildissiloxano 60,95% em peso

Fosfolípido 38,7% em peso

Exemplo de execução 4 Uma composição para enchimento em cápsulas duras de gelatina para tratamento sistémico da chamada dor banal (dores de cabeça, dor de articulação, dor menstrual), dor pós-operatória e dor causada por doenças do foro reumático, foi preparada a partir dos seguintes ingredientes: 20 S-(+)-Flurbiprofeno 0,35% em peso

Hexametildissiloxano 19,65% em peso

Fosfolípido 80% em peso A composição anteriormente mencionada foi colocada em cápsulas duras de gelatina dura (tamanho 1) com 450 μΐ de formulação anteriormente indicada.

Exemplo de execução 5

Uma composição para enchimento em cápsulas duras de gelatina para tratamento sistémico da chamada dor banal (dores de cabeça, dor de articulação, dor menstrual), dor pós-operatória e dor causada por doenças do foro reumático, foi preparada a partir dos seguintes ingredientes: Dexibuprofeno 9,1% em peso Hexametildissiloxano 21,2% em peso Fosfolipido 69,7% em peso A composição anteriormente mencionada foi colocada cápsulas duras de gelatina dura (tamanho 1) com 450 μΐ^ da formulação indicada. 21

Exemplo de execução 6

Uma composição para enchimento em cápsulas duras de gelatina para tratamento sistémico da chamada dor banal (dores de cabeça, dor de articulação, dor menstrual), dor pós-operatória e dor causada por doenças do foro reumático, foi preparada a partir dos seguintes ingredientes:

Dexibuprofeno 15% em peso

Hexametildissiloxano 35% em peso

Fosfolipido 50% em peso A composição acima mencionada foi colocada em cápsulas duras de gelatina dura (tamanho 1) com 450 μι da formulação indicada. 0 fosfolipido utilizado nos exemplos 4 a 6 continha 76 + 3% em peso fosfatidilcolina, 3 + 3% em peso de lisofosfatidilcolina, até 8% em peso de ácido fosfatidico, até 4% em peso de fosfatidiletanolamina e um máximo de 9% em peso de outros ingredientes fosfolipidicos e não-fosfolipidicos, como em particular óleos, gorduras e/ou triglicéridos. 22

Exemplo de execução 7

Uma composição líquida para tratamento de eczemas, como, em particular, eczemas endogéneos, tóxico-degenerativos e seborreicos, eczemas de contacto alérgico, eczemas de congestão, doenças inflamatórias e alérgicas da pele, psoríase, queimadura solar, alopecia areata, foi preparada a partir dos seguintes ingredientes:

Hidrocortisona pura 0,1% em peso

Hexametildissiloxano 27,5% em peso

Propanol-2, pureza extra 5% em peso

Fosfolípido 10,4% em peso

Emulsionante 10 2% em peso (Produto comercial da firma Dow Corning) Água de pureza extra 45% em peso

Tampão fosfato-2 10% em peso pH 4,8, 10 vezes A composição aquosa anteriormente indicada é aplicada ou pulverizada topicamente, de forma epicutânea duas a três vezes ao dia com uma ou duas pulverizações (0,2 mL cada) sobre 100 cm2 da área de pele afectada. 23

Exemplo de execução 8

Uma composição líquida para tratamento de eczemas, como, em particular, eczemas endogéneos, toxico-degenerativos e seborreícos, eczemas de contacto alérgico, eczemas de congestão, doenças inflamatórias e de alérgicas da pele, psoríase, queimadura solar, alopecia areata, foi preparada a partir dos seguintes ingredientes:

Hidrocortisona pura 0,1% em peso

Hexametidissiloxano 65,4% em peso

Propanol-2 , pureza extra 5% em peso

Fosfolípido 8% em peso

Silmogen carrier 21,3% em peso (Produto comercial da firma Dow Corning) Óleo de hortelã-pimenta 0,15% em peso

Ao ser aplicada à pele, a composição anidra pulverizável anteriormente mencionada desenvolveu espontaneamente liposomas com uma dimensão média de partícula na ordem dos 194 nm. 24

Exemplo de execução 9

Uma composição líquida para tratamento de eczemas, como, em particular, eczemas endogéneos toxico-degenerativa e seborreícos, eczemas de contacto alérgico, eczemas de congestão, doenças inflamatórias e alérgicas da pele, psoríase, queimadura solar, alopecia areata, foi preparada a partir dos seguintes ingredientes:

Hidrocortisona pura 0,1% em peso

Hexametidissiloxano 86,7% em peso

Propanol-2 , pureza extra 5% em peso

Fosfolípido 8% em peso Óleo de hortelã-pimenta 0,2% em peso

Ao ser aplicada à pele, a composição anidra pulverizável anteriormente mencionada desenvolveu espontaneamente liposomas com uma dimensão média de partícula na ordem dos 205 nm.

Exemplo de execução 10

Uma composição líquida pulverizável para tratamento de dermatomicoses causadas por dermatófitos, leveduras (por exemplo, espécies de Candida), bolore e outros fungos, envolvendo manifestações inflamatórias e eczematosas, e/ou prurido, foi preparada a partir dos seguintes ingredientes: 25

Clotrimazole 0,8% em peso

Propanol-2 11,2% em peso 77,8% em peso

Hexametidilssiloxano

Fosfolípido 10% em peso 0,2% em peso Óleo de hortelã-pimenta

Ao ser aplicada à pele a composição anidra pulverizável anteriormente mencionada desenvolveu espontaneamente liposomas com uma dimensão média de partícula na ordem dos 170 nm.

Exemplo de execução 11

Uma composição líquida pulverizável para tratamento de lesões de desporto ou acidentes, reumatismo de tecidos moles, dor envolvendo o sistema motor nas articulações, músculos e/ou tendões causados por diferentes acidentes, sobrecarga ou outras doenças, foi preparada a partir dos seguintes ingredientes:

Dexibuprofeno 8,3% em peso

Propanol-2 9% em peso

Hexametidilssiloxano 70,2% em peso

Fosfolípido 12,3% em peso Óleo de hortelã-pimenta 0,2% em peso 26

Ao ser aplicada à pele, a composição anidra pulverizável anteriormente mencionada desenvolveu espontaneamente liposomas com uma dimensão média de partícula na ordem dos 105 nm.

Exemplo de execução 12

Uma composição líquida pulverizável para tratamento de lesões de desporto ou de acidentes, reumatismo de tecidos moles, dor envolvendo o sistema motor nas articulações, músculos e/ou tendões causados por diferentes acidentes, sobrecarga ou outras doenças, foi preparada a partir dos seguintes ingredientes:

Ibuprofeno 8,3% em peso

Propanol-2 9% em peso

Hexametidilssiloxano 70,2% em peso

Fosfolípido 12,3% em peso Óleo de hortelã-pimenta 0,2% em peso

Ao ser aplicada à pele, a composição anidra pulverizável anteriormente mencionada desenvolveu espontaneamente liposomas com uma dimensão média de partícula na ordem dos 135 nm. 27

Exemplo de execução 13

Uma composição líquida pulverizável para tratamento de eczema endogéneo (dermatite atópica, neurodermite) eczema desidrótico degenerativo vulgar, eczema de contacto, neurodermite, foi preparada a partir dos seguintes ingredientes:

Prednisolona 0,1% em peso

Propanol-2 5% em peso

Hexametidilssiloxano 86,7% em peso

Fosfolípido 8% em peso Óleo de hortelã-pimenta 0,2% em peso

Ao ser aplicada à pele, a composição anidra pulverizável anteriormente mencionada desenvolveu espontaneamente liposomas com uma dimensão média de partícula na ordem dos 400 nm.

Exemplo de execução 14

Uma composição líquida pulverizável para tratamento de eczemas agudos e crónicos, eczemas atópicos (neurodermite), psoríase, queimaduras de primeiro grau, foi preparada a partir dos seguintes ingredientes: 28

Prednicabato 0,1% em peso 5% em peso 86,7% em peso 8% em peso 0,2% em peso

Propanol-2

Hexametidilssiloxano

Fosfolípido Óleo de hortelã-pimenta

Ao ser aplicada à pele, a composição anidra pulverizável anteriormente mencionada desenvolveu espontaneamente liposomas com uma dimensão média de partícula na ordem dos 295 nm.

Exemplo de execução 15

Uma composição líquida pulverizável para tratamento de lesões de desporto, ou acidentes, reumatismo dos tecidos moles, dor envolvendo o sistema motor nas articulações, músculos e/ou tendões causados por diferentes acidentes, sobrecarga ou outras doenças, foi preparada a partir dos seguintes ingredientes:

Diclofenac 5% em peso

Propanol-2 9% em peso

Hexametidilssiloxano 72,5% em peso

Fosfolípido 13,3% em peso Óleo hortelã-pimenta 0,2% em peso 29

Ao ser aplicada à pele, a composição anidra pulverizável anteriormente mencionada desenvolveu espontaneamente liposomas com uma dimensão média de partícula na ordem de 50 a 400 nm.

Exemplo de execução 16

Uma composição líquida pulverizável para tratamento de doenças causadas por fungos, foi preparada a partir dos seguintes ingredientes:

Clotrimazole 1% em peso

Propanol-2 11% em peso

Hexametidilssiloxano 79,8% em peso

Fosfolípido 8% em peso Óleo de hortelã-pimenta 0,2% em peso

Ao ser aplicada à pele, a composição anidra pulverizável anteriormente mencionada desenvolveu espontaneamente liposomas com uma dimensão média de partícula na ordem dos 230 nm. A estabilidade à armazenagem da composição de acordo com o exemplo de execução 16 foi medida. Depois de uma armazenagem extrema de seis meses a 40 °C o teor de clotrimazole na composição assim armazenada foi de 99,9%, relativamente à concentração inicial utilizada, de modo que só 0,1% do ingrediente activo inicialmente utilizado se transformou em carbinol. 30 0 fosfolípido usado nos exemplos 1 a 3 bem como 7 a 12 continha 25% em peso de etanol e 75% em peso de fosfolípido que continha 76 + 3% em peso de fosfatidilcolina, 3 + 3% em peso de lisofosfatidilcolina, até 8% em peso ácido fosfatídico, até 4% em peso de fosfatidiletanolamina e um máximo de 9% em peso de outros ingredientes fosfolipídicos e não-fosfolipídicos, como em particular, óleos, gorduras e/ou triglicéridos. 0 fosfolípido usado nos exemplos 13 e 14 continha 15% em peso de isopropanol e 85% em peso de fosfolípido que continha 76 _+ 3% em peso de f osf atidilcolina, 3 + 3% em peso de lisofosfatidilcolina, até 8% em peso de ácido fosfatídico, até 4% em peso de f osf atidiletanolamina e um máximo de 9% em peso de outros ingredientes fosfolipidicos e não-fosfolipicos, como em particular, óleos, gorduras e/ou triglicéridos. 0 fosfolípido usado nos exemplos 15 e 16 continha 10% em peso de etanol e 90% em peso de fosfolípido que continha 45 + 5% em peso de fosfatidilcolina, 15 + 3% em peso de fosfatidiletanolamina, 25 + 4 em peso de ácido fosfatidilinositol e um máximo de 15% em peso de outros ingredientes fosfolipidicos e não-fosfolipídicos, como em particular, óleos, gorduras e/ou triglicéridos. 0 procedimento seguido para preparar as composições descritas no exemplo 10 foi o mesmo do descrito no exemplo de execução 1.

Para preparar as composições descritas nos exemplos de execução 2 a 9 e 11 a 16, o respectivo ingrediente activo foi dissolvido numa fase que se continha o fosfolípido, previamente colocado e opcionalmente, os agentes auxiliares adicionais 31 (álcool, bem como emulsionante, aromas, etc.), sob agitação à temperatura ambiente. Depois de se ter preparado uma solução completa e transparente, efectuou-se a adição do siloxano, sob agitação à temperatura ambiente.

Para preparar as composições descritas nos exemplos de execução 1 e 10, o respectivo ingrediente activo foi previamente colocado e dissolvido numa fase que continha o fosfolípido, opcionalmente, os agentes auxiliares adicionais (álcool, emulsionante, aromas, etc.) e entre 10% em peso e 40% em peso da respectiva quantidade total do siloxano utilizado sob agitação à temperatura ambiente. Depois de se ter preparado uma solução completa e transparente, efectuou-se a adição do siloxano remanescente, sob agitação à temperatura ambiente.

Lisboa, 10 de Dezembro de 2007 32

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica e/ou cosmética adequada para aplicação em seres humanos, animais ou plantas com, pelo menos, um ingrediente activo farmacêutico e/ou cosmético, pelo menos um fosfolípido e com, pelo menos, um composto organossilicico à base de um diorgnosiloxano, caracterizada por a composição conter hexametildissiloxano como composto organossilicico.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a composição conter como fosfolípido um fosfolipido isolado de matérias-primas naturais.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por a composição apresentar como fosfolípido, pelo menos, um fosfolípido rico em fosfatidilcolina, e, de um modo preferido, conter um fosfolípido com mais de 70% em peso de fosfatidilcolina.
4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o fosfolípido conter, pelo menos, 80% em peso e, de um modo preferido, mais de 90% em peso de fosfatidilcolina.
5. Composição de acordo com uma das anteriores reivindicações, caracterizada por o fosfolípido ser um fosfolípido hidrogenado, de um modo preferido, uma fosfatidilcolina hidrogenada. 1
6. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por a composição apresentar o hexametildissiloxano numa concentração entre 5% em peso e 96% em peso, relativamente ao peso total da composição e o, no mínimo único, fosfolípido numa concentração entre 2% em peso e 30% em peso relativamente ao peso total da composição.
7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por a composição conter entre 20% em peso e 85% em peso do hexametildissiloxano e entre 5% em peso e 20% em peso do, pelo menos, um fosfolípido.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a composição apresentar entre 0% em peso e 5% em peso de água, e por o hexametildissiloxano contido na composição e o fosfolípido serem misturados juntos de modo que a composição forma liposomas e/ou micelas espontaneamente ao entrar em contacto com água.
9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por os liposomas ou micelas formados espontaneamente pela adição de água apresentarem uma dimensão média da partícula entre 50 nm e 4000 nm, em particular entre 250 nm e 1500 nm.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por além do hexametildissiloxano e o, no mínimo único, fosfolípido, a composição também conter água, álcool, antioxidantes, emulsionantes 2 nãofosfolipídicos, ingredientes activos farmacêuticos, ingredientes activos cosméticos e/ou outras substâncias auxiliares.
11. Composição de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por a concentração do, no minimo único, ingrediente activo farmacêutico e/ou do, no minimo único, ingrediente activo cosmético na composição variar entre 0,001% em peso e 30% em peso, em particular entre 0,1% em peso e 15% em peso relativamente à composição pronta.
12. Composição de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a composição também conter, pelo menos, um álcool, em que a concentração do, no minimo único, álcool é no máximo de 14% em peso e, de um modo preferido, varia entre 0,1% em peso e 8,5% em peso, respectivamente, relativamente à composição pronta.
13. Composição de acordo com uma das anteriores reivindicações, caracterizada por a composição para aplicação em seres humanos ou animais apresentar, pelo menos, um ingrediente activo cosmético e/ou farmacêutico, que é escolhido entre o grupo constituído por anestesiantes locais, antialérgicos, agentes dermatológicos, ingredientes activos no combate a infecções por gripe e constipações, ingredientes activos para tratamento de neuropatias, ingredientes activos para tratamento de doenças circulatórias, agentes quimioterapêuticos, quinina, antimicóticos, antibióticos, talidomida, analgésicos, antireumáticos não-esteróides, leucotrienos, inibidores de leucotrienos, antiandrogeneios, corticóides, antagonistas de receptor de ópio, inibidores 3 de coagulação sanguínea, inibidores de agregação de plaquetas, antagonistas histamínicos, peptídeos e proteínas com actividade reguladora enzimática, ácidos nucleicos e oligopeptídeos, antidiabéticos, prostaglandinas, inibidores da síntese de prostaglandinas, substâncias com actividade antiviral ou virustática, substâncias com actividade antimicrobiana, ingredientes activos contra piões, imunossupressores, hormonas, ingredientes activos para tratamento de feridas e em particular feridas crónicas, vitaminas, extractos de plantas ou extractos de excertos de plantas, psicofármacos, ingredientes activos para influenciar o sono, analépticos, anestéticos gerais, relaxantes musculares, antiepilépticos, medicamentos contra a doença de Parkinson, antieméticos, substâncias que actuam sobre os gânglios, substâncias que actuam sobre o sistema nervoso simpático, substâncias que actuam sobre o sistema nervoso parassimpático, antagonistas de cálcio, agentes cardiovasculares, anti-asmáticos, antitússicos, expectorantes, substâncias que actuam sobre o sistema hepático, diuréticos, coleréticos, desinfectantes, oligoelementos, anti-infecciosos, citostáticos, antimetabolitos, antagonistas de hormonas e/ou imunomoduladores.
14. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada por a composição para aplicação em plantas apresentar como ingrediente activo um fungicida, um insecticida, um herbicida e/ou um fertilizante absorvível através de partes de folhas e/ou partes de plantas acima do solo. 4
15. Composição de acordo uma das anteriores reivindicações, caracterizada por a composição apresentar uma viscosidade liquida a pastosa para aplicação local, em que a viscosidade da composição varia, de um modo preferido, entre 0,4 mm2s_1 e 10000 mm2s_1, em particular entre 0,6 mm2s_1 e 1500 mm2s_1.
16. Composição de acordo com a reivindicação 15, caracterizada por a composição apresentar o hexametildissiloxano e o, no minimo único, fosfolipido numa proporção em peso determinada de tal modo que, após aplicação da composição na pele humana ou animal numa concentração entre 0,05 g e 0,3 g, respectivamente por 100 cm2 de pele, não ficam residuos visiveis da composição na pele dentro de um periodo de 1 segundo a 60 segundos, de um modo preferido, dentro de um período de 3 segundos a 20 segundos.
17. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a composição apresentar, pelo menos, uma vitamina como ingrediente activo farmacêutico e/ou cosmético.
18. Composição de acordo com a reivindicação 17, caracterizada por a vitamina ser uma vitamina C, vitamina E, vitamina A e/ou provitamina A.
19. Composição de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a composição possuir numa forma de administração que permite uma toma da composição como cápsula, supositório, emplastro, spray, nebulizado, gel, pó e/ou creme. 5
20. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por ser preparada para aplicação tópica de ingredientes activos farmacêuticos e/ou cosméticos para aplicação bucal destes ingredientes activos e/ou para aplicação oral destes ingredientes activos. Lisboa, 10 de Dezembro de 2007 6