PT2504012E

PT2504012E - Uso de um óleo gel contendo triterpeno para a cicatrização de feridas

Info

Publication number: PT2504012E
Application number: PT107842999T
Authority: PT
Inventors: Scheffler Armin
Original assignee: Birken Ag
Priority date: 2009-11-24
Filing date: 2010-11-24
Publication date: 2016-06-17
Also published as: RS55089B1; CN102665723B; HRP20160727T1; BR112012012499B8; WO2011064271A4; CA2781229A1; PL2504012T3; JP2016185996A; WO2011064271A3; JP6017959B2; KR20150029031A; IL220008A0; DK2504012T3; MX339924B; US20120231054A1; KR101822589B1; MX2012005769A; ZA201203784B; US20180296508A1; ES2576832T3

Description

DESCRIÇÃO

"USO DE UM ÓLEO GEL CONTENDO TRITERPENO PARA A CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS" A presente invenção relaciona-se com a utilização de um óleo gel contendo triterpeno.

Os géis são sistemas finamente dispersos compostos por um liguido e uma fase sólida, em gue a fase sólida forma uma contextura tridimensional continua e as duas fases penetram totalmente. É feita uma distinção essencialmente entre géis hidrofilicos e géis hidrofóbicos. Estes últimos também são chamados de óleos gel. Os óleos gel têm como base um liquido não polar, por exemplo, um óleo, uma cera ou uma parafina, a qual é acompanhada por um agente de gelificação para alcançar as propriedades fisicas desejadas.

Tal tipo de óleos gel pode servir, dependendo da composição, para uma variedade de fins.

Particularmente no campo farmacêutico, os óleos gel são usados para aplicações tópicas. Nestes óleos gel farmacêuticos um agente de gelificação está presente para além das substâncias farmaceuticamente ativas no gel. Um agente de gelificação normalmente utilizado para os óleos gel farmacêuticos é o dióxido de silicio de alta dispersão, disponível sob a designação comercial Aerosil®. Os óleos gel têm uma pronunciada tixotropia, ou seja, liquefazem-se quando submetidos a ação mecânica e, em seguida solidificam novamente. Outros géis, por exemplo, géis com pectina como um agente de gelificação, reticulam sob a ação de um ácido, outros gelificam em função da temperatura, tal como a gelatina.

No documento DE 10 2004 030 044 AI é descrita a utilização de um triterpeno altamente disperso como agente de formação de óleo gel e um óleo gel com um triterpeno altamente disperso descrito como agente de formação de óleo gel.

Substâncias conhecidas para a cicatrização de feridas, ou seja, para a cicatrização de feridas da pele em seres humanos e mamíferos, são, por exemplo, o dexpantenol ou extratos de camomila. A fim de processar essas substâncias em medicamentos aplicáveis, no entanto, são necessários adjuvantes, tais como agentes emulsionantes, conservantes ou solventes. No entanto, estes adjuvantes podem atuar como perturbadores da cicatrização de feridas e também podem, em alguns pacientes conduzir a reações alérgicas. O documento WO 2005/123037 AI descreve um óleo gel contendo triterpeno, que apresenta um pó contendo triterpeno como agente de formação de óleo gel. Este óleo gel é adequado para o tratamento de doenças de pele, tais como as queratoses actínicas.

Marquart F-X et al. "Stimulation of Collagen Synthesis in Fibroblast Cultures by a Triterpene Extracted From Cantella Asiatica" Connective Tissue Research: An Internat. Journal, Nova Iorque, NY; Informa Healthcare, US, vol. 24, 1 janeiro 1990 (1990-01-01), páginas 107-120, ISSN: 0300-8207, descreve a utilização de um extrato proveniente da Cantella Asiatica para a estimulação da cicatrização de feridas. 0 documento WO 2009/090394 A2 descreve a utilização de um extrato obtido a partir de Capsicum para a utilização no tratamento de várias doenças da pele, tais como eczema ou Epidermólise bolhosa. O objeto da presente invenção é proporcionar uma preparação eficaz e fácil de produzir para a cicatrização de feridas da pele, especialmente para a cicatrização de feridas crónicas, que seja também bem tolerada sob pontos de vista alérgicos.

Este objetivo é atingido por uma utilização de acordo com a reivindicação 1. Melhoramentos e desenvolvimentos são objeto das reivindicações dependentes.

De acordo com a invenção, um óleo gel é utilizado para a cicatrização de feridas da pele, o qual contém um liquido não polar e, pelo menos, um pó contendo triterpeno como agente de formação de óleo gel, ou um tal óleo gel é utilizado para a preparação de um medicamento para a cicatrização de feridas.

Tal Óleo gel é basicamente adequado para a cicatrização de todo o tipo de feridas, tais como a cicatrização de feridas causadas por fatores externos, tais como acidentes, e também para a cicatrização de feridas, especialmente de feridas crónicas provocadas por doenças da pele. Uma tal doença de pele é, por exemplo, a doença de pele genética Epidermólise bolhosa (EB) . Em pessoas que sofrem desta doença, a ligação mecânica entre as diferentes camadas da pele não é suficientemente formada, de modo que podem surgir bolhas e feridas aos mínimos esforços mecânicos.

Os triterpenos, tais como a betulina, lupeol, ácido betulinico, ácido oleanólico e compostos semelhantes são matérias-primas renováveis, que são encontradas na casca de bétula em concentrações relativamente altas, mas também em outras plantas ou partes de plantas, tais como em folhas de alecrim, visco ou casca de maçã. A betulina, o ácido betulinico, o lupeol, e o ácido oleanólico são triterpenos pentaciclicos, dos quais os três primeiros mencionados apresentam uma estrutura de Lupano e dos quais o ácido oleanólico apresenta uma estrutura de oleaneno. 0 traço caracteristico do grupo Lupano é um anel com cinco átomos de carbono no sistema pentaciclico que tem um grupo oí-isopentenilo na posição C-19.

Como agente de formação de óleo gel é adequado qualquer triterpeno ou qualquer composição de triterpeno que esteja na forma de pó e que seja suficientemente finamente pulverizado para atuar como agente de formação de óleo gel. Uma composição de triterpeno compreende dois ou mais triterpenos diferentes. Num exemplo, de preferência, o tamanho médio de partículas de pelo menos um triterpeno no agente de formação de óleo gel situa-se entre 20 nm e 50 ym, mais preferivelmente a menos de 10 ym.

De forma vantajosa, também está presente uma distribuição de tamanho de partículas homogénea, pelo que é entendido seguidamente, que uma porção de aglomerados secundários no pó contendo triterpeno altamente disperso é inferior a 20% em peso. O agente de formação de óleo gel presente na forma de um pó contendo triterpeno micronizado pode, para além dos triterpenos, tais como a betulina, ácido betulinico, lupeol ou alobetulina, também compreender uma porção de outras substâncias, por exemplo, as substâncias que também estão presentes de forma natural numa dada porção em constituintes de plantas contendo triterpeno, tais como a casca de bétula, a partir da qual os triterpenos podem ser extraídos. A porção de triterpeno no agente de formação de óleo gel de acordo com a invenção é de preferência superior a 80% em peso, particularmente de preferência mais de 90% em peso com base no peso do agente de formação de óleo gel. De um modo vantajoso, a porção de betulina, em relação à porção de triterpeno, é neste caso superior a 60% em peso, e especialmente superior a 80% em peso. O pelo menos um triterpeno utilizado como agente de formação de óleo gel pode por meio de processo de extração não continuo convencional (processo descontinuo) ou por meio processos contínuos, ser extraído de plantas ou componentes de plantas, tais como, a casca de bétula, alecrim, visco ou casca de maçã, de forma que não haverá mais explicações a este respeito. Processos contínuos para a obtenção de triterpenos a partir de componentes de plantas, em particular de betulina a partir da casca de bétula, são descritos, por exemplo, nos documento WO 2001/72315 AI ou WO 2004/016336 AI.

Se o pó contendo, pelo menos, um triterpeno, após a extração, não estiver presente com a dispersibilidade necessária para as características de gelificação, o tamanho médio de partículas e a distribuição de tamanho de partículas homogénea, o pó pode ser submetido a vários processos para chegar ao tamanho de partícula desejado, homogeneidade e dispersibilidade. São conhecidos vários métodos: quando o tamanho das partículas no pó for demasiado elevado, são adequados processos de impacto ou de gravitação para reduzir a partícula. Além disso, existe a possibilidade de o pó ser dissolvido num solvente adequado, por exemplo, tetra-hidrofurano (THF), e, subsequentemente, cristalizar novamente. Esta cristalização pode ter lugar, por exemplo, por secagem por pulverização ou o arrefecimento de um solvente saturado. 0 tamanho de partículas pode ser ajustado através de condições de cristalização. As condições de cristalização, numa secagem por pulverização, dependem, por exemplo, do diâmetro de um bocal através do qual a mistura de triterpeno-solvente é pulverizada, e da temperatura e pressão na câmara na qual a mistura é pulverizada. Na cristalização por arrefecimento de uma solução saturada, as condições de cristalização dependem de gradientes de temperatura temporais durante o arrefecimento e da concentração de triterpeno na solução. Finalmente, também é possível classificar um pó existente para se obter um pó com uma distribuição de tamanho desej ada. A porção do líquido não polar no óleo gel está, de preferência, entre 88% em peso e 94% em peso, e a porção de pó contendo triterpeno está, de preferência, entre 6% em peso e 12% em peso.

Como líquido não polar para o óleo gel são adequados quaisquer líquidos não polares, tal como por exemplo, os óleos vegetal, animal ou sintéticos, ceras e parafinas. 0 líquido não polar é, por exemplo, um óleo vegetal, selecionado a partir de um dos seguintes: óleo de girassol, óleo de oliva, óleo de abacate, óleo de amêndoa. A vantagem desta preparação semissólida, sob a forma de um óleo gel reside na simplicidade da sua formulação, em que o triterpeno funciona simultaneamente como substância farmaceuticamente ativa de cicatrização de feridas e como um agente de gelificação de modo que pode abdicar de agentes de gelificação adicionais. 0 óleo gel é, portanto, particularmente adequado como um agente de cicatrização de feridas para peles propensas a alergias. É claro que, no entanto, há também a possibilidade da adição ao óleo gel, para além do triterpeno existente no agente de gelificação, de mais substâncias farmaceuticamente ativas numa concentração farmacologicamente ativa, como o dexpantenol ou extratos de camomila. 0 óleo gel com o liquido não polar e o pó contendo triterpeno como agente de formação de óleo gel representa uma base ideal para tais substâncias, uma vez que pode absorver substâncias lipofilicas. Assim, existe também a possibilidade de o liquido não polar incluir já uma substância farmaceuticamente ativa lipofílica, antes do óleo gel ser preparado por adição do pó contendo triterpeno.

Além disso, um extrato aquoso pode ser processado numa emulsão estável com o auxilio do óleo gel. A presente invenção é explicada a seguir com base em Exemplos, em particular, com referência às figuras em anexo. A Figura 1 ilustra a distribuição de tamanho de partículas de um exemplo de um agente de formação de óleo gel altamente disperso num óleo gel adequado para a cicatrização de uma ferida. A Figura 2 ilustra o progresso de cicatrização da ferida na cicatrização de feridas de acordo com o "modelo de ferida ex vivo de porcino" sob a influência de um óleo gel contendo triterpeno. A Figura 1 ilustra a distribuição de tamanho de partículas de um exemplo de um agente de formação de óleo gel altamente disperso num óleo gel adequado para a cicatrização de uma ferida. No exemplo, o tamanho de partícula está entre 0,5 ym e 40 ym, o valor máximo da distribuição de tamanho está entre 8 ym e 10 ym. De acordo com a análise por cromatografia gasosa, este pó contém 85% em peso de betulina, 5% em peso de ácido betulínico, 3% de ácido oleanólico, 0,7% em peso de lupeol e 6,3% em peso de outros derivados de triterpeno.

Usando este pó como um agente de gelificação, foi produzido um óleo gel por mistura do pó com 10% em peso, com base no peso total do óleo gel, com óleo de girassol. O resultado foi um gel semissólido estável com forte tixotropia distintiva (Óleo gel-S10). Este gel é referido daqui em diante como Óleo gel-S10, em que "S10" indica uma porção de 10% do pó contendo triterpeno no óleo gel. Além disso, substâncias para cicatrização de feridas não estão presentes no óleo gel-S10.

Um óleo gel com um pó altamente disperso contendo triterpeno como agente de formação de óleo gel é adequado como um agente cicatrizante de feridas para o tratamento de todas as feridas da pele do corpo humano. Essas feridas podem ser feridas causadas por acidentes, como por exemplo, cortes ou abrasões ou queimaduras. Tais feridas podem, no entanto, ser feridas que são necessárias para fins terapêuticos, especificamente, por exemplo, feridas após remoção de pele ou feridas após o tratamento a laser, tal como um tratamento a laser para remoção de tatuagens ou tumores de pele. Um óleo gel com um pó altamente disperso contendo triterpeno como agente de formação de óleo gel também é adequado como um agente de cicatrização de feridas para o tratamento de feridas provocadas por doenças da pele, tais como a epidermólise bolhosa. 1. Exemplo: 0 efeito de cicatrização de ferida de um óleo gel contendo triterpeno (óleo gel S10) foi testado com base no "modelo de ferida ex vivo de porcino", tal como o objeto do documento DE 103 17 400 B4. A derme e a parte superior da derme foram retiradas de amostras de pele da orelha de porcos com um diâmetro de 6 mm, neste caso, numa zona circular menor. Num primeiro grupo de 10 amostras, 10 yL de óleo gel foram colocados nas feridas assim causadas, uma vez durante 48 horas, e num segundo grupo de 6 amostras foram aplicados 10 pL de vaselina, que serviram como uma preparação de referência, e um terceiro grupo de 10 amostras permaneceu sem tratamento como grupo de controlo. Após 48 horas, as amostras de pele foram fixadas, e depois examinadas histologicamente. O estudo demonstrou, com base no progresso de re-epitelização, uma cicatrização de ferida melhorada nas amostras tratadas com óleo gel em comparação com as outras amostras. O processo de cicatrização da ferida é mostrado graficamente na Figura 2 sob a forma de um gráfico de barras. A barra da esquerda mostra o progresso de cicatrização da ferida para a vaselina, a barra da direita a amostra de controlo, e a barra do meio a do óleo gel. Como pode ser observado, o tratamento com óleo gel conduziu a um progresso de cicatrização de feridas mais rápido em comparação, tanto com um não tratamento, bem como com um tratamento com vaselina. 0 óleo gel também mostrou uma preservação igualmente boa da morfologia da extremidade da ferida tal como nas amostras não tratadas. 0 número de células proliferativas na epiderme em regeneração, sob a influência do óleo gel tinha uma tendência a ser menor, em comparação com a amostra não tratada, mas na extremidade da ferida, no entanto, era a mesma, enquanto que aqui a vaselina apresentava estatisticamente um número de células proliferativas significativamente menor. 2. Exemplo:

Paciente (f), 3 anos

Diagnóstico: Epidermólise bolhosa juncional não-Herlitz • Estado da ferida antes do tratamento: - Ferida crónica com coberta fibrinosa lisa, tórax direito

Sem tendência para cicatrizar há mais de quatro semanas - Tamanho: 13,63 cm2 • Terapia até à data:

Trocas diárias de curativos, cuidados da ferida com transferência de Mepitel e Mepilex; desinfeção regular da pele com Oktenisept. • Diagnósticos secundários:

Colonização por MRSA em 6 locais, sem mancha na zona tratada

Anemia por deficiência de ferro Distrofia alimentar Dor Crónica • Início do tratamento 15.07:

Aplicação diária de óleo gel-S10, penso adesivo com transferência de Mepilex

Tratamento concomitante: banhos antisséticos Medicação: ibuprofeno 3 vezes 80 mg, Tavigil (2x 5 mL) • Resultados na ferida em 17.07:

Tamanho: 9,58 cm2 (redução de área ferida em cerca de 30%)

Ferida lisa sem cobertura

Epitelização nas extremidades da ferida e formação de uma ponte epitelial 3. Exemplo:

Paciente (m), 4 anos

Diagnóstico: epidermólise bolhosa simples • Resultados iniciais: - Bolhas e crostas anelares com propagação Costas e ambos os flancos Persistente há 5 semanas

Prurido maciço • Terapia até à data: - Bepanten, Fucidin e Mepilex sem melhoria sustentada • Inicio da terapia em 12.12.2008: - Tratamento com solução de Octisept - Óleo gel-S10 2x por dia; cobertura da ferida com transferência de Mepilex; - Medicação: gotas de Fenistil; xarope Aerius;

Excipial U Lipolotio 2 x dia; 5% Thesit em Unguentum leniens, quando necessário durante o dia. • Resultados em 18.12.2008: - Menor número de bolhas e crostas - Alivio da coceira • Acompanhamento em 02.05.2009 sob continuação do tratamento com óleo gel:

Cicatrização e ausência de prurido 4. Exemplo:

Paciente (f), 12 anos

Diagnóstico: epidermólise bolhosa distrófica recessiva • Estado da ferida antes do tratamento: - Maléolo medial esquerdo: ferida lisa,

ligeiramente inflamada, dor (escala visual analógica 0 - 100: VAS 50), com exsudado (VAS 50); persistente desde 10.04.09 - Joelho direito ventral: ferida lisa, ligeiramente inflamada, um pouco dolorosa (VAS 15), com exsudado (VAS 40); persistente desde 13.04.09 • terapia até à data: - Urgotul; Mepilex Lite • tratamento a partir de 16.04.2009: - Ambas as feridas: Urgotul; Mepilex Lite, trocas diárias de curativos - Maléolo medial esquerdo, adicionalmente com óleo gel-S10 • Resultados na ferida em 22.05.2009: - Ambas as feridas curadas - Tornozelo esquerdo (óleo gel-S10): epitelizada (VAS 100); ligeiramente avermelhada (VAS 8), sem dor ou coceira (VAS 0) - Joelho direito (controlo): epitelizada com crosta residual (VAS 90) ; ligeiramente avermelhada (VAS 8), ligeiramente dolorosa (VAS 10) e com prurido (VAS 5) 5. Exemplo:

Paciente (m), 57 anos

Diagnóstico: epidermólise bolhosa distrófica inversa • Estado da ferida antes do tratamento em 18.11.2008: - Ferida lisa com cobertura fibrinosa Tamanho: 9,48cm2 - Escrotal à direita e à esquerda,

Sem cicatrização há mais de 3 meses • Terapia até à data: - Várias pomadas e cremes, nenhuma melhoria • Constatações secundárias: - Colonização da ferida por Staph, aureus, Proteus Diabetes mellitus, insulinodependente • Início da terapia em 18.11.2008: Óleo gel-S10: 2 x dia - Adesivo com transferência de Mepilex • Estado da ferida em 24.11.2008: - Ferida quase totalmente curada, lisa, com cobertura fibrinosa - Tamanho: 0,65cm2 • Acompanhamento: - Piorou após a descontinuação do óleo gel-S10 - Ensaio terapêutico com creme Mirfulan, sem melhoria significativa - Ensaio terapêutico com Creme Pur Imlan, com apenas ligeira melhoria - Após novo tratamento com óleo gel-S10, cura O tratamento da ferida com um óleo gel compreendendo um pó contendo triterpeno como agente de formação de óleo gel, resultou logo após alguns dias, num processo de cicatrização e numa redução da ferida e, assim, num alívio significativo. Com a continuação do tratamento, o óleo gel causou uma cicatrização completa da ferida, e em particular também a cicatrização de feridas crónicas, nas quais não tinha ocorrido anteriormente um processo de cicatrização espontâneo. O óleo gel promove a cicatrização de feridas, em particular, a re-epitelização, podendo então ser utilizado, em particular, na cicatrização de feridas durante a fase de re-epitelização.

Em adição ao epitélio externo mencionado nos exemplos, o óleo gel também é adequado para a cicatrização de feridas do epitélio interno (mucosas), tal como na região do nariz, estômago ou nos órgãos genitais. 0 óleo gel pode ser administrado com segurança por via oral. A composição de triterpeno explicada no contexto da Figura 1 (Composição I) é meramente ilustrativa de uma composição de triterpeno, que possui um efeito de cicatrização de feridas como componente ou como agente de formação de óleo gel. 0 efeito de cicatrização de feridas de um óleo gel contendo triterpeno não se limita, naturalmente, a um óleo gel com uma tal composição de triterpeno especial. A titulo de exemplo, três composições adicionais de triterpeno são dadas abaixo, através de cuja utilização os óleos gel foram preparados, cujo efeito de cicatrização de feridas foi verificado com base num "modelo de ferida ex-vivo de porcino". Seguidamente, indicam-se os principais componentes e respetivas proporções de % em peso para estas composições, que são referidas como as composições II-IV.

Composição II:

Composição III:

Composição IV:

Tal como mostrado em particular pelo exemplo da composição III, que tem um teor de betulina comparativamente baixo, não é necessária uma presença de betulina necessariamente elevada para uma boa cicatrização da ferida. A porção conjunta da betulina e lupeol nas composições I-IV é, respetivamente, superior a 80% em peso, particularmente superior a 85% em peso. A porção em que os triterpenos individuais estão presentes, depende particularmente das plantas ou partes de plantas de onde o pó contendo triterpeno é extraído. No entanto, uma boa cicatrização da ferida não depende da composição especifica do pó contendo triterpeno. Além disso, os óleos gel com qualquer triterpeno como óleo gel aparentam ter boas propriedades curativas.

Para além do óleo de girassol são, obviamente, adequadas quaisquer outras gorduras ou óleos para a preparação do óleo gel, que não sejam tóxicos para os humanos ou mamíferos ou que sejam clinicamente aplicáveis.

Lisboa, 9 de Junho de 2016

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Óleo gel para utilização na cicatrização de feridas, que contém um líquido não-polar e um pó contendo triterpeno como agente de formação de óleo gel, em que o pó contendo triterpeno apresenta betulina e lupeol e uma porção conjunta de betulina e lupeol no pó contendo triterpeno é superior a 80% em peso.
2. Óleo gel para utilização de acordo com a reivindicação 1 para utilização na cicatrização de feridas na fase de re-epitelização.
3. Óleo gel para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que apresenta: um líquido não polar tendo uma porção em peso entre 80% em peso e 99% em peso com base no peso total do gel, um pó contendo triterpeno como agente de formação de óleo gel com uma porção entre 1% em peso e 20% em peso com base no peso total do gel.
4. Óleo gel para utilização de acordo com a reivindicação 3, em que a porção do líquido não polar está entre 88% em peso, e 94% em peso, e a porção em peso do agente de formação de óleo gel está entre 6% em peso e 12% em peso.
5. Óleo gel para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o líquido não polar é um óleo vegetal, animal, mineral ou sintético.
6. Óleo gel para utilização de acordo com a reivindicação 5, em que o óleo é um óleo vegetal que é selecionado de entre um dos seguintes: óleo de girassol, óleo de oliva, óleo de abacate, óleo de amêndoa.
7. Óleo gel para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o pó contendo triterpeno apresenta uma porção de triterpeno de mais de 80% em peso.
8. Óleo gel para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o pó contendo triterpeno apresenta uma porção de triterpeno de mais de 90% em peso.
9. Óleo gel para utilização de acordo com a reivindicação 8, em que uma porção de betulina na porção de triterpeno é de mais de 50% em peso ou mais de 60% em peso.
10. Óleo gel para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que um tamanho médio de partículas do pó contendo triterpeno está entre 20 nm e 50μ.
11. Óleo gel para utilização de acordo com a reivindicação 10, em que um tamanho médio de partículas do pó contendo triterpeno é inferior a 10μ.
12. Óleo gel para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores para utilização na cicatrização de feridas em epidermólise bolhosa.
13. Óleo gel para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 para uso na cicatrização de feridas causadas pela remoção de pele.
14. Óleo gel para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 para uso na cicatrização de feridas causadas pelo tratamento a laser da pele.
15. Óleo gel para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que compreende ainda uma substância de cicatrização de feridas.
16. Óleo gel para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a porção conjunta de betulina e de lupeol no pó contendo triterpeno é superior a 85% em peso.
17. Óleo gel para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o pó contendo triterpeno apresenta ainda: ácido betulinico, ácido oleanólico, eritrodiol. Lisboa, 9 de Junho de 2016