EA023983B1

EA023983B1 - Применение содержащего тритерпены олеогеля для заживления ран

Info

Publication number: EA023983B1
Application number: EA201290381A
Authority: EA
Inventors: Армин Шеффлер
Original assignee: Биркен Аг
Priority date: 2009-11-24
Filing date: 2010-11-24
Publication date: 2016-08-31
Also published as: WO2011064271A3; US20180263937A1; JP6017959B2; CA2781229A1; US20120231054A1; EA201290381A1; IL220008A; JP2013511568A; BR112012012499A2; DE102009047092A1; DK2504012T3; WO2011064271A4; PL2504012T3; AU2010323158A1; MX339924B; CO6541607A2; BR112012012499B1; MX2012005769A; KR101822589B1; JP6263239B2

Abstract

Изобретение относится к применению олеогеля, который содержит неполярную жидкость и содержащий тритерпены порошок в качестве гелеобразователя для олеогеля, для заживления ран, причем содержащий тритерпены порошок включает бетулин и лупеол и совместное содержание бетулина и лупеола в порошке, содержащем тритерпены, составляет более 80 вес.%, причем неполярная жидкость представляет собой растительное, животное, минеральное или синтетическое масло и содержащий тритерпены порошок имеет содержание тритерпенов, при котором содержание бетулина относительно содержания тритерпенов составляет более 60 вес.%.

Description

Настоящее изобретение относится к применению содержащего тритерпены олеогеля.

Г ели представляют собой тонкодисперсные системы из жидкостной и твердой фаз, причем твердая фаза образует связанный трехмерный каркас, и обе фазы полностью проникают друг в друга. Различие проводят, по существу, между гидрофильными гелями и гидрофобными гелями. Последние обозначаются также как олеогели. Олеогели основываются на неполярной жидкости, например масле, воске или парафине, которые прибавляются к гелеобразователю для достижения желательных физических свойств.

В зависимости от состава, подобные олеогели могут служить для различных целей.

В особенности олеогели используются в фармацевтической области для вариантов местного применения. В этих фармацевтических олеогелях наряду с фармацевтическими действующими субстанциями в геле имеется гелеобразователь. Часто применяемым гелеобразователем для фармацевтических олеогелей является высокодисперсный диоксид кремния, который имеется в продаже на рынке под торговым наименованием Аетозй®. Олеогели обладают выраженными тиксотропными свойствами, т.е. они разжижаются при механическом воздействии и затем опять затвердевают. Другие гели, например гели с пектином в качестве гелеобразователя, подвергаются сшиванию при действии кислот, тогда как гелеобразование других зависит от температуры, например, таких как с желатином.

В патентном документе БЕ 102004030044 А1 описано применение высокодисперсного тритерпена в качестве гелеобразователя для олеогеля и олеогель с высокодисперсным тритерпеном в качестве гелеобразователя для олеогеля.

Известными субстанциями для заживления ран, т.е. для заживления кожных ран у людей и млекопитающих животных, являются, например, декспантенол или экстракты ромашки. Правда, для переработки этих субстанций в применимые лекарственные средства необходимы вспомогательные вещества, такие как эмульгаторы, растворители или консерванты. Однако эти вспомогательные вещества могут оказывать мешающее заживлению ран действие и, кроме того, могут вызывать у некоторых пациентов аллергические реакции.

Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы получить в распоряжение эффективный и простой в приготовлении препарат для заживления ран на коже, в частности для заживления хронических ран, который, сверх того, является хорошо переносимым по аллергическим соображениям.

Эта задача решена применением согласно п. 1 патентной формулы. Варианты исполнения и усовершенствования являются предметом зависимых пунктов формулы изобретения.

Согласно изобретению для заживления ран на коже применяется олеогель, который содержит неполярную жидкость и содержащий тритерпены порошок в качестве гелеобразователя для олеогеля, для заживления ран, причем содержащий тритерпены порошок включает бетулин и лупеол и совместное содержание бетулина и лупеола в порошке, содержащем тритерпены. составляет более 80 вес.%, причем неполярная жидкость представляет собой растительное, животное, минеральное или синтетическое масло и содержащий тритерпены порошок имеет содержание тритерпенов, при котором содержание бетулина относительно содержания тритерпенов составляет более 60 вес.%, и, соответственно, такой олеогель используется для получения лекарственного средства для заживления ран.

Такой олеогель в принципе пригоден для заживления всех типов ран, например, как для заживления ран, которые были вызваны внешними воздействиями, такими как несчастные случаи, и также для заживления ран, в частности хронических ран, которые обусловлены кожными заболеваниями. Таким кожным заболеванием является, например, генетически обусловленное заболевание кожи эпидермолиз буллезный (ЕрМетто1у818 Ьи11о8а (ЕВ)). У людей, которые страдают этим заболеванием, недостаточно развивается механическое связывание между различными слоями кожи, так что уже при незначительных механических нагрузках могут возникать пузыри и раны.

Тритерпены, например, такие как бетулин, лупеол, бетулиновая кислота, олеаноловая кислота и подобные соединения, представляют собой воспроизводимые сырьевые материалы, которые в сравнительно высокой концентрации содержатся в березовой коре, однако которые встречаются также в других растениях или компонентах растений, например, таких как листья розмарина, омела или яблочная кожура. Бетулин, бетулиновая кислота, лупеол и олеаноловая кислота представляют собой пентациклические тритерпеноиды, из которых три названных первыми имеют лупановый скелет, и среди них олеаноловая кислота имеет скелет олеанового типа. Характеристическим признаком лупановой группы является цикл с пятью атомами углерода внутри пентациклической системы, которая имеет α-изопентенильную группу в положении С-19.

В качестве гелеобразователя в олеогеле пригоден любой тритерпен и, соответственно, любая композиция из тритерпенов, которые присутствуют в порошкообразной форме и являются достаточно тонкодисперсными, чтобы действовать в качестве гелеобразователя для олеогеля. Композиция из тритерпенов включает два или более различных тритерпенов. Согласно одному примеру средний размер частиц по меньшей мере одного тритерпена в гелеобразователе для олеогеля предпочтительно составляет между 20 нм и 50 мкм, в особенности предпочтительно менее 10 мкм.

Кроме того, предпочтительно имеет место однородный гранулометрический состав, в отношении которого далее следует понимать, что содержание вторичных агломератов в высокодисперсном содер- 1 023983 жащем тритерпены порошке составляет менее 20 вес.%.

Гелеобразователь в олеогеле, присутствующий в форме тонко измельченного порошка, содержащего тритерпены, наряду с тритерпенами, например, такими как бетулин, бетулиновая кислота, лупеол или аллобетулин, может включать также долю других веществ, например, таких веществ, известная доля которых также естественным образом наличествует в содержащих тритерпены компонентах растений, например, таких как березовая кора, из которых тритерпены могут быть экстрагированы. Содержание тритерпенов в соответствующем изобретению гелеобразователе для олеогеля предпочтительно составляет более 80 вес.%, в особенности предпочтительно более 90 вес.%, в расчете на вес гелеобразователя в олеогеле. При этом содержание бетулина относительно содержания тритерпенов предпочтительно составляет более 60 вес.%, в частности более 80 вес.%.

По меньшей мере один тритерпен, используемый в качестве гелеобразователя в олеогеле, может быть экстрагирован с помощью общеупотребительного способа периодической экстракции (способ периодического действия), или с использованием традиционного непрерывного способа, из растений или компонентов растений, например, таких как березовая кора, розмарин, омела или яблочная кожура, так что от дополнительных вариантов исполнения этого можно отказаться. Непрерывные способы получения тритерпенов из компонентов растений, в частности бетулина из березовой коры, описаны, например, в патентных документах УО 2001/72315 А1 или УО 2004/016336 А1.

Если же после экстракции содержащий по меньшей мере один тритерпен порошок не имеет требуемых для гелеобразователя характеристик диспергируемости, среднего размера частиц и однородного гранулометрического состава, порошок может быть подвергнут обработке различными способами, чтобы достигнуть желательных размеров частиц, однородности и диспергируемости. Для этого известны различные способы: когда размер частиц в порошке слишком велик, пригодны ударные или гравитационные способы для измельчения частиц. Более того, существует возможность растворения порошка в подходящем растворителе, например, тетрагидрофуране (ТНР, ТГФ), и затем вновь кристаллизации. Эта кристаллизация может быть выполнена, например, с помощью распылительной сушки или охлаждения насыщенного раствора. При этом размер частиц можно регулировать подбором условий кристаллизации. Например, при распылительной сушке условия кристаллизации зависят от диаметра сопла, через которое распыляется смесь тритерпенов и растворителя, и от температуры и давления в камере, в которой распыляется смесь. При кристаллизации путем охлаждения насыщенного раствора условия кристаллизации зависят от градиентов температуры во времени в процессе охлаждения и от концентрации тритерпенов в растворе. Наконец, также есть возможность сортировки имеющегося порошка, чтобы получить порошок с желательным распределением по величине.

Содержание неполярной жидкости в олеогеле предпочтительно составляет между 88 и 94 вес.%, и содержание порошка, содержащего тритерпены, предпочтительно составляет между 6 и 12 вес.%.

В качестве неполярной жидкости для олеогеля пригодны любые неполярные жидкости, например, такие как растительные, животные и синтетические масла, воска и парафины. Неполярная жидкость представляет собой, например, растительное масло, которое выбрано из одного из следующего: подсолнечное масло, оливковое масло, масло авокадо, миндальное масло.

Преимущество этой полутвердой композиции в форме олеогеля состоит в простоте ее рецептуры, причем тритерпен одновременно действует как фармацевтическая активная субстанция для заживления ран и как гелеобразователь, так что можно отказаться от дополнительного гелеобразователя. Тем самым олеогель особенно пригоден в качестве препарата для заживления ран на подверженной аллергическим реакциям коже.

Однако, разумеется, существует возможность прибавления к олеогелю наряду с имеющимся в гелеобразователе тритерпеном дополнительных фармацевтических активных субстанций в фармакологически эффективной концентрации, таких как декспантенол или экстракты ромашки. Олеогель с неполярной жидкостью и содержащим тритерпены порошком в качестве гелеобразователя в олеогеле представляет собой идеальную основу для таких веществ, так как он может поглощать в себя липофильные субстанции. Так, существует также возможность добавления фармацевтической активной субстанции уже к неполярной жидкости еще до того, как будет приготовлен олеогель путем добавления содержащего тритерпены порошка.

Кроме того, водный экстракт с помощью олеогеля может быть переработан в стабильную эмульсию.

Далее настоящее изобретение разъясняется с помощью примеров, в частности, со ссылкой на сопроводительные фигуры.

Фиг. 1 наглядно показывает гранулометрический состав примера высокодисперсного гелеобразователя для олеогеля в одном олеогеле, пригодном для заживления ран.

Фиг. 2 наглядно показывает прогресс заживления ран при заживлении ран согласно свиной ех-νίνο модели раны при действии содержащего тритерпены олеогеля.

Фиг. 1 наглядно показывает гранулометрический состав примера высокодисперсного гелеобразователя для олеогеля в одном олеогеле, пригодном для заживления ран. В примере размер частиц варьирует между 0,5 и 40 мкм, причем максимум гранулометрического состава находится между 8 и 10 мкм. Со- 2 023983 гласно газохроматографическому анализу, этот порошок содержит 85 вес.% бетулина, 5 вес.% бетулиновой кислоты, 3 вес.% олеаноловой кислоты, 0,7 вес.% лупеола и 6,3 вес.% остальных тритерпеновых производных.

При применении этого порошка в качестве гелеобразователя был приготовлен олеогель, в котором порошок в количестве 10 вес.% относительно общего веса олеогеля был смешан с подсолнечным маслом. Результатом был стабильный полутвердый гель с сильно выраженной тиксотропией (Олеогель-510). Этот гель далее обозначается как Олеогель-510, причем 510 указывает на 10%-ное содержание в олеогеле содержащего тритерпены порошка. Дополнительные субстанции для заживления ран в Олеогеле510 не присутствуют.

Олеогель с высокодисперсным содержащим тритерпены порошком в качестве гелеобразователя в олеогеле пригоден в качестве средства для заживления ран для лечения любых кожных ран на теле человека. Такие раны могут представлять собой раны, которые вызваны несчастными случаями, например, такими как резаные раны или ссадины, или также ожоговые раны. Однако такие раны могут представлять собой также раны, которые целенаправленно необходимы для терапевтических целей, например, такие как раны после изъятия расщепленной кожи, или раны после лазерного лечения, например, такого как лазерная обработка для удаления татуировок или кожных наростов. Олеогель с высокодисперсным содержащим тритерпены порошком в качестве гелеобразователя для олеогеля пригоден также в качестве препарата для заживления ран при лечении ран, которые обусловлены кожными заболеваниями, например, такими как буллезный эпидермолиз.

Пример 1.

Заживляющее раны действие содержащего тритерпены олеогеля (Олеогеля-510) было испытано с использованием свиной ех-νίνο модели раны, которая представляет собой предмет изобретения в патентном документе ΌΕ 10317400 В4. Для этого из образцов кожи свиного уха с диаметром 6 мм в маленьком круговом участке были удалены эпидермис и верхняя часть дермы. В первой группе из 10 образцов в образовавшиеся тем самым раны были однократно внесены 10 мкл олеогеля на 48 ч, во второй группе из 6 образцов были нанесены 10 мкл вазелина, который служил в качестве сравнительного препарата, и третья группа из 10 образцов оставалась необработанной в качестве контрольной группы. Через 48 ч образцы кожи были зафиксированы, и затем был проведен гистологический анализ.

Исследование на основании развития реэпителиализации показало улучшенное заживление раны на обработанных олеогелем образцах, по сравнению с другими образцами. Развитие заживления раны графически представлено на фиг. 2 в форме столбиковой диаграммы. При этом левый столбец показывает развитие заживления раны для вазелина, правый столбец показывает результат в контрольной группе, и средний столбец показывает результат для олеогеля. Как очевидно, обработка олеогелем ведет к более быстрому развитию заживления раны сравнительно с ситуацией без обработки, как и для обработки вазелином.

Кроме того, олеогель показал столь же хорошее сохранение морфологии краев раны, как в необработанных образцах. Число пролиферативных клеток в регенерированном эпидермисе при воздействии олеогеля по сравнению с необработанными образцами проявляло тенденцию к сокращению, однако на краю раны было таким же, тогда как здесь вазелин имеет статистически значительно меньше пролиферативных клеток.

Пример 2.

Пациентка (женского пола), 3 года.

Состояние раны перед терапией:

плоская хроническая рана с фибринозными и некротическими массами, справа на грудной клетке; никакой тенденции к заживлению на протяжении более четырех недель; размер: 13,63 см²'

Предшествующая терапия:

ежедневная смена повязки, уход за раной с использованием перевязочных средств, таких как мепитель или мепилекс трансфер; регулярная дезинфекция кожи препаратом октенисепт.

Вторичные диагнозы:

колонизация метициллин-резистентным золотистым стафилококком (ΜΚ5Ά) в 6 локализациях, без мазка из обработанных;

железодефицитная анемия; алиментарная дистрофия; хронические боли.

Начало терапии 15 июля:

ежедневное применение Олеогеля-510, повязочный материал мепилекс трансфер на рану; сопровождающая терапия: антисептические ванны;

медикаментозное лечение: ибупрофен трижды по 80 мг, тавигил (2x5 мл).

Состояние раны 17 июля:

размер: 9,58 см² (около 30% сокращения площади раны); плоская рана без некротических масс;

- 3 023983 эпителизация на краях раны и формирование эпителиального мостика.

Пример 3.

Пациент (мужского пола), 4 года.

Диагноз: простой буллезный эпидермолиз.

Начальное состояние:

кольцеобразные расширяющиеся везикулы и струпья; на спине и обоих боках; возникшие с 5 недель; интенсивный зуд.

Предшествующая терапия:

бепантен, фуцидин и мепилекс без стойкого улучшения.

Начало терапии 12 декабря 2008 г.: обработка раствором октенисепта;

дважды в день Олеогель-§10; покрытие раны перевязкой из мепилекс трансфер; медикаментозное лечение: фенистил в каплях; эриус сироп; эксципиал и липолотио дважды в день;

5% тезит в кольд-креме Иидиейит 1ешеи8, по потребности в течение дня.

Состояние на 18 декабря 2008 г.: меньше везикул и струпьев; умеренный зуд.

Последующее наблюдение 02 мая 2009 г. с продолжением лечения олеогелем: заживление и отсутствие зуда.

Пример 4.

Пациентка (женского пола), 12 лет.

Диагноз: рецессивный дистрофический буллезный эпидермолиз.

Состояние раны перед терапией:

внутренняя сторона левой лодыжки: плоская, слегка воспаленная, болезненная (визуальная аналоговая шкала (УА§) 0-100: УА§ 50), экссудирующая (УА§ 50) рана; возникшая с 10 апреля 2009 г.;

правое колено с вентральной стороны: плоская, слегка воспаленная, слегка болезненная (УА§ 15), экссудирующая (УА§ 40) рана; возникшая с 13 апреля 2009 г.

Предшествующая терапия:

атравматические повязки Урготюль; Мепилекс Лайт.

Терапия с 16 апреля 2009 г.:

обе раны: Урготюль; Мепилекс Лайт, ежедневная смена повязок; внутренняя сторона левой лодыжки дополнительно с Олеогелем-§10.

Состояние раны 22 мая 2009 г.:

обе раны зажили;

левая лодыжка (Олеогель-§10): эпителизирована (УА§ 100), слегка гиперемирована (УА§ 8), не болезненная или не зудящая (УА§ 0);

правое колено (контроль): эпителизирована с остаточной корочкой (УА§ 90); слегка гиперемирована (УА§ 8), слегка болезненная (УА§ 10) и зудящая (УА§ 5).

Пример 5.

Пациент (мужского пола), 57 лет.

Диагноз: инверсный дистрофический буллезный эпидермолиз.

Состояние перед терапией на 18 ноября 2008 г.: плоские раны с фибринозными и некротическими массами; размер: 9,48 см²;

паховая область справа и слева;

никакого заживления на протяжении более 3 месяцев.

Предшествующая терапия:

различные мази и кремы, без улучшения.

Побочные показания:

колонизация раны стафилококком золотистым, протейными; сахарный диабет, инсулинозависимый.

Начало терапии 18 ноября 2008 г.:

Олеогель-§10: дважды в день;

повязочный материал мепилекс трансфер на рану.

Состояние раны 24 ноября 2008 г.:

почти полностью зажившая плоская рана с фибринозными и некротическими массами; размер: 0,65 см².

Последующее наблюдение:

ухудшение после прекращения применения Олеогеля-§10;

попытка терапии с кремом Мирфулан, без существенного улучшения;

- 4 023983 попытка терапии с кремом 1т1ап Сгете Риг, лишь незначительное улучшение; после возобновления терапии с Олеогелем-810, заживление.

Лечение ран олеогелем, который включает содержащий тритерпены порошок в качестве гелеобразователя для олеогеля, уже через несколько дней обеспечивает применимый процесс заживления и сокращение ран, и тем самым явное облегчение. При продолжительном лечении олеогель обеспечивает полное заживление хронических ран, в которых до тех пор не происходил никакой процесс самопроизвольного заживления. В частности, олеогель при заживлении ран способствует реэпителиализации, в частности, может также применяться при заживлении ран во время фазы реэпителиализации.

Кроме указанных в примерах наружных эпителиев, олеогель также пригоден для заживления ран на внутренних эпителиях (слизистых оболочках), например, таких как в носовой, желудочной области или области гениталий. Олеогель без сомнений может быть назначен для орального применения.

Тритерпеновая композиция, разъясняемая с привлечением фиг. 1 (композиция I), представляет только пример тритерпеновой композиции, которая придает заживляющее раны действие олеогелю, будучи в качестве составной части или, соответственно, как гелеобразователя в олеогеле. При этом заживляющее раны действие содержащего тритерпены олеогеля, разумеется, не ограничивается олеогелем с такой конкретной тритерпеновой композицией. В качестве примера ниже приведены три дополнительных тритерпеновых композиции, при применении которых были приготовлены олеогели, заживляющее раны действие которых было подтверждено с использованием свиной ех-νίνο модели раны. Ниже для этих композиций, которые обозначены как композиции ΙΙ-ΐν, приведены их основные компоненты и в каждом случае содержание в процентах вес.

Композиция II:

Бетулин:

Лупеол:

Бетулиновая кислота Эритродиол: Олеаноловая кислота

Композиция III:

Бетулин:

Лупеол:

Бетулиновая кислота: Эритродиол: Олеаноловая кислота:

Композиция IV:

Еетулин:

Лупеол:

86,85 вес.% 3,94 вес.% 3,52 вес.% 0,77 вес.% 0, 62 вес,%

78, 32	вес.%
7,18	вес.%
3,46	вес.%
0, 77	вес. %
0, 63	вес. %

60	, 50	вес.%
25	,43	вес.%
1,	68	вес.%
1,	47	вес.%
0,	48	вес.%

В частности, как показывает пример композиции III, которая имеет сравнительно меньшее содержание бетулина, для хорошего заживления ран не обязательно должно быть в наличии высокое содержание бетулина.

Общее содержание бетулина и лупеола в композициях Ην в каждом случае составляет свыше 80 вес.%, в частности более 85 вес.%. То, с каким содержанием присутствуют отдельные тритерпены, зависит, в частности, от того, из каких растений или компонентов растений был получен содержащий тритерпены порошок. Конечно, хорошее заживление ран зависит не от конкретного состава содержащего тритерпены порошка. Скорее всего представляется, что олеогели с любыми тритерпенами в качестве гелеобразователя в олеогеле обладают хорошими характеристиками заживления ран.

Разумеется, помимо подсолнечного масла для приготовления олеогелей пригодны любые прочие жиры или масла, которые для человека или для млекопитающих животных не являются токсичными и, соответственно, применимы для медицинских целей.

- 5 023983

Claims

1. Применение олеогеля, который содержит неполярную жидкость и содержащий тритерпены порошок в качестве гелеобразователя для олеогеля, для заживления ран, причем содержащий тритерпены порошок включает бетулин и лупеол и совместное содержание бетулина и лупеола в порошке, содержащем тритерпены, составляет более 80 вес.%, причем неполярная жидкость представляет собой растительное, животное, минеральное или синтетическое масло и содержащий тритерпены порошок имеет содержание тритерпенов, при котором содержание бетулина относительно содержания тритерпенов составляет более 60 вес.%.

2. Применение по п. 1 при заживлении ран в фазе реэпителиализации.

3. Применение по п.1 или 2, причем олеогель включает неполярную жидкость в количестве между 80 и 99 вес.% в расчете на общий вес геля; содержащий тритерпены порошок в качестве гелеобразователя в олеогеле в количестве между 1 и

20 вес.% в расчете на общий вес геля.

4. Применение по п.3, причем содержание неполярной жидкости составляет между 88 и 94 вес.%, и содержание гелеобразователя в олеогеле составляет между 6 и 12 вес.%.

5. Применение по одному из предшествующих пунктов, причем неполярная жидкость представляет собой растительное масло.

6. Применение по п.5, причем масло представляет собой растительное масло, которое выбрано из одного из следующих: подсолнечного масла, оливкового масла, масла авокадо, миндального масла.

7. Применение по одному из предшествующих пунктов, причем содержащий тритерпены порошок имеет содержание тритерпенов более 80 вес.%.

8. Применение по одному из предшествующих пунктов, причем содержащий тритерпены порошок имеет содержание тритерпенов более 90 вес.%.

9. Применение по одному из предшествующих пунктов, причем средний размер частиц содержащего тритерпены порошка составляет между 20 нм и 50 мкм.

10. Применение по п.9, причем средний размер частиц содержащего тритерпены порошка составляет менее 10 мкм.

11. Применение по одному из предшествующих пунктов, причем раны представляют собой раны при буллезном эпидермолизе.

12. Применение по пп.1-10, причем раны возникают вследствие изъятия расщепленной кожи.

13. Применение по пп.1-10, причем раны возникают вследствие лазерной обработки кожи.

14. Применение по одному из предшествующих пунктов, причем олеогель включает дополнительную субстанцию для заживления ран, выбранную из декспантенола или экстракта ромашки.

15. Применение по п.1, причем общее содержание бетулина и лупеола в содержащем тритерпены порошке составляет более 85 вес.%.

16. Применение по п.1, причем содержащий тритерпены порошок дополнительно включает бетулиновую кислоту, олеаноловую кислоту, эритродиол.