CZ20996U1 - Topický prípravek - Google Patents

Description

Úřad průmyslového vlastnictví v zápisném řízení nezjišťuje, zda předmět užitného vzoru splňuje podmínky způsobilosti k ochraně podle § 1 zák. Č. 478/1992 Sb.

CZ 20996 Ul

Topický přípravek

Oblast techniky

Technické řešení se týká topického přípravku, určeného zejména pro regeneraci poškozené pokožky a pro péči o pokožku,

Dosavadní stav techniky

Pro péči o pokožku a pro regeneraci poškozené pokožky se běžné používají topické kosmetické přípravky v podobě krémů, mastí, pleťových mlék a dalších kosmetických formulací. Poškození pokožky může být způsobeno např, poraněním, bodnutím hmyzu, kožní chorobou (např, lupénkou, ekzémem).

Topické kosmetické přípravky pro regeneraci kůže obsahují různé regenerační složky s hojivými, promašťujícími, antiseptickými a dezinfekčními účinky. Mezi tyto složky patří tea tree olej mající antiseptický a dezinfekční účinek, allantoin a heřmánek, které působí hojivě na drobná poranění a rány, olivový olej promašťující vysušenou pokožku a mnoho dalších.

Krémy obsahující tyto složky však ne vždy působí spolehlivě pro všechny stavy poškození kůže. Například pro léčbu lupénky se užívají speciální léčivé přípravky na zcela odlišné bázi.

Dosud bylo z přírodních zdrojů izolováno více než 30 000 terpenoidů, což zahrnuje 4 000 triterpenoidů odvozených od více než 40 skeletálních typů. Paleta biologických aktivit triterpenů (Dzubak P., Hajduch M., Vydra D., Hustova A., Kvasnica M., Biedermann D„ Markova L., Urban M,, Šarek J.: Nat. Prod. Rep. 23, 394-411 (2006)) je neuvěřitelně široká a zahrnuje např. antimikrobiální (fusidová a helvolová kys.), antifídantní (radermasinin), antimykotické (trianthenol), protivirové (deriváty kyseliny betulinové), protizánětlivé (deriváty boswellové kys,, platycodin D, betulin, lupeol) protinádorové účinky (betulinová, boswellová, pomolová kys.), dále antikariogenní (oleanolová, glycyrrhetová kyselina), antiangiogenní, antiulcerózní (glycyrrhetová. ursolová a oleanolová kyselina), protialergické (oleanolová kyselina), hepatoprotektivní (lupeol, ursolová, oleanolová k.), ionizující aktivity (24-hydroxytormentiková a boswell. kys.) a mnohé další. Ačkoli některé ze zmiňovaných biologických aktivit triterpenoidů jsou známy již dlouhou dobu, jejich využití je známo převážně v orientální neboli lidové medicíně (např. kůra brazilského stromu Ocotea suaveolens je v tradiční medicíně dlouhá léta používána pro úlevu bolesti, dále jako tonikum a pro léčbu astmatu), takže jejich farmaceutický potenciál je zatím využit jen z velmi malé části.

Betulin je přírodní pentacyklický triterpenický alkohol (lup-20(29)-en-3p,28-diol), který je hojně zastoupen v přírodě, zejména pak v kůře bříz (Betula sp.), odkud pochází také jeho název. Betulin byl jedním z prvních triterpenoidů, který se podařilo získat Lowitzovi roku 1788 sublimací z březové kůry jako čistou chemickou substanci (Simonsen J„ Ross řK C. J.: The Terpenes IV, Cambridge Univ. Press, London 1957), Následně byl získáván extrakcí svrchních vrstev březové kůry ethanolem. Trvalo však několik desetiletí, než byla jeho struktura přesně určena. V podstatě bílá barva březové kůry je způsobena právě přítomným betulinem, který tak uděluje březové kůře specifické vlastnosti. Např. březová kůra nikdy neshnije ani neplesniví, což je způsobeno právě protiplísňovými a antibakteriálními vlastnostmi betulinu. Velkou neznámou je, proč vlastně břízy syntetizují betulin a ukládají jej do kůry. Pravděpodobně se jedná o přirozený prostředek proti požeru a napadení mikroorganismy. Betulin a jeho deriváty však disponují dalšími zajímavými biologickými účinky, např. protizánčtlivými, protivirovými, anti-HIV, hepatoprotektivními a dalšími {Dzubak P., Hajduch M._f Vydra D., Hustova A., Kvasnica M, Biedermann D„ Markova L., Urban M., Šarek J.: Nat. Prod. Rep. 23, 394-411 (2006)).

Lupeol je přírodní pentacyklický triterpenický alkohol (lup-20(29)-en-3p-ol), který se vyskytuje v řadě léčivých rostlin nebo ovoci (např. jablka, mango), kromě toho také v přírodě doprovází betulin. Lupeol vykazuje jisté chemopreventivní, cytotoxické a protipožerové účinky, také vyka

-1 CZ 20996 U1 zuje přímé antioxidační působení a je potenciálním léčivem onemocnění vyvolaných volnými radikály. Mezi další aktivity patří antiangiogenní účinek (Dzubak P„ Hajduch M„ Vydra D., Hustova A., Kvasnica M., Biedermann D., Markova L., Urban M., Šarek J.: Nat. Prod. Rep. 23, 394-411 (2006)).

Lupanové triterpenoidy se již využívají v kosmetice v topických přípravcích. Nej Širší portfolio březové kosmetiky má na trhu polská firma Sylveco. Tato firma nabízí několik březových produktů - tělový krém, tělový balzám, hypoalergenní březový krém, březovou pomádu, rakytníkovou pomádu, i potravinový doplněk Betuleco - vše s obsahem betulinu. Široké možnosti použití nejlépe ukazuje spektrum aplikací hypoalergenního březového krému s betulinem uváděného 10 výrobcem - spáleniny od slunce, suchá pokožku rukou, rozpraskané paty a chodidla, nepigmentovaná a nerovnoměrně pigmentovaná kůže, odřeniny, útlaky, proleženiny, opary, místo po ataku hmyzem (komár, blecha, moucha, včela, vosa, atd.), dermatomykóza, psoriáza, akné, kožní alergie, ekzémy, vyrážka, křečové žíly, ischémie, popáleniny, chemické popáleniny (poleptání kyselinami a louhy), omrzliny. Na trhu v Německu existuje krém Finisa C' vyvinutý zejména pro 15 profesionální cyklisty proti opruzeninám (vyrábí Helga Muller - Naturprodukte, Německo), který obsahuje jako jednu z účinných složek právě betulin. Orální přípravky a potravinové doplňky s betulinem nabízí v několika provedeních ruská firma Limonnik Co., Ltd. Všechny uvedené přípravky deklarují, že obsahují betulin, popřípadě také kyselinu betulinovou. Předložené řešení popisuje topický přípravek založený na přírodní bázi, s regeneračními účinky na pokožku.

Podstata technického řešení

Předmětem technického řešení je topický přípravek, který obsahuje jako účinnou složku superkritický extrakt březové kůry. Hlavními složkami superkritického extraktu březové kůry jsou pentacyklické lupanové triterpenoidy betulin a lupeol, znázorněné obecným vzorcem I.

betulin, R¹ = CH2OH lupeol, R¹ = CH3

Superkritický extrakt březové kůry je extrakt připravený extrakcí březové kůry superkritickým oxidem uhličitým, případně ve směsi s C1-C4 alkoholy, s výhodou je tato extrakce prováděna za teploty 50 až 75 °C, při tlaku 29 až 30 MPa, po dobu 3 až 6 hodin.

Obvyklý obsah betulinu v superktritickém extraktu kolísá mezi 40 až 50 hmota. % a obsah lupeolu se pohybuje na polovině obsahu betulinu, tedy 20 až 25 hmota. %.

Vhodným zdrojem březové kůry v průmyslovém měřítku může být korný odpad papíren severských zemí (Finsko, Švédsko, Kanada, Rusko, USA), kde se zpracovává zejména březové dřevo. Jediná taková průměrná papírna denně vyprodukuje cca 40 tun korného odpadu (Krasutsky P. A,: Nat. Prod. Rep. 23, 919-942, 2006), Pro extrakci lze s výhodou použít svrchní vrstvu (1 až 3 mm) kůry stromů bříz (Betula pendula nebo Betula papyrifera).

Topický přípravek může dále obsahovat pomocné účinné složky, s výhodou vybrané ze skupiny zahrnující tea tree olej, olivový olej, heřmánkový extrakt, allantoin a lanolin. Dále může obsahovat přírodní aromatické oleje.

-2CZ 20996 U1

Topický přípravek s výhodou obsahuje 500 až 1500mg/1000g přípravku superkritického extraktu březové kůry. Dále může obsahovat 10 až 100 g/1000 g přípravku olivového oleje, 1 až 5g/1000g přípravku tea tree oleje, 100 až 1000 mg/1000 g přípravku allantoinu, 1 až 10 g/1000 g přípravku 20% heřmánkového extraktu, 5 až 20 g/1000 g přípravku lanolinu.

Lupanové triterpenoidy působí léčivé a regeneračně na poškozenou pokožku, olivový olej promašťuje vysušenou pokožku a dodává jí pružnost, tea tree oil má výrazný antiseptický a dezinfekční účinek a allantoin spolu s heřmánkem působí hojivě na drobná poranění a rány.

Topický přípravek může s výhodou být ve formě krému, masti či pleťového mléka. S ohledem na aplikační formu pak topický přípravek obsahuje farmaceuticky či kosmeticky přijatelné pomocné látky, vonné látky a vhodná vehikula, běžně používaná v odpovídajících aplikačních formách, jako jsou masťové a krémové základy.

Topický přípravek podle předloženého technického řešení obsahuje betulin, lupeol a další účinné složky obsažené v březové kůře, na rozdíl od přípravků známých ze stavu techniky, které obsahují pouze betulin, popřípadě kyselinu betulinovou. Složení topického přípravku podle předloženého technického řešení je tedy komplexní a respektuje složení účinných látek v březové kůře. Účinky topického přípravku podle předloženého technického řešení jsou založené na kombinaci triterpenoidní báze, olivového oleje a tea tree oleje, heřmánkového extraktu, allantoinu a lanolinu. Triterpenoidní složka přináší hojivý a regenerační účinek, olivový olej promašťuje a zvláčňuje pokožku, tea tree olej dodává zejména dezinfekční a antiseptický účinek, heřmánek působí protizánětlivě, hojivě a regeneračně, allantoin má regenerační účinky a lanolin dodává nezbytnou mastnost v potřebné míře, takže krém nelze snadno smýt vodou.

Popis výkresů

Obrázek 1 znázorňuje superkritické extrakČní zařízení vhodné pro přípravu superkritického extraktu podle Příkladu 1. Použité vztahové značky: 1 - zásobník kapalného CO₂,2, 21 - kompresory, 3 - vyrovnávací nádrž na CO₂,4 - ohřívač, 5, 51, 52, 53 - tlakoměry, 6 - superkritický exiraktor, 7 - chladič, 8 - scparátor, 9 - superkntický extrakt, 10 - recyklace CO₂ (zpátečka), A vstup teplosměnného média, B - výstup teplosměnného média.

Obrázek 2 znázorňuje HPLC chromatogram superkritického extraktu březové kůry (nahoře) a extrahované chromatogramy obou hlavních složek betulinu (uprostřed) a lupeolu (dole).

Příklady provedení technického řešení

Příklad 1: Postup přípravy superkritického extraktu březové kůry

Nerezová extrakční vložka o objemu 100 ml byla naplněna březovou kůrou (21 g) a vložena do extraktoru 6 superkritického extrakčního zařízení podle obrázku 1. Po uzavření extraktoru 6 byl ze zásobníku 1 napuštěn kapalný oxid uhličitý na trasu ke kompresoru 2, ze kterého byl dopraven do vyrovnávací nádrže 3 a následně dalším kompresorem 21 dopraven až do ohřívače 4, kde byl ohřát na teplotu 75 °C při tlaku 29 až 30 MPa (měřeno tlakoměrem 5). Takto zahřátý a stlačený oxid uhličitý byl poté přiváděn do extraktoru 6, ve kterém je uložena extrakční vložka. Po dosažení pracovního tlaku 29 až 30 MPa v extraktoru 6 (tlakoměr 51) je oxid uhličitý odváděn přes soustavu ventilů a chladiče 7 do separátoru 8, kde nastává jeho expanze (tlakoměr 53), přičemž v separátoru 8 se hromadí superkritický extrakt a oxid uhličitý je recyklován zpátečkou 10 do vyrovnávací nádrže 3. Tímto je uzavřen koloběh oxidu uhličitého v zařízení. Takto byla surovina extrahována v superkritické extrakční aparatuře oxidem uhličitým za tlaku 29 až 30 MPa, teploty 75 °C po dobu 4 h. Na konci extrakce byl v separátoru získán práškovitý extrakt barvy slonové kosti a typické vůně o hmotnosti 735 mg (3,5 %), který podle HPLC analýzy obsahuje 44 % hmotn, betulinu a 21 % hmotn. lupeolu.

-3CZ 20996 U1

Příklad 2: Postup přípravy topického přípravku ve formě krému

Všechny míšené substance musí mít teplotu 50 až 55 °C, během celého míšení nesmí teplota směsi klesnout pod 50 °C. Lanolin se rozpustí za tepla ve směsi olivového oleje a tea tree oleje a po zchlazení na 50 °C se přidají aromatické oleje. Allantoin se rozpustí zahřátím v glycerolu a 5 při chladnutí se vmísí propylenglykol. Superkritický extrakt březové kůry se rozpustí zahřátím v solketalu, zfiltruje se a zchladí na 50 °C. Krémový základ Ambiderman se rozehřeje na 55 °C a poté se do něj při planetovém míchání vnášejí dříve připravené roztoky, přičemž během celé přípravy je nutné udržovat teplotu 50 až 55 °C. Nejprve se pomalu přidá roztok superkritického extraktu březové kůry v solketalu (během 5 min), poté se přidá roztok substancí v olivovém oleji io (během 10 až 15 min). Nakonec se vmíchá roztok allantoinu (5 až 7 min). Je-li to nezbytné, musí se krém během míchání přihřát na vodní lázni tak, aby jeho teplota nebyla nižší než 50 °C. Po přidání všech složek se ještě 10 min míchá. Poté se za tepla plní do obalů.

Tabulka 1 ukazuje množství surovin použitých pro výrobu tří různých šarží krému.

Tabulka 1

Složka	Kvalita	CAS No.	Výrobce	Kreml g/lOOOg	Krém 2 g/lOOOg	Krém 3 g/lOOOg
Ambiderman	ČL5		HerbacosBofarma	823,7	832,02	818,06
Cera Lanae	ČL5	8006-54-0	Biomedica	8,24	8,32	13,63
Olivový olej	ČL5	8001-25-01	Biomedica	77,43	78,21	76,90
Tea tree olej	esenciální	68647-73-4	Marta Schnaider	3,29	3,33	3,27
glycerol, 85%	Ph.Eur.	56-81-5	Lach-Ner	35,5	23,30	34,36
propylenglykol	Ph.Eur.	57-55-6	Měrek	17,05	19,14	19,09
solketal	purum	100-79-8	Sigma-Aldrich	26,36	26,62	24,54
alantoin	purum	97-59-6	Sigma-Aldrich	0,25	0,42	0,55
superkritický extrakt březové kůry			viz Přikladl	0,82	1,25	1,36
bergamotová silice	esenciální olej		Marta Schnaider	2,88	2,91	3,00
citrónová silice	esenciální olej		Marta Schnaider	1,48	1,50	1,64
esenciální olej violka vonná	10% extrakt v mandlovém oleji		Marta Schnaider	0,82	0,83	0,82
heřmánkový extrakt	20% extrakt v mandlovém oleji		Marta Schnaider	1,00	1,00	1,36
Iris	vonný olej		Salus	0,62	0,62	0,76
Frézie	vonný olej		Salus	0,33	0,33	0,33
pomeranč krvavý	esenciální olej		Marta Schnaider	0,20	0,21	0,33
Celková hmotnost složek	-	-	-	1000,0	1000,0	1000,0

Krémový základ Ambiderman obsahuje na 100 g následující složky: paraffinum liquidum 8 g, paraffmum solidům 12 g, alcohol starilicus 2 g, propylenglycolum 5 g, slovasol 2430 2 g, carbomera 0,5 g, trolaminum 0,6 g, methylparabenum 0,2 g, propylparabenum 0,05 g, aqua orificata 69,65 g.

Formulace označené jako krém 1 až krém 3 byly otestovány uživateli trpícími suchou a rozpraskanou pokožkou na rukou nebo na chodidlech, lupénkou a také na místa po ataku vosou, komárem nebo klíštětem. Pacient, který měl problémy s hojením drobných ranek a oděrek na svých vyschlých a rozpraskaných rukou, při pravidelné několikadenní aplikaci trvající měsíc zaznamenal výrazné zlepšení hojení oděrek a jeho kůže na rukou nabyla pružnosti a nebyla tak suchá. V 25 případě pacientky s lupénkou bylo postižené místo velikosti dlaně, začervenalé a vystouplé nad úroveň kůže, nad kotníkem. Krém 2 nebo 3 byl používán jednou denně, večer. Během dvou týdnů užívání byla zaschlá kůže nahrazena novou a postižené místo splynulo s okolím. Během 1 roku po léčbě popsané problémy nerecidivovaly. Pacient trpící suchou a rozpraskanou pokožkou

-4CZ 20996 U1 na chodidlech aplikací krému 2 ob den dosáhl v průběhu týdne normalizace a zhojení pokožky. U alergického uživatele, který byl pobodán vosami do dlaně levé ruky a pociťoval velice silnou a intenzívní neutichající bolest, se dostavil po aplikaci krému 3 klid a úleva od bolesti; podobný účinek byl zaznamenán také při aplikaci na bolestivé vpichy po komárech nebo na místě po od5 stranění klíštěte.

Nebyly zaznamenány žádné alergické reakce.

Průmyslová využitelnost

Topický přípravek podle předloženého technického řešení má výrazný antiseptický, hojivý a regenerační účinek. Nejvýznamnější je použití na poškozenou, vysušenou a oslabenou pokožku, to zejména na pokožku končetin. Poškození mohou být mechanického rázu, spáleniny, poleptání chemikáliemi. Pozitivně působí také na pokožku psoriatiků a ekzematiků. Přináší úlevu při aplikaci na místa po ataku hmyzem (vosy, komáři) a klíšťaty. Dále byl zaznamenán příznivý vliv při problémech s hemoroidy. V neposlední řadě změkčuje a zvláčftuje starou a ztvrdlou pokožku (rukou, kloubů, na patách).

Claims (6)

1. Topickýpřípravek, vyznačený extrakt březové kůry.

tím, že obsahuje jako účinnou složku superkritický

2, Topický přípravek podle nároku 1, vyznačený tím, že superkritický extrakt březové kůry obsahuje jako hlavní složky betulin a lupeol.

3. Topický přípravek podle nároku 1, vyznačený tím, že dále obsahuje pomocné účinné složky, s výhodou vybrané ze skupiny zahrnující tea tree olej, olivový olej, heřmánkový extrakt, allantoin a lanolin.

4. Topický přípravek podle nároku 3, vyznačený tím, že na 1000g topického přípravku obsahuje 500 až 1500 mg superkritického extraktu březové kůry, 10 až 100 g olivového

25 oleje, 1 až 5 g tea tree oleje, 100 až 1000 mg allantoinu, 1 až 10 g 20% heřmánkového extraktu,

5 až 20 g lanolinu.

5. Topický přípravek podle kteréhokoliv z nároků laž4, vyznačený tím, že dále obsahuje farmaceuticky či kosmeticky přijatelné pomocné látky, vonné látky a vehikula.

6. Topický přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačený tím, že je 30 ve formě krému, masti či pleťového mléka.