KR100740015B1 - 가용화된 탈니플루메이트의 연질캡슐제 조성물 및 그의제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 물에 난용성인 탈니플루메이트를 폴리에틸렌글리콜에 용해하고 소디움라우릴설페이트, 에탄올아민류 및 아르기닌과 같은 염기성 아미노산류를 첨가하여 가용화하는 것을 특징으로 하는 탈니플루메이트 함유 조성물 및 이를 유효성분으로 함유하는 연질캡슐제 제형에 관한 것으로, 용출률 및 체내 흡수율을 개선할 수 있다.

탈니플루메이트, 가용화, 연질캡슐제, 폴리에틸렌글리콜, 소디움라우릴설페이트

Description

가용화된 탈니플루메이트의 연질캡슐제 조성물 및 그의 제조방법{Solubilized talniflumate formation for soft capsules and the producing method thereof}

본 발명은 수난용성인 탈니플루메이트를 가용화한 제제의 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

탈니플루메이트(Talniflumate)는 통증 치료와 염증 억제에 주로 사용되는 NSAIDs(Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs)계 약물로, 시클로옥시게나아제(Cyclooxygenase)-1 및 2를 비선택적으로 억제하여 프로스타글란딘(prostaglandin)의 합성을 차단하고, 프로스타글란딘 전구체 생성을 감소시켜 연소성 류머티스 관절염 치료 및 해열 진통에 탁월한 효능을 나타내는 공지의 활성성분이다. 탈니플루메이트는 위 내에서는 대사되지 않고 혈 내에서 니플루민산으로 대사되어 약효를 발현하는 약물이기 때문에 위장관 독성, 간독성 및 신장독성이 현저히 감소된 약물이다. 탈리플루메이트는 프탈리딜 2-(3-트리플루오로메틸아닐리노)니코틴산으로 아래의 구조식을 가진다.

탈니플루메이트는 수술 후, 외상 후 또는 발치 후의 통증 완화와 류마티스 관절염, 골관절염 등 염증성 질환에서 염증 및 통증의 치료에 사용된다. 투여량은 성인 1회 370㎎을 1일 3회 투여하며, 중증 질환인 경우 740㎎을 1일 3회 투여한다. 투여 방법은 통상적으로 경구로 복용한다. 성상은 엷은 황색의 결정성 분말이며 물에는 거의 녹지 않는 대표적인 수난용성 약물이다. 이러한 점을 개선하고 적절한 생체이용률을 제공하기 위하여 많은 연구가 진행되고 있다.

현재 탈니플루메이트를 함유하는 제제는 정제의 형태로 개발되어 시판되고 있으나, 약제학적 제형 중에서 정제의 경우는 경구 투여 시 우선적으로 붕해가 이루어져야만 하고, 부형제 등과 혼합된 약물이 소화액이나 체액에 용해되어야만 흡수가 되는 여러 단계의 공정이 필요하다. 따라서 정제의 경우는 액상의 제제나 연질캡슐 등과 같이 이미 용해되어 있는 약물을 복용하는 경우에 비해 그 효과 발현시간이 지연될 수밖에 없다. 따라서 본 발명자들은 이러한 기존의 정제가 가지는 단점을 보완하고 치료약에 대한 거부감을 해소시킬 수 있는 제제를 연구해 오던 중 본 발명에서와 같이 보다 치료 효과를 극대화시킬 수 있는 가용화 연질캡슐 제제의 개발에 성공하였다.

일반적으로 의약품이 인체 내에 흡수되어 생체 내에서 높은 약리 활성을 나타내려면 우선 신속히 용출되어야 하는데, 약물의 용출속도는 체내에서의 흡수속도를 결정하며 비례하여 혈액 중의 약물농도를 좌우하는 중요한 지표로서 약물의 용해도에 따라 다르게 나타난다. 그러나 약물이 물에 난용성인 경우 용해도가 나쁘기 때문에 용해도를 개선하기 위하여 여러 가지 방법이 연구되고 있다.

대표적인 예로 보조용매를 사용하는 방법, 그리고 난용성의 물질에 대이온을 붙여서 산 또는 염기의 염을 만드는 방법과 고분자 화합물이나 리간드를 결합시켜 가용성 복합체를 만드는 방법이 있다. 또한 계면활성제 및 공용매를 이용하여 난용성 약물을 가용화된 액으로 연질캡슐제로 하여 용해도를 증가시키는 방법이 있다.

연질캡슐제형으로 제조하기 위한 방법은 크게 2가지로 구분되는데 첫째는 일반적으로 알려진 방법으로서 대두유, 야자유, 해바라기 종자유, 참기름, 들기름 및 올리브유 등과 같은 식물유와 중쇄지방산 트리글리세라이드와 같은 유성의 성질을 갖는 기제에 밀랍 등의 현탁화제를 사용하여 주성분 약물을 현탁시키는 방법이다. 이러한 방법은 오히려 약물의 용출을 지연시킬 수도 있으므로 신중하게 고려하여야 한다.

둘째는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 및 트리아세틴 등과 같은 액상기제에 주성분 약물을 가용화 또는 현탁시키는 방법이다.

이 방법에 따라 탈니플루메이트를 연질캡슐제형으로 하여 용출률을 향상시키 고자 할 때는 상기의 첫 번째 방법인 유성 성질을 갖는 기제에 현탁시키는 방법으로써는 용출률을 기대하기는 어렵다. 또한 두 번째 방법인 수용성기제를 사용하는 방법 중에서도 폴리에틸렌글리콜 400과 같은 기제단독으로 탈니플루메이트를 용해시키는 방법으로는 상기의 유성기제에 현탁시키는 방법보다는 용출률이 향상되겠지만, 보관 중 탈니플루메이트의 침전이 발생할 수 있으며 용출률 또한 크게 향상되지는 않는다. 또한 함량 감소의 원인이 발생할 수도 있어 제품의 안정성 확보가 불가능할 수 있다.

유사한 연구로 미국특허 제5,071,643호에는 이온화 가능한 약제용 용매 시스템에 관한 것으로서, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈 및 물의 새로운 용매시스템을 이용하여 이부프로펜을 가용화시키는 방법이 개시되어 있으나 이 또한 연질캡슐의 연화 및 경화에 영향을 줄 수 있으므로 권장할 만한 방법이 아니다.

또, 미국특허 제5,141,961호에는 에탄올, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리비닐피롤리돈을 사용하여 이부프로펜을 가용화시킨 에탄올 함유 액제 조성물이 개시되어 있는데, 이 조성물은 에탄올 액제 조성물이기 때문에 장기보존시 안정성이 저하되는 문제점 즉, 에탄올 함량변화로 인하여 내용물이 침전되는 것이 문제점으로 지적되고 있으며, 또한 이로 인하여 생체이용률이 저하되는 것이 문제점으로 지적되고 있다.

따라서 가급적이면 정제수나 에탄올을 사용하지 않고 약물을 가용화하는 방법이 더욱 효과적으로 연질캡슐을 제조할 수 있을 것이다.

현재 탈니플루메이트는 대부분 제형이 정제로 개발되어 있으며, 연질캡슐제는 아직까지 개발되었거나 시판되는 제품은 없다. 정제의 경우에는 탈니플루메이트는 난용성이어서 용출속도 및 용출률이 우수하지 못하기 때문에 약물의 발현을 제대로 나타낼 수가 없다. 또한 탈니플루메이트는 정제로 제형화할 경우, 탈니플루메이트의 제조사마다 원료의 물성이 달라 정제의 붕해 시간이 상이한 현상을 나타내기 때문에 양질의 의약품을 생산하는데 많은 어려움이 따른다.

따라서 본 발명은 약물의 용출속도 및 생체 흡수속도를 보다 향상시켜, 환자들에게 최대한 신속하게 약물의 발현을 나타내는 제형을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한 탈니플루메이트 원료의 물성의 변화에도 제품의 붕해 시간이 일정한 제형을 제공하여, 약물의 인체 흡수율 및 생체 흡수속도가 일정한 연질캡슐제로 제형을 제공하는 것으로 목적으로 한다.

또 연질캡슐제 제형으로 할 경우라도 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 및 트리아세틴 등과 같은 친수성 액상 기제 단독 또는 혼합용액에 난용성인 탈니플루메이트를 다량 용해시킨 경우 보관 시 침전이 발생될 수 있고, 약물의 용출속도와 용출률을 크게 향상시키기에는 어려운 단점이 있기 때문에, 본 발명은 탈니플루메이트의 연질캡슐 제형의 용출률과 안정성을 향상시키기 위해 소디움라우릴설페이트(SLS), 에탄올아민류 또는 염기성 아미노산류를 첨가하여 탈니플루메이트의 용해도 및 생체이용률을 크게 향상시킬 수 있고, 보관 시 안 정성도 증대시킬 수 있는 연질캡슐제형을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.

본 발명은 물에 난용성인 탈니플루메이트를 가용화한 제제의 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 상세하게는 물에 난용성인 탈니플루메이트를 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 및 트리아세틴 등과 같은 액상기제에 용해하고 소디움라우릴설페이트(SLS), 에탄올아민류 또는 아르기닌 등의 염기성 아미노산류를 첨가하여 가용화함을 특징으로 하는 안정한 탈니플루메이트 함유 조성물 및 이를 유효성분으로 함유하는 연질캡슐제 제형에 관한 것이다.

본 발명의 적절한 실시 형태에 따르면, 탈니플루에이트; 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 글리세린 및 트리아세틴에서 선택되는 적어도 1종의 화합물을 포함하는 친수성 가용화 용매; 및 계면활성제, 디에탄올아민 및 염기성 아미노산에서 선택되는 적어도 1종의 화합물을 포함하는 탈니플루메이트를 가용화시킨 조성물을 제공할 수 있다.

본 발명의 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 수용성 고분자 화합물인 폴리비닐피롤리돈을 더 포함하는 탈니플루메이트를 가용화시킨 조성물을 제공할 수 있다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 계면활성제로 소디움라우릴설페이트를 사용할 수 있다.

본 발명이 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 탈니플루메이트 25 내지 45 중량부; 폴리에틸렌글리콜 40 내지 70 중량부; 및 소디움라우릴설페이트 0.1 내지 3 중량부, 디에탄올아민 7 내지 20 중량부, 또는 아르기닌 0.1 내지 5 중량부 중에서 선택된 적어도 1종을 포함하는 탈니플루메이트를 가용화시킨 조성물을 제공할 수 있다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 폴리비닐피롤리돈 2 내지 10 중량부를 추가로 혼합한 탈니플루메이트를 가용화시킨 조성물을 제공할 수 있다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 탈니플루메이트를 가용화시킨 투명한 조성물을 충전시킨 연질캡슐제를 제공할 수 있다.

본 발명에 따르면, 내용 약물 전체중량대비, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 및 트리아세틴 등에서 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함하는 용액 40 내지 70 중량부에, 탈니플루메이트 25 내지 45 중량부 단독 또는 탈니플루메이트 25 내지 45 중량부와 수용성 고분자 화합물을 혼합하여 용해한 다음, 소디움라우릴설페이트 0.1 내지 3 중량부, 에탄올아민류 7 내지 20 중량부 또는 아르기닌 0.1 내지 5 중량부 중에서 선택된 적어도 1종을 혼합하여 제조되는 탈니플루메이트의 가용화 방법을 제공할 수 있다.

본 발명의 다른 목적은 내용 약물 전체중량대비, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 트리아세틴 등에서 40 내지 70 중량부 에 탈니플루메이트 25 내지 45 중량부와 폴리비닐피롤리돈 2 내지 10 중량부를 혼합하여 용해시킨 다음, 소디움라우릴설페이트 0.1 내지 3 중량부, 디에탄올아민류 7 내지 20 중량부 또는 아르기닌 0.1 내지 5 중량부 중에서 선택된 적어도 1종 을 혼합함을 특징으로 하는 난용성 약물의 가용화된 액상조성물과 이를 함유하는 연질 캡슐제를 제공하는 것이다.

본 발명에서는 탈니플루메이트를 1 내지 45 중량부까지 사용량에 따라 가용화시켜서 용출 및 함량 안정성을 확보할 수 있었다. 이 때 탈니플루메이트의 가용화제는 폴리에틸렌글리콜400, 프로필렌글리콜, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 및 트리아세틴 등에서 선택된 적어도 1종을 포함하는 용액, 소디움라우릴설페이트, 디에탄올아민 또는 아르기닌을 사용하였으며, 특히 폴리에틸렌글리콜400 또는 프로필렌글리콜, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 및 트리아세틴 등에서 선택된 적어도 1종을 포함하는 용액을 주된 용해기제로 사용하였다. 이때 폴리에틸렌글리콜400은 40 내지 70 중량부로 사용하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 45 내지 60 중량부를 사용하는 것이다.

또한 탈니플루메이트가 물에 난용성이므로 용해도를 개선시키기 위한 하나의 방법으로 수용성 고분자 화합물을 결합시켜 가용성 복합체를 만드는 방법을 사용하였다. 상기의 수용성 고분자 화합물로는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등을 들 수 있고, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈을 2 내지 10 중량부 사용하는 것이다.

또한 소디움라우릴설페이트는 0.1 내지 3 중량부로, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 중량부를 사용하고, 디에탄올아민은 7 내지 20 중량부, 바람직하게는 7 내지 17 중량부를 사용한다. 그리고 아르기닌은 0.1 내지 5 중량부, 바람직하게는 0.5 내지 2 중량부를 사용한다. 이는 각 성분의 사용량의 하한선 미만에서는 가용화가 불가능하고 상한선을 초과하면 제형의 크기가 커져서 상품성이 저하될 수 있다.

본 발명에 따르면 상기의 성분들을 사용한 내용약물을 제조하는 방법은 먼저 폴리에틸렌글리콜400에 탈니플루메이트 또는 여기에 폴리비닐피롤리돈 K-30을 추가로 혼합한 다음 가온하여 약 80 ~ 120℃ 온도에서 혼합 용해시킨 후, 소디움라우릴설페이트, 디에탄올아민 또는 아르기닌을 첨가, 용해를 확인하여 투명하게 완전히 용해된 약물을 서서히 교반시키면서 실온의 상태로 냉각한 다음 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 가용화된 내용약물을 얻는다.

본 발명에서 연질캡슐 피막은 일반적으로 사용하는 젤라틴, 가소제의 소프트 겔 피막 제조성분을 사용하여 통상의 제조방법으로 제조한다. 또한 본 발명의 탈니플루메이트를 함유한 가용화된 연질캡슐은 현재 일반적 방법인 로타리식 자동충전기를 사용하여 통상의 충전방법으로 성형한 다음 건조 및 선별공정을 거쳐 시제품으로 한다.

본 발명에 따라 제조된 연질캡슐제는 가속조건과 실온조건에서 6개월간 경시변화를 측정한 결과, 그 함량 및 성상의 경시변화가 거의 없었으며 기존 시판 탈니플루메이트 정제에 비해 우수한 용출률을 나타내었다. 따라서 본 발명에 따른 연질캡슐제는 종래의 제형에 비해 우수한 용출률과 높은 안정성을 지닌 제형인 것이다.

이하 실시 예 및 비교 예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시 예들로 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.

실시 예1

폴리에틸렌글리콜400 520g에 탈니플루메이트 370g을 혼합한 다음 약 95℃에 서 가온 용해 후, 디에탄올아민 170g을 첨가하여 완전히 용해시킨다. 용해되어 완전히 투명하게 된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 탈니플루메이트의 가용화된 내용물 1060g을 얻는다.

실시 예2

폴리에틸렌글리콜400 550g에 탈니플루메이트 370g을 혼합한 다음 약 95℃에서 가온 용해 후, 디에탄올아민 80g을 첨가하여 완전히 용해시킨다. 용해되어 완전히 투명하게 된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 탈니플루메이트의 가용화된 내용물 1000g을 얻는다.

실시 예3

폴리에틸렌글리콜400 520g에 탈니플루메이트 370g과 폴리비닐피롤리돈K-30 60g을 혼합한 다음, 95℃ 가온 용해 후 디에탄올아민 110g을 첨가하여 완전히 용해시킨다. 용해되어 완전히 투명하게 된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 탈니플루메이트의 가용화된 내용물 1060g을 얻는다.

실시 예4

폴리에틸렌글리콜400 620g에 탈니플루메이트 370g을 혼합한 다음, 95℃에서 가온 용해 후 소디움라우릴설페이트 10g을 첨가하여 완전하게 섞어준다. 용해되어 완전히 투명하게 된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 탈니플루메이트의 가용화된 내용물 1000g을 얻는다.

실시 예5

폴리에틸렌글리콜400 567g에 탈니플루메이트 370g과 메글루민 7g을 혼합한 다음 95℃에서 가온 용해 후 디에탄올아민 110g과 소디움라우릴설페이트 6g을 첨가하여 완전하게 섞어준다. 용해되어 완전히 투명하게 된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 탈니플루메이트의 가용화된 내용물 1060g을 얻는다.

실시 예6

폴리에틸렌글리콜400 450g에 탈니플루메이트 370g을 혼합한 다음, 95℃에서 가온 용해 후 디에탄올아민 80g을 첨가하여 완전하게 섞어준다. 용해되어 완전히 투명하게 된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 탈니플루메이트의 가용화된 내용물 900g을 얻는다.

실시 예7

프로필렌글리콜 550g에 탈니플루메이트 370g을 혼합한 다음, 95℃에서 가온 용해 후 디에탄올아민 140g을 첨가하여 완전하게 섞어준다. 용해되어 완전히 투명하게 된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제 거하여 탈니플루메이트의 가용화된 내용물 1060g을 얻는다.

실시 예8

프로필렌글리콜 520g에 탈니플루메이트 370g과 폴리비닐피롤리돈 K-30 60g을 혼합한 다음, 95℃에서 가온 용해 후 디에탄올아민 80g을 첨가하여 완전하게 섞어준다. 용해되어 완전히 투명하게 된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 탈니플루메이트의 가용화된 내용물 1030g을 얻는다.

실시 예9

트리아세틴 540g에 탈니플루메이트 370g과 소디움라우릴설페이트 10g을 혼합한 다음, 95℃로 가온 용해 후 디에탄올아민 140g을 첨가하여 완전하게 섞어준다. 용해되어 완전히 투명하게 된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 탈니플루메이트 가용화된 내용물 1060g을 얻는다.

실시 예10

디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 550g에 탈니플루메이트 370g을 혼합한 다음, 95℃로 가온 용해 후 디에탄올아민 140g을 첨가하여 완전하게 섞어준다. 용해되어 완전히 투명하게 된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 탈니플루메이트의 가용화된 내용물 1060g을 얻는다.

비교 예1

폴리에틸렌글리콜400 630g에 탈니플루메이트 370g을 혼합한 다음, 가온하여 약 95℃의 온도에서 완전 용해시킨다. 용해되어 완전히 투명하게 된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 탈니플루메이트의 가용화된 내용물 1000g을 얻는다.

비교 예2

폴리에틸렌글리콜400 630g에 탈니플루메이트 370g을 혼합한 다음, 가온하여 약 95℃의 온도에서 가온 후 디에탄올아민을 60g 첨가하여 완전 용해시킨다. 용해되어 완전히 투명하게 된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 탈니플루메이트의 가용화된 내용물 1060g을 얻는다.

비교 예3

현재 시판되고 있는 근화제약 소말겐정(탈니플루메이트, 370밀리그람)을 사용한다.

피막의 제조

본 발명에서의 연질캡슐 피막은 젤라틴, 가소제를 함유하는 일반적인 연질캡슐 제조 성분을 사용하여, 1캡슐(377.17밀리그람)당 젤라틴 250밀리그람, 글리세린 87.5밀리그람, 디-솔비톨액 37.5밀리그람, 에틸바닐린 1.1밀리그람, 파라옥시안식 향산메틸 1.0밀리그람, 파라옥시안식향산프로필 0.07밀리그람 등을 함유하는 통상의 제조방법으로 제조한다.

본 발명의 탈니플루메이트 가용화제제를 함유하는 연질캡슐제의 생산은 일반적으로 사용하고 있는 로타리식 자동충진기를 이용하여 통상의 충진방법으로 Oblong #9.5에 성형한 다음 건조 및 선별공정을 거쳐 시제품으로 한다.

실험 예1 : 용출률 시험 및 비교평가

용출률의 비교평가는 탈니플루메이트 약물을 수용성기제에 가용화시킨 연질캡슐제와 근화제약 소말겐정 370mg를 가지고 시험하였으며 시험결과를 표 1에 나타내었다.

탈니플루메이트 연질캡슐의 용출 시험은 자사에서 설정한 용출시험법에 따라 시험하였다.

▶온도 : 37℃

▶용출법 : Paddle 법

▶교반속도 : 150rpm

▶분석방법 : 용출시험 시작 후 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120분에 용출액을 채취하고, 0.45㎛ 멤브레인필터를 사용하여 여과한 액을 검액으로 하여, 자외가시부 흡광광도계를 사용하여 287nm 파장에서 흡광도를 측정하였다.

[표 1] 탈니플루메이트 제제의 용출률 시험 결과(pH 1.2 염산 용액 + 2% SLS)

용출시간 (분)	용출률(%)
	비교예3	실시예1	실시예3	실시예4	실시예5	실시예8	실시예9	실시예10
5	1.4	3.3	4.5	1.7	3.8	3.1	3.3	1.2
10	7.2	14.9	16.8	9.8	15.2	12.4	10.5	8.9
15	16.4	30.1	31.6	12.4	30.8	26.4	24.6	15.9
30	22.8	55.8	58.6	28.4	56.4	34.6	33.9	28.9
45	33.1	74.6	76.8	41.8	75.1	46.8	42.8	41.1
60	39.8	83.4	84.2	50.8	82.6	59.6	54.0	47.5
90	45.2	90.3	93.3	61.2	89.6	72.3	62.8	56.7
120	49.3	91.2	94.5	77.2	90.4	85.6	71.9	63.1

표 1에서 알 수 있는 것과 같이 본 발명의 방법으로 가용화시킨 탈니플루메이트 제제는 기존 제제의 용출률을 개선한 연질캡슐 제형으로서 탈니플루메이트의 용출률을 증가시켜 인체흡수율이 크게 향상되어서 약리효과를 크게 높일 수 있는 특징이 있다.

실험 예2 : 안정성 경시변화 비교평가

본 발명에서의 연질캡슐제에 대한 안정성 비교평가는 본 발명의 실시 예1 ~ 10 및 비교 예1 ~ 3에 따라 제조된 연질캡슐제를 실온과 40℃ 가속조건에서 6개월간 경시변화 및 함량 시험을 실시하였으며 시험결과를 표2에 나타내었다.

[표 2] 탈니플루메이트 제제의 안정성 시험 결과(함량시험, 가속조건)

경과시간 (월)	함량(%)
	비교예1	비교예2	비교예3	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예6	실시예7	실시예8	실시예9	실시예10
0	100.3	100.4	100.5	100.1	100.2	100.1	100.8	100.6	100.0	100.4	100.2	100.3	101.3
1	95.3	97.1	100.2	99.9	100.1	99.9	98.3	98.4	99.8	100.0	99.5	100.1	100.8
2	92.5	95.5	100.3	100.3	100.0	99.9	97.3	98.6	99.6	100.2	98.9	99.9	100.4
4	89.3	92.3	100.4	100.3	100.2	100.3	96.4	98.3	99.8	99.3	99.1	100.1	101.1
6	85.1	91.1	99.8	100.2	100.1	100.1	95.1	97.9	98.7	99.4	98.4	100.1	100.5

표2에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명에 따라 제조한 연질캡슐제는 함량저 하가 발생하지 않았다.

[표 3] 탈니플루메이트 제제의 안정성 시험 결과(성상, 가속조건)

구분	6개월 가속조건
	비교예1	비교예2	실시예1	실시예3	실시예4	실시예5	실시예7	실시예8	실시예9	실시예10
성상변화	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
침전유무	+++	++	-	-	-	-	-	-	-	-

[침전(성상) : 아주 많음++++ 많음 +++ 보통 ++ 조금 + 없음 -]

표 3과 같이 본 발명에 따라 제조한 연질캡슐제는 갈변이나 침전이 발생하지 않았다.

본 발명은 탈니플루메이트를 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 소디움라우릴설페이트, 디에탄올아민 또는 염기성아미노산 혼합액에 완전히 가용화시킴으로써 용출률을 크게 향상시킬 수 있는 가용화 방법과 그 조성물 및 가용화 조성물을 함유하는 연질캡슐제 제형을 제공할 수 있어, 기존의 유사한 제제들이 해결하지 못하였던 난용성 약물의 용출률 증대 및 체내 흡수율을 개선할 수 있고, 기존 정제형태의 제형을 연질캡슐로 한 새로운 제형의 제품이 개발될 수 있다.

Claims (7)

1. 가용화된 탈니플루메이트를 함유하는 연질캡슐제에 있어서,

   상기 연질캡슐제는 액상조성물 전체중량대비 탈니플루메이트 34 내지 42 중량부;

   폴리에틸렌글리콜 49 내지 62 중량부;

   디에탄올아민 8 내지 16 중량부; 및

   폴리비닐피롤리돈 5 내지 6 중량부를 포함하는 액상조성물을 함유하고,

   상기 연질캡슐제의 피막 조성물은 1캡슐당 젤라틴 250 밀리그람, 글리세린 87.5 밀리그람, 디-솔비톨액 37.5 밀리그람, 에틸바닐린 1.1 밀리그람, 파라옥시안식향산메틸 1.0 밀리그람 및 파라옥시안식향산프로필 0.07 밀리그람을 함유하는 것을 특징으로 하는 가용화된 탈니플루메이트를 함유하는 연질캡슐제.
2. 제 1항에 있어서, 상기 연질캡슐제의 액상조성물은 액상조성물 전체중량대비 탈니플루메이트 34.9중량부, 폴리에틸렌글리콜 49중량부, 디에탄올아민 10.4중량부 및 폴리비닐피롤리돈 5.7중량부인 것을 특징으로 하는 가용화된 탈니플루메이트를 함유하는 연질캡슐제.
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