KR100509433B1

KR100509433B1 - Ｓ(+)-이부프로펜의 연질캅셀제 조성물 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR100509433B1
Application number: KR10-2003-0007150A
Authority: KR
Inventors: 김완희; 윤치홍; 이상영; 김미진; 양준상
Original assignee: 주식회사 동구제약; 조용준
Priority date: 2003-02-05
Filing date: 2003-02-05
Publication date: 2005-08-22
Also published as: KR20040070917A

Abstract

본 발명은 난용성 약물인 S(+)-이부프로펜을 함유한 연질캅셀제 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 S(+)-이부프로펜을 가용화시켜서 안정한 연질캅셀제로 만든 조성물로, 유효활성성분으로서 S(+)-이부프로펜 30∼60 중량%, 오일성분으로서 라브라필M1944CS 2∼10 중량%, 계면활성제로서 라브라솔 10∼40 중량%, 보조계면활성제로서 트랜스쿠톨 5∼30 중량%, pH조절제인 메글루민(N-methyl-D-glucamine) 1∼6 중량% 및 정제수로 구성된 pH 3.5∼5.5의 S(+)-이부프로펜 함유 연질캅셀제 조성물 및 조제된 내용액을 피막, 제피하여 제조된 연질캅셀제에 관한 것이다.

Description

Ｓ(+)-이부프로펜의 연질캅셀제 조성물 및 그의 제조방법 {Soft Capsule Formulation Containing S(+)-Ibuprofen and Its manufacturing method}

본 발명은 유효성분으로서 S(+)-이부프로펜을 함유하는 연질캅셀제의 제약조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로, 특히 마이크로에멀젼기법을 이용하여 제제학적으로 안정한 신규의 조성물 및 그 제조방법을 제공하고자 하는 것이다.

S(+)-이부프로펜은 널리 알려진 비스테로이드형 소염진통작용을 갖는 화합물로서, 백색의 결정성분말이며 약간 특이한 냄새 및 쓴맛이 있고 물에는 거의 녹지 않는 물리화학적 성질을 갖고 있다.

물에 난용성인 S(+)-이부프로펜을 가용화시켜 용해도를 증가시키고 용출율을 개선하여 높은 약리활성을 제공하기 위한 여러 가지 제제연구가 활발히 이루어져 왔으며, 대표적으로는 에탄올등 보조용매를 사용하여 가용화시키는 방법, 난용성인 물질에 대이온을 붙여서 강산이나 강염기등의 염을 만들어 가용화시키는 방법, 고분자화합물이나 리간드를 결합시켜 가용성 복합체를 만들어 가용화시키는 방법등이 시도되었으나, 이들방법은 제제의 불안정으로 층분리가 일어나는 단점이 있었다.

특히 대한민국 특허 제0185294호(1998.12.23.등록,1999.5.1공고)에는 폴리비닐피롤리돈, 분자량 600 이하의 폴리에칠렌 글리콜, 폴리옥시 에칠렌 소르비탄 지방산 에스테르(트윈)와 폴리옥시 수소화 피마자유(크레모포) 등의 계면활성제를 이용한 가용화방법으로, 투명액상의 이부프로펜 조성물 및 이를 함유한 연질캅셀 제조방법이 소개되고 있는데, 연질캅셀 제조방법이 복잡하고, 역시 알코올 계통의 유기용매가 경시적으로 휘발할 수 있어 제제의 불안정성 등의 문제들이 있었고, 또한 β-사이클로텍스트린의 복합체나 다른 계면활성제를 사용한 방법있었으나 맛이 쓰거나 경시적으로 침전이 생기는 현상이 있어서 실용화하기에는 어려운 점이 있어 안정한 제제를 얻기위해서는 계속적인 제제연구가 필요하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 소염진통제인 S(+)-이부프로펜 등을 함유하는 연질캅셀제 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 마이크로에멀젼기법을 응용하여 주성분으로 S(+)-이부프로펜과, 오일성분으로서는 라브라필 M1944CS, 계면활성제로서 HLB 값이 13∼15인 라브라솔과 보조계면활성제로서는 트랜스쿠톨과 정제수와 pH조절제로서 메글루민을 함유하여 가용화시켜 얻은 제약조성물로서, 약물 내용액을 젤라틴 피막에 성형하여 제조된 연질캅셀제 및 그의 제조방법을 제공하고자 하는 것이다.

본 발명에서는 연질캅셀의 장점을 최대한 활용하는 방안으로 난용성인 S(+)-이부프로펜을 가용화시켜서 투명하고 향상된 용출율을 나타내는 연질캅셀제 조성물을 얻을 수 있다는 사실을 확인하였다.

또한 본 발명의 특징으로서 pH에 의존성인 이부프로펜과 같은 난용성제제에 pH조절제인 메글루민을 첨가하여, 내용물의 pH를 높임으로써 상대적으로 용출율향상을 기대할수 있으며, 또한 연질캅셀내용물을 가용화시켜서 수상과 만났을 때 안정한 에멀젼을 형성시켜 위장관내에서의 친수성계면활성제의 첨가로 인해 활성성분의 빠른 흡수를 보일수 있다는 특장점이 있음을 발견하고 본발명을 완성하였다.

본 발명은 S(+)-이부프로펜의 연질캅셀제 조성물 및 그의 제조방법에 관한것으로, 유효활성물질인 S(+)-이부프로펜 30∼60 중량%, 오일성분으로서 올레오일 마크로골-6 글리세라이드(상품명, 라브라필M1944cs) 2∼10 중량%, 계면활성제로서 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드(상품명, 라브라솔) 10∼40 중량%, 보조계면활성제로서 디에틸렌글리콜 모노에틸에텔(상품명, 트랜스쿠톨) 5∼30 중량%를 함유하고, pH조절제로서 엔-메틸글루카민(상품명, 메글루민)(N-methyl-D-glucamine) 1∼6 중량%와 적량의 정제수로 구성된 pH 3.5∼5.5의 S(+)-이부프로펜 연질캅셀제 조성물 및, 오일인 올레오일 마크로골-6 글리세라이드(상품명, 라브라필M1944cs) 2∼10 중량%와 계면활성제인 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드(상품명, 라브라솔) 10∼40 중량%, 보조계면활성제인 디에틸렌글리콜 모노에틸에텔(상품명, 트랜스쿠톨) 5∼30 중량%를 혼합한 후, 이 혼합용액에 유효활성성분인 S(+)-이부프로펜 30∼60 중량%를 첨가하여 가용화를 시킨다음, 가용화된 S(+)-이부프로펜 용액에 정제수에 엔-메틸글루카민(상품명, 메글루민) 1∼6 중량%를 용해시킨후 첨가하여 pH 3.5∼5.5의 S(+)-이부프로펜 연질캅셀제 조성물을 제조한후, 젤라틴으로 피막, 제피를 형성하여 제조함을 특징으로 하는 S(+)-이부프로펜 연질캅셀제의 제조방법을 제공한다.

본 발명은 생리학적으로 허용되는 S(+)-이부프로펜 30∼60 중량%로 구성된 제약조성물을 제공한다. S(+)-이부프로펜의 생리학적양 이외에 적어도 1종이상의 통상적인 제약 부형제를 함유한다.

본 발명의 바람직한 실시 형태는 경구 투여용의 연질캅셀제이고, 이와 같은 제형은 S(+)-이부프로펜, 오일, 계면활성제, 보조계면활성제, pH조절제 등의 기타 통상적인 부형제를 임의로 함유할 수 있다. 본발명의 오일성분은 라브라필M1944cs으로 2∼10 중량 함유함이 바람직하고, 계면활성제로는 HLB값이 13∼15인 라브라솔을 10∼40 중량% 함유함이 바람직하며, 보조계면활성제로는 트랜스쿠톨을 5∼30 중량% 함유함이 바람직하고, pH조절제로는 메글루민(N-메틸-D-글루카민)을 1∼6 중량% 함유하고 기타 정제수를 포함하는 것이다.

본 발명에 의한 바람직한 연질캅셀 내용물의 pH의 범위는 3.5∼5.5가 적당한 범위이고, 더욱 바람직하기는 5∼5.5가 바람직하다.

본발명에 따른 연질캅셀제는 1캅셀당 통상 S(+)-이부프로펜 300 mg을 함유하게되며, 성인기준 1회 200∼600 mg, 1일 3∼4회 투여한다.

이하 본발명에 따른 보조실험예, 실시예, 실험예를 기재하여 상세히 설명하고자 한다.

[보조실험예 1]

S(+)-이부프로펜의 가용화실험

실험방법 : S(+)-이부프로펜의 가용화실험을 위해서, 오일상으로서 라브라필 M1944cs와 계면활성제로서 라브라솔, 보조계면활성제로서 트랜스쿠톨을 각 함량에 따라 첨가하여 완전히 가용화되어진 점을 찾아보았다.

실험결과 : 실험결과와 같이 오일로서 라브라필M1944cs, 계면활성제로서 라브라솔, 보조계면활성제로서 트랜스쿠톨을 이용하여 S(+)-이부프로펜의 가용화를 실험하였다. 도1 과 같이 전체(라브라필M1944cs, 라브라솔, 트랜스큐톨)중 라브라필M1944cs 는 0∼20 중량%, 트랜스쿠톨 30∼100 중량%, 라브라솔은 0∼70 중량%까지 가용화영역으로 나타났다. 또한 처방을 정함에 있어서, 친수성이 강한 라브라솔의 함량을 40∼70 중량%로 증대시킴으로서 내용물의 물에서의 용출을 증가시틸수 있는 처방을 구성하였다.

[보조실험예 2]

마이크로에멀젼 확인실험

실험방법 : 보조실험 예1에서 가용화된 영역에서, 즉 S(+)-이부프로펜과 오일로서 라브라필M1944cs(0, 2, 4, 5, 10, 15, 20 중량%), 계면활성제로서 라브라솔 : 트랜스쿠톨의 비율을 1.5 : 1 로 (100, 98, 96, 95, 90, 85, 80 중량%)의 양으로 혼합조제하여, 수상에 혼합하여 투명도를 육안으로 관찰하여 마이크로에멀젼의 형성여부를 육안으로 관찰하였다.

실험결과 : 실험결과 0∼4 중량%의 라브라필M1944cs를 혼합하였때, 수상과 혼합후 약 3 분간의 볼텍스믹서로 교반하였을때, 혼탁한 현상이 나타났으나, 5∼20 중량%의 라브라필M1944cs을 혼합후 교반하였을때 투명해졌다.

[보조실험예 3]

메글루민의 함량에 따른 내용물의 pH의 변화

실험방법 : S(+)-이부프로펜 연질캅셀처방에 메글루민을 각각 0 중량%, 1 중량%, 1.7 중량%, 3.2 중량%, 4.8 중량%, 6.0 중량%, 6.3 중량%를 가하여 각각의 내용물 pH를 측정하였다.

표1. 메글루민의 함량에 따른 시험제제의 처방

실험결과: 전체중량%에 대하여 0, 1, 1.7, 3.2, 4.8, 6.0, 6.3 중량%의 메글루민을 첨가하여 pH를 측정한 결과, 메글루민의 함량이 증가할수록 pH는 2.86, 3.5, 4.56, 5.15, 5.3, 5.5, 5.7을 나타냈으며, 메글루민의 함량이 증가함에 따라 내용물pH는 증가함을 알 수가 있다. 그러나, 메글루민의 함량이 6.3 중량%가 된 G처방은 겔화가 발생하여 메글루민의 함량이 6.1 중량%이상이 가해지면 겔화가 발생함 을 알 수가 있다.

표2. 시험제제예(표1)별 pH변화

[보조실험예 4]

메글루민 함량에 따른 용출율 변화

실험방법 : 표1에서와 같이 메글루민의 함량에 따른 용출율변화를 정제수에서 측정을 하였다.

실험결과 : 도2 와 같이 메글루민의 함량이 늘어날수록, 즉 내용물의 pH가 높아질수록 용출율은 증가함을 알 수가 있다. 시험제제G 는 난용성제제임에도 불구하고 아주 높은 용출율을 보이고 있으나, 캅셀내용물이 겔화가 발생하여 내용물 총중량의 6.1 중량%이상의 메글루민의 첨가는 불가능한 것으로 판단되어졌다.

[실시예 1]

마이크로에멀젼기법을 이용한 S(+)-이부프로펜연질캅셀 제조처방

주성분 S(+)-이부프로펜 300 mg

오일 라브라필M1944cs 20 mg

계면활성제 라브라솔 150 mg

보조계면활성제 트랜스쿠톨 100 mg

pH조절제 메글루민 30 mg

용해제 정제수 적량

캅셀기제 젤라틴 180 mg

캅셀기제 농글리세린 80 mg

방부제 파라옥시안식향산메칠 적량

방부제 파라옥시안식향산프로필 적량

색소 적색40호 적량

연질캅셀제의 제조.

오일인 라브라필M1944cs와 계면활성제인 라브라솔, 보조계면활성제인 트랜스쿠톨을 혼합한 후, 이 혼합용액에 유효활성성분인 S(+)-이부프로펜을 첨가하여 가용화를 시킨다음, 가용화된 S(+)-이부프로펜 용액에 정제수에 메글루민을 용해시킨후 첨가하고 나머지 첨가제를 가한후 균질화시켜, pH 3.5∼5.5의 S(+)-이부프로펜 연질캅셀제 조성물을 제조한후, 젤라틴으로 피막, 제피를 형성하여 S(+)-이부프로펜 연질캅셀제를 제조하였다.

[실험예 1]

용출용매에 따른 용출율 변화

실험방법 : 실시예 1 과 같은 처방으로 만들어진 연질캅셀로 각 용출용매( pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8, 정제수)에서 용출율을 측정하였다.

실험결과 : pH 1.2 에서 120 분간의 용출율실험에서는 시판정제보다 약 1.5배 높은 용출율을 보이고 있다(도3 참조). 또한 pH 4.0 에서는 6 시간이 경과 후의 용출율을 볼 때 연질캅셀은 64 %의 용출율을 보이고 있고, 시판정제는 39 %의 용출율을 보이고 있다(도4 참조). 그리고 pH 6.8 에서는 시판정제와 연질캅셀 모두 15 분후에 85 %이상의 높은 용출율을 보이고 있다(도5 참조). 정제수에서는 6 시간 경과후의 용출율에서 연질캅셀은 87 %의 용출율을 보이고 있으나 시판정제는 48 %의 용출율을 보이고 있다(도6 참조). 따라서, 본원발명의 연질캅셀제는 시판정제보다 2 배정도의 우수한 용출율을 보임을 알 수가 있다.

[실험예 2]

S(+)-이부프로펜 연질캅셀의 안정성

실험방법 : 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 S(+)-이부프로펜연질캅셀제를 상온(25 ℃)와 가속조건(40 ℃, 75 %RH)에서 식품의약품 안전청고시 제2000-7호 기준에 따라 성상과 함량시험을 실시하였다.

실험결과 : 하기 표 3 ,4 에서와 같이 두 조건에서 모두 안정성이 확보되었다.

표3. S(+)-이부프로펜 연질캅셀의 안정성 시험결과(25℃)

표4. S(+)-이부프로펜 연질캅셀의 안정성 시험결과(40℃, 75%RH)

본발명에 따르면, 난용성 약물인 S(+)-이부프로펜을 오일인 라브라필M1944cs, 계면활성제인 라브라솔, 보조계면활성제인 트랜스쿠톨, pH조절제인 메글루민 및 정제수로 가용화시켜 제제면에서 매우 안정한 연질캅셀제를 얻을수 있다는 특장점이 있어 산업적으로 유용한 발명임이 틀림없다.

도1 은 오일로서 라브라필M1944cs, 계면활성제로서 라브라솔, 보조계면활성제로서 트랜스쿠톨을 이용한 S(+)-이부프로펜의 가용화영역을 표시한 그림이다.

도2 는 정제수에서의 메글루민 함량에 따른 용출율을 나타낸 그래프이다.

( : 0 % 메글루민 , : 1.7 % 메글루민 , : 3.2 % 메글루민,

: 4.8 % 메글루민 , : 6.3 % 메글루민 )

도3 은 pH 1.2 에서의 실시예1로 조제된 연질캅셀의 용출율을 나타낸 그래프이다. ( : 연질캅셀 , : 시판정제 )

도4 는 pH 4.0 에서의 실시예1로 조제된 연질캅셀의 용출율을 나타낸 그래프이다. ( : 연질캅셀 , : 시판정제 )

도5 는 pH 6.8 에서의 실시예1로 조제된 연질캅셀의 용출율을 나타낸 그래프이다. ( : 연질캅셀 , : 시판정제 )

도6 은 정제수에서의 실시예1로 조제된 연질캅셀의 용출율을 나타낸 그래프이다. ( : 연질캅셀 , : 시판정제 )

Claims

유효활성물질인 S(+)-이부프로펜 30∼60 중량%을 함유하고, 오일로서 올레오일 마크로골-6 글리세라이드 2∼10 중량%, 계면활성제로서 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드 10∼40 중량%, 보조계면활성제로서 디에틸렌글리콜 모노에틸에텔 5∼30 중량%, 첨가제로서 엔-메틸글루카민 1∼6 중량% 및 정제수로 구성된 pH 3.5∼5.5의 S(+)-이부프로펜 연질캅셀제 조성물.
오일인 올레오일 마크로골-6 글리세라이드 2∼10 중량%와 계면활성제인 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드 10∼40 중량%, 보조계면활성제인 디에틸렌글리콜 모노에틸에텔 5∼30 중량%를 혼합한 후, 이 혼합용액에 유효활성성분인 S(+)-이부프로펜 30∼60 중량%을 첨가하여 가용화를 시킨다음, 가용화된 S(+)-이부프로펜 용액에 정제수에 엔-메틸글루카민 1∼6 중량%를 용해시킨후 첨가하여 pH 3.5∼5.5의 S(+)-이부프로펜 연질캅셀제 조성물을 제조한 후, 젤라틴으로 피막, 제피를 형성하여 제조함을 특징으로하는 S(+)-이부프로펜 연질캅셀제의 제조방법.