KR101564928B1

KR101564928B1 - 나프록센을 유효 성분으로 함유하는 안정성 및 용출률이 개선된 연질캡슐 조성물

Info

Publication number: KR101564928B1
Application number: KR1020130148952A
Authority: KR
Inventors: 박금덕
Original assignee: 주식회사 서흥
Priority date: 2013-12-03
Filing date: 2013-12-03
Publication date: 2015-11-02
Also published as: KR20150064345A

Abstract

본 발명은 ⅰ) 나프록센 100 중량부에 대해 주 용해제로 400∼600 달톤의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 120∼250 중량부; 제 1 이온화제로 1, 2족 알칼리금속에 수산화기가 결합된 결합된 수산화 금속염 10∼20 중량부; 및 제 2 이온화제로 수산화이온을 포함하지 않는 금속염 0.5∼4 중량부;로 이루어진 내용액을 제조하는 단계; 및 ⅱ) 젤라틴을 주성분으로 하는 피막으로 성형시키는 단계;로 제조된 나프록센을 유효 성분으로 함유하는 안정성 및 용출률이 개선된 연질캡슐 조성물에 관한 것이다.

Description

나프록센을 유효 성분으로 함유하는 안정성 및 용출률이 개선된 연질캡슐 조성물 {Soft capsule composition showing improved stability and dissolution rate including naproxen ingredient}

본 발명은 난용성 약물인 나프록센을 유효 성분으로 함유하는 안정성 및 용출률이 개선된 연질캡슐 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 수용성 용매 내에서 난용성 약물을 가용화하기 위해 제1 이온화제와 제2 이온화제 및 보조 용매를 첨가시켜 용해도 및 용출률을 향상시킴으로써 생체이용률을 극대화시킨 나프록센을 유효 성분으로 함유하는 안정성 및 용출률이 개선된 연질캡슐 조성물에 관한 것이다.

연질캡슐제는 코어 성분인 내용액과 쉘 성분인 젤라틴 피막으로 구성되어 있으며 이때 내용액은 1종 이상의 약리학적 활성 성분 또는 기능성 성분을 용매에 가용화하거나 현탁화제에 분산시켜 제조하고, 피막은 연질캡슐 기제인 젤라틴에 글리세린, 소르비톨액 등의 가소제 및 정제수를 첨가하여 제조한다.

또한 내용액에 함유된 약리 활성 성분 또는 기능성 성분은 그 균질성을 확보하는데 현탁액보다는 가용화된 용액 상태가 우수하기 때문에 용액 상태로 가용화시켜 내용액을 제조하는 것이 생체이용률을 향상시키는데 더욱 바람직하다.

약리학적 활성 성분 또는 기능성 성분의 적정한 용량을 많은 양의 용매에 투명하게 녹이는 것은 이미 상품화된 계면활성제를 혼합하여 쉽게 제조할 수 있으나, 약물에 최소량의 용매를 사용하여 최소한의 부피로 제조하여 높은 생체이용률을 확보하는 것은 그 기술적인 문제가 발생하는 것이며 또한 이때 난용성 약물을 최소량의 용매에 용해시키는 기술은 아직 충분히 개발되어 있지 않다.

미국특허 제5,071,643호에서는 약제의 용해도를 증가시키기 위한 수산화나트륨(NaOH)의 사용을 개시하고 있으며 또한 대한민국 특허등록 10-425900호 '고농도 투명액상 이부프로펜 용액을 함유하는 속효성 연질캅셀제'에서는 카프릴로카프로일 마크로글리세리드, 폴리옥시에틸렌 소르비탄지방산에스테르 또는 폴리옥시 40 경화 피마자유 중에서 선택된 하나 이상의 계면활성제를 사용하여 이부프로펜을 가용화시키는 방법이 개시되어 있다.

그러나 상기 특허문헌에 개시된 계면활성제의 경우 단순히 일정한 부피 내에서 용해도만 향상시키는데 기여하였을 뿐, 나프록센 등과 같은 고도의 난용성 약물을 가용화시켜 생체이용률을 향상시키는데는 한계가 있음을 나타내고 있다.

한편 대한민국 특허등록 제10-612070호 '용출률이 향상된 난용성 약제의 용매 시스템 및 이를 함유한 제약학적 제제'에서는 양이온 억셉터(Cation acceptor)와 용매 시스템을 이용하여 난용성 산성 약물을 부분 이온화 시켜 유리산과 양이온염의 양자 형태로 만들어 용해도의 증가 및 용출률의 개선을 통해 생체이용률을 향상시키는 방법이 개시되어 있으나, 난용성 산성 약물인 나프록센의 경우 이와 같은 방법으로 용출률 향상 및 제품의 사용기한 만료시까지 안정적인 용출률을 유지하는데는 어려움이 있다.

이에 본 발명자들은 난용성 산성 약물인 나프록센에 적정량의 용매를 사용하여 최소한의 부피로 가용화하여 투약자의 경구 투입을 용이하게 하고 용출률 및 안정성을 개선하여 높은 생체이용률을 확보한 안정적인 조성을 개발하던 중, 난용성 약물을 가용화하기 위해 제1 이온화제와 제2 이온화제 및 보조 용매를 첨가시켜 용해도 및 용출률을 향상시킴으로써 생체이용률을 극대화시킨 나프록센을 유효 성분으로 안정하게 함유하는 용출률이 개선된 연질캡슐 조성물을 발명함으로써 본 발명을 완성하게 된 것이다.

이에 본 발명이 해결하려는 과제는 난용성 산성 약물인 나프록센에 적정량의 용매를 사용하여 최소한의 부피로 가용화하여 투약자의 경구 투입을 용이하게 하고 용출률 및 안정성을 개선하여 높은 생체이용률을 확보한 안정적인 조성을 개발코자 한 것이다. 또한 난용성 약물을 가용화하기 위해 제1 이온화제와 제2 이온화제 및 보조 용매를 첨가시켜 용해도 및 용출률을 향상시킴으로써 생체이용률을 극대화시킨 나프록센을 유효 성분으로 안정하게 함유하는 용출률이 개선된 연질캡슐 조성물을 개발코자 한 것이다.

본 발명의 목적은 ⅰ) 나프록센 100 중량부에 대해 주 용해제로 400∼600 달톤의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 120∼250 중량부; 제 1 이온화제로 1, 2족 알칼리금속에 수산화기가 결합된 결합된 수산화 금속염 10∼20 중량부; 및 제 2 이온화제로 수산화이온을 포함하지 않는 금속염 0.5∼4 중량부;로 이루어진 내용액을 제조하는 단계; 및 ⅱ) 젤라틴을 주성분으로 하는 피막으로 성형시키는 단계;로 제조된 나프록센을 유효 성분으로 함유하는 안정성 및 용출률이 개선된 연질캡슐 조성물을 제공하는 것이다.

이때 상기 제 1 이온화제는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘에서 선택된 1, 2족 알칼리금속과 수산화이온이 결합된 1종 이상의 금속염이고, 상기 제 2 이온화제는 탄산칼륨, 탄산칼슘, 산화마그네슘, 염화나트륨에서 선택된 수산화이온을 포함하지 않는 1종 이상의 금속염임을 특징으로 한다.

또한 상기 연질캡슐 조성물은 보조용해제로 프로필렌글리콜, 폴리옥실40경피마자유 및 정제수를 더욱 포함하고 산화방지제로서 부틸레이트히드록시톨루엔을 더욱 포함함을 특징으로 한다.

본 발명의 효과는 난용성 산성약물인 나프록센 연질캡슐 제조 시 용출률이 개선된 안정적 나프록센 연질캡슐 조성물을 제공하는 것이며, 약물의 용해도를 높여 쉽게 가용화하기 위하여 제1 이온화제 및 제2 이온화제를 함께 사용하고 주 용매와 보조 용매를 추가하여 용해도 및 용출률을 최소 10% 이상 향상시켜 생체이용률을 보다 극대화하고 사용기한인 24개월 동안 안정적인 연질캡슐 용출률을 제공하는 것이다.

도 1은 pH 1.2의 강산성 조건 하에 나프록센의 용출을 나타내는 그래프이다.
도 2는 pH 4.0의 약산성 조건 하에 나프록센의 용출을 나타내는 그래프이다.
도 3은 pH 6.8의 중성 조건 하에 나프록센의 용출을 나타내는 그래프이다.
도 4는 물에서 나프록센의 용출을 나타내는 그래프이다.
도 5는 pH 7.4의 중성 조건 하에 나프록센의 용출을 나타내는 그래프이다.

본 발명에 사용되는 주 용해제로는 400∼600 달톤의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 사용한다. 분자량이 600 달톤을 초과하는 폴리에틸렌글리콜의 경우 상온에서 투명한 액상으로 연질캡슐제를 제조하기 어렵다.

또한 보조용해제로는 프로필렌글리콜, 폴리옥실40경피마자유 및 정제수를 사용할 수 있다. 나프록센 100 중량부에 대한 보조용해제의 바람직한 함량은 프로필렌글리콜 1∼8 중량부이며 폴리옥실40경피마자유의 경우 바람직한 함량은 10∼20 중량부이며 정제수의 바람직한 함량은 5∼10 중량부이다.

이하 본 발명을 제조실시예 및 비교실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예들로 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

(제조실시예 1∼5) 본 발명의 나프록센 연질캡슐제의 제조

① 나프록센 연질캡슐 내용물의 조제

하기 표 1에 나타난 조성으로 한 나프록센 연질캡슐 내용물을 (1) 용해 1 단계, (2) 혼합 1 및 용해 2 단계, (3) 냉각 단계, (4) 혼합 2 단계, (5) 여과 단계 및 (6) 탈포 단계를 통해 각 공정별로 연속하여 제조한다.

(1) 용해 1 단계

먼저 Sus 제조용기에 정제수를 넣고 수산화칼륨 또는 탄산칼륨(실시예에 따라 폴리비닐피롤리돈 또는 DMI 함께 투입)을 소량씩 나누어 투입하면서 디스퍼믹서로 20분간 교반 용해한다(rpm 500±50). 이때 발열반응 및 유독가스 발생에 대하여 주의한다.

(2) 혼합 1 및 용해 2 단계

또 다른 Sus 제조용기에 폴리에틸렌글리콜600 또는 폴리에틸렌글리콜400을 소량 투입하고 약 55±5℃ 조건으로 가온한 후 부틸레이티드히드록시톨루엔을 투입하여 완전히 용해시킨다. 아지호모믹서(Agi-Homo Mixer)에 폴리에틸렌글리콜600 또는 폴리에틸렌글리콜400의 잔량 및 프로필렌글리콜(실시예에 따라 라브라졸 함께 투입)을 투입하고 Sus 제조용기에 전처리한 용해물 2종을 순서에 따라 넣고 혼합한다(Paddle Mixer rpm 75±2, Homo Mixer rpm 1000±50). 연갈색으로 변한 혼합물에 나프록센을 투입한 후 투명하게 될 때까지 혼합용해 한다.

(3) 냉각 단계 : 투명한 혼합물을 33±2℃까지 냉각시킨다.

(4) 혼합 2 단계 : 냉각된 혼합물을 실시예에 따라 폴리옥실40경화피마자유와 혼합시킨다.

(5) 여과 단계 : 200 메쉬(mesh)에 여과한다.

(6) 탈포 단계 : 아지호모믹서(Agi-Homo Mixer)에 이관하여 혼합물의 기포가 제거될 때까지 탈포하고 10,000 캡슐 분량의 나프록센 연질캡슐 내용물을 얻는다.

② 나프록센 연질캡슐 피막용액의 제조

본 제조실시예에서 나프록센 연질캡슐 피막용액의 제조는 일반적으로 알려진 통상의 방법으로 정제수, 부분탈수액상소르비톨 및 젤라틴을 순차적으로 투입한 뒤, 84±2℃에서 60분 동안 가온하며 교반한다(Paddle Mixer rpm 28±1, Scraper Mixer rpm 29±1). 용해가 끝나고 600∼660 mmHg에서 감압, 탈포한 뒤 용액 서비스탱크에 이송하여 50∼60℃에서 숙성 대기하여 본 발명의 나프록센 연질캡슐 피막용액을 얻는다.

③ 나프록센 연질캡슐의 성형 및 건조

본 제조실시예에서의 연질캡슐 제조는 일반적으로 사용하고 있는 로타리식 자동충전기를 이용하여 장방형(Oblong) 몰드에 통상의 충전방법으로 충전하여 건조한 후 중쇄트리글리세리드 및 카르나우바납으로 코팅하고 선별공정을 거쳐 시제품을 완성한 뒤 제작된 시제품에 대하여 용출시험을 진행한다.

나프록센 연질캡슐제의 조성

원료명		제조 실시예1 (mg/cap)	제조 실시예2 (mg/cap)	제조 실시예3 (mg/cap)	제조 실시예4 (mg/cap)	제조 실시예5 (mg/cap)
내 용 물 조 성	나프록센	250	250	262.5	255	250
	폴리에틸렌글리콜600	397.5	477.5	364		445.15
	폴리에틸렌글리콜400				395
	라브라졸	80		80
	프로필렌글리콜					8
	탄산칼륨	27.5	27.5	27.5	40	4
	수산화칼륨					34.5
	정제수	45	45	56		18
	폴리비닐피롤리돈(K=12)			10	30
	DMI				50
	폴리옥실40경피마자유					40
	부틸레이티드히드록시 톨루엔					0.35
피 막 조 성	젤라틴	206.2	206.2	206.2	235	235
	농글리세린	49.1	49.1	49.1
	부분탈수액상소르비톨	58.9	58.9	58.9	135	135
	정제수	적량	적량	적량	적량	적량
	카르나우바납	0.002	0.002	0.002	0.002	0.002
	중쇄트리글리세리드	0.069	0.069	0.069	0.069	0.069

(제조실시예 6∼7) 본 발명의 나프록센 연질캡슐제의 제조

상기의 제조실시예 1∼5의 나프록센 연질캡슐제 시제품 중 상대적으로 용출률이 개선된 제조실시예 5를 기준으로 하여 제조실시예 6∼7을 표 2와 같은 조성비로 제조실시예 1∼5의 제조방법과 동일하게 제조하였다.

나프록센 연질캡슐제의 조성

원료명		제조 실시예5 (mg/cap)	제조 실시예6 (mg/cap)	제조 실시예7 (mg/cap)
내 용 물 조 성	나프록센	250	250	250
	폴리에틸렌글리콜600	445.15	451.15	433.15
	프로필렌글리콜	8	4	16
	탄산칼륨	4	2	8
	수산화칼륨	34.5	34.5	34.5
	정제수	18	18	18
	폴리옥실40경피마자유	40	40	40
	부틸레이티드히드록시톨루엔	0.35	0.35	0.35
피 막 조 성	젤라틴	235	235	235
	부분탈수액상소르비톨	135	135	135
	카르나우바납	0.002	0.002	0.002
	중쇄트리글리세리드	0.069	0.069	0.069

(제조비교예) 탄산칼륨 및 프로필렌글리콜을 포함하지 않는 비교 나프록센 연질캡슐제의 제조

표 3에 나타난 나프록센 연질캡슐제의 조성으로 제조실시예 1∼5의 제조방법과 동일하게 제조비교예를 제조하였다. 제조비교예의 나프록센 연질캡슐제의 조성물에는 본 발명의 내용물 조성과는 달리 프로필렌글리콜 및 탄산칼륨을 모두 포함하고 있지 않다.

나프록센 연질캡슐제의 비교 조성

원료명		비교예 (mg/cap)
내 용 물 조 성	나프록센	250
	폴리에틸렌글리콜600	439.15
	프로필렌글리콜	0
	탄산칼륨	0
	수산화칼륨	34.5
	정제수	36
	폴리옥실40경피마자유	40
	부틸레이티드히드록시톨루엔	0.35
피 막 조 성	젤라틴	235
	부분탈수액상소르비톨	135
	카르나우바납	0.002
	중쇄트리글리세리드	0.069

이하 상기 제조실시예 및 제조비교예에서 제조된 시제품으로 나프록센 연질캡슐제의 용출률을 측정 평가하였다.

(실시예 1) 제조실시예 1∼7에서 제조된 연질캡슐제의 용출률 평가

제조 실시예 1∼5에서 제조된 연질캡슐에 대하여 1 캡슐씩 취하여 시험액으로 0.1mol/L 인산염 완충액(pH 7.4) 900ml를 사용하여 대한약전(10개정) 나프록센 정 용출시험법에 제시된 제2법에 따라 매분 50회전으로 시험한다. 용출시험 시작 5분부터 일정 시간 후 용출액을 취하여 여과한 다음 필요하면 시험액으로 희석하여 자외가시부 흡광도 측정법에 따라 시험액을 대조로 하여 332nm 부근의 흡수 극대 파장에서 흡광도를 측정한다. 따로 나프록센 표준품 적당량을 정밀하게 달아 검액과 같은 농도로 하여 같은 파장에서 흡광도를 측정한다.

우선 비교 평가된 제조실시예 1∼5에서 제조된 연질캡슐 중에서 제조실시예 5가 개선된 높은 용출률을 나타내었으며 결과에 따라 제조실시예 6∼7의 연질캡슐제를 설계하여 제조하여 용출률을 확인하였다.

제조실시예 6∼7에 대하여 실시예 1과 같이 대한약전(10개정) 나프록센정 용출시험법에 따라 비교 용출을 진행하였으며 제조실시예 5∼7은 기존 제품보다 개선된 용출 패턴을 보여주었다.

(실시예 2) 제조실시예 5와 제조비교예에 대한 용출률 비교 평가

제조비교예에 대하여 실시예 1과 같이 대한약전(10개정) 나프록센정 용출시험법에 따라 비교 용출을 진행하였으며 제조실시예 5∼7은 비슷하게 기존 제품보다 개선된 용출 패턴을 보여주었으며 대표적인 제조실시예 5와 제조비교예에서 제조된 연질캡슐제의 용출 그래프를 도 1 내지 도 5에 나타내었다.

도 1은 pH 1.2의 강산성 조건 하에 나프록센의 용출을 나타내는 그래프이다. 도 1에 나타난 바와 같이 시험액 채취 시간 120분 경과 후 제조실시예 5에서 제조된 연질캡슐제의 경우 약 9%의 용출률을 나타내었으나 제조비교예에서 제조된 연질캡슐제는 약 4%의 용출률을 나타내었다.

도 2는 pH 4.0의 약산성 조건 하에 나프록센의 용출을 나타내는 그래프이다. 도 2에 나타난 바와 같이 시험액 채취 시간 120분 경과 후 제조실시예 5에서 제조된 연질캡슐제의 경우 약 16%의 용출률을 나타내었으나 제조비교예에서 제조된 연질캡슐제는 약 12%의 용출률을 나타내었다.

도 3은 pH 6.8의 중성 조건 하에 나프록센의 용출을 나타내는 그래프이다. 도 3에 나타난 바와 같이 시험액 채취 시간 120분 경과 후 제조실시예 5에서 제조된 연질캡슐제의 경우 약 95%의 용출률을 나타내었으나 제조비교예에서 제조된 연질캡슐제는 약 90%의 용출률을 나타내었다.

도 4는 물에서 나프록센의 용출을 나타내는 그래프이다. 도 4에 나타난 바와 같이 시험액 채취 시간 240분 경과 후 제조실시예 5에서 제조된 연질캡슐제의 경우 약 65%의 용출률을 나타내었으나 제조비교예에서 제조된 연질캡슐제는 약 58%의 용출률을 나타내었다.

도 5는 pH 7.4의 중성 조건 하에 나프록센의 용출을 나타내는 그래프이다. 도 5에 나타난 바와 같이 시험액 채취 시간 45분 경과 후 제조실시예 5에서 제조된 연질캡슐제의 경우 약 90%의 용출률을 나타내었으나 제조비교예에서 제조된 연질캡슐제는 약 80%의 용출률을 나타내었다.

(실시예 3) 나프록센 약물의 용해도 및 본 발명의 용매시스템의 용해도 비교 평가

나프록센 약물 250mg에 대하여 폴리에틸렌글리콜 600을 용매로 하여 용해도를 측정하고 본 발명의 용매시스템을 이용하여 용해도를 측정한 뒤 비교하여 표 4에 내용을 나타내었다.

나프록센 약물의 용해도 비교

구분	폴리에틸렌글리콜 600	본 발명의 용매시스템 사용
나프록센 약물의 용해도	14.9%	40.2%

나프록센의 약물의 용해도 측정 결과 기본 용매인 폴리에틸렌글리콜 600에 녹여 용해도를 측정한 것 보다 보 발명의 제 1 및 제 2 이온화제 및 보조용매를 사용하여 용해도를 측정한 결과 용해도가 약 25.3% 상향되었다.

Claims

ⅰ) 나프록센 100 중량부에 대해 주 용해제로 400∼600 달톤의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 120∼250 중량부; 제 1 이온화제로 수산화칼륨 10∼20 중량부; 및 제 2 이온화제로 탄산칼륨 0.5∼4 중량부;로 이루어진 내용액을 제조하는 단계; 및
ⅱ) 젤라틴을 주성분으로 하는 피막으로 성형시키는 단계;
로 제조된 나프록센을 유효 성분으로 함유하는 안정성 및 용출률이 개선된 연질캡슐 조성물에 있어서,
상기 내용액은 보조용해제로 프로필렌글리콜, 폴리옥실40경피마자유 및 정제수를 더욱 포함하고
산화방지제로서 부틸레이트히드록시톨루엔을 더욱 포함함을 특징으로 하는 연질캡슐 조성물
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